ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL

PENDAHULUAN

Antipsikotik Atipikal (AAP), yang juga dikenal sebagai antipsikotik generasi kedua (APG 11 ) , adalah kelompok obat penenang antipsikotik digunakan untuk mengobati kondisi jiwa. Beberapa antipsikotik atipikal yang disetujui FDA, digunakan dalam pengobatan skizofrenia untuk indikasi mania akut, depresi bipolar, agitasi psikotik, maintens bipolar, dan indikasi lainnya. Disebut atipikal karena obat ini golongan obat ini sedikit menyebabkan reaksi ekstrapiramidal ( EPS = extrapyramidal symptom ) yang umum terjadi dengan obat antipsikotik tipikal ( APG 1 ) yang ditemukan lebih dahulu6,7. Sejak ditemukan klozapin pada tahun 1990, pengembangan obat baru golongan atipikal ini terus dilakukan. Hal ini terlihat dengan ditemukannya obat baru yaitu risperidon, olanzapin, zotepin, ziprasidon dan lainnya7.

Jenis-jenis obat atipikal Berikut ini adalah antipsikotik atipikal disetujui dan dipasarkan di berbagai bagian dunia6: Amisulpride (Solian) Aripiprazole (Abilify) Asenapine (Saphris) Blonanserin (Lonasen) Clotiapine (Entumine) Clozapine (Clozaril) Iloperidone (Fanapt) Mosapramine (Cremin) Olanzapine (Zyprexa) Paliperidone (Invega) Perospirone (Lullan) Quepin (Specifar) Quetiapine (Seroquel) Remoxipride (Roxiam) Risperidone (Risperdal) Sertindole (Serdolect)

 Sulpiride (Sulpirid, Eglonyl) Ziprasidone (Geodon, Zeldox) Zotepine (Nipolept)

* Obat yang di bold adalah obat yang terdapat di Makassar

Antipsikotik atipikal yang saat ini sedang dikembangkan tetapi belum berlisensi: Bifeprunox (DU-127,090) Lurasidone (SM-13,496) Pimavanserin (ACP-103) Vabicaserin (SCA-136)

Sejarah Antipsikotik Atipikal

Obat antipsikotik atipikal pertama, clozapine, ditemukan pada 1990-an, dan diperkenalkan ke dalam praktek klinis pada 1970-an. Clozapine tidak disukai karena dapat menginduksi agranulocytosis. Namun, penelitian menunjukkannya efektivitas dalam pengobatan skizofrenia. Meskipun clozapine efektif untuk pengobatan skizofrenia, agen dengan efek samping yang lebih menguntungkan yang dicari untuk digunakan secara luas1,6.

Selama tahun 1990-an, olanzapine, risperidone, dan quetiapine diperkenalkan. Ziprasidone dan aripiprazole diperkenalkan di awal 2000-an. Paliperidone, anti-psikotik atipikal terbaru, telah disetujui oleh FDA pada akhir tahun 2006. Anti-psikotik atipikal sekarang dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk skizofrenia dan secara bertahap menggantikan antipsikotik tipikal. Di masa lalu, sebagian besar peneliti sepakat bahwa karakteristik mendefinisikan suatu antipsikotik atipikal adalah kecenderungan efek samping ekstrapiramidal (EPS) dan tidak adanya elevasi prolaktin berkelanjutan8.

Kebanyakan antipsikosis golongan tipikal mempunyai afinitas tinggi dalam menghambat reseptor dopamine 2 ( D2 ), hal inilah yang diperkirakan menyebabkan reaksi ekstrapiramidal yang kuat. Obat golongan atipikal pada umumnya mempunyai afinitas yang lemah terhadap D2, selain itu juga memiliki afinitas terhadap dopamin 4 ( D4 ), serotonin dan histamin6,8.

Golongan antipsikosis atipikal diduga efektif untuk gejala positif ( seperti bicara kacau, halusinasi, delusi ) maupun gejala negatif ( miskin kata-kata, afek yang datar, menarik diri, inisiatif menurun ) pasien skizofrenia9,10.

Antipsikotik biasanya diberikan secara oral. Antipsikotik dapat juga disuntikkan, tetapi metode ini tidak lazim. Antipsikotik dalam tubuh akan larut dalam lipid dan diserap saluran pencernaan, kemudian melewati sawar darah otak dan plasenta. Setelah sampai di otak, antipsikotik menuju sinaps dan bekerja pada sinaps dengan mengikat reseptor. Antipsikotik sepenuhnya dihancurkan oleh metabolisme tubuh dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Obat ini memiliki waktu paruh yang relatif panjang9,10.

Setiap obat memiliki waktu paruh yang berbeda. Obat antipsikotik atipikal yang bekerja pada reseptor D2 mempunyai waktu paruh 24 jam, sementara antipsikotik tipikal berlangsung lebih dari 24 jam. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa kekambuhan psikosis terjadi lebih cepat dengan antipsikotik atipikal dibandingkan dengan antipsikotik tipikal, karena obat ini diekskresi lebih cepat dan tidak lagi bekerja di otak. Ketergantungan fisik dengan obat ini sangat jarang, karena itu gejala withdrawal jarang terjadi. Terkadang, jika AAP dihentikan tiba-tiba, dapat terjadi gejala psikotik, gangguan gerak, dan kesulitan dalam tidur. Ada kemungkinan bahwa withdrawal jarang terjadi karena AAP disimpan di jaringan lemak dalam tubuh dan direalese perlahan-lahan6,9,10.

Mekanisme Antipsikotik Atipikal

Skizofrenia berhubungan dengan peningkatan aktifitas pada jalur mesolimbik dan jalur mesokortikal dopaminergik. Mekanisme kerja dari antipsikotik atipikal sangat berbeda tiap obatnya. Antipsikotik mengikat reseptor secara bervariasi, sehingga antipsikotik hanya memiliki kesamaan efek anti-psikotik, efek sampingnya sangat bervariasi. Tidak jelas mekanisme di belakang aksi antipsikotik atipikal. Semua antipsikotik bekerja pada sistem dopamin tapi semua bervariasi dalam hal afinitas ke reseptor dopamin6,9.

Dopamin memiliki reseptor yang berguna untuk menerima sinyal yang dikirimkan dari satu bagian otak ke bagian yang lainnya. Reseptor dopamin sebenarnya dibagi menjadi 2 tipe (D1 dan D2). Saat ini terdapat 5 reseptor dopamin yang digolongkan ke dalam 2 tipe ini. Reseptor yang menyerupai D1 termasuk D1 dan D5. Sementara yang menyerupai D2 adalah D2,D3,D4.penilitian terbaru yang menggunakan single emission computed tomografi (spect) menunjukkan bahwa pada skizofrenia terdapat lebih banyak reseptor D2 yang ditempati. Hal

ini menunjukkan stimulasi dopaminergik yang lebih hebat, menyebabkan semua obat-obat antipsikotik ditujukan untuk memblokade reseptor ini.

Ada 5 jenis reseptor dopamin pada manusia. Kelompok "D1-like" contohnya tipe 1 dan 5, mirip dalam struktur dan sensitivitas obat. Kelompok "D2-like" termasuk reseptor dopamin 2, 3 dan 4 dan memiliki struktur yang sangat serupa tetapi sensitivitas sangat berbeda. Reseptor "D1-like" telah ditemukan bahwa tidak secara klinis relevan dalam tindakan terapeutik6.

Jika reseptor D1 merupakan komponen penting dari mekanisme AAP, memblokir reseptor D1 hanya akan meningkatkan gejala psikiatri yang tampak. Jika reseptor D1 mengikat komponen penting dari antipsikotik, reseptor D1 perlu ada dalam pemeliharaan dosis. Ini tidak terlihat. D-1 tidak ada atau mungkin ada dalam jumlah rendah atau dapat diabaikan, bahkan tidak mempertahankan penghapusan gejala yang terlihat6.

Kelompok reseptor dopamin "D2-like" diklasifikasikan berdasarkan strukturnya, bukan berdasarkan sensitivitas obat. Telah ditunjukkan bahwa blokade reseptor D2 diperlukan untuk tindakan. Semua antipsikotik mengeblok reseptor D2 sampai taraf tertentu,

tetapi afinitas antipsikotik bervariasi antar obat. Afinitas yang bervariasi menyebabkan perubahan pada efektivitas4,6.

Satu teori bagaimana antipsikotik atipikal bekerja adalah teori "cepat-off". AAP memiliki afinitas rendah untuk reseptor D2 dan hanya mengikat pada reseptor secara longgar dan cepat dilepaskan. AAP secara cepat mengikat dan memisahkan dirinya pada reseptor D2 untuk memungkinkan transmisi dopamin normal. Mekanisme pengikat sementara ini membuat tingkat prolaktin normal, kognisi tidak terpengaruh, dan menyingkirkan EPS6,10.

Dari sudut pandang historis telah ada penelitian terhadap peran serotonin dan pengobatan dengan menggunakan antipsikotik. Pengalaman dengan (lysergic acid diethylamide ) LSD menunjukkan bahwa blokade reseptor 5-HT2A mungkin merupakan cara yang menjanjikan untuk mengobati skizofrenia.Satu masalah dengan hal ini adalah kenyataan bahwa gejala psikotik yang disebabkan oleh agonis reseptor 5-HT2 berbeda secara substansial dari gejala-gejala psikosis skizofrenia. Salah satu faktor yang menjanjikan ini adalah tempat reseptor 5-HT2A terletak di otak. Mereka terlokalisasi pada sel-sel hipokampus dan korteks piramidal dan memiliki kepadatan yang tinggi di lapisan neokorteks lima, tempat masukan dari berbagai daerah otak kortikal dan subkortikal terintegrasi6.

Pemblokiran reseptor area ini menarik mengingat daerah-daerah di otak yang menarik dalam pengembangan skizofrenia. Bukti menunjukkan fakta bahwa serotonin tidak cukup untuk menghasilkan efek antipsikotik tetapi aktivitas serotonergik dalam kombinasinya dengan blokade reseptor D2 mungkin untuk menghasilkan efek antipsikotik6,8.

Penemuan obat generasi yang lebih baru biasanya ditujukan untuk mengoreksi kekurangan obat sebelumnya, atau untuk memperoleh obat yang lebih efektif serta memiliki efek samping yang lebih kecil. Tujuan ini berhasil diraih oleh obat antipsikotik generasi kedua6.

Indikasi klinis Antipsikotis Atipikal

1) Klozapin Klozapin efektif untuk mengontrol gejala-gejala psikotik dan skizofrenia baik yang positif mahupun yang negatif. Obat ini berguna untuk pengobatan pasien yang

refrakter dan terganggu berat selama pengobatan. Selain itu, obat ini mempunyai efek samping ekstrapiramidal yang sangat rendah. Inilah mengapa obat ini sangat cocok untuk pengobatan pasien yang menunjukkan gejala efek samping ekstrapiramidal yang sangat berat bila diberikan obat antipsikotik yang lain. Sediaan : Klozapin tersedia dalam bentuk tablet 25 mg dan 100 mg6,7,9

2) Olanzapine Indikasi utama adalah untuk mengatasi gejala negatif maupun positif skizofrenia dan sebagai antimania. Obat ini juga menunjukkan efektivitas pada pasien depresi dengan gejala psikotik. Sediaan : Olanzapin tersedia dalam bentuk tablet 5 mg, 10 mg dan vial 10 mg6,7,9.

3) Risperidone Indikasi risperidone adalah untuk terapi skizofrenia baik gejala negatif maupun positif. Disamping itu diindikasikan pula untuk gangguan bipolar, depresi dengan cirri psikosis dan Tourette syndrome. Sediaan : Risperidon tersedia dalam bentuk tablet 1 mg, 2 mg, 3 mg, sirup dan injeksi 50 mg/mL6,7,9.

4) Quetiapine Quetiapine diindikasikan untuk skizofrenia dengan gejala positif maupun negatif. Obat ini dilaporkan juga meningkatkan kemampuan kognitif pasien skizofrenia seperti perhatian , kemampuan berpikir, berbicara dan kemampuan mengingat membaik. Di samping itu obat ini juga diindikasikan untuk gangguan depresi dan mania6,7,9.

5) Ziprasidone Indikasi obat ini adalah untuk mengatasi keadaan akut ( agitasi ) dari skizofrenia dan gangguan skizoafektif, terapi pemeliharaan pada skizofrenia skizoafektif kronik serta gangguan bipolar. Sediaan : Tablet 20 mg, ampul 10 mg6,7,9,10.

Efek Samping Antipsikotik Atipikal

Agranulositosis merupakan efek samping utama yang ditimbulkan pada pengobatan dengan klozapin. Pada pasien yang mendapat klozapin selama minggu atau lebih, risiko terjadinya agranulositosis kira-kira 1,2%. Gejala ini paling sering timbul pada 6-18 minggu setelah pemberian obat3,5.

Olanzapin yang juga mempunyai struktur mirip dengan klozapin tidak menyebabkan agranulositosis. Olanzapin dapat ditoleransi dengan baik efek samping ekstrapiramidal terutama diskinesia Tardif yang minimal. Efek samping yang sering dilaporkan adalah peningkatan berat badan dan gangguan metabolic yaitu intoleransi glukosa, hiperglikemia, dan hiperlipidemia8.

Quetiapine walaupun efektif dalam melawan gejala positif dan negative dan juga mempunyai sedikit atau bahkan tidak ada disfungsi sistem ekstrapiramidal tetapi memerlukan dosis tinggi apabila ada kaitan dengan hipotensi dan mempunyai paruh yang pendek dan dosis dua kali sehari1,8.

Ziprasidone pernah dilaporkan mempunyai efek hipotensi orthostatic, sedasi, dan kematian secara tiba-tiba akibat serangan jantung8.

Risperidone yang diklasifikasikan sebagai deriatif dari benzisoxazole juga menimbulkan efek kenaikan berat badan, diskinesia tardif, hipotensi orthostatic dan juga elevasi prolaktin8.

Pasien dengan terapi Aririprazole juga pernah dilaporkan mengalami akathisia, sakit kepala, cemas, insomnia, nausea, muntah dan konstipasi6,8.

Konklusi

Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 tipe yaitu 15 dari antipsikotik tipikal, dan 6 tipe dari antipsikotik atipikal. Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian antipsikotik atipikal selain efek samping yang minimal juga dapat memperbaiki gejala negatif seperti gangguan perasaan ( afek tumpul, respons emosi minimal ), gangguan hubungan sosial ( menarik diri, pasif, apatis ), gangguan proses fikir ( lambat, terhambat ), isi pikiran yang stereotip dan tidak ada inisiatif, perilaku yang sangat terbatas dan cenderung menyendiri ( abulia ). Obat antipsikotik atipikal juga dapat memperbaiki gejala yang berkaitan dengan kognitif dan mood sehingga mengurangi ketidakpatuhan pasien akibat pemakaian obat antpsikotik6,7,9.

Pemakaian obat antipsikotik dapat meningkatkan angka remisi dan meningkatkan kualitas hidup penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam masyarakat. Kualitas hidup seseorang yang menurun dapat dinilai dari aspek occupational dysfunction,social dysfunction, instrument skill deficits, self-care dan independent living4,6,9.

DAFTAR PUSTAKA

1. Steinberg M, Lyketsos C. G.; Atypical Antipsychotic Use in Patients With Dementia: Managing Safety Concerns [Online] September 2012 [cited september 2012]; Available from: http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleid=1356972 2. Breier A. ; Anxiety Disorders and Antipsychotic Drugs: A Pressing Need for More Research [Online] October 2011[cited september 2012]; Available from:

http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleid=178285 3. Rockville M.D. ; Off-Label Use of Atypical Antipsychotics [Online] September 2011 [cited september 2012]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21954480 4. McDonagh M., Peterson k., Carson S, Fu R., and hakurta S. ; Atypical Antipsychotic Drugs [Online] July 2010 [cited september 2012]; Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22132426 5. Adri. ; Tatalaksana Psikofarmaka dalam Manajemen Gejala Psikosis Penderita Usia Lanjut[Online] September 2009 [cited september 2012]; Available from:

http://indonesia.digitaljurnal.org/index 6. Rosdiana. ; Obat Antipsikotik [Online] September 2011 [cited september 2012]; Available from: www.artikelkedokteran.com/865/obat-antipsikotik.html 7. Arosal W, Gan S. Psikotropik. Dalam : Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. Halaman 161-9 8. Potter W. Z, Hollister L. E. Obat-obat Antipsikotik dan Lithium. Dalam : Farmakologi Dasar Klinik. Edisi 8. Jakarta : Salemba Medika, 2002. Halaman 234-53 9. Maslim R.Obat Antipsikosis. Dalam : Penggunaan Klinis Obat Psikotropik Edisi 3. Jakarta: PT Nuh Jaya; 2007. Halaman 10-5

10. Farah A. Atypicality of Atypical Antipsychotics [ online ] July 2005 [ cited Mei 2005] Available from : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc 1324958/