T.C.

SLEYMAN DEMREL NVERSTES TIP FAKLTES

900 VE 1800 MHz MOBL TELEFONLARIN OLUTURDUU ELEKTROMANYETK ALANIN TENDON YLEMESNE ETKS: RATLARDA DENEYSEL ALIMA

DR. CNEYT ERMOL

ORTOPED ve TRAVMATOLOJ ANABLM DALI UZMANLIK TEZ

DANIMAN YRD. DO. DR. TOLGA ATAY

Bu tez Sleyman Demirel niversitesi Aratrma Projeleri Ynetim Birimi tarafndan 1286TU06 nolu proje numaras ile desteklenmitir.

Tez No:
2008 ISPARTA

KABUL VE ONAY SAYFASI

Tp Fakltesi Dekanlna,

Sleyman Demirel niversitesi Tp Fakltesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dal Bakanl erevesinde yrtlm olan bu alma, aadaki jri tarafndan Uzmanlk Tezi olarak kabul edilmitir.

Uzmanlk Tez Savunma Tarihi: 16 / 05/ 2008

Tez Danman: Yrd. Do . Dr. Tolga ATAY SD Tp Fakltesi

ye

: Prof. Dr. Vecihi KIRDEMR SD Tp Fakltesi

ye

: Prof. Dr. Hseyin YORGANCIGL SD Tp Fakltesi

ye

: Prof. Dr. Mahmut BLBL SD Tp Fakltesi

ye

: Do. Dr. Barbaros BAYKAL SD Tp Fakltesi

ONAY: Bu uzmanlk tezi, Faklte Ynetim Kurulunca belirlenen yukardaki jri yeleri tarafndan uygun grlm ve Faklte Ynetim Kurulunca kabul edilmitir.

NSZ
Sleyman Demirel niversitesi Tp Fakltesi Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalnda 20032008 yllar arasnda gerekletirdiim uzmanlk eitimim sresince bilgi birikimlerini, tecrbe ve ngrlerini, anlay ve sabr iinde benden esirgemeyen, uzman olarak yetimemde byk katklarn grdm deerli hocalarm; bata rektrmz Prof. Dr. Metin Ltfi BAYDARa, Prof. Dr. Vechi KIRDEMRe, Prof. Dr. Nevres Hrriyet AYDOANa, Prof. Dr. Hseyin YORGANCIGLe, Do. Dr. Barbaros BAYKALa, Yrd. Do. Dr. Osman Gazi AKSOYa, Sleyman Demirel niversitesi Aratrma Projeleri Ynetim Birimi tarafndan 1286TU06 nolu proje numaras ile desteklenen uzmanlk tezimin danman Yrd. Do. Dr. Tolga ATAYa, histopatolojik inceleme aamasnda desteklerini esirgemeyen Prof. Dr. Nilgn KAPUCUOLUna, birlikte altm btn asistan arkadalarma, servisimizde grev yapan personel ve hemirelere teekkr ederim. Uzmanlk eitimim boyunca motivasyon ve desteklerini hibir zaman benden esirgemeyen aileme ayrca teekkr eder, sevgilerimi sunarm. Dr. Cneyt ERMOL ISPARTA 2008

ii

NDEKLER
NSZ......................................................................................................................... i NDEKLER .......................................................................................................... ii SMGE VE KISALTMALAR................................................................................... v EKLLER DZN ................................................................................................ viii RESMLER DZN ............................................................................................... viii TABLOLAR DZN ................................................................................................ ix GRAFKLER DZN ............................................................................................... x 1. GR ...................................................................................................................... 1 2. GENEL BLGLER............................................................................................... 2 2.1. Yk ve Alan Kavram ....................................................................................... 2 2.2. Elektrik Alan ..................................................................................................... 2 2.3. Manyetik Alan................................................................................................... 3 2.4. Elektromanyetik Alan ....................................................................................... 5 2.5. Elektromanyetik Dalga Yaylm ...................................................................... 7 2.5.1. Yansma (Reflection) ................................................................................. 7 2.5.2. Krnm (Diffraction).................................................................................. 7 2.5.3. Krlma (Refraction)................................................................................... 7 2.5.4. Salma (Scattering) ................................................................................... 7 2.6. Elektromanyetik Spektrum................................................................................ 8 2.7. Spesifik Absorbsiyon Hz(SAR).................................................................... 10 2.8. Elektromanyetik Alann Biyolojik Etkileri ..................................................... 12 2.8.1. Hematolojik Sisteme Etkileri ................................................................... 15 2.8.2. Klinik kimya ve Metabolizma zerine Etkiler ........................................ 15 2.8.3. mmunolojik Etki ..................................................................................... 15 2.8.4. Nroendokrin Sisteme Etkileri................................................................. 16 2.8.5. Merkezi Sinir Sistemine Etkisi................................................................. 16 2.8.6. Kardiyak Fonksiyonlara Etkisi................................................................. 16 2.8.7. Byme ve Geliime Etkileri ................................................................... 17 2.8.8. Genetik Etkiler ......................................................................................... 17 2.8.9. Testisler zerindeki Etkiler ..................................................................... 17 2.8.10. Dier Etkiler........................................................................................... 17

iii

2.9. Doku Onarm.................................................................................................. 34 2.9.1. Yenilenme (Rejerenasyon)....................................................................... 34 2.9.2. Hcre Bymesinin Kontrol .................................................................. 35 2.9.3. Hcre Bymesinde Molekler Olaylar .................................................. 36 2.9.4. Byme nhibisyonu ................................................................................ 38 2.9.5. Byme Faktrleri ................................................................................... 39 2.9.6. Ba Dokusu le Onarm ........................................................................... 50 2.9.7. Yara yilemesinin Tanm ....................................................................... 52 2.9.8. Yara yilemesinin Mekanizmalar .......................................................... 56 2.9.9. Kollajen Yapm ve Yara Gc................................................................ 58 2.9.10. Yara yilemesini Etkileyen Unsurlar .................................................... 59 2.9.11. Yara yilemesinde Kollajenin Yeri....................................................... 61 2.9.12. Yara yilemesinde Beslenmenin Etkileri .............................................. 64 2.10. Doku Hasar Onarmnda Fizik Glerin Yeri:............................................. 66 2.10.1. Radyasyonun Doku Hasar Onarmnda Etkisi ...................................... 66 2.10.2. Elektrik Stimlasyonun Doku Hasar Onarmnda Etkisi ...................... 76 2.10.3. Ultrasonun Doku Hasar Onarmnda Etkisi .......................................... 78 2.11. Tendon yilemesinin Evreleri ...................................................................... 78 3. MATERYAL ve METOD ................................................................................... 80 3.1. Deney Hayvanlar............................................................................................ 80 3.2. Deneyde Kullanlan Kimyasal Maddeler ........................................................ 80 3.3. Deneyde Kullanlan Malzemeler..................................................................... 81 3.4. Deney Dzenei .............................................................................................. 81 3.5. Anestezi ve Proflaktik Antibiyotik Uygulanmas ........................................... 83 3.6. Deney Gruplarnn Oluturulmas ................................................................... 84 3.7. statistiksel Deerlendirmeler ......................................................................... 88 4.BULGULAR:......................................................................................................... 89 4.1. Dev Hcre nfiltrasyonu.................................................................................. 92 4.2. Paratenon Vaskuler Proliferasyon................................................................... 94 4.3. Tendon Vaskuler Proliferasyon....................................................................... 95 4.4. ltihabi Hcre nfiltrasyonu............................................................................. 97 4.5. Ba Dokusu Art........................................................................................... 98

iv

4.6. Hemosiderin Varl...................................................................................... 100 5. TARTIMA ........................................................................................................ 102 6. SONU................................................................................................................ 110 7. ZET................................................................................................................... 111 8. SUMMARY ........................................................................................................ 112 9. KAYNAKLAR ................................................................................................... 113

SMGE VE KISALTMALAR
ATP BM BEM CTGF CW DG e E EGF EHF ELA EM EMA EMC EMD EMR F FGF GAP GHz GTP-az H+ HF HGH HRV Hz I IFN IGF1 Adenozin Trifosfat Bazal Membran Biyoelektromanyetik Ba dokusu byme faktr (Connective tissue growth factor) Continuous wave Diailgliserol Elektron Elektrik Alan iddeti Epidermal Byme Faktr Ekstra Yksek Frekans (Ultra High Frequency) Elektrik Alan Elektromanyetik Elektromanyetik Alan Elektromanyetik Uyumluluk Elektromanyetik Dalga Elektromanyetik Radyasyon Frekans Fibroblast byme faktrleri (Fibroblast growth factors) Guanizintrifosfat Gigahertz Guanozin trifosfataz Proton Yksek Frekans (High Frequency) nsan Byme Hormonu (Human growth hormone) Kalp Hz Deikenlii Hertz iddet nterferon nslin Benzeri Byme Faktr 1 (Inslin-like growth factor1)

vi

IL1 IL_2 INIRC IR IRPA KGF kg/m LDGF LF M MA MF mG Mg MHz Ml MW NAD P1-3 kinaz PDGF PDWHF PEMF/PEMA PKC PSD RF S/m SAR SHF TGF TGF TNF

Interlkin 1 Interlkin 2 International Non-onising Radiation Committee Infrared International Radiation Protection Association Keratinosit Byme Faktrleri (Keratinocyte growth factors) Doku Younluu Birimi Lkosit Kaynakl Byme Faktr (Leucocyte derived growth factor) Dk Frekans (Low Frequency) Metre Manyetik Alan Orta Frekans(Medium Frequency) Miligaus Miligram Megahertz Mililitre Mikrodalga Nikotinamid Adenin Dinukleotid inositol 3 kinase Trombosit Kaynakl Byme Faktr (Platalet-derived growth factor) Trombosit Kaynakl Yara yiletirme Faktr Pulse Elektromanyetik Alan Proteinkinaz C Power Spectral Dansimetre Radyofrekans Doku letkenlik Birimi Spesifik Sorulma Oran Sper Yksek Frekans (Super High Frequency) Transforme Edici Byme Faktr Alfa (Transforming growth factor ) Transforme Edici Byme Faktr Beta (Transforming growth factor ) Tmr Nekroz Faktr Alfa

vii

UHF V V/m VEBF VGF VHF VLF W/kg

Ultra Yksek Frekans (Ultra High Frequency) Hz Elektrik Alan iddet Birimi Vaskler Endotelial Byme Faktr Vaccinia Byme Faktr ok Yksek Frekans (Very HighFrequency) ok Dk Frekans (Very Low Frequency) SAR Birimi Doku Younluu Sembol Dalgaboyu letkenlik Birimi

viii

EKLLER DZN
ekil 1. Elektrik alan vektrleri ................................................................................... 3 ekil 2. Sa el kural .................................................................................................... 4 ekil 3. a-b Manyetik Alanlar ..................................................................................... 4 ekil 4. Elektromanyetik (Z), Elektrik(E), Manyetik(B) alan dalgalar ...................... 5 ekil 5. Dalgann Yaylm........................................................................................... 6 ekil 6.a-b. Elektromanyetik Spektrum ....................................................................... 8 ekil 7. SAR Deerinin Hesaplanmas ...................................................................... 10 ekil 8. (a, b, c): Primer Yara yilemesi .................................................................. 54 ekil 9. (a, b, c): Sekonder Yara yilemesi............................................................... 55

RESMLER DZN
Resim 1. Deney Hayvanlar ....................................................................................... 80 Resim 2. 04 Watt k verebilen (CW=Continuous Wave) RF jeneratr ............. 81 Resim 3. 900 ve 1800 MHz radyofrekans maruz kalma deney dzenei.................. 82 Resim 4. 900 ve 1800 MHz radyofrekans maruz kalma deney dzenei.................. 83 Resim 5. ntraperitonial anestezi uygulanmas .......................................................... 83 Resim 6. Midlateral kesi ile tendo calcaneus communislarn aa karlmas ...... 87 Resim 7. a-b. Deney Hayvannda tendo calcaneus communis................................... 88 Resim 8. Deneysel hasarlanm tendonun tamiri ....................................................... 88

ix

TABLOLAR DZN
Tablo 1. Elektromanyetik Frekans Aralklar............................................................... 9 Tablo 2. Trkiyede kontrolsz etkilenme iin snr deerler.................................... 12 Tablo 3. Byme Faktrleri ....................................................................................... 45 Tablo 4. 900 MHz EMA grubu bulgular................................................................... 89 Tablo 5. 1800 MHz EMA grubu bulgular ................................................................ 90 Tablo 6. Kontrol grubu bulgular ............................................................................... 90 Tablo 7. 900 MHz grubunda dev hcre infiltrasyonun istatiksel analizi ................... 93 Tablo 8. 1800 MHz grubunda dev hcre infiltrasyonun istatiksel analizi ................. 93 Tablo 9. grup arasnda dev hcre infiltrasyonun istatiksel analizi ....................... 93 Tablo 10. 900 MHz grubunda paratenon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi ......................................................................................................................... 94 Tablo 11. 1800 MHz grubunda paratenon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi ......................................................................................................................... 94 Tablo 12. grup arasnda paratenon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi.... 95 Tablo 13. 900 MHz grubunda tendon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi .... 95 Tablo 14. 1800 MHz grubunda tendon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi .. 96 Tablo 15. grup arasnda tendon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi ........ 96 Tablo 16. 900 MHz grubunda iltihabi hcre infiltrasyonunu istatiksel analizi.......... 97 Tablo 17. 1800 MHz grubunda iltihabi hcre infiltrasyonunu istatiksel analizi........ 97 Tablo 18. grup arasnda iltihabi hcre infiltrasyonunun istatiksel analizi............ 98 Tablo 19. 1800 MHz grubunda ba dokusu artnn istatiksel analizi...................... 99 Tablo 20. 900 MHz grubunda ba dokusu artnn istatiksel analizi........................ 99 Tablo 21. grup arasnda ba dokusu artnn istatiksel analizi............................ 99 Tablo 22. 1800 MHz grubunda hemosiderin artnn istatiksel analizi .................. 100 Tablo 23. 900 MHz grubunda hemosiderin artnn istatiksel analizi .................... 100 Tablo 24. grup arasnda hemosiderin artnn istatiksel analizi ........................ 101

GRAFKLER DZN
Grafik 1. Dipol anten dorultusunda g younluunun (W/m2) mesafeye gre deiimi. ..................................................................................................................... 82 Grafik 2. gruptaki dev hcre ve iltihabi hcre infiltrasyonun karlatrlmas.... 91 Grafik 3. gruptaki tendon ve paratenon vaskuler proliferasyonun karlatrlmas .......................................................................................................... 91 Grafik 4. gruptaki ba dokusu art ve hemosiderin artnn karlatrlmas... 92 Grafik 5. Dev hcre infiltrasyonunun grup arasnda deerlendirilmesi................ 92 Grafik 6. Paratenon vaskuler proliferasyonun grup arasnda deerlendirilmesi ... 94 Grafik 7. Tendon vaskuler proliferasyonun grup arasnda deerlendirilmesi....... 95 Grafik 8. ltihabi hcre infiltrasyonunun grup arasnda deerlendirilmesi ........... 97 Grafik 9. Ba dokusu artnn grup arasnda deerlendirilmesi........................... 98 Grafik 10. Hemosiderin varlnn grup arasnda deerlendirilmesi................... 100

1. GR
21.yzylda, yaamakta olduumuz yerlerde evre ve grlt kirlilii gibi sorunlarn yanna bir de elektromanyetik kirlilik eklenmitir. Son yllarda cep telefonlarndaki art beraberinde, yeni baz istasyonlarnn kurulmas ve

planlanmasn gndeme getirmektedir. Elektromanyetik kirlilik; yaadmz alanda elektrik akm tayan kablolar, radyo frekans dalgalar yayan radyo ve televizyon vericileri, cep telefonlar ve baz istasyonlar, yksek gerilim hatlar, trafolar, mikrodalga yayan ev aletleri vb. nin yaratt elektromanyetik alan (EMA) tarafndan oluturulur. zellikle cep telefonlarnn yaygnlamas sonras EMAnn insan sal zerinde etkili olabilecei fikri bir kamuoyu oluturmaya balamtr. Giderek artan lde geni kitleleri ilgilendiren cep telefonu ve kablosusuz telefon kullanm beraberinde insan sal zerine etkilerinin aratrlmasn, konuyla ilgili birok yayn ve aratrmann yaplmasn gndeme getirmitir. Bu almalar, zaman zaman dk frekansl ve pulse elektromanyetik alan (PEMF) dalgalarnn tedavi edici etkisinin varln da ortaya koymutur. GSM mobil telefonlar 900 ve 1800 MHz radyofrekans (RF) dalgalar yayarlar. RF dalgalarnn, insan vcudunda oluturduu zararl etkiler birok yaynda ve almada ortaya konmutur. Cep telefonlarnn etkilerinin bilimsel almalarn gndemi olmas ve kamuoyunun konuya ilikin ilgisinin artarak devam etmesi dikkat ekicidir. Benim de daha nce yine deneysel model olarak yaptm Cep Telefonlarndan Yaylan 900 MHz ve 1800 MHz elektromanyetik dalgalar, ratlarn kemik mineral dansitesini etkilememektedir konulu aratrmamn Nisan 2007 5. Osteoporoz ve Osteoatrit Kongresinde Prof. Dr. Mlazm Yldrm En yi Aratrma dl n almaya layk grlmesi; konuyla ilgili daha farkl almalar yapmaya bizleri ynlendirmitir (270). Buradan yola karak almamzda cep telefonlarndan yaylan 900 ve 1800 MHz RF dalgalarnn deney hayvanlarnda hasarlanm tendon iyilemesi zerine etkisini aratrmay planladk. Bu amala 900 ve 1800 MHz frekansl manyetik alana maruz braklan ratlarda hasarlanm tendonlarn iyilemeleri kontrol grubu ile karlatrlmtr.

2. GENEL BLGLER
2.1. Yk ve Alan Kavram Yk, kabaca bir cismin zerinde birikmi elektrik ykleri tarafndan belirlenen bir niceliktir. Yk tayan paracklar elektron ve protondur. Eer bir cisim ykl ise bu zerinde bulunan yk tayclarnn dengesiz dalmnda ya da sayca birinin dierinden fazla olmasna baldr. Bilindigi zere proton art, elektron eksi ykl olarak kabul edilir ve fiziksel olaylar bu kabullenmeler dorultusunda aklanabilir. Bir cisim art ykl demek zerinde tad protonlar, elektronlardan fazla demektir. Eer cisim eksi ykl ise bunun tam tersi geerlidir. Ykler aras etkileim yklerin cinsleri ile ilgilidir. Ayn iaretli ykler birbirini iterken, farkl olanlar birbirini eker. Ykler aras etkileimler, ykler aras kuvvetlerin bir sonucudur (2, 10, 21). Alan kavram, ykler tarafndan yklerin etrafnda oluan, yklerin karakterine gre ve ykten uzakla bal olarak (ayrca yklerin hareketine bal olarak) deien ve yklerin birbirlerine olan etkilerini ve bu etkilerin ynn aklamak iin ortaya konmu bir kavramdr. Bir yk bir baka yke etki etmek iin fiziksel olarak dokunur ya da ykler alanlarn ortak etkileimi ile aralarnda bir itme veya ekme kuvveti uygularlar. Alan, enerji ve momentum tayabilmektedir. Bu zellik alan madde ve enerji kadar gerek yapmaktadr. Madde ve enerji arasndaki balant kadar, madde ve alan arasnda da bir balantdan sz edilir. Alan etkileri, ykl paralardan olan uzakln karesi ile ters orantldr. Alan kavramlarndan en nemlileri elektrik alan, manyetik alan ve bu iki alann Faraday ve Maxwell tarafndan birletirilmesi ile oluan elektromanyetik alandr (1, 13, 25, .26). 2.2. Elektrik Alan Elektrik yk maddenin ana niteliklerinden biridir ve temel paracklardan kaynaklanr. Elektronlarn bir yerden bir yere gmesi veya birikmesi elektriksel olgularn temelini oluturur. Bu olguda etkili bir dier parack ise pozitif iaretli olan protondur. Maddenin ana niteliklerinden biri elektrik ykdr. Ykl paralarn yol at fiziksel olguya elektrik denir. Elektrik akm, elektrik yklerinin bir noktadan baka bir noktaya hareket etmesine verilen isimdir (2, 20, 22, 24).

Elektrik alan E vektr ile gsterilir. E bir vektrdr ve yn vardr. Eksi yk iin elektrik alan vektr E radial (ykten olan dorusal uzaklk) olarak eksi yke doru ynelmitir. Art yk iinse durum radial olarak ykten dar dorudur. Bu vektrn anlam R kadar uzaklkta art birim yk zerine etki eden kuvvetin bykl ve yn ile ayn olmasdr. Yani R kadar uzaklga konan bir art birim ykn, ne kadar kuvvet, ivme ile nereye doru hareket edeceini gsterir. Alan iddeti uzakln karesi ile ters orantldr (1, 2, 13, 55, 56). Elektrik alan vektr, elektrik alan izgilerini oluturur ve izgilerin nerden nereye gittiini gsterir. ki zt kutuplu yk iin elektrik alan izgileri, artdan kp ekside son bulur ve birbirlerini kesmezler. Ayn kutuplu yklerden kan izgier birbirlerini kesmeyecek ekilde birbirlerini bker ve sonsuzda son bulur (ekil: 1) (1, 2, 10).

ekil 1. Elektrik alan vektrleri

2.3. Manyetik Alan Bir gzlemciye gre dzgn dorusal (ivmesiz) hareket eden yklerin (paracklarn) oluturduu bir alan olarak karmza kar. Manyetik alan, elektrik alan gibi vektrel (bykl ve yn olan) bir niceliktir. Manyetik alan vektr B ile gsterilir ve bu vektrn yn yklerin hareket ynne diktir. Manyetik alan vektr, elektrik alan vektrnn tersine bir ykte balayp dier ykte sonlanmazlar. Tersine alan izgileri kendi zerine kapanan eriler olutururlar. Elektrik alan izgileri gibi birbirlerini kesmezler. Elektrikte hareket eden ykler, art yklerdir ve eksi yklerin tersi ynde akt kabul edilir (1, 2, 23, 24). Manyetik alan izgilerinin skl, akm geen telden radial uzakln karesiyle ters orantl olarak azalr (elektrik alan izgilerinde olduu gibi).Bilimsel otoritelerce

kabul edilen sa el kuralnda, sa el baparman akm ynnde tutup dier parmaklarmz akm ynde doladmzda, manyetik alan vektr ynn buluruz (ekil: 2) (1, 25).

ekil 2. Sa el kural

Manyetik alan gnlk yaantmzda her zaman karmza kmaktadr. Akm geiren herey manyetik akm oluturur. Mktatslar manyetik alan oluturur. Hatta dnyann akkan olan i kesimleri de manyetik alan oluturur (ekil 3.a-b).

ekil 3-a ekil 3.a-b. Manyetik alanlar

ekil 3-b

Manyetik alan izgileri her zaman kapaldr, ama baz durumlarda manyetik alan izgilerini N kutbundan kp, S kutbuna ynelen izgiler olarakta dnebiliriz. Bu elektrik alan izgilerinin bir kutuptan, baka bir kutba ynlenmesine benzetilir (1, 55, 56).

2.4. Elektromanyetik Alan Elektrik ve manyetik alann kkenleri yklere baldr. Ykl paracklar hareket etmiyorsa orada sadece elektrik alan oluur. Eer ykl paracklar hareket ediyorsa elektrik alanla birlikte manyetik alanda oluur ve etkileri gzlemci tarafndan hissedilir. Faraday ve Maxwell, bu olgularn yklerin gzlemciye gre hareketinden kaynaklandn ve zamana bal olarak deien elektrik alann bir manyetik alan oluturabileceini, ayn ekilde manyetik alann da elektrik alan oluturabileceini bulmular ve formlletirmilerdir (ekil: 4) (1, 2, 13, 20, 23, 24, 25).

ekil 4. Elektromanyetik (Z), Elektrik(E), Manyetik(B) alan dalgalar

Elektromanyetik alan aslnda, elektrik alan ile manyetik alann birletirilmi halidir. Bir elektrik alanndan elektrik akm geerse manyetik alan oluur. kisi biraraya gelince ise elektromanyetik alan oluur. Elektromanyetik alan; belli bir frekansta salnan ve birbirleri arasnda belli mesafede salnan bir dizi dalgadr. Manyetik alan hareketli ve elektrik ykl zerrelerin g etkisinde kald boluk olup; atomlarn iindeki elektronlarn kendi evreleri ve ekirdek evrelerinde dnmesi ile oluur (3, 20, 26). Manyetik alan gzle grlmez ve kolayca hissedilmez ancak sonular saptanabilir. Gnmzde hasas cihazlarla manyetik alann llmesi mmkndr. Tm canl cansz varlk ve maddelerin zayf veya gl bir manyetik alan vardr. nsann da kendi manyetik alan mevcuttur. Bizler grnr n titreimi olan 1012 Hzden biraz daha az titreimli IR (Infrared, Kzltesi) EM dalga yayyoruz ve canllmz devam ettike IR radyasyon yayacaz. Vcudumuz, besinleri yakmakla oluan sy, vcut scakln 37C sabit tutmak iin etrafa

vermek zorundadr. Bunu IR radyasyonla yapar. Yani vcudumuzdan sy (yaklak % 60n) saniyede 1012 defa titreim yapan EM dalgalarla uzaklatryoruz. nsanlar kendi manyetik alanlar yannda bulunduu ortamdan kaynaklanan manyetik alann etkisindedir. Bu manyetik alann dengeleri bozucu etkileri de olabilmektedir (3). Durgun elektrik ykleri evresinde bir elektrik alan oluur. Yk hareketli bir hal alrsa beraberinde manyetik alan oluur. Dolaysyla manyetik alan iin ona elik edecek elektrik alana ihtiya vardr. vmeli hareket eden ykler elektromanyetik dalga olutururlar. likili olduu yklerden ve akmlardan ayr olarak kendi bana dnlen EMA, elektrik ve manyetik alann karlkl etkileimi ile oluur (25, 55, 56). EMA, elektromanyetik enerji tayan bir dalga hareketi olarak da tanmlanabilir. EM dalgalar uzay boluunda k hz ile yaylrlar. EM dalgalar bir doru boyunca yaylrlar (ekil: 5).

ekil 5. Dalgann Yaylm

Elektrik ve manyetik alan vektrleri yaylma dorultusuna ve birbirlerine diktir. EM dalgalarnn bir enerji ve momentumu vardr ve bu dalgalar btn dalga hareketleri gibi yansma, krlma, krnm ve giriim zellikleri gsteririr. EM dalgalarn saniyede yapt salnm says yani kendilerini tekrarlama sklna frekans (f) denir ve birimi Hertz (Hz)dir. Birim yzeyden geen ortalama g ise EM dalga iddeti olarak adlandrlr. iddet (I) ile gsterilir. Dalgann bir salnmda ald yola dalga boyu () denir. Birimi metredir (m).Dalgann ortalama hz ise ( v ) ile gsterilir (4, 20, 23, 24, 25).

2.5. Elektromanyetik Dalga Yaylm Elektromanyetik dalgalar ilerledikleri ortamda engelle karlarlar ve buna ramen hareketlerine devam etme eilimindedirler. EM dalgalar bu engellerle karlanca durum deitirirler. Bu etkilemeler: 2.5.1. Yansma (Reflection) In ayna yzeyinden yansd gibi EM dalgalar da baz cisimlerden yansrlar. Yansma tam olduu durumda, elektrik alan alc noktasnda daha gl yayn elde edilmesine sebeb olur. 2.5.2. Krnm (Diffraction) EM dalgalar bir madde ile karlanca krnma urarlar ve belli epherlerde g kaybederler. 2.5.3. Krlma (Refraction) EM dalgalar havann younluuna bal olarak ilerleme ynnde yzeye paralel olma eilimindedir. ok youn ortamdan az youn ortama giren dalga ilerleme dorultusundan uzaklar. Eilme yzeye tam paralel olduunda dalga artk yatay polarize olmutur. Dk frekanslarda bu eilme daha az olduundan daha ok yol alabilir. 2.5.4. Salma (Scattering) Bir alcya vericiden dorudan gelen bileen ile birlikte yansma ve krlma yolu ile gelen bileenlerde gelir. Salma ise belli bir vericiden gelen sinyalin eitli cisim ve yzeylerden rastgele dalmasdr. Ortamda ok sayda ve rastgele konumlarda cisim ve yzeylerden salan sinyaller ortama yaynlandnda ortamda karmak bir yap oluur. Bu durumda vericiden kan sinyal ile alcya ulaan sinyal iddeti arasnda bu etkiden dolay farkllklar oluur. Alnan sinyal yansma, krnm ve salma etkilerinden dolay daha zayf veya gl hal alabilir (4, 24, 25, 26, 55, 56).

2.6. Elektromanyetik Spektrum EM dalgalar frekanslarna gre zel adlarla anlan gruplara ayrlrlar. Buna elektromanyetik spektrum denir (ekil 6.a-b). Bu gruplar iinde frekans snrlar kesin bir biimde belirlenmi deildir. Bu gruplarn dalga boylar da farkllk gsterir (Tablo 1).

ekil: 6a

ekil 6b ekil 6.a-b. Elektromanyetik Spektrum

Tablo 1. Elektromanyetik Frekans Aralklar Frekans Dalga Boyu Ksaltma Aklama Aral 3 30 kHz 30 300 kHz 100 10 km 10 1 km VLF LF ok Dk Frekans (Very Low Frequency) Dk Frekans (Low Frequency) Orta Frekans (MediumFrequency) Yksek Frekans (High Frequency) ok Yksek Frekans (Very High Frequency) Ultra Yksek Frekans (Ultra High Frequency) Sper Yksek Frekans (Super High Frequency) Ekstra Yksek Frekans (Ultra High Frequency)

300 3000 kHz 1 km 100 m MF 3 30 MHz 30 300 MHz 100 10 m 10 1 m HF VHF UHF SHF

300 3000 MHz 1 m 10 cm 3 30 GHz 30 300 GHz 10 1 cm

1 cm 1 mm EHF

Inm (radyasyon), enerjinin bir ortamda dalga ve tanecik olarak yaylmasdr. EM radyasyon ise EM dalgann herhangi bir ortamda yaylmasdr.

Haberlemede kullanlan dalgalar genelde enine dalgalar eklindedir. Dalga boyu son derece kldnde elektromanyetik radyasyon (EMR) madde ile karlatnda dalga olmaktan ok bir enerji kmesi gibi davranr. Bu enerji kmelerine kuantum ya da foton denir. Bu tipteki EMRlar X ve gamma nlardr. Enerjileri ok ykselen bu nlar maddelere arpnca onlar iyonlatrarak, molekl yaplarn yani yaamsal fonksiyonlarn bozar. Bu nedenle bu nlar yonlatrc Elektromanyetik Radyasyon olarak adlandrrlr. Bir dier EMR grubu ise yonlatrmayan Elektromanyetik Radyasyon grubudur. Bunlar az enerjiliden, yksek enerjiliye doru radyo dalgalar, mikrodalgalar, infrared radyasyon, grnr nlar, laser nlar ve ultraviole nlar olarak sralanrlar. Mobil iletiim sistemlerinin neden olduklar nm, iyonlatrc olmayan radyasyon blgesi iinde yer almaktadr (1, 2, 19, 20, 22, 25). Dalga boyu olarak, insan vcut kalnl iine den mikrodalgalar ve altndaki nlarn (infared radyasyon, grnr nlar, laser nlar, ultraviole nlar) insan vcuduna verdii zararlar yaplan aratrmalar ile kantlanmtr. Mikrodalgalarn piirme zellii, infrared nlarn gz merceine, grnr nlarn gz dibine olan etkisi artk kesin olarak bilinmektedir. nsan vcudu yksek frekans alanlarna duyarldr. Vcut tarafndan sorulan enerji sya dnr. Yksek frekans alan tm vcut veya belli bir blgede s oluur.

10

Is ierde olutuu iin s alglayc olan deri tarafndan algnmaz. Bu yzden vcut scakl kontrol sistemi etkilenir. Bu etki frekansa baldr. Bu zararl etkileri azaltmak iin EMRnun belirli bir deerde olmas iin standartlar getirilmitir. EMR canlya ulatnda bu canl tarafndan sourulmaktadr (3, 4, 5, 6, 7). 2.7. Spesifik Absorbsiyon Hz(SAR) SAR (Specific Absorbsion Rate) yani zgl sourma hz, EM dalgalarnn vcud tarafndan sorulma hzdr. Birimi W/kgdr. Bugne kadar yaplan almalar insan vcudunun 1oC scaklk artn dzenleyemediini ve baz sorunlar yarattn gstermitir. nsan vcudunda 1oC scaklk art iin bir kilogram doku bana 4 W g sorulmas gerekmektedir. nsanlarn genel yaam alanlarnda bu deerin 50de biri olan 0.08 W/kg snr deer olarak kabul edilmektedir (11, 17, 18). zgl sorulma hznn dorudan llmesi hemen hemen imknszdr. Bu yzden snr deer belirlenmesinde kolay llebilen ve/veya gzlemlenebilen parametreler kullanlr. Bu parametreler elektrik alan iddeti, manyetik alan iddeti ve g younluudur. Bir noktadaki EM enerji miktar, kaynandan olan uzakla, kaynan k gcne ve yaylm ortamna baldr (20, 23, 24). Dokularda sorulmaya neden olan parametre dokunun iletkenliidir ve [S/m] sembol ile gsterilir. Elektrik alan iddeti E [V/m] olan bir ortamda iletkenlii , younluu [kg/m3] olan ve V hacmine sahip dokuda yutulan SAR deeri aadaki gibi hesaplanr (ekil: 7) (55, 56).

E 2 SAR = dV V

[W/kg]

ekil 7. SAR Deerinin Hesaplanmas

Grld gibi, SAR deerinin bulunmas iin dokunun iindeki elektrik alan iddetinin llmesi gerekir. Oysa canllarda bu ancak tbbi deneklerle

yaplmaktadr. Bu nedenle SAR llmesi ya insann EM zelliklerine yakn tuzlu su ya da deiik kimyasal jellerden yaplm robotlar zerinde yaplr, ya da bu amala gl saysal teknikler kullanlarak bilgisayar simlasyonlarndan yararlanlr. Gndelik yaantmzda sk karlatmz den bir yldrmn elektronik cihazlarn alamaz duruma getirebilmesi, evdeki ya da ofisteki bilgisayarn FM dalga radyo

11

yaynlarn bozmas, elektrik sprgesinin TVlerde karlanmaya neden olmas, floresan lambalar yandnda bilgisayar ekrannn krpmas, havaalan radarlarnn dizst bilgisayardan etkilenmesi, cep telefonlar ya da bilgisayarlarn aralarn ABS fren sistemini kilitlemesi, benzeri olaylar elektromanyetik (EM) etkileim ve giriim olaylarndan sadece bir kadr. lgili disiplin Elektromanyetik Uyumluluk(EMC) (Electromagnetic Compatibility) olarak adlandrlr. Bir EMC probleminde unsur EM giriim kayna, giriimdem etkilenen madde ve kaynak ile madde arasndaki giriim yoludur. zel durumda madde canl ise EM etkileim kaynak ile canl doku arasnda gerekleir. Bu etkileim ile ilgilenen dala da Biyoelektromanyetik (BEM) ad verilmitir. EMC mhendisliinin asl amac bu unsurdan en az birini ortadan kaldrmak ya da etkilerini aza indirmek iken, BEM mhendisliinin amac EM enerjinin canl dokularda oluturduu hasarlar inceleyip en aza indirgemektir (4, 5, 6, 7, 9, 2). nsan sal ile ilgili EM ait limitleri belirleyen uluslararas kurululardan nemli ikisi International Nononising Radiation Committee(INIRC) ve

International Radiation Protection Association (IRPA) dr. Bu kurulularn belirledii iki tip limit vardr. Temel limitler ve tretilmi limitler (5, 6).Temel limit olarak ortalama insanda vcut scakln 1 derece arttracak EM enerji sorulmasnn zararl olduu dncesinden yola klmtr (13, 14, 30). Bunun sonucu ortalama kan dolamnda 4 W/kg deeri bulunmutur. Yani, kilogram bana dokularn yutabilecei en yksek g 4 Wdr. yerleri iin 10 kat, genel ve meskun yerler iin 50 kat gvenlik paylar alnarak temel limitler olarak belirlenmilerdir. Bunun iin SAR kavram kullanlmaktadr. Yani bu limitler sadece dokularda tutulan ve sya dnen g ile ilgilidir. Fizyolojik, kimyasal, biyolojik hatta psikolojik etkileri gz nne almamaktadr. Temel limitlerden yola karak tretilen limitler ise frekansa gre ortamdaki en yksek alan iddetini belirlemektedir (13, 14). BEM limitleri tartmaldr. Yukarda belirtildii gibi sadece dokulardaki sl etkileri gz nne alnr. Aslnda sl etkilerden yani SAR deerinden baka bir parametreyi belirlemekte mmkn deildir. INIRC ve IRPA uluslararas kurulular ise sl etki cinsinden limitlerin lmnn yeterli olacan belirtmilerdir (13, 14).

12

Ortalama 2 W k gcne sahip 900 MHzde alan bir cep telefonundan 2,2 cm uzaklkta 400 V/m iddetinde elektrik alan iddeti llmtr. Bu deer 1800 MHze 1 W k gc ile 200 V/mdir. Kontroll ve kontrolsz etkilenme iin snr deerler belirlenirken meslei gerei elektromanyetik enerjinin etkisinde kalanlarn konu ile ilgili olarak bilgilendirilmi ve gerekli nlemleri alm olabilecekleri varsaym yaplm ve genel yaam alanlarnda insanlarn kendi bilgi ve kontrolleri dndaki etkilenmeleri dnlerek kontrolsz alanlar iin snr deerlere ek olarak 5 kat koruma faktr eklenmitir. GSM 900 ve DCS1800 sistemleri iin snr deerler Tablo 2de verilmitir (9, 33, 66, 103, 105).
Tablo 2. Trkiyede kontrolsz etkilenme iin snr deerler

Frekans

900 MHz Tek bir cihaz iin snr deer Ortamn toplam snr Deeri 41, 25 V/m 0, 111 A/m 4, 5 W/m

1800 MHz Tek bir cihaz iin snr deer 14, 47 V/m 0, 038 A/m 0, 56 W/m Ortamn toplam snr deeri 58, 34 V/m 0, 157 A/m 9, 0 W/m

Elektrik Alan iddeti Manyetik Alan iddeti G Younluu

10, 23 V/m 0, 027 A/m 0, 28 W/m

2.8. Elektromanyetik Alann Biyolojik Etkileri Biyolojik etki ile yan etki arasndaki fark anlamak nemlidir. Biyolojik etki, sistemde EMDye maruziyet sonucunda llebilir ya da dikkate deer fiziksel deiiklikler olduunda ortaya kar. Yan etki ise biyolojik etkinin vcudun tolere etme snrlarnn dna ktnda oluur ve sonuta zararl etkilere yol aar. EMAnn iki tr etkisi vardr. Birinci ksm; Ksa zamanda hissedilen etkiler diyebileceimiz ba arlar, gz yanmalar, yorgunluk, halsizlik ve ba dnmeleri gibi ikyetlerdir (32). Ayrca gece uykusuzluklar, gndz uykulu dolam, ksknlk ve srekli rahatszlk nedeniyle topluma katlmamak gibi neticeler de literatrde rapor edilmitir (71, 72, 73, 82). Dier bir etki ise; Molekler ve kimyasal balara, hcre yapsna, vcut koruma sistemine yapt ve uzun srede ortaya kabilen etkilerdir (33, 66, 103, 105).

13

Hayvanlar zerinde yaplan almalardan yorumlar yaplmaktadr. Kanseri arttrc etkisi mevcuttur (42, 64, 68, 76, 88, 90). Etkilerinin olumas EMAn frekansna, iddetine, vcut llerine, vcudun elektriksel zelliklerine, EMAn mesafesine ve en nemlisi etki sresine baldr. Zayf manyetik alann insan salna zararl olup olmad hala tartlmaktadr. Bu zayf alanlarn hemen gzle grlebilecek bir zararlar yoktur. Fakat hayvan hcresi zerinde yaplan deneylerde zayf manyetik alann hormon ve enzim seviyesini deitirmek, dokulardaki kimyasallarn hareketini engelleme gibi biyolojik etkenlere sebep olduu kararna varlmtr (4, 5, 6, 7, 9). RF dalgalarnn oluturduu biyolojik etkilerin canl organizma stnde gvenilir bir snrda kalmas iin, insan hcre ve dokularn temsil eden matematiksel modeller ile almalar yaplmaktadr. RF dalgalarnn bilinen potansiyel biyolojik etkileri u balklarda toplanabilir (4, 5, 6, 7, 9). Tek bir hcre veya hcre sistemlerine etkiler; Molekler etkiler; Hcre ii sistemler zerine etkiler; Genetik dzen ve gelime zerine etkiler; Genetik ve mutajenik etkiler; Teratolojik etkiler; Byme ve gelime etkileri; Gelimi organ, doku veya hcre sistemleri zerine etkiler; Testisler zerine etkiler; Kardiyak fonksiyona etkiler; Sinir sistemi ve davran nroendokrinolojik tepkiler zerine etkiler; Hematolojik etkiler; mmnolojik etkiler; metabolizma ve dzenleme sistemleri zerine etkiler;

Son yllarda byk apta aratrmalar yaplmasna neden olan bir etki ise insan

14

yapml kuvvetli manyetik alan kaynandan doan hastalklardr. Yaplan aratrmalara gre yksek gerilim hatlarnn ocuklarda lsemi ya da beyin kanseri yapt bilinen bir gerektir (31, 34, 85, 87, 89, 96). 1988de ve 1991de yine ABDde, 1992de sve ve Meksikada ve 1993de Danimarkada yaplan aratrmalar ocuklarda grlen kanserlerle ve zellikle de lsemiyle iletiim hatlarna yakn yaama arasnda bir iliki olduunu ortaya koymutur (85, 89). Cep telefonu zararlar zerinde de birok aratrma yaplmaktadr. Kandaki zararl proteinlerin ve toksinlerin beyne girmesini engelleyen savunma

mekanizmasn devre d brakmaya (45, 65, 75), yorgunluk, ba ars, deride yanma hissi ortaya karmaya, yksek tansiyon olumasna, ba arlar, ba dnmesi ve dikkatin dalmasna sebep olduuna dair bulgular elde edilmitir (4, 5, 7, 9, 27, 30). Cep telefonu Alzheimer, Parkinson ve multiple skleroz (MS) gibi sinir hastalklarnn oluma riskini arttrmaktadr (91). Kulaklkmikrofon seti kullananlarn %80inde bu tip sorunlarn olmad gzlenmitir. Bu tip elektromanyetik alanlarn genelde iki etkisinden bahsedilir. Birisi s etkisidir. nk yayd enerji, insan vcudundan geerken bir miktar emilir, tutulur ve ierde bir s birikimi oluur. Bu s istenmeyen sonulara sebep olabilir. kincinin etkisi ise canl organizma iindeki birbirine balanm olan moleklleri, atomlar etkiler ve bozar (50, 58, 59, 60, 61, 63, 64). Organizma kendini tamir eder, dzeltir. Ama bir an kontrolden kabilir. Kontrolden ktnda ise basit bir iki hcrenin lmne veya kanser gibi lmcl bir hastala neden olabileceinden phelenilmektedir (42, 64, 68, 76, 88, 90). Birka aratrmada ortalama deerden yksek manyetik alann bulunduu blgede uzun sre kalan hamile kadnlarn zor doum yaptklar gzlenmitir. RFl EM dalgalarn dokular zerinde iki temel etkisi olan termal etki ve termal olmayan ya da dier adyla kimyasal etki bundan sorumlu tutulmaktadr. Is etkisi resmen kabul edilen dozlarda veya daha yksek deerlerde meydana gelirken, kimyasal etki tehlike snrlarnn altndaki dk dozlarda meydana gelmektedir. Uzun sreli dk doza maruz kalmak ksa sreli yksek dozdan daha riskli olarak kabul edilmektedir (78, 79, 83).

15

Yaplan

almalarda

dk

iddette EM

alanlara

maruz

kalmann;

biyomolekllerin (DNA, RNA ve protein) sentezi, hcre blnmesi (50, 53, 58, 59, 60, 61, 63, 64), kanser oluumu (42, 64, 68, 76, 88, 90), hcre yzeyine ait zellikler, membrandan kalsiyum girik ve balanmas zerine etkili olduu gzlenmitir (57). Biyokimyasal ve fizyolojik olarak yine hcre ve dokularda, hormonlarn etkilendii, doku ve hcrelerin hormonal cevabnn deitii, karbonhidrat, nkleik asit ve protein metabolizmasnn deitii, yapsal deiiklikler gzlendii, farkl antijenlere kar immun cevabn etkilendii gzlenmitir (45, 46, 52, 65, 75). Radyo Dalgalar (RF: 104109 Hz) ve Mikro Dalgalara (MW: 1081012 Hz) maruz braklan deney hayvanlarnda (kobay, fare, tavan, kedi, san) gzlenen etkiler aada verilmitir. 0,45 GHz 1, 9 GHz aralnda yaplan almalar cep telefonu etkilerini yanstmaktadr. 2.8.1. Hematolojik Sisteme Etkileri 24 GHz (gnde 180 dak/ 1 gn)de hematokrit dzeyinde artma, lkosit

hcrelerinde azalma saptanmtr. 0,425 GHz (gnde 240 dak/ 47 gn)de lenfosit dzeyinde artma saptanmtr (28, 38, 43, 48, 54, 74). 2.8.2. Klinik kimya ve Metabolizma zerine Etkiler 0.591 GHz (gnde 0,5 dak/ 1 gn)de nikotinamid adenin dinucleotid (NAD) artar iken ATP azalr (57). 2,45 GHz (gnde 120 dak/ 1 gn)de serum glikoz ve rikasit artar. 1,6 GHz (gnde 10 dak/ 1 gn)e maruziyette ise beyin demir ve magnezyumu artar. Metabolik hz 2,45 GHz (gnde 30 dak/ 1 gn)e maruziyette azalr. Eritrosit (elektroforez) mobilitesi 1 GHz (gnde 4, 8, 15, 30 dak/ 1 gn)e maruziyette artar. 2,45 GHz (gnde 60, 120, 180, 240 dak/ 1 gn)de eritrositlerden K+ k ve Na+ girii artar. Na+ pasif transportu da 2,45 GHz (gnde 60 dak/ 1 gn)e maruziyette artar (28, 38, 43, 48, 54, 74). 2.8.3. mmunolojik Etki 3.1 GHz (gnde 120 dak/ 6 gn)de eritrositlerde ve lenfoblastlarda artma, 0.026 GHz (gnde 15 dak/ 1gn) T ve B Lenfositlerde ve blastogenesisde artma saptanmtr (45, 46, 52, 65, 75).

16

2.8.4. Nroendokrin Sisteme Etkileri 3 GHz (gnde 180 dak/ 48 gn)de tiroid hormon dzeyi artar ve TSH der. 2,45 GHz (gnde 240480 dak/ 1 gn) maruziyette serum tiroksin dzeyi der. Lteinizan hormon(LH) dzeyi 2.86 GHz (gnde 360 dak/ 36 gn)e maruziyette artar (78, 79, 83). Adrenal bezin arl ise 2,45 GHz (gnde 5 dak/ 6 gn)e maruziyette artar (77). 2.8.5. Merkezi Sinir Sistemine Etkisi 1,6 GHz (gnde 10 dak/ 1gn)de hipotalamusta norepinefrin ve dopamin dzeyinde azalma, 1,7 GHz (22 gn)de hipotalamusta nron bymesi, 2,45 GHz (gnde 1260 dak/ 5 gn)de Purkinje hcrelerinde azalma, 2,45 GHz (gnde 2,57 dak/ 1gn)de beyin hcreleri scaklnda artma (15, 16, 8, 29, 36), EEG frekanslarnda deiim (73) gzlenmitir. 1,3GHz (gnde 20 dak/ 1gn)de BBB (kanbeyin bariyeri) geirgenliinde artma gzlenmitir. 2,45 GHz (gnde 120 dak/ 1gn)de beyinde peroksidaz dzeyinde artma gzlenmitir. 3 GHz (gnde 180 dak/ 90 gn)de myelin dejenarasyonu ve glial hcre proliferasyonunda artma gzlenmitir (44, 66, 67, 69, 100). 2.8.6. Kardiyak Fonksiyonlara Etkisi 0,96 GHz (gnde 60 dak/ 1 gn)de kalp hz azalr. 0,96 GHz (gnde 510 dak/1 gn)de bradikardi oluur. 2,4 GHz (gnde 60 dak/1 gn)de taikardi oluur. 2,4 GHz (gnde 20 dak/1 gn)de srtn maruzyetinde ise solunum hznda artma olur. 2,4 GHz(gnde 20 dak/ 10 gn) in daha uzun sreli maruziyetinde ise nabzda artma, EKGde T dalga ykseklii ve QT ksalmas gzlenir (12, 35, 102, 104, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113).Sempatik ve vagal sinir sistemin noninvaziv gstergesi olan kalp hz deikenlii (HRV) kullanlarak alma yaplmt. Bir maruziyet almasnda, HRVde dk frekans bandndaki

kardiyovaskler cevaptaki sempatik sinir sistemi etkisi, yksek ve dk iddetli 50 veya 60 Hz EMAya gece maruz kalnmasyla azalmtr, tuhaf olarak salkl kadnlar benzer yksek younlukta alanlara maruz kaldnda HRV etkilenmemitir (111, 112). Bu sonular EMAnn kardiyovaskler cevaptaki sempatik sinir sistemi aktivitesini etkileyebileceini ileri srmektedir. Son yaplan bir baka almada 1

17

gnlk EMA maruziyeti kalp hznda yavalama ve EKGde baz deiikliklere neden olmuken 5 gnlk EMA maruziyetinde hibir deiiklie rastlanlmamtr (113). Bu almalara ramen, deneklerin EMA alan maruziyeti altndayken kalp aktivitesinde nasl bir etkilenme olduu konusunda literatrde yeterli bilgi yoktur. Elektrikli lokomotif srclerinde koroner kalp hastal riskinin arttn rapor etmitir. Baz almalar EMAnn kalp hzn artrc etkisini gstermiken baz almalar EMAnn elektrik icilerinde ve sanlarda kalp hz yavalamasna neden olduunu rapor etmitir (102, 103, 104, 105). Bununla beraber dier almalarda anlaml fizyolojik deiiklik bulunmamtr (106, 107). Yine baz almalar ortaya koymutur ki, EMA maruziyeti sonucu nrovejetatif dzensizlikler oluur (95, 107, 108). Hem kan basnc reglasyonunda (hipotansiyon veya hipertansiyon) hemde kardiyak ritimde (bradikardi veya taikardi) dzensizlikler grlr (109, 110). 2.8.7. Byme ve Geliime Etkileri Doum sonras lm 2,45GHz (gnde10dak/1gn)e maruziyette artarken; vcut ve beyin arl 2,45 GHz (gnde 300 dak/ 16 gn)e maruziyette azalr. 2.8.8. Genetik Etkiler Testis DNAsinin termal denatrasyon profilinde deiim ise 1,7 GHz (gnde 80 dak/ 1gn)e maruziyetinde grlr. 1,6 GHz (gnde 100 dak/ 1 gn)e maruziyette interstisiyal hcrelerde deiim oluur (62, 93). 0.019 GHz (gnde 30 dak/ 1 gn)de akcier hcrelerinde kromozom aberasyonu, 9,4 GHz (gnde 60 dak/ 10 gn)de sperm hcrelerinde kromozom translokasyonu grlr. 9,4 GHz (gnde 0,03 dak/ 1 gn)de mutasyonlarda art gzlenir (50, 58, 59, 60, 61, 63). 2.8.9. Testisler zerindeki Etkiler Testikler dejenerasyon 9,27 GHz (gnde 4.5 dak/ 295 gn)e maruziyette, testikler lezyon ise 10 GHz (gnde 5 dak/ 1 gn)e maruziyette gerekleir (62, 93). 2.8.10. Dier Etkiler n vivo almalar, artm tmr insidans, reme zerine etki, nral davran deiiklikleri olduu konusunda fikir birliindedir (80, 81, 82, 83). Gnlk yaamda

18

maruz kalnan alanlarn beyin tmrlerini, zellikle erkeklerde lsemi ve akut myeloid lsemiyi artrd gzlenmitir. 2 mG (miliGaus) gibi ok kk manyetik alanlar lsemi, lenfoma ve yumuak doku sarkomlarn daha fazla olmak zere tm kanser trlerini 1,4 kat artrmaktadr (42, 64, 68, 76, 88, 90). ngiltere, sve ve ABD; EM alanlarn akut myeloid lsemi riskini artrdn rapor etmilerdir. 1979da ABDde ocukluk kanserleri ve yksek gerilim hatlar ilikisi 18 yanda 344 ocukta aratrlm ve hatta yaknlk arttka ocuklarda lseminin nemli lde art gsterdii bildirilmitir. Evleri hat yaknnda bulunan yetikinler iin de lseminin 2 kat artt gzlenmitir (85, 89). 1982 ylnda svete 200 KVluk Yksek Gerilim Hattnn 150 m yaknndaki evlerde ocukluk kanserleri insidansnn 2 kat artt rapor edilmitir. (yerde oluturduu manyetik alan 0,1 G0,5 G). Elektrik hatlarnda alanlarn beyin kanserine yakalanma oran 7 kat fazla bulunmutur. 1996 ylnda yksek gerilim hatlar yaknnda yaayan ocuklarda lsemi grlme riskinin dierlerine gre 1,5 kat fazla olduu Amerikan Bilimler Akademisi tarafndan kabul edilmitir (3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 17, 18, 33, 66, 103, 105). Dasdag ve arkadalar tarafndan ratlarla yaplan epidemiyolojik almalar kanser insidans ve elektromanyetik alanlar arasnda pozitif bir ilikinin olduunu ve bu ilikinin de elektromanyetik alanlar ve tmr balatclar arasndaki sinerjik etkileimden kaynaklandn gstermitir (65). Penafiel ve arkadalar tarafndan mrin hcrelerinde yaplan bir almada 835 MHz mikrodalgalarn ornitin dekarboksilaz aktivitesini artrd belirtilmitir (58). Baz aratrmaclar manyetik alann embriyogenezis ve teratogenezis oluumunda, merkezi sinir sisteminin fonksiyonlarnn, immnolojik sistemlerin bozulmasnda, hcresel byme ve farkllama, zellikle kanserlemede rol oynayabileceini ifade etmektedirler (63). nsan tam kan rnekleri 7,7 GHz frekansndaki mikrodalga radyasyonuna maruz brakldnda oluan kromozomal hatalar (asentrik fragmentler ve disentrik kromozomlar) ve mikronkleus insidans arasnda bir korelasyonun olduu gzlenmitir (64).

19

Robinson ve arkadalar HL60 ve HL60R soylarnda elektromanyetik alann etkisi ile DNA tamir orannda azalmann olduu, fakat Raji hcre soylarnda bir deiiklie neden olmadn bulmulardr (59). Manyetik alanlar gibi elektriin de transkripsiyonu stimle ettii (60, 61) ve hem manyetik alan hem de elektrik alanlarnn DNA ile direkt olarak etkileime girdii bildirilmitir (61). Olduka dk frekansl unipolar pulsatil manyetik alann fare talamus ve beyin kk hcrelerini az etkiledii, kortikal renal tbler epitelyumu etkiledii, ancak medller tblleri daha az etkiledii belirtilmitir (66). Yaplan bir vaka kontrol almasnda 233 beyin tmrl hasta ile 466 kontrol karlatrlm ve beynin en fazla manyetik alana maruz kalan temporal ve oksipital blgelerinde tmr riskinin artm olduu bulunmutur (67). Ratlarda 27,12 MHz radyofrekans radyasyonunun teratojenik etki yapt belirlenmitir (68). Gnmzde GSM radyasyonunun nontermal etkileri ile ilgili in vivo deliller balca hayvan deneylerinden elde edilmitir. Cep telefonunun yayd

elektromanyetik alann nronlarn elektrik aktivitesini, enerji metabolizmasn, genomik yantlarn, nrotransmitter dengelerini, kan beyin bariyerinin geirgenliini etkiledii bulunmutur (69). Uyank halde iken kaydedilen EEG rneklerinde bandnda gecikmi bir younluk artnn ortaya kt gzlenmitir (70). Uyku esnasnda kaydedilen EEGlerde ise bandnda bir younluk art, REM dneminde ksalma ve nonREM uykusunun etkilendii kaydedilmitir (71, 72). Cep telefonlarnn yayd radyofrekans dalgalarnn beyinde yapabilecei ileri srlen dier hastalklar arasnda bellekle ilgili bozukluklar da saylabilir (73). Braune ve arkadalar cep telefonlarnn yayd 2 Watt iddetindeki GSM 900 MHz frekansl elektromanyetik alan yalar 26 ila 36 arasnda deien 10 gnll insann ba ksmna uyguladklarnda, dinlenme halindeki insann kan basncnda artlar kaydedilmitir (74). Elektromanyetik alanlara maruz kalndnda, hcre yzeyindeki negatif yklerin miktarlarnda deimeler olup bu etkinin bykl fiziksel parametrelere ve/veya uygulanan alann tipine baldr. yonize radyasyon ve elektromanyetik alana maruz kalma eitli reseptrlerin cevaplarn ve/veya saylarn deitirebilir. Ayrca elektromanyetik alanlar hcre yzey reseptrlerini de etkileyebilir.

20

Maes ve arkadalar insan periferal kan lenfositleri ile yaptklar bir almada 2450 MHz radyofrekans dalgalarnn mikronkleuslarn oluumunda ve kromozom hatalarnn sklnda belirgin bir artn olduunu belirtilmitir (75). Maruziyeti altnda hayvanlarn beyinlerinde yaplm santral sinir sistem zerindeki almalarda nrotransmitter sistem (asetilkolin, dopamin, serotonin veya aminoasidler) aktivitesinin basklanm olduu gsterilmitir (80, 96, 97, 98, 99, 100, 101). Imaida ve arkadalar 7, 12dimethylbenz[a]anthracene ile oluturulan fare deri kanseri zerine cep telefonlarnda kullanlan 1,5 GHz frekansl elektromanyetik alann etki etmediini bildirmilerdir (76). Lotz ve Podgorski, 1,29 GHz frekansl mikrodalga radyasyonuna maruz braklan rhesus maymunlarnda plazma tiroksin ve byme hormonu seviyelerinde bir deiiklik olmadn, plazma kortizol seviyesinde ise arta neden olduunu ve rektal scaklkta ortalama olarak 0,51,7oC artn olduunu tespit etmilerdir (77). Berman ve arkadalar, Suriye hamsterlerini hamileliklerinin 614. gnleri arasnda gnde 100 dakika sreyle 2450 MHz frekansl mikrodalgalara maruz braktklarnda iskelet oluumunda ve fefs arlnda azalma, fets lmlerinde ise art gzlemilerdir (78). Berman ve arkadalar 2450 MHz frekansl elektromanyetik alana maruz kalan farelerin yavrularnda arlk azalmasnn olduunu belirtmilerdir (79). Allis ve SinhaRobinson insan eritrositleri ile yapm olduklar bir deneyde 2.45 GHz mikrodalga radyasyonunun Na+/K+ ATPaz aktivitesini inhibe ettiini saptamlardr (80). Gervino ve arkadalar, kanser taramas iin invazif olmayan bir metod olarak in vivo elektromanyetik etkileim kullandlar. Bunu aratrmak iin pheli mesane tmor veya semptomlar olan 114 vaka Triprob sistemli EM taramasna gnderildi. Triprobdan sonra sitoskopi uyguland. EM ve sistoskopi sonular yksek bir seviyede uygunluk salar. Malign kanser hcrelerinin tespit edilmesinde Triprob performansnn, EM dalgalar metodunun deerli bir alma olduu ileri srld.

21

Baz

almalar

EMAnn

melatonin

sirkadiyen

sekresyon

profilini

deitirdiini gstermitir (92, 93, 94, 95). Baz aratrmalar EMAnn dolam ve sinir sistemini etkileyeceini teorik olarak varsaymlardr ve 1960dan beri birok lkede enerji hatlar frekansnda EMA etkisi zerine biyolojik almalar yaplmtr. Richardson ve arkadalar, canl nral dokularda polimerlerin iletiminde elektrokimyasal polimerizasyonunu inceledikleri almalarnda polimer poli iletiminin, elektriksel bir iletim ebekesi olan canl nral doku iine direkt polimer edilebileceini bildirmilerdir (208). Ivorra ve Rubinsky; n vivodaki heterojen ve dzensiz dokularda kontroll elektroporasyon iin gerekli olan tm elektrik alan retmekte elektrolitik ve non elektrolitik jellerin kullanmn aratrmlardr. Konseptin fizibilitesi bir ratn karacierinin deitirilmeyen elektroporasyona maruz braklarak kantlanmtr (210). Walker ve arkadalar ezilmi sinirin yenilenmesinde EMA tedavi etkilerini sann ezilmi siyatik sinirini EMAye maruz brakmak suretiyle incelediler ve ayakucu fonksiyonlarnn dzelmesinde deiik manyetik akmlar ve akm verilmeyen EMA tedavilerinin hibiri arasnda fark bulamadlar (211). Shafey ve arkadalar kuluka dneminde elektrik alann, yumurtlayan tavuklarn immun tepkilerindeki etkileri aratrdklar almalarnda, 30 kV/mdeki yumurtalarn kuluka dneminde 60 Hznin dalak arln % vcut arl olarak arttrd ve bunu, humoral immun tepkilerini ve hcre aracln deitirmeden yapt sonucuna vardlar (215). Ferreira ve arkadalar mobil telefonlarn birer ultra yksek frekansl elektromanyetik alan olduunu ve DNA hasarlar ve oksidatif metabolizmada deiikliklere neden olduunu belirtip bunu incelemek iin san yavrularndaki eritrositlerde kromozomal hasarlar aratrmlardr. almann sonucunda,

yavrularn kan ve karacierindeki oxidative parametrelerde anlaml bir fark bulamadlar. Bilinmeyen bir mekanizma iinde, embriyogenez srasnda,

hematopoietik dokuda. UHFEMAnin bir genotoksik etki yapabilecei sonucuna vardlar (216).

22

Khaki ve arkadalar EMAnn reme sistemine etkilerini aratrmak iin in utero geliimi srasnda 30 san yavrusunu postnatal dnemde (5 hafta) 50 Hz EMAye maruz braktlar. almann sonunda elde edilen bulgular, EMAnin seminifer tplerindeki snr dokuda byk deiikliklere sebep olabileceini gstermitir. Bu nedenle Khaiki ve arkadalar EMA, subfertiliteve infertilitee sebep olan patolojik deiikliklere neden olabileceini ileri srmlerdir (218). Baldi ve arkadalar ELA (dk frekansl)PEMAnin kardiovaskuler sistemdeki etkilerini inceledikleri almalarnda, yksek ve dk frekans kullanmlar ve PSDi(power spektral dansiteyi) indikatr olarak kullanmlardr. Bulgular, ayn ELAPEMAye maruz kalan deneklerin hepsinde HR varyasyonu gstermitir. Baldi ve arkadalar, bu pilot almann ELAPEMAnin

kardiyovasklar sistemdeki etkilerini doruladn ileri srmlerdir (220). Henderson ve arkadalar manyetik alann canl sistemlerine etkilerini insan vaskuler endotelial hcrelerde incelemiler ve MAye maruz kalan hcreleri kontrol hcreleriyle karlatrmlardr. MAye maruz kald ve etkilendii yerlerde genler tanmlanm ama bu genlerin hibirisi sonraki takip eden deneylerde ayn yntemle regle edilmemitir. Henderson ve arkadalar, aratrmalarnda MAnn her gen tanmlamas zerine reme etkilerinin olmamasn 50Hz MAnin biyolojik sistemlerle etkileimin olmadnn ve bir endotelialda stres faktr olmadnn kant olarak ne srdler (221). Mert ve arkadalar daha nceki almalarda kantlanm olan PMAnin ezilmi bir sinir lezyonundaki yenileyici etkisini kendi almalarnda ratlarn siyatik sinirleri zerinde incelemiler ve uzun sreli PMAnin hasarl sinirlerin hem morfolojik hem de elektrofizyolojik paralarn iyiletirdii sonucuna varmlardr. Bunun yan sra, PMAnin pozitif etkilerinin nropatik ar tedavisinde nemli bir bulgu olarak dikkate alnabileceini ileri srmlerdir (222). mleki, biyolojk dokularda dielektrik maddeleri incelemi ve almasnn sonunda frekanslarn canl dokularda s artna neden olduunu ve elektrik alanlarn induced ve oriented polarizasyondan sorumlu olduu neticesine varmtr (223). Meral ve arkadalar hcresel telefondan yaylan 900MHz elektromanyetik alann kobay domuzlarn beyin oksidatif stres ve baz vitamin seviyeleri zerine

23

etkilerini aratrmlar ve telefondan yaylan manyetik alann kobay domuzlarn beyin dokularnda oksidatif stres retebilecei sonucuna varmlardr. Ayrca domuzlarn vitamin seviyelerinde de deiiklikler tespit etmilerdir (229). Gharabaghi ve arkadalar beyin tmr ameliyatlarnda yksek frekansl elektromanyetiklerin kullanmn deerlendirmek iin bir alma yapmlar ve EMA sistemli manevrann hem monopolar hem bipolar sistemlerde byk farklar olduunu ve cerrahi iin gerekli olduunu belirttiler (230). Shibo ve arkadalar suni bir kalp iin transformatr havacor trlerini evreleyen biyolojik dokularda akm dansite ve spesifik absorbe orannn analizini yapmlar ve transformatr etrafndaki SARn normal deerlerde akm dansitesinin ICNIRP snrlarnn biraz altnda olduunu grmlerdir. Bu bulgular, transformatr geliimi iin biyolojik zelliklerin ok nemli olduunu gstermitir (231). Sandrey MA. ve arkadalar ksa sreli elektromanyetik alan uygulamasnn san ktlesine etkilerini aratrmak iin 65 sann (gen dii ve erkek, yal erkek)uygulama ncesi ve sonras lmlerini yapt. Ktle deiimlerinin istatistiksel analizleri PEMF uygulandktan sonra gen sanlarn yal sanlardan daha ok ktle kaybettikleri ve kontrol grubuna nazaran daha yava dzeldiklerini saptadlar (174). Muhsin Au. ve arkadalar PEMFnin rat tibialarnn iyilemesi zerine etkilerini aratrmlar ve paral krklarn iyilemesinde PEMFnin olumlu bir etkisi olmad sonucuna varmlardr (175). Van Roermund PM. ve arkadalar tavanlarn proksimal tibialarnn epifizyolosislerinde distraksiyon yaptklar almada elektromanyetik stimulasyonun kemik formasyonu ve yeniden ekillenmesi zerindeki etkilerini aratrmlardr. almalarnn sonucunda elektromanyetik stimulasyonun kemik formasyonunun hzna veya boyutuna hibir etkisi olmadn saptamlardr (176). Keshvari ve Lang Mobil telefon kullanan ocuklarla yetikinlerin ba blgelerinde radyofrekansl enerji emilimi arasdaki farklar aratrmlar ve yetikinlerle ocuklar arasndaki SAR farknn yatan ziyade kafa anaomileri ve kiilerin farkl geometrilerinden kaynaklandn ileri srmlerdir. Ayrca ban d eklinin ve ba iindeki farkl doku dalmlarnn RA enerji emiliminde nemli rol oynad sonucuna varmlardr (234).

24

Kaszuba ve arkadalar tedavi amal kullanlan PEMAnn biyolojik etkilerini ratlarn gastrointestinal blgelerinde aratrmlar ve PEMAye en hassas blgenin mide fundusu ve duodenumdaki intestinal hcreler olduunu, en az hassasiyeti olan blgeninse kolondaki intestinal hcrelerle mide pacemaker blgesi olduunu tespit etmilerdir (236). Morimoto ve arkadalar almalarnda EMA radyasyonunun etkili bir vazokonstriktr olan endotelin1(ET1) retimine etkilerini kltr yaplm endotel hcrelerle incelemiler ve EMA radyasyonun ET1 retimini modle ettiini ve EMA radyasyonun inhibisyon etkilerinin bir nitrik oksit yolunda arac olduunu tespit ettiler (237). Fayos ve arkadalar mobil telefon antenleriyle insan banda bulunan eitli metal objelerin arasndaki etkileimi incelemiler ve bulgular metal objelerin radyasyon kaynana yakn olduunda SAR ortalama deerlerinin en yksek noktada olduunu tespit ettiler (241). Zamorano ve Torres mobil telefonlardan yaylan 900 ve 1800 MHz radyasyonun beyin dokusunu etkileyip etkilemediini aratrmlar ve iki nemli sonuca varmlardr. a)hcresel telefonlardan yaylan elektromanyetik alan emiliminin kuvvetli olduu bu nedenle spesifik emilim oran katsaysnn klasik modelden daha fazla olduu, b) ters (inverse) cilt etkisinin 1800 MHzde ortaya kt tespit edildi (239). Seaman ve Comeaux insan dokusuyla elektrostatik dearj olmas sebebiyle elektrik alanlarn etkileimi hakkndaki yorumlar incelemiler ve almann sonular vcutta elektrostatik dearjdan kaynaklanan elektrik alanlar iin, nanosecond pulse kuvvetsre erisinin geleneksel matematik modellerin

kullanmn onaylamtr (244). Razumov ve arkadalar sempatikotonik distonyal gen hastalarn arteriyel basn reglasyon mekanizmasnn normalizasyonunun ve serebral damar

tonisitelerin manyetik alan ve monokromatik elektromanyetik dalgalarn srekli beraber kullanmyla elde edildiini ileri srmlerdir (242). Canseven ve arkadalar 50 Hz.uyguladktan sonra doal ldrc hcre hareketlerini yal kobay domuzlar zerinde incelemiler ve denek grubunda doal

25

ldrc hcre sitotoksik hareketinin kontrol grubundakilere gre daha dk olduu sonucuna varmlardr. Elde ettikleri verilerle immn sistemdeki doal ldrc hcrelerin 50 Hz manyetik alanla durdurulabileceini ileri srmlerdir (244). Joo ve arkadalar 900/1800/2100 MHzli cep telefonlarnn metal ereveli gzlk veya implantlar kullanan yetikinlerle ocuklar arasndaki spesifik emilim orann aratrmlar ve elde ettikleri bulgular metalik implant kullanan ocuk balarnda yetikinlerden %100 daha fazla bir maksimum hcresel spesifik emilim olduunu gstermitir. Joo ve arkadalar ayrca, 2100 MHzli telefonu dikey pozisyonda kullanan yetikin ile 900 MHzli telefonu metal implantla kullanan ocuun maruziyetinin daha fazla olduunu saptamlardr (246). Rozen ve Ahn pulsed radyofrekanslarn kronik kask arlarnn tedavisinde nronlara zarar vermeyen, daha az arl ve komplikasyonsuz bir yntem olduunu ileri srdkleri almalarnda 5 vakadan 4nn 49 ay sresince PRF sonucu ardan kurtulduklarn sadece 1inin arlarnn devam ettiini grmler ve inguinal herniografdan sonraki ilioinguinal neuragliann tedaviye direnli olduu fakat PRFnin baarl bir yntem olduu sonucuna varmlardr (249). Gler ve arkadalar deiik iddet, yn ve periyotlarda uygulanan statik ve 50 Hz elektrik alanlarn kobay domuzlarn plazma, karacier, akcier ve bbrek dokularndaki lipid peroksidasyon ve bir antioksidan enzimi olan superoksit dismutaz seviyelerindeki etkilerini incelemiler ve SOD ve TBARS (lipid peroksidasyonu deerlendiren madde) seviyelerinde elektrik alann trne ve uygulama periyoduna bal artlar tespit etmilerdir (251). Robertson ve arkadalar iskemireperfzyon sakatlklaryla ilgili yaplan almalar tekrar gzden geirmiler ve s oklu proteinler, opioidler, kollateral kan ak ve nitrik oksit indksiyon gibi birka mekanizma ve manyetik alanlarn bu mekanizmalar zerinden koruyucu etki saladn gsteren kantlar olduunu grmlerdir. Birok almann manyetik alan tedavilerinin direkt koruyucu olduunu gsterdiini buna karlk ok sayda yaynlanm almann da elektromanyetik alanlarn koruyucu uygulamalarla baz biyomekanik sistemleri etkileyebileceini gsterdiini belirtmilerdir (252).

26

Li ve Herzog artikler kkrdan elektromanyetik tepkilerini, artroskopi srasnda kkrdak zelliklerini belirlemede etkilerini incelemilerdir (artroskopik probe ve artikler kkrdak arasndaki etkileim). Ar zorlamann geni sv basncn dourduunu bunun yan sra spesifik elektromanyetik tepkilerin kkrdak dejenerasyonunda oluan doku zelliklerinde spesifik deiikliklerle ilgili olduunu ileri srmlerdir (233). Hannay ve arkadalar 4 farkl zaman protokol kullanarak PEMF stimulasyonuna osteoblast benzeri hcrelerin tepkilerini incelemiler ve 4 protokol arasnda herhangi net bir eilim gzlemlememiler ve elektromanyetik alan stimulasyonunun zamanlamasnn kemik geliimini desteklemedii sonucuna varmlardr (235). Stefl ve arkadalar san iskelet kasnn enerji durumunda elektromanyetik alann biyolojik etkilerini incelemiler ve elde ettikleri bulgular dk frekansl manyetik alann, sanlarn nemli enerji metabolizma seviyelerinde bir etkisi olmadn gsterdi. Sonu olarak da, ne tekrarlanan ne de akut elektromanyetik alan uygulamasnn verilen parametrelerde sanlarn sinusoidal manyetik alanlarna bir etkisi olmadn ileri srdler (238). Zborowski ve arkadalar PEMFnin kan ve kortikal kemik zerindeki etkilerini almlar ve elde ettikleri bulgularla zayf PEMF gcn fiziksel mekanizmasnn dokularda dalmn gstermilerdir (240).

Bobacz ve arkadalar Yala alakal artiklar kkrdak matriks biyosentezinde ve kkrdak hasarlarnda PEMF etkilerini incelemiler ve EMFnin salam doku matriks makromolekl biyosentezine yardm ettii fakat hasarl artikler kkrdakta hibir uyarc etkisi olmad sonucuna vardlar. zellikle gen hayvanlardan alnan kkrdakta K1 gizli etkilerinin EMF tarafndan ksmi olarak etkisiz hale getirildii tespit edildi (243). McCarthy ve Ark. PEMFnin doku onarm ve iyilemesine katklarn inceledikleri almalarnda PEMFnin diz osteoartritlerinde ary azaltc anlaml bir etkisinin olmad sonucuna vardlar (247).

27

Okudan ve arkadalar 50Hz ve 0 Hz (statik) alan etkilerini salam san kemiklerinde incelemek iin inutero ve neonatal olarak elektrik alana maruz brakp kemik yapsn ve dansitesini DEXA ile deerlendirmilerdir. Elde ettikleri bulgular, hem statik hem de 50 Hz elektrik alann sanlarn kemiklerinin erken geliimini etkilediini gstermitir. Buna karlk, statik elektriin etkilerinin 50 Hzden daha belirgin olduunu gzlemilerdir (249). Fassina ve arkadalar apraz balanm bir hidrofobik poliretan ve elektromanyetik bir biyoreaktr kullanarak elektromanyetik stimulasyonun SAOS2 insan osteoblast proliferasyonu ve matriks retimi zerindeki etkilerini incelemiler ve hcre proliferasyonunu iki kat arttn, dekorin, osteocalcin, osteopontin, tip I kollajen ve tip III kollajenin ve kalsiyumun elektromanyetik stimulasyon olmadan statik durumlarda 5 kat arttn gzlemlemilerdir. Tm bu verilerden sonra bu biyomateryalin klinik uygulamalarda kemik onarmnda bir osteoinduktif implant olarak kullanlabileceini ileri srdler (250). Cleary SF ve arkadalar ardkfrekans, dkamplitude, unipolar ve square pulsed elektromanyetik alann etkilerini incelemek iin bir tavuk tendon deney modeli gelitirdiler. Elde ettikleri baml deikenlere (proliferation ve relatif kollajen sentezi) bakarak donor ya ile ELF(ardkfrekans)elektrik alan uygulamas arasnda etkileim olmad sonucuna vardlar (178). Sakai A. ve arkadalar kltr yaplm kkrdak hcrelerinde pulsed elektromanyetik alann etkilerini aratrmak iin tavanlarn gelimi kotsal kkrdak hcreleri ve kltrdeki insan kkrdak hcreleri zerinde birok deneyler yapmlar ve elde ettikleri sonular aralkl uygulanan PEMF stimulasyonunun hem hcre proliferasyonu hemde kkrdak hcrenin GAG sentezinde srekli uygulanan PEMF stimulasyonundan daha efektif olduunu kantlamlardr. Uyguladklar stimulasyon direkt nkleusu deil hcre zaryla balantl mekanizmay etkilemitir (180). Satake T.Pulsed elektromanyetik alann osteoblast benzeri hcreler zerindeki etkilerini aratrmak iin kltrdeki fare hcreleriyle almtr. PEMFnin bu hcreleri gelitirdiini, ayn zamanda Ca++ bazal seviyeyi ykselttiini grm ve PEMFnin hcre zarnda etkisi olduunu ve DNA sentezi ve hcre geliimi iin gerekli olan reseptrleri module ettii sonucuna varmtr (181).

28

Takayama K.ve ark. PEMFnin osteoporoz zerindeki etkilerini incelemek iin yaptklar almada gruba ayrdklar sanlarla almlar, 1.grup normal diyetle beslenmi, 2.grup kalsiyum diyetiyle beslenmi, 3.grup ise kalsiyum diyetiyle beslenip ayn zamanda PEMFye tabii tutulmutur. Aratrmann sonucunda ayn kiloda balayan sanlardan 2.grupta dier iki gruba gre daha fazla kilo art olduu, 2. ve 3.grubun femurlarndaki kalsiyum ieriinin dier gruba gre daha dk olduu ama grup arasnda anlaml bir farkn olmad sonucuna varmlardr (182). Papatheofanis F. ksa sreli radyasyonsuz youn manyetik alandan sonra kemikteki asit ve alkalin fosfat hareketlerini incelemiler ve kemik dokularndaki enzim seviyelerinde anlaml bir fark olmadn grmlerdir. Bylece, radyasyonsuz (irradiation) manyetik alann kemikteki enzim dzenleme aktivitelerinin

modifikasyonunu etkilemedii sonucuna varmlardr (183). Aaron ve arkadalar PEMFin ekstraselller matriks ve in vivo endokondral ossifikasyon kalsifikasyona etkilerini inceledikleri almalarnda, kkrdak molekl sentezinin PEMF ile arttn ve takip eden endokondral kalsifikasyonun uyarldn grmlerdir. Elde edilen bu sonular, spesifik bir PEMFnin in vivo kkrdak kompozisyonunu deitirebildiini ve baka endokondral prosesi etkileme olasln ykselttiini gstermitir (184). Sanders ve arkadalar seilmi elektromanyetik alan yntemlerinin atlarda kemik osteotomilerin iyilemesindeki etkilerinin n aratrmasn yapmlar ve bulduklar sonular, elektromanyetik yntemlerle tedavi edilen osteotomilerin tedavi edilmeyen gruptakilerle benzer olduunu gstermitir. Elektromanyetik yntem almalarnn akut, stabil, kemik defektlerin onarm srelerinde lokal bir etkisinin olmad sonucuna vardlar (185). Cadossi ve arkadalar btn vcutlar xray maruz brakldktan sonra PEMFin etkilerinin aratrmak iin fareleri kullanmlardr. Normal maruziyete brklmam fareler zerinde uzun sreli PEMF uygulamas herhangi bir etki yapmamtr. Fakat maruz kalan fareler deiik dozda xraylerde PEMF uygulandnda beyaz kan hcrelerinde hzl bir azalma gzlenmitir. Maruz kalan fareler 4 gn sonra, 8,5Gy ile etki altnda braklanlarla, kontrol grubuyla ve

29

PEMFye maruz kalan fareler arasnda fark bulunamad. Buna karlk 6,8Gydeki farelerde kemik iliinin PEMFye maruz kalm farelerden daha dk olduu tespit edilmitir. 6,3Gy ile maruziyete braklm farelerde, periferal kandaki beyaz kan hcre yenilenmesinin, PEMF uygulananlardakinden daha yava olduu ve vcut arlklarnn sadece maruziyete braklm olan kontrol grubu farelerinkinden anlaml ekilde daha az olduu gzlenmitir. Btn bu sonular neticesinde Cadossi, ve arkadalar xray maruziyete braklm hemen sonra uygulanan PEMF hasarda arta neden olduu sonucuna varmlardr (186). Borsalino ve arkadalar doubleblind almas yaptklar aratrmalarnda kala dejenaratif artriti nedeniyle femoral intertrokanterik osteotomi tedavisi gren 32 vakada PEMF etkilerini incelemiler ve rntgenograf deerlendirme ve kallus dansitesi lmlerine bakarak kontrol gurubu ile elektrik stimulasyon uygulanan hastalar arasnda istatistiksel olarak anlaml bir fark olduunu grmlerdir. Bu ar derecede homojen hasta grubunda PEMF stimulasyonunun osteomtomi iyilemesine katk salad sonucuna varmlardr (187). Partnov ve arkadalar sanlarla yaptlar almada deri yumuak doku paralarnn elektrostatik alanlara verdii reaksiyonlar incelemiler ve ciltte belirgin biyomekanik deiikliklerin olduunu gzlemlemilerdir. rnein 60

kV/m.uygulamas minr biyomekanik deiikliin deney sonunda normale dnmesi gibi hzl bir adaptasyonu beraberinde getirirken, 90 kV/m uygulandnda, balangta geici olan daha sonra karbonhidrat ierikli biyopolimer

konsantrasyonunda belirgin deiiklikler olduu saptanmtr. Bu da cilt konnektif doku yaplarnn disfonksiyonel, kt ve sentezlenmesindeki elenmenin olmadn gstermektedir (188). Norton ve arkadalar alkalin fosfataz retimini destekleyerek ve

proteoglikanlarn yaplarn deitirerek PEMFnin kondroblastlarnn fenotipik tanmlamasn deitireceini iddia etmilerdir. Bunun iin civciv embriyolarnn sternum, tibial epifisizlerin hipertrofik ksmlarndan alnan kondroblastlara ve cilt fibroblastlara kltr yaplm ve alma bittiinde PEMFnin, in vitro sistemlerinde sternal kondroblastlarn fenotipik tanmlamasn deitirdii sonucuna varmlardr (189).

30

Fassina ve arkadalar kltr yaplm insan osteoblastndaki gzenekli bir poliretan yzey modifikasyonunda elektromanyetik stimulasyonun etkilerini inceledikleri almalarnda elektromanyetik stimulasyonla hcre proliferasyonu ve kalsiyum depozisyonunun artt, yzeyin daha fazla tip1 kollajenletii gzlenmitir. Bu verilerle, yzeysel modifiye edilmi biyomateryalin, klinik uygulamalarda kemik onarm iin implantasyon olarak kullanlabileceini ileri srmlerdir (190). Yonemori ve arkadalar elektriksel bir stimulasyonun osteogenezise sebep olup olmadn aratrmak iin tavan kemik iliklerini direkt elektrik akm ile stimule etmilerdir. almada elde ettikleri bulgular, elektiksel uyarmla tetiklenmi osteogenezis derecesinin doku evresinden etkilendii ve elektriksel stimulasyonun, reaktif hcreler ve inflamasyon etrafna uygulandnda osteogenesisin belirgin ekilde desteklediini gstermitir (192). Lepelaars, canl dokularda elektromanyetik pulse distorsiyonlarn etkilerini incelemek iin deri, ya, kas ve kemik dokular zerinde alm ve yksek frekansta doku iletkenliinin dokunun su ierii tarafnda belirlendii, yksek frekansta, kas ve deri gibi yksek su ierikli dokularn ya ve kemikten daha fazla iletkenlikleri olduu sonucuna varmtr. almann sonunda kas ve deri dokusunun EM sinyalleri iin dk geirgenlie sahip olduklarn ileri srmlerdir (193). Aaron ve Ciombor, elektromanyetik alan uyarmnn konnektif doku onarmndaki etkileri zerine almlar ve btn klinik uygulamalarda ve deneysel sistemlerde, ekstraselller matriks sentezinde ve doku iyilemesinde bir ivmelenme gzlendiini ve uygulanan enerjinin parametrelerinin ve biyolojik yantlarn belirleyici olduunu iddia etmilerdir (196). Ciombor ve Aaron elektrik stimulasyonun ekstraselller matriks sentezini, kalsifikasyonunu ve kemik formasyonunu artrdn gsteren almalar tekrar gzden geirmiler ve elektriksel bir uyarmn embriyonik, geliim levhalarnda ve deneysel endokondral ossifikasyonda arta neden olduunu belirlemilerdir (197). Adey elektromanyetik alann biyolojik etkilerinin incelendii EM alanl bir spektrumun hcre ve molekler dzeylerde test edildii laboratuar almalarn gzden geirmi ve zayf EM alanyla hcre yzeyinin modulasyonundaki kimyasal

31

olaylarn, hormonlar, antibodiler ve nrotransmitterlarn balanmasyla ilgili major bir amplifikasyon (ykselme) gsterdiini ileri srmtr (198). Muniz ve arkadalar eksternal elektrik alanlarn iskelet kas fibrilleri zerine etkilerini aratrmlar, elektrik alann transvers tubullerin zar yapsnda nemli etkilerinin olduunu ileri srmtr (199). Takano ve arkadalar PEMF nin demineralizeli kemik matriksin

yenilenmesine yardmc olup olmadn aratrmak iin ratlarn premaksillalaryla almlar ve elde ettikleri bulgular, demineralizeli kemik matriksinin kemik paralarnn zerinde etkili olduunu gstermitir (201). Mcleod ve Rubin dk frekansl elektrik alann osteogenezis zerine etkilerini hindilerde aratrmlar ve bulgular ok dk frekansl sinusoidal elektrik alann dokuda hassasiyete sebebiyet verdiini ve osteogenez iin uygulanan elektik alann kompleks dalga formlar olmas gerekmediini gstermitir (202). Cane ve ark. PEMFnin kemik onarmnda etkili olup olmadn atlarn metakarpal kemiklerinde aratrmlar ve bulgular dk frekansl PEMFnin hem diafiz hemde metafizlerdeki kemik onarm srecini etkilediini, iskelet blgesinde az osteogenetik hareketleriyle kemik onarmn ilerlettiini(diyafizlerde metafizlere kar olarak) gstermitir (203). Selvam ve arkadalar PEMFnin antiinflamatuar ve artritlerin

iyiletirilmesindeki etkisini aratrmlar ve PEMFnin romatoid artritli vakalarda potansiyel bir tedavi olarak gelitirilebilecei sonucuna varmlardr (204). Tsai ve arkadalar PEMFnin kemik doku yaplanmasndaki osteoblast proliferasyon ve farkllamasn etkileyip etkilemediini aratrdklar almalarnn sonucunda spesifik parametrelerin kullanld PEMF stimulasyonun osteoblast proliferasyonu ve farkllamay dzenleyici etkileri olduunu ileri srmlerdir (205). Markov, manyetik alan terapisiyle ilgili yaplan almalar tekrar gzden geirmi ve manyetoterapinin sakatlklarn, yaralanmalarn, ar ve inflamasyon kaynann ve dier hastalklarn direkt olarak tedavisinde invazif olmayan gvenli ve kolay bir metot olduunu ileri srmtr (206).

32

Benesik ve arkadalar insan vcudunda MRda deitirilmi manyetik alan eimleriyle uygulanan elektrik alanlarn uzamsal dalmlarn 31 doku tr zerinde 3 boyut kullanarak ve yazlm paketi kullanarak saysal olarak hesapladlar. Her boyutta da, problemsiz deitirilmi manyetik alandan kaynaklanan yksek derecede heterojen elektrik alan ve akm dansitesi bulundu. Vcudun aksial plannda elektrik miktarna basit bir istatistiksel analiz yapld ve elektrik alann lokal diren deeriyle sk bir korelasyon iinde olduu tespit edildi. Ayn zamanda uygulanan akm dansitesinin lokal iletimle de sk bir korelasyon iinde olduu grld. Buna karlk, deitirilmi manyetik alan lokal deerlerinin uyulanan elektrik alanla veya akm densitisi ile ok az bir ilikisi olduu sonucuna varlmtr (207). Sebastian ve arkadalar dielektroforlar kullanarak memeli hayvan hcrelerini immobilize etmeye alarak elektrik alanla doku yaplanmasn incelediler. almalarnn sonunda, hcrelerin pozitif dielekroforlarla dk iletimli iso osmotik solsyonda beraber hareket ettiklerinde birbirlerine yaptklarn ve hcrelerin canllklarn srdrdklerini grdler. Bylece de, hareketsizletirmenin bu yeni yntemle hayvan hcrelerinin yapmn dielektroforlar sayesinde

basitletirdii sonucuna vardlar (209). Hadded ve arkadalar terapatik elektrik mekanizmasnn ve elektromanyetik alan stimulasyonunun kemik ve kkrdak zerindeki biyolojik etkileriyle ilgili daha nce yaplm almalar incelemilerdir. Daha nce yaplan almalar, elektrik ve elektromanyetik alan stimulasyonunun kemik onarmn artrdn ve morfogenetik kemik proteinlerini fazlalatrmada byme faktrbetann transformasyonunda ve kkrdak ile kemik matriksinde arta sebep olan inslinin transformasyonunda arac mekanizma olduunu gstermitir. Hadded ve arkadalar bu incelemeleri sonucunda, ileride metodolojik rastgele kontroll almalara ihtiya olduunu klinik hedefler elektriksel stimulasyon trleri ve klinik sonular arasndaki farklar iin zmlerin gerekli olduunu ileri srdler (211). Au ve arkadalar myokardiumda major hcre poplasyonu ve

kardiyomiyositlerle fibroblastlarn oryantasyonu ve uzamasndaki temas ve elektrik alan stimulasyonunun etkileim etkilerini incelemek iin yaptklar almada; anmam yzeylerde fibroblast ve kardiyomiyosit uzamasnn elektrik alan

33

stimulasyonu ile anlaml bir ekilde arttn, anmann, elektrik alan hattna dey olduunda elektrik stimulasyon, fibroblastlarn oryantasyonunu desteklediini, topografik sralarn kardiyomiyosit oryantasyonunda, elektrik alan stimulasyonundan daha belirleyici olduunu gzlemlemilerdir (212). Christ ve arkadalar elektromanyetik alana maruz braklan insan gvdesini incelemiler ve her zamanki dalga etkilerinin ve elemi reaktif alan paralarnn, homojen dokulara gre, spesifik absorbsiyon orannn ykselmesine neden olduunu izlemilerdir. Bunun yan sra deiik i organlarda s art grlmtr. Vcut dzeyindeki gzlenen doku ssnn, idiyopatik durumlarda anlaml olabilecei, buna karlk i organlardaki s artnn nemsiz olduu tespit edildi (213). Christ ve arkadalar 30 MHz ve 6000 MHz aralndaki frekansta, biyolojik doku katmanlarnda elekromanyetik yakn alan nitelendirmesini aratrmak iin bu almay yaptlar. almalarnda iki farkl etkiyi tespit ettiler: Doku ve anten arasndaki mesafe uzunken, devaml verilen dalga etkilerinin frekansa ve ya doku kalnlna bal olduunu ve mesafe yaknken ise elektromanyetik alan reaktif paralarnn deride yksek blgesel absorbeye neden olduunu grdler (214). Marzec ve Warchol seilmi hayvan dokularnda (tendon, kemik ve boynuz) dielektrik spektroskopi uygulayarak proteinsu sistemlerini incelemilerdir. Sonu olarak ta interfasyal polarizasyonun ve polarizasyon mekanizmalarnn su moleklleriyle balanmasnda etkileim iinde olduklarn ileri srdler (225). Jaffe ve arkadalar 30 gn boyunca yetikin erkek ratlar 100 kV/mde 60 Hz elektrik alana maruz brakarak nromuskular fonksiyonlarn incelediler.

Yorgunluktan toparlanmann sadece slowtwicth kaslarnda olduunu, devaml ve anlaml bir ekilde elektrik alandan etkilendiini tespit ettiler. Etkinin, kas kan akn dzenleyen mekanizmalarda veya metabolizmada ikinci derecede olduu ne srld (227). Martino ve arkadalar SaOS2 osteoblast benzeri hcrelerin hcresel aktivitelerinde PEMF etkilerini incelemiler ve elde ettikleri bulgular ve gzlemler tekrarlanan PEMFnin hcresel metabolizmay etkilemediini buna karlk SaOS2 hcre mineralizasyonunun artmasnda rol oynayabileceini gstermitir (228).

34

2.9. Doku Onarm Organizmann l hcrelerinin yenilenmesi ve lokal zedelenmede onarm gc yaam iin kritiktir. Onarm iltihab olayda ok erken balar ve belirgin iki olay ierir: zedelenen hcre ayn tipte parankimal hcreler tarafndan yenilenir, bazen ilk zedelenmeden iz dahi kalmaz ve kalc nedbe dokusunun olumas durumunda ba dokusunun zedelenen dokunun yerini almas veya fibroblazi. Genellikle her iki olayda onarm salar. Ek olarak hem yenilenme (rejenerasyon) ve hem de fibroblazi temelde, hcre byme ve farkllamasn ieren hcre matriks ilikisi (interaksiyon) gibi benzer mekanizmalarla salanr. Bu sonuncusu zellikle nemlidir. Deri ve i organlardaki epitelin dzenli oalmas bazal membrann (BM) devamllna baldr. Bu zel hcre d matriks fonksiyonu (HDM) nceki yaplarn doru yenilenmesi iin bir taslak oluturur. BMnin btnlnn korunmas hcre tipinin zellii ve kutuplamasn ve onarm srasnda; hcre g; bymesi ve morfogenezini etkiler (265). 2.9.1. Yenilenme (Rejerenasyon) Bildiimiz gibi hcre byme siklusu, Gl (yapm ncesi), S (DNA yapm), G2 (mitoz ncesi) ve M (mitoz) evrelerinden oluur. Dinlenen hcreler fizyolojik olarak G0 olarak adlandrlr. Organizmadaki hcreler yenilenebilme glerine ve hcre siklusu ile ilikilerine gre gruba ayrlrlar. Srekli blnen hcreler (Labil hcreler olarak da adlandrlr) bir mitozdan dierine kadar hcre siklusunu izlerler ve yaam boyunca oalrlar, srekli harap olan hcrelerin yerlerini alrlar. Labil hcreler ieren dokular deri, az boluu, vajina ve serviks yzey ok sra yass epiteli, organizmann d salg kanallarn deyen mukoza, (trkk bezleri, pankreas, safra kanal vb.) sindirim kanal, uterus ve fallop tplerinin kolumnar epiteli, riner kanaln transisyonel epiteli ve dalak, lenfoid ve hematopoetik doku hcreleri. Sessiz (stabil) hcreler ounlukla dk oalma dzeyindedir; buna karn bu hcreler eitli uyaran biimlerine kar hzl blnerek yant verirler ve kken aldklar dokuyu yeniden oluturma gcndedirler. G0

35

dadrlar, fakat uygun bir uyaranla uyarldklarnda G1 e girerler. Bu grupta karacier, bbrek ve pankreas gibi organizmann bezleri, fibroblastlar dz kas hcreleri ve damar endotel hcreleri gibi mezenkimal hcreler bulunur. Stabil hcrelerin yenilenme glerine en iyi rnek hepatektomi ve toksik, viral veya kimyasal zedelenmeden sonra karacierde grlendir. Blnmeyen (permanant) hcreler hcre siklusunu terk etmitir ve doumdan sonraki yaamda mitoz blnmeye uramazlar. Bu grupta sinir hcreleri ve iskelet ve kalp kas hcreleri bulunur, yenilenme gcnn (en azndan memelilerde) pratik nemi yoktur. Tm ile (ya da byk lde) blnmeyen hcrelerden oluan dokular dnda ou yetikin dokusu genellikle srekli blnen ve dinlenme evresindeki hcrelerin karmndan oluur. Nadiren dinlenme evresindeki hcreler hcre siklusuna geri dner ve sonra dinlenmeye ekilirler (266). 2.9.2. Hcre Bymesinin Kontrol Mekanik doku deformitesi, zedelenme ve hcre lm hcre oalmasn uyarr; Buna karn hcre bymesinin byk lde hcre oalmas veya inhibisyonunu salayan evresel kimyasal faktrlerle kontrol altnda tutulduu artk aka bilinmektedir. Uyaran fazlal veya inhibitr azl bymeye yol aar ve kanserde de kontrolsz byme bulunur. Byme hcre siklusunun ksalmas veya hcre kayp hznn azalmas (tmrlerde olduu gibi) ile salanyorsa da en nemli faktrler G0 hcrelerini hcre siklusuna sokanlardr. Her ne kadar birok kimyasal maddeler hcre bymesini etkiliyorsa da en nemlileri hcreler tarafndan yaplan ve serumda bulunan polipeptid byme faktrleridir. Bu maddelerin bazlar uzmanlk etkenleri (kompetan faktrler) olup DNA yapmn uyarmaz fakat G0 veya G1 dnemindeki hcreleri blnme iin hazrlar (kompetan hcre); dierleri progresyon etkenleridir, Bunlar hazrlanm hcrelerde DNA yapmn uyarrlar. Baz byme faktrleri hcre g, farkllamas ve doku taslann yeniden oluturulmasn uyarr ve yara iyilemesinin eitli evrelerini etkiler (266, 267).

36

2.9.3. Hcre Bymesinde Molekler Olaylar Son zamanlarda; 1980lerin ilk yllarnda ki kanser oluumunu salayan onkogenler ve bunlarla ileri derecede homolog normal byme kontroln salayan protoonkogenler hakkndaki keiflerin yol at byme faktrlerinin uyard hcre oalmasndaki molekler olaylar hakknda bilgilerimiz ok ileri dzeye varmtr. Burada onarm ve neoplazi de kritik olan hcre blnmesini sonulayan molekler olaylar zinciri ve hcre bymesini kontrol eden proteinlerdir. Spesifik hcre bymesi; hem hcre iindeki hem yzeyindeki reseptrlere byme faktr (ligan) balanmas ile uyarlr. Byme faktrlerinin ounun plazma mebranlarnda reseptrleri vardr, fakat steroid reseptrler hcre iidir, lipofilik yaplarla ilikiye girerek hcre membranndan geerek ekirdek veya sitoplazmada reseptrlere balanrlar. ou byme faktr reseptrleri (epidermal byme faktr [EBF] ve platelet trevi byme faktr [PTBF] reseptrleri gibi), ligan balanmas ile aktifleen intrensek protein tirozin kinaz aktivitesi ierirler. Bu reseptr protein kinazlarn byk glikosilli hcre d ligan balayan alanlar, tek hidrofobik transmembran blgeleri ve sitoplazmik alanlar tirozin kinaz aktivitesi ierir (268). Endojen kinaz aktivitesi uyarmayan dier transmembran byme faktr reseptrleri hcre ii protein kinazlar hcre periferine iterler. Her iki olayn net sonucu dinlenme evresindeki hcreyi byme siklusuna sokan protein fosforilasyon kaskadn aktive etmeleridir. Tirozin kinazlar sinyal transdksiyonu iin zorunludur ve bylece hcre proliferasyonu iin sinyallerin tanmasnda kritik olan bir veya bir ka hedef proteine tirozin arlklarnn fosforilasyonu salanr. Tirozin kinazn etkili olduu eitli maddeler saptanmtr. Birincisi; fosfotidil 4, 5 bifosfat paralanmasnn katalizleyen fosfolipaz Cy sonuta ki tane mesaj tayc kua; hcre ii kalsiyum depolarn serbestletiren inositol 1, 4, 5tirofosfat ve diasil gliserol (DG) oluturur. DG; kinaz reseptrleri ile ayn perimembran blgesindeki ksmen plazma membranna bal; serin tireonin kinaz ailesinin bir yesi olan protein kinaz C (PKC)yi aktive eder.

37

Sitoplazmik tirozin kinaz ve reseptrlerini fosforilize eden ikinci enzim guanozin trifosfat proteini (GAP) ile aktive olan guanozin trifosfatazdr (GTPaz). Bu protein iki GTPazdan biri olan hcre oalmasn dzenleyen ras p21 aktivitesini uyarr dieri ise ok iyi bilinen G proteinleridir (265). Bu proteinlerden ikisi de hcre d sinyalleri (byme faktr gibi) guanozin difosfat (GDP) GTP deiimi aracl ile (adenilsiklaz ve fosfolipaz gibi) efektrlere balama grevi vardr. Sinyalin efektr proteine geiini izleyerek GDP balarnn hidrolize olmas ile aktif G proteinleri kendilerini etkisizletirirler. Tirozin kinaz reseptrleri ile GAPn fosforilasyonu (aktivasyonu) GASras bilekesinden kan sinyalleri dzenler. Fosfatidil inositol 3 kinase (P13 kinaz)da ieren dier maddeler (sbstratlar) sinyal transdksiyonunda potansiyel nemli olan inositol fosfat serisinde arta neden olurlar ve bir serin tireonin kinaz olan Raf1 ok sayda transkripsiyon faktrn fosforile eder. Protein fosforilasyonu hcre bymesinde dzenleyici olarak giderek daha fazla ilgi eken hcresel fosfatazlara kart etki eder. Bu fosfatazlarn aktiflemesi veya inaktiflemesi hcre bymesi uyarm ve inhibisyonu ile paralellik gstermektedir. Sitoplazmada tanarak mitoza hangi sinyalin yol at bilinmemektedir. Buna karn, dinlenme evresindeki hcreler de byme faktrleri etkisiyle ok sayda hcre geninin uyarld bilinmektedir. Bunlar; hcre siklusunda orta G1 den nce mRNAs arttran, protein yapmnn olmad dnemde uyarlan erken byme dzenleyici genler ve orta G1 veya G1Gs snrnda mRNAlar artmaya balayan ve protein yapmna baml ge bymedzenleyici genler olarak ayrlabilir. Bu genlerin grevlerinin ou bilinmemektedir ve muhtemelen ou hcre oalmas dzenlenmesinden dorudan sorumlu deildir. Buna karn byme dzenleyici genlerin arasnda ok sayda proteoonkogenler malign transformasyonlara elik eden mutasyonlar gsterebilir. Myc, fos, jun, gibi bazlar transkripsiyon faktr iin koddur ve DNA yapmnn ve muhtemelen hcre blnmesinin dzenlenmesinden sorumludur. rnein; jun protoonkogeneni AP1 transkripsiyon faktrnn bir ksmn kodlamakta ve fos jun u balayarak tm AP1, protein bilekesini oluturan bir proteini kodlamaktadr. Bu protoonkogenlerin normal hcre bymesindeki

38

nemi sanlarda parsiyel hepatektomiden sonra karacier rejenerasyonunda en iyi ekilde rneklenmektedir. Parsiyel hepatektomi arta kalan karacier hcrelerinde proliferasyonu uyarmakta, bylece karacier cerrahi ilemden iki hafta sonra normal boyutlarna dnmektedir. Bu hcrelerde DNA yapm; fos, myc, dier protoonkogen transkriptleri ve ras la birlikte ekspresyonlarn zirveye kmas ile artmaya balar. Byme faktr uyarlmas ile balayan hcresel olaylar tartlmtr, fakat DNA replikasyonu, mitotik ipliklerin oluumu, ekirdek ve hcre blnmesine yol aan sinyallerin ne olduu kesinlik kazanmamtr. Aka bilinen bu olaylarn hcre siklusu srasnda oluan siklinler denen bir grup proteinin kontrolnde olduudur. G1 siklinlerinin dzeyi hcre S evresine girmeden nce birdenbire ykselir. Daha sonra paralanarak S evresinin sonunda bazal dzeye iner. G2 evresinde genler G2 veya B siklinler olarak adlandrlan ikinci siklin seti oluur, blnmeyi izleyerek G2 siklinleri paralanr ve uyar ile yavru hcreler yeni hcre siklusuna balarlar. Her iki siklin p34cdc kinaz ve siklinkinaz bilekesi fosforile olarak DNA rcplikasyonu ve mitoz ipliklerinin oluumundaki proteinleri salarlar. zetle; polipeptid byme faktrleri reseptrlerine balanarak aktive ederler, bu olaylarn ou kinaz aktiviteleridir. Aktivasyonlar ok sayda maddeyi fosforilize ederek ikinci mesaj tayclar oluturur. Bu sinyallerin ekirdee tanmasn salar, burada transkripsiyon faktrleri DNA yapmm balatr ve sonuta hcre blnr. Bu siklus olaylar siklinler denen bir protein grubu tarafndan dzenlenir. 2.9.4. Byme nhibisyonu Hcre bymesi dier taraftan byme inbibisyonu ile kontrolldr. Byme inhibisyon sinyallerinin doku btnlnn devamndaki etkisi yllardr

tartlmaktadr. Doku kltr veya in vivo gzlemler; bir hcre grubunun dierinin bymesini snrladn kantlamaktadr. Kontakt inhibisyon; kltrde byme inhibisyonunun bir gstergesidir. Bymenin basklandna ait in vivo gzlemler de bulunmaktadr. Daha nce tartlan parsiyel hepatektomi modelinde karacier normal preoperatif boyutu ve biimini alnca karacier hcrelerinin blnmeyi durdurmalar inhibitr sinyal etkisine balanmaktadr. Son zamanlarda bir bulgu da; tmr spresr genlerin (veya antionkogenler) baz kanserlerde kaybolduunun gsterilmesidir, bylece hcresel inhibitr yollar kodlayan genlerin rol

39

belirtilmektedir. Byme inhibisyonu, bymenin uyarlmas gibi polipeptid faktrlerden yararlanr. Bunlar, hcre yzey reseptrlerini de ieren sinyal transdsrler, hcre yzey reseptrleri, sitoplazmik ikinci mesaj tayclar ve transkripsiyon dzenleyicilerdir. Her ne kadar tmr spresr genler hakknda baz bilgiler varsa da bu mekanizmalarn ok az tanmlanmtr. Birok hcre tipinde transforme edici byme inhibitr faktr (TGF) byme inhibitr olarak etkileyen bir polipeptiddir. Lokal doku mikroevresinde solubl mitojenlere kar hcrenin cevabn engelleyen hcre d insolubl matriks moleklleri de sprese edicidir. Her iki faktr de daha sonra tanmlanacaktr. Son olarak byme inhibisyonu ve uyarlmas olmak zere her ne kadar eitli hcre ii metabolik yollar boyunca i ie girse de iki yol olduu hatrlanmaldr. Nrofibromatoziste spresr gen (NF1)nin normal ras p21 proteini ile interaksiyonu sonucu p21 proteinini etkisizletirme buna bir rnektir. 2.9.5. Byme Faktrleri Arlklar 4.00060.000 dalton arasnda deien, ok az miktarlar bile hcresel aktiviteleri etkileyebilen proteinlerdir. Farkl faktrlerin grevleri ve etkileri ile ilgili yeni bulular srmektedir. Byme faktrleri, hcresel fonksiyonlar endokrin, parakrin, otokrin veya intrakrin mekanizmalarla salar. Endokrin yolla etkileyen faktrler hedef hcreye kan yoluyla gider ve uzaktaki hcreleri de etkiler. Parakrin yolla etki eden faktrler salglandklar blgede etkilidirler. Otokrin faktrler, tarafndan salglandklar hcrenin fonksiyonlarn etkiler. Baz transforme fibroblastlar, hi salglanmam faktrlere hcrenin kendi iinde, intrakrin mekanizma ile yant verirler. Byme faktrlerinin herhangi bir hcreyi etkileyebilmesi, o hcrenin, o faktr iin reseptre sahip olup olmamasna baldr. Reseptre balanma sonucu hcre iinde zgn bir cevaba neden olan bir seri sinyal ortaya kar. Etki, ounlukla

40

tirozinkinaz uyarlarak salanr. Her hcrenin farkl byme faktrleri iin farkl sayda reseptr bulunur. Byme faktrlerinin o blgedeki konsantrasyonu ve reseptre balanan miktar, elde edilecek sonucu belirler. Matriks de, byme faktrlerinin znebilirliini deitirerek, hcresel aktiviteleri dzenleyecek faktr konsantrasyonunun deimesini salayabilir. Ayrca matriks, byme faktrlerinin balanp zlmesini ayarlayarak, ortamdaki faktrler iin rezervuar grevi grr. Yine matriks, herhangi bir hcrenin, herhangi bir byme faktrne verecei yant belirleyebilir (157). Yara iyilemesinde etkili olan tanmlanm byme faktrleri; Epidermal Byme Faktr (EGF), Trombositlerce salnan Byme Faktr (PDGF) Asidik ve bazik Fibroblast Byme Faktr (FGFs), Transforming Byme Faktr alfa ve beta (TGF , ), Interlkin l (IL1), Interlkin 2 (IL2), Tmr nekroz faktr alfa (TNF )dr. Epidermal Byme Faktr (Epidermal growth factor, EGF); Urogastron gibi 53 aminoasitlik bir polipeptittir. Birok dokuda bulunur ve trombosit degranlasyonu srasnda salnr. Hcrelerin ounda EGFe ait reseptrler bulunur. En ok sayda reseptr epitel hcrelerde bulunur; ancak endotel hcreler, fibroblast ve dz kas hcrelerinde de reseptrler vardr. Epitel hcreler, endotel ve fibroblastlar iin kemotaktik zellii vardr. Anjiogenezi ve kollajenaz aktivitesini uyarc zellie sahiptir. Farkl yara modellerinde EGFlerin etkilerini aratran birok alma yaplmtr. EGF, her gn topikal uygulandnda, tavankula yara modeli, split thickness epidermal yaralar ve parsiyel kalnlktaki yanklarn epitelizasyonunu arttrmtr. Kobaylarda, EGF ile desteklenen yaralarda, desteklenmeyenlere oranla, daha fazla kollajen ve glikozaminoglikan topland gsterilmitir. Kobaylarda, EGF destei, kollajen birikimini hzlandrmtr. EGF, sistemik uygulanan

metilprednizolonun yara iyilemesini geciktirici etkisini geri dndrebilmitir.

41

Fibroblast Byme Faktr (Fibroblast growth factor, FGF); Mezenkimal hcreler iin mitojen olarak ilk kez bulunan bu faktrn anjiogenezi uyard ve yara iyilemesinde rol olduu gsterilmitir. Hem asidik hem de bazik olmak zere iki tip FGF tanmlanmtr. Bazik FGFn damarlanmay uyarc zellii yaklak 10 kat fazladr. Endotelial hcreler FGFyi hem sentezler hem de ona yant verirler. Her iki tip FGF de endotel proliferasyonu ve motiliteyi arttrarak neovasklarizasyonu hzlandrr. Heparinin etkilerini glendirir. Bazik FGF, ayrca kollajen sentezini de uyarr; yara kontraksiyonunu, epitelizasyonu, fibronektin ve proteoglikan sentezim uyarr.

FGF de eitli hayvan modellerinde incelenmi; kobay kulandaki yaraya topikal uygulanm sonras, bazik FGFnin epitelizasyonu hzlandrd gsterilmitir. Kobaylara subktan enjeksiyon ile hcre says ve kollajen ierii artmtr. Topikal bazik FGF, farelerde enfeksiyon ve diyabetin neden olabilecei yara iyilemesi sorunlarna olumlu etki eder. Trombosit Kaynakl Byme Faktr(Plateletderived growth factor, PDGF); Trombositlerin alfa granlleri iinde bulunur. 32000 dalton arlnda bir glikoprotein olan PDGF, 2 dislfit bayla balanm blmden oluur. A ve B adn alan bu niteler % 56 orannda benzerlik gsterirler. AA, AB ve BB ekillerinde ifade edilen faktrn her formunun biyolojik aktiviteleri temelde benzer olup B nitesi mitogenezi biraz daha gl uyarabilir. Tmrler, endotel hcreler, makrofajlar, dz kas hcreleri ve trombositler PDGF benzeri byme faktrleri salglarlar. Trombosit kaynakl byme faktr; makrofajlar ve polimorf nveli lkositlerin kemotaksisini uyarr. Fibroblast ve dz kas hcrelerinde hem kemotaksis hem mitogenezi uyarr. Trombosit kaynakl byme faktr, kollajen, hyalran ve fibronektin sentezini uyarr; ayrca kollajenaz aktivitesini arttrr. Trombosit kaynakl byme faktrnn bir alandaki konsantrasyonu, hangi hcrelerin ona daha ok yant verme yeteneinde olduunu gsterir, nk farkl hcreler, farkl PDGF konsantrasyonlar ile o ortama ekilirler.

42

Trombosit kaynakl byme faktr, hayvan modellerinde, etkili bir yara iyilemesi destekleyicisi olarak gsterilmitir. Tavankula modelinde epitelizasyon hzn arttrd saptanmtr. Farelere yerletirilen subktan gazlara hergn PDGF beta enjekte edilmi ve enjeksiyon yaplmayanlara oranla, yaplanlarda, tedavinin 7. gnnde hcre miktarnda ve kollajen ieriinde artma saptanmtr. Farelerdeki insizyonel yaralanmalara kollajen vehikl iinde PDGFBB uygulandnda, 7 hafta sonunda, kontrollere oranla, yara iyilemesi daha belirgin olarak saptanmtr. Radyasyon uygulanm kobaylardaki insizyonel yaralar, kollajen iinde PDGFBB ile desteklendiinde, 7 ve 12. gnlerde, yarann salamlnda belirgin artma olduu gsterilmitir. Diyabetik farelerde eksizyonel yaralar, PDGFn topikal uygulanm ile desteklendiinde daha hzl kapanmtr. Somatomedinler (veya inslin benzeri byme faktrleri); esas olarak hepatosit ve fibroblastlarca sentezlenir ve fibroblast proliferasyonunu uyarmada PDGF ile birlikte alr. Trombosit kaynakl byme faktrleri ve FGF gibi maddeler, hcrelerin, hcre siklusuna erken girmelerini salar (G0 ve G1); kompetans faktr olarak davranrlar. nslin, EGF ve somatomedinler de progresyon faktr olarak davranr ve hcre siklusunun dier basamaklarnn ilerlemesini salar (S1, G2, M). Transforme Edici Byme Faktr (Transforming growth factor , TGF ); trombositler, makrofajlar, lenfositler, kemik, bbrek gibi farkl dokulardan izole edilmitir. Trombositlerin alfa granlleri iinde youn miktarda bulunur, hasarlanan blgeye salnr. Makrofajlar tarafndan kendi retimini otokrin yolla dzenler. Ayrca monositleri uyararak FGF, PDGF, TNF , IL1 gibi byme faktrlerinin salnmn salar. Hemen hemen tm hcrelerin TGF iin reseptr vardr ve en azndan teorik olarak TGF ile uyarlabilirler. Transforme edici byme faktr da, yara iyilemesinde kullanlmaktadr. Tavankula modelinde epitelizasyonu hzlandrd kantlanmamtr. Ancak kollajen sentezini uyarr. Yenidoan farelerde subktan enjeksiyon ile kollajen sentezi ve anjiogenezi uyard saptanmtr. Gine domuzlarndaki yaralar ak

43

braklm ve TGF ieren gazlarla muamele edilmi, sonuta, 8. gnde, bu tedaviyi grmeyenlere oranla, daha fazla granlasyon dokusu ierdikleri saptanmtr. Farelerdeki insizyonel yaralara kollajen iinde TGF uygulandnda, 3 ve 14. gnler arasnda, yarann salamlnda, kontrollere oranla artma saptanmtr. Transforme edici faktr destei, Adriamycine bal yara iyilemesindeki zayflamann stesinden gelebilmektedir. Glukokortikoide bal yara iyilemesi zaafn, kollajen iinde TGF destei, 7. gnden itibaren ortadan kaldrmaktadr. Transforme edici faktr , makrofajlar iin kemotaktiktir; fibroblast kemotaksisi ve proliferasyonunu uyarr. TGF , kollajen sentezinin en gl uyarcs olarak bilinir. Ayrca kollajenaz aktive eden dier faktrlerin uyarc etkisini azaltr. TGF fibroblastlarca fibronektin ve proteoglikan sentezini; keratinositlerce de fibronektin sentezini uyarr. Yara kontraksiyonun da rol oynar. Matriksi organize edebilme zellii nedeni ile remodeling olaynda grev yapar. Transforme edici faktr tek bana, endotel hcre proliferasyonunu inhibe ederken, baka bir kofaktrle birlikte anjiogenezi stimle eder. Ayrca epitelyal hcre proliferasyonunu uyarr. Transforme Edici Faktr Alfa (Transforming growth factoralpha, TGF ); hem EGF hem de vaccinia byme faktrne (VGF) benzer. Epidermal byme faktr ile % 30 yapsal benzerlik gsterir; EGFnin daha otokrin alabilen bir varyant olarak kabul edilebilir. Uyarlm makrofajlar, trombositler ve keratinositler ve vcuttaki dier baz hcrelerce sentezlenir. Biyolojik etkilerini EGF reseptrlerine balanarak gsterir. Mezenkimal, epitelyal, endotelyal hcre bymesini ve endotel hcre kemotaksisini uyarr. Endotelial hcre proliferasyonunu salamas asndan EGF ile ayn gte; ancak anjiogenezi stimle etmesi asndan 10 kat daha gldr. Agar plaklarnda fibroblast uyarm salar. Interlkin l (Interleukin l, IL1); ilk olarak endojen bir pirojen ve lenfosit proliferasyon uyarcs olarak tanmlanmtr. Makrofajlar

tarafndan olduu gibi, baz baka hcrelerce de, bakteriyal rnler, C5a, immn kompleksler, gama interferon ve prostaglandinlerin uyarm ile salglanr. Epitel hcreleri, polimorf nveli lkositler, monosit ve lenfosit-

44

ler iin

kemotaktik;

fibroblastlar iin

deildir.

IL1,

fibroblast

proliferasyonunu, araidonik asit metabolizmasn, kollajen sentezini, kollajenaz ve hyalronidaz aktivitesini uyarr. Vaskler endotel

hcrelerinin proliferasyonunu inhibe eder. Interlkin 2 (Interleukin2, IL2); esas grevi T hcre byme faktr olarak davranmaksa da, yara iyilemesinde rol oynayabilir. Tmr Nekroz Faktr Alfa (Tmr necrosis factoralpha, TNF); adn ilk olarak, in vitro tmr hcreleri iin sitostatik veya sitosidal bulunduu iin almtr. Carswell tarafndan yumuak doku sarkomlarnda nekroz oluturabilmesi ile dikkatleri zerine ekmitir. Kanser kaeksisi, endotoksik okta da rol oynad dnlmektedir. Sonralar, tmr hcrelerinin olduu kadar, normal hcrelerin de TNF reseptrlerine sahip olduu gsterilmitir. Kaeksiye neden olan kaektin gibi ate ykseltici zellii olduu gsterilmitir. Tmr nekroz faktralfa; TNF ile uyarlm makrofajlar tarafndan sentezlenen, 157 aminoasitli bir polipeptittir.. In vitro, endotel proliferasyonunu inhibe etmesine ramen anjiogenezi uyarc etkisini, ikinci bir mesaj yoluyla yapt sanlmaktadr. Byme faktrlerinin, birok hayvan modelinde yara iyilemesini hzlandrd aka gsterildii iin, insan almalarna geilmesi konusunda yaplacak aratrmalar desteklenmektedir. lk aratrmalar, otolog trombosit ekstrelerinin kollajen iinde uygulanmas suretiyle yaplmtr. Trombosit kaynakl yara iyiletirme faktr (Platelet derived wound healing factor, PDWHF), kronik yaralar olan baz hastalarda hergn topikal olarak uygulanm, kronik, iyilemesi g yaralarn ortalama 10,6 haftada kapand grlmtr (Tablo 3)(157).

45

Tablo 3. Byme Faktrleri

Byme Faktr Trombositkaynakl byme faktr (Platalet derived growth factor, PDGF) Transforme edici byme faktr beta (Transforming growth factor , TGF )

Epidermal byme faktr (Epidermal growth factor, EGF) Transforme edici byme faktr alfa (Transforming growth factor , TGF ) Interlkinler (Interleukins 12, IL1, 2) Tmr nekroz faktr (Tmr necrosis factor, TNF) Lkosit kaynakl byme faktr (Leucocyte derived growth factor, LDGF) Ba dokusu byme faktr (Connective tissue growth factor, CTGF) Fibroblast byme faktrleri (Fibroblast growth factors, FGF)

Grevleri Fibroblast proliferasyonu ntrofil ve makrofaj kemotaksisi ve proliferasyonu, anjiogenez Fibroblast proliferasyonu, kemotaksis indirekt anjiogenez, dier byme faktrlerinin etkilerine yardm Trombositler(?), tkrk, Epitel hcre ve fibroblast idrar, anne st, plazma proliferasyonu ve granlasyon dokusu oluumunun uyarlmas Aktive makrofajlar (?), EGFye benzer trombosit, keratinosit, baz dokular Makrofaj, lenfosit, Fibroblast proliferasyonu, birok doku ve hcre kollajenaz, ntrofil kemotaksisi Makrofaj, mast hcresi, Fibroblast proliferasyonu T lenfositler Makrofaj, mast hcresi Ba dokusu hcreleri iin T lenfositleri kemoatraktan ve mitojen Endotel hcreler, fibroblastlar Ba dokusu hcreleri iin kemoatraktan ve mitojen

Kayna Trombositler, makrofajlar endotel hcreleri, dz kas hcreleri Trombosit, ntrofil, lenfosit, makrofaj, birok doku ve hcre

Keratinosit byme faktrleri (Keratinocyte growth factors, KGF) nslin benzeri byme faktr 1 (Inslinlike growth factor1, IGF1) nsan byme hormonu (Human growth hormone, HGH) nterferonlar (Interferons, IFN)

Beyin, pititer bez, Epitel hcre ve fibroblast makrofaj dier doku ve proliferasyonu, matriks hcreler depolanmasn uyarr, anjiogenez, yara kontraksiyonu Fibroblastlar Epitel hcre proliferasyonu

Karacier, plazma, fibroblastlar Pititer bez, plazma

Slfath proteoglikanlar ve kollajen sentezini, fibroblast prolifersyonunu uyanr Anabolizma, IGF1i uyarr

Lenfositler, fibroblastlar Fibroblast proliferasyonu ve kollajen sentezinin inhibisyonu

46

leri aratrmalar iin PDWHF ve plasebo, randomize, prospektif bir almada, kronik deri lserleri olan hastalara uygulanmtr. PDWHF ile tedavi edilen hastalarn % 81i 8 haftada iyileirken, ayn sre iinde plasebo grubunda dzelme % 15 orannda bulunmutur. Sonular istatistiksel olarak anlaml bulunmutur. nc bir almada, lserasyonlar nce serum fizyolojik veya Silvadene krem ile 3 ay boyunca tedavi edildikten sonra, Silvadene taycs iinde PDWHF ile tedaviye geilmitir. lk 3 aylk srede lezyonlarn sadece % 11inde iyileme grlmtr. PDWHF eklendikten sonra ortalama 9,67 hafta iinde % 100 dzelme saptanmtr (158). Baka bir almada, diyabetik nropatik lserleri olan 13 hastaya, PDWHF veya plasebo, prospektif, iftkr olarak uygulanm; PDWHF ile tedavi edilen 7 hastann 5inde tam iyileme saptanrken, plasebo uygulanan 6 hastadan sadece linde dzelme grlmtr. PDWHF ile tedavi edilen lezyonlarn klme miktar 6,2 mm/gn iken, plasebo grubunda ayn oran 1,8 mm/gn olup aradaki fark istatistiksel olarak anlaml bulundu. Prospektif randomize iftkr bir baka almada PDWHF topikal solsyon iinde, 26 adet alt ekstremite lserasyonu olan 18 hastaya uygulanm ancak bu almada her iki grup arasnda anlaml olabilecek bir fark bulunmamtr. Baz lserlerin tedavisinde, saflatrlm PDGFBB topikal olarak sv tayc iinde denenmitir.100 mikrogr/ml gibi yksek bir konsantrasyon ile tedavi edilen lezyonlar; alma ncesi boyutlarnn % 4ne ularken, kontrol grubu alma ncesi alannn % 21,8ine ulamtr. Pozitif bir etkiye iaret etmesine ramen istatistiksel olarak anlaml bulunmamtr. Epidermal byme faktrnn, deri grefti donr blgelerine, Silvadene tayc iinde, topikal uyguland iftkr baka bir almada, epitelizasyon ortalama 1,5 gn ksalmtr. Baka bir almada, iyilemeyen lserasyonlar olan 9 hasta, Silvadene ile 3 hafta6 ay tedavi grm ve ok az iyileme elde edilmitir. Silvadene iine EGF eklenip tedaviye geildiinde 9 hastann 8inde ortalama 34 gn iinde iyileme saptanmtr (159).

47

Venz staz lserlerinin tedavisinde byme faktrlerinin kullanmn aratrmak iin yaplm ift kr bir almada, sv tayc iinde EGF topikal olarak uygulanm; 10 haftalk alma sresinin sonunda EGF ile tedavi olan grupta % 35, kontrol grubunda % 11lik dzelme saptanmtr. lserasyonlarn klmesi, alma grubunda haftada % 7 orannda bulunurken; kontrol grubunda haftada % 3 orannda bulunmutur. Bazik fibroblast byme faktr, ok merkezli, ift kr bir almada bas lserlerinde kullanlm; drt hafta sreyle yatan hastalarda, sv tayc iinde FGF kullanlm ve plaseboya oranla dzelme, anlaml ekilde stn bulunmutur. Histolojik olarak da FGF uygulanan hastalarn yaralarnda, fibroblast ve kollajen miktarnda artma grlmtr (161, 162). Byme faktrleri ile yaplan insan deneyleri, ne yazk ki hayvan deneyleri kadar baarl bulunamamtr. Tm aratrmaclar, PDVVHF ile olumlu sonular elde etmitir. PDGF insanlarda bas lserlerinde belirgin bir etki salayamazken, FGF dekbitis lserlerinde, plaseboya oranla, istatistiksel olarak anlaml bir dzelme salayabilmi, ancak alma sonunda yine baz hastalarn lezyonlarnn devam etmesini engelleyememitir. Staz lserlerinde EGF kullanm, tek olumlu sonu veren alma olarak grnmektedir. Sonu olarak byme faktrlerinin insanlarda kullanmnn deneme aamasnda olduu sylenebilir (160). Yara iyilemesinin bozulabildii durumlarda, eksik olan faktrlerin yerine konmas, iyilemeyi hzlandrr. Deneysel modellerde, faktrlerin tek tek kullanmnn, kombine ekilde kullanlmalarndan daha az etkili olduu gsterilmitir. Sonu olarak, Byme faktrlerinin tedaviyi desteklemek amacyla

kullanlmas klinik adan ok nemlidir ancak kullanm dozu formlasyonu ve zamanlamas gibi pratik bilgilerden yoksun olmamz, tedavinin standardizasyonunu maalesef engellemektedir. Yaralanma sonras ortaya kan doku defekti fibrin, eritrosit ve lkosit ieren kan phts ile dolar. yileme erken dnemde inflamasyon ile balar. Makrofajlar mikroorganizmalar, l parankim hcreleri ve ntrofillerin nekrotik debrislerini ortadan kaldrr. Genellikle 35. gne kadar, bazen ise 24 saat gibi ok ksa bir sre

48

sonra fibroblastlar ve vaskler endotel hcreleri prolifere olarak yara iyilemesinin temel zellii olan zel bir tip dokuyu, "granlasyon dokusu"nu meydana getirirler. Granlasyon deyimi, yara yzeyindeki dokunun pembe granler grnmnden gelmektedir. Her bir granl yeni bir kapiller vaskler yuma temsil eder. Eski damarlardan tomurcuklanma yoluyla yeni damarlar oluur (114). Bu damarlar geirgendirler, protein ve krmz krelerin ekstraseller arala kmasna izin verirler (115). yileen yaralarda akut inflamasyon son bulduu halde grlen demin sebebi bu geirgenliktir. Granlasyon dokusundaki prolifere fibroblastlar artm miktarda granler endoplazmik retikulum ierir ve histolojik kesitlerde iri ve tombul yapda izlenirler. Fibroblastlarn grevi proteoglikan ve kollajen sentezlemektir. Bazs ise entikli nkleus yaps, periferde younlaan sitoplazmik fibril demetleri ve kontraktil proteinler gibi dz kas hcre zellikleri kazanrlar ve myofibroblast olarak isimlendirilirler. Granlasyon dokusunda hemen her zaman bulunan makrofajlara ek olarak uygun kemotaktik stimulus varlnda ntrofiller, eozinofiller, mast hcreleri ve lenfositler de grlr. yileme ilerledike kollajende, fibroblast ve damar saysnda artma gerekleir. Damarlarn byk ksmnda trombozis ve dejenerasyon geliir. Sonuta, granlasyon dokusu inaktif grnmde isi ekilli fibroblastlar, youn kollajen demetleri, elastik doku fragmanlar, ekstraselller matriks ve az sayda damardan oluan skar dokusuna dnr (116). Temiz bir insizyon olduunda ve yara azlar dikile yanyana getirildiinde grlen iyileme yara iyilemesinin en az komplike rneidir ve primer iyileme olarak adlandrlr. nsizyon snrl sayda epitel ve ba dokusu hcresi ykmna sebep olur, insizyon alan dardr, hemen fibrin ve kan hcreleri ieren pht ile dolar. Yzeydeki phtnn dehidrate olmasyla kabuk meydana gelir. Kabuk yaray rter ve d evreden izole eder. Akut inflamasyon hzla balar, 24 saat iinde insizyon kenarlar ntrofiller ve monositlerce infiltre edilir ve eksuda svs ile demlenir. l hcrelerden aa kan otolitik enzimler, ntrofillerin proteolitik enzimleri, monosit ve doku makrofajlarnn fagositik aktiviteleri nekrotik doku, debris ve krmz kan krelerini

49

ortadan kaldrmaya balar. Hemoglobin, hemosiderin ve hematidine dnr. Primer iyilemede epidermis nemli rol oynar (117). Her iki yara kenarndaki epidermis saatler iinde kalnlar, kesi yerleri boyunca insizyon aralnn derinliine doru ilerler ve 2448 saat iinde yzey krutunun altnda orta hatta birleerek devaml ancak ince bir tabaka oluturur. Epidermis invazyonunda g eden hcreler blnmezler, mitotik aktivite yara kenarndaki bazal tabaka hcrelerine snrldr. nc gne kadar ntrofillerin yerini byk oranda makrofajlar almtr. Granlasyon dokusu insizyon blgesini giderek doldurur. Fibroblastlar ve kapiller tomurcuklanma grlmye balar. Kollajen lifleri retilir. Ancak ilk lifler vertikaldir, bu nedenle yara kenarlarn birbirine balamaz. Epitelyal hcre proliferasyonu devam eder, yzeydeki epidermal tabaka kalnlar. Beinci gnde insizyon alan granlasyon dokusu ile tamamen dolmutur. Neovasklarizasyon maksimumdur. Kollajen lifleri artar ve yatay dzlemde yer alarak kesi yerlerini birbirine balar. Epidermis normal kalnla ve matrasyona ular ve yzey keratinizasyonu grlr. lk 2 hafta iinde srekli bir kollajen akmlasyonu ve fibroblast proliferasyonu vardr. Bu sre sonunda lkositik infiltrasyon, dem ve artm vasklarite byk oranda kaybolmutur. Lezyonun rengi solmaya balar. Birinci ayn sonunda inflamatuar hcrelerden yoksun selller konnektif dokudan oluan ve intakt epidermisle evrili skar dokusu yaray tmyle doldurmutur. nsizyon hatt zerindeki harap olan deri eklerinde rejenerasyon gereklemez. Yara gerilme gcndeki artm ilk 6 ay boyunca devam eder ve orijinal gcn %80 ine ular. Diki materyali uzam ve kompleks bir reaksiyona sebep olmaktadr. lk 3 gn iinde epidermis ve deri eklerinin epiteli yabanc cisim varlna reaksiyon gstererek diki boyunca ilerleyen 23 cm kalnlnda inkomplet bir epitel tp oluturur. Epitelyal tp ile str arasnda fibrin, ntrofil ve eritrositler vardr. Bir ya da iki gn iinde mononkleer hcreler dermisteki tp evreler. Tpn olumad alt ksmlarda diki lksitler, nkleer debris, yabanc cisim dev hcreleri ve makrofaj ieren granlasyon dokusu ve gen kollajen ile evrelenir.

50

Diki yaklak onuncu gnde alnmasyla, epitelyal tp str trakt boyunca dermis iinde izole olarak kalr ve gl bir yabanc cisim reaksiyonu uyandrr. Bir sonraki hafta iinde ise tamamen absorbe edilir. Dikilerin yzeyde epidermiste brakt defekt rejenerasyonla iyileir (117). Sekonder iyileme, infarkt, inflamatuar lserasyon, abse oluumu ve geni doku defektleri olan yzey yaralanmalarnda olduu gibi ar miktarda hcre ve doku kayb varlndaki iyileme srecidir. Yine de temel olaylar "primer iyileme" ile benzerdir. Aradaki farklar, inflamatuar reaksiyonun daha iddetli, granlasyon dokusunun daha fazla miktarda oluudur (118). Granlasyon dokusunun geliimi ile e zamanl olarak myofibroblastlarn fonksiyonuyla iyilemeye byk katks olan yara kontraksiyonu gerekleir. Progresif kontraksiyon yara boyutunu kltr, ilerleyen epidermis sonuta granlasyon dokusun tmyle rter. Gelien skar dokusu balangta pembedir, damarsal yaplarn azalmasyla ileri aylarda giderek solar (119). Son yllarda yara iyilemesinde sadece mikroskobik olarak hcrelerin incelenmesinin yetmedii, dier biyolojik molekllerin de grev ald gsterilmi ve yara iyilemesi iin gerekli optimal koullar yava yava berraklamaya balamtr. Bylelikle hcreler aras ve hcre i olaylar da daha anlalr duruma gelmektedir. Yara iyilemesinin deiik basamaklarnda eitli hcre tipleri, sitokinler, koaglasyon faktrleri, byme faktrleri, kompleman aktivasyonu ve matriks proteinleri deien oranda grev alrlar (121). lk iki dnemde yara alannda dolamn dzenlenmesi ve pht geliimi ile kan kayb azalr ve biyolojik molekllerin devreye girmesiyle iyileme kolaylatrlm olur. nc basamak olan fibroplazi ve granlasyon dneminde fibroblast proliferasyonu ile drdnc basamakta reepitelizasyon ve yara iyilemesinin son basama olan beinci basamakta da karmza kan kollajen fibrillerinin retilmesi yeni iyileen yarann salamlamasnda grev alrlar (122). 2.9.6. Ba Dokusu le Onarm oalamayan parankima hcrelerinin hasarnda ba dokusu ile onarmnda hcre byme ve farkllamas iki merkezi nemli olaydr. Bu sonuta skar

51

oluturur. Bu olayn drt birimi vardr: Fibroblastlarn g ve proliferasyonu, hcre d matriks depolanmas, yeni kan damarlar oluumu (anjiogenezis), skarn yeni bir model oluturmak zere organizasyonu ve olgunlamas (matrasyon). Onarm olay inflamasyon erken dneminde balar. Bazen zedelenmeden 24 saat geince fibroblast ve damar endotel hcreleri oalmaya balayarak (be gn iinde) iyilemenin belirtisi olan zel bir dokuyu (granlasyon dokusu) oluturur. Granlasyon dokusu terimi yara yzeyinde pembe, yumuak granll grnmnden tretilmitir, fakat histolojik nitelii yeni kk kan damarlar ve fibroblast oalmas ile belirlenir. Zedelenme kenarlarnda fibroblastlarn g kukusuz PTBF, EBF, FBF, TBF Beta gibi byme faktrleri ve iltihaba katlan makrofajlardan kken alan fibrojenik sitokinlerce salanr. Bu byme faktrlerinin bazlar ayn zamanda kollajen yapmn ve dier ba dokusu molekllerinin yapmn uyarr. Erken evrelerde ncelikle proteoglikanlar oluur; daha sonra kollajen hakim olur (265, 269). Yeni damarlar nceden bulunan damarlarn dallanmas veya tomurcuklanmas ile oluur ve bu olay angiogenezis veya neovasklerizasyon olarak adlandrlr. Angiogenezis greceimiz gibi nemli bir biyolojik olaydr, tmrn ilerleyici bymesinde de ortaya kar. Yeni bir kapiller damar oluumu en az drt evrelidir: kapiller dallanmaya ve hcre gne izin veren ana damarn bazal rnembrann proteolitik paralanmas; anjiogenik uyarya doru endotel hcre g; g eden nc hcrelerin hemen arkasnda endotel hcre oalmas ve endotel hcre olgunlamas ve kapiller kanallar iine ilerlemesi. Bu yeni damarlarn endotelleri arasndaki balantlarn zayf olmas damar d mesafelere proteinlerin ve eritrositlerin geiine izin verir (268). Bu yeni granlasyon dokusu genellikle demlidir. Gerekten de, endoteller aras ilikinin zayfl iyileen yaralarda akut iltihabi yantn azalmasndan ok daha uzun sre demin devamn salar. FBF ve yeni tanmlanan vaskler endotelial byme faktr (VEBF) n ieren eitli faktrler in vivo ve in vitro anjiogenezisi uyarr, FBF anjiogenezisi ynlendiren en iyi rnektir; bu bazal membran paralanmas iin gerekli olan, endotel hcrelerinden proteinaz salglanmasn uyarr; ayrca yeni damar oluumu

52

iin gereken endotel hcre g ve oalmasn uyarr ve uygun matriks yaplarn varlnda oalp g eden hcreler iin kanallar oluturur. FBF bazal mebranlara hasarlanan membranlardan serbestleen heparini balar (264). Granlasyon dokusunda hcre d artklar, fibrin ve dier yabanc maddelerin bulunduu alana doru giden makrofajlar hemen daima bulunur ve eer uygun kemotaktik uyaran varsa ntrofler, eozinofiller ve lenfositlerde grlr. ok sayda mast hcreleri de bulunur. yilemenin daha ilerisinde hcre d kapsam ounlukla kollajen artar ve aktif fibroblastlar ve yeni damarlarn says azalr. Erken evreye zg kan damarlarnn ou trombozis ve erimeye urar hcreleri de makrofajlarca yutularak sindirilir. Granlasyon dokusunun sonucunda inaktif grnml, isel biimli fibroblastlar youn kollajen, elastik doku paralan ve hcre d matriks (HDM) ve ok az sayda damardan oluan skar geliir (265, 269). 2.9.7. Yara yilemesinin Tanm Normal yara iyilemesi, birok hcresel aktivitenin dzenli ve ard arda almas ile gerekleir. Bu aktiviteler arasnda; fagositoz; polimorf nveli lkositler ve makrofajlar, primer fagositik hcrelerdir. Kemotaksis; kemotaksis hcrelerin bir engele kar g olup inflamatuar hcreler, fibroblast ve anjiogenezde rol oynayan hcreleri etkileyen kemotaktik ajanlar, iyileme olayna katkda bulunur. Mitogenez; Mitogenezi uyaran ajanlar yara iyilemesi iin gerekli hcre blnmesini salar. Kollajen sentezi; Esas olarak fibroblastlarca sentezlenen protein ve glikoproteinler, kollajen ve ara maddeyi oluturarak yara iyilemesinde kritik bir noktann tamamlanmasn salar. Dier matriks komponentlerinin sentezi; yara kontraksiyonu ve skar remodeling yara iyilemesinin son basamaklarn oluturur. Bu hcresel aktiviteler geliigzel deil dzenli ve uyumlu bir ekilde srer (265). Yaralanmay hemen takiben trombositler, hasarlanan dokuya yapp

phtlama faktrleri ve granlleri iindeki byme faktrlerini salglarlar. Ortaya kan vazodilatasyonu, vazokonstriksiyon takip eder. Fibrin olgunlatka yaralanan blge kurumu pht ile hem daha fazla sv ve elektrolit kaybn, hem de evreden gelebilecek kontaminasyonu nler. Trombositlerce salglanan byme faktrleri iyileme olayn balatr (266).

53

Ksa bir sre iinde polimorf nveli lkositler evredeki kan damarlarnn endoteline yapmaya (marjinasyon) ve damar duvar iinden gemeye (diapedez) balarlar. Polimorf nveli lkositleri yara blgesine eken; hasarlanan doku, bakteri ve inflamatuar rnlerin oluturduklar kemotaktik sinyallerdir (265). Polimorf nveli lkositlerin ana grevi; yaralanan blgeden bakteri ve yabanc cisimleri uzaklatrp enfeksiyon geliimini engellemektir. Bu srede epitelyal hcreler phtnn altna doru hareket eder ve oalarak epitel yzeyini yeniden oluturmaya balarlar. Doku iyilemesinin bir sonraki aamas, makrofajlar ile karakterizedir. Makrofajlar sadece debris, bakteri ve konan dejenere hcrelerinin ortamdan uzaklatrlmasndan sorumlu deil ayrca zengin bir byme faktr kaynadrlar. Makrofajlar yara iyilemesi olaynda hcrelerin, byme faktrlerinin ve matriks komponentlerinin dzenli bir ekilde davranmalarn salayan orkestra

ynetmenleridir (267, 269). yilemenin bir sonraki basamanda, epitelyal kprler tamamlannca, epitel hcrelerden enzimler salnp, olumu kabuun hareketlenmesini salar. Epitel hcreler oalmaya devam edip epitel katlarn olutururlar (156). Doku tamirinin son faz rneklemedir (remodeling); yaralanma ncesi doku btnl salanncaya dek, hatta yllar boyunca srebilir. eitli ynleriyle sekonder iyileme primer iyilemeden fakldr: kanlmaz olarak byk doku defektleri; balangta uzaklatrlmas gereken daha fazla fibrin, nekrotik doku ve eksda ierir. Sonuta iltihab reaksiyon daha youndur. Daha fazla granlasyon dokusu oluur. Byk defektler i organ gibi derin dokularda oluursa granlasyon dokusu ile iinde fagozilik beyaz hcreler kapanmann tm sorumluluunu tarlar nk yzeyden ak yoktur. Byk yzey yaralarnda grlen yara bzmesi (kontraksiyon) belki de primeri sekonder iyilemeden aka farklandran en iyi niteliktir. Bzme fibroblastlardan farklanan ultrastrktrel ve fonksiyonel birok nitelikleri dz kas hcresi ile edeer myofiblastlar tarafndan salanr (265, 268, 269)(ekil 8. a, b, c)(ekil. 9. a, b, c).

54

24 SAAT

ntrofil

pht

ekil: 8 a 3 -7 GNLER

mitozlar makrofaj fibroblast Yeni kapiller

ekil: 8 b HAFTALAR

Fibrz birleme

ekil: 8 c ekil 8. (a, b, c): Primer Yara yilemesi (265)

55

24 SAAT

ekil: 9 a

3 -7 GNLER

ekil: 9 b

HAFTALAR

Yara Bzmesi

ekil 9. (a, b, c): Sekonder Yara yilemesi(265)

56

2.9.8. Yara yilemesinin Mekanizmalar Yara iyilemesi belirli bir dzen iinde karmak ok iyi ynetilen parankimal hcrelerin rejenerasyonu, hem parankimal hem ba doku hcrelerinde oalma ve g, proteinlerin yapm ba dokusu ve parankimal elemanlarnn yeniden model oluumu kollajenizasyon ve yara gcnn kazanlmasn ieren bir olaylar dizisidir. Bu olaylarn altndaki mekanizmalar embriyogenez srasnda olanlara benzer ve ayn zamanda kanserdeki anormal byme ile de ilikilidir. Epitel hcrelerinin g, oalmas ve farkllamasnda, ba dokusu oluumunda ve yeni damarlarn oluumunda byme faktrlerinin rol vardr. Eit derecede yara iyilemesinde hcreler aras ve ayn olayda hcre d matriks ilikileri g, oalma ve farkllama nemlidir (266). Herhangi bir doku hacminin byk ksmnn oluturan ve proteoglikanlar ve glikozamino glikanlardan oluan bir jel iine gml fbrz yapsal proteinler ve yaptrc (adeziv) glikoproleinler ieren ESMdir. ESM iki biimdedir; ba dokusu interstisyel matriksi ve epitel ve baz mezenkimal hcreleri (endotel ve dz kas) evresindeki bazal membran olmak zere. ok iyi bilinen yumuak doku turgoru ve iskelet dokusu rijiditesini salama grevi dnda ESM hcrelerin zerinde oturaca, g edecei ve oalaca bir madde oluturarak dorudan doruya hcrelerin biim ve grevlerini etkiler. ou ESM nin birimi vardr: Glyxy tekrarlayan dizilimine sahip polipeptid alfa zincirinin l heliksinden oluan kollajen 30 ayr alfa zinciri, 15 kollajen tipini oluturur. Baz kollajen tipleri fibriller yapar (interstisyel veya fbriler kollajenler, tip I, III ve V gibi), dierleri (tip IV gibi) fibrilsizdir ve bazal membrana katlrlar (265). nterstisyel kollajenler iyileen yaradaki ba dokusunun zellikle skarn byk ksmn olutururlar. Adeziv glikoproleinler bir taraftan byk ounluu hcre d rnatrks komponentlerini tutan dier taraftan spesifik integral hcre membran proteinlerini balayan farkl ki yapsal protein nitelii tar, bylece ESM komponentlerini birinden dierine ve hcrelere balar. Bu grup fbronektin, laminn, trombospondin, tenassin ve dierlerini ierir. Fibronektin byk (400.000 kd) multifonksiyonel birbirlerine dislfit balaryla bal iki zincirden oluan bir glikoproteindir. Hcre yzeyleri, bazal

57

membranlar periseller matriksler ile ilikili fibronektin fibroblastlar, monositler, endotel hcreleri ve dier hcreler tarafndan oluturulur. Fibronektin zel yollarla ve integrin reseptrleri araclyla dier ok sayda ESM komponetlerini (kollajen, fibrin, heparin ve proleoglikanlar) balar (265). Bu reseptrler transmembran glikoproteinleridir ve hcre ii zel yollarla hcre iskeleti elemanlaryla etkileerek hcre hareketi veya farkllamasn uyarr. ou integrin hcre adhezyonunda anahtar rol oynad dnlen tripeptit argininglisin aspartik asit (RGD) spesifik aminoasit zincirlerini farkeden matriks proteinlerine balanr. Bu nedenle fibronektin dorudan hcrelerin tutulmas, yaylmas ve gne etkir. Ek olarak FBF gibi byme faktrlerinin proliferatif etkisine kar kapiller endotel hcreleri gibi. Baz hcrelerin duyarllnn olumasna da yardmcdr. Bu fibrinektinin hcre ii kimyasal uyar yollarn aktive etmesi ve hcre biimini deitirmesine balanmaktadr. Bu nedenle fibronektin oalan endotel hcreleri tarafndan aktif olarak yaplmaktadr (269). Bazal membranlarda en fazla bulunan ve yara iyilemesinde dier bir nemli glikoprotein de laminindir. Bu byk (8001.000 kd) apraz biimli yap bir taraftan bazal membran geerek hcrelerin yzeyindeki spesifik reseptrlere ve dier taraftan kollajen tip IV ve heparin slfat gibi matriks komponentlerine balanr. Lamininin ayn zamanda hcrelerin ba dokusu maddelerine balanmasn ynlendirdiine inanlr; kltrde eitli hcre tiplerinin bymesi, yaamm srdrmesi, yaps, farkllamas ve hareketini etkiler. FBF etkisi ile endotel hcre kltrlerinde laminin anjiogeneziste ok kritik olan endotel hcrelerinin dizilmesi ve sonuta kapiller tp oluumunu ayarlar. Dier ESMler de kapiller tp oluumunu uyarabilirler; hcre biim ve fonksiyonunu kontrol eden ESM kompozisyonuna bal molekler yollar nceden tanmlanan hcre bymesini etkileyenlerden daha az bilinmektedir. Byk olaslkla byme faktrleri ve farkl ESM moleklleri reseptrleri genel hcre ii sinyal mekanizmalarn kullanmaktadr. Proteoglikanlar ESMnin nc komponentini oluturur (266). Proteoglikanlar bir protein ekirdee kovalan balanan glikozaminoglikanlar (dermatan slfat ve heparin slfat gibi) ierir. Hyaluronik asit gibi protein kor olmakszn glikoz aminoglikanlar da dokuda bulunabilir. Ba dokusu yap ve

58

permeabilitesini dzenlemede farkl rol oynarlar. Proteoglikanlar ayn zamanda hcre byme ve farkllamasn dzenleyen integral membran proteinleridir. rnein; sindekan temel fibroblast byme faktr gibi baz byme faktrlerinin ve kollajen, fibronektin, trombospondin balayan bir internal rnembran glikoproteinidir. Hcre iskeletindeki aktin ile ilikilidir ve epitel tabakalar yapsn korumaktadr. zetle, yara iyilemesi biri solubl ve dieri insolubl olmak zere en az iki sinyal ierir. Solubl molekller byk potipeptid byme faktrleri ve byme inhibitrleridir. nsolubl faktrler laminin, fibronektin ve kollajen gibi hcre d matrikslerdir ve genellikle hcre byme ve farkllamasn dzenlerler. 2.9.9. Kollajen Yapm ve Yara Gc Yara iyilemesinde yarann gc ve skarlama primer olarak kollajen depolanmas ile ilikilidir. Daha nce tanmland gibi fibroblastlar tarafndan kollajen yapm yara iyilemesinde 35 gnde erkenden balar ve yarann boyutuna bal olarak haftalar boyunca srer. Kollajen yapm; iyileen yarada lkositler tarafndan salglanan byme faktrleri (PKBF, FBF) ve sitokinleri(L1, TNF) de ieren eitli faktrlerce uyarlr. Kollajen birikimi yalnzca yapma bal deil fakat ayn zamanda kollajen paralanmasna da baldr. Kollajen paralanmas ilerinde en fazla allan kollajenaz olmak zere inkolu metalloproteinaz ailesi ile gereklemektedir. Bu metalloproteinler yalnzca yara iyilemesinde deil ayn zamanda normal embriyonk geliimde de dokunun modelini oluturmakta nemlidir. eitli hcre tipleri tarafndan (fibroblast, makrofajlar, ntrofiller, sinoviyal hcreler ve baz epitel hcreleri) yaplan kollajenaz normal fizyolojik koullarda kollajeni l heliks yapsndan eit olmayan ve dier proteazlarn sindirimine daha duyarl iki paraya ayrr. Bu organizma iin potansiyel bir tehlikedir, fakat bu enzim baz kimyasal maddeler (HOC1) ve enzimlerle (plazmin, proteazlar) la aktive olan latent (zimogen) halde serbestleir. Ayrca metallo proteinlerin spesifik doku inhibitrleri (DMP) ile hzl bir ekilde aktive kollajenazlar inhibe olabilir. Bylece bu proteinazlarn kontrolsz etkilerine kar ok sayda nlem alnmtr. Ntrofiller, makrofajlar ve fibroblastlar tarafndan yaplan kollajenazlar inflamasyon ve yara iyilemesinde kollajenin paralanmasnda

59

rol oynar. Paralanma zedelenen alanda artklarn uzaklatrlmas ve defektin kapatlmasnda gereken ba dokusu onarm iin model oluturmada yardmcdr (269). Dikkatle dikilmi yaralar cerrahiden hemen sonra zellikle diki alanlarnda bu gcn % 70 ini kazanrlar. Dikiler ou kez birinci haftann sonunda alnnca yara gc % 10 kazanlr, fakat sonraki 4 hafta iinde bu hzla artar. Art hz daha sonra yavalar orijinal insizyondan ortalama 3 ay sonra bir plato oluturur. Bu plato zedelenmemi derinin % 7080 i gcndedir, bu da yaamn devam iin yeterlidir (267). Gcn yeniden kazanlmas sonula zedelenmemi derinin orijinal dzeyinin altnda sonulanan (S) harfi eklinde bir eri ile gsterilebilir. Bu erinin yapsal veya biyokimyasal aklamas tartmaldr. Yalnzca kollajen yapmna balanamaz, nk bu g erisi yarann kollajen artna paralel deildir, fakat oluan kollajen tipi ile ilikili olabilir. Her ne kadar yetikin doku kollajeni tip I ise de granlasyon dokusunda ilk biriken kollajen embriyo derisine zg tip Idir. Skar olgunlarken Tip III kollajenin yerini Tip I almaktadr. Yara iyilemesi tartmasn toparlarken yara iyilemesinde kollajenizasyonun dinamik ve evreyi deitiren doku onarmndaki dier olaylarn bir proto tipidir. Bir iltihabn erken evresini fibroplazi, bunu da dokunun yeniden biim kazanmas ve skarlama izler. Farkl zamanlardaki farkl mekanizmalar dzenli olarak hcrelerin g etmesi (migrasyon), oalma (proliferasyon) ve farkllama (differansiasyon) ile hcre d matriks proteinlerinin yapm ve paralanmas iin gerekli kimyasal uyarlar balatr. Bu proteinler dorudan doruya hcresel olaylar etkiler ve byme faktrlerine hcrelerin cevap vermesini dzenler. Bu senaryodaki molekler ayrntlarn ou bilinmemektedir, fakat etkinliklerin byk ksm birbirleriyle ilikisiz gibi grnse de, yara iyileme olay iyi ekilde koordine edilmektedir (269). 2.9.10. Yara yilemesini Etkileyen Unsurlar Bir ksm bilinmeyen bir ksm ise ok sayda etkenler bu yara iyilemesi olaylarn deitirebilir, bazen de onarm olaynn kalitesini ve yeterliliini bozar. Konakya ait birok sistemik lokal etkenler onarm yantnn yeterliliini etkiler. Beslenme yara iyilemesinde belirgin etkiye sahiptir. rnein, protein

60

yetersizlii ve zellikle C vitamin yetersizlii kollajen yapmn inhibe ederek iyilemeyi geciktirir. Glukokortikoidlerin fibroplaziye etkilerine bal olarak antiinflamatuar gleri iyi bir biimde belgelenmitir. Lokal faktrler iinde infeksiyon yara iyilemesini geciktiren tek en nemli etkindir. Karn ii basncnn artmas gibi, mekanik etkenler karn yaralarnda rptre yol aarak yara ac olarak adlandrlr. Arterioskleroz veya venz ak geciktiren venz anomaliler yetersiz kanlanmaya yol aarak yara iyilemesini bozarlar. Son olarak gereksiz dikiler veya elik, cam ve hatta kemik paralar gibi yabanc cisimler iyilemeyi bozar (265). Zedelenmenin olduu doku da dikkate alnmaldr. En iyi onarm stabil ve labil hcrelerden oluan dokulardadr. Permanant hcrelerden oluan dokularn zedelenmeleri kanlmaz olarak skarlamaya yol aar ve ok hafif oranda hcreler restore olur. Bu myokard infarktsnn iyilemesindeki durumdur. Zedelenme alan veya dokunun nitelii ana belirleyicilerdir. Organizmada eitli durumlarda doku iinde veya boluklarndaki (plevra, periton, sinovya boluklar) ihtihaplarda ar eksuda grlr. Bu durumlarda onarm eksudann eritilmesi ile balatlr. Sabit doku hcrelerinde nekroz yoksa nceki yap ok iyi ekilde geri kazanlr. Kart olarak nekroz varsa eksuda alannda granlasyon dokusu geliir ve onu fibrz dokuya dntrr, buna organizasyon denir. Normal yara iyilemesinde bile byme deiiklikleri oluabilir. Ar miktarda kollajen birikimi keloid olarak adlandrlan tmoral skarlarn oluumunu sonular. Keloid oluumu kiisel eilime baldr ye bilinmeyen nedenlerden tr zencilerde daha sk grlmektedir. Henz keloid oluumunun mekanizmasn bilmiyoruz. Yara iyilemesinde dier bir farkllk ar miktarda granlasyon dokusu oluumudur. evre deri zerine ilerler ve epitelizasyonu engeller. Bu ar granlasyon olarak adlandrlr. Ar granlasyon yaklarak veya cerrahi karlarak uzaklatrlr, bylece epitel btnlnn salanmasna izin verilir. Son olarak (nadiren) insizyon skarlar veya travmatik zedelenmeleri ar fibroblast ve dier ba dokusu elemanlar proliferasyonlar izler, gerekten de eksizyondan sonra tekrarlar. Agresif fibromatozis olarak adlandrlan bu izgideki lezyonlar benign proliferasyonla, dk dereceli malign tmr oluumlar arasnda bir gei oluturur. Gerekten de onarmn benign karakteristik hiperplazisi ile neoplazm arasndaki izgi greceimiz gibi ok incedir (268, 269).

61

Yara onarmnda fibroplazinin mekanizmalarhcre oalmas, hcreler aras ilikiler, hcre matriks ilikileri ESM depolanmasromatoit artrit, akcier fibrozisi ve hepatik siroz gibi hastalklarda kronik iltihabi fibrozise benzemektedir. Ayn byme faktrlerini (PTBF, TBFBeta gibi) ierir ve fibronektin ve dier ESM komponetlerinin nemli bir rol vardr. Dzenli yara iyilemesinden farkl olarak bu hastalklar fibroplazinin uyarlmas ya da byme faktrleri ve fbrojenik sitokinlerin yapm ve salglanmasn salayan lenfosit monosit ilikisindeki immn ve otoimmn reaksiyonlarn geliimi veya enzimler ve dier monojik aktif molekllerin kontrolsz etkileriyle birliktedir rnein; normal yara iyilemesinde model oluumu iin nemli olan kollajenin kollajenazlarla paralanmas romatoid artritde eklem harabiyetine yol aar (266). 2.9.11. Yara yilemesinde Kollajenin Yeri Ba dokusunun en nemli yapsal protein komponenti kollajendir. Yara iyileme sreci, birok basamaktan geen ok dinamik bir olay olduundan kollajenin hangi dnemde grev aldm sylemek zor olabilir. Birden fazla mekanizmann sz konusu olduu ileri srlmektedir (120). Klinik uygulamada, kollajen deiik amalarla kullanlabilir. Jel veya selllz eklindeki kollajenin hemostatik etkili oluu hemofili tans alan hastalarda kullanmnda tercih nedeni olmaktadr (123). Lif eklindeki kollajen str maddesi olarak kullanlabilir. Saflatrlm tip I sr kollajeninin steril sspansiyonu, krklklarn ve akne sekellerini tedavisinde yer almaktadr. Farmastik adan bakldnda en ilgin form kollajen sngerlerdir. Kollajenin yap matriks proteini olarak doku tamirinde fizyolojik bir modulator oduu bilinmektedir. Heterolog liyofilize kollajen de ayn rol teraptik olarak oynar (123). Sr tendon kollajeninin liyofilize sngerlerinin mekanik bir destek gibi davrand deneylerle gsterilmitir (123). Kollajen ile hcreler (trombositler, lenfositler, makrofajlar), byme faktrleri, sitokinler, dier matriks proteinleri (rnein fibronektin ve hyaluronik asit) ve koaglasyon faktrleri arasndaki ilikiler tam olarak akla kavumamtr. Ancak kollajen implant uygulamas ile hastann durumunda iyileme oluu ve iyi tolere edilii klinik olarak gzlenen bir gerektir (123). Hayvan deneylerinde; belirgin debride edici etkisi olduu, bakteri saysn

62

azaltt, yzeyel yaralarda epitelizasyon alann arttrd saptanmtr. nflamatuar fagositik hcreleri aktive ettii ve tamir dokusun damarlanmasn arttrd iddia edilmektedir (124). Yara alannda ilk olay hemostaz, damarlarn bzlmesi ve trombosit agregasyonudur. Trombositlerin kollajene balanmas, trombosit agregasyonunu arttrmada nemli rol oynar. Kollajen ayrca Faktr XIIye direkt etki ederek de kananmn durmasnda yardmc olur. Heterolog kollajen uygulamasnn yara alannda fibronektin miktarn da arttrd iddia edilmektedir. Fibronektinin kemotaktik zellikleri vardr (125). Fibrin, stabilizan faktr (Faktr XIII) yardmyla fibrini balayabilir ve pht oluumunda nemli bir rol oynar. Yara iyilemesindeki fibrozis, skar kontraksiyonu ve ba dokusu yapmnda fibroblast ve kollajen etkileiminin sz konusu olduu ne srlmektedir. n vitro bir almada fibroblast ortaml kollajen jel kontraksiyonun, fibronektinalfa 5 beta l etkileiminden bamsz olduu ama beta l integrin matriks reseptrleriyle kollajen fibrilleri etkileiminden etkilendii gsterilmitir (126). Hayvan deneylerinde, yapay olarak oluturulan yaralara kollajen snger uygulanmas, eksda yapmnda ve lkosit saysnda da arta neden olmaktadr. Eksda artyla fagositozu salayan ve antibakteriyel etkisi olan maddeler ve ek olarak doku tamirinin balang dneminde nemli yer tutan eitli plazma faktrleri de ortama girmi olur. Bu faktrlerin tetikledii olaylar zinciri sonucunda oluan trombin ve fibrin, yara alannda geici stabilizasyonu salar. Hcresel, fibroblastik ve epitelyal proliferasyon gerekleir. Lkosit saysndaki art hem granlosit, hem de mononkleer hcre art eklindedir. Polimorf nveli lkositler yara iyilemesinde ok nemli rol oynamasalar da doku artklarn ve mikroorganizmalar yok eder, kollajeni kemotaktik etki gsteren paracklara ayrrlar. Makrofajlar ise yara iyilemesinde rol alan en nemli inflamatuar hcrelerdir. Neovasklarizasyon ve yara debridman oluturmann yansra hcre oalmasn ve aktivasyonunu salayan ve yap proteinleri sentezini tetikleyen saysz proteik faktrleri salglarlar (127).

63

lserli blgeye uygulanan kollajen snger, fibrin kprler ve yeni sentezlenen kollajen yardmyla lser zeminine yapr. Sonuta kollajen fibriller arasnda lkosit, makrofaj, fibroblast ve epitel hcrelerinin canl tutulmas salanr. Immunglobulinler ve kompleman depolanr. Heterolog kollajen ayn zamanda yarkapal bir ortam oluturduu iin enfeksiyonlara kar engel oluturur, yara yatanda da yeterince nem ve oksjien olmasn salar, termostatik etkisi vardr. Topikal uygulama srasnda irritasyon, intolerans veya sensitizasyon gzlenmemitir. Tedavi edilen hastalarn hibirinde genel olarak toksik, allerjik veya idiosenkrazik bulgulara rastlanmamtr. Sr ail tendonundan elde edilen tip I kollajen, asitle znmedii ve liyofilizasyon ncesi herhangi bir kimyasal apraz balanma ilemine maruz braklmad iin uygulama srasnda baka maddelerin de dokuya gemesi engellenmi olur (128). Kollajenin yara iyilemesindeki akla kavuan etki mekanizmalar aada zetlenmitir: Hemostatik etki Trombositlerle etkileim Fibronektin ile etkileim Eksda art Hcresel komponent (zellikle makrofaj) art Fibroblast proliferasyonuna destek

Heterelog sr kollajeni ile birok alma yaplmtr. Sedlarik ve arkadalarnn hayvan derisi zerinde yapt almada, hayvanlar iki kontrol grubuna ve iki deneysel gruba ayrlmtr. Deneysel gruplar, doal olarak ve kimyasal olarak hazrlanm kollajen snger ile kapatlan yaralar olutururken, kontrol gruplarn havaya maruz braklanlar ve parafin rt ile kapatlanlar oluturmutur. Sonular karlatrldnda havaya maruz braklanlar 50 gnde, derisinde yaplan, okluzif bandajla karlatrmal bir almada yara iyilemesi kollajen sngerle 217 gnde olurken, okluzif bandaj uygulananlarda 3913 gnde gereklemitir.(129) Ayn aratrmacnn, insan derisinde, deiik nedenli deri lserleri tedavisinde dextranomer ile karlatrmal yapt almada liyofilize heterolog kollajenin, iyileme zamann istatistiksel anlaml olarak ksaltt ve zellikle arnn giderilmesinde etkili olduu bildirilmektedir.

64

Hayvan derisinde, poliretan sngerle karlatrmal yaplan baka bir almada da kollajen sngerle iyilemenin daha hzl olduu gsterilmitir (130). Kollajen snger uygulananlarda iyilemenin dier uygulamalardan hzl olduu histopatalojik olarak da ispatlanmtr (131). Son yllarda sr kollajeni rnlerine alternatif olarak domuz kollajeninden retilen rnler d lkelerde piyasaya verilmitir. Hayvan deneylerinde

implantasyon sonrasnda kalsium depolanmasnn grlmemesi memelilerin bu maddeyi daha iyi tolere ettiini gstermektedir (132, 133). 2.9.12. Yara yilemesinde Beslenmenin Etkileri Deney hayvanlarnda normal beslenmenin % 60 orannda kstland durumlarda bir hafta iinde kollajen apraz balarnda bozulma, 4 ay iinde de kollajen sentezinde azalma tespit edilmitir (134). Protein eksiklii (malnutrisyon veya Kwashiorkor), yara iyilemesinin gecikmesinde nemli bir rol oynar. stelik yara iyilemesinin tm boyutlar bu durumda aksar. Nitekim proteinsiz braklan deney hayvanlarnda fibroplazi, matriks formasyonu, anjiogenez defekt gsterir (135). Protein eksikliinde konaknn hcresel ve humoral baklk sistemleri de bozulur. Ayrca hipoalbuminemiye bal olarak gelien dem, normal yara evresinde de blokajlar yaratr. Karbonhidrat ve ya metabolizmasndaki anormallikler ise, yara iyilemesini direk veya indirek mekanizmalarla bozar. Endojen olarak sentezlenmeyen, baz doymam ya asitleri, yeni hcre membrannn oluumunda ve prostaglandinlerin sentezindeki temel yap talardr. Karbonhidrat ve ya gereksinimleri yeterli olmad durumlarda enerji kayna olarak aminoasitler oksitlenir. Ve zamanla, aminoasitlerin tketimi sekonder protein eksikliine neden olur. Genelde tek bana protein eksiklii (malnutrisyonu) nadir grlr. Hastalarn ounluu kombine enerji ve protein malnutrisyonu olarak karmza kar. Vitamin, iz elementler ve mineral eksiklikleri de yara iyilemesinin spesifik boyutlarn bozabilir. Keratinizasyon ve fibroblast maturasyonuna olan etkilerinden dolay, Avitamini epitelizasyonu, kollajen sentezini ve stabilitesini uyarr. Ayrca makrofajlarn oalma ve aktivasyonunu da salar.

65

VitaminC (askorbik asit) demir ve oksijenle beraber kollajen sentezi srasnda, lizin ve prolinin hidrolizasyonu iin gereklidir. Cvitamini eksikliinde kollajen demetler unstabl ve kolay degrade olduklarndan derinin gerginlii ve kapiller frajilite azalr. A vitamini gibi, Cvitamini de inflamatuvar cevab uyarr ve eksikliinde konaknn infeksiyonlara direnci der. Vitamin eksiklii olmayan hastalarda bu vitaminin ek olarak verilmesi yara iyilemesinde hzlanmaya neden olmaz. Ancak zellikle ar yank yaralarnda gnde l2gr. Cvitamini verilmesi yaygn bir pratik uygulamadr. K vitamini phtlama faktrlerinin retiminde nemli bir unsur olduundan, eksikliinde yetersiz hemostazdan dolay hematom oluumu kanlmazdr. Dier vitaminlerin yara iyilemesindeki rolleri belirgin deildir. Bkomplex vitaminleri farkl metabolik yollarda kofaktr olarak grev yaparlar. Ve hayvan almalarnda protein ve kollajen sentezini azaltabilirler (E vitamini takviyesinin etkileri ise elikilidir. Ancak eksiklii yara iyilemesinde aktif bir rol oynamaz.) (135, 136). z elementler ve mineraller iyilemede etkili enzimler iin kofaktrlerdir. inko metalloenzimler, serbest oksijen radikallerini paralayan superoksit dismutaz ve protein sentezi ile hcre blnmesini salayan DNA ve RNA polimerazlar ierirler. inko ayrca hcre membrann stabilize eder ve retinol tayan proteinlerle Avitaminin transportunu kolaylatrr. yonize radyasyonun doku ile etkileimi dokudaki iyonizasyon dorudan veya dolayl yoldan olabilir. Inm enerjisi yeterince yksek olduunda, bir atom veya moleklden bir veya daha fazla elektronu frlatabilir. Inmn hcre iindeki oksijen ve su moleklleri ile karmak etkileimi sonucu hzla hareket eden elektrik ykl serbest radikallerin olumas, evresindeki organik maddelerin kimyasal, yapsal ve fonksiyonel zelliklerini deitirerek, hcreyi dolayl olarak iyonize eder. yonizasyon srasnda aa kan enerji hcreye zarar verir. Hcre iindeki hasara hedef yap, DNAdr. Sonuta; anatomik ve fonksiyonel bozuklua yol amayan yapsal deiikliklerden, hcre lmne kadar varabilen farkllkta hasarlanmalar grlebilir. Bazen hcre blnme yeteneini kaybedebilir. Radyasyon tipi ile biyolojik etkinlik deimektedir. Yksek enerjili paracklar youn iyonizasyona neden olurken, dk enerjili xnlarnn biyolojik aktivitesi daha dktr (139).

66

Normal ve tmrl dokularn oalma ve onarm yetenekleri birbirinden farkldr. Bu zelliklerden faydalanlarak normal dokular yerine tmrl dokularn ortadan kaldrlmas ilemi radyasyonun teraptik kullanmnda baarlabilmektedir (137, 139). 2.10. Doku Hasar Onarmnda Fizik Glerin Yeri: 2.10.1. Radyasyonun Doku Hasar Onarmnda Etkisi Modern radyasyon tedavisi in vivo ve in vitro deneylerle gelimitir. Tedavinin etkinlii eitli faktrlerle deiebilmektedir. Tedavi edici radyasyon tipleri; Brakiterapi: Radyoaktif kaynan, direkt tmr iine veya zerine konularak kullanlmasdr. Bu yntemin avantaj, radyasyon dozunun ok snrl bir alana uygulanarak, evresindeki normal dokularn gereksiz yksek dozlardan korunmasdr (138, 139). Teleterapi: Radyoaktif kaynan ( veya xnlar veya parack radyasyonu) tmre dardan ynlendirilmesidir. In enerjilerinin farkl olmas nedeniyle tmre zg radyoterapi tipini seebilmek nem kazanmaktadr (138, 139). In enerjisi arttka doku penetrasyonu da artmaktadr. 1950lere kadar dk enerjili nlar yayan ortovoltaj cihazlar kullanlrken, bugn tmrlerin ou, yksek enerjili nlar reten megavoltaj cihazlar ile tedavi edilmektedir. Megavoltajn avantaj, bu yksek enerjili nlarn deri ve yzeysel yaplar tam doz radyasyondan koruyarak, derin dokulara nfuz edebilmesidir (139). Maksimum radyasyonun depolanabildii doku derinlii Dmax olarak gsterilmektedir. Bu noktadan sonra nm miktar doku tarafndan azaltlmaktadr. Dmax kavramnn anlalmasnda birikim dozu da nemlidir. Inm enerjisi arttka, birikim dozu da artmaktadr. rneklerle aklanacak olursa; yksek enerjili fotonlar, doku iinde yzeyden derine doru yol alrken hcre tabakalarndan elektronlar frlar. Fotonlar giderek yavalarken, enerjileri de yzeyden belli bir uzaklkta depolanm olur. Bu, doku tarafndan emilen dozdur ve mesafenin artmasyla Dmaxa ulalr.

67

te fotonun enerjisine bal olmak zere yzeyel ve derin dokular arasnda oluan depolanm enerji fark, megavoltajn deriyi koruyucu etkisinden sorumludur. Megavoltaj nlarnda maksimum doz, 0,53 cm derinlikte olumaktadr ve deri yzeyindeki doz maksimum doza gre ok daha dktr. Bylece derin yerleimli tmrler tam doz radyasyon alr. Ortovoltaj iin bunun tam tersi dorudur. Dmax, deri yzeyinde veya ok yaknndadr ve birikim dozu fark da ihmal edilebilir dzeydedir. Buna gre ortovoltaj nlan, sadece yzeyel yerleimli deri tmrlerinin tedavisi iin uygun bir seenek oluturmakladr. Yksek enerjili nlar, bazen yzeyel deri tmrleri ve elik eden lenf nodlarnn birlikte tedavilerinin amaland durumlarda kullanlmaktadr. Bu durumda yzeyel dokularn ald radyasyon dozunu arttrabilmek iin, deri zerine bolus denilen ve doku yerine geen maddeler uygulanr (138, 139). Radyasyona kar doku cevabnn molekler oksijenle deiebilecei uzun zamandan beri bilinmektedir. Elementer oksijen varlnda gerekleen nm sonucu hcre duyarll, anoksik bir ortama gre 2 veya 3 kat daha fazladr (139). Oksijenin bu etkisini, serbest oksijen radikalleri ile DNA hasarn sabitletirerek, onarmm olanaksz hale getirmek yoluyla gsterdii dnlmektedir. Oksijen yokluunda hasarl organik molekller suyla birleerek zedelenmeyi geri evirir. Oysa oksijenle birletiklerinde oluan karboksil gruplar molekle kalc hasar verir (140). Bununla birlikte radyasyon tedavisini takiben ksa srede oluan yeni oksijenlenme, hipoksinin nemini azaltmaktadr (138). Yalnz ve xnlar gibi dk enerjili radyasyonlar iin okijenizasyonun nemi byktr. Hcre dngsnn deiik dnemlerinde radyasyon duyarllnn deitii gsterilmitir. Bu bulgu kemoterapi seimi ve radyoterapinin planlanmasnda nemlidir. Genel olarak hcreler, G2 aral ve mitoz dnemlerinde radyasyon hasarna ak, sentez dneminde ise direnlidir (138, 139). Belirli bir radyasyon dozunda nlanan hacim arttka normal doku toleransnn azald ve yan etkilerin artt bilinmektedir (138, 139). Radyoterapi esnasnda toplam tedavi sresinin uzatlmas, erken reaksiyonlar belirgin derecede azaltrken, ge reaksiyonlar zerinde ok fazla bir etkisi yoktur. Ayrca blnm doz miktarlarnn azaltlarak tedavi sresinin uzatlmas, ge

68

radyasyon yan etkilerinde azalma olmakszn tmrn ortadan kaldrlamamas riskini de tamaktadr. Blnm doz miktarlarnn arttrlarak toplam tedavi sresinin ksaltlmas ise ok daha ciddi ge reaksiyonlara neden olmaktadr. ok sayda ve karmak faktrlerin radyasyon cevabn deitirebilmesi nedeniyle, tecrbelerden faydalanlarak toplam doz, tedavi sresi ve ka blmde verileceine ilikin tablolar oluturulmutur. Radyasyonun blnm dozlar halinde verilmesinin eitli stnlkleri vardr. Bu uygulama ile hcrelerin radyasyona duyarl devrede yakalanmalar

amalanmaktadr, ikinci bir neden; 68 saat arayla verilen dozlarn, normal dokularn onarm iin iyi bir frsat oluturmasdr. Tmr dokusu ayn mahareti gsteremeyeceinden, ksmen seici bir etki meydana gelecektir. Ayrca tek dozla karlatrldnda, ge radyasyon komplikasyonlar da daha azdr. Buna karn, tmr hcrelerinin bu doz aralklarnda bir dereceye kadar yeniden oalabilmesi de istenmeyen bir etkidir (139, 140). Dokunun ald radyasyon enerjisi miktar ayn olsa da farkl radyasyon tipleri farkl miktarlarda biyolojik hasara neden olur (140). rnein ntron radyasyonu, deri ve subktan ya dokusunda megavoltaja gre daha iddetli hasara neden olur (141). Radyasyonun deri zerindeki etkiler intraoperatif radyoterapi hari, tm radyasyon tedavileri ve radyasyon yaralanmalarnn da ou, zorunlu olarak deriyi ilgilendirmektedir. yonize radyasyonun dokularda oluturduu biyolojik etkiler rad veya Gray ile llr. Rad, l gram dokuya 100 erg enerji tayan nm miktardr. l Gray 100 rada eittir (141). Derideki gzlem kolayl, bu konu ile ilgili youn almalarn yaplmasn salamtr. Radyasyonun yumuak dokular zerindeki yan etkisi doal ortam deitirmesiyle olur. Derideki her hcre tipi radyasyon hasarna kendine zg bir ekilde cevap verir. Derinin radyasyona cevab, 6 aydan ksa srede ortaya kyorsa erken reaksiyon, 6 aydan uzun srede ortaya kyorsa ge reaksiyon olmak zere iki grupta incelenebilir. Bu deiikliklerin iddeti dozzamanhacim faktrlerine baldr. Erken reaksiyonlar; eritem, kuru deskuamasyon, slak deskuamasyon, olmak zere trldr.

69

Eritem, en erken grlen yan etkidir ve nm alanna snrldr. Gylik tek doz radyasyonu takip ederek 124 saat iinde beliren erken eritem 23 gn iinde ve genellikle fark edilemeden gzden kaybolur. Bu etkinin, proteolitik enzim aktivasyonu ile kapiller geirgenliin artmasna bal olduu dnlmektedir. Hafif bir pigmentasyon kalabilir veya hi olmaz. ounlukla gzlenen esas eritem, 8 Gylik tek doz radyasyonu takip ederek yaklak 8 gn sonra ortaya kar. zleyen 8 gn iin de en belirgin hale gelir. Eritemin ortaya k zaman, younluu ve izlenme sresi doza bamldr. Bu eritem genellikle pigmentasyonla sonulanr. Esas eritemin, epidermisin bazal tabakasndaki hcrelerin zedelenmesine bal olarak gelien inflamatuvar reaksiyondan kaynakland sanlmaktadr. Radyasyondan 67 hafta sonra bazen eritemin 3. devresi geliebilir ki, bu da 23 hafta devam edebilir (137, 138, 141). Kuru deskuamasyon; epidermisin bazal hcreleri, blnmekte olan dier hcreler gibi radyasyona olduka hassastr. Gnde l Gy gibi dk dozlar bile mitoz hzn azaltarak epitelde geici bir incelemeye neden olur. Eer canlln koruyan hcreler 34 hafta zarfnda l hcreleri telafi edebilirse kuru deskuamasyon grlr. Bu deskuamasyon, koyu hatta bazen siyah renktedir. Koyu renk, radyasyon etkisi ile melanositlerde spesifik enzimatik aktivitenin artmasna baldr (142). Islak deskuamasyon, daha yksek dozlarda bazal hcrelerin hemen hemen tamam kaybedilir. Yaklak 4 haftalk sre ierisinde skuqamz hcrelerin tm stratum korneuma ulaarak dklm olacandan, dermi aa kar ve yzeyde serz bir sznt oluur (142). Her erken reaksiyonu bir dereceye kadar kalc olarak tanmlanabilecek ge reaksiyonlar izler. Eritem, pigmentasyon ve hatta kuru deskuamasyon dzelebilir; ancak bu, hibir zaman derinin iyiletiini gstermez. Ayrca radyasyon doz ve kalitesine bal olmak zere erken reaksiyonlar grlmeksizin, lserasyon ve karsinom gibi ciddi ge reaksiyonlar da oluabilir (138). Ge reaksiyonlar; hipopigmentasyon veya hiperpigmentasyon, fibrozis, telenjiektazi, sebase ve ekrin bezlerde disfonksiyon, nekroz, tmr geliimi, ana balklar altnda incelenmektedir.

70

Ba dokusu genel olarak radyasyona ge cevap verir. Hasar boyutu blnm doz miktaryla orantldr. 200 cGy zerindeki dozlarda fibrosis ve atrofi grlebilir (140). Tam doz radyasyon ile endotel hcreleri mezenkimal hcreler ve epitel hcrelerinin oalma yetenei kaybolur. Ge devrede epidermaldermal atrofi, vasklarizasyonda azalma, fibrosis ve hatta doku ykm ile nekroz oluabilir (143). Radyoterapiye bal kronik radyasyon hasarnn grld alanlarda ge devrede tmr geliebilir. Bu risk yksek dozlara gre, 210 cGy gibi orta dozlarda, hcre lm yerine DNAnn ksmen zedelenerek mutasyonlar oluturmas nedeniyle daha fazladr (138). Keratinositler; epidermisin ana eleman olan keratinositler drt tabaka halinde dizilim gsterirler lk tabakay oluturan bazal hcreler mitoz ile oalarak dier tabakalardaki skquamz hcreler iin kaynak tekil eder. Bylece hcreler bir taraftan gnlk aktiviteler sonucu kaybedilirken, dier taraftan yerine konabilir. Epidermal yenilenme iin gerekli zaman 5972 gndr. Daha nce de sz edildii gibi, blnmekte olan bazal keratinositler G2 ve M devrelerinde radyasyona maruz kaldklarnda lrler. ok sayda epidermal hcre lm eer l ay iinde telafi edilebiliyorsa kuru deskuamasyon, tm bazal hcrelerin lm ise slak deskuamasyon ile sonulanr (138). Radyasyonun tariflenebilir:

hcre dzeyinde oluturduu

hasar balca grupta

Letal hasar: Geri dnlmez hcre harabiyetidir. Subletal hasar: Hcrenin zedelenmesi iin belirli bir sre iinde iki kez radyasyon verilmesi gereklidir. Bu hasarn onarm iin gerekli sre yaklak 2 saattir,

Potansiyel letal hasar: Radyasyon hasarnn, radyasyona maruz kaldktan sonra hcre ortamndaki deiiklikler sonucu meydana gelmesidir. Genellikle tedavi edici radyasyon sonucu ani hcre lm grlmez; fakat bazal keratinositlerin oalma kapasitesi yok olur. Bu hcrelerin farkllaarak korneositleri oluturabilmeleine ramen; deskuamasyon hz yavalamtr. rnekten de anlalaca zere radyasyon dozu ile hcre kayb e zamanl deildir.

71

Onarm bazal tabaka veya folikl epitelinden g eden hcreler ile balar. Radyasyon alannda mitoz yeteneini koruyan hibir hcre kalmadysa onarm iin yara kenarlarndan hcrelerin gelmesi beklenir ki, bu durumda iyileme ok daha yava olacaktr. Erken devrede youn radyasyon hasar bl oluumu ve epidermal nekroza neden olur. Ge devrede ise stratum korneumda hiperkeratoz veya atrofi, stratum malpighiide dejenerasyon oluabilir. Telenektatik damarlar etrafnda epidermis aa doru dzensiz olarak uzanr. Byle bir zeminde fiziksel, kimyasal veya enfeksiyz yaralanmalar kolayca oluur ve tmr geliimine eilim vardr. Bu iliki eitli aratrmalarla da gsterilmitir (138, 139). Radyasyon tedavisi srasnda gnee maruz kalan alanlarn nlanmas sonucu, bu blgelerde tmr gelime riski ykektir. ocuklarda ve erikin ya gurubundaki hastalarda Tinea kapitis nedeniyle radyoterapi uygulanan sal derinin kanserlerinde art saptanmtr. Deri kanseri olan hastalarn % 88inde radyasyon dermatiti bulunmutur. 20 Gy zerindeki radyasyon dozlarnn tmr saysn da arttrd gsterilmitir. Sklkla skuamz hcreli karsinom. bazal hcreli karsinom grlr. yonize radyasyon, erken devrede kan damarlarnn bazal membrannda dejeneratif deiikliklere ve geirgenliin artmasna neden olur. Kapiller konjesyonun, direkt hasara veya evre ba dokusu hasarna bal olarak geliebilecei dnlmektedir. Ge devrede ise damar duvarnda dem, tkanma ve tromboz oluabilir. Nihayet yava yava ilerleyen damar kayb yerini, radyasyon hasarndan etkilenmemi derin yerleimli damarlarda rekanalizasyon hasarndan etkilenmemi derin yerleimli damarlarda rekanalizasyon ile birlikte fibrz dokuya brakr (138, 139, 142). Yzeyel kan damarlarnda subendotelyal fibrz hiperplazi ile birlikte telenjiektazi grlebilir. lserasyon alannda byk damarlar tamamen tkanabilir. Papiller dermiste lenfdem belirgin olabilir. Her kl follikl anagen, katagen ve telogen evrelerden geerek geliimini tamamlar. Salarn % 85i anagen, % 14 telogen, % l katagen safhada bulunur. Kl folliklnn radyasyona en duyarl olduu zaman, mitotik aktivitenin youn olduu anagen devredir. 5 Gylik bir radyasyondan 3 hafta sonra kllar dklr. Sonuta kl kayb, allopesi veya kl displazisi oluur. Tekrar kan kllar eski

72

younluuna veya uzama hzna ulaamaz. Doza bal olmak zere kl follikllerindeki melanositlerde etkileneceinden hiper veya hipopigmentasyon oluabilir. Ayrca radyasyon sonras kan kllar daima daha ince yapdadr ve bazen de dz zelliini kaybederek kvrlabilir. Kronik radyasyon dermatitindeki kl follikllerinin yerini skar dokusunun almasyla kalc sa kayb grlebilir. Bu durumda; keratinosit kayna olarak grev yapan kl folliklleri ortadan kalkm olacandan, epidermal yaralanmalarn iyilemesi ok zordur (138, 139, 142). Ter bezleri, deri ekleri iinde radyasyona en direnli yapdr; ancak yksek dozlarda (30 Gy/3 hafta) terleme fonksiyonu kaybolur. Sebase bezler, ter bezlerine gre radyasyona daha duyarldr. Sebase bezlerin fonksiyonunun kaybolmasyla deri kurur ve fissrler iin zemin hazrlanm olur. nfeksiyonu nlemek iin derinin esnekliinin korunmas zel bir nem tar (142). Melanositler epidermiste pigment yapmndan sorumludur. Sentezlenen melanin, melanositlerin dendritik uzantlar vastasyla keratinositlere aktarlr. Bir melanosit yaklak 36 keratinosit ile balantldr. yonize radyasyon, ultraviyole radyasyonuna benzer ekilde tirozinaz aktifletirerek pigmentasyonu arttrmaktadr. Pigmentasyon ayn zamanda toleransn azaldna iaret eden bir bulgudur (142).Radyasyonun hasara uratt deride oluabilecek herhangi bir yaralanma da, dermiste pigment depolanmasna neden olur. Kronik radyodermatitli deride hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon, telenjiektazi ve atrofinin oluturduu poikiloderma tablosu sklkla grlr (138, 139, 142). Ba dokusunun radyasyona duyarll orta derecededir. Dermal ba dokusunun balca hcresi fibroblastlardr. Bu hcrelerin yerine konmamak zere kayb, ekstraselller matrikste azalmaya neden olur. Histolojik olarak izlenebilecek ilk deiiklik, kollajen demetlerindeki dem ve dermal inflamasyondur. Dermisin tamamen nekroze olmas durumunda lser oluur (152,153). Ge devrede dermiste geni, yldzvari radyasyon fibroblastlar, mevcut kollajende ime ve hyalinizasyon, ayrca yeni kollajen oluumu ve fibrosis gzlenir. Fibrosis deriye tahta gibi sert bir yap kazandrr. Bu reaksiyon, iman bireylerde veya alt karn duvar, st servikal ve paramandibular blgelerde sklkla grlmektedir (142).

73

Yara iyilemesinin radyasyon hasarl deride nasl olduunu incelemeden nce daha nce uzun uzun deindiim, normal yara iyilemesini bilmek gereklidir. Bu, karmak dinamik bir sretir ve balca devrede incelenebilir: akut inflamatuvar evre, yeni doku oluumu ile karakterize onarm evresi ve yeniden ekillenme evresi (138). Akut inflamatuvar evre; vaskler reaksiyon, ncelikle vazokonstriksiyon ve bunu takip eden reaktif vazodilatasyon sonucu lenfatik ve vaskler sv dokuya geer. Bu srete histamin, seratonin, kininler, PGE1 ve PGE2 gibi mediatrler rol oynamaktadr. Hcresel reaksiyon, kanamay durdurmak zere yara alanna bata trombositler olmak zere kann ekilli elemanlar g eder. Trombosit kmelenmesi fibrin tka oluumu ile sonulanr. Ayrca trombositlerden salglanan eitli proteinler (TDGF trombosit kaynakl byme faktr, TGF transforme edici byme faktr, trombosit faktr 4, fibronektin) farkl aamalarda fonksiyon grr. Ntrofiller antibakteriyel etki gsterir ve canlln kaybetmi dokuyu eritir. Lenfositler, salgladklar lenfokinlerle fibroplaziyi uyarr veya inhibe eder. Yara alanna ortalama 5. gnde gelen makrofajlar ise yara iyilemesinin balca hcreleridir; bakteri, yabanc cisim, nekrotik materyal vb. fagosite ettikten baka yeni doku oluumu iin gerekli olan TDGF, TGFa, b, L1 (Interlkin 1), TNF (Tmr nekroz faktr), FGF (Fibroblast byme faktr) gibi sitokinleri salglarlar. Ayrca anjiogenetik faktrlerle neovasklarizasyona nclk ederler (138). Epitel onarm, ilk 24 saat iinde yara kenarlarndan veya zedelenmemi kl follikllerinden bazal keratinositler yaralanm alana g eder. Trombosit, makrofaj ve fibroblastlardan salglanan epidermal faktrlerin etkisiyle keratinositler oalarak yara yzeyini kaplar. Dermal onarm, fibroblastlarn, 3. gnde fibronektin yaplar boyunca yara alanna g etmesiyle balar. Fibroblastlar ve genellikle makrofajlardan salglanan byme faktrlerinin katksyla kollajen, elastin, fibronektin ve bata proteoglikanlar olmak zere ekstraselller matriks bileenleri sentezlenir. Fibroblastlarn, dk oksijen seviyelerinde canlln srdrebilmelerine ramen; kollajen sentez hz, doku perfzyon ve oksijenizasyonunun iyi olmasna baldr. Yaralanmadan 12 gn sonra, trombosit ve makrofajlarn salglad anjiogenetik faktrlerin etkisiyle,

74

blgeye yara iyilemesinde gerekli maddeleri tamak zere neovasklarizasyon balar. Endotel hcreleri oalarak kapiller tomurcuklar oluturur. 2. haftada yara kenarlar merkeze doru bzldkten sonra nedbe dokusu oluur (138, 139, 140). Yeniden ekillenme; 3. haftada balar, aylar hatta yllar boyunca devam edebilir. Epidermis ve yeni oluan ekstraselller matrikste baz deiiklikler meydana gelir. Bu sre ierisinde, bazal membran ve matriks zerinde dizilmi olan bazal hcreler, normal tabakalanmay oluturmak zere farkllarlar. Reepitelizasyonu takiben ekstraselller matrikste de deiiklikler meydana gelir. Yeni oluan kollajen liflerin atsn oluturan hyalronik asit, kondroitin slfatla yer deitirir; kollajen liflerin apraz balar artar; kollajenaz ile fazla miktarda sentezlenen kollajen yklr; tip III kollajen, tip I ile yer deitirir. Ayrca devasklarizasyon olur (143). Yara iyilemesinde rol oynayan makrofaj, fibroblast ve endotel hcrelerinin onarm kapasitesi; dokunun oksijenizasyonu, laktat dzeyleri ve ortamdaki byme faktrlerinden baka beslenme ve endokrin durum gibi sistemik faktrlerden de etkilenir (142, 143). Tedavi edici radyasyon, yara iyilemesinde eitli basamaklar deitirerek etkisini gsterir. Derideki ge radyasyon etkilerinin, yara iyilemesi zerinde belirgin engelleyici etkisi bilinmektedir. Ancak latent devrenin uzunluu nedeniyle hayvan modeli oluturmada karlalan glkler, aratrmaclarn ounlukla radyasyonun yara iyilemesine erken etkileri zerinde younlamalarna neden olmutur. Bu almalar sonucunda elde edilen bulgular yle zetlenebilir (139).

skemi: Damarlarn bazal membranlarnda meydana gelen dejeneratif deiiklikler, damar geirgenliinin artmas, tromboz ve fibrosis, iskemi ile sonulanr. Endotel hcrelerinin radyasyon nedeniyle oalma yeteneini kaybetmesi, uzun vadede kan damarlarnn ortadan kalkmasyla sonulanmaktadr. Normal olarak yara iyilemesi basamaklarndan birini oluturan anjiogenez radyasyon etkisiyle bozulmutur,

Hipoksi: Iskeminin doal sonucu olarak doku hipoksisi ortaya kar. Yara iyilemesinde oksijen perfzyonunun gerekli olduu basamaklar durur. Bunlar: Ntrofillerin antibakteriyel aktivitesi, kollajen sentezi, epitel hcre

75

replikasyon hz ve anjiogenezdir. Oksijen, lizil hidroksilasyonu ve apraz balanma srasnda gereklidir. Hipoksik alanda anjiogenezin artmas iin, periferde oksijen perfzyonunun yksek olmas gerekmektedir. Hipoksi, dokuyu infeksiyonlara ak hale getirir (143).

Hematopoezin azalmas: Tm vcut radyasyonundan sonra 2 gn iinde kemik iliindeki radyosensitif hcreler lr. eitli kan elemanlar yara iyilemesi srasnda rol oynamaktadr. Lenfositler hari dolamdaki hcreler, mrleri ile orantl olarak sayca azalr. Srasyla etkilenen hcreler ntrofiller, monositler, trombositler ve eritrositler olarak saylabilir. zellikle makrofaj prekrsrlerinin azalmas, yara iyilemesindeki gecikmeden sorumlu olabilir (138, 139, 143).

Fibroblastlara toksik etki: Ba dokusunun radyasyona duyarll orta derecededir; ancak fibroblastlar onarlmaz ekilde zedelenir. Fibroblastlar, bata kollajen sentezi olmak zere dermal onarm ve yeniden ekillenme evrelerinde en nemli hcrelerdir. Klinikte, kontraktrle sonulanan dermal atrofi ve fibrosis grlr. Kronik radyasyon etkilerini aratrmak amacyla radyoterapi uygulanan hastalardan hazrlanan fibroblast

kltrlerinde bymenin normal kontrollere gre ok daha yava olduu grlmtr (139, 143).

Epitel hcrelerinde lm veya mitotik aktivitenin bozulmas: Radyasyon etkisiyle, anormal mitozlar, byk, ekli bozulmu hcreler oluur. Epitel hcrelerinin ou lr, epidermis tamamen ortadan kalkar (143).

Yara iyilemesinde rol oynayan ok eitli byme faktrlerinin, salnmnn radyasyon etkisiyle artt gsterilmitir. Ancak biyolojik aktivitelerinin ne ekilde etkilendii henz bilinmemektedir. Baz byme faktrlerinin (PDGF, TGFP), hipoksik etkileri geri evirmede etkili olduu bilinmektedir (143). Aratrmalar yara iyilemesinde azalmaya neden olan eik dozu 8 Gy, maksimum dozun ise 20 Gy olduunu gstermitir. Tedavi edici radyasyonun blnm ufak dozlarda verilmesi, yara iyilemesini hzlandrmaktadr.

Radyoterapinin yara iyilemesini geciktirdii anlaldktan sonra bu bilgilerden gnlk kullanmda nasl faydalanlaca nem kazanmtr. Aratrmalar,

76

yaralanmadan bir hafta sonra verilen radyasyonun yara iyilemesini etkilemediini gstermitir. Radyoterapi ile cerrahinin birlikte kullanlaca durumlar iin de bu planlama nemlidir. Radyoterapi, orta dozlarda ve cerrahiden 36 hafta nce uygulandnda komplikasyonlar arttrmaz. Ancak dozun 50 Gyden fazla olmas veya radyoterapinin 10 Gy gibi dk dozda bile olsa cerrahiden 24 saat nce verilmesi, komplikasyonlar arttrmaktadr. Radyoterapi cerrahiden sonra verilecekse 810 gn yara iyilemesi iin beklenmelidir (141). Henz aratrlmakta olan yeni yntemler iinde; elementer oksijen, elektriksel uyarm ve ekzojen byme faktrleri saylabilir. Bu amala TGF ve PDGF aratrlmaktadr. almalar, TGF nn direkt fibroblastlar uyararak kollajen sentezini arttrdn, PDGFn ise ancak makrofajlarn varlnda etkili olabildiini gstermitir. Trombin ve trombin kaynakl oligopeptitler yara iyilemesi ve neovasklarizasyonu arttrmaktadr. Buna dayanlarak zgn fonksiyon grecek sentetik peptitler, deney aamasnda kullanlmaktadr. Elektriksel uyarmn ise, pozitif ykler oluturarak, makrofajlara baml bir mekanizma ile yara iyilemesini arttrd sanlmaktadr (138, 140). 2.10.2. Elektrik Stimlasyonun Doku Hasar Onarmnda Etkisi Yara iyilemesinde rol alan faktrleri (inflamatuar hcreler, trombositler, mediatrler, hcre d matriks v.b. gibi) etkileyerek, bu sreci ksaltmay ve ideal skar oluumunu salamay hedefleyen yeni yntemler aratrlmaktadr. Elektrik akm, lazer nlar, ultrason gibi fizik glerin doku hasar onarmndaki etkileri deneysel almalarda gsterilmitir. Teknolojik gelimeler ile bu enerji tipleri, yara iyilemesinde nemli katklarda bulunacak yararl yntemler haline gelecektir. Ancak optimal etkiyi salayabilmek iin yaplan almalar halen devam etmektedir. yilemeyen yaralarda elektrik stimlasyonunun kullanm yeni bir kavram deildir. Bu tekniin yara iyilemesine katkda bulunduu 1960l yllardan beri yaplmakta olan almalarda gsterilmitir (145). Son 10 yldr zellikle kemik iyilemesinde standardize edilmi uygulamalar ile baarl sonular alnmas, yumuak doku iyilemesinde de elektrik stimlasyonunun roln yeniden gndeme getirmitir (146).

77

Aratrmalarda hasara uram deride biyolojik bir elektrik akm meydana geldii gsterilmitir (147). Hasar takiben dokuda ortaya kan iyonik svlar bu elektrik akmnn devamlln salamakta ve yara kuruyunca bu akm da kesilmektedir. Bu nedenle nemli ortamda yara iyilemesinin hzlanmas dokudaki elektrik akmnn devamll ile de aklanmaktadr. Yaplan almalarda elektrik akm ile stimle edilen yaralarda, yara iyilemesinde temel rol oynayan fibroblastlarn sayca oald, yksek elektrik akm verilen fibroblastlarda akmn younluuna gre kollajen ve DNA sentezinin artt gsterilmitir (145). te yandan yara iyilemesi srasnda grlebilen komplikasyonlarda (hipertrofik skar oluumu gibi) rol olduu dnlen mast hcrelerinin de elektrik Stimlasyonu sonucu sayca azald gzlenmitir (148). Bu yzden istenmeyen kt skar oluumunun nlenmesinde de elektrik stimlasyonunun olumlu etkisi olduu ileri srlmektedir. Elektrik stimlasyonunun yara iyilemesinde nemli katks bulunduu gsterilmi olmakla birlikte, uygulanaca yara tipi, uygulama biimi, younluu, sresi, polaritesi gibi deikenler henz standart bir biimde belirlenmemitir. Optimal kullanm bugn hala aratrma konusu olmakta ve elde edilen sonular mit verici gzkmektedir. rnein almalarda "pulse" elektrik stimlasyonunun srekli stimlasyona gre daha etkili olduu, dokuda yanma ve irritasyon yapmad, vaskler akm da artrd gzlenmitir (149). Uygulama srasnda pozitif veya negatif polarite seimi ile ilgili farkl grler olmakla birlikte, negatif polaritenin antibakteriyel etkiye sahip olduu, kan akmn artrd ve nekrotik materyalin debridmann salad gsterilmitir. Tedaviye nce negatif polarite ile balanp daha sonra pozitif ve negatif uygulamalara devam edilmesi nerilmektedir (150). Bir baka almada da tedavi sresi ele alnm ve gnde bir saat ve 24 saat srekli tedavi arasnda bir fark olmad saptanmtr (145). Tm bu almalar sonucunda gelecekte belki de hastalarn kendi kendilerine uygulayabilecekleri uygun elektrik stimlasyonu veren aygtlarn ve standart yntemlerin gelitirilmesi ile kronik yaras olan hastalar, hastaneye yatrlmadan da tedavi olabileceklerdir.

78

2.10.3. Ultrasonun Doku Hasar Onarmnda Etkisi Ultrason temelde elektrik enerjisini ses dalgalarna evirerek yksek frekansl titreim veren bir sistemdir. Doku tarafndan absorbe edilen ultrason enerjisi, dokuda s art veya s d birtakm fizyolojik yantlara neden olur. Is artrc etkisi yksek younlukta srekli ultrason uygulanmas ile elde edilir. Ancak ultrason enerjisinin s artrc etkisinin, yara iyilemesinde nemli bir katks olmad, hatta dolamn yeterli olmad dokularda dem ve doku hasarna neden olduu bilinmektedir (145). Bu nedenle yara iyilemesinde ultrasonun s art ile ilgili olmayan dier etkilerinin grld dk younlukta "pulse" uygulama biimi kullanlmaktadr. Dk younlukta "pulse" ultrason uygulandnda dokuda mikroskopik dzeyde hava kabarcklar meydana gelir. Bu hava kabarcklar stabil bir biimde titreim oluturarak hcre membran geirgenliinde geici deiiklilere neden olur. Ultrasonun dokuda yapt bir dier etki de llebilir kararl bir mekanik g oluturmasdr. Bu g dokunun pek akkan olmayan sv ksmnda bir dolam akm oluturur. Bu akm hcre membrann geerken yine membran geirgenliinde deiiklie neden olur ve difzyon dzeyi artar. Hava kabarcklarnn ve mekanik akmn oluturduu bu hcre membran geirgenliindeki deiikliin ve difzyon artnn yara iyilemesindeki olumlu etkiden sorumlu olduu ileri srlmektedir (145). Ayrca fibroblast, makrofaj gibi hcreleri ve yeni damar oluumunu da direk olarak stimle ettii gsterilmitir. Ancak ultrasonun tedavi balnn sabit tutulmasndan veya srekli yksek younlukta ultrason uygulanmasndan

kaynaklanabilecek doku hasar etkisinin de tedavi srasnda gzard edilmemesi gerekmektedir. 2.11. Tendon yilemesinin Evreleri Her yatan insanda meydana gelen spordan kaynaklanan tendon

hasarlanmalarnda bir art vardr. Hasarlanm tendonun tedaviside dier yumuak doku yaralanmalarnn tedavisine benzer. Tendon yaralanmasnda yer alan hcresel olaylar iyi karakterize olmutur. Makroskobik olarak bakldnda normal bir tendon, ince yumuak doku ile evrelenmi beyaz parlak yzeye sahiptir. Histolojik olarak incelendiinde ise,

79

dank fibrositlerden oluan, dalgal kollajen lifler ieren yaps vardr. Yzeyi boyuna lifler ve yetersiz kan damarlar ile rtldr. Tendon iyilemesi, inflamatuar hcrelerin vaskuler sistemden szlmesi ile balar. Hasarlanmadan 2 saat sonra paratenon iindeki tendon ier ve kan damarlarnn genilemesi ile hiperemik hal alr. Tendondaki demin nedeni artm damar geirgenlii ve buna sekonder, interstisyel alana oluan hcre gcdr. lk gndeki makroskobik grnt de benzerdir. Mikroskobik olarak ise dem ve hipersellrite grlr. Daha fazla sayda ekstravaskuler polimorfnvelillositler (PNL) genilemi klcal damarlardan szarlar. Makrofaj ve ntrofiller l hcreleri uzaklatrr. nc gnde; mikroskop altnda birok klcal damar subakut inflamasyon grntsndedir. Makrofajlar ve monositler grlmeye balar. nflamasyon paratenondan tendonun kendisine ulamaya balar. Intratendinz plazma hcreleri ve lenfositler grlr. Hasarlanmadan 3 4gn sonra, yksek miktarda fibroblast ve kollajen retilir. Ekstraseller matriksin dier paralar hasarl blmde sentezlenir ve depolanr. Ayn zamanda vaskuler destei tekrar salamak iin angiogenez balar. Yapy mmkn olduunca abuk tamir etmek ve hasarl tendonun fonksiyonunu tekrar kazandrmak iin tendon hcreleri ve kollajen lifler sentezlenir. Yedinci gnde, paratenonda yapklklar olumaya balar ve paratenon vaskuleritesi azalr. Bol makrofaj, fibroblast, yeni damar oluumlarn ieren granlasyon dokusu grlr. Bu dnemde PNL nemli lde azalr. Plazma hcreleri ve lenfositlerde art olur. Intratendinz kan phtlar vardr ki; bunlar damar dna g etmi hcrelerin yeniden absorbe edilmi halidir. nflamasyonun zelliinden dolay hemosiderin ykl hcreler vardr. ki hafta sonra ise; tendon makroskobik olarak anormal ve ksmen yapktr. Fibroblast ve kollajen liflerde belirgin bir art vardr. Damarlanma belirgindir, tendonun periferinde yeni oluan vaskuler ynlar vardr. Makrofaj, lenfosit ve plazma hcrelerinin saysnda belirgin azalma oluur (151).

80

3. MATERYAL ve METOD
3.1. Deney Hayvanlar almamzda arlklar 250350 gram(gr) arasnda olan 30 adet; erkek WinstarAlbino tr rat kullanlmtr. Tm ratlar standart laboratuar koullar altnda retim yapan Sleyman Demirel niversitesi Tp Fakltesi Hayvan Laboratuarndan temin edilmitir. Ratlara zel bir besleme uyguanmam ve ila tatbiki yaplmamtr. 50x50x15 cm boyutlarnda, havalandrma delikleri bulunan kafeslerde standart kemirgen yemi ile beslenmilerdir. me suyu olarak musluk suyu verilmitir. Ratlar; 900 MHz elektromanyetik grubu(n=10), 1800 MHz

elektromanyetik grubu (n=10) ve kontrol grubu (n=10) olmak zere gruba ayrlmtr (Resim: 1).

Resim 1. Deney Hayvanlar

3.2. Deneyde Kullanlan Kimyasal Maddeler Kullanlan kimyasal maddeler Entellan, % 37 Formaldehit, % 4 Formikasit, Parafin, Anilin mavisi, OranjG, Xylol, EosinY, Eter, % 96, Etilalkol, Nafosfat monofazik ve difazik, Fosfotongisikasit, Ketamin(Ketalar), Xylazin(rompun),

81

Nitrikasit, Dietilether, Prokain Penicilin G (Pronopen 800 U), LightGreen zeltisi, % 2,5 luk NaFenobarbutal ve orijinal rat yemi olup bunlar Sleyman Demirel niversitesi Bilimsel Aratrma Blm Ynetim Biriminin Proje Destek Fonu katklar ile salanmtr. 3.3. Deneyde Kullanlan Malzemeler Rodajl lam, lamel, plastik rat saklama kafesleri, disposible microtom ba, pudrasz cerrahi nonsteril ve steril eldivenler, 30 vicrly suture materyalleri, 40 subcutan rapid vicrly suture materyalleri, rat suluklar, 98,24 gr arlnda metal arlk. 3.4. Deney Dzenei RF kayna olarak 900 ve 1800 MHzde alan ve 04 Watt k verebilen (CW=Continuous Wave) RF jeneratr kullanlmtr. 9001800 MHz yarm dalga dipol anten ile ratlara RF elektromanyetik radyasyon uygulanmtr. SD, Elektronik ve Haberleme Mhendislii Aratrma Laboratuarnda yaplan lmler sonucu; EMA grubundaki ratlarn; RF jeneratr 2 Watt gte alrken, ortalama 1,04 mW/cm g ortalama SAR 0,008 W/kg bulundu (Resim: 2).

Resim 2. 04 Watt k verebilen (CW=Continuous Wave) RF jeneratr

RF jeneratr 2 Watt gte altrlarak dipol anten yakn alanndaki g younluunun deiimi Sakarya niversitesi Fen Bilimleri Enstits

Elektromanyetik Kirlilik Aratrma laboratuvarnda hassas bir ekilde llmtr. lm sonucu Grafik 1de verilmitir. ekilde grld gibi dipol anten yakn

83

900 ve 1800 MHzde alan ve 0-4 Watt k verebilen (CW=Continuous Wave) RF jeneratr

dipol antene yaklak 5 mm mesafeden maruziyete braklan rat

Dipol anten

Resim 4. 900 ve 1800 MHz radyofrekans maruz kalma deney dzenei

3.5. Anestezi ve Proflaktik Antibiyotik Uygulanmas Tm sanlara intraperitoneal (10 mgr/100 mgr vcut arlna) Ketamin (Ketalar, Eczacba, stanbul) ve (0,25 mg/100 mg vcut arlna) Xylazine HCl (Alfazyne, EgeVet. Tic.Lit. ti, zmir) uygulamas ile genel anestezi saland. Tm ratlara profilaktik amal cerrahi giriimden iki saat nce intramuskler 15 mg/kg dozunda tek doz sefazolin sodyum (Sefazol) uyguland (Resim: 5).

Resim 5. ntraperitonial anestezi uygulanmas

84

3.6. Deney Gruplarnn Oluturulmas 250350 gram (gr) (ortalama 310 gr) arlnda, 46 aylk yetikin erkek Winstar Albino tr 30 adet rat kullanlmtr. 5 adet rat ise alma ncesi cerrahi deneme amac ile kullanlmtr. Gruplardaki ratlarn ortalama arlklar, deneye balamadan nce 300310 gr arasnda deimekteydi. Gruplar arasnda ortalama arlk bakmndan anlaml bir fark yoktu. alma Sleyman Demirel niversitesi Aratrma Laboratuvarnda yrtlmtr. Deney gruplar her bir grupta 10 rat olmak zere 3 gruba ayrld. Sanlar alma boyunca: Iss ve kontrol edilen (222 C, % 3070 nem, 12 saat aydnlk/karanlk) ortamda, 50x50x15 cm boyutlarnda, havalandrma delikleri bulunan, yemsu gereksinimlerini rahata giderebilecekleri propilen plastik kafeslerde 3l gruplar halinde tutuldu. Standart kemirgen yemi(HasyemLtd., Isparta, TurkeyRat diet) ve musluk suyu ile beslendiler. 1Grup: 1800 MHz Elektromanyetik Alan Grubu (EMA 1800 MHz) Bu gruptaki ratlara (10 mgr/100 mgr vcut a rlna) Ketamin (Ketalar, Eczacba, stanbul) ve (0,25 mg/100 mg vcut arlna) Xylazine HCl (Alfazyne, EgeVet. Tic.Lit. ti, zmir) uygulamas ile genel anestezi saland. Ardndan steril ortamda ratlarn her iki arka topuk bilek aral tralanarak midlateral kesi ile tendo calcaneus communislar aa karld (Resim. 6). Tendonun merkez ksm evreleyen dokudan ayrld ve metal dz bir yzeye kondu (Resim. 7a, b). 35 cm ykseklikten 98,24 gr olan arlk metale dik olacak ekilde brakld. Arln temas blgesi 2.54x1.27 lik bir dikdrtgendir ve direkt olarak tendona temas eder. Hasarlanma salandktan sonra cilt kesisi 40 subkutan suture ile kapatld(Resim 8). Elektromanyetik alan maruziyetini salamak iin yukardaki ekilde emas gsterilmi olan dipol anten ve iine ancak bir ratn sabilecei byklkteki pleksiglas kafes kullanlmtr. Bu grup ratlar, pleksiglas kafes ierisinde 1,04 mW/cm2 gcndeki 1800 MHz frekansl manyetik alana (maksimum gc: 2 W, ortalama g younluu: 1,04 mW/cm2, SAR deeri: 0,008 W/kg) yaklak 5 mm uzaklktan gnde 30 dakika, haftada 5 gn olmak zere 4 hafta boyunca maruz braklmlardr. Birbirini takip eden 5 gn boyunca manyetik alana maruz braktktan sonra 2 gnlk bir ara verilmi

85

ve 4 hafta boyunca bu ilem aynen tekrar edilmitir. Her bir ratn her gn ayn saatte manyetik alana maruz braklmas salanmtr. Elektromanyetik alana maruz kalmadklar dnem boyunca dier gruplarla ayn s ve k ortamnda (222 C, % 3070 nem, 12 saat aydnlk/karanlk), Diyet kstlamas veya ila uygulamas yaplmamtr.4 hafta sonunda grubun tm ratlar belirlenen sre ve dozda EMAa maruz brakldktan sonra ayn genel anestezi yntemi ile cerrahi prosedr tekrarlanarak tendonlar eksize edildi. Ardndan ratlar intrakardiak yksek doz anestetik madde uygulanarak dekapite edildiler. Eksize edilen tendonlar formalin tampon iine prefixlenip parafine yerletirildi. Ardndan materyaller uygun kalnlkta kesilmek, boyanmak, kodlanmak ve k mikroskobunda incelenmek iin patologlara gnderildi. Kodlar ancak alma bittikten sonra krld. 2 Grup: 900 MHz Elektromanyetik Alan Grubu (EMA 900 MHz) Bu gruptaki ratlara (10 mgr/100 mgr vcut arlna) Ketamin (Ketalar, Eczacba, stanbul) ve (0.25 mg/100 mg vcut arlna) Xylazine HCl (Alfazyne, EgeVet. Tic.Lit. ti, zmir) uygulamas ile genel anestezi saland. Ardndan steril ortamda ratlarn her iki arka topuk bilek aral tralanarak, midlateral kesi ile tendo calcaneus communislar aa karld (Resim. 6). Tendonun merkez ksm evreleyen dokudan incecik ayrld ve metal dz bir yzeye kondu (Resim 7. a, b). 35 cm ykseklikten 98,24 gr olan arlk metale dik olacak ekilde brakld. Arln temas blgesi 2,54x1,27 lik bir dikdrtgendir ve direkt olarak tendona temas eder. Hasarlanma salandktan sonra cilt kesisi 40 subcuticuler suture ile kapatld (Resim 8). Elektromanyetik alan maruziyetini salamak iin yukardaki ekilde emas gsterilmi olan dipol anten ve iine ancak bir ratn sabilecei byklkteki pleksiglas kafes kullanlmtr. Bu grup ratlar, pleksiglas kafes ierisinde 1,04 mW/cm2 gcndeki 900 MHz frekansl manyetik alana (maksimum gc: 2W, ortalama g younluu: 1,04 mW/cm2, SAR deeri: 0,008 W/kg) yaklak 5 mm uzaklktan gnde 30 dakika, haftada 5 gn olmak zere 4 hafta boyunca maruz braklmlardr.

86

Birbirini takip eden 5 gn boyunca manyetik alana maruz braktktan sonra 2 gnlk bir ara verilmi ve 4 hafta boyunca bu ilem aynen tekrar edilmitir. Her bir ratn her gn ayn saatte manyetik alana maruz braklmas salanmtr. Elektromanyetik alana maruz kalmadklar dnem boyunca dier gruplarla ayn s ve k ortamnda (222 C, % 3070 nem, 12 saat aydnlk/karanlk), 50 x 50 x 15 cm boyutlarnda, havalandrma delikleri bulunan kafeslerde standart kemirgen yemi ile beslenmilerdir. me suyu olarak musluk suyu verilmitir. Diyet kstlamas veya ila uygulamas yaplmamtr. 4 hafta sonunda grubun tm ratlar belirlenen sre ve dozda EMAa maruz brakldktan sonra ayn genel anestezi yntemi ile cerrahi prosedr tekrarlanarak tendonlar eksize edildi. Ardndan ratlar intrakardiak yksek doz anestetik madde uygulanarak dekapite edildi. Eksize edilen tendonlar formalin tampon iine prefixlenip parafine yerletirildi. Ardndan materyaller uygun kalnlkta kesilmek, boyanmak, kodlanmak ve k mikroskobunda incelenmek iin patologlara gnderildi. Kodlar ancak alma bittikten sonra krld. 3 Grup: Kontrol Grubu (K) : Bu gruptaki ratlara (10 mgr/100 mgr vcut arlna) Ketamin (Ketalar, Eczacba, stanbul) ve (0,25 mg/100 mg vcut arlna) Xylazine HCl (Alfazyne, EgeVet. Tic.Lit. ti, zmir) uygulamas ile genel anestezi saland. Ardndan steril ortamda ratlarn her iki arka topuk bilek aral tralanarak midlateral kesi ile tendo calcaneus communislar aa karld (Resim. 6). Tendonun merkez ksm evreleyen dokudan ayrld ve metal dz bir yzeye kondu (Resim 7a, b). 35 cm ykseklikten 98,24 gr olan arlk metale dik olacak ekilde brakld. Arln temas blgesi 2,54x1,27 lik bir dikdrtgendir ve direkt olarak tendona temas eder. Hasarlanma salandktan sonra cilt kesisi 40 subcuticuler suture ile kapatld (Resim 8). Bu grup ratlar 4 hafta boyunca dier gruplarla ayn s ve k ortamnda (222 C, % 3070 nem, 12 saat aydnlk/karanlk), 50x50x15 cm boyutlarnda, havalandrma delikleri bulunan kafeslerde bulunduruldu. Standart kemirgen yemi ile 4 hafta sresince beslendi. Diyet kstlamas yaplmad. me suyu olarak, 4 hafta sresince musluk suyu verildi. Bu grup EMAa maruz braklmad. 4 hafta sonunda ayn genel anestezi yntemi ile cerrahi prosedr tekrarlanarak tendonlar eksize edildi.

87

Ardndan ratlar intrakardiak yksek doz anestetik madde uygulanarak dekapite edildiler. Eksize edilen tendonlar formalin tampon iine prefixlenip parafine yerletirildi. Ardndan materyaller uygun kalnlkta kesilmek, boyanmak, kodlanmak ve k mikroskobunda incelenmek iin patologlara gnderildi. Kodlar ancak alma bittikten sonra krld.

Resim 6. Midlateral kesi ile tendo calcaneus communislarn aa karlmas

Tendo calcaneus communis Resim 7-a. Deney hayvannda tendo calcaneus communis

88

calcaneus Tendo calcaneus communis Resim 7-b. Deney hayvannda tendo calcaneus communis ve alt ekstremite kaslar Resim 7. a-b. Deney Hayvannda tendo calcaneus communis

Resim 8. Deneysel hasarlanm tendonun tamiri

3.7. statistiksel Deerlendirmeler statistiksel deerlendirmeler, "SPSS 11,0 for Windows" (SPSS Inc. Chicago, IL, USA) istatistik paket program kullanlarak yapld. Bamsz farkl iki grubun karlatrlmas kikare ( )testi ve Fisher kesin olaslk testi ile yapld. l grup karlatrlmas ise ok gzl kikare( )testi ile yapld. p<0,05 istatiksel anlaml fark p<0,01 ileri dzeyde anlaml fark, p<0,001 ok ileri dzeyde anlaml fark olarak kabul edildi.

89

4.BULGULAR:
almamzn sonunda yaplan histopatolojik almada dev hcre

infiltrasyonu, iltihabi hcre infiltrasyonu, ba dokusu art, tendondaki vaskuler yaplarda proliferasyon, paratenondaki vaskuler yaplarda proliferasyon ve hemosiderin varl incelenmitir. 900 MHz grubundaki 10(n=10) deney hayvanndan, 2 tanesinde ba dokusu art, 8 tanesinde dev hcre infiltrasyonu, 4 tanesinde iltihabi hcre infiltrasyonu, 6 tanesinde hemosiderin varl, 7 tanesinde tendonda vaskuler proliferasyon ve yine 7 tanesinde paratenonda vaskuler proliferasyon saptanmtr (tablo 4)(Grafik 345).
Tablo 4. 900 MHz EMA grubu bulgular Ba ltihabi hcre Dev hcre dokusu infiltrasyonu infiltrasyonu art Deney Hayvan
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 + + + + + + + + + + + + + + Tendonda Vaskuler Proliferasyon + + + + + + + Paratenonda Vaskuler proliferasyon + + + + + + + Hemosiderin varl

+ + + + + +

Dier bir grup olan 1800 MHz grubundaki 10 (n=10) deney hayvanndan; 4 tanesinde ba dokusu art, 6 tanesinde dev hcre infiltrasyonu, 3 tanesinde iltihabi hcre infiltrasyonu, 8 tanesinde tendonda vaskuler proliferasyon, 6 tanesinde paratenonda vaskuler proliferasyon, 7 tanesinde hemosiderin varl saptanmtr (Tablo 5).

90

Deney Hayvan

Tablo 5. 1800 MHz EMA grubu bulgular Ba Dev hcre ltihabi hcre dokusu infiltrasyonu infiltrasyonu art

Tendonda Vaskuler proliferasyon

Paratenonda Vaskuler proliferasyon

Hemosiderin varl

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

+ + + + -

+ + + + + +

+ + + -

+ + + + + + + +

+ + + + + +

+ + + + + + +

Kontrol grubundaki 10(n=10) deney hayvann ise hibirinde ba dokusu art ve hemosiderin art saptanmam iken; 7sinde dev hcre infiltrasyonu, 6snda iltihabi hcre infiltrasyonu, 7sinde tendonda vaskuler proliferasyon ve 6snda paratenonda vaskuler proliferasyon saptanmtr (Tablo 6).
Tablo 6. Kontrol grubu bulgular Deney Hayvan
Ba dokusu art Dev hcre infitrasyonu + + + + + + +

ltihabi hcre infiltrasyonu

+ + + + + +

Tendonda Vaskuler proliferasyon + + + + + + + -

Paratenonda Vaskuler proliferasyon + + + + + +

Hemosiderin varl -

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

91

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

dev hcre infiltrasyonu

iltihabi hcre infiltrasyonu

Grafik 2. gruptaki dev hcre ve iltihabi hcre infiltrasyonun karlatrlmas

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

tendon vaskuler proliferasyon

paratenon vaskuler proliferasyon

Grafik 3. gruptaki tendon ve paratenon vaskuler proliferasyonun karlatrlmas

92

10 9 8 7 6 900MHz 5 4 3 2 1 0 1800MHz Kontrol

ba dokusu art

hemosiderin art

Grafik 4. gruptaki ba dokusu art ve hemosiderin artnn karlatrlmas

4.1. Dev Hcre nfiltrasyonu

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

Grafik 5. Dev hcre infiltrasyonunun grup arasnda deerlendirilmesi

dev hcre infiltrasyonu

93

Tablo 7. 900 MHz grubunda dev hcre infiltrasyonun istatiksel analizi Dev Hcre Dev Hcre Gruplar infiltrasyonu var infiltrasyonu yok say % say %
900 MHz Kontrol Toplam 8 7 15 80, 0 70, 0 75, 0 2 3 5 20, 0 30, 0 25, 0

TOPLAM say 10 10 20 % 100, 0 100, 0 100, 0

Dev hcre infiltrasyonu asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=1,000 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 8. 1800 MHz grubunda dev hcre infiltrasyonun istatiksel analizi Dev Hcre Dev Hcre Gruplar infiltrasyonu Var infiltrasyonu yok say % say %
1800 MHz Kontrol Toplam 6 7 13 60, 0 70, 0 65, 0 4 3 7 40, 0 30, 0 35, 0

TOPLAM say 10 10 20 % 100, 0 100, 0 100, 0

Dev hcre infiltrasyonu asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=1,000 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 9. grup arasnda dev hcre infiltrasyonun istatiksel analizi Gruplar Dev Hcre infiltrasyonu var Dev Hcre infiltrasyonu yok
say 1800 MHz 900 MHz Kontrol Toplam 6 8 7 21 % 60, 0 80, 0 70, 0 70, 0 say 4 2 3 9 % 40, 0 20, 0 30, 0 70, 0

TOPLAM say 10 10 10 30 % 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0

Dev hcre infiltrasyonu asndan grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. grubun kendi aralarnda ok ynl ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde p=0,621 bulunmutur. .statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.

94

4.2. Paratenon Vaskuler Proliferasyon

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

Grafik 6. Paratenon vaskuler proliferasyonun grup arasnda deerlendirilmesi Tablo 10. 900 MHz grubunda paratenon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi Paratenonda vaskuler Paratenonda vaskuler Gruplar TOPLAM proliferasyon var proliferasyon yok say % say % say
900 MHz Kontrol Toplam 7 6 13 70, 0 60, 0 65, 0 3 4 7 30, 0 40, 0 35, 0 10 10 20

paratenon vaskuler proliferasyon

% 100, 0 100, 0 100, 0

Paratenon vaskuler proliferasyon asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=1,000 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 11. 1800 MHz grubunda paratenon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi Paratenonda vaskuler Paratenonda vaskuler Gruplar TOPLAM proliferasyon var proliferasyon Yok say % say % say
1800 MHz Kontrol Toplam 6 6 12 60, 0 60, 0 60, 0 4 4 8 40, 0 40, 0 40, 0 10 10 20

% 100, 0 100, 0 100, 0

Paratenon vaskuler proliferasyon asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=1,000 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.

95

Tablo 12. grup arasnda paratenon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi Paratenonda vaskuler Paratenonda vaskuler Gruplar TOPLAM proliferasyon var proliferasyon Yok say % say % say
1800 MHz 900 MHz Kontrol Toplam 6 7 6 19 60, 0 70, 0 60, 0 63, 33 4 3 4 11 40, 0 30, 0 40, 0 9, 37 10 10 10 30

% 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0

Paratenon vaskuler proliferasyon asndan grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. grubun kendi aralarnda ok ynl ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde p=0,866 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr. 4.3. Tendon Vaskuler Proliferasyon

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol tendonda vaskuler proliferasyon

Grafik 7. Tendon vaskuler proliferasyonun grup arasnda deerlendirilmesi Tablo 13. 900 MHz grubunda tendon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi Tendonda vaskuler Tendonda vaskuler Gruplar TOPLAM proliferasyon var proliferasyon yok say % say % say
900 MHz Kontrol Toplam 7 7 14 70, 0 70, 0 70, 0 3 3 6 30, 0 30, 0 30, 0 10 10 20

% 100, 0 100, 0 100, 0

96

Tendon vaskuler proliferasyon asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=1,000 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 14. 1800 MHz grubunda tendon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi Tendonda vaskuler Tendonda vaskuler Gruplar TOPLAM proliferasyon var proliferasyon Yok say % say % say
1800 MHz Kontrol Toplam 8 7 15 80, 0 70, 0 75, 0 2 3 5 20, 0 30, 0 25, 0 10 10 20

% 100, 0 100, 0 100, 0

Tendon vaskuler proliferasyon asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=1,000 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 15. grup arasnda tendon vaskuler proliferasyonun istatiksel analizi Tendonda vaskuler Tendonda vaskuler Gruplar TOPLAM proliferasyon var proliferasyon yok say % say % say
1800 MHz 900 MHz Kontrol Toplam 8 7 7 22 80, 0 70, 0 70, 0 2 3 3 8 20, 0 30, 0 30, 0 10 10 10 30

% 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0

Tendon vaskuler proliferasyon asndan grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. grubun kendi aralarnda ok ynl ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde p=0,866 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.

97

4.4. ltihabi Hcre nfiltrasyonu

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

Grafik 8. ltihabi hcre infiltrasyonunun grup arasnda deerlendirilmesi Tablo 16. 900 MHz grubunda iltihabi hcre infiltrasyonunu istatiksel analizi ltihabi Hcre ltihabi Hcre Gruplar TOPLAM infiltrasyonu var infiltrasyonu yok say % say % say
900 MHz Kontrol Toplam 4 6 10 40, 0 60, 0 50, 0 6 4 10 60, 0 40, 0 50, 0 10 10 20

iltihabi hcre infiltrasyonu

% 100, 0 100, 0 100, 0

ltihabi hcre infiltrasyonu asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde p=0,371 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 17. 1800 MHz grubunda iltihabi hcre infiltrasyonunu istatiksel analizi ltihabi Hcre ltihabi Hcre Gruplar TOPLAM infiltrasyonu var infiltrasyonu yok say % say % say
1800 MHz Kontrol Toplam 3 6 9 30, 0 60, 0 45, 0 7 4 11 70, 0 40, 0 55, 0 10 10 20

% 100, 0 100, 0 100, 0

98

ltihabi hcre infiltrasyonu asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=0,369 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 18. grup arasnda iltihabi hcre infiltrasyonunun istatiksel analizi ltihabi Hcre ltihabi Hcre Gruplar TOPLAM infiltrasyonu var infiltrasyonu yok say % say % say
1800 MHz 900 MHz Kontrol Toplam 3 4 6 13 30, 0 40, 0 60, 0 43, 3 7 6 4 17 70, 0 60, 0 40, 0 56, 7 10 10 10 30

% 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0

ltihabi hcre infiltrasyonu asndan grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. grubun kendi aralarnda ok ynl ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde bulunmamtr. 4.5. Ba Dokusu Art p=0,387 bulunmutur. .statiksel anlaml bir fark

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

Grafik 9. Ba dokusu artnn grup arasnda deerlendirilmesi

ba dokusu art

99

Tablo 19. 1800 MHz grubunda ba dokusu artnn istatiksel analizi Gruplar Ba Dokusu Art var Ba Dokusu Art yok
say 1800 MHz Kontrol Toplam 4 0 4 % 40.0 00, 0 20, 0 say 6 10 16 % 60, 0 100, 0 80, 0

TOPLAM say 10 10 20 % 100, 0 100, 0 100, 0

Ba dokusu art asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=0,087 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 20. 900 MHz grubunda ba dokusu artnn istatiksel analizi Gruplar Ba Dokusu Art var Ba Dokusu Art yok
say 900 MHz Kontrol Toplam 2 0 2 % 20, 0 00, 0 10, 0 say 8 10 18 % 80, 0 100, 0 90, 0

TOPLAM say 10 10 20 % 100, 0 100, 0 100, 0

Ba dokusu art asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=0,474 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.
Tablo 21. grup arasnda ba dokusu artnn istatiksel analizi Gruplar Ba dokusu Art var Ba dokusu Art yok
say 1800 MHz 900 MHz Kontrol Toplam 4 2 0 6 % 40, 0 20, 0 0 20, 0 say 6 8 10 24 % 60, 0 80, 0 100, 0 80, 0

TOPLAM say 10 10 10 30 % 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0

Ba dokusu art asndan grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. grubun kendi aralarnda ok ynl ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde p=0,082 bulunmutur. statiksel anlaml bir fark bulunmamtr.

100

4.6. Hemosiderin Varl

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 900MHz 1800MHz Kontrol

Grafik 10. Hemosiderin varlnn grup arasnda deerlendirilmesi Tablo 22. 1800 MHz grubunda hemosiderin artnn istatiksel analizi Gruplar Hemosiderin Art var Hemosiderin Art yok
say 1800 MHz Kontrol Toplam 7 0 4 % 40, 0 00, 0 20, 0 say 3 10 16 % 60, 0 100, 0 80, 0

hemosiderin varl

TOPLAM say 10 10 20 % 100, 0 100, 0 100, 0

Hemosiderin varl asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=0,003 bulunmutur. Hemosiderin art p<0,005 olduundan istatiksel olarak anlaml bulunmutur.
Tablo 23. 900 MHz grubunda hemosiderin artnn istatiksel analizi Gruplar Hemosiderin Art var Hemosiderin Art yok
say 900 MHz Kontrol Toplam 6 0 6 % 60, 0 00, 0 30, 0 say 4 10 14 % 40, 0 10, 0 70, 0

TOPLAM say 10 10 20 % 100, 0 100, 0 100, 0

101

Hemosiderin varl asndan iki grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. Fischerin kesin olaslk testine gre p=0,005 bulunmutur. Hemosiderin art p<0,005 olduundan istatiksel olarak anlaml bulunmutur.
Tablo 24. grup arasnda hemosiderin artnn istatiksel analizi Gruplar Hemosiderin Art var Hemosiderin Art yok
say 1800 MHz 900 MHz Kontrol Toplam 7 6 0 13 % 70, 0 30, 0 0, 00 43.3 say 3 4 10 17 % 60, 0 80, 0 100, 0 56.7

TOPLAM say 10 10 10 30 % 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0

Hemosiderin varl asndan grubun istatiksel p deeri hesaplanmtr. grubun kendi aralarnda ok ynl ki kare ( )testi ile deerlendirilmesinde p=0,003 bulunmutur. Hemosiderin art p<0,05 olduundan istatiksel olarak anlaml bulunmutur.

102

5. TARTIMA
almamzda deneysel hasarlanan tendonlarda srekli (continuous) ve ultra yksek frekansl EMA dalgalarnn (9001800 MHz) etkisi aratrlmtr. zellikle yara iyilemesinin doal srelerine etkisi irdelenmitir. 900 MHz ve 1800 MHzin kontrol gruplar ile histolojik ve patolojik karlatrlmas 3. hafta sonunda yaplmtr. 1800 MHz grubunda, dev hcre ve iltihabi hcre infiltrasyonu, kontrol grubuna gre azalmtr. Ancak istatiksel olarak anlaml bir fark saptanmamtr. 900 MHz grubunda dev hcre ve iltihabi hcre infiltrasyonu, kontrol grubuna gre artmtr. Ancak istatiksel olarak anlaml bir fark saptanmamtr. 900 MHz grubunda, paratenon vaskuler proliferasyonu kontrol grubuna gre artmtr. Ancak istatiksel olarak anlaml bir fark saptanmamtr. 1800 MHz grubunda tendon vaskuler proliferasyonu kontrol grubuna gre artmtr. Ancak istatiksel olarak anlaml bir fark saptanmamtr. almada dikkat ekici olan 1800 MHz ve 900 MHz grubunda ba dokusu artnn kontrol grubuna gre belirgin olarak artm olmasdr. Kendi aralarnda da bu artn 1800 MHz de daha belirgin olduu saptanmtr. Ancak ikili ve l grup deerlendirmelerde istatiksel olarak anlaml bir fark saptanamamtr. Hemosiderin varl 1800 MHz ve 900 MHz gruplarnda, kontrol gruplarna gre artm bulunmutur. Bu art istatiksel olarak ikili ve l grup deerlendirilmelerinde anlaml bulunmutur. 3. hafta sonundaki histolojik deerlendirmede tendonun anormal olduu ve ksmen yapk olduu saptanmtr. 900 MHz ve 1800 MHz gruplarnda iddetleri farkl olmak zere ba dokusu art, hemosiderin art, tendon ve paratenon vaskuler proliferasyon art saptanmtr.1800 MHzde dev hcre ve iltihabi hcre infitrasyonunda azalma saptanrken; 900 MHzde artma saptanmtr. Ancak EMA etkisinin yumuak doku zerine etkisi hala ok az bilinmektedir ve yeterince anlalamamtr. Tendon ve yumuak doku iyilemesinde EMA etkilerini deerlendiren deiik sonularda deneysel alma vardr. Bu almalarda zellikle inflamasyon ve kollajen yapm incelenmitir. Birok almada dk

103

frekansl ve/veya pulse EMA nn kollajen yapmn arttrd saptanmtr. Bizim almamzda ba dokusunda art saptanmasna rahmen, istatiksel olarak anlaml fark bulunmamtr. Bunu aksini ispatlam almalarda mevcuttur. Deneysel bulgular kollajen reten hcrelerin ve/veya kollajenin kendisinin de, elektromanyetik alanlardan etkilenebileceini ne srmektedir (253). Deri, tendon ve ligamentleri de ieren yumuak doku trleriyle de yaplan deneylerde olumlu sonular alnmtr (254). Frank ve arkadalar, ok dk frekans alan kullanarak (1MHz) cerrahi onarm sonras 3 haftalk srete ligament iyilemesinde art tespit etmilerdir (259). almalar ayn zamanda PEMFe maruz kalan dokularn kollajen ieriinde de art tespit etmilerdir (259). Lin ve arkadalar tavanlarda ligament iyilemesinde PEMFin etkilerini aratrmlar ve PEMFnin ilk evrelerde iyilemeyi hzlandrd, 50 Gaussun en etkilisi olduunu saptamlardr. Dier bir deyile, 50 Gaussun ba hasarlanmasndan sonra erken yenilenmeyi destekleyici etkisi olduunu ileri srmlerdir (200). Lee ve arkadalar rat ail tendonlarnda deneysel

inflamasyonlarn 17Hz, 50 Hz pulse manyetik alan (PMF) ve 46 Hz PEMF dalgalar ile etkileimini aratrmlardr. 17 Hz PMF, dier gruplara gre inflamasyonun daha fazla azalmasna ve tendonun histolojik normalitesine daha hzl dnmesine sebeb olmutur. Bunu ise dier gruplara gre daha iyi bir kollajen oluumu salayarak gstermitir (256). Peto ve Gillis, domuz tendonlar zerinde yaptklar almada kollajendeki proton nkleer manyetik gevemenin lifalan a ilikisini aratrmlardr. Domuz tendonlarnda longitudinal ve transverse proton geveme srelerini lmler, longitudinal geveme deerinin neredeyse bamsz, 1 ve 4 Mhz dalgalar arasnda en yksek noktaya ulatn, buna karlk transverse gevemenin ise oryantasyon baml olduunu grmlerdir. Bu iki para iin, apraz geveme modeli lifalan a balln aklamaktadr. Sonutada, her azalma modunun makromolekler yap iinde bulunan protonlarn bir paras tarafndan meydana getirildii ve zel dinamiklerce karakterize edildii grlmtr (165). Lin ve ark. Tavanlar zerinde yaptklar almada, deneysel zarar verilen ligamentlerinin PEMF ile stimule edildiinde kollajen retiminde ve defektin maturasyonundaki etkileri incelemiler ve PEMFnin kan akn hzlandrdn ve defektteki fibroblastlar fazlalatrdn gzlemilerdir. Ayn zamanda, PEMFnin fibroblastlardaki kollajen retimini direkt

104

olarak stimule ettii ve bununda ban iyileme srecini hzlandrd sonucuna varmlardr (195). Detlavs ve arkadalar, hayvanlardaki yumuak doku

yaralanmalarnda radyofrekans elekromanyetik alanlarn etkilerinin deneysel almasn yapmlardr. Radyofrekans elektromanyetik uygulanan farelerden bazlarna frekans modulasyon kullanlm bazlarna kullanlmamtr. Frekans modulasyon kullanlmayan deneklerde total kollajen akumulasyonunun dk olduu, buna karlk frekansn modle edildii deneklerde inflamasyon olgusunun youn olduu, ayn zamanda, kollajen proteinlerin belirgin bir ekilde biriktii sonucuna varlmtr. alma, yumuak doku yaralanmas olan hayvanlarn iyileme srelerinde nontermal elektromanyetik frekanslarn etkili olduunu onaylamtr (164). MohamedAli ve ark, fare embriyolarndan aldklar hasarl hcreleri zerinde yaptklar almada yksek frekansl bir manyetik alan vitrodaki kkrdak matriksdeki hareketini incelemilerdir. Elde edilen sonular, yksek frekansl manyetik alanlarn 4 saatte bir kez aa kan kltrlerdeki kollajende ve 24 saatte bir kez aa kan proteoglikanlarda belirgin bir arta sebep olduunu gstermitir. Buna karlk, metalloproteinaz aktivitelerinin manyetik alan tarafndan inhibe edildii grlmtr. Yksek frekansl manyetik alanlarn, vitroda embriyonal kondojenik doku zerinde anabolik etkileri olduu sonucuna varlmtr (166). Binder ve ark. sregelen rotator cuff tendiniti olan 29 vaka zerinde yaptklar almada, 14 kiilik kontrol grubunun aksine 15 hastada pulsed elektromanyetik alan tedavisi uygulamlar, almann sonuncunda 29 hastann 19 unda belirtilerde azalma 5 hastada daha fazla ilerleme grlmtr. Bylece PEMF tedavisinin youn ve inat rotator cuff ve dier kronik tendon lezyonlarnn tedavisinde yararl olabilecei sonucuna varlmtr (167). Detlavs ve arkadalar dermal yaralar olan sanlar zerinde yaptklar almada yara iyilemesinin erken evrelerinde elektromanyetik alanlarn etkilerini aratrmlar ve inflamasyon reaksiyonu inhibe edilmi hayvanlarda kollajen akmlasyonun yavalam olduu fakat aktivasyonla bu reaksiyonun kollajen konsantrasyonunda belirgin bir arta neden olduu sonucuna varmlardr. Bunun yan sra deiik EMFlerin yara defektlerinin granlasyon fibroz dokusunda deiik etkilerinin oldu da gzlenmitir. Deiikliklerin test edilen EMFlerin fiziksel

105

parametrelerinin zelliklerine bal olduuda aratrmaclar tarafndan saptanmtr ve bu gzlemin ayrntl EMF tedavi metodlarnn klinik almalarda nemli olduu vurgulanmtr (168,169). Murray JC. ve Farndale RW tavuklarda tendon fibroblastlar zerinde yaptklar almada deiik periyotlarda uyguladklar dk frekans ve pulsed manyetik alann protein ve kollajen sentezi zerindeki etkilerini incelediler. almada pulse manyetik alanla tedavi edilen hcrelerde total protein sentezinin ykseldii, buna karlk, 6 gn tedavi edilen kltrlerde kollajen birikimi total proteine gre daha fazla olduu grlmtr. Sadece ksa bir uygulamadan sonra kollajen proteinle ayn seviyeye gelecek kadar ykselmitir. Bu sonular, pulse manyetik alann kollajen retimini ykseltebileceini gstermitir (172). Ahmadian ve arkadalar yksekdkfrekans PEMFnin rat derilerindeki kollajen sentezine etkilerini 3 farkl frekansta (25,50 ve 100 Hz) incelemiler ve 25Hz deki 2mT iddetindeki alann kollajen sentezini artrdn, dier iddet ve frekanslarda fark edilebilir bir etki olmad ama 25 Hzdeki 4mT iddetindeki frekansn da kollajen artna neden olduunu tespit etmilerdir (232). Watkins JP ve arkadalar elektromanyetik alan tedavisinin kolajentr tranformasyonu ve morfolojik doku yenilenmesine etkilerini aratrmak iin atlarn her iki bacann sperfisyal digital fleksor tendonlarna cerrahi olarak zarar verilmi ve tekrar iyiletirilmeleri iin tedavilerinde PEMF uygulanmtr. alma sonucunda ameliyattan sonraki 812 hafta sonra PEMF ile tedavi edilen bacaktaki doku olgunlamasnda nemli bir gecikme olduu grlmtr. Ayrca kollajentr transformasyonunun da PEMF tedavisinden dolay geciktii fakat bir derecede nemli olmad sonucuna varlmtr (171). Jasti AC ve arkadalar daha nce yaplm almalardan yola karak PEMF larn inflamasyonu kontrol edilebilecei ve PEMF nin inflamasyonlu hastalklara yararl etkisinin olabilecei hipotezini aratrmak iin sanlarn tendonlarndaki iyilemeler gzlenmi ve gen tanmlamalar yaplmtr. almann sonucunda PEMF lerin, tendinitlerin induksiyonlarndan 24 saat sonra dalaktaki hibir sitokine tanmlamasna etkisi olmad sonucuna varlmtr (173).

106

Bahsi geen tm bu almalar, EMAnn kollajen sentezini arttrd bulgularn ortaya koymaktadr. Gemi almalarda EMAnn kollajen sentezinde arta sebeb olmadn gsteren deneysel aratrmalarda mevcuttur. Roboott ve arkadalarnn dk frekansl pulse elektromanyetik alanda (PEMA) tavuk fleksr tendonlarndaki iyilemeyi inceledikleri bir almada, her ne kadar PEMAya maruz kalan opere hayvanlarda adezyon formasyonunda art grlmse de, histolojik olarak kollajen birikimi veya yara iyilemesi asndan belirgin bir fark saptanamamtr (252). Greenough, PEMFin tavan fleksor tendonunun iyilemesindeki etkilerini aratrm ve tendon onarmnda PEMFnin nemli bir etkisi olmad sonucuna varmtr (177). Gzelsu ve arkadalar deiik dalgalardaki elektromanyetik stimulasyonun civciv tendon fibroblastlar zerindeki etkilerini aratrmlar bidirectional ve nidirectional dalga formlarn kullanmlardr. Stimule edilmeyen kontrol

hcreleriyle karlatrlan farkl iki dalga formlaryla stimule edilen hcreler DNA senteziyle llen hcre blnmesinde art olduunu gstermitir. Hcreler hzla blndnde kollajen sentezi dt saptanmtr. Hcrelerce retilen kollajen veya hcre says bakmndan grup arasnda (kontrol, unidirectional, bidirectional) bir fark gzlenmemitir (170). Bizim almamz ile bu almalar aras fark, farkl tip sinyal kullanlmasdr. Bu almalar dk ve/veya ok dk frekansta (30300 kHz) ve pulse EMAlar ile yaplm iken; biz continue ve cep telefonlar frekansna karlk gelen ultra yksek frekanslar (3003000 MHz) deney modelimizde kullandk. Bu frekans ve nitelikteki alann tendon zeri etkileri deerlendirdik. zellikle elektrik alann trnn, byklnn ve uygulama sresinin dokularda oluacak etkide belirleyici olacada unutulmamaldr. Bu konu ile ilgili olarak; Seyhan ve Gler, In vivo statik elektrik ve ok dk frekansl elektrik alanlarn serbest radikal sentezinde, antioksidan enzim seviyelerinde ve kollajen sentezlerindeki etkilerinin, domuz beyni, karacieri, akcieri, dala, testis ve plazmasndan alnan dokular zerinde analiz edilerek yaplan almalar tekrar gzden geirmiler ve elektrik alanlarn dokular zerindeki etkilerinin elektrik alann trne, byklne ve uygulama sresine

107

bal olduu sonucuna varmlardr (191). almalar ok dk frekans ve g aralnda sinyallere cevap verildiini ve bu biyolojik cevabn hcrelerin pozisyonu, dokunun differansiyasyonu ve aktivitesi ile elektromanyetik alana gre deitiini ne srmektedir. Yumuak doku iyilemesini hzlandracak optimum alan konfigurasyonu belirlenebilmi deildir ve dozyant ilikiside net olarak anlalamamtr. PEMF uygulanmasnda tendonlarn ne kopma glerinde ne de hareket geniliinde ek bir iyileme salanmtr (252). Daha nce yaplan almalar, dk ve ok dk frekansl PMF ve PEMF dalgalarnn yumuak doku inflamasyonunun tedavisinde kullanld sonucunu ortaya karmtr. Hatta pulse uyarnn, devaml(continue) uyarya gre daha etkin olduu saptanmtr. PMF ve PEMF yumuak doku inflamasyonlarnn tedavisinde benzer etkiye sahiptir. Aralarndaki fark manyetik alan retme yoludur. kisinin de antiinflamatuar etkisi yarattklar manyetik ya da elektromanyetik alan aksiyonundan dolaydr. Alanlarn bamsz rettikleri s, hcre membranndaki potansiyel deimeden ve iyonik akmdan etkilenmesinden kaynaklanr. nflamasyon ve hematom oluumu PMF, PEMF tedavisi ile azaltlr ve mikrosirkulasyon nemli lde artrlr (256). zellikle Basset ve arkadalarnn 1980lerde balattklar aratrmalar EMAlarn zellikle ok dk frekansl ve darbeli (pulse) olanlarnn yararl etkilerini ortaya koymutur. Bu yararl etkilerinden dolay darbeli (pulse) EMAlar (PEMF); iyilemeyen kemik krklar ve yaralarda, deri lserlerinin

iyiletirilmesinde, sinir rejenerasyonunun salanmasnda, migren ve epilepsi tedavisinde, baz kasiskelet sistemi hastalklarnda, inflamatuar hastalklarn tedavisinde kullanlr (251). zellikle PEMFlar krk kemik ularnn saaltmnda ve kemik iyilemesinde iyi bilinen klinik uygulamalara sahiptir. almalar deri lserleri (264), ayak bilei burkulmalar (262), rotator cuff tendinitleri (258) ve tavanlarda ligament yaralanmasnn tedavisinde elektroterapinin baz yararl etkilerini ortaya koymutur (259). PEMF uyarsnn ayn zamanda in vivo ve in vitro artlarda sinir rejenerasyonunu arttrdda almalarda saptanmtr (251). In vivo PEMF tedavisi alan modellerde, ligament ve tendonlarn in vivo tedavisinde hzlanma (258), fibroblastlar tarafndan kollajen sentezinde art tespit edilmitir (253).

108

Strauch ve Ark. PEMFnin etkilerini rat aillerinin biyomekanik kuvvetlerinde transeksiyon ve onarmndan 3 hafta sonra incelemiler ve EMF uygulamalarnn doku iyilemesinde yeri olan byme faktrlerinde Ca++ balanmasn artrdn ve hayvanlarn onarlan blgelerinde gerilme (tensite) kuvvetlerinde belirgin bir art olduunu tespit etmilerdir. Bununla beraber, ayn etkilerin insanlarda olumas durumunda postoperatif erken evrelerinde tendon rptrleri ve yapmalarn olma riskinin decei ve rehabilitasyona daha erken balanabileceini ileri srmlerdir (215). Wetzel ve arkadalar tendinit tedavisine yardmc olacak herhangi bir yntem kullanmadan rat tendinitlerinin iyileme srecini tespit etmek amacyla alma yapmlardr. almalarnda ratlarn ail tendonlarna kollajen enjeksiyonlar yaptlar ve dem miktarn ve inflamasyon geniliini ltler. Veriler, yaralanmadan 24 saat sonra demin maksimum seviyede olduunu gzler nne serdi. Ayrca Wetzel ve arkadalar inflamasyonlu hcrelerin yerini daha sonra fibroblastlarn aldn tespit ettiler ve doal tendon iyileme srecinin PEMFnin tedavi modeli olarak deerlendirmek iin kullanlacan ileri srdler (226). Pulse elektromanyetik alan, elektromanyetik alan indkiyonu ile kemik iersinde bir elektrik akm yaratmaktadr (251). Dorudan ultrason uygulanmas, en azndan operasyon sonras, peritendon adhezyonlarnn yumuatlmas asndan PEMFden daha umut verici bulunmutur (261). Gan ve arkadalar, yakn zamanda tavuk fleksr tendonu zerinde yaptklar bir almada, jel kullanarak yaplan erken ultrason kullanmnda, kontrol grubuna kyasla hareket geniliinde % 67 orannda bir art gzlemlemilerdir. Bu hayvanlarda kopma gcnde azalma gzlenmemitir (260). zellikle 15 Hz PEMF dalgalarnn kaynamayan krklarda baar ile saaltm saladn gsteren birok alma vardr. Bu sinyal zellikle kollajen ve proteoglikan sentezini artrrken ayn zamanda erken kemik formasyonunda hcre farkllamasn artrmaktadr. Ulukut ve arkadalar, Bassetin aratrmalarnda kulland dalga ekli olarak 250 Hz civar PEMF dalgalarnn etkisi altnda yara iyilemesini incelemilerdir. Bir hafta sonunda iltihabi hcre infitrasyonunda azalma, kollajen liflerde artma

109

saptamlardr. Buna gre 250Hz civarndaki dalgalarn kollajen yapm iin gereken hcre stimulasyon aral olduu saptanmtr. Hcre zarna etkileyen asl bileen 250 Hz civarndadr (255). Bassetin almalarnda kemik dokudaki kalsiyum akm salayan bileenleri de, 2250 Hz manyetik alan bileenleridir (251). Ar youn manyetik alan sre az da olsa, yara iyilemesine negatif etki yapmaktadr. Dozajn uygun olmas ve srenin az olmas pozitif iyileme etkisini oaltmaktadr (255). Bizim almamzda frekansn ultra yksek seviyelerde olmas ve devaml olmas, literatrde yer alan dier ok dk frekansl pulse alanlarn yaratt; inflamasyonda azalma, kollajen liflerde artma sonucundan bizi istatiksel olarak uzaklatrmtr. Ancak biz de, almamzda istatiksel olarak bir anlam tamasa da; ba dokusu belirgin art, vaskuler proliferasyon art ve doza gre deiken iltihabi hcrede azalma saptadk. Ancak 900 MHz ve 1800 MHz EMAnn yara iyilemesi zerine tek istatiksel anlaml saptanan belirgin hemosiderin art varldr. Yarann iyileme aamasnda l hcrelerden aa kan otolitik enzimler, ntrofillerin proteolitik enzimleri, monosit ve doku makrofajlarnn fagositik aktiviteleri nekrotik doku, debris ve eritrositleri ykar. Yklan eritrositler hemoglobin, hemosiderin ve hematidine dnr. Hemosiderin akut inflamatuar fazn erken dnemi aktivitesini deerlendirmek iin kullanlr. 900 MHz ve 1800 MHz EMAnn akut inflamatuar fazn erken dnemi aktivitesini artrd sonucuna ulalmtr. almamzda vaskuler proliferasyonda saptadmz art; literatrdeki EMA dalgalarnn vaskuler bymeyi artrc etkisini vurgulayan deneysel almalarla uyumludur. Greenough CG. tavan kulak emberindeki kan damarlarnn gelimesinde pulse elektomanyetik alanlarn etkilerini aratrd almasnda dalga ekli uygulam ve almasnn sonucunda, pulsed elektromanyetik alann doku iyilemesindeki gzlenen baz etkilerinin, vaskuler bymeyi primer etkilemek iin arac olabilecei sonucuna varmtr (179). Bahsedildii zere EMAnn deiik frekans aralklarnda deiken birok etkisi tartlmaya devam etmektedir. Hatta baz etkilerinin tedavi amal kullanmlar mevcuttur. Biz almamzda ba dokusu art bulgularn mevcut dier almalarla benzer bulduk. Ancak unu bir daha belirtmek isteriz ki; EMA etkileri frekans aral ve etki sresi ile deikenlik gsterir.

110

6. SONU
Son yllarda elektrik akm, lazer nlar, ultrason gibi fizik glerin doku hasar onarmndaki etkileri deneysel almalarda gsterilmitir. Hatta bunlardan bazlar klinik kullanma girmitir.1980lerden sonra bu kavramlara dk ve ok dk frekansl elektomanyetik alanlarn doku onarmndaki etkinlii de katlmtr. zellikle bu konuyla ilgili deiik frekans aralklarnda birok deneysel alma yaplmasna rahmen; EMAnn yumuak doku zerine etkisi hala ok az bilinmektedir ve yeterince anlalamamtr. Deneysel bulgular kollajen reten hcrelerin ve/veya kollajenin kendisinin de, elektromanyetik alanlardan etkilenebileceini ne srmektedir. PEMF tedavisi alan modellerde, ligament ve tendonlarn tedavisinde hzlanma, fibroblastlar tarafndan kollajen sentezinde art tespit edilmitir. Ayn zamanda inflamasyonda azalmannda varln ortaya koyan almalar vardr. Tedavi amal kullanmlarda ok dk frekans aralndaki EMAlarn pulse ekilde kullanmlar sz konusudur. Ultra yksek frekans aralklarnda konu ile almalar olduka az iken, mevcut almalarn genelinde, frekans aralnn ok dk aralklardan biraz yksek aralklara kaydka bile yara iyilemesini olumsuz ynde etkileyeceidir. Biz almamzda devaml ve ultra yksek frekansl EMA kullandk. Gnmzn populer icad cep telefonlarnn yayd frekans aral 9001800 MHzdir ve ultra yksek frekansl EMA aralna (3003000 MHz) uymaktadr. Yumuak doku iyilemesinin gzlenmesi asndan nc hafta sonunda 900 ve1800 MHze maruz kalanlarla, kontrol grubu arasnda dev hcre infiltrasyonu, iltihabi hcre infiltrasyonu, ba dokusu art, tendon vaskuler proliferasyon ve paratenon vaskuler proliferasyonu asndan istatiksel anlaml bir fark bulunamamtr. Sadece 900 ve 1800 MHze maruz kalanlarda kontrol grubuna gre hemosiderin art asndan anlaml bir fark bulunmutur. Bu frekans aralklarnda yara iyilemesinde belirgin erken evre inflamatuar cevabn iddetini gsteren hemosiderin art olduundan bahsedilebilir. Halen devam eden bu yararl ve zararl etki aratrmalarnn ilerleyen dnemlerde; frekans, g younluu ve dalga ekline gre farkl hcre ve dokularda farkl sonular oluturmalar kuvvetle muhtemeldir. Sonu olarak elektrik alann trnn, byklnn ve uygulama sresinin dokularda oluacak etkide farkllklar yaratacan ve buradan yola karak farkl etkiler ile karlaacamz aktr.

111

7. ZET
900 Ve 1800 Mhz Mobil Telefonlarn Oluturduu Elektromanyetik Alann Tendon yilemesine Etkisi: Ratlarda Deneysel alma
Son yllarda cep telefonu kullanmlar ve baz istasyonlar saysnda dramatik bir art olmutur. Bu art beraberinde elektromanyetik kirlilii ve bu kirliliin insan sal zerine etkilerini gndeme getirmitir. EMA etkileri konusunda uzun yllardr birok deneysel alma yaplmaktadr. zellikle ok dk frekansl pulse elektromanyetik dalgalarnn doku iyilemesindeki tedavi edici etkileri almalar ile desteklenmi ve klinik kullanma girmi iken; devaml (continuous) ve ultra yksek frekanslara sahip cep telefonu frekans aralklarnn (9001800 MHz) dokular zerine etkileri dikkatleri zerine ekmitir. almamzda, her bir grupta 10 (n=10) rat olacak ekilde toplam 30 (n=30) rat kullanlm ve grup oluturulmutur. Tm ratlarn tendo calcaneus communislerinde deneysel hasarlanma yaratldktan sonra; 1. grup 900 MHz EMAya 2. grup 1800 MHz EMAya maruz braklmtr. 3. grup kontrol gubu olarak EMAya maruz braklmamtr.3 haftalk maruziyet sonras tendon iyileme sreci histopatolojik olarak incelenmitir. Bu bulgular dorultusunda 900 MHz ve 1800 MHz gruplar ile kontrol grubunun ikili ve l istatiksel deerlendirilmesi yaplmtr. 900 MHz ve 1800 MHz EMAya maruz kalan gruplar ile kontrol gruplar arasnda dev hcre infiltrasyonu, iltihabi hcre infiltrasyonu, tendon vaskuler proliferasyon, paratenon vaskuler proliferasyon ve ba dokusu art asndan anlaml istatiksel bir fark bulunamamtr (p>0,05). Sadece 900 MHz ve 1800 MHz EMAya maruz kalan gruplar ile kontrol gruplar arasnda hemosiderin art asndan istatiksel anlaml bir fark bulunmutur (p<0,05). 900 ve 1800 MHz EMA dalgalarnn yara iyileme srecinde hemosiderin miktarn attrc etkisi olduu sonucuna varlmtr. almamzda, 900 ve 1800 MHz EMA dalgalarnn yara iyilemesi zerine belirgin bir etkisi saptanamam iken; bu konuyla ilgili bu frekans aralnda farkl yumuak dokularda, daha uzun sreli maruziyetin etkisinin aratrlmas uygun olacaktr.

Anahtar Kelimeler: 900 MHz, 1800 MHz, elektromanyetik alan, yumuak doku iyilemesi, cep telefonu.

112

8. SUMMARY
Effect Of Electromagnetc Feld Formed By 900 And 1800 Mhz Moble Phones In Tendon Healng: Expermental Study On Rats
A dramatical increase has occurred in mobile phone usage and the number of base stations in recent years. This increase has brought up electromagnetic pollution and effects of this pollution on human health with itself. Many experimental studies have been held on EMA effects for long years. Particularly therapatic effects of pulse electromagnetic waves with very small frequency on tissue healing have been supported with some studies and included in clinic use; so effects of mobile phone frequency range (9001800 MHz) having continous and ultra high frequencies on tissues have drawn a great attention. In our study, total 30 (n=30) rats including 10 (n=10) rats in each group were used and three groups were created. After creating experimental damage on tendo calcaneus communises of all rats; 1st group was exposed to 900 MHz EMA and 2nd group was exposed to 1800 MHz EMA. 3rd group was not exposed to EMA as the control group. As a result of three weeks of exposure, tendon healing process was analyzed histopathologically. In direction of these evidences, double and triple statistical evaluations were held on the 900 MHz and 1800 MHz groups and the control group. Any significant statistical difference was not found between the groups exposed to 900 MHz and 1800 MHz EMA and the ctonrol groups in terms of giant cell infiltration, tendon vascular proliferation, paratenon vascular proliferation and connective tissue increase (p>0,05). A significant statistical difference was found between the groups exposed to 900 MHz and 1800 MHz EMA and the ctonrol groups only in terms of hemosiderin increase (p<0,05). It was concluded that 900 and 1800 MHz EMA waves have an effect of increasing hemosiderin amount in wound healing. While any distrinctive effect of 900 and 1800 MHz EMA waves was not determined on wound healing in our study; research on effect of longer time of exposure in different soft tissues within this frequency range shall be useful relating to this subject.

Key words: 900 MHz, 1800 MHz, elektromagnetic field, soft tissue healing, mobile telephones.

113

9. KAYNAKLAR
1. 2. 3. 4. 5. 6. Elektromanyetik Alan. Bilim ve teknik dergisi, austos 2006 S: 7981. Elektrik mhendislii dergisi, Temmuzaustos 1998 259. say, s: 276278. Kent yaamnda elektromanyetik kirlilik, salmza etkileri ve kent sistemi iin nemi. Yrd. Do. dr. S. Sava Durduran, Seluk niv. MhMim. Fak. Harita Mh. Blm.

ekerci S, erezci O. evremizdeki radyasyon ve korunma. Boazii yaynlar stanbul 1997.

GPS de kullanlan elektromanyetik dalgalarn insan salna etkilerinin irdelenmesi. F.Taktak, tiryakiolu, . Ylmaz. Bold, A. Toros, H. ve en O. (2003). Manyetik alann insan sal zerindeki etkisi, III. Atmosfer Bilimleri Sempozyumu, 1921 Mart, T, stanbul. ISBN.975561236 X. Diner, H. (2000). Elektromanyetik Inmlar Ve nsan Salna Etkileri, Elektrik, Elektronik ve Bilgisayar Mhendislii Sempozyumu 812 Kasm 2000 Bursa. Van Leeuwev, G.M, Lagendijk J.J, Van Leersum B.J.Zwamborn A.P.Hornsleth S.N., Kotte A.N., (1999). Calculation of chance in braintemperatures due to exposure to a mobile phone. Phys. Med. Biol. 44: 23672379. Sabuncu, H. Elektromanyetik Radyasyonlar ve Elektromanyetik Alanlar le lgili Tanmlar. Tbitakblten, 2001, Elektromanyetik Dalgalar ve nsan Sal Ska Sorulan Sorular ve Yantlar. Tbitak 2001. Bilim Toplumuna Giderken EM Kirlilik Etkileri Sempozyumu, Kitap, Gazi niversitesi, Ankara, 11 Kasm 1999. Bilim Dernei

7. 8.

9. 10. 11. 12. 13.

IEGMP (Independent Expert Group on Mobile Phones) Raporu, Mobile Phones and Health. NIRC of the IRPA, Guidelines on limits of Exposure to Radio Frequency EM Fields in the Frequency Range from 100kHz to 300GHz. Health Physics, V. 541, pp. 115123, 1988. American National StandardSafety Levels with Respect to Exposure to Radio Frequency Electromagnetic Fields, 3kHz. to 300GHz.ANSI/IEEE C95.11992., New York, IEEE. F. Akleman L. Sevgi. FDTD Analysis of Human Head Mobile Phone Interaction in Terms of Specific Absorption Rate (SAR) Calculations and Antenna Design, Proc. of IEEEAPS, Conference on Antennas & Propagation for Wireless Comm. pp.8588, Waltham, MA, USA 1998. S. Paker L. Seygi. FDTD Evaluation of the SAR Distribution in a Human Head Near a Mobile. TC. evre Bakanl, evre Kirliliini nleme ye Kontrol Genel Mdrl Genelgesi, (Say: B.19.0.K.0.02.00.03), 11 Mays 2000. Sevgi, L. 2000. Elektromanyetik uyumluluk elektromanyetik kirlilik. TMMOB Elektrik Mhendisleri Odas stanbul ubesi, 318 s. stanbul. zdemir, A. R. 2001. Elektromanyetik dalgalarn yaylm ve dnm formlleri. TK Spektrum zleme ve Denetleme Daire Bakanl. Griffiths, D.J. 1996. Elektromanyetik teori. Arte Gven, 404 s. stanbul.

14.

15.

16. 17. 18. 19. 20.

114

21. 22.

Edminister, J. 2000. Teori ve problemlerle elektromanyetik. Nobel Yayn Datm, 313 s.Ankara. zdemir, A.R.2004. Ankara stanbul zmir ehirlerinde elektromanyetik kirlilik haritasnn hazrlanmas ve elektromanyetik kirliliin azaltlmas ynnde neriler. Uzmanlk Tezi Telekomnikasyon Kurumu, 125s. Ankara. Elektrik ve Magnetizma (Ed. Yrkoullari, Erturul), Anadolu niversitesi Ak gretim Fakltesi, Fizik Lisans Tamamlama Programi, Eskisehir, 1991. Halliday, D. Resnick, R.Fiziin Temelleri (ev: Yaln, Cengiz) Arkada 23 Ankara, 1991. Hayt, H.Engineering Electromagnetics, McGraw Hill, Newyork, 1981. F.J.Gettys, W.E.Skoye, M.J., Fizik (ey: Akyz, mr y.d.) LiteratrYayincilik, stanbul, 1996. Charles Polk and Elliot Postow, CRC Handbook of Biological Effects of Electromagnetic Fields, CRC Press, Florida, 1986. Vijayalaxmi, BZ Leal et al; Primary DNA damage in Human Blood Lymphocytes Exposed in Vitro to 2450 MHz Radiofrequency Radiation; Rad Res 153: 479486, 2000. LG Salford, A Brun et al; Permeability of the Blood Brain Barrier Induced by 915 MHz Electromagnetic Radiation, Continuous Wave and Modulated at 8, 16, 50 and 200 MHz; Micro Res Tech, 27: 235242, 1994. International Commission on NonIonizing Radiation Protection: Guidelines for Limiting Exposure to Time Varying Electric, Magnetic and Electromagnetic Fields; Health Physics 74: 494522, 1998. WR Adey, CV Byus et al; Spontaneous and NitrosoureaInduced Primary Tumors of the Central Nervous System in Fischer 344 rats Chronically Exposed to 836 MHz Modulated Microwaves; Rad Res 152: 293302, 1999. M Sandstrm et al; Subjective Symptoms Among Mobile Phone Users in Sweden and Norway, A SwedishNorwegian Epidemiological Study; Bioelectromagnetic Society, Tampa, June 1998. JR Goldsmith; Epidemiological Evidence of Radio Frequency (Microwave) Effects on Health in Military, Broadcasting and Occupational Studies; Int J Occup Environ Health, 1: 4757, 1995. MH Repacholi et al; Lymphomas in Pim 1 Transgenic Mice Exposed to Pulsed 900 MHz Electromagnetic Fields; Rad Res, 147: 631640, 1997. DL Hayes et al; Interference With Cardiac Pacemakers by Cellular Telephones; New Eng J Med 336: 14731479, 1997. C Eulitz et al; Mobile Phones Modulate Response Patterns of Human Brain Activity; Neuro Report 9: 32293232, 1998. Rde Seze, J Ayoul et al; Evaluation in Humans of the Effects of Radiocellular Telephones on the Circadian Patterns of MelatoninSecretion, A Chronobiological Rhythm Marker; J Pineal Res, 27: 237242, 1999. AM Maes; In Vitro Cytogenetic Effects of 2450 MHz Wave on Human Periferal Blood Lymphocytes; Bioelectromagnetics 14: 495501, 1993. JC Lin and MF Lin; Studies on Microwave and Blood Brain Barrier Interaction; Bioelectromagnetics, 1: 313323, 1980. M Saleman, GM Samaras; Hyperthermia for Brain Tumors: Biophysical Rationale; Neurosurgery, 9: 327335, 1981.

23. 24. 25. 26. 27. 28.

29.

30.

31.

32.

33.

34. 35. 36. 37.

38. 39. 40.

115

41.

International Commission on NonIonizing Radiation Protection: Health Issues Realted to the Use of HandHeld Radiotelephones and Base Transmitters; Health Physics, 70: 587593, 1996. JE Moulder and KR Foster; Biological Effects of Power Frequency Fields as They Relate to Carcinogenesis; Proc Soc Exper Biol Med, 209: 309324, 1995. AG Canseven, N Seyhan, A Aydn, Effect of Magnetic Field on Concentrations of Blood Plasma Electrolytes, Med & Biol Eng & Comput. 35, Suppl. 1. 43, 1997. AG Canseven, N Seyhan, A Aydn, Does ELF Magnetic Field Influence Cu++, Zn++, Ca++ ve Mg++ Concentrations of Brain Tissue ?, Med & Biol Eng & Comput., 35, Suppl. 1.3, 1997. AG Canseven, N Seyhan, S Mshra A Turhan, A Imr; Inhibition of Natural Killer (NK) Cell Activity By ELF Magnetic Fields, Med & Biol Eng & Comput., 35, suppl. 1. 44, 1997. G Gler, N Atalay Seyhan; Collagen Synthesis in Lung and Kidney Tissues Under ELF Electric Fields, Medical & Biological Engineering & Computing, Suppl. 1, 4, 1997. G Gler, N Atalay Seyhan, V Bor, C evik; Functional Enzymes of Liver, Total Blood Protein and Albumin Levels Under Electric Fields, Medical & Biological Engineering & Computing, Suppl. 1, 45, 1997. G Gler, N Atalay, Seyhan, N Altan. Is It Possible to Inhibit the Effect of Free Radicals with Electric Fields Medical & Biological Engineering & Computing, Suppl. 1, 46, 1997. G Gler, N Atalay Seyhan; Changes in Hydroxyproline Levels in Electric Field Tissue Interaction, Indian Journal Of Biochemistry and Biophysics, 33, 531533, 1996. G Gler, N Atalay Seyhan, N Altan, B Gnl, C evik; Tissue Response to Electric Fields with Different Intensities and Directions , Progress in Biophysics & Molecular Biolgy, 65, Suppl.1, 215, 1996. G Gler, N Atalay Seyhan, C zoul, D Erdoan. Biochemical and Structural Approach to Collagen Synthesis Under Electric Fields, Gen. Physiol. Biophys., 15, 429440, 1996. G Gler, AG Canseven, N Atalay Seyhan; DC Electric Field Effect on Tissue Hydroxyproline Level, Physics in Medicine & Biology, 39 a, 767, 1994. G Gler, N Atalay Seyhan; Extremely Low Frequency (ELF) Electric Field with Different Application Times Inhibits Protein Synthesis, Med & Biol Eng & Comput., 37, Suppl. 2., 13381339, 1999. N Seyhan, A.G. Canseven, G. Gler. Any Relation ELF and EMF fields Immne System, Brain Electrolytes, Epilepsy, Collagen Synthesis, Blood Biochemistry, Antioxidans, Radicals and Enzymes. Elektrik ve Magnetizma (ev: Nasuholu, Rauf) Karadeniz Teknik niversitesi, Ankara, 1974. R.A.Fen ve Mhendislik iin Fizik, (ey: olakoglu, Kemal y.d.), Palme. Allis JW, SinhaRobinson BL. Temperaturespesific inhibition of human cell Na+/K+ ATPase by 2450 MHz microwave radiation. Bioelectromagnetics 8: 203207, 1987. Penafiel LM, Litovitz T, Krause D, Desta A, Mullins JM. Role of modulation on the effect of mirowaves on ornithine decarboxylase activity in L 929 cells. Bioelectromagnetics 18: 132141, 1997. Robison JG, Pendieton AR, Monson KO, Murray BK, Oneill KL. Decreased DNA repair rates and protection from heat induced apoptosis mediated by electromagnetic field exposure. Bioelectromagnetics 23: 106112, 2002.

42. 43. 44.

45.

46. 47.

48.

49. 50.

51.

52. 53.

54.

55. 56. 57. 58.

59.

116

60.

Blank M, Soo L, Lin H, Henderson AS, Goodman R. Changes in transcription in HL60 cells following exposure to alternating currents from electric fields. Bioelectrochem Bioenerg 28: 301309, 1992. Blank M, Goodman R. Do electromagnetic fields interact directly with DNA? 18: 111 115, 1997. Dasdag S, Ketani MA, Akda Z et al. Wholebody microwave exposure emitted by cellular phones and testicular functions of rats. Urol Res 27(3): 219223, 1999. Zmyslony M, Jajte JM. The role of free radicals in mechanisms of biological function exposed to weak, constant and net magnetic fields. Med Pr 49(2): 177186, 1998. GarajVrhovac V, Fucic A, Horvat D. The correlation between the frequency of micronuclei and spesific chromosome aberrations in human lymphocytes exposed to microwave radiation in vitro. Mutation Res 281(3): 181186, 1992. BalcerKubiczek EK, Harrison GH. Neoplastic transformation of C3H/10T1/2 cells following exposure to 120Hz modulated 2.45GHz microwaves and phorbol ester tumor promoter. Radiat Res 126(1): 6572, 1991. Kang GH, Lee CH, Seo JW, Sung RH, Chung YH, Lee SK, Suh YH, Chi JG. Invivo study on the harmful effect of the extremely low frequency unipolar pulsating magnetic field in mice. Korean Med Sci 12(2): 128134, 1997. Hardell L, Hallquist A, Mild KH. Mobile phones and the risk of brain tumours. Lancet 356(9244): 18371840, 2000. Lary JM, Conover DL, Foley ED, Hanser PL. Teratojenic effects of 27.12 MHz radiofrequency radiation in rats. Teratology 26: 299309, 1982. Hossmann KA, Hermann DM. Effects of Electromagnetic Radiation of Mobile Phones on the Central Nervous System. Bioelectromagnetics 24: 4962, 2003. Reiser HP, Dimpfel W, Schober F. The influence of electromagnetic fields in human brain activity. Eur J Med Res 1: 2732, 1995. Mann K, Roschke J. Effects of pulsed highfrequency electromagnetic fields on human sleep. Neuropsychobiology 33: 4147, 1996 Borbely AA, Huber R, Graf T, et al. Pulsed highfrequency electromagnetic field affects human sleep and sleep electroencephalogram. Neurosci Lett 275: 207210, 1999. Krause CM, et al. Effects of electromagnetic field emitted by cellular telephones on the EEG during a memory task. NeuroReport 11: 761764, 2000. S, Wrocklage C, Raczek J Gailus T, Lching CH. Resting blood pressure increase during exposure to radiofrequency electromagnetic field. Lancet 351: 18571858, 1998. Maes A, Verschave L, Arroyo A, DeWagter C, Vercruyssen L. In vitro cytogenetic effects of 2450 MHz waves on human peripheral blood lymphocytes. Bioelectromagnetics 14: 495501, 1993. Imaida K, Kuzutani K, Wang J, Fujiwara O, Ogiso T, Kato K, Shirai T. Lack of promotion of 7, 12dimethylbenz[a]anthraceneinitiated mouse skin carcinogenesis by 1.5 GHz electromagnetic near fields. Carcinogenesis 22(11): 18371841, 2001. Lotz WG, Podgorski P, Temperature and adrenocortical responses in rhesus monkeys exposed to microwaves. J Appl Physiol 53(6): 15651571, 1982. Berman E, Carter HB, House D. Observations of Syrian hamster foetuses after exposure to 2450MHz microwaves. J Microwave Power 17: 107112, 1982. Berman E, Carter HB, House D. Reduced weight in mice of offspring after in utero exposure to 2450MHz (CW) microwaves. Bioelectromagnetics 3: 285291, 1982.

61. 62. 63. 64.

65.

66.

67. 68. 69. 70. 71. 72.

73. 74.

75.

76.

77. 78. 79.

117

80.

Seegal, R.F., Wolpaw, J.R. & Dowman, R. (1989). Chronic Exposure Of Primates To 60Hz Electric And Magnetic Fields: II. Neurochemical Effects. Bioelectromagnetics, 10, 289301. K.P.(1992).Factors Affecting Neural Stimulation With Magnetic Fields. Bioelectromagnetics, Suppl. 1, 191204. Coelho, A.M. Jr, Rogers, W.R. & Easley, S.P. (1995). Effects Of Concurrent Exposure To 60 Hz Electric And Magnetic Fields On The Social Behavior Of Baboons. Bioelectromagnetics, Suppl. 3, 7192. Svedenstal, B.M. & Johanson, K.J. (1995). Fetal Loss n Mice Exposed To Magnetic Fields During Early Pregnancy. Bioelectromagnetics, 16, 284289. London, S.J., Thomas, D.C., Bowman, J.D., Sobel, E., Cheng, T.C. & Peters, J.M. (1991). Exposure To Residential Electric And Magnetic Fields And Risk Of Childhood Leukemia. Am. J. Epidemiol., 134, 92393 Olsen, J.H., Nelsen, A. & Schulgen, G. (1993). Residence Near High Voltage Facilities And Risk Of Cancer n Children. Bmj (Clin. Res. Ed.), 307 Feychtng, M. & Ahlbom, A. (1994). Magnetic Fields, Leukemia, And Central Nervous System Tumors n Swedish Adults Residing Near HighVoltage Power Lines. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 5, 501509. Looms, D.P., Savtz, D.A. & Ananth, C.V. (1994). Breast Cancer Mortality Among Female Electrical Workers n The United States. J. Natl. Cancer Inst. 86, 921925. Therault, G., Goldberg, M., Mller, A.B., Armstrong, B., Guenel, P., Deadman, J., Imbernon, E., To, T., Chevaler, A. & Cyr, D. (1994). Cancer Risks Associated With Occupational Exposure To Magnetic Fields Among Electric Utility Workers n Ontario And Quebec, Canada, And France: 19701989. Am. J. Epidemiol., 139, 550572. Savtz, D.A. & Looms, D.P. (1995). Magnetic Field Exposure n Relation to Leukemia And Brain Cancer Mortality Among Electric Utility Workers. Am. J. Epidemiol., 141, 123134. Werthemer, N., Savtz, D.A. & Leeper, E. (1995). Childhood Cancer n Relation To ndicators Of Magnetic Fields From Ground Current Bioelectromagnetics, 16, 96. Sobel, E. Davanpour, Z., Sulkava, R., Erknjuntt, T., Wkstrom, J., Henderson, V.W., Buckwalter, G., Bowman, J.D. & Lee, P.J. (1995). Occupations With Exposure To Electromagnetic Fields: A Possible Risk Factor For Alzheimers Disease. Am. J. Epidemiol., 142, 515524. Reiter, R.J.(1993). Static And Extremely Low Frequency Electromagnetic Field Exposure: Reported Effects On The Circadian Production Of Melatonin. J. Cell. Biochem. 51, 394403. Kato, M., Honma, K., Shgemtsu, T. & Shga, Y. (1994). Circularly Polarized, Sinusoidal, 50 Hz Magnetic Field Exposure Does Not nfluence Plasma Testosterone Levels Of Rats. Bioelectromagnetics, 15, 513518. Rogers, W.R., Reter, R.J., Smth, H.D. & BarlowWalden, L. (1995). Rapid Onset/Offset, Variably Scheduled 60 Hz Electric And Magnetic Field Exposure Reduces Nocturnal Serum Melatonin Concentration n Nonhuman Primates. Bioelectromagnetics, Suppl. 3, 119122. Graham, C., Cook, M.R., Rffle, D.W., Gerkovch, M.M. & Cohen, H.D. (1996). Nocturnal Melatonin Levels n Human Volunteers Exposed To ntermittent 60 Hz Magnetic Fields. Bioelectromagnetics, 17, 263273 Vasquez, B.J., Anderson, L.E., Lowery, C.I. & Adey, W.R. (1988). Diurnal Patterns n Brain Biogenic Amines Of Rats Exposed To 60Hz Electric Fields. Bioelectromagnetics, 9, 229236.

81.

82. 83.

84. 85.

86. 87. 88.

89.

90. 91.

92.

93.

94.

95.

96.

118

97.

Dowman, R., Wolpaw, J.R., Seegal, R.F. & SatyaMurt, S. (1989). Chronic Exposure Of Primates To 60Hz Electric And Magnetic Fields: I. Neurophysiologic Effects. Bioelectromagnetics, 10, 303317. Zecca, L. Ferraro, P., Margonato, V., Cerretell, P. & Zonta, N. (1991). Neurotransmitter Amino Acid Variations n Striatum Of Rats Exposed To 50 Hz Electric Fields. Biochim. Biophys. Acta, 1075, 15. La, H. Carno, M.A., Horta, A. & Guy, A.W. (1993). Effects Of A 60 Hz. Magnetic Field On Central Cholinergic Systems Of The Rat. Bioelectromagnetics, 14. Yu, M.C. Gona, A.G., Gona, O., Al Raba, S., Von Hagen, S. & Cohen, E. (1993). Effects Of 60 Hz Electric And Magnetic Fields On Maturation Of The Rat Neopallium. Bioelectromagnetics, 14, 449458. Graham, C., Cook, M.R., Cohen, H.D., Rffle, D.W., Hoffman, S. & Gerkovch, M.M. (1999). Human Exposure To 60Hz Magnetic Fields: Neurophysiological Effects. Int. J. Psycholphysiol., 33, 169175. Korpinen L, Partanen J. Influance of 50 Hz Electric and Magnetic Fields on the Human Heart. Bioelectromagnetics, 11: 339340 (1993) Graham, C., Cook, M.R., Cohen, H.D. & Gerkovch, M.M. (1994). Dose Response Study Of Human Exposure To 60 Hz Electric And Magnetic Fields. Bioelectromagnetics, 15, 447463. Korpinen L, Partanen J. Influance of 50 Hz Electric and Magnetic Fields on Extrasystoles of Human Heart. Rev. Environ. Health 1994 AprJun: 10(2): 10512 Kavet, R., Stuchly, M.A., Baley, W.H. & Bracken, T.D. (2001). Evaluation Of Biological Effects, Dosimetric Models, And Exposure Assessment Related To Elf ElectricAnd MagneticField Guidelines. Appl. Occup. Environ. Hyg., 16, 11181138 Korpinen, L. Partanen, J. (1994). Influence Of 50 Hz Electric And Magnetic Fields On The Pulse Rate Of Human Heart. Bioelectromagnetics, 15, 503512. Graham, C., Sastre, A., Cook, M.R., Kavet, R., Gerkovch, M.M. & Rffle, D.W. (2000). Exposure To Strong Elf Magnetic Fields Does Not Alter Cardiac Autonomic Control Mechanisms. Bioelectromagnetics, 21, 413421. Savtz, D.A., Checkoway, H. & Looms, D.P. (1998). Magnetic Field Exposure And Neurodegenerative Disease Mortality Among Electric Utility Workers. Epidemiology (Cambridge, Mass.), 9, 398404. Sastre, A., Cook, M.R. & Graham, C. (1998). Nocturnal Exposure To ntermittent 60 Hz Magnetic Fields Alters Human Cardiac Rhythm. Bioelectromagnetics, 19, 98106. Nakamura, Y., Yamamoto, Y. & Muraoka, I. (1993). Autonomic Control Of Heart Rate During Physical Exercise And Fractal Dimension Of Heart Rate Variability. J. Appl. Physiol.74, 875881. Fei, L., Anderson, M.H., Statters, D.J., Malk, M. & Camm, A.J. (1995). Effects Of Passive Tilt And Submaximal Exercise On Spectral Heart Rate Variability n Ventricular Fibrillation Patients Without Significant Structural Heart Disease. Am. Heart J. 129, 285290. Stys, A. & Stys, T. (1998). Current Clinical Applications Of Heart Rate Variability. Clin. Cardiol., 21, 719724. J. H. Jeong1, J. S. Kim1, B. C. Lee3, Y. S. Min1, D. S. Kim1, J. S. Ryu, K. S. Soh3, K. M. Seo2 & U. D. Sohn1 Influence Of Exposure To Electromagnetic Field On The Cardiovascular System Autonomic & Autacoid Pharmacology, 25, 1723. Ausprunk D.H.: Tmr angiogenesis, in Houck, J.C. (ed): Chemical Messangers of the Inflammatory Process. Amsterdam, Elsevier, North Holland, 1979, p. 317.

98.

99. 100.

101.

102. 103.

104. 105.

106. 107.

108.

109. 110.

111.

112. 113.

114.

119

115. 116. 117. 118.

Schoefl G.I.: Studies of inflammation. III: Growing capillaries: Their structure and permeability. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1963, 337: 97. Ryan G.B: et al: Myofibroblasts in human granulation tissue. Hum. Pathol. 5: 55, 1974. Ordman L.J., Gillman T.: Studies in the healing of cutaneous wounds (in three parts), Arch. Surg. 1966, 98: 857, 883, 911. Skalli O., Gabbiani G.: The biology of the myofibroblast relationship to wound contraction and fibrocontractive diseases. in Clark R.A.F. and Henson P.M. (eds): The molecular and Cellular Biology of Wound Repair. New York, Plenum Publishing, p.373, 1988. Billingham R.E. Russell P.S.: Stuies on vvound healing, vvith special reference to the phenomenon of contracture in experimental wounds in rabbit skin. Ann. Surg. 1956, 144: 961. Beghe F, Menicagli C, Neggiani P et al; Lyophilized nondenatured typeI collagen (Condress) extracted from bovine Achillestendon and suitable for clinical use; Int. J. Tiss. Reac.; XIV (Suppl); 1992; 1119. Millikan LE; Fibrel and wound healing; Clinics in dermatology; 1992; 90 56972. Mian M, Beghe F, Mian E; Collagen as a pharmacological approach in wound healing; Int. J. Tiss. React; XIV (Suppl); 1992; 19. Micheletti G, Onorato I, Micheletti L; heterologous, lyophilized, nondenatured typeI collagen in dentistry; Int. J. Tiss. React; XIV (Suppl); 1992; 3942. Mian M, Aloisi R, Benetti D et al; Potential role of heterologous collagen in promoting cutaneous wound repair in rats; Int. J. Tiss. React; XIV (Suppl); 1992; 4352. Gl , ahin M, Tekaka E; Kollajen ped, hidrofilik poliretan sarg, %1 silver sulfadiazin krem ve gazl bezin yara iyilemesi zerindeki etkilerin karlatrlmas; T. Klin. Dermatoloji; 1994; 4: 1520. Palmieri B; Heterologous collagen in wound healing: A clinical study; Int. J. Tiss. React; XIV (Suppl); 1992; 2125. Tomasek JJ, Akiyama SK; Fibroblastmediated collagen gel contraction does not require fibronectinalpha 5 beta 1 integrin reations; Anat. Rec.; Oct. 1992; 234(2); 153 60. Mancuso S; The use of lyophilized collagen in gynaecology; Int. J. Tiss. React; XIV (Suppl); 1992; 3537. Mian E, Martini P, Beconcini D, Mian M; Healing of open skin surfaces with collagen foils; Int. J. Tiss. React; XIV (Suppl); 1992; 3537. Sedlarik KM, Schoots C, Oosterbaan JA, Klopper JP; Healing of a deep skin wound using a collagen sponge as dressing in the animal experiment; Aktuel Traumatol. Ocat. 1992; 22(5); 21928. Millkan LE, Banks K, Chungi V et al; A 5year safety and efficacy evaluation with Fbrel in the correction of cutaneous scars following one or two treatments; J. dermatol. Surg. Oncol.; 1991; 17; 2239. Millikan L; Longterm safety and efficacy with Fibrel in the treatment of cutaneous scarsresults of a multicenter study; J. Dermatol. Surg. Oncol.; 1989; 83742. Reiser KM: Nonezymatic glycation and enzymatic crosslinking in a model of wound healing: The effects of aging, diet and modulating agents. J. Ger. Dermatol 1993; 1: 90 99. Barbul A, Purtill WA Nutrition in wound healing Clinics in Dermatology 1994; 12: 133140.

119.

120.

121. 122. 123. 124. 125.

126. 127.

128. 129. 130.

131.

132. 133.

134.

120

135. 136. 137.

Waldorf H, Fewkes J Wound Healing Advances in Dermatology 1995; 10: 7796. David AJ. Wound Management: A comprehensive guide to dressing and healing. London, Punitz Publ., 1986; 3233. Hall EJ, Cox, JD: Physical and biologic basis of radiation therapy. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. Ed. Stamathis G., 6. Bask, USA, C.V. Mosby Company, 1989; 111. Tokarek R, Bernstein EF, Sullivan F: Effect of therapeutic radiation on wound healing. Clinics in Dermatology, 1994; 12: 5770. Bernstein EF, Sullivan FJ, Mitchel JB: Biology of chronic radiation effect on tissues and wound healing. Clinics in Plastic Surgery, 1993; 20(3): 435453. Goldschmidt H, Breneman JC, Breneman DL: Ionizing radiation therapy in dermatology. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 157182. Kenneth R, Stevens JR: The soft tissue. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. Ed. Stamathis G., 6. Bask, USA, C. V. Mosby Company, 1989; 83111. Chahbazian CH: The skin. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. Ed. Stamathis G., 6. Bask, USA, C.V. Mosby Company, 1989; 702721. Mustoe TA, PorrasReyes BH: Modulation of wound healing response in chronic irradiated tissues., Clinics in Plastic Surgery, 1993; 20 (3): 465472. Weng ZG, Lin ZL, Zhang HS, Sheng ML, Ma JY, Wu CF: Clinical features and comprehensive treatment of late stage radiation and skin injuries. Chin Med J Eng 1991 Jul; 104(7): 581584. Davis SC, Ovington LG: Electrical stimulation and ultrasound in wound healing. Dermatol Clin 1993; 11(4): 775781. Brighton CT: Treatment of nonunion of the tibia with constant direct current. J Trauma 1981; 21: 18996. Jaffe LF, Vanable W: Electrical fields and wound healing. Clin Dermatol 1984; 2(3): 3444. Politis MJ, Zanakis MF, Miller JE: Enhanced survival of full thickness skin grafts following the application of DC electrical fields. Plast Reconstr Surg 1989; 84(2): 267 272. Reich JD, Tarjan PP: ElectricaI stimulation of skin. Int J Dermatol 1990; 29: 69. Davis SC, Cazaniga A, Reich JD, Meitz PM: Pulsed electrical stimulation: The effect of variying polarity. J Invest Dermatol 1989; 92: 418423. Nicola M.: The achilles tendon 2005;96-99. Kana JS, Hutschenreiter G, Haina D, Waidelich W: Effect of low power density radiation on healing of open skin wound in rats. Arch Surg 1981; 116: 2936. Haas AF, Isseroff RR, Wheeland RG, et aI: Low energy heliumneon laser irradiation increases the motility of cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 1990; 94: 82228226. Abergel RP, Lyons RF, White RA, Lask G, et al: Skin closure by Nd: YAG laser welding. J Am Acad Dermatol 1986; 14: 81014. Sherman R, Rosenfeld H: Experience with the Nd: YAG laser in the treatment of keloid scars. Ann Plast Surg 1980; 21: 2315. Laato M, Heino J, Kahari VM et al. Epidermal growth factor prevents methylprednisolone induced inhibition of wound healing. J Surg Res, 1989; 17: 354 359.

138. 139. 140. 141. 142. 143. 144.

145. 146. 147. 148.

149. 150. 151. 152. 153.

154. 155. 156.

121

157. 158. 159. 160. 161. 162.

Brown GI, Nanney LB, Gri f fen J et al. Enhancement of wound healing by topical treatment with epidermal growth factor. N Engl J Med 1989; 321: 7679. Brown GL, Curtsinger L, Jurkiewics MJ et al. Stimulation of healing of chronic wounds by epidermal growth factor. Plast Reconst Surg, 1991; 88: 189196. Lawrence WT, Diegelmann RF. Growth factors in wound healing. Clinics in Dermatology, 1994; 12: 157169. McGee GS, Davidson JM, Buckley A et al. Recombinant basic fibroblast growth factor accelerates wound healing. J Surg Res, 1988; 45: 145153. Mooney DP, OReilly, Gamelli RL. Tumor necrosis factor and wound healing. Ann Surg, 1990; 211: 124129. Robson MC, Phillips LG, Lawrence WT et al. The safety and effect of topically applied recombinant basic fibroblast growth factor on the healing of chronic pressure sores Ann Surg 1992; 216: 401406. Sprugel KH, McPherson JM, Clowes AW et al. Effects of growth factors in vivo. Am J Pathol, 1987; 129: 601613. Detlavs L.Dombrovsk L. Turauska A. Shkirmante B. Slutskii L. Experimental study of radiofrequency elektromagnetic fields on animals with soft tissue wounds. Science of the total environment.1996 Feb. Volume 180, Issue 1, 3542. PETO S.GLLS P.Fibertofield angle dependence of proton nuclear magnetic relaxation in collagen. Magnetic Resonance Imaging.1990, Volume 8, Issue 6, 705712. Mohammed Ali H.Scheller M.Hetscher M., Kohlsmann S., Kramer K.D. Action of a highfrequency magnetic field on the cartilage matrix in vitro.Bioelectrochemistry and Bioenergetics. 1995 May, Volume 37, Issue 1, 2529. Binder A.Parr G.Hazleman B.FittonJackson S.Pulsed elektromagnetic field therapy of persistent rotator cuff tendinitis. The Lancet.1984 March, Volume 323, Issue 8379, 695698. Detlavs L.Dombrovska L.Turauska A.Shkirmante B.Slutskii L.Experimental study of the effect of electromagnetic fieldsin the early stage of wound healing. Bioelectrochemistry and Bioenergetics.1994 Nov., Volume 35, Issue 12, 1317. Rodemann P.Bayreuther K.Pfleiderer. The differentiation of normal and transformed human fibroblasts in vitro is influenced by electromagnetic fields. Experimental Cell Research.1989 Jun, Volume 182, Issue 2, 610621. Gzelsu N.Salkind AJ., Shen X., Patel U., Thaler S., Berg RA. Effect of electromagnetic stimulation with different waveforms on cultured chick tendon fibroblasts. Bioelectromagnetics.1994;15(2): 11531. Watkins JP. Auer JA. Morgan SJ. Gay S.Healing of surgically created defects in the equine superficial digital flexor tendon: effects of pulsing electromagnetic field therapy on collagentype transformation and tissue morphologic reorganization. Am J Wet Res.1985 Oct. 46(10): 2097103. Murray JC., Farndale RW., Modulation of collagen production in cultured fibroblasts by a lowfrequency, pulsed magnetic field.Biochim Biophys Acta.1985 Jan., 28;838(1): 98105. Jasti AC., Wetzel BJ., Aviles H., Vesper DN., Nindi G., Johnson MT. Effect of a wound healing electromagnetic field on inflammatory cytokine gene expression in rats. Biomed Sci Instrum. 2001; 37: 20914. Sandrey MA.Vesper DN., Johnson MT., Nindi G., Swez JA., Chamberlain J., Balcavage WX. Effect of short duration electromagnetic field exposures on rat mass. Bioelectromagnetics. 2002 Jan; 23(1). 26

163. 164.

165. 166.

167.

168.

169.

170.

171.

172.

173.

174.

122

175.

Muhsin AU. Islam KM. Ahmed AM. Islam MS., Rabbani KS., Rahman SM., Ahmed S., Hossain M.Effect of pulsed electromagnetic field on healing of experimental nonunion in rat tibiae. Bagladesh Med. Res. Counc. Bull. 1991 Jun; 17(1): 110. Van Roermund PM., Ter Haar Romeny BM., Hoekstra A., Schoonderwoert GJ., Brandt CJ., Van Der Sten SP., Roelofs JM., Scholten F., Visser WJ., Renooij W. Bone growth and remodeling after distraction epiphysiolosis ofthe proximal tibia of the rabbit. Effect of electromagnetic stimulation. Clin. Orthop. Relat. Res. 1991 May; (266): 30412. Greenough C.G.The effect of pulsed electromgnetic fields on flexor tendon healing in the rabbit. The Journal of Hand Surgery: Journal of the British Society for Surgery of the Hand.1996 Dec. Volume 21, Issue 6, 808812. Cleary SF. Liu LM., Graham R., Diegelmann RF. Modulation of tendon fibroplasia by exogenous electric currents. Bioelectromagnetics. 1988; 9 (2): 18394. Greenough CG. The effects of pulsed electromagnetic fields on blood vessel growth in the rabbit ear chamber. J.Orthop. Res.1992 March; 10 (2): 25662. Sakai A., Suzuki K., Nakamura T., Norimura T., Tsuchiva T. Effects of pulsing electromagnetic fields on cultured cartilage cells. Int. Orthop. 1991; 15(4): 3416. Stake T.Effect of pulsed electromagnetic fields (PEMF) on osteoblastlike cells. Alterations of intracellular Ca2+.Kanagawa Shigaku, 1990 March; 24(4): 692701. Takayama K., Nomura H., Tanaka J., Zborowski M., Harasaki H., Jacobs GB., Malchesky PS., Licata AA., Nose Y. Effect of a pulsing electromagnetic field on metabolically derived osteoporosis in rats: a pilot study. ASAIO Trans.1990 JulSep; 36(3): M4268. Papatheofanis FJ. Papatheofanis BJ. Acid and alkaline phosphatase activity in bone following intense magnetic field irradiation of short duration. Int. J.Radiat. Biol.1989 Jun; 55(6): 103356 Aaron RK. Ciombor DM.Jolly G.Stimulation of experimental endochondral ossification by lowenergy pulsing electromagnetic fields. J.Bone Miner. Res.1989 Apr; 4(2): 227 33. SandersShamis M.Bramlage LR., Weisbrode SE., Gabel AA.A preliminary investigation of the effect of selected electromagnetic field devices on healing of cannon bone osteotomies in horses. Equine Vet. J.1989 May; 21(3): 2015. Cadossi R. Hentz VR., Kipp J., Iverson R., Ceccherelli G., Zaucchini P., Emilia G., Torelli G., Franceschi C., et al. Effect of low frequency low energy pulsing electromagnetic field (PEMF) on Xrayirradiated mice. Exp Hematol. 1989 Feb; 17(2): 8895. Borsalino G., Bagnacani M., Bettani E., Fornaciari F., Rocchi R., Uluhogian S., Ceccherelli G.Cadossi R.Traina GC. Electrical stimulation of human femoral intertrochanteric osteotomies. Doubleblind study. Clin. Orthop. Relat. Res.1988 Dec;(237): 25663. Portnov FG., Slutskii LI., Vorobeva LF., Ierusalimskii AP., Vandan IaA.Reactions of the connectivetissue components of the skin of rats to electrostatic fields.Kosm Biol Aviakosm Med.1988 JulAgu;22(4): 814. Norton LA., Witt DW., Rovetti LA.Pulsed electromagnetic fields after phenotypic expression in chondroblasts in tissue culture.J.Orthop.Res.1988;6(5): 6859. Fassina L.Visai L., De Angelis MG., Benazzo F., Magenes G.Surface modification of a porous polyurethane through a culture of human osteoblasts and an electromagnetic bioreactor.Technol Health Care.2007;15(1): 3345. Seyhan N., Gler G.Review of in vivo static and ELF electric fields studies performed at Gazi Biophysics Department.Electromagn.Biol.Med.2006;25(4): 30723.

176.

177.

178. 179. 180. 181. 182.

183.

184.

185.

186.

187.

188.

189. 190.

191.

123

192. 193. 194. 195.

Yonemori K., Matsunaga S., Ishidou Y., Maeda S., Yoshida H.Early effects of electrical stimlation on osteogenesis.Bone, 1996 Aug;19(2): 17380. Lepelaars ES. Electromagnetic pulse distortion in living tissue. Med. Biol. Eng. Comput, 1996 May;34(3): 21320. Cane V.Botti P.Soana S.Pulsed magnetic fields improve osteoblast activity during the repair of an experimental osseous defect. J.Orthop. Res.1993 Sep;11(5): 66470. Lin Y.Nishimura K.Nozaki K.Sasaki N.Kadosawa T.Goto N.Date M.Collagen production and maturation at the experimental ligament defect stimulated by pulsing electromagnetic fields in rabbits. J Vet. Med. Sci.1993 Aug;55(4): 52731. Aaron RK. Ciombor DM. Therapeutic effects of electromagnetic fields in the stimulation of connective tissue repair. J. Cell Biochem. 1993 May;52(1): 426. Ciombor DM., Aaron RK.Influence of electromagnetic fields on endochonral bone formation. J.Cell Biochem.1993 May;52(1): 3741. Adey WR. Biological effects of electromagnetic fields. J. Cell Biochem.1993 Apr;51(4): 4106. Muniz J.Marin JL. Huerta M.Effects of electrical fields on twitch in skeletal muscle fibers. Physiol. Chem. Phys. Med. NMR.1993;25(2): 8993. Lin Y.Nishimura K.Nozaki K.Sasaki N.Kadosawa T.Goto N., Date M.Takeuchi A. J. Vet. Med. Sci. 1992 Oct;54(5): 101722. TakanoYamamoto T.Kawakami M.Sakuda M.Effect of a pulsing electromagnetic field on demineralized bonematrix induced bone formation in a bony defect in the premaxilla of rats. J.Dent. Res.1992 Dec;71(12): 19205. McLeod KJ. Rubin CT. The effect of lowfrequency electrical fields on osteogenesis. J Bone Joint Surg. Am.1992 Jul;74(6): 9209. Cane V.Botti P.Farnetti D.Soana S.Electromagnetic stimulation of bone repair: a histomorphometric study. J Orthop. Res.1991 Nov;9(6): 90817. Selvam R.Ganesan K., Naravana Raju KV., Gangandharan AC., Manohar BM., Puvanakrishnan R.Low frequency and low intensity pulsed electromagnetic field exerts its antiinlammatory effect through restoration of plasma membrane calcium ATPase activity.Life Sci.2007 Jun;80(26): 240310. Tsai MT. Chang WH. Chang K.Hou RJ. Wu TW. pulsed electromagnetic fields affect osteoblast proliferation and differentitaion in bone tissue engineering. Bioelectromagnetics, 2007Oct;28(7): 51928. MarkovMs. Magneticfieldtherapy: areview. Electromagn. Biol. Med. 2007;26(1): 123 Benesik M.Bowtell R., Bowley R.Electric field induced in the human body by time varying magnetic field gradients in MRI: numerical calculations and correlation analysis. Phys. Med. Biol. 2007 May 7;52(9): 233753. RichardsonBurns SM., Hendricks JL., Martin DC. electrochemical polymerization of conducting polymers in living neural tissue.Neural Eng.2007 Jun;4(2): L6L13. Sebastian A.Buckle AM., Marks GH. Tissue engineering with electric field: immobilization of mammalian cells in multilayer aggregates using dielectrophoresis. Biotechnol. Bioeng. 2007 Oct.15;98(3): 694700. Ivorra A.Rubinsky B.Electric field modulation in tissue electroporation with electrolytic and nonelectrolytic additives. Bioelecttrochemistry. 2007 May;70(2): 55160. Walker JL. Kryscio R., Smith J., Pilla A., Sisken BF. Electromagnetic field treatment of nevre crush injury in a rat model: effect of signal configuration on functional recovery. Bioelectromagnetics. 2007 May;28(4).25663.

196. 197. 198. 199. 200. 201.

202. 203. 204.

205.

206. 207.

208. 209.

210. 211.

124

212.

Haddad JB. Obolensky AG., Shinnick P. The Biologic effects and the therapeutic mechanism of action of electric and electromagnetic field stimulation on bone and cartilage: new findings and a review of earlier work. Altern Complements Med.2007 Jun;13(5): 48590. Au HT.Cheng I., Chowdhury Mf., Radisic M.Interactive effects of surface topography and pulsatile electrical field stimulation on orientation and elongation of fibroblasts and cardiomycocytes. Biomaterials.2007 Oct;28(29: 427793. Christ A.Samaras T.Neufeld E., Klingenbck A., Kuster N.SAR distribution in human beings when using bodyworn RF transmitters.Radiat Prot. Dosimetry. 2007;124(1): 6 14. Gervino G., Autino E., Kolomoets E., Leucci G., Balma M. Diagnosis of bladder cancer at 465 MHz. Electromagn. Biol. Med. 2007;26(2): 11934. Shafey TM., AlMufarej S., AlBatshan HA.Effect of electric field during incubation of eggs on the immune responses of hatched chikens. Electromagn. Biol Med.2006;25(3): 16375. Ferreira AR. Knakievicz T., Pasquali MA., Gelain DP., DalPizzol F., Fernandez CE., de Salles AA., Ferreira HB., Moreira JC.Ultra high frequencyelectromagnetic field irradiation during pregnancy leads to an increase in eryhrocytes micronuclei incidence in rat offspring.Life Sci.2006 Dec.3;80(1): 4350. Christ A., Samaras T., Klingenbck A., Kuster N.Characterization of the electromagnetic nearfield absorption in layered biological tissue in the frequency range from 30 MHz to 6, 000 MHz.Phys Med.Biol.2006 Oct 7;51(19): 495165. Khaki AA., Tubbs RS., Shoja MM., Rad JS., Khaki A., Farahani RM., Zarrintan S., Nag TC. The effects of an electromagnetic field on the boundary tissue of seminiferous tubules of the rat: A light and transmission electron microscope study. Folia Morphol (Warsz).2006 Aug: 65(3): 18894. Baldi E., Baldi C., Lithgow BJ.A pilot investigation of the effect of extremely low frequency pulsed electromagnetic fields on humansheart rate variability. Biolelectromagnetics.2007 Jan; 28(1): 648. Henderson B., Kind M., Boeck G., Helmberg A., Wick G.Gene expression profiling of human endothelial cells exposed to 50Hz magnetic fields fails to produce regulated candidate genes.Cell Stres Chaperones 2006 Autumn;11(3): 22732. Mert T.Gunay I.Gocmen C., Kaya M., Polat S. Regenerative effects of pulsed magnetic field on injured peripheral nerves.Altern Ther. Health Med. 2006 Sepoct; 12(5): 429. Comlekci S.Induced dielectricforceeffect by 50 Hz strong electric field on living tissue. Biomed Mater Eng.2006; 16(6): 3637. Strauch B.Patel Mk. Rosen DJ. Mahadevia S.Brindzei N.Pilla AA. Pulsed magnetic field therapy increases tensile strength in a rat Achillestendon repair model. J Hand Surg (Am).2006 Sep; 31(7): 11315. Marzec E.Warchol W.Dielectric properties of a proteinwater system in selected animal tissues. Biolectrochemistry. 2005 Feb;65(2): 8994. Wetzel BJ. Nindl G.Swez JA. Johnson MT. Quantitative characterization of rat tendinitis to evaluate the efficacy of therapeutic interventions. Omed. Sci. Instrum. 2002; 38: 15762. Jaffe RA. Laszewski BL. Carr DB. Chronic exposure to a 60Hz electric field: effects on neuromuscular function in the rat. Bioelectromagnetics. 1981;2(3): 22739. Martino CF., Belchenko D., Ferguson V., NielsenPreiss S., Oi HJ.Effects of pulsed electromagnetic fields on the cellular activity of SaOS2 cells.

213.

214.

215. 216.

217.

218.

219.

220.

221.

222. 223. 224.

225. 226.

227. 228.

125

229.

Meral I., Mert H., Deger Y., Yoruk I., Yetkin A., Keskin S.Effects of 900MHz electromagnetic field emitted from cellular phone on brain oxidative stres and some vitamin levels of guinea pigs.Brain Res.2007 Sep.12;1169: 1204. Gharabaghi A., SafaviAbbasi S., Krischek B., Feigl GC.Ldemann W., Mirzavan MJ., Sami M., Tatagiba M., Heckl S.The Use of highfrequency electromagnetics in brain tumour surgery.Eur J.Surg.Oncol.2007 Oct.22. Shiba K., Nukava M., Tsuji T., Koshiji K. Analysis of current density and specific Absorption rate in biological tissue surrounding an aircore type of transcutaneus transformer for an artificial heart. Conf. Proc. IEEE. Eng. Med. Biol. Soc. 2006;1: 53925. Ahmadian S., Zarchi SR., Bolouri B.Effects of extremelylowpulsed electromagnetic fields on collagen synthesis in rat skin.Biotechnol.Appl.Biochem.2006 Feb;43(pt 2): 715. Li LP. Herzog W.Electromechanical response of articular cartilage in indentation considerations on the determination of cartilage properties during arthroscopy. Comput Methods Biomech. Biomed Engin.2005 Apr;8(2): 8391. Keshvari J.Lang S.Comparison of radio frequency energy absorption in ear and eye region of children and adults at 900, 1800 and 2450 MHz. Phys Med. Biol.2005 Sep.21;50(18): 435569. Hannay G., Leavesley D.Pearcy M.Timing of pulsed electromagnetic field stimulation does not affect the promotion of bone cell development. Bioelectromagnetics.2005 Dec;26(8): 6706 KaszubaZwoinska J.Gil K.Ziomber A.Pawlichi R., Krolczyk G., Matyja A.Thor PJ.Loss of interstitial cells of Cajal after pulsating electromagnetic field (PEMF) in gastrointestinal tract of the rats.Physiol.Pharmacol.2005 Sep;56(3): 42132. Morimoto S., Takahashi T., Shimizu K., Kanda T., Okaishi K., Okuro M., Murai H.Nishimura Y., Nomura K., Tsuchiva H., Ohashi I., Matsumoto M.Electromagnetic fields inhibit endothelin1 production stimulated by thombin in endothelial cells.J Int.Med.Res.2005 SepOct;33(5): 54554. Stefl B., Vojtisek M., Synecka L., Zurmanova J.Whole body exposure to low frequency magnetic field: no provable effects on the cellular energetics of rat skeletal muscle.Mol Cell Biochem.2006 Mar;284(12): 1115. Zamorano M.TorresSilva H.FDTD chiral brain tissue model for spesific absorption rate determination under radiation from mobile phones at 900 and 1800MHz.Phys. Med. Biol.2006 Apr 7; 51(7): 166172. Zborowski M, Kligman B, Midura RJ. Decibel attention of pulsed electromaanetic field (PEMF) in blood and cortikal bone determined experimentally and from the theory of ohmic losses. Ann. Biomed Eng.2006 May 18. FayosFernandez J, ArranzFaz C, MartinezGonzales AM. Effects of pierced metallic objects on SAR distributions at 900MHz.Bioelectromagnetics.2006 July; 27(5): 33753. Razumov AN, Bobrovnitskki IP, Kolesnkova IV, Ananin NN. Effects of electromagnetic fields on tonicity of celebral vessels and arterial pressure. Vopr. Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult, 2006 MarApr;(2): 35. Bobacz K, Granninger WB, Amoyola L.Efect of pulsed electromagnetic fields on proteoglycan biosynthesis of articuler cartilage is age dependent. Ann Rheum Dis. 2006 Jul; 65(7): 94951. Seaman RL, Comeaux JA Jr. Comments on Evaluation of interactions of electric fields due to electrostatic discharge with human tissue. IEEE Trans Biomed Eng. 2006 Jun; 53(6): 1220.

230.

231.

232.

233.

234.

235.

236.

237.

238.

239.

240.

241. 242.

243.

244.

126

245.

Canseven AG, Seyhan N, Mirshahidi S, Imr T.Suppresion of natural killer cell activity on Candida Stelltoidea by a 50 MHz magnetic field. Electromagn. Biol Med. 2006; 25(2).7985. Joo E, Szasz A, Szendr P., Metalframed spectacles and implants and spesific absorption rate among adults and children using mobile phones at 900/1800/2100MHz. Electromagn. Biol Med. 2006;25(2).10312 Mc Carthy CJ, Callghan MJ, Oldham Ja. Pulsed electromagnetic energy treatment offers no clinical benefit in reducing the pain of knee osteoarthritis: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord.2006 Jun 15; 7: 51. Okudan B, Keskin AU, Aydn MA, Cesur G, mleki S, Ssl H.Dexa analysis on the bones of rats exposed in utero and neonatally to static and 50 MHz electric fields. Bioelectromagnetics, 2006 Oct; 27(7): 58992. Rozen D, Ahn J.Pulsed Radiofrequency for the treatment of ilioinguinal neuralgia after inguinal herniorrhaphy. Mt Sinai J Med, 2006 Jul; 73(4): 7168. Fassina L, Visai L, Benazzo F, Benedetti L, Calligaro A, De Angelis MG, Farina A, Maliardi V, Magenes G.Effects of electromagnetic stimulation on calcified matrix production by SAOS2 cells over a Polyuretane porous scaffold. Tissue Eng, 2006 July;12(7).198599. Basset, C, 1993.Beneficial Effects Of Electromagnetics Fields, J. Cell Bio Chemistry, pp.436441. E. Robotti, A. G.Zmbler, D. Kenna. The Effect Of Pulsed Electromagnetic Fields on Flexor Tendon Healing n Chickens. Journal Of Hand Surgery (British and European Volume.1999)24B: 1: 5658. Lee RC, Canaday DJ, Doong H (1993).A Review of the biophysical basis fort pense he clinical application of electric fields in softtissue repair. Journal of Burn Care and Rehabilitaion, 14; 319335. Black J(1995).Electirical stimulation hard and soft tissues in animal models. Clinics in Plastic Surgery, 12: 243257. Ulukut , mleki S, zkaya U, nar K. Effects of pulsed electromagnetic field on wound healing in rat skin. Biomedikal Mhendislii Ulusal Toplants. Biyomut 2005.stanbul, Turkey. Lee EWC, Maffuli N, L CK; Chan KM.Pulsed Magnetic and Electromagnetic Fields in Experimental Asilles Tendonitis in the Rat: A Prospective Randomized Study. Arch. Hys. Med. Rehabil. Vol.78, April 1997. Aaron RK, Ciombor DM, Jolly G(1989).Stimulation of experimental endochondral ossification by Lowenergy Pulsing electromagnetic fields. Journal of Bone and Mineral Reserch, 4: 227223. Binder A, Parr G, Hasleman B, FittonJackson S(1984)Pulsed electromagnetic field therapy of persistan rotator cuff tendinitis. Lancet, 1: 695698. Frank C, Schachar N, Dittrich D, Shrive N, Phil D, deHaas W, Edwards G (1983).Electromagnetic stimulation of ligament healing in rabbits. Clinical Orthopedics and Realeted Research, 175: 263272. Gan BS. Huys S. Sherebrin MH, Scilley CG (1985).The effects of ultrasound treatment on flexor tendon healing in the chichen limb. Journal of hand surgery, 20B: 809814. StevensonJH, PangCY, Lindsay Wk, Zuker LM (1986). Functional, mechanical anad biochemical asessment of ultrasound therapy on tendon healing in the chicken toe. Plastic and Reconstructive Surgery, 77: 965972.

246.

247.

248.

249. 250.

251. 252.

253.

254. 255.

256.

257.

258. 259.

260. 261.

127

262.

Watkins JP, Auer JA, Morgan SJ, and Gay S, (1985) .Healing of surgically created defects in the equine superficial digital fleksor tendon: effects of pulsing electromagnatic field therapy on collagen type transformation and tissue morphologic reorganization. American Journal of Veterinary Research.46: 20972103. Wilson DH (1972).Treatment of soft tissue injuries by pulsed electrical energy. British Medical Journal, 2: 269270. Wolcott LE, Wheeler PC, Hardwicke HM, Rowley BA (1969). Accelerated healing of skin ulcers by electrotherapy. Southern Medical Journal.62: 795801. Kumar, Cotran, Robinns. BASIC PATHOLOGY, Wound Healing p: 2560. Clarck R.A.F.The Molekuler and Cell Biology of Wound Repair. Newyork Plenium Pres, 1988 p: 12701390. Kovasck, E.J.: Fibrogenic cytokines: The Role of mmun Mediators in the Scar Tissue.Immunol. Today12: 17, 1991. Baserga, R: The Biology of Cell Reproduction. Cambridge, MA, Harvard Universty Pres, 1985. Cochrone, C.G., Gimbrone, M.A., JR: Cellular and Moleculer Mechanisms of inflammation.New York, Academic Pres.Vol. 1: 189215. Cep telefonlarndan yaylan 1800 MHz elektromanyetik dalgalar, ratlarn kemik mineral dansitesini etkilememektedir. Aydoan N. H.ERMOL CNEYT, ATAY T.Baydar M. L.Journal of Osteoporosis nternational. Number 8, Agust 2007; Vol. 18: 11471149.

263. 264. 265. 266. 267. 268. 269. 270.