PREGLEDI IZ LITERATURE

BIBLID: 0370-8179, 135(2007) 5-6, p. 352-359

ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA: KLINIKI ASPEKTI

Dragomir MARISAVQEVI
KlinikobolnikicentarBeanijskakosa,Beograd

KRATAK SADRAJ

Oralniantikoagulantnilekovisuefikasnasredstvauprevencijiileewutromboembolijskihkomplikacija,alius postavqaweterapijskogekvilibrijumaadekvatnogdaspreitrombozuaneizazovekrvareweidaqejeproblemzakli niare.Boqepoznavawefaktorakojiutiunawihovufarmakokinetikuifarmakodinamiku,savremenihstavovaupogle dupoetkaleewa,kontroleterapijeizbriwavawabolesnikakojikrvareutokuprimeneovihlekovailikojetrebapri premitizahirurkuintervencijumoeznaajnopopravitiefikasnostleewaoralnimantikoagulantnimlekovima. Kqune rei:antikoagulantnaterapija;oralniantikoagulansi;principileewa;pregledliterature

UVOD Tromboza se definie kao stvarawe i irewe ko agulumaucirkulaciji.Nastajeusledpatolokein tereakcije inilaca hemostaznog sistema u cirkuli uojkrvi,aktivacijetrombocitanapovreenom endotelu krvnih sudova ili poremeaja, odnosno ne dovoqne aktivnosti inhibitora koagulacije krvi iliaktivatorafibrinolize[1].Oralniantikoagu lantnilekovi(OAL)suefikasnasredstvaupreven cijiileewutromboembolijskihkomplikacija.Me utim,iporedstandardizacijeinapretkauprime ni, oralna antikoagulanta terapija je i daqe problem za kliniare, jer su u pitawu lekovi male terapijske irine koji stupaju u razne interakcije sa hranom idrugimlekovima,tomoebitnodautienapo jaanilioslabqenterapijskiefekat. KLINIKA FARMAKOLOGIJA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA OALsuderivati4hidroksikumarina,kojidovode do antikoagulantnog efekta remetei ciklinu in terkonverziju vitamina Kiwegovih2,3epoksida. Koagulacioni faktori II, VII, IX i X za svoju biolo ku aktivnost zahtevaju karboksilaciju koju vri vitamin K, i zato se nazivaju faktorima koagulaci je zavisnim od vitamina K.Inhibicijomkonver zionog ciklusa vitaminom KOALizazivajuujetri proizvodwu delimino dekarboksiliranih protei na sa smawenom koagulantnom aktivnou (PIVKA), a istim mehanizmom deluju i na antikoagulantne pro teine C i S[2].Razlikeufarmakokinetikimpara metrimaOALprikazanesuutabeli1. OdnosizmeudozeOALiodgovoranaterapijuje pod uticajem poznatih i nepoznatih genetskih i fak tora spoqawe sredine (lekovi, nain ishrane, ra zliitebolesti)[2].Varijabilnostuantikoagulan tnomodgovorutakoemoebitiposledicaneta nostilaboratorijskogispitivawa,nepridravawa uputstava o primeni leka i loe komunikacije iz meubolesnikailekara[3]. 352

GenetskavarijabilnostfarmakodinamikeOAL jeraznovrsna.Uroenarezistencijanavarfarinse objawava smawenim afinitetom varfarina za we govreceptorujetri[4],akodtakvihbolesnikasupo trebne520putaveedozeodprosenihdabisekod wihispoqioantikoagulantniefekat.Kodbolesni ka sa mutacijom propeptida faktora IX(beleise kodmaweod1,5%populacije)nivoovogfaktorase znaajno smawuje tokom leewa kumarinskim lekovi ma, dok se nivo drugih faktora koagulacije, zavisnih od vitamina K,smawujedo3040%.Ovakoagulopatija seneodraavanaprotrombinskovreme,zbogegakod ovih bolesnika postoji povean rizik od krvarewa tokomprimenevarfarina[5].Kodmaweod10%bo lesnika postoje genetska izmewenost citohroma P450 (CYP2C9)iznaajnousporenmetabolizamOAL,zbog ega se optimalan INR (International Normalized Ratio) postiedozomvarfarinakojajemawaod1,5mg na dan(preosetqivostnavarfarin). Kao lekovi male terapijske irine a velike jai nedejstva,OALlakostupajuuinterakcijesadrugim
TABELA 1.Farmakokinetikaoralnihantikoagulantnihlekova. TABLE 1. Pharmacokinetics of oral anticoagulant drugs. Farmakokinetiki parametar Pharmacokinetic parameter Apsorpcija Absorption Vezivawezaalbumine Bounding to albumin Metabolizam Metabolism Eliminacija Elimination Poluivot(asovi) Half-life (hours) Latentni period (dani) Latent period (days) Trajawedejstva(dani) Duration of effect (days) Varfarin* Warfarin* Dobra Good 99% Acenokumarol Acenocou marol Dobra Good >90% Fenprokumon Phenpro coumon Dobra Good >90%

Jetra Jetra Jetra Liver Liver Liver Bubreg,u Bubreg,u Bubreg,u Kidney, bile Kidney, bile Kidney, bile 2560(~40) 45 25 1024 1.52 2 120 34 714

* Varfarin je svetski standard za grupu oralnih antikoagulan tnihlekova. * Warfarin is worldwide standard for oral anticoagulant drugs.

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO

lekovima.Oveinterakcijesemoguodvijatinanivou farmakokinetike (tokom apsorpcije, vezivawa za al bumineimetabolizmaujetri).Fenilbutazol,sul finpirazon, metronidazol i trimetoprimsulfame toksazolpotencirajuefekatOALinhibirajuiwi hov hepatini klirens, dok barbiturati, rifampi cinikarbamazepinsmawujuefekatOALpoveava juiwihovhepatiniklirens.Lekovimoguutica tinafarmakodinamikuOALinhibicijomsinteze, poveawem klirensa faktora koagulacije zavisnih od vitamina K ili remeewem drugih puteva hemo staze.Cefalosporiniinhibirajuciklinuinter konverziju vitamina K i time potenciraju antikoa gulantniefekatOAL,aspirininesteroidnianti inflamacioni lekovi poveavaju rizik od krvarewa tokomprimeneOALinhibicijomfunkcijetrombo cita, dok sulfonamidi i antibiotici irokog spek trapojaavajuantikoagulantiefekatOALelimina cijomnormalnebakterijskeflore. OsobekojeseduevremeleeOALsuosetqive napromeneusadrajuvitaminaK u ishrani, na ko jiprvenstvenoutiubiqnifilokinoni.Povea no unoewe vitamina K, dovoqno da smawi efekat OAL,javqasekodbolesnikakojijeduveekolii ne zelenog povra ili koriste preparate koji sadr evitaminK u toku dijeta za smawewe telesne ma se.SmawenunosvitaminaK1 u ishrani potencira efekatOALkodbolesnikaleenihantibioticima i intravenskim tenostima bez nadoknade vitami na K, sluajevima malapsorpcije masti, opstrukci jeunihputevailihroninihproliva.Poremeaj funkcijejetrepotenciraodgovorOALputempore meaja sinteze koagulativnih faktora, dok je kod hi permetabolikih stawa (febrilnost, hipertireoza) osetqivostnaOALpoveanausledubrzanogkatabo lizmafaktorakoagulacije. LABORATORIJSKO PRAEWE EFEKTA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA INR (International Normalized Ratio) je test izbora za nadgledawe bolesnika na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji.Dobrasaradwalekara,biohemiaraibole snikajepreduslovefikasnostiibezbednostiOAL,a poeqnojedaseINR kontrolie u jednoj laboratori ji.Akonepostojimogunostlaboratorijskogpraewa, boqejeodustatiodprimeneOAL[6].Upripremii proceni sintetske funkcije jetre pre operacije pro trombinskovremetrebaizraavatiusekundama[6]. DOZIRAWE ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA ZaantikoagulantniefekatOALnajznaajnijeje smawewe protrombina, koji ima relativno dug po luivotod50do60asova,uporeewusaduinom poluivotaodestasovado24asadrugihfak tora koagulacije zavisnih od vitamina K, to ini osnovzapreklapaweheparinaiOALutrajawuod najmawe etiri dana dok se INRnedovedeueqeni terapijskiopseg.

Poetak leewa oralnim antikoagulantnim lekovima Radi smawewa rizika od neadekvatne antikoagula cijeprvihdanaleewaiskraewaduineboravka ubolnici,teitejenabrzompostizawuterapij skog opsega INR.RanijejeleeweprimenomOALpo iwalo dozom optereewa, koja je dvatri puta ve aodprosenedozeodravawa(kodvarfarina1015 mg).Danassesmatradabileewevarfarinomtre balo poeti dozom od 5 mg i prilagoditi je odgovo ru,tj.reakcijiINR[7,8].Primenaovedozesmawuje mogunostnastankaizraeneraneantikoagulacije, atimeipotrebuzaestimodreivawemINR, uspo rava naglo smawewe proteina C u prvim danima le ewa(tomoebitiudruenosrazvojemhiperko agulabilnog stawa), pri emu ovakav poetak leewa neutienaproduewevremenapotrebnogzadosti zaweeqenogterapijskogopsegaINR[3]. Terapija odravawa oralnim antikoagulantnim lekovima BezbednostisigurnostOALsudirektnopoveza nisodravawemdobreantikoagulantnekontrole, to je olakano preporukom da se nivo INR, takore i,ciqausredinueqenogopsega(naprimer,2,5 zaeqeniterapijskiopseg2,03,0ili3,0zaeqeni terapijskiopseg2,53,5).Radipostizawatodueg vremena u terapeutskom opsegu, preporuuju se ra znimetodidozirawa[3,9]:antikoagulantnednev ne bolnice s obuenim i iskusnim osobqem, kom pjuterizovani sistemi zasnovani na dozama varfa rina koje je bolesnik prethodno koristio i fakto rima specifinim za bolesnika (starost, navike u ishrani, indikacija za antikoagulantnu terapiju i sl.)isamotestiraweprimenomkomercijalnihsa moitaakojikoristekapilarnukrv. KLINIKA PRIMENA ORALNE ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE OALsuefikasniuprimarnojisekundarnojpre venciji venskog tromboembolizma, sistemskog embo lizma kod bolesnika s vetakim valvulama srca ili fibrilacijom pretkomora, akutnog infarkata mio karda kod bolesnika s oboqewem perifernih arte rijskih krvnih sudova ili visokim rizikom po dru gimosnovama,kaoiuprevencijimodanogudara,po novnog infarkta ili smrti kod bolesnika s akutnim infarktommiokarda[10].Zaveinuovihindikacija podesan je umeren antikoagulantni intenzitet (INR 2,03,0).IakoseOALpovremenoprimewujuizase kundarnu prevenciju ishemije mozga arterijskog po rekla posle neuspeha leewa antitrombocitnim le kovima, studija SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial)[11]jeutvrdiladajevisokintenzitet oralne antikoagulacije (INR3,04,5)opasankodovih bolesnika.UstudijiWARSS (Warfarin Aspirin Recur rent Stroke Study)[12]seporedilaprimenavarfarina (INR1,42,8)iaspirina(325mg dnevno), ali razlike 353

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO

u efikasnosti i bezbednosti kod bolesnika sa nekar dioembolinimishemijskimmodanimudaromni suutvrene.Iakowihovaefikasnostnijedokazana u odgovarajue dizajniranim klinikim studijama, OALseprimewujuikodbolesnikasadilatativnom kardiomiopatijom, smawenom sistolnom funkcijom leve komore srca, mitralnom stenozom, fibrilaci jompretkomoraudruenomsoboqewemsranihza listakailiishemijskimmodanimudaromnepozna te etiologije u kombinaciji s otvorenim foramenom ovaleiatrijalnomseptalnomaneurizmom[3]. Prevencija venskog tromboembolizma OALprimeweniudozikojaodravaINRizmeu 2,0i3,0suefikasniuprevencijivenskihtromboza posle ortopedskih operacija kuka i velikih gineko lokihintervencija. Leewe duboke venske tromboze i embolije plua OptimalnotrajaweprimeneOALzavisiodpret postavqenogodnosaizmeurizikaodkrvarewaipo novnetromboze.Riziktekihkrvarewatokomanti koagulantneterapijejepriblino3%godiwe,sa stopomsmrtnostiod0,6%godiwe.Sdrugestrane, stopa smrtnosti od ponavqanog venskog tromboem bolizmaje57%iveajekodbolesnikasembolijom plua.Rizikponavqanogtromboembolizmausluaju prekida antikoagulantne terapije zavisi od toga da li se tromboza dogodila spontano, bez provociraju eg faktora (idiopatska) ili je do tromboze doveo poznat,potencijalnoreverzibilan,faktor.Izne nadni nastanak tromboze na neuobiajenim mestima (posebnokodmladihosoba)estoupuujenapaqi votragawezapridruenimpatolokimstawemkao etiopatogenetskimfaktoromtromboze[13].Antiko agulacija umerenog intenziteta (INR2,03,0)jetako eefikasnakaointenzivnijiterapijskireim(INR 3,04,5),anosimawirizikdadoedokrvarewa. Leewetrebadatrajeduekodbolesnikasprok simalnom venskom trombozom nego kod bolesnika sa distalnom trombozom, kod bolesnika sa ponavqanim trombozama nego kod bolesnika s jednim izolovanim dogaajemtromboze,kodbolesnikasatrombofili jomikadajetrombozaidiopatskailiudruenas konstantnimfaktoromrizika[14].Leeweutrajawu odestdo12nedeqasepreporuujekodbolesnika sasimptomatskomtrombozomvenapotkolenice.Le ewedueodtrimesecasepreporuujekodbole snika s proksimalnom dubokom venskom trombozom, adueodestmesecikodbolesnikasproksimal nom dubokom venskom trombozom kod kojih se ne mo eutvrditi,nitieliminisatipotencijalnopro vocirajui faktor i kod ponavqanih venskih trom boza.Doivotnaantikoagulantnaterapijasemoe razmatrati kada se jave dva ili vie napada idiopat ske proksimalne duboke venske tromboze, kod trom boze kao komplikacije maligniteta, javqawa jednog spontanog,poivotopasnognapadatromboze(embo 354

lija plua, cerebralna, mezenterina ili tromboza v. portae)udruenogstrombofilijom,ilinekoliko utvrenihgenetskihoteewa. Primarna prevencija ishemijskih koronarnih dogaaja Varfarin u malom intenzitetu terapijskog opse ga nema prednosti u odnosu na aspirin u primarnoj prevencijiishemijskihkoronarnihdogaajakodbo lesnika s visokim rizikom, jer primena varfarina zahteva praewe vrednosti INRiudruenajesave imrizikomzanastanakkrvarewa. Akutni infarkt miokarda Terapijske opcije za dugotrajno zbriwavawe ovih bolesnika su monoterapija aspirinom, aspirin sa varfarinom u umerenom terapijskom intenzite tu (INR2,03,0)ilivarfarinvelikogintenziteta (INR3,04,0).Posledwadvapristupasuefikasni jaodaspirina,aliiudruenaseimkrvarewem [15].KodizostankapreciznekontroleINR, visoko intenzivnireiminisuprihvatqivizbogrizika odnastankakrvarewaopasnihivot.Alternativ ni pristup dugotrajne prevencije tromboze kod bo lesnika s akutnom ishemijom miokarda je kombino vanaprimenaaspirinaiklopidogrela. Vetake valvule srca Intenzitet antikoagulantne terapije je proporci onalan tromboembolijskom riziku vezanom za tip val vulesrca.VodiidobreklinikeprakseEvropskog udruewakardiologa[16]zaprvugeneracijuveta kih valvula preporuuju INRod3,0do4,5;INR u opse gu3,03,5zavalvuledrugegeneracijeumitralnojpozi ciji, dok se INRod2,5do3,0smatradovoqnimzaval vuledrugegeneracijeuaortnojpoziciji.Slinepre porukedajuivodiiAmerikogudruewakardiologa iAmerikogudruewazasrce[3,17]:INRod2,5do3,5 zaveinubolesnikasamehanikomvalvulomi2,0do 3,0zaonekojiimajubioprostetinuvalvulu,kaoiza bolesnike s malim rizikom i dvolisnom mehanikom valvulom (na primer, St. Jude Medical device) u aortnoj poziciji.Uprkosleewu,23%bolesnikasvetakom valvulomdoivimodaniudarilisistemskitrom boembolizam.KombinacijaOALimalihdozaaspiri na(100mg dnevno) smawuje uestalost tromboembolij skih komplikacija, pri emu rizik od krvarewa nije povean ako su ciqni opsezi INRnii. Fibrilacija pretkomora I varfarin i aspirin su efikasni u prevenciji sistemske embolizacije kod bolesnika sa nevalvul nomfibrilacijompretkomora.Varfarinjeefika snijiodaspirina,alijeudruensveimrizikomza nastanakkrvarewa.Varfarinseprimewujeiupri

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO

marnoj i u sekundarnoj prevenciji sistemske embo lizacije kod ovih bolesnika, a studija EAFT (Euro pean Atrial Fibrilation Trial)[18]jepokazaladajepo sebnoefikasankodbolesnikaspretrpqenimmo danim udarom bez posledinih sekvela ili tranzi tornimishemijskimatakomuposledwatrimeseca. Uodmeravawuodnosarizika(odkrvarewa)ikori sti(smawewegodiwestopemodanihudara),var farinudozikojaodravaINRuopsegu2,03,0ima prednost kod bolesnika s visokim individualnim rizikom:bolesnikasranijimmodanimudaromili tromboembolizmom,starijihod65godina,sodree nimpridruenimbolestima(hipertenzija,dijabe tes, bolest koronarnih arterija) i umerenom do te komdisfunkcijomlevekomoresrca[19]. SPECIFINA KLINIKA STAWA I ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI Antikoagulantno leewe u trudnoi Specifian kliniki problem su planirane trudnoeenanadugotrajnojoralnojantikoagulan tnojterapiji,jerOALprolazeplacentuimoguiza zvati tipinu embriopatiju (nazalna hipoplazija, odnosnotakasteepifize)kod6,4%ivoroenede ceizloenevarfarinuizmeuesteidvanaestene deqegestacije,anetoreeiporemeajecentralnog nervnog sistema i fatalna krvarewa posle prvog tro meseja[20].NasuprotOAL,heparinneprolaziute roplacentnu barijeru, zbog ega je antikoagulantni lekizborautrudnoi.Meutim,nekolikostudija je ukazalo na teke posledice po zdravqe majke s me hanikom valvulom srca koja je tokom trudnoe le ena samo heparinom, zbog ega se varfarin izuzet nomoekoristitikodovihtrudnicautokudrugog itreegtromeseja[20].Tadaseheparinprimewu je u prvom tromeseju, potom varfarin od poetka drugogtromesejado38.nedeqegestacije,azatimse trudnici ponovo prepisuje heparin do planiranog poroajau40.nedeqigestacije.Heparintrebapre kinuti12asovapreplaniraneindukcijeporoaja, azatimnastavitiposleporoaja,preklapajuiga savarfarinometiripetdana. Uroena sklonost ka trombozama (trombofilije) ProfilaktikaprimenaOALkodosobastrombo filijom koje ne daju podatke o prethodnom trombo embolizmu potrebna je samo ukoliko postoji visok rizikzanastanaktromboze.Antikoagulantaterapi ja posle prvog napada tromboembolizma kod bolesni ka s trombofilijom treba da traje najmawe est me seci.Pritom,kodbolesnikashomozigotnimgeno tipom za faktor V Leiden, antifosfolipidnim sin dromom ili nedostatkom antitrombina III, protei na C ili proteina Sbeleisepoveanrizikuzare cidiv tromboze, za razliku od bolesnika s heterozi gotnim genotipom za faktor V Leiden ili mutacijom protrombinskog gena G20210A.

Tromboza i kancer Trombogeni kanceri su karcinom pankreasa, adenokarcinomi gastrointestinalnog trakta, kar cinomi plua, jajnika, materice i dojke, i mijelo proliferacionebolesti[1,21].Klinikiznaajne tromboembolijske komplikacije javqaju se kod oko 15%bolesnikaskancerom,aznatnosueeipo navqanedubokevensketrombozeiembolijeplua. Zbog toga se kod bolesnika s tromboembolizmom ve naiaktivnimmalignitetompreporuujeprodue no(12meseciidue)antikoagulantnoleewenisko molekularnim heparinom, tim pre to novija istra ivawaukazujuinamogunostwegovogantineopla stinogdelovawa. NEEQENA DEJSTVA ORALNIH ANTIKOAGULANTNIH LEKOVA Najeeiklinikinajznaajnijeneeqenodej stvoOALjekrvarewe.Uestalostiintenzitetkrva rewa u direktnoj su vezi s intenzitetom antikoagu lantneterapije.Kodbolesnikakojiseredovnokon troliu i kod kojih su vrednosti INR2,03,0hemo ragijskekomplikacijesejavqajuumaweod5%slu ajeva.Rizikodmodanihkrvarewasepoveavaka da je INRveiod4,0(iveomabrzoseuveavasvred nostimaveimod5,0),auposebnomrizikusustari bolesnici, odnosno bolesnici sa neregulisanom hi pertenzijom.Bolesnikmorabitipreciznoupuen u komplikacije leewa, kako da prepozna simptome produenogINR (spontana pojava modrica, krvarewe iz desni prilikom prawa zuba, crvena boja mokrae ili crne stolice, glavoboqa), te, ukoliko ih prime ti,odmahprekineuzimaweOALiproveriINR u la boratorijiukojojtoinaeini. Nekroza koe je retko neeqeno dejstvo tokom primeneOAL(od1:100do1:10.000).Posledicajeobi mnetrombozevenulaikapilaraupotkonommasnom tkivuimoeseuoitiodtreegdoosmogdanale ewa.Lezijenakoisenajeejavqajunaekstre mitetima, ali nisu retke ni na dojkama, odnosno na penisu.Patogenezaoveneobinekomplikacijenije jasna,aliseopisujeudruenostnekrozekoeizazva ne varfarinom i nedostatka proteina C[22],aznat noreeproteinaS. Sindrom modrog palca, alopecija, urtikarija, dermatitis, bolovi u trbuhu, groznica, anoreksija i prolivisuveomaretkaneeqenadejstvaOAL.Tro vawa varfarinom, zadesna (deca) ili namerna (ren tni razlozi, pokuaji samoubistva ili ubistva) su retka,alimogudovestidofatalnihkrvarewa[23]. LEEWE BOLESNIKA NA ORALNOJ ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI I S VISOKIM VREDNOSTIMA INR BolesnicikojiprimajuOALestoimajuprodue ne rezultate INR.Najeirazlozisuuvoewenovog leka, odmakla faza maligne bolesti, proliv, smawen unoshranekojasadrivitaminK ili primena vee 355

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO

dozeOALodprepisane.INRmoebitiprodueni beznekogodreenograzloga.PoveawevrednostiINR znaajno preko terapijskog opsega je prognostiki nezavisni faktor rizika za nastanak obilnih krva rewa.Ujednojanalizijepokazanodajekod4%asimp tomatskih bolesnika iji je INRbioveiod6,0na stupilokrvareweopasnopoivottokomdvenedeqe odutvrivawapoveanogINR, to ukazuje na to da se pravovremenom medicinskom intervencijom kod takvihbolesnikamoesmawitirizikodkrvarewa [24].BolesnicikojiprimajuOALikodkojihjezabe

leenprodueniINR moraju se detaqno pregledati kakobiseutvrdilopostojeliznacikrvarewa. Bolesnici koji ne krvare Ne postoji opte prihvaen stav za terapijski pristupbolesnikukojiprimaOALiimaizrazito produenINR,alinekrvari(Tabela2).Najei pristup je jednostavno prekid terapije i ekawe da se INRspustiueqeniopseg,posleegaseprime naOALnastavqa(najeeusmawenojdozi).

TABELA 2.TerapijskipristupizarazliitevrednostiINRkodbolesnikakojiprimajuvarfarinsaciqnimterapijskimopsegom2,03,0 (zabolesnikesaviimciqnimterapijskimopsegom,opsegeizprvekolonetrebaprilagoditinavievrednosti).Usvimsluajevima trebatragatizauzrokomproduewaINRihitnogakorigovati(modifikovanoprema[9]). TABLE 2. Suggested treatment strategies for various INR values in patients receiving warfarin administered to achieve a target INR of 2.0 to 3.0. For patients receiving warfarin with a higher target INR, the ranges presented should be adjusted upwards. In all casses, the cause of the excessive prolongation of the INR should be sought, an corrected [9]. INR Kliniki nalaz Clinical data Terapijski pristup Treatment strategy Prekidleewavarfarinom. 1 Withhold warfarin. Supstitucionaterapijaplazmomiliprotrombinskimkoncentratom. 2 Replace coagulation factors using plasma or complex concentrates. IntravenskaprimenavitaminaK(510mg,zavisnoodvrednostiINR). 3 I.v. vitamin K (5-10 mg, with the dose depending on the INR). Korekcijamehanikoguzrokakrvarewa. 4 Correct mechanical causes of haemorrhage. Ostalasuportivnaterapija(popotrebiitransfuzijakrvi). 5 Provide medical support (including transfusion if required). Prekidleewavarfarinom. 1 Withhold warfarin. Razmotritisupstitucionuterapijuplazmomiliprotrombinskimkoncentratom. 2 Consider administration of plasma or complex concentrates. IntravenskaprimenavitaminaK(110mg,zavisnoodvrednostiINR) 3 Administer i.v. vitamin K (1-10 mg, depending on the INR). Korekcijamehanikoguzrokakrvarewa. 4 Correct mechanical causes of haemorrhage. Ostalasuportivnaterapija(popotrebiitransfuzijakrvi). 5 Provide medical support (including transfusion if required). Prekidleewavarfarinom,kontrolaINRza2448asa. 1 Withhold warfarin and recheck INR in 24 to 48 hours. Prekidleewavarfarinom,1mgvitaminaKoralno,kontrolaINRza2448asa. 1 Withhold warfarin, administer 1 mg oral vitamin K and recheck INR in 24 to 48 hours. Smawitidozuvarfarina,kontrolaINRza2448asa. 1 Reduce warfarin dose, recheck INR in 24 to 48 hours. Prekidleewavarfarinom,kontrolaINRza2448asa. 1 Withhold warfarin and recheck INR in 24 hours. Prekidleewavarfarinom,1mgvitaminaKoralno,kontrolaINRza24asa. 1 Withhold warfarin, administer 1 mg oral vitamin K and recheck INR in 24 hours. Prekidleewavarfarinom,12,5mgvitaminaKoralno,razmotrititerapiju plazmomiliprotrombinskimkoncentratomsamokodbolesnikasvisokim 1 rizikomodkrvarewa,kontrolaINRza24asa. Withold warfarin, administer 1-2.5 mg of oral vitamin K, consider using plasma or complex concentrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours. Prekidleewavarfarinom,15mgvitaminaKoralno,kontrolaINRza24asa. 1 Withhold warfarin, administer 1-5 mg of oral vitamin K and recheck INR in 24 hours. Prekidleewavarfarinom,0,51,0mgvitaminaKintravenski, kontrola INRza24asa. 1 Withhold warfarin, administer 0.5-1.0 mg of intravenous vitamin K and recheck INR in 24 hours OR. Prekidleewavarfarinom,15mgvitaminaKoralno,razmotrititerapijuplazmom iliprotrombinskimkoncentratomsamokodbolesnikasvisokimrizikomodkrvarewa, 2 kontrola INRza24asa. Withhold warfarin, administer 1-5 mg of oral vitamin K, consider using plasma or complex concentrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours OR Prekidleewavarfarinom,0,51,0mgvitaminaKintravenski,razmotrititerapiju plazmomiliprotrombinskimkoncentratomsamokodbolesnikasvisokimrizikomod 1 krvarewa,kontrolaINRza24asa. Withhold warfarin, administer 0.5-1.0 mg of intravenous vitamin K, consider plasma or complex concenrates only in patients at high risk of haemorrhage and recheck INR in 24 hours.

Povien Any elevation

Krvareweopasno poivot Life threatening bleeding

Povien Any elevation

Ozbiqnokrvarewe, ali ne i opasno poivot Major (non-life threatening bleeding)

4.56.0

Bezkrvarewa No bleeding

6.110.0

Bezkrvarewa No bleeding

>10.0

Bezkrvarewa No bleeding

356

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO

Drugi terapijski pristup je primena vitamina K intravenski,potkonoilioralno[9].Parenteral na primena vitamina Kmoeimatineeqenadejstva (rezistencija na varfarin, anafilaktoidne reakci je,promenekoe),neprijatnajezabolesnikaizahte vaneposredannadzorlekara.Preporuenadozavi tamina Kkojiseprimewujeintravenskijemala(0,5 1,0mg),brzodovodidosmawewaiveomaproduenih vrednosti INR ve za osam sati, i to smawewe je stal nounaredna24asa.PotkonaprimenavitaminaK je relativno neefikasna, a ovaj nain primene leka vrlo esto dovodi do preterane korekcije INR[25]. S druge strane, oralno primewen vitamin K u dozi 1,02,5mgnedovodidopreteranogsniavawaINR, nitidoanafilaktoidnihilikonihreakcija.Do zaod1,0do2,5mg je dovoqna kada je INRizmeu4,0 i10,0,aliusluajuznaajnijegproduewa(veiod 10,0),potrebnesuiveedoze(5,0mg). Bolesnici koji krvare Leewe bolesnika koji krvari tokom primene OALmorabitiindividualnoizavisiodintenzi teta i lokalizacije krvarewa, kao i od vrednosti INR prilikomkojesekrvarewejavilo(Tabela2).Kodre lativno slabih krvarewa iz dostupnih mesta, kao to je epistaksa ili krvarewe iz rane, lokalna kompre sijasasmawewemdozeiliprekidomprimeneOAL ilibeztogamoebitidovoqna.Sdrugestrane,bo lesnici kod kojih je krvarewe obilno ili sa krva rewem u vitalni organ potrebno je intenzivnije le ewe.IntravenskivitaminK u kombinaciji sa za mrznutomsveomplazmomilikoncentratompro trombinskogkompleksadovodidobregiodrivog smawewa vrednosti INR, te predstavqa terapiju iz bora.Zaovuindikacijujedovoqnaimaladozaod1,0 mg, ako je primewena u kombinaciji sa plazmom ili koncentratom protrombinskog kompleksa (kod bo lesnikasugraenomvetakomvalvulomsrcatreba izbegavati vitamin K zbog velikog rizika od trom boze valvule ako se INRnormalizuje!).Zbogrizikaod prenosivihbolesti,zamrznutusveuplazmutreba primeniti samo kod bolesnika s akutnom indikaci jom za hitnu korekciju antikoagulantnog efekta var farina.Transfuzijazamrznutesveeplazmesepri mewujeudoziod10do20ml/kg i esto ju je potrebno ponavqati (uz kontrole INR na est sati), jer nado knaenifaktorikoagulacijeizplazmeimajukrai poluivotodduinedejstvaOAL.Primenukoncen trata protrombinskog kompleksa ograniavaju kom plikacije tromboze (posebno kod bolesnika s te kim oteewem jetre), ograniena snabdevenost bol nicainedostatakiskustvauprimenileka.Uslua ju da je intravenski vitamin Kjedinoraspoloivo terapijsko sredstvo, a potreba za brzom korekcijom vrednosti INRodivotnevanosti,vitaminK1 tre ba primeniti u sporoj, tridesetominutnoj intraven skojinfuzijiudozi510mg[9]. Faktorikojidoprinosekrvarewusupridruena oboqewa i istovremena primena lekova koji reme te funkciju trombocita, dovode do erozija sluznice elucailiuvelikimdozamaremetesintezufakto

ra koagulacije zavisnih od vitamina K.Rizikodkli niki obilnih krvarewa vei je i kod osoba stari jihod65godinasanamnezomopreleanommodanom udaru ili krvarewu iz gastrointestinalnog trakta i kodosobaspridruenimbolestima(insuficijenci jabubrega,anemija,hipertenzija,malignitet).Krva rewa koja se javqaju pri vrednosti INRmawojod3,0 najeesuudruenastraumomiliishodinomle zijomugastrointestinalnomiliurinskomtraktu. Dugotrajno zbriwavawe bolesnika koji su krva rilitokomuzimawaOAL,alikojizahtevajuprofi laksu od sistemske embolizacije (bolesnici sa me hanikom valvulom srca, fibrilacijom pretkomo ra ili drugim faktorima rizika) je problemati no.Ukolikosekrvarewekodovakvihbolesnikaja vi sa vrednostima INR veim od terapijskog opse ga,primenavarfarinasemoenastavitiposleza ustavqawa krvarewa i korekcije faktora koji je do prineokrvarewu(akoseprepozna).Mnogoviepa wekontrolileewavarfarinomtrebaposvetiti bolesniku koji krvari, a INR je u trenutku nastanka krvarewabiouterapijskomopsegu.Zabolesnikes mehanikom valvulom srca (i stalno poveanim ri zikomodkrvarewa)imasvrhesmawitieqenianti koagulantni opseg INRna2,02,5umesto2,53,5.Zabo lesnike sa fibrilacijom pretkomora (i stalno po veanimrizikomodkrvarewa)eqeniantikoagu lantniopsegtrebasmawitina1,52,0umesto2,03,0 s oekivawem da e efikasnost leka biti smawena, alineidaeupotpunostiizostati.Alternativno, aspirinmoedazamenivarfarinkodbolesnikasa fibrilacijompretkomora. PRIPREMA BOLESNIKA NA ORALNOJ ANTIKOAGULANTNOJ TERAPIJI ZA HIRURKU INTERVENCIJU PripremabolesnikakojiprimaOALzahirur ku ili invazivnu dijagnostiku intervenciju za visiodrizikaodtromboembolizma[26].Kodbole snika kod kojeg postoji visok ili umeren rizik pri menaOALseprekidaetiripetdanapreoperaci je, ime se dozvoqava vraawe INR u normalan opseg uvremeplaniranogpostupka.Bolesnikostajeneza tieni od tromboembolijskih komplikacija dva tri dana pre operacije, te mu se u tom periodu mora datiheparin,dokseleeweprimenomOALnastavqa posle hirurkog postupka, kada se ustanovi da su ovi lekovibezbednizabolesnika. Preporuke FDA za pripremu bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kojima je potrebna odabrana hirurka intervencija Bolesnici s visokim rizikom za nastanak tromboembolizma Pre operacije primewuju se heparin (u dozi od 15.000jedinicana12satipotkono)iliLMWH (u doziod100IU/kgna12satipotkono).Heparinse moedatiuambulantiiliubolnici,aprekidase 357

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO

24asapreplaniranehirurkeintervencijesaoe kivawemdaewegovefekattrajatido12satipre intervencije.Akoseprocenidajepreoperaciona antikoagulacija kritina za bezbednost bolesnika, treba ga smestiti u bolnicu, a heparin primeniti u doziod1.300jedinicanaasukontinuiranojinfu ziji i zaustaviti je pet sati pre operacije, dozvoliv i da se aPTTnormalizujeutrenutkupostupka.Pri mena heparina ili LMWHsenastavqa12satiposle operacije u profilaktikoj dozi i u narednih eti ripet dana zajedno sa varfarinom dok se vrednost INRnedovedeueqeniterapijskiopseg. Bolesnici s umerenim rizikom za nastanak tromboembolizma Pre operacije primewuju se heparin (profilak tikedozeod5.000jedinicapotkono)iliLMWH (3.000jedinicapotkonona12sati).Primenahepa rina ili LMWH u profilaktikim dozama nastavqa se12satiposleoperacijezajednosavarfarinomu narednih etiripet dana dok se vrednost INR ne do vedeueqeniterapijskiopseg. Bolesnici s malim rizikom za nastanak tromboembolizma (npr. fibrilacijom pretkomora) Dozu varfarina treba smawiti etiripet da na pre operacije, ime se INR dovodi blizu norma le(1,31,5)uvremeoperacije.Dozaodravawasena stavqa posle operacije uz pratee leewe malim do zamaheparina(5.000jedinica)iliLMWHpotkono na12satiukolikoseprocenidajetopotrebno. Bolesnici kod kojih se planira stomatoloka intervencija Dozvoqeno je ispirawe usne dupqe traneksemi nomiliaminokapronskomkiselinombezpreki dawaantikoagulantneterapije. Priprema bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kojima je potrebna hitna hirurka intervencija Priprema i ovih bolesnika zavisi od rizika za na stanaktromboembolizma.Kodbolesnikasmalimri zikomdovoqnojeobustavitiprimenuOAL.Kodbole snika s umerenim i visokim rizikom za tromboembo lizam,poredobustavqawaprimeneOAL,primewuju se male doze vitamina Kintravenski(0,51,0mg), izu zetno i plazma, radi smawewa INRispod1,5. NOVI ORALNI ANTIKOAGULANTNI LEKOVI NoviOAL(direktniinhibitoritrombina,fak tora Xa i faktora IXa),premarezultatimaistrai 358

vawa klinikih studija, dosta obeavaju. Jedan od wih je i ksimelagatran, oralno aktivan direktni in hibitortrombina.Ujetrisemetabolieuaktiv nioblikmelagatran,kojijereverzibilniinhibi tor katalitiki aktivnog mesta i slobodnog i trom binavezanogutrombu[27].Uporeewusvarfari nom, ksimelagatran je efikasniji u prevenciji du boke venske tromboze u ortopedskoj hirurgiji i pre vencijimodanogudarakodbolesnikasafibrila cijompretkomora,uzslinuuestalostkrvarewa.U toku leewa ksimelagatranom nije potrebna labora torijska kontrola INR,anisuzapaeneniznaajne interakcije sa drugim lekovima na nivou citohro ma P450ujetri[27]. ZAKQUAK Ia ono iOAL(di ekt iin i i o itrom i a, k v r n h b t r b n faktora Xa i faktora IXa) dosta obeavaju u klini kim studijama, svi su izgledi da e antagonisti vi tamina K jo dugo vremena ostati kamen temeqac an titrombotike terapije, posebno ako se poveawem wihove efikasnosti znaajno smawi rizik za nasta nakpo ov ihtrom o aikr a e a. n n b z v r w LITERATURA
1. Rolovi Z, Marisavljevi D. Hemoragijski sindromi i tromboze. Prirunik za dijagnozu i leenje hemoragijskih sindroma i tromboza. Beograd; 2002. 2. Elezovi I. Antikoagulantni lekovi. Klinika kardiovaskularna farmakologija. Urednici: Kai T, Ostoji M. 4th ed. Beograd: Integra; 2004. p.339-64. 3. American Heart Association / American College of Cardiology (AHA/ACC). Foundation Giude to Warfarin Therapy. Circulation 2003; 107:1692-711. 4. Alving BM, Strickler MP, Knight RD, Barr CF, Berenberg JL, Peck CC. Hereditary warfarin resistance: investigation of a rare phenomenon. Arch Intern Med 1985; 145(3):499-501. 5. Oldenburg J, Quenzel EM, Harbrecht U, et al. Missense mutations at ALA-10 in the factor IX propeptide: an insignificant variant in normal life but a decisive cause of bleeding during oral anticoagulant therapy. Br J Haematol 1997; 98(1):240-4. 6. Dopsaj V, Jeli-Ivanovi Z, Marisavljevi D, Miti G, Terzi B, Mati G. Oralna antikoagulantna terapija kliniki i laboratorijski aspekti. Beograd: Farmaceutski fakultet Univeziteta u Beogradu; 2005. 7. Harrison L, Johnston M, Massicotte M, Crowther M, Moffat K, Hirsh J. Comparison of 5 mg- and 10 mg-loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126:133-6. 8. Crowther M, Ginsberg J, Kearin C, et al. A randomized trial comparing 5 mg and 10 mg loading doses. Arch Intern Med 1999; 159(1):46-8. 9. Ginsberg J, Crowther M, White R, Ortel T. Anticoagulation therapy. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001; 339-57. 10. The Medical Research Councils General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention is ischemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351:233-41. 11. Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997; 42:857-65. 12. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al. Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345(20):1444-51. 13. Milini N, Krsti M, Marisavljevi D, et al. Portal vein thrombosis: uncommon causes. 23rd Congress of the International Society

SRPSKIARHIVZACELOKUPNOLEKARSTVO of Internal Medicine. Manila (Philippines), February 1-6, 1996. Aquino A, Piedad F, Sulit Y, editors. Monduzzi Editore; 1996:16771. Hirsh J. The optimal duration of anticoagulant therapy for venous thrombosis. N Engl J Med 1995; 332:1710-1. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999; 282:2058-67. Gohlke-Barwolf, Acar J, Oakley C, et al. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease; Study Group of the Working Group on Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1995; 16(10):1320-30. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease; a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 1998; 32:1486-588. European Atrial Fibrilation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255-62. Hart RG, Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med 1999; 131:688-95. 20. Hanania G. Management of anticoagulants during pregnancy. Heart 2001; 86:125-6. 21. Marisavljevi D, Elezovi I, Bilanovi D, Petrovi N, Janji M, efer D. Tromboza mezenterijumskih i slezinske vene kod bolesnice sa esencijanom trombocitozom i rezistencijom na aktivisani protein C. Vojnosanit Pregl 2003; 60(2):227-31. 22. Zauber NP, Stark MW. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. Ann Intern Med 1986; 104:659-60. 23. Marisavljevi D, Elezovi I, Milji P, Stoji D, ui S, Bokovi D. Krvarenje izazvano hroninim, kriminalnim trovanjem varfarinom. Vojnosanit Pregl 1997; 54(5):505-8. 24. Hylek E, Chang Y, Skates S, Hughes R, Singer D. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation. Arch Intern Med 2000; 160:1612-7. 25. Nee R, Doppenschmidt D, Donovan D, Andrews T. Intravenous versus subcutaneous vitamin K1 in reversing excessive oral anticoagulation. Am J Cardiol 1999; 83:286-8. 26. Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997; 336:1506-11. 27. Crowther MA, Weitz JI. Ximelagatran: the first oral direct thrombin inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13:403-13.

14. 15. 16.

17.

18. 19.

ORAL ANTICOAGULANT THERAPY: CLINICAL ASPECTS

Dragomir MARISAVLJEVI
Medical Training Centre Beanijska kosa, Belgrade ABSTRACT Oral anticoagulants are effective in prevention and treatment of thromboembolism, but despite refinements and standardization in their use, many problems remain for clinicians. Better knowledge of factors which influence pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral anticoagulants, an appropriate start and maintenance of therapy, the management of the over-anticoagulated and bleeding patients, can significantly improve the treatment effect of these drugs. Key words: anticoagulant therapy; oral anticoagulants; appropriate use; recommendations; literature review Dragomir MARISAVLJEVI Kliniko-bolniki centar Beanijska kosa Autoput bb, 11080 Beograd Tel.: 011 3010 749 Faks: 011 2699 937 E-mail: maris@tehnicom.net

*RukopisjedostavqenUrednitvu29.12.2005.godine.

359