MEHMET ERDEM

GR
Sistem biyolojisinin genel olarak kabul gren iki farkl tanmlamas

yaplmtr. Kitano tarafndan yaplm birinci tanmlamaya gre bu alan biyolojik sistemleri molekler seviye deil sistem seviyesinde anlamay amalayan yeni bir bilim daldr. Institute for Systems Biology tarafndan yaplm ikinci tanmlamaya gre sistem biyolojisi, bir organizmaya canlln kazandran genlerin, proteinlerin ve biyokimyasal reaksiyonlarn tmleik ve etkileimli ekilde incelenmesini amalayan ok yeni ve ok disiplinli bir bilim daldr.

 Canllarn yap talarnn ve canllarda meydana gelen olaylarn,

para para incelenirken btnleik haldekinden farkl davrandklar hakkndaki fikirler, 1930larda ortaya km olmakla birlikte, sistem biyolojisinin gereklilii 2000li yllarda, molekler biyolojinin ve bunlara bal teknolojilerin hz kazanmasyla birlikte anlalmtr. nsan ve dier genom projeleriyle elde edilen byk miktarda verinin umulduu gibi kullanl hale getirilememesi ve mekanizma almalarndan elde edilen verilerin tm sistem iindeki rollerinin byk oranda anlamsz kalmas gibi sebepler bilim insanlarn farkl araylara itmitir.

 Bu noktadan sonra yaplan kimyasal, biyolojik ve molekler

incelemeler, sistem biyolojisine ynelen bilim insanlar tarafndan btnleik ekilde ele alnmaya allm, sistemlerin yaps hakknda fikir edinmek amacyla matematiksel modellere dklmtr. Gnmzde de devam eden bu sre sonunda bilgisayarlarn da yardmyla bu matematiksel modellerin sistem modellerine dntrlmesi ve sonrasnda bu modeller yardmyla salk, genetik, biyoteknoloji, tarm ve daha birok alanda byk ilerlemeler kaydedilmesi amalanmaktadr.

SSTEM BYOLOJSNN FAYDALANDII DSPLNLER

Genomik
Genomik, temel olarak organizmaya ait btn genomdaki genlerin

ilevlerini, yaplarn ve evrimlerini inceleyen ve DNAda biyolojik bir anlam olabilecek birimleri (genler, evrilmeyen transkripsiyon birimleri, mikroRNAlar, genin dzenleme birimleri olan promotrler ve enhansrlar, transkripsiyon faktrleri vs.) tanmlamaya alan bir alt disiplindir. Buna ek olarak genomik, heterosis (iki farkl trn melezi olan bireyin ebeveyn trlere gre stn zellik gsterme derecesi) ve epistasis (bir genin baka bir geni kontrol etmesi) gibi genomla ilgili fenomenlere cevap arar.

 Yapsal ve ilevsel genomik olmak zere iki alt disipline ayrlr.

Genlerin ilevlerinin ve etkileimlerinin tanmlanmas sistem biyolojisinin gereksinim duyduu temel alanlardan biridir. 1-Yapsal Genomik Yapsal genomik; genetik ve fiziksel haritalama ve DNA baz dizilerinin belirlenmesi yntemleriyle organizmalarn genetik bilgilerinin ortaya karlmasn salar. 2-Fonksiyonel Genomik Fonksiyonel genomiin amac; genlerin ekspresyonunu, biim, miktar ve zaman asndan genom dzeyinde inceleyerek genlerin fonksiyonlarnn renilmesinin yannda organizma asndan neminin anlalmasna da yardmc olmaktadr .

Transkriptomik
Transkriptomik, hcre genomundan transkripsiyonla oluan mRNA

transkriptlerini e zamanl inceleyen, ekspresyon profillerini karan alt disiplindir. Bu profilleri karrken yaygn olarak mikrodizin ve DNA ipleri kullanlr. karlan ekspresyon profillerine transkriptom ad verilir. Bir hcre hatt iin kabaca sabit olan genomun aksine transkriptom evredeki besin eidi, s deiiklikleri, pH deiiklikleri, dier hcrelerden gelen sinyaller gibi evresel faktrlerle deiebilir.

 Hcre iinde farkl ilevler yerine getirilirken bu ilevlerle ilikili

genlerin transkripsiyonu artacandan ve transkriptom hcre iindeki tm mRNAlar kapsadndan, belirli bir zamanda aktif halde bulunan genleri yanstr. evresel faktrlere gre genlerin ifadelerinin deiiminin ortaya karlmas evre-sistem etkileimi asndan sistem biyolojisinin olmazsa olmazlarndandr.

Proteomik
Proteomik szc, genomie

analoji olarak, ilk kez Marc Wilkins tarafndan konu zerinde doktora almas yaparken ortaya atlm ve tanm u ekilde yaplmtr; Proteomik, belirli bir zamanda, organizmann belirli bir yerinde bulunan tm proteinlerin miktarlarn, yaplarn, yerleimlerini, modifikasyonlarn, ilevlerini, dier proteinlerle ve makromolekllerle olan etkileimini aratran alt disiplindir.

Saccharomyces cerevisiae proteinlerinin arasndaki ilikiyi gsteren harita

 Proteomun genomdan farkl olarak srekli deien bir yapya sahip

olmas, bunu etkileyen faktrlerin sadece evresel olmamas, proteinlerin organizmada bulunan elemanlarla dier molekllere gre daha ok iliki iinde olmalar, hcre faaliyetlerinin yneticisi nkleik asitler olmakla birlikte hcresel faaliyetlerin temelde proteinlerle yrtlmesi proteomik disiplini sistem biyolojisi iinde apayr bir yere koymaktadr

Metabolomik
Bir hcre veya canldaki metabolizma elemanlarnn ve artklarnn

(ara rnler, son rnler, hormonlar, sinyal moleklleri vb.) tm metabolom olarak adlandrlr. Metabolomik; belirli bir zaman diliminde dokularda, hcrelerde ve fizyolojik svlarda lipid, karbohidratlar, vitaminler, hormonlar ve dier hcre bileenlerinden ortaya kan kk molekll metabolitlerin yksek verimli teknolojiler kullanlarak saptanmas, miktarnn belirlenmesi ve tanmlanmasdr. Metabolomik ise metabolomdaki kk molekll metabolitlerin yksek verimli teknolojiler kullanlarak saptanmas, miktarnn belirlenmesi ve tanmlanmasdr.

 Metabolomik, biyoloji, kimya ve matematik ieren multi-disipliner

bir bilimdir. nsandaki metabolitlerin says tam olarak bilinmemekte; en az iki bin en fazla yirmi bin olabilecei tahmin edilmektedir. Metabolomik analizleri serum, idrar, beyin omurilik svs, plazma, tkrk gibi vcut svlarnda yaplabilir.

 Bu analiz klinik biyokimya ile farmakoloji, preklinik ila

denemeleri toksikoloji, transplantizlemi, kanser metabolizmas, yeni doan taramas alanlarnda kullanlmaktadr. ok deikenli veri analiz yntemleriyle birletirilmi kromatografi, molekler spektroskobi ve ktle spektrometrisi gibi analitik tekniklere ihtiya vardr. Metabolomik almalarnda esas olarak iki teknoloji kullanlmaktadr. Bunlar; NMR ve deiik ktle spektrofotometreleridir.

 Genomik ve proteomik ne olabileceinin metabolomik ise

gerekte ne olduunun bilgisini verir. Bu nedenle, tm metabolitlerin ayrntl ve kantitatif lm (metabolomik) hastalk tehisi veya toksik ajanlarn fenotip zerindeki etkilerini aratrmada en ideal yntemdir. Sistem biyolojisinin ana hatlarn genomik, transkriptomik ve proteomik alt disiplinleri olutururken metabolomik, dierlerinin arasn doldurarak biyolojik sistemlerin yap ve ileyii ile ilgili hikayenin btn anlamamza yardmc olan bir alt disiplindir.

Glikomik
Bir hcre veya dokudaki karbonhidratlarnn tmne birden glikom;

bu karbonhidratlarn miktarn, yerlerini ve ilikilerini tanmlamaya alan alt disipline glikomik ad veriler. Glikozilasyonun birok proteinin fonksiyonunu etkilemesi, hcre reseptrlerinin bir ksmnn karbonhidrat zincirleri olmas gibi sebeplerden dolay glikomik sistem biyolojisinin faydalanmas gereken alanlardandr.

 nteraktomik: Interaktomik, zellikle proteinler olmak zere hcresel molekller

arasndaki etkileimleri, bunlarn sonularn ve etkilerini inceleyen bir alt disiplindir.

Fluksomik: Fluksomik, hcre iindeki molekllerin zaman ierisindeki dinamik

ve lokal deiikliklerini inceleyen bir alt disiplindir.

Biyoinformatik
Basite tanmlamak gerekirse biyoinformatik eitli biyoloji veri

bankalarndan gelen bilginin anlalr ve organize hale getirilmesi iin informatik tekniklerin kullanmdr. Bu amaca ulamak iin veritabanlarn, algoritmalar, istatistiksel teknikleri kullanlr. Yukarda daha nce bahsedilen disiplinler yksek veri ktl olduklarndan bu bilgilerin, kullanlabilir ve herkes tarafndan eriilebilir hale gelmesi bir zorunluluktur.

 Bu sebeple biyoinformatiin sistem biyolojisi ve yukardaki

disiplinler arasndaki kpr olarak kullanlabileceini ifade etmek yanl olmaz. Son yirmi ylda temel biyolojik aratrmalarn klinik tp uygulamalar ve klinik tp bilgi sistemleri zerindeki etkisi daha da belirleyici olmu ve bugn yeni kuak epidemiyolojik, tan, tehis ve tedavi amal modllerin ortaya kmasna yol amtr. Biyoinformatik aratrmalar iin gelitirilen algoritmalarn ok yaknda klinik biliim sistemlerine entegre olmas beklenmektedir.

SSTEM BYOLOJSNN DN
Biyolojik olaylarn ayr ayr deil de sistem olarak ele alnmas

gereklilii ilk olarak 1940 ylnda Bertalanffy tarafndan almalarnda dile getirilmitir. Bu neri ilgi grm ve daha sonraki yllarda birok makalede bu konu ilenmitir ancak 1990l yllara kadar gerek o gnk bilgi birikimi, gerekse teknolojik imkanlarn yetersizliinden dolay herhangi bir giriim olmamtr. Genomik almalarnn bu yllardan sonra ilerlemesiyle ve genetik kataloglarn karlmasyla birlikte 2000 ylndan sonra sistem biyolojisine ilgi giderek artmtr.

 Molekler biyoloji ve genetiin, genlerin nasl anlatm yaparak

protein rnlerinin biyolojik forma ykselii hakknda bilgi vermesinin ve bu bilginin gnmz internet ve bilgisayar teknolojileriyle bir araya toplanmasnn ardndan sistemleri anlamaya olanak domutur. Biyoloji ve insan saln almada geleneksel yaklam, insan vcudunun nasl altyla ilgili snrl bir anlay ortaya karmtr ve birok zmszl beraberinde getirmitir

 Geleneksel biyolojinin ayn anda bir organizmann sadece birka

durumuna bakyor olmas, bu yaklamn kanser, HIV, eker hastal gibi karmak hastalklar tedavi etmekte snrl baars olmas ve eldeki sorunlara net bir alm sunamamas biyologlar, genetikiler ve doktorlar farkl alanlarn oluturulmas gerektiine inandrmtr. Sistemin baka bir noktasndaki aksamann da ana mekanizma zerinde bozuklua yol aabilecei fikri zamanla sistem biyolojisinin domasna neden olmutur

 Bu fikre ve btnletirici yaklama bir rnek verecek olursak; eer

bir uan motor, kanat, kuyruk ve dier paralarn tek tek tansaydk ve onlarn zel grevlerini anlamaya odaklansaydk uan nasl utuu hakknda hibir zaman gerek bir fikrimiz olamazd. Daha da kts uak bozulduu zaman onu tamir etmek iin nasl bir eyin gerekli olduunu veya arzann kaynan bulamazdk. Sistem biyolojisi fikri de karmak yapl hastalklara ve sistemlere zm iin ite tamda bu anlayla ortaya kmtr.

 Yapld tarihlerde ad konulmam olsa dahi, Hodgkin ve Huxley

(1952), bir nron hcresinin aksonunda ilerleyen aksiyon potansiyelinin matematiksel modelinin bulunmas sistem biyolojisi alannda ilk alma olarak kabul edilmektedir. ki farkl hcre bileeni (sodyum ve potasyum kanallar) arasndaki ilikiyi aklayan bu model nc nitelii tam daha sonra bu tip almalar younlamtr. Daha sonra, Noble (1960) tarafndan, kalp pacemakernn ilk bilgisayar modeli yaplm, byk ilgi toplam ve Science, Nature gibi nemli dergiler yaynlarnda bu tip almalara ncelik vermeye balamlardr.

SSTEM BYOLOJSNN BUGN

u ana kadarki bilim tarihi, sistem biyolojisinin kullanabilecei

ciddi anlamda kaynak yaratmtr. Binlerce kimyasal ve biyolojik reaksiyon tanmlanm, genom projeleriyle birlikte insan dahil yzlerce canlnn genom haritas karlmtr. lerleyen biyokimyasal teknikler ve cihazlarla beraber ok sayda protein, enzim ve bunlarn ileyi mekanizmas kefedilmitir.

 Gnmzde

bunlara ek olarak grntleme tekniklerinin ilerlemesiyle ok sayda molekln boyutlu yaplar kefedilebilmekte, hatta oluturulan programlarla proteinlerin boyutlu yaplar tahmin edilebilmektedir. Her ne kadar bu almalar henz balang seviyesinde olsa da byk bir atlm olarak kabul edilebilir. Bunlara ek olarak sistem biyolojisinde kullanlmak zere, bilgisayarlar aras iletiimi salayabilecek ve verilerin standartlatrlmasn salayacak iki adet dil gelitirilmi.

 Bunlar (SBML-Systems Biology Markup Language ve CellML-Cell

Markup Language), deney modeli ve dizi tahmini yapabilen yazlmlar bulunmutur. Sistem biyolojisinin geliiminde ileri bir noktada olmasak da, gnmzdeki bu almalar mihenk ta olarak kabul edilebilir. ok yakn zamanda bu almalarn meyvesini vermesi ve tasarlanan sistemlerin ok eitli alanlarda doktor ve molekler biyologlarn kullanmna sunulmas amalanmaktadr.

 Gnmzde sistem biyolojisi zerine almalarn younlatran

nemli kurumlarn bazlar ve projeleri aada listelenmitir; Keio University, Japonya : E-Hcre Projesi Cornell University, A.B.D. : Gen Alar Bilimleri Harvard University, A.B.D. : Metabolik Mhendislik Hollanda : Silikon Hcre Projesi Edmonton/Calgary : Siber Hcre Projesi Berkeley, A.B.D. : BioSpice Projesi

SSTEM BYOLOJSNN YARINI

Sistem biyolojisinin gelecek iin ncelikli hedefi bir hcrenin ve

tm bir organizmann sanal temsilinin gelitirilmesidir. Biyoloji alannda sistem dzeyinde bir anlayn ortaya konulabilmesi iin, biyolojik sistem almalarn bilgisayar bilimleriyle birletiren disiplinler aras bir yaklama ihtiya vardr. Bu hedefe ulamak iin ncelikle sistemin yaps anlalmal, daha sonra sistemin davranlar incelenmeli ve nasl kontrol edilebilecei bulunmal, son olarak da sanal bir sistemin nasl tasarlanaca bilim evrelerince tartlmaldr.

 Bu aamalarn tamamlanmasyla birlikte sistem biyolojisinin birok

alanda r aacak yenilikler getirecei muhakkaktr. Gelecekte sistem biyolojisi sayesinde hcrelerin fizyolojisi, ileyii ve canll daha ak ekilde anlalabilecek, fenotip-genotip ilikisine almlar getirilebilecek, fenotipin ve genotipin evreden ne dzeyde ve nasl etkilendii aklanabilecektir. Ayrca nceden belirlenebilir, koruyucu ve kiiye zel tedaviler bulunabilecek, ok faktrl kompleks hastalklar iin tedavi yntemleri gelitirilebilecektir.

 Bunlarn yannda, bulunan ilalarn sanal ortamda hazrlanan

modeller zerinde denenerek ngr elde edilmesi salanabilecek ve sinyal iletiim yolaklarnn zlmesiyle u an herhangi bir alm getirilemeyen nrolojik hastalklar gibi birok hastaln tedavisinde ilerlemeler kaydedilebilecektir. Ayrca halen gelimekte olan baz disiplinlerle birleen sistem biyolojisinin, biyoteknolojik retim aamalarnn iyiletirilebilmeleri, sanal organizma modelleri kullanlarak biyoteknolojik retimlerin verimlerinin artrlabilmesi, topraa uygun bitki tarm yntemlerine yeni almlar getirilmesi, sentetik biyolojiyle istenen ekilde organizmalar

 tasarlanabilmesi, sentetik ekosistem dizaynlarnn yaplabilmesi gibi

birok yeni alanda yeni ufuklar amas beklenmektedir. Bu hedeflere ulalmas iin bundan sonraki zaman diliminde yaplmas gerekenlerin banda matematik ve bilgisayar yazlm konusunda daha fazla bilgi sahibi olan biyologlar ve molekler biyologlar yetitirilmesi gerekmektedir. Ayrca ncelikle tek bir hcrenin kapsaml modeli karlmal ve sistem biyolojisi yaklamlar ile hcresel sistemlerin tasarlanmas denenmelidir.

SSTEM BYOLOJSNDE KULLANILAN YAKLAIMLAR

Bir biyolojik sistemi anlamak iin ncelikle sistemin yapsnn

tanmlanmas gerekir. rnek olarak, bir genin almasn dzenleyen an yapsnn anlalmas iin ncelikle bu an iindeki tm bileenler tanmlanmal, her bileenin grevi ve etkileimleri ve bunlarn bal olduu dier parametreler zlmelidir. Ayn zamanda elde bulunan verilerden bilmecenin bilinmeyen paralar tahmin edilmeli ve deneysel olarak doruluklar denenmelidir.

 Ayrca aratrlan a yapsna benzerlik gsteren ve ortak elemanlar

ieren alar iinden en doru olan seilmelidir. Bu grevi baarmak iin iki aamadan gemek gerekir. ncelikle an yaps tanmlanmal, ardndan parametreler tanmlanmaldr. Bu zor grevi yerine getirmek iin sistem biyolojide kullanlan iki yaklamdan birincisi aadan-yukarya denilen yaklamdr. Bu yaklam an yapsnn tanmlanmas iin idealdir.

 Tm bileenler bulunduktan ve aradaki paralarn doldurulmas

gereklilii doduktan sonra baka deneylerden elde edilmi veriler bu boluklarn doldurulmas iin hangisinin seilmesi gerektiini syleyebilir. Parametrelerin byk ounluu bulunduktan sonra aratrmann asl amac parametrelerle oynanarak sistemin dinamik zelliklerinin anlalmas iin bir simlasyon modeli gelitirilmesi olmaktadr. Bu aamada eldeki verilerden faydalanlabildiinden ve eldeki veriyle simlasyon verilerinin uygunluunun denetlenmesi gerektiindenbirinci yaklam ideal olmaktadr. kinci yaklam yukardan-aaya denilen yaklamdr.

 Bu yaklamda an yapsndan ziyade parametrelerin tanmlanmas

iin kullanlmaktadr. Bu amala yksek veri ktl yntemler kullanlr ve an iindeki elemanlar ve parametreler belirlenir. Mikrodizi analizleri, protein ipleri, hcre fonksiyonu grntleyebilen sistemler, multi- prob analizleri, NMR (nuclear magnetic resonance), HPLC (High Performance Liquid chromatography) gibi teknikler bu aama iin sklkla tercih edilir. Deneysel veriler toplandktan sonra bu verilerin saysallatrlmalar gerekir. Bu amalar eitli alanlardan toplanan verileri saysallatran alt disiplinler kurulmutur.

 Bunlara rnek olarak genomik verilerini saysallatran genometrik,

proteomik verilerini saysallatran proteometrik ve metabolomik verilerini saysallatran metabometrik gsterilebilir. Bu aamann ardndan saysal tahminleri elde etmek iin matematiksel denklemlerin kesin bilgisayar zmlerinin oluturulmas gelir.