T.C. Salk Bakanl Fatih Sultan Mehmet Eitim ve Aratrma Hastanesi Hastalklar Klinii Klinik efi: Uzm. Dr.

. Durmu enda

BRNC DERECE YAKINLARINDA DABETES MELLTUS BULUNAN VE BULUNMAYAN SALIKLI BREYLERDE NSLN DRENCNN DEERLENDRLMES

Uzmanlk Tezi Dr. Yeim Elikara

stanbul 2006

NSZ Fatih Sultan Mehmet Eitim ve Aratrma Hastanesi Bahekimi Sayn Op.Dr.Kemal Memioluna ve deerli yardmclarna, Engin bilgi birikimi ile yetimemde emei geen, klinik eski efim Sayn Prof.Dr.mer Gvene, Uzmanlk eitimimde bilgi ve desteini esirgemeyen, bilimsel dnce eklini rnek aldm, deerli hocam efim Sayn Uz.Dr.Durmu endaa, Kendileriyle almaktan mutluluk duyduum saygdeer ef yardmclarm ve uzmanlarma, Rotasyonlarmda eitimime katkda bulunan Haydarpaa Numune Eitim ve Aratrma Hastanesi nfeksiyon Hastalklar ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik efi Sayn Do.Dr.Paa Gktaa, stanbul Tp Fakltesi Kardiyoloji Anabilim Dal Bakan Sayn Prof.Dr.Mehmet Merie, hastanemiz Gs Hastalklar Klinik efi Sayn Do.Dr.Tlin Kuyucu Ylmaza, Gztepe Eitim ve Aratrma Hastanesi Biyokimya Klinik efi Sayn Uz.Dr.Asuman Oruna Tezimin hazrlanmasnda byk desteklerini grdm Sayn Uz.Dr.Eref Mesut zere, Sayn Uz.Dr.Yaar Sertbaa ve Sayn Uz.Dr.Meltem Aytere, Biyokimya Klinik ef Yardmcs Sayn Uz.Dr.Cneyt Canbulata, Biyokimya Klinii ve Acil Servis deerli alanlarna, htisasa beraber baladm ve sonuna kadar hi ayrlmadm sevgili arkadalarma, birlikte almaktan onur duyduum hastanemiz deerli hemire ve personeline, Sevgi ve zverileriyle bugnlere gelmemi salayan, hogrleriyle her zaman yanmda olan aileme, Tm itenliim ve sevgilerimle teekkr ederim. Dr.Yeim Elikara

ii

KISALTMALAR ADA ALT AST BGT B BKO DM FABP GLUT GS G6P IRS IDDM LADA MRDM NIDDM NDDG NEFA OGTT PIDDM TURDEP Amerikan Diyabet Birlii Alanin Aminotransferaz Aspartat Aminotansferaz Bozulmu Glikoz Tolerans Bel evresi Bel Kala Oran Beta Diabetes Mellitus Ya Asidi Balayan Protein Glukoz Tayc Molekl Glikojen Sentetaz Glikoz 6 Fosfat nslin Reseptr Substrat nsline Baml Diabetes Mellitus Latent Otoimmun Diyabet Malntrisyona Bal Diabetes Mellitus nsline Baml Olmayan Diabetes Mellitus National Diabetes Data Groups Esterlemi Ya Asidi Oral Glikoz Tolerans Testi Fazik nsline Baml Diabetes Mellitus Trkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesi

iii

VK WHO

Vcut Kitle ndeksi Dnya Salk rgt

iv

NDEKLER 1. GR 2. GENEL BLGLER 2.1 nslin 2.2 nslin Direnci 2.2.1 Etiyopatogenez 2.2.2 nslin direncinin hcresel snflamas 2.2.3 nslin direncinin anatomo-patolojik snflamas 2.2.4 nslin direnci insidans 2.3 Diabette inslin direnci geliimi 2.4 nslin direnci ve hipertansiyon 2.5 nslin direnci hemoreolojik deiiklikler 2.6 nslin direnci ve kardiyovaskler sistem 2.7 Diabetes Mellitus 2.7.1 Tanm 2.7.2 Epidemiyoloji 2.7.3 Tan ve snflama 2.7.4 nsline baml olmayan Diabetes Mellitus 2.8 nslin direncinin llmesi 3. GERE VE YNTEM 4. BULGULAR 5. TARTIMA 6. SONU 7. ZET 8. SUMMARY 9. KAYNAKLAR 1 3 3 6 9 14 20 23 23 27 28 29 30 30 31 32 40 42 48 53 56 64 65 67 68

1. GR
nslin direncinin tanm bu ve tehisinde klinik ortak bir

standardizasyonun

olmamas

kavramn

kullanmn

snrlamaktaysa da son yllarda endokrinoloji ve metabolizma ile ilgilenen aratrmaclarn ilgi oda haline gelmitir (1). Tip 2 Diabetes Mellitus (DM), koroner arter hastal, hipertansiyon, metabolik sendrom ve inme gibi birok hastaln etyopatogenezinde inslin direncinin yer almas bu konuya ilginin giderek artmasna neden olmutur. zellikle Tip 2 DM geliiminde beta hcre yetersizlii ile birlikte inslin direncinin nemli rol olduu bilinmekle beraber hangisinin dominant etkiye sahip olduu hala tart ma konusu olmaya devam etmektedir (1, 2). nslin direncinin dier kolaylatrc faktrlerden bamsz olarak zellikle Tip 2 DM iin bir risk faktr olarak ortaya kmas, asemptomatik evrelerden balayarak erken dnemde tespit edilebilir olmas ncelikle Tip 2 DMlu bireylerin yaknlarnda erken risk belirlenmesi amacyla kullanlabilecei dncesini dourmutur. Bu nedenle her diyabet hastasnda inslin direncinin basit ve doru biimde deerlendirilmesi hem klinik hem de epidemiyolojik nem tamaktadr (2).

Bu al ma, birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan ve bulunmayan salkl bireylerde inslin direnci asndan farkllk bulunup bulunmadn aratrmak zere planlanmtr.

2. GENEL BLGLER
2.1 NSLN nslin pankreastaki langerhans adacklarnn beta () hcreleri tarafndan retilen polipeptit yapda 6000 dalton molekl arlnda bir hormondur. Molekl 2 aminoasit zincirinden olumaktadr. Zincirler birbirlerine iki dislfr kprsyle ile balanmtr. Bu hcreler pankreas ktlesinin yaklak % 1ini olutururlar (3). nslin, dokular tarafndan yaktlarn kullanmn dzenleyen en nemli hormonlardan biridir. Metabolik etkileri anaboliktir, r: glikojen, triailgliserol ve protein sentezini desteklemektedir (3). Bunlarn dnda membran enzimlerini aktive ve inaktive edebilirler, birok protein ve mRNAnn sentez veya ykm hzn deitirebilir, hcre byme ve farkllamasn etkileyebilirler. nslin sentezinin basamaklar srasyla yledir: 1) Nkleusta inslin kodlayan genlerden mRNA transkripsiyonu olur. 2) mRNA stoplazmaya gelir ve kaba endoplazmik retikuluma bal polizom ile translasyona urar. 3) Polipeptit sentezi, N-Terminal sinyal polipeptidi oluumuyla balatlr ve kaba endoplazmik retikulum membran iine penetre olur.

4) Polipeptit zinciri, kaba endoplazmik retikulum lmeni iine doru doru uzar, sonuta preproinslin oluur. 5) Sinyal peptidi ayrlr ve sisternada proinslin oluur. 6) Proinslin kaba endoplazmik retikulumdan golgi kompleksine tanr, orada proteazlarn etkisiyle C-peptit segmentini kaybederek insline dnr. Dnm golgi aparatndan kopma sonucu oluan inslin depo vezikllerinde devam eder. 7) nslin parsiyel ekzositozla salglanrken onunla birlikte ekimolar miktarda C-peptiti de salglanr (5). Proinslinin bir ksm intakt olarak dolama verilir. Dolamdaki inslin benzeri immn reaktivitenin % 20sini tekil eder. Proinslinin biyolojik etkinlii inslininkinin % 10u kadardr (5). C-peptit inslin sekresyonunun periferik gstergesidir. C-peptit dzeyleri stabil olmayan klinik durumlarda bile sekresyon hzn doru gsterir. C-peptit inslin gibi karacier tarafndan tutulmaz (5). nslin sekresyonunu uyaran en nemli maddeler glikoz, aminoasitler (zellikle arginin), glukagon, gastrointestinal hormonlar (sekretin, gastrin, vazoaktif intestinal peptit, kolesistokinin), byme hormonu, glukokortikoidler, prolaktin, plasental laktojen, cinsiyet hormonlar, parasempatomimetik ajanlardr. Hipertiroidi hcrelerinin glikoza duyarlln arttrr. Paratiroid hormon, dk dozlarda beta hcresini uyarrken yksek dozlarda inhibe eder. Somatostatin ve epinefrin inslin sekresyonunu inhibe ederler (5). nslinin glikoz metabolizmas zerine etkileri, en belirgin olarak dokuda gzlenir: karacier, kas ve ya dokusu. Karacierde glikoneogenez ve glikojen ykmn inhibe ederek, glikoz retimini azaltr. Kas ve karacierde, glikojen sentezini arttrr. Kas ve ya

dokusunda, hcre membranlarndaki glikoz tayclarn arttrarak glikoz almn oaltr. nslin verilmesinden birka dakika sonra, ya dokusundan ya asidi salnmasnda belirgin dme grlr. nslin, ya dokusunda hormon duyarl lipazn aktivitesini inhibe ederek dolamdaki ya asitlerini azaltr. ou dokuda aminoasitlerin hcre iine giriini ve protein sentezini uyarr (5). nslin; karacier, kas ve ya dokusu gibi ou dokuda, hcre membranlarnda bulunan yksek afiniteli zgn reseptrlerine balanr. nslin reseptr, tek bir polipeptit olarak sentezlenir, glikozillenir ve alfa-beta subnitlerine ayrlr. Bunlar daha sonra dislfit balaryla bal bir tetramer oluturmak zere bir araya gelirler. Her beta subunitinin hidrofobik blm plazma membran iinde yer alr. Hcre dnda bulunan alfa subnitini inslin balanma blgesi ierir. Beta subunitinin sitozolik blm, bir tirozin kinazdr ve inslin ile aktive olur. nslinin kendi reseptrnn alfa subnitlerine balanmas, konumsal deiikliklere neden olur. Bu deiiklikler, beta subunitlerine iletilir ve beta subunitindeki zgn bir tirozin biriminin hzl otofosforilasyonuna neden olur. Ancak, reseptr tirozin kinazn, inslinin hcre ii etkileriyle balantsn salayan molekller kesin olarak belirlenememitir (5). nslin aktivitesinin bir ksmnn, hedef proteinlerin serin veya treonin birimlerinin fosforilasyonu veya defosforilasyonuyla olduu bilinmektedir. Bu nedenle reseptr tirozin kinaz aktivitesiyle inslin reseptr substrat (IRS-1, IRS-2) ad verilen bir peptidin tirozinlerinin fosforile edildii dnlmektedir. IRS-1 geni silinmi farelerde glikoz homeostaznn bozulduu, glikoza toleransn gelitii bulunmutur. Belirgin diyabet olumamas, kaybolan IRS-1 yerine, ksmen IRS-2 tarafndan tutulmasyla aklanmtr. Birok dokuda

inslin varlnda glikoz tanm artmaktadr. nslin glikoz tayclarnn (glikoz transport moleklleri, GLUT) hcre ii vezikl havuzundan hcre yzeyine devaml hareketini salamaktadr. izgili kas ve ya dokusunda inslin GLUT-4 yardmyla transloke olur. nslin balandktan sonra, hormon reseptr kompleksi hcre iine alnr. Hcre iinde, inslin lizozomlarda yklr. Reseptrlerde yklabilir, fakat ou hcre yzeyine geri dner. Yksek inslin dzeyleri reseptr ykmn arttrr, bylece yzey reseptrlerinin says azaltlr (down reglasyon) (5). nslinin balanmas ok geni etkilere yol aar. En erken yant, glikozun hcre iine giriinin artmasdr. Bu olay, membran reseptrne balandktan sonra saniyeler iinde olmaktadr. nslinin neden olduu enzimatik aktivite deiikleri ise, dakikalar ve saatler iinde meydana gelir (varolan proteinlerin fosforilasyon durumlarndaki deiiklikleri gsterir). nslin ayn zamanda birok enzimin miktarn da arttrr. Bunun iin ise saatler veya gnler gereklidir (3, 5). nslin bata karacier, bbrek ve izgili kaslar olmak zere ya dokusu, monosit, eritrosit, granlosit, plasentada yklr. Pankreastan salndktan sonra yaklak % 50si hepatositlerde yklr. Bbreklerde glomerllerden szlr ve proksimal tubulusta reabsorbsiyona urar, tubulus hcrelerinde ksmen yklr. nslinin hcre iinde ykmnda birok enzim rol alr, bunlarn en nemlisi glutation inslin transhidrojenazdr (5).

2.2 NSLN DRENC nslin direnci, normal konsantrasyondaki inslinin normalden daha az biyolojik yant oluturmas, glikoz kullanmn uyarma etkisinin azalmasdr. n vivo ortamda, plazma inslini belirli kan ekeri dzeyine gre bulunmas gereken konsantrasyonun ok zerinde (hiperinslinemi) ise inslin direncinden bahsedilir (6, 7). Metabolik adan ise inslin direnci, inslinin hcre dzeyindeki metabolik olaylara etkisinin veya insline kar hcre dzeyindeki normaldeki duyarlln azalmas olarak ifade edilebilir. Klinik adan inslin direnci, kiinin gnlk metabolik faaliyetlerini optimal dzeyde srdrebilmesi iin pankreas adack sisteminin salglamak zorunda olduu inslin miktarn aan dzeyde inslin retimi ve kullanmnn zorunlu olduu durum olarak ifade edilebilir. Normalde inslin karacierde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glikoz retimini basklar. Ayrca glikozu kas ve ya dokusu gibi periferik dokulara tayarak burada ya glikojen depolanmasn ya da enerji retmek zere okside olmasn salar. nslin direncinde inslinin karacier, kas ve ya dokusundaki bu etkilerine karn diren oluarak hepatik glikoz supresyonu bozulur. Kas ve ya dokusunda da inslin aracl ile olan glikoz kullanm azalr. Bu durumda inslin salgsnn arttrlmas ile metabolik durum kompanse edilir. Bylelikle hipergliseminin nlenebilmesi iin beta hcreleri srekli olarak inslin salgsn arttrr. Sonuta normoglisemi salanrken inslin dzeylerinde de normale oranla 1.5-2 kat yksek bir seviye oluur (8). Bu hiperinslinemik kompensasyon srecindeki beta hcrelerinde balangta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hcresinde fonksiyon kayb baladnda inslin salgs da giderek

azalmakta ve diyabet ortaya kmaktadr. Prospektif al malar inslin direnci olan bireylerde sonunda glikoz intolerans veya insline baml olmayan diyabetin gelitiini gstermektedir. nslin direnci, Tip 2 diyabet ve obezitede sk grlmekle birlikte obez olmayan ve normal oral glikoz tolerans testi (OGTT) olan salkl bireylerin % 25inde (8) ve esansiyel hipertansiyonlu hastalarn da % 25inde saptanmtr (9). 1936da Himsworth, insline duyarl olan ve olmayan iki tip diyabetik hastann bulunduunu ileri srerek inslin direnci kavramn ilk kez gndeme getirmitir. Daha sonra 1988de Reaven imanlk, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalklarnn tesadften te bir sklkta ayn hastalarda bulunmalarn gzlemleyerek bunlarn ayn metabolik bozukluktan kaynaklandn ileri srm inslin direnci hiperinslinemi, obezite, glikoz tolerans bozukluu, hipertrigliseridemi, azalm HDL-kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner hastalktan oluan inslin direnci sendromunu tarif etmitir (10). nslin rezistansnn iyi bir ekilde tanmlanmam olu u klinikte kullanmn snrlandrmaktadr (11). nsline kar duyarllk, normal glikoz toleransl ve grnrde salkl insanlarda bile ok geni bir aralkta dalgalanmaktadr (10). Ayrca inslin duyarlln n nemli bir belirleyicisi olan vcut ya olgularn sadece te birinde inslin direnci ile ilikili bulunurken intra abdominal ya dokusu olgularn byk bir ounluunda inslin direnci ile ilikili bulunmutur. Birok kaltsal ve edinilmi faktr inslin duyarlln etkileyebilir (12). Bunlardan bazlar rnein cinsiyet kanlmazdr. Yine de blgesel adipozite, iskelet kas kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bantl baz faktrler modifiye edilebilecek zelliklerdir.

Puberte ve gebelik (ikinci ve nc trimestr) ile ilikili hormonal deimeler inslin gereksiniminde sklkla nemli artlara neden olurlar. Yalanmann inslin duyarll zerine etkisi tart maldr (13). 2.2.1 ETYOPATOGENEZ nslin direncine yol aan etkenler iki ana grupta incelenebilir: a) Kaltsal Faktrler b) Edinsel Faktrler a)Kaltsal Faktrler nslin duyarllnn belirleyicileri arasnda genetik faktrler nemli bir yer tutmakta ve saylar her geen gn artan eitli gen defektleri tespit edilmektedir (Tablo-1) (14). Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlarnda inslin direncini belirleyen tek bir otozomal kodominant genin olabilecei ileri srlmtr (15). nslin reseptr genine ait mutasyonlarn inslin direncinde nemli bir rol gsterilememitir. Bu mutasyonlar sadece ar inslin direnci sendromlarna neden olabilmektedir. Tip 2 DMlu hastalarda reseptr gen mutasyonlar nadirdir. Son yllarda inslin sinyalini ileten araclar ve periferik glikoz metabolizmasnda rol alan enzimleri kodlayan baz genler klonlanabilmitir. Dolaysyla dikkatler glikoz taycs-4 (GLUT-4), hekzokinaz-2, glikojen sentetaz gibi moleklleri kodlayan genler zerine evrilmitir. Genetik kkenli inslin direncinin en sk rastlanan ekli glikojen sentetaz geni mutasyonu olmakla birlikte, glikoz tayc proteinlere ait gen

mutasyonlarna bal gelien inslin direncinin nadir olduu kabul edilmektedir. nslin reseptr substrat-1 (IRS-1) ve protein fosfataz1in reglatr alt nitelerini kodlayan genlerin baz mutasyonlar Tip 2 DM ile ilikili bulunmutur. Bu tr defektlerin teorik olarak Tip 2 DMa yatknln poligenik kaltmsal zelliine katkda bulunmasna ramen etyolojik nemi tam olarak ortaya konulamamtr. Ayrca ya asidi balayan protein-2 (FABP-2) dzeyleri Tip 2 DMun sk grld Pima yerlilerinde inslin direnci ile ilikili bulunmakla birlikte beyaz rkta bu iliki saptanmamtr. Lipoprotein lipaz geni lokalizasyonunda genetik varyasyon olmasnn inslin direnci sendromunun zellikleriyle ile ilikisi gsterilmekle birlikte bu gende mutasyonlar henz tanmlanmamtr. Son yllarda, inslin direncine yol aan nemli faktrlerden biri olan obezitenin de genetik bir temeli olduu dnlmektedir. Halen insandaki obezitenin spesifik genetik nedeni tam olarak bulunamamsa da bu konudaki iki gelime ilgi ekmeye balamtr. Bunlardan birisi insandaki ob geni ve leptin bir dieri ise lipoliz ve termogenezde nemli rol oynayan ve Tip 2 DM ve obeziteye yatknlk oluturan beta-3 adrenerjik reseptr genindeki mutasyondur (16). Ailesel gei zellii Pima yerlileri, Meksika kkenli Amerikallar ve Kafkas rkna mensup bireylerin birinci derece yaknlaryla yaplan almalarda gsterilmitir (17, 18). b) Edinsel Faktrler Gnmz sanayilemi toplumlarnda zellikle salksz

beslenme, sedanter yaam sekli ve obezite bata olmak zere pek ok

10

faktrn eitli mekanizmalarla inslin direnci ve bununla ilkili klinik tablolara zemin hazrlad kabul edilmektedir. nslin direnci ile ilgili edinsel faktrler u ekilde zetlenebilir (19). Fizyolojik Nedenler: 1) Puberte 2) Yallk 3) Hamilelik 4) Uzun sreli yatak istirahati 5) lalar (Steroid, beta blokerler, diretik, oral kontraseptif) Metabolik Nedenler: 1) Tip 2 DM 2) Kontrolsz Tip 1 DM 3) Diyabetik ketoasidoz 4) Ar malntrisyon 5) Obezite 6) Hiperrisemi 7) Ar alkol kullanm 8) Dislipidemi 9) nslin tedavisi sonras gelien hipoglisemi Endokrin Nedenler 1) Tirotoksikoz 2) Hipotiroidi 3) Cushing sendromu 4) Feokromasitoma 5) Akromegali

11

6) Polikistik over sendromu Endokrin D Nedenler 1) Esansiyel hipertansiyo 2) Kronik remi 3) Kronik karacier yetmezlii 4) Romatoit artrit 5) Kronik kalp yetmezlii 6) Myotonik distrofiler 7) Neoplastik kaeksi 8) Kronik inflamasyon 9) Travma 10) Yank 11) Sepsis 12) Cerrahi 13) Sigara kullanm 14) nfeksiyonlar 15) Sedanter yaam Eksperimental Nedenler 1) Ksa sreli hiperglisemi 2) Ksa sreli hipoglisemi 3) Ksa sreli hiperinslinemi 4) Ksa sreli hipoinslinemi 5) Ar miktarda parenteral ya infzyonu 6) Ar miktarda parenteral aminoasit infzyonu 7) Kontrareglatuar etkili ila/hormon infzyonu 8) Asidoz

12

Tablo-1: nslin direncinde rol alan gen defektleri

1. Anormal beta hcre rnleri (Hatal inslin veya proinslin yapm) a) Deiik yapda inslin moleklleri b) Proinslinin insline dnmnde hatalar 2. Hekzokinaz (Glikokinaz) gen defektleri a) Enzimi kodlayan genlerde hata: GCK (7p; MODY -2) b) Hepatosit nkleer faktr (HNF) gen polimorfizmi aa. HNF-4 alfa (20q; MODY-1) bb. HNF-1alfa (12q; MODY-3) 3. nslin reseptr kompleksini kodlayan genlerde polimorfizm 4. Glikoz tayclarna ait molekler biyolojik hatalar 5. Glikojen sentetaz geni mutasyonu 6. Glukagon reseptr geni mutasyonu 7. Lipid metabolizmas bozukluu ve obezite ile ilgili gen hatalar a) ntestinal ya asidi balayan protein (IFABP-2) mutasyonu b) Beta-3 adrenerjik reseptr gen defekti c) Leptin ve reseptr defektleri d) Nropeptid Y e) Tmr nekrozis faktr- alfa (TNF-) 8. Mitokondriyal DNA hastalklar

13

2.2.2

NSLN

DRENCNN

HCRESEL

DZEYDE

SINIFLAMASI nslin direnci hcre yaps baznda; pre-reseptr, reseptr ve post reseptr olarak ekilde snflandrlr. A) Pre-reseptr dzeyde inslin direnci Bu dzeydeki defektler inslin direnci oluumunda daha az rol oynamaktadr. Asl sorumlu olan iskelet kas morfolojisi ve fizyolojisindeki deiiklikler olmakla birlikte bu dzeydeki inslin direnci balk altnda toplanabilir: a) Beta hcre anormal salg rnleri (Defektif proinslin ve inslin moleklleri b) Dolaan inslin antagonistleri (kontrareglatuar hormonlar, inslin ve reseptr antikorlar) c) skelet kas kan akm ve kapiller endotel hcrelerinde bozukluklar B) Reseptr dzeyinde inslin direnci nslin reseptr 300-400 kilodalton byklnde bir

glikoprotein olup birbirlerine dislfid ba ile bal alfa ve beta olmak zere iki alt niteden oluur. 130 bin dalton arlkl alfa alt nitesi hcre dna oturmutur ve inslini balar. 90 bin dalton arlkl olan beta alt nitesi sitoplazmada yerlemi olup insline duyarl protein kinaz aktivitesine sahiptir. nslin reseptre balandnda nce alfa alt niteyi bu da beta alt niteyi uyarr. Beta alt nitedeki tirozin kinaz

14

aktive olarak kendi kendisini fosforilize eder ve sonuta metabolik uyar-ileti sistemleri faaliyete geer (20, 21). Reseptr dzeyindeki inslin direncinden reseptr saysnda azalma ve reseptr mutasyonlar sorumludur. Tip 2 diyabetiklerde reseptr afinitesinde herhangi bir deiiklik olmakszn inslin reseptr saysnda azalma sz konusudur (22-26). Ayrca inslin reseptr internalizasyonu ve ilenmesinde de ok sayda defektler tanmlanmtr (27). nsan inslin reseptr geninin klonlanmas ile ok sayda nokta mutasyonlar tanmlanmtr (28). Bu mutasyonlarn her biri inslin reseptr fonksiyonlarndaki spesifik defekt ile ilikili, birka ise bozulmu inslin reseptr tirozin kinaz aktivitesi ile karakterizedir (29). Fakat yine de Tip 2 diyabetiklerde inslin reseptr saysnda dolays ile inslin balanmasndaki azalma tek bana inslin direncini aklayamamaktadr (30-33). C)Post-reseptr dzeyinde inslin direnci Son yllarda inslin direncinin olumasnda en nemli katky postreseptr dzeydeki defektlerin salad ileri srlmektedir. Bunlar; a) nslin reseptr tirozin kinaz aktivitesinin azalmas b) Reseptr sinyal ileti sisteminde anomaliler c) Glikoz transportunda azalma d) Glikoz fosforilasyonunda azalma e) Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma f) Glikolizis/glikoz oksidasyonunda defektler

15

a) nslin Reseptr Tirozin Kinaz Aktivitesinin Azalmas: nslin reseptrlerine balandnda ortaya kan sinyallerin iletiminde reseptrdeki tirozin kinazn nemli bir rol vardr. Tip 2 diyabetiklerde reseptr tirozin kinaz aktivitesinin reseptr say ve balanmasnn azalmasndan ayr olarak azald gsterilmitir (26, 34-36). lgin olarak hipergliseminin normoglisemik snrlara ekilmesi ile tirozin kinaz aktivitesinin normale direncinde salanan dzelmenin tirozin kinaz yaknlat aktivitesinin

gsterilmitir (34). Kilo verme ve dier tedavi yntemleri ile inslin normalletirmesi tirozin kinaz aktivitesinin edinsel bir patolojiden kaynaklandn bu durumun da inslin direncinin bir nedeni deil de sonucu olabileceini gstermektedir. Sonu olarak Tip 2 diyabette inslinin reseptr tirozin kinaz aktivitesini uyarmas bozulmu ve buna bal olarak da reseptrdeki bu kinazn otofosforilasyonunun uyarlmas azalmtr. b) Reseptr sinyal ileti sisteminde anomaliler: nslinin reseptre balandktan sonra oluan uyarlarn (sinyallerin) iletiminde rol alan hcre ii arac substratlarn son yllarda nemi giderek artmaktadr. Bunlardan en nemlisi inslin reseptr substrat-l (IRS-l) olup dierleri fosfatidil inozitol 3-kinaz (PI3 kinaz) ve Rad (Ras associated with diabetes)'dr. nslinin reseptre balanmas ile inslin reseptrndeki tirozin kinaz aktive olarak IRS -1'deki spesifik tirozin kalntlarn fosforlar ve bunun sonucunda da inslin sinyalleri oluur. Oluan bu sinyaller

16

de hedef hcre membranlarna glikozun transportu iin gerekli uyary salar. Tip 2 diyabetiklerde bu uyar bozulmutur. Son yllarda inslin uyar-ileti yolundaki nemli substratlardan IRS-l geninde mutasyonlar saptanmakla beraber bu durumun inslin direncini aklamad ve hem dnlmektedir de inslin ile (37). Hem IRS-l fosforilasyonu uyarlm PI3-kinaz

aktivasyonlarnn azalmas inslin sinyal ileti yolundaki major anomalilerden saylmakta ve buradaki iletinin azalmasnn inslin direncine katkda bulunduu ileri srlmektedir. c) Azalm glikoz transportu: Glikoz transporteri ad verilen spesifik proteinler inslinin reseptre balanmas ile oluan uyary sitozolden membrana doru hareket ettirir. nslin direncinde hedef hcrelere ynelik bu glikoz tanmas spesifik transporter proteinlerinin dorudan azalmasna bal olarak bozulmutur (38). Hemen hemen tm hcrelerde glikoz uptake'i plazma membranlarnda glikozun ift ynl difzyonunu gerekletiren glikoz transporter (GLUT) proteinlerince ynlendirilir. eitli dokulara yaylm en az 5 farkl transporter tanmlanmtr . Yaplan ok sayda al mada hem ya dokusunda hem de kas dokusunda glikoz transport aktivitesinin azald gsterilmitir. Hem ya dokusunda hem de kas dokusunda major transporter olan GLUT 4 ekspresyonu azalmas inslin direncine yol amaktadr. . n vivo artlarda inslin ile ynlendirilen glikoz kullanmnn % 5-20'sinden ya dokusu % 80'inden ise iskelet kas sorumlu olduundan, iskelet kasndaki GLUT 4 transporterin nemi aktr

17

(38). Fakat yaplan al malarda GLUT 4 transporter genindeki mutasyonlarn inslin direncine yol amad gsterilmitir (37). Yaplan son bir almada reseptr tirozin kinaz aktivitesinde defekt sonucu sinyal peptidlerinin fosforlanmasnn azald bunun da glikoz transportunun bozulmasndan ksmen sorumlu olabilecei gsterilmitir (39). d) Glikoz Fosforilasyonunun azalmas Glikozun hcre iine transportundan sonraki aama glikoz fosforilasyonudur. lk nce hekzokinaz izoenzimleri (HKI-HKIV) ile glikoz glikoz-6-fosfata dnr. Hekzokinaz I, II ve III'n glikoza yksek afinitesi olup glikoz 6 fosfat tarafndan inhibe edilirken glukokinaz olarak da bilinen Hekzokinaz IV'n glikoza afinitesi dktr ve G-6-p tarafndan da inhibe edilmezler. Hekzokinaz II'nin inslin sensitif dokularda bulunduu ve transkripsiyonunun inslin tarafndan dzenlendii gsterilmitir. Tip 2 diyabetiklerde hcre ii glikoz fosforilayonu bozulmutur ve bu erken bir defekt olarak gze arpar. Hekzokinaz II'nin araclk ettii bu bozulmu glikoz fosforilasyonu inslin etkisi iin hz kstlayc bir admdr (38). e) Glikojen Sentezinde bozulma: Glikoz hcre iinde oksidasyon ve glikojen oluumu yolu ile olmak zere balca iki ekilde kullanlr. nslin klemp'i ile llen glikoz kullanm oranndan indirekt kalorimetre ile llen glikoz oksidasyon oran kartldnda

18

bulunan fark glikoz depolanmasn veya non-oksidatif glikoz kullanmn gstermektedir. Non oksidatif glikoz kullanm glikojen sentezini yanstmaktadr (Lipide evrilen % 5-10 ve kaslar tarafndan tutulan ok kk miktarlardaki glikoz kullanm ihmal edilirse) . Hem obezitede hem de Tip 2 diyabetiklerde inslinin glikoz depolanmasn (glikojen sentezlenmesini) stimle etmesi bozulmutur. Yaplan birok almada ileride diyabet geliecek normal glikoz toleransl bireylerde inslin direncinden sorumlu en erken saptanabilen metabolik defektin bozulmu glikojen sentezi olduu gsterilmitir (40, 41). Glikojen sentetaz kasta glikojen oluumunu insline bal olarak dzenleyen bir enzimdir. nslin fosforilasyon-defosforilasyon reaksiyon dngsn stimle ederek protein fosfataz tip 1 (Pp1) aktivasyonuna yol aar. Tip 2 diyabetiklerde total glikojen sentetaz (GS) aktivitesi azalm ve inslinin GS'yi aktive etme gc ciddi olarak bozulmutur. GS aktivitesindeki azalma glikojen oluumunu gsteren inslin ile uyarlm non-oksidatif glikoz kullanmndaki defekt ile yakndan ilikilidir. Tip 2 diyabetiklerde inslinin kas glikojen sentetaz mRNA dzeyini artrma etkisi ciddi olarak bozulmu olup GS protein ierii zerine herhangi bir etkisi olmamaktadr. Ayrca glikojen sentetaz geninde herhangi bir mutasyon bildirilmemitir (38). f) Glikoliz/glikoz oksidasyonunda defektler nslin araclyla olan glikoz kullanmndaki dier major yol glikolizis/glikoz oksidasyonu olup bu diyabetiklerin ounda bozulmakla beraber bir ksm diyabetiklerde salam kalmtr. Fakat

19

bozukluk olanlarn da inslin direncine de katks azdr. Bu defekt gzlendiinde ise bunun artm FFA/lipid oksidasyonuna sekonder olarak edinilmi olduu dnlmektedir. 2.2.3 NSLN DRENCNN ANATOMO-PATOLOJK

SINIFLAMASI nslin aracl ile olan glikoz kullanmnda defekt veya inslin direnci balca dokuda oluur. Bunlar iskelet kas, ya dokusu ve karacierdir. nslin kas ve ya dokusunda glikozun uptake'ini, depolanmasn ve kullanlmasn uyarr. Karacierde ise glikojen oluumunu ve depolanmasn salayarak ve de glikoneogenez ve glikojenolizis inhibe ederek glikoz retiminin azalmasna yol aar. a) skelet Kasnda nslin Direnci Salkl insanlarda glikoz kullanmnn % 75-80'inden iskelet kasnn sorumlu olduunu gstermitir. Yaplan birok almada da NIDDM'lu hastalarda inslin ile uyarlm glikoz kullanmnda defektin en fazla olduu yerin iskelet kas olduu gsterilmitir (10, 11, 12). zellikle beslenme sonrasnda inslin direncinin primer yeridir. skelet kasnda insline bal glikoz kullanmnda defekt Tip 2 diyabetikler dnda non-diyabetiklerde de grlmektedir (8). nslin sinyal sisteminde ok sayda, defekt tanmlanmasna ramen inslin direncinde kastaki primer biyokimyasal defekt hala tam olarak akla kavumamtr. nslin reseptr balanmasnda herhangi bir major bozukluk olmamas ve reseptr tirozin kinaz aktivitesinde minr azalmann olmas reseptrlerdeki bu deiiklik-

20

lerin muhtemelen sekonder olarak gelitiini gstermektedir. Bu nedenlerle kastaki inslin direnci post reseptr dzeydedir. b) Ya Dokusunda nslin Direnci Ya dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri

esterlememi ya asidi (NEFA) ve gliserola paralar. Bu ilem normalde inslin tarafndan inhibe edilir. Bu yzden ya dokusundaki lipolizis insline ok hassastr. NIDDM ve ismanlkta ise inslinin antilipolitik bu etkisine kar diren gelimektedir. Bundan dolay inslin direnci veya inslin eksiklii hormon sensitif lipazn aktivitesinde arta yol aarak NEFA salnmasn artrr (42). nslin en nemli etkilerinden biri lipolizisi basklamak bylelikle de ya asidi substratlarn okside olmasn nlemektir. ismanlarda lipolizisin basklanmasnn salkllara gre daha az olduu (43, 44) artan NEFA dzeylerinin de NIDDM geliimi iin bir risk faktr olduu ileri srlmektedir (45). Ayrca artan NEFA dzeyleri diyabetiklerde hipergliseminin daha da artmasna aar. Byk miktarlarda artan plasma NEFA konsantrasyonlar inslin ile uyarlm glikoz uptake'ini azaltmaktadr (37). Daha da nemlisi karaciere gelen artm NEFA dzeyleri hem hepatik NEFA oksidasyonu hem de hepatik glikoz retimini uyarmaktadr. Randle siklusu olarak da bilinen bu glikozfatty acid siklusunda glikoneogenezin uyarlmas yannda inslinin portal dolamda ekstraksiyonu azalmaktadr. stelik kronik olarak ykselmi bu NEFA dzeyleri beta hcresinin inslin salglanmas zerine olumsuz etkide bulunmaktadr (46). Bu fenomen tpk glikoz toksisitesinde olduu gibi lipotoksisite olarak adlandrlmaktadr. Ya dokusundaki inslin direnci postreseptr dzeyde olup

21

kesin nedeni tam olarak belli deildir. c) Karacierde nslin Direnci Alk durumunda inslin direncinin primer yeri karacierdir. Hepatik glikoz retimindeki art alk kan ekerinin artmasna yol aar. Hatta alk hiperglisemisinin tamamnn karacier glikoz yapmndaki arta bal olduu kabul edilmektedir. Karacierden glikoz yapm glikojenolizis veya glikoneogenez yolu iledir. Hepatik glikoneogenezdeki artn kesin mekanizmas bilinmemekle beraber hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekrsrlerin art sz konusudur. Yaplan almalarda, hepatik glikoz knn, diyabetik olmayanlara gre 2-3 kat daha yksek olduu ve alk plazma glikoz konsantrasyonunu dorudan artrd ileri srlmtr (47). Yaplan al malar Tip 2 DM'lu hastalarda, hiperglisemi patogenezisinde karacierin roln ortaya koymaktadr. Hepatik glikoz retimi ok bariz bir ekilde ykselmemekte ve zellikle, hafiforta derecedeki hiperglisemili hastalardaki alk hiperglisemiyi tek bana aklayamamaktadr. Yine de, ok ar hiperglisemili hastalarda hepatik glikoz knda orta derecedeki artlar, kandaki glikozun ykselmesine katkda bulunacaktr. nk retilen glikoz, zellikle glikoz normal k olarak periferik normal bir dokular aktivitesi tarafndan olduunu kullanlamamaktadr. Ayrca Tip 2 DM'lu hastalardaki normal hepatik karacierin gstermemektedir, nk hiperglisemi normal olarak hepatik glikoz retimini basklar. Bylece glikoz hiperglisemi ile karlanca uygunsuz bir ekilde yksek kalmaktadr. Karacier seviyesinde inslin

22

direnci, akca postreseptr birok mekanizmalar ilgilendirmektedir. En azndan bir ksm belki visseral ya dokusu tarafndan retilen, NEFA'nn tanmnn art ile aklanabilmektedir. u ana kadar ikna edici bir ekilde Tip 2 DM'a eilimi artracak ve karacierde metabolizma ve regle edecek aday bir gen olmamakla beraber karacierde glukokinaz promoter geninde saptanan deiikliklerin inslin direncine katkda bulunabilecei ileri srlmektedir (47). 2.2.4 NSLN DRENC NSDANSI nslin direnci toplumda sk rastlanan bir fenomendir. Tip 2 DM ve obezitede sk grlmekle birlikte non-obez ve normal glikoz toleransl bireylerde de yaklak % 25 orannda inslin direnci tespit edilmitir (8). nsline kar duyarllk normal glikoz toleransl salkl bireylerde bile geni bir aralkta dalgalanmakta ve inslin direncinin prevalans tam olarak bilinememektedir (19). 2.3 DYABETTE NSLN DRENC GELM Tip 2 DM geliim srecinde erken evrelerden balayarak inslin direncinin rol byktr. Glikoz metabolizmasndaki intoleransn klinik diyabete ilerleme srecinde, inslin direncinin mi beta hcre yetmezliinin mi dominant etkiye sahip olduu halen akla kavumamtr. Ancak yaplan al malarda normal glikoz tolerans evresinden bozulmu glikoz tolerans ve klinik diyabete uzanan srete her iki faktrn de nemli olduu gsterilmi olup (18, 48, 49) klinik diyabet oluum srecinin yllar alabilecei ifade edilmektedir (50). Saad ve arkadalar yaptklar almada Tip 2 DM geliimi iin

23

iki aamal bir model ortaya koymulardr. Buna gre ncelikle genetik ve/veya edinsel faktrlerin etkisiyle inslin direnci geli mektedir. Fakat bu evrede kii hala normoglisemiktir. Zamanla inslin ihtiyacn karlamakta zorlanan beta hcrelerinde yetmezlik geli mektedir. nslin direnci tedavi edilmedii taktirde Tip 2 DM belirgin hala gemektedir (18). Weyer ve arkadalar ise almalarnda inslin direnci ile birlikte beta hcre disfonksiyonunun hastaln tm evrelerinde glikoz toleransn olumsuz ynde etkileyen bamsz bir risk faktr olduunu bildirmilerdir (49). nslin direncinin normoglisemik evreden balayarak erken dnemde tespit edilebilen primer patolojilerden biri olmas; diyabet geliim riskinin belirlenmesi, riskli bireylerin taranmas ve koruyucu hekimlik asndan konunun nemini arttrmaktadr. nslin direncine gre Tip 2 DM geliimi drt dnemde incelenebilir: a) Preklinik diyabet dnemi (Normoglisemik-Hiperinslinemik Dnem) b) Glikoz intolerans dnemi Hiperinslinemik Dnem) c) Erken klinik diyabet dnemi (Hipergisemik(HipergisemikHiperinslinemik Dnem) d) Klinik diyabet dnemi Hipoinslinemik Dnem) a. Preklinik Diyabet Dnemi Tip 2 DMun henz klinik belirti vermedii bu dnemde beta hcre fonksiyonlar nispeten normaldir. Mevcut olan periferik inslin (Toklukta Hiperglisemik-

24

direnci normalden daha fazla inslin salglamaya alarak alk ve tokluk kan ekerlerini normal snrlar iinde tutmaya alr. Ancak alk ve tokluk inslin dzeyleri srekli olarak yksektir. Bu dneme; Tip 2 DMlularn birinci derece normoglisemik ancak inslin direnli akrabalarnda verilmektedir. tanmlandndan Amerikada "prediyabetik yerlilerinde dnem" ve ad da Pima Meksikal

Amerikallarda bu dnemdeki inslin direnci belirgin olarak gsterilmitir. Bu nedenle preklinik evre Tip 2 DMun grld ailelerin salkl bireylerinde aratrlabilir. Pankreas adack sistemi salkl alt ve araya hzlandrc fakrrler girmedii srece bu dnem 20-30 yl kadar srebilir; nk maksimal kapasitede salglanan inslin sayesinde kan ekeri dzeyleri normoglisemik seviyelerde kalmaktadr (51, 52). Beta hcre fonksiyonu hangi dzeyde olursa olsun bozulmu glikoz tolerans ve Tip 2 DM geliim sresini mevcut inslin dzeyi belirlemektedir. nslin direnci ne kadar iddetli olursa diyabet geliimi o lde erken grlecektir. Bozulmu alk glikozu ve bozulmu glikoz tolerans olan bireylerin her yl % 2-5i Tip 2 DM dnemine gemekte ve bu oran 10 yl iinde % 30 civarna ulamaktadr (53, 54, 55). Gnmzde tan yntemleri geli mi olmakla birlikte glikoz metabolizma bozukluklarna yeterince erken tan konulamamaktadr. b. Glikoz intolerans dnemi Yksek risk grubunda olan bireylerde periferik inslin direncini amak iin beta hcreleri zerinde oluan ar yk zamanla beta hcre bitkinliine ve inslin salgsnda azalmaya neden olur. Glikoz intolerans balar ve alk glisemisi normal olduu halde postprandial

25

glisemi ykselir. Hiperinslinemi devam etmekle birlikte periferdeki inslin direncini aabilecek inslin salnamamaktadr. Bu dnemde postprandial inslin dzeyleri salkl bireylere gre hala yksek olmakla birlikte birinci dneme gre azalmtr. c. Erken klinik diyabet dnemi nslin direncinin giderek artmas ile kompensasyon bozulmaya balar. Bu dnemde karacierde glikoz yapm artarak alk plazma glisemisinin ykselmesine yol aar. Postprandial hiperglisemi yannda alk glisemisinin henz 140 mg/dlnin altnda olduu bu dnemde inslin salgs daha fazla artmamaktadr. d. Klinik diyabet dnemi Alk plazma glisemisi 140 mg/dlyi geince inslin salgs azalmaya balar. Fakat yine de inslin direnci devam eder. nslin direncinin zirvede olduu bu dnemde giderek artan hiperglisemi inslin salg art ile kompanse edilemedii gibi glikoz toksisitesi nedeniyle beta hcreleri inslin salgsn daha da az salglamaya balar. Bu dnemdeki inslin direncinin arlamasnda serbest ya asitleri artnn da yani lipotoksisitenin de pay vardr. Tip 2 DMda inslin salglanmasndaki defekt fonksiyonel olarak ciddi olmasna ramen anatomik olarak orta derecede olup beta hcre kitlesinde % 30-40 azalma bulunur. Fakat iman diyabetiklerde beta hcre kitlesi zayflara gre % 20 daha fazla bulunmutur. Adack hcrelerindeki en belirgin histolojik deiiklik ise diyabetiklerin % 96'snda grlen amiloid birikimidir. Beta hcre

26

membranlarna bitiik olan amiloid birikimlerinin amiloid fibrilleri biiminde membrana doru girintiler yaparak beta hcre fonksiyonlarn bozduu ileri srlmektedir. Beta hcre kitlesi azalrken glukagon salglayan alfa hcre kitlesi ya deimemitir ya da hafif olarak artmtr. Glukagon artndaki neden tam olarak bilinmemektedir. Normalde inslin glukagonu inhibe etmektedir. Fakat inslin eksikliinde glukagon artmakla beraber inslin tedavisi ile normoglisemi salanmasna ramen hiperglukagonemi devam etmektedir. Bu durum dier hcre tiplerinde olduu gibi alfa hcrelerinin insline kar bir direnci olarak grlmektedir. Hiperglukagonemi hipergliseminin devamllnda nemli olup zellikle gece boyu hepatik glikoz artndan sorumludur. Somatostatin salglayan delta hcre kitlesi de hafif olarak azalmtr. Bazal somatostatin dzeyleri ykselmekte fakat glikoz ve aminoasid verilmesini izleyerek somatostatin dzeyleri azalmaktadr. 2.4 NSLN DRENC VE HPERTANSYON Hiperinslinemi kardiyovaskler hastalklar iim bamsz bir risk faktrdr. Birok alma inslin direnci hiperinslinemi ve hipertansiyon arasndaki balanty ortaya karmtr. nslin direnci Tip 2 DM ve obeziteden bamsz olarak kan basncn arttrc etki gstermektedir (56, 57). Ferrannini ve arkadalar; esansiyel hipertansiyonu olan, kilosu normal, non diyabetik bireylerde inslin duyarlln incelemiler ve % 25nde inslin direnci tespit etmilerdir (58). Bu almada inslin direncinin iddeti ile kan basnc ykseklii arasnda yakn iliki gsterilmitir. Esansiyel hipertansiyon oluumuna neden olan inslin direncinden birinci

27

derecede sorumlu olan dokunun kaslar olduu n kol kateterizasyon teknii kullanlarak gsterilmitir (59). Tablo 2: nslin direncininin hipertansiyona yol ama

mekanizmalar

1. Glikoz metabolizmas bozukluklar a. Glikoz tanmasnda azalma b.Fosforilasyonda bozulma c. Glikojen sentetaz etkinliinde azalma d. nslin sinyal iletisinin azalmas 2. Lipid metabolizmasi bozukluklar 3. Kan akm bozukluklar 4. Sempatik sinir sisteminin etkinliinin artmas 5. on pompasnn bozukluu 6. Bbrek Na ve su reabsorbsiyonunda artma 7. Byme faktrlerinin uyarlmas

2.5

NSLN

DRENC

VE

HEMOREOLOJK

DEKLKLER nslin direncinin sistemik etkileri ve balantlar incelenirken hemoreolojik yansmalar da ilgi konusu olmutur (60). Bu deiiklikler yle zetlenebilir (19): 1) Kapiller permeabilitede artma

28

2) Fibrinojen dzeyinde artma; buna bal olarak plazma ve tam kan vizkositesinde artma 3) Prostaglandin E2, prostaglandin F2, tromboksan A2, tromboksan B2 sentezinin artmas; prostaglandin I2 sentezinin azalmas sonucu trombosit agregasyonunda artma 4) Beta trombomodulin ve platelet faktr-4 dzeylerinde artma 5) Faktr V,VII ve VIII dzeylerinde artma 6) Plazminojen aktivatr inhibitr-1 dzeyinde artma 7) Endotel hcrelerinde sentezi hzlanan Von Willebrand Faktr ve endotel kkenli gevetici faktr (Mikrotrombs oluumunu kolaylatrr.) 8)Eritrosit deformabilitesi art 2.6 NSLN DRENC VE KARDOVASKLER SSTEM nslin direnci gerek neden olduu klinik tablolar aracl ile gerekse tek bana kalp ve damar saln olumsuz ynde etkilemektedir. Haffner Zavaroni yaptklar almalarda

prediyabetik dnemde bile koroner arter hastal riskinin mevcut olduunu gstermilerdir (61, 62, 63). ok sayda prospektif almada hiperinslineminin non-diyabetik bireylerde koroner arter hastal iin risk faktr olduu ortaya konmutur (64-67). Bu birliktelik; obezite, dislipidemi, fiziksel inaktivite ve sigara kullanm gibi kardiyovaskler risk faktrlerinin varlndan bamszdr. Prospektif bir almada dier risk faktrlerinden bamsz olarak homeostasis model assessment yntemi ile tespit edilen izole inslin direncinin 888 kiinin % 10unda mevcut olduu; daha da nemlisi bu bireylerde karotis ateroskleroz geliimi ve ilerleyiinin inslin direnci

29

olmayanlara kyasla artm oranda bulunduu tespit edilmitir (68). nslin direncinin koroner arter hastal ve buna bal lmlerde prediktif deeri mevcuttur (65, 66). Homeostasis model assessment ile belirlenen inslin direnci deerindeki her bir birimlik art kardiovaskler hastalk riskindeki % 5.4lk artla birliktedir (69). Festa ve arkadalar almalarnda non diyabetiklerde de inslin direnci ve kalp hz arasnda doru orantl bir iliki olduunu ortaya koymulardr. Kalp hz art kardiyovaskler hastalk iin prediktif olup Glostrup, Framingham, NHANES-I gibi geni kapsaml almalarda da ortaya konmutur (70-72). Watkins ve arkadalarnn almalarnda ise artm inslin dzeylerinin salkl bireylerde dier risk faktrlerinden bamsz olarak barorefleks sensitivitesini deitirerek kardiyak otonomik kontol olumsuz ynde etkiledii gsterilmitir (73). 2.7 DABETES MELLTUS 2.7.1 DABETES MELLTUSUN TANIMI Diabetes mellitus kanda glikoz seviyesinin artmas ve glikozri ile karakterize kronik bir hastalktr. Sebebi endojen inslinin mutlak veya greceli eksiklii veya periferik etkisizliidir. Bunun sonucu olarak kronik hiperglisemi, karbonhidrat, ya ve protein metabolizmas bozukluklar, kapiller membran deiiklikleri ve hzlanm arteryosklerozis oluur. Bu hastalarda en zgn klinik semptomlar polidipsi, polifaji ve poliridir. Baz hastalarda izah edilemeyen kilo kayb, bazlarnda da kronik komplikasyonlara bal

30

gz, merkezi sinir sistemi, kardiyovaskler sistem veya rogenital sistemle ilgili yaknmalar n planda olabilir (74-77). 2.7.2 EPDEMYOLOJ Diabetes mellitus, btn toplumlarda ve rklarda grlen bir hastalktr. Dnyann baz yrelerinde grlme skl daha azdr. Grnland ve Alaska eskimolarnda DM prevalans ok dktr ve saptanan olgularn ou Tip 2 DMdur. Buna karlk Amerikada yaayan Pima Kzlderililerinde prevalans % 55in stndedir ve dnya zerindeki en yksek diyabet prevalans bu rktadr (78). lkemizde 1999 ylnda tamamlanan Dnya Salk rgt destekli Trkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde ( TURDEP) % 7,2 orannda diyabet, % 6,7 orannda bozulmu glikoz tolerans (BGT) saptanmtr. Tm diyabetlilerin % 80den fazlas Tip 2 diyabet olup lkemizde Tip 2 diyabet skl % 2,5-6 civarndadr (79). Dnyada endstrilemekte olan tm lkelerde Tip 2 diyabet skl artmaktadr (80). Tip 1 diyabet doumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir grlr. nsidans dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12-24 yalarnda en yksek dzeye eriir. Bu tepe deerden sonra ya ilerledike insidans azalr. 30 ya zerinde yeni olgu ok azdr. Tip 2 diyabette ise ya ilerledike insidans artmaktadr. Kadnlarda Tip 2 diyabet prevalans 65 yana kadar erkeklerden daha yksek bulunur, 65 ya zerinde fark ortadan kalkar. lkemizde yaplan diyabet taramalarnda Tip 2 diyabetli hastalarda bilinen diyabetliler/bilinmeyen diyabetliler orannn 1/3 dolaynda olduu grlmtr. Taramalar ile Tip 2 diyabet preklinik

31

dnemde saptanrsa hastaln komplikasyonlar ve erken lm riski byk lde azaltlabilir 2.7.3 TANI VE SINIFLAMA DABETES MELLTUS VE BOZULMU GLKOZ

TOLERANSININ TANISI Daha nceki yaplan al malarda diyabetin spesifik ve en yaygn komplikasyonlarndan olan retinopati oluumunun glikoz yklemesinden sonraki 2. saatteki 200 mg/dl plazma glikoz dzeyi ile yakn ilikili olduu bunun da 140 mg/dl alk plazma glikozuna karlk geldii gsterilmitir (81). Fakat bu konuda yaplan yeni almalarda bunun doru olmad retinopati gelime asndan gerekte 120 ve 126 mg/dl arasndaki alk plazma glikoz dzeylerinin, glikoz yklemesinden sonraki 2. saatteki 200 mg/dl plazma glikoz dzeyleri ile ilikili olduu ileri srlmtr (82, 83). Diabetes Mellitusun yeni tan kriterleri tablo 3de gsterilmitir. Amerikan Diyabet Birliine (ADA) gre DMun en basit tans alk glisemisinin venz plazmada en az iki ardk lmde 126 mg/dl veya daha yksek olmas ile konur. Yine gnn herhangi bir saatinde alk ve tokluk durumuna baklmakszn randomize venz plazma glisemisinin 200 mg/dlnin zerinde olmas ve polidipsi, poliri, polifaji, zayflama gibi diyabetik semptomlarnn oluu ile de tan konulabilir.

32

Tablo 3: Diabetes Mellitusun Tan Kriterleri

1.Diyabete zg semptomlara ek olarak gnn herhangi bir saatinde llen plazma glikoz deerinin 200mg/dl olmas Diyabet semptomlarn varl: poliri, polidipsi, aklanamayan kilo kayb 2.Alk plazma glikoz deerinin 126mg/dl olmas: En az 8 saatlik tam alk sonras 3.Oral glikoz tolerans testi srasnda 2. saat plazma glikoz dzeyinin 200mg/dl olmas

Alk plazma glikoz dzeyi 110 mg/dl altnda olan ve diyabet asndan yksek risk tayan bireylerde belirli aralklarla OGTT yaplarak bozulmu glikoz tolerans veya diyabet aranmaldr (19) (tablo 4, 5). Alk kan ekeri tek bana tan kriterini salyorsa OGTTne gerek yoktur. Eer hastada semptomlar yok veya hafif var ise ve glisemi tan snrlarn zorluyor ise OGTT gerekebilir. Ayrca bozulmu glikoz tolerans tans iin de OGTTne gerek vardr. Tip 1 diyabet tans iin OGTTne gerek yoktur. Aslnda tablo 4de gsterilen ve Amerikan Diyabet Birlii (ADA) tarafndan 1997de nerilen yeni tan kriterleri OGTT yaplmadan da alk plazma glikozuna gre tan konulmam byk bir hasta poplasyonunun tansn kolaylatrmaktadr.

33

Tablo 4: Glikoz Toleransnn Snflamas ( ADA 1997)

Alk Plazma Glikozu Normal<110 mg/dl Bozulmu alk glikozu110 mg/dl ve <126 mg/dl Diyabet 126 mg/dl OGTT srasnda 2. saat plazma glikozu Normal<140 mg/dl Bozulmu glikoz tolerans 140 ve <200 mg/dl Diyabet 200 mg/dl Tablo 5: Diyabet asndan yksek risk gruplar (WHO 1994) 1. Tip 2 diyabetiklerin birinci dereceden akrabalar 2. Ailede genetik ykllk (Ailede youn Tip 2 diyabetli varl). 3. Krsal alandan kentsel alana g edenler veya aktif bir yaamdan pasif bir yaama dnm kiiler 4. Beden kitle indeksi 27 kg/m2 zeri olan ve bel/kala oran 1.0den byk olan obez ve/veya android obezler 5. Daha nce gestasyonel diyabet saptanm olan veya iri bebek doan kadnlar (>4 kg bebek) 6. Metabolik (sendrom X) sendromlu kiiler 7. Sekonder diyabete yol aabilecek hastal olanlar 8. Diyabetojenik ila kullananlar 9. Glikozrisi bulunan kiiler

34

ADA alk plazma glikoz dzeyinde deiiklik yaparak 140 mg/dl yerine 126 mg/dllik glisemi dzeyini kabul etmi ve 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasndaki deer iin" bozulmu alk glikozu" adn verdii yeni bir tanmlama nermitir. DABETES MELLTUS SINIFLAMASI lk kez 1979 ylnda National Diabetes Data Group (NDDG) (81) daha sonra da 1985 ylnda World Health Organization (WHO) (84) tarafndan diyabetin geni bir snflamas yaplmtr. WHOnun yapt snflama kliniksel olup ayn zamanda diyabeti terminolojik olarak insline baml (IDDM) ve insline baml olmayan (NIDDM) olarak da adlandrmt. IDDM ve NIDDM heterojen olduundan WHO snflamasnn genel uygulanabilirlii snrldr. Buna karn, WHO ve NDDG snflamalar, epidemiyolojik almalarda ve ayn derecede hastalarn tedavisinde klinik aratrma ve teraptik ayrm iin nemli ve gerekli ynergeleri salamtr. Diyabet heterojenitesiyle ilgili en nemli gncel konu IDDM ve NIDDM arasndaki ve kendi ilerindeki olas etyoloji ve fenotipik farkllklardr. Daha sonra ADA tarafndan 1998 ylnda nerilen yeni snflama ise etyolojik olup keza insline baml ve insline baml olmayan diyabet yerine Tip 1 ve Tip 2 diyabet terminolojisini de nermektedir.

35

DABETES (ADA 1997)

MELLTUSUN

ETYOLOJK

SINIFLAMASI

I-Tip 1 diyabetes (B hcre ykm, ounlukla mutlak inslin eksiklii) A- mmunolojik B- diopatik II-Tip 2 diyabetes nslin direnci veya inslin salg bozukluu arlkl olarak neden olabilir. III-Dier spesifik tipler A- hcre fonksiyonunda genetik defekt 1-Kromozom 12, HNF-1 alfa (MODY 3) 2-Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3-Kromozom 20, HNF-4 alfa (MODY 1) 4- Mitokondriyal DNA 5-Dierleri B- nslin etkisinde genetik defekt 1-Tip A inslin rezistans 2-Leprechaunizm 3-Rabson-Mendenhall sendromu 4-Lipoatrophic diyabet 5-Dierleri C- Ekzokrin pankreas hastalklar 1-Pankreatit 2-Travma/pankreatektomi 3-Neoplazm 4-Kistik fibrosis

36

5-Hemakromatozis 6-Fibrokalkloz pankreas 7-Dierleri D- Endokrinopati 1-Akromegali 2-Cushing sendromu 3-Glukagonoma 4-Feokromasitoma 5-Hipertiroidizm 6-Somatostatinoma 7-Aldesteronoma 8-Dierleri E- la ya da kimyasallara bal 1-Vacor 2-Pentamidin 3-Nikotinik asit 4-Glukokortikoidler 5-Tiroid hormonu 6-Diazoksit 7-B-adrenerjik agonistler 8-Tiazidler 9-Dilantin 10-Alfa-interferon 11-Dierleri F- Enfeksiyonlar 1-Konjenital rubella 2-Sitomegalovirus 3-Dierleri

37

G- mmun Diyabetin bilinmeyen formlar 1-Stiff-man sendromu 2-Anti-inslin antikoru 3-Dierleri H- Diyabetle bazen birliktelii olan genetik sendromlar 1-Down sendromu 2-Klinefelter sendromu 3-Turner sendromu 4-Wolfram sendromu 5-Friedreich ataksisi 6-Huntington korea 7-Laurence-Moon-Biedl sendromu 8-Miyotonik distrofi 9- Porfiria 10-Prader-Willi sendromu 11-Dierleri Tip 2 diyabet hastalarn nemli bir blm tipik olarak obez ve hiperinslinemik iken, inslin hiposekresyonunun grld obez olmayan Tip 2 diyabet hastalar da bulunmaktadr. Tany izleyen birka ay veya yl iinde oral hipoglisemik ilalarla yaplan tedavi baarsz olmakta, bunun sonucunda da inslin bamllna doru bir ilerleme olmaktadr. Dier bir deyile klasik Tip 1 diyabet ve Tip 2 diyabet, sadece dier bir snflandrma leinin zt kutuplardr. Bunun bir gstergesi olarak Tip 2 diyabet grubundaki baz kiiler ilk klinik prezentasyonda Tip 2 diyabet olarak tannrlar fakat gerekte yava ilerleyen bir Tip 1 diyabet hastasdrlar. Bu durum son yllarda

38

yava seyirli Tip 1 diyabet veya yetikinlerin Latent Otoimmn Diyabeti (LADA) olarak bilinmektedir (85). Diyabetin snflandrlmasndaki nemli bir deiiklik, 1985 WHO al ma Grubunca nerilen (84), daha nceleri tropikal diyabet olarak adlandrlan ve Tip 1 diyabet ve Tip 2 diyabet ile sralamaya giren ana bir klinik alt tip olan Malntrisyona Bal Diabetes Mellitusun (MRDM) ortaya kmas oldu. MRDM, ne Tip 1 diyabet ne de Tip 2 diyabet kategorilerine tam anlamyla girmektedir ve baka bir terminoloji olan fibrokalklz pankreatik diyabet de yaygn olarak kullanlmaktadr. ounlukla gen yetikinleri etkileyen bu hastalk, iddetli ketoasidozisle birlikte olmad ve inslin bamll da aralkl olduundan Fazik nsline Baml Diabetes Mellitus (PIDDM) olarak da tanmlanmaktadr. Hindistan, Banglade ve Endonezyann belli blgelerini de iine alan baz lkelerde MRDMnin bat lkelerinde Tip 2 DMun olduu kadar yaygn olduu gr ileri srlmektedir, fakat destekleyici epidemiyolojik veriler yetersizdir. Kliniksel yaplan snflama; diabetes mellitus, bozulmu glikoz tolerans ve gestasyonel diyabet olmak zere 3 grup olup hepsinde mevcut olan aikar hiperglisemi tedavi gerektirmektedir. Preklinik dnemdeki diyabette ise hiperglisemi bulunmamaktadr. Tip 1 diabetes mellitusa uyan HLA antijenlerine sahip olup, normoglisemisi olan ve dolamda islet hcresi antikorlar veya insline kar otoantikorlar saptanan bireyler de byk olaslkla diabetes mellitus geirecekler arasndadr. statistiksel olarak risk altnda bulunan gruba giren bireylerin erken tan asndan periyodik kontrollerden gemesi gerekir. Klinik grubun en sk grlen tipi diabetes mellitustur.

39

2.7.4 NSLNE BAIMLI OLMAYAN DABETES MELLTUS (NIDDM) Toplumda en sk grlen diabetes melllitus tipidir. nsline baml olmayan diabetes mellitus (NIDDM) ya da Tip 2 diyabet polidipsi, poliri, polifaji, pruritus, arlk kayb gibi klasik belirtiler ile ortaya karsa da ou kez uzun srebilen asemptomatik dnemi mevcuttur. Genellikle 45 ya zerinde ilk yaknmalar balar. Polidipsi, poliri ve polifaji gibi yaknmalardan ziyade retinopati, nefropati, nropati ve aterosklerotik kalp hastal gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yaknmalar hastay hekime ilk kez getirebilir ve ounlukla ilk tan konulduunda kronik komplikasyonlar vardr. Hiperglisemiye ramen kan ve idrarda keton cisimleri azdr veya yoktur. nslin tedavisi ou kez gerekli deildir. Ketoasidoz spontan olarak olu maz. Sadece ar hiperglisemi ve hiperozmolarite durumlarnda nadiren ketoasidoz komas geliebilir. Diyabetik ketoasidoz komas, iddetli enfeksiyon veya mezenter arter embolisi gibi acil bir durum olmadka geli mez. Bu hastalarda daha sk grlebilen hiperglisemik koma, yeterli sv alnmamasna bal gelien Diyabetik hiperosmolar non-ketotik komadr.

hipergliseminin patogenezinde nemli faktrn rol oynad bilinmektedir. Bunlar beta hcre inslin salgsnn bozulmas, inslin direnci ve karacierde glikoz retiminin artdr. Hem inslin direnci hem de bozulmu inslin sekresyonu Tip 2 diyabetin patogenezinde genetik olarak kontrol edilen faktrler olup bunlardan hangisinin

40

primer arlkta rol oynad henz ak deildir. Aile yks hemen hepsinde olmasna karn hastalk henz tek bir genetik zemine oturtulamamtr. Yine de Tip 2 diyabetin ou formlar genetik ykllk ile ilikilidir. Tip 2 diyabet keza yaygn olarak obezite ile ok yakn ilikilidir. Obezite inslin direncini artrarak hiperglisemiyi arlatrmasna ramen obezite olmadan da Tip 2 diyabet geliir. Bu yzden obez ve non obez Tip 2 DM ayrm etiyolojik bir farkllk oluturur. Buna gre obez Tip 2 DMda inslin direnci daha nemli iken (86), non obez Tip 2 DMda inslin sekresyon bozukluu n plana geer (19). nslin rezistans sendromu, dier ad ile Sendrom X, Reaven ve arkadalar tarafndan yakn zamanda tanmlanmtr. Bu sendromdaki primer bozukluk, periferik inslin direncidir ve dier bulgulardan nce ortaya kar. Bunu trunkal obezite ile ilikisi vardr. obesite, aterosklerozis, srlen hipotezde, hiperlipidemi ve hipertansiyon izler. Hiperinslinizmin zellikle leri hiperinslinizmin bir byme faktr gibi rol oynayp arteriel duvardaki proliferasyonu stimle ederek makrovaskler hastal balatabilecei, sodyumun renal tbler reabsorbsiyonunu hzlandrarak ve sempatik sinir sistemi aktivitesini arttrarak hipertansiyonun geli mesine katkda bulunabilecei ve son olarak karacierden ok dk dansiteli lipoproteinlerin sentezini hzlandrp ortamdan uzaklatrlmalarn yavalatabilecei varsaylmaktadr. Arterioskleroz gelimesi sonucunda koroner arter hastal ve serebrovaskler olaylar bu hastalarda sk olarak grlr. Diabetes mellitusun oluumda birinci sebebin inslin yokluu, yetersizlii veya inslin reseptrleri direnci olduu bilinmektedir. Bu

41

olayn etiyolojik nedeni henz kesin hatlar ile aydnlanmamtr. Tip 1 diabette (insline baml) ve Tip 2 diabette etiyolojik neden ne olursa olsun sonuta hiperglisemik tablo her iki tip diyabetin en belirgin sonucudur. Hiperglisemi ve onun sonunda ortaya kan bozukluklar diyabet oluumunda karbonhidrat metabolizmasnn byk roln gsterir. Dier yandan diyabetik tablolarda, kan yalarnn ve proteinlerin katabolik geliimi ve yalarn ykmndan oluan keton cisimlerin hzla metabolize edilememesi ile ketoasidoz oluumu, protein ve ya metabolizmasnn da etkilendiini gsterir. 2.8 NSLN DRENCNN LLMES nslin direnci lmnde direkt ve indirekt metodlar kullanlr. 1- NDREKT METODLAR: nslin direncinin kalitatif deerlendirilmesi: a.Alk inslin dzeyi b.Alk inslin/glisemi oran c.Alk inslin/c-peptid oran d.OGTT de 1. saat inslin dzeyi e.OGTT de 1. saat inslin/glisemi oran 2- DREKT METODLAR: nslin direncinin kantitatif deerlendirilmesi: A- nslin direncini ve sekresyonunu birlikte len metodlar:

42

(HOMA dndakiler ekzojen glikoza kar inslin cevabnn lmne dayanr.) 1.Homeostasis model assesment (HOMA) 2.Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA) 3.Minimal model (sk aralkl IVGTT) 4.Hiperglisemik klemp B- Sadece inslin direncini len metodlar: 1.glisemik hiperinslinemik klemp 2.nslin tolerans testi. NSLN DRENCNN NDREKT LM Alk inslin dzeyleri: Son yllarda yaplan gzlemler, alk inslin dzeyinin de tek bana inslin direncini doruya yakn olarak yanstabileceini gstermektedir. Normal glikoz toleransl bireylerde, alk inslin dzeyi 13 mU/ml olanlarn % 74 nde, 18 mU/ml olanlarn da tmnde, inslin direnci saptanmtr (87-89). nslin, glikoz ve c-peptid oranlarna gre inslin direnci: Klinikte, pratik gnlk kullanmda, geni vaka gruplarn ieren toplum almalarnda, hastalardan elde edilen, alk inslin, c-peptid ve glikoz deerlerini birbirleri ile oranlayarak, inslin direnci varl hakknda fikir edinilebilir. Oranlar, periferik inslin direnci

43

lmnde, altn standart olan hiperinslinemik glisemik klemp testi ile karlatrldklarnda gl bir korelasyon gsterirler (p<0.01). nslin (pM)/glisemi oran (pM) >22 veya Glisemi (mg/dl)/inslin (mU/ml) oran <6 veya nslin (pM)/c-peptid (pM) oran>0.1 bulunmas, hastada periferik inslin direnci olduunu gstermektedir (90). OGTTde 1.saat inslin dzeyi: Normal bireylerde OGTTnde, glikoz verilmesinden 1 saat sonra, inslin dzeyi 150mU/mlnin altndadr. Bunun zerindeki inslin deerleri inslin direncini gsterir. nslin tolerans testi: nslinin V verilmesini izleyerek, lineer olarak azalan glisemi dzeyi, inslin duyarlln yanstr. 12 saatlik alk sonras, bazal kan rnei alnp, 0.05-0.1 IU/kg dozunda, ksa etkili inslin, V verildikten sonra, 0, 3, 6, 9, 12, ve 15. dakikalarda alnan glikoz deerlerinden, glikoz yarlanma zaman (T1/2), Least Square Analysis yntemi ile bulunur. KITT:0,693/T1/2 (% dk-1) olarak hesaplanr (87, 91). NSLN DRENCNN DREKT LM: Homeostazis Model Assesment (HOMA): Bireyden alnan, glisemi ve inslinemi deerlerinin kullan m ile, beta hcre sekresyon fonksiyonunu ve inslin direncini

44

deerlendirebilen, zellikle geni hasta populasyonlarn pratik bir ekilde inceleme imkan salayabilen bir testtir. 10 saat mutlak alk sonras, 5 dakika ara ile alnan er kan rneinin ortalamas, glikoz mmol/litre, inslin mU/ml, c-peptid mmol/litre birimlerine dntrlerek yaplan hesaplamalarda, beta hcre fonksiyonlarnda azalma (% B) ve inslin direnci (R) hakknda bir bilgi verir. HOMA, HECT ile normal bireylerde (r:0.83, p<0.0) ve diyabetik hastalarda (r: 0.92, p<0.0001) gl korelasyon gsterir. Testin en nemli dezavantaj, varyasyon katsaysnn yksek oluudur. (% B iin 32;R iin % 31) (92). Glikozun Srekli nfzyon Modeli (CIGMA): Hem glikoz intolerans, inslin rezistans, hem de beta hcre fonksiyonlar hakknda bilgi veren bir testtir. Kan rneklerinin alnaca ven kan arteriyelize edilir (600C scaklktaki sv olmayan ortamda, 30 dakika bekletilerek). Dier koldan, 5 mg/ideal kilo dozunda glikoz infzyonu balatlr. Testin 50, 55, ve 60. dakikalarnda kan rnekleri alnr. Bu deerin ortalamasndan elde edilen rakamlar, (glikoz, mmol/l ye; inslin, mU/ml e; c-peptid, mmol/l ye dntrlerek), hastann beta hcre fonksiyonunu, inslin direncini deerlendirmek amacyla kullanlr. CIGMA ile HECT arasnda olduka gl bir korelasyon vardr. (normal bireylerde r:0.79, p<0.0002; diyabetik hastalarda r:0.91, p<0.0002) (93).

45

Minimal Model (Sk aralkl VGTT): ntavenz glikoz tolerans testi yaplarak elde edilen, glikoz ve inslin (veya c-peptid) deerlerinden, glikoz duyarlln saptayabilen bir testtir. 08.00de 10 saatlik alk sonras balatlr. -15,-10,-5,-1 ve 0.dakikalarda kan rnekleri alndktan sonra 2,3,4,5,7,8,10,12,14,16,19,22,24,25,27,30,40,50,60,70,80,90,100,120, 160 ve 180. dakikalarda kan rnekleri tekrar alnr. Bergman ve ark. tarafndan gelitirilen bir bilgisayar program (MINMOD) yardmyla glikoz duyarll ve beta hcre fonksiyonlar hakknda bilgi edinilir. Minimal model, daha az invaziv oluu, yaplm iin ok kompleks donanm ve zel eitim grm kii gerektirmemesi, test sonularnn olduka duyarl olmas nedeniyle zellikle bilimsel al malarda yaygn kullanlan deerli bir testtir. glisemik Hiperinslinemik Klemp: Periferik inslin direncini belirlemede altn standart olarak kabul edilir. Testin temel prensibi hiperinslinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi salamak amacyla verilen glikozun kullanlma hzn saptamaya dayanr. Dier testlerde olduu gibi 10 saatlik alk sonras teste balanr. Eer hasta inslin kullanyorsa 24 saat ncesinden orta etkili inslinler kesilir, normoglisemi inslin infzyonu ile salanr, testten 2 saat sonra infzyona son verilir. Kan rneklerinin alnaca ven, arteriyalize edilir, bu damara retrograd ynde 18-20 numara musluklu anjiokat taklr. Dier damardan hem inslin, hem de glikoz infzyonu yaplacak ekilde sistem hazrlanr ve testin ilk 10 dakikasnda 127.6

46

mU/mden balayp 1 dakikalk azalan periyodlar halinde 40 mU/ml dozunda sabit kalacak ekilde inslin infzyonu balatlr. Testin 4. dakikasnda glikoz infzyonu 2 mg/kg/dk hznda balatlr. 10. dakikadan sonra test bitimine kadar inslin hz sabit kalr, ancak 5-10 dakikalk peryodlarla hastadan glisemi lm yaplarak normoglisemi salanacak ekilde glikoz infzyon miktar gerektiinde deitirilir. Test sresi 120-180 dakikadr. Normal bireylerde glikoz kullanm hz 4.7-8.8 mg/kg/dk olarak bulunmutur. Periferik inslin rezistans olan bireylerde glikoz kullanm hz azalm olarak bulunur. nvaziv, zel ekipman ve bu konuda deneyimli kiilerin varl gerektiinden, rutinde deil, aratrma amacyla kullanlan ok deerli bir testtir (93). Hiperglisemik Klemp: Hasta, HECTde olduu gibi teste hazrlanr. Glisemi dzeyini, 210 mg/dl dzeyinin zerine karabilmek amacyla, testin ilk 14 dakikasnda, 9,622 mg/m dozunda hzl glikoz infzyonu yaplr. Daha sonra 510 dakika aralarla alnan, arteriyelize edilmi venz kan rneinde saptanan glisemi deerini, bu dzeyde tutabilmek amacyla verilecek glikoz infzyon dozlar, yeniden belirlenir. Bu test de nisbeten invaziv ve pahal bir testtir ve pek yaygn deildir.

47

3. YNTEM VE GERE almamzda 2005 Aralk - 2006 ubat tarihleri arasnda Fatih Sultan Mehmet Eitim ve Aratrma Hastanesi Hastalklar ve Diyabet polikliniklerine bavuran hastalar incelendi. Birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan 42 kii vaka, birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunmayan 39 kii kontrol grubu olarak seildi. lmler srasnda diyabeti saptanan 4 ki i alma d brakld. almaya dahil edilecek kiilerin ya, cinsiyet, zgemi, soygemi, alkanlklar sorguland. Sistemik muayeneleri, boy, kilo, vcut kitle indeksi (VK), bel evresi (B), kala evresi (K), bel kala oran (BKO) lmleri yapld. Tm olgularn, 12 saatlik al takiben 08:00-09:00 saatleri arasnda glikoz, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliserid, inslin iin kan rnekleri alnd. 2 saatlik OGTT uyguland. TANTA ile vucut ya yzdesi lmleri yapld.

48

Biyokimyasal tetkikler ve dier lmler Glikoz: Beckman Coulter firmasnn Synchron LX 20 cihaznda Beckman Coulter firmasnn orijinal kitleri ile alld. Bu yntemle glikoz normal deeri 70-110 mg/dl arasnda idi. nslin: Bio DPC firmasnn mmulite 2000 cihaznda DPC firmasnn orijinal kitleri ile alld. Bu yntemle inslin normal deeri 6-27 IU/ml arasnda idi. Total Kolesterol, HDL-kolesterol ve Trigliserid: Beckman Coulter firmasnn Synchron LX 20 cihaznda Beckman Coulter firmasnn orijinal kitleri ile alld. Bu yntemle total kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserid normal deeri srasyla <200 mg/dl, 35-85 mg/dl, <150 mg/dl arasnda idi. LDL kolesterol: Friedewalds forml kullanlarak total kolesterol, trigliserid, HDL-kolesterol dzeylerinden hesaplanmtr. [LDL-kol= (total kol) - (HDL-kol) - (trigliserid/5)] (105).

49

Vcut Ya Yzdesi lm: Tanita UM-020 foot-to-foot sistem cihaz kullanlarak, hasta ile ilgili veriler (ya, cinsiyet, boy) girildikten sonra sabah a karnna, miksiyon sonras plak ayakla lmleri alnd. nslin direnci tayini almaya dahil edilen bireylerin her birinden 12 saatlik alk sonrasnda sabah 08-09 saatleri arasnda alk plazma glikoz ve inslin dzeyleri olmleri yapld. nslin direnci "Homeostasis Model Assessment (HOMA) " formlyle [(Alk Plazma Glikozu(mmol/l) * Alk Plazma nslini (mu/l)/22,5] belirlendi (90). Fontobonne ve arkadalarnn salkl kiiler zerinde yaptklar almalarnda HOMA deerinin kadnlar iin 1.8, erkekler iin 2.12 ve zerindeki deerleri inslin direnci olarak tanmlanmtr (94). Bel evresi, kala evresi ve boy lm: Elastiki olmayan bir mezura ile ayakta lld. Bel evresi (cm), kiiler aken 12.kosta alt snr ile spina ishiadica major arasnda kalan mesafenin tam orta noktasndan yere paralel olarak lld. Normal st snr erkeklerde 102 cm kadnlarda 88 cm olarak alnd. Kala evresi (cm), spina ishiadica majorler arasndan yere paralel olarak lld ve bel kala oran tespit edildi. Normal st snr erkeklerde 0.95, kadnlarda 0.80 olarak alnd.

50

Vcut kitle indeksi: Arln (kg) boy uzunluunun (m) karesine oranlanmas (kg/m) ile tespit edildi. Normal VK aral 18-25 kg/m olarak alnd. OGTT: almaya dahil edilen bireylerin 12 saat alk sonras sabah 0809 saatleri arasnda alk plazma glikoz dzeyleri lld. 2 saatlik Oral Glikoz Tolerans Testi (OGTT), plazma glikozu ADA kriterlerine gre diyabet kabul edilmeyen kiilere, OGTT protokolne uygun olarak uyguland (Tablo 5). 0 ve 2. s alk glikoz lm ile birlikte 0. saatte inslin, C-peptid, re, Kreatinin, rik asit, ALT (Alanin aminotransferaz), AST (Aspartat aminotransferaz), Kolesterol, LDL, HDL, Trigliserid, hemogram, lmleri yapld. OGTT testi, 12 saat alk sonras kan glikoz deeri 126 mg/dlnin altnda olan kiilere uyguland. 300 ml suda eritilmi 75 gr. glikoz 5 dakika iinde iirildi. Alk plazma glikoz dzeyleri ile inslin ve C peptid dzeyleri de lld. Test sresince bireylerin sigara imesi engellendi ve fiziksel aktiviteleri kstland. kinci saatte kan glikozu llerek test sonlandrld.

51

Tablo 5: Standart OGTT Protokol

Testten nce en az 3 gn >200 gr karbonhidrat ieren diyet alnmal Enfeksiyon, dier akut hastalklar, ar stres, uzun srm inaktivite, ar fizik aktivite bulunmamal Kortikosteroidler, diretikler, oral kontraseptifler, difenilhidantoin, psikotrop ajanlar, tiroksin, beta blokerler, nikotinik asid gibi ilalar testten an az 1 hafta nce kesilmeli Malabsorbsiyonlarda, ar karacier ve bbrek yetersizliklerinde, hipopotasemi durumunda, Addison hastal, Cushing sendromu, hipertiroidi, akromegali ve feokromasitoma gibi hastalklarn aktif dnemlerinde test ertelenmelidir.

statistik statistik al malar iin "SPSS 11,5 for Windows" istatistik program kullanld. Kontrol ve vaka gruplarna ait tm parametrelerin sonular standart sapma olarak verildi. Saymla elde edilen nitel deikenlerin snflandrma biimlerine gre analizlerini yapmak iin "Ki kare" testi", vaka ve kontrol gruplarnn karlatrlmasnda "Student t" testi kullanld. Elde edilen sonularn anlamllk dzeyi "p" deeri ile yorumland. P< 0,05 deeri istatistiksel olarak anlaml kabul edildi.

52

4. BULGULAR
almaya alnan 81 olgunun sonular deerlendirildi. Birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan bireyler vaka (42 kii) , birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunmayan bireyler (39 kii) kontrol grubu olarak seilerek sonular deerlendirildi. Demografik veriler incelendiinde ya, bel evresi ve bel kala oran arasnda fark yoktu. Kontrol grubunun VK vaka grubuna gra anlaml oranda yksekti (p<0.03) (Tablo 6). Tablo 6: Demografik Veriler VAKA(n=42) Ortalama SD Ya(yl) VK(kg/m) Bel evresi(cm) BKO 39,9 8,4 23,8 1,6 83,1 5,2 0,82 0,04 KONTROL(n=39) Ortalama SD 41,8 8,1 24,8 2,2 83,0 4,0 0,83 0,03 P 0,303 0,031 0,950 0,310

53

Biyokimyasal ve hemodinamik parametreler incelendiinde vaka grubunun alk kan ekeri deerleri kontrol grubuna gre anlaml olarak yksekti (p<0.01). Total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliserit ve C-peptit deerleri gruplar arasnda anlaml farkllk gstermemitir (Tablo 7). 2 saatlik OGTT sonucunda bulunan kan ekeri deerleri vaka grubunda kontol grubuna oranla anlaml oranda yksektir (p<0.01). Tablo 7: Biyokimyasal ve hemodinamik parametreler

VAKA (n=42) Ortalama SD AK (mg/dl) 95,9 9,8 TK (mg/dl) 187,4 33,9

KONTROL(n=39) Ortalama SD 91,3 7,07 195,7 40,0 126,1 35,0 44,1 11,2 127,4 79,5 2,26 0,68 102,3 27,4

P 0,019 0,315 0,765 0,743 0,238 0,488 0,011

LDL (mg/dl) 123,9 33,2 HDL (mg/dl) TG (mg/dl) C-peptit (ng/ml) OGTT (mg/dl) 44,9 11,4 109,2 57,4 2,38 0,78 119,04 30,2

54

nslin direnci parametreleri incelendiinde alk plazma inslin dzeyleri (p<0.01) ve HOMA katsaylar (p<0.002) vaka grubunda kontrol grubuna gre anlaml dzeyde yksek saptanmtr. Sonu olarak vaka grubundaki 42 kiinin 24nde (% 57), kontrol grubunda ise 39 kiinin 13nde (% 33) inslin direnci tespit edilmitir. Vaka ve kontrol gruplar arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml bulunmutur (Tablo 8). Tablo 8: nslin direnci parametreleri VAKA (n=42) 9,4 4,7 2,3 1,2 24 (% 57) KONTROL (n=39) 7,2 2,3 1,6 0,4 13 (% 33) P 0,010 0,002 0,0316

nslin (IU/ml) (Ort SD) HOMA(Ort SD) IR + (n)

Birinci

derece

yaknlarnda

DM

bulunan

vaka

grubu

incelendiinde BGT saptanan gruptaki inslin direnci oran BGT bulunmayan gruba gre anlaml oranda yksek saptanmtr (p< 0.001) (Tablo 9). Tablo 9: Vaka gubunda bozulmu glikoz tolerans olan bireylerin inslin direnci asndan karlatrlmas IR + (n) BGT (+) (n) 15 IR 2 P 0,001

55

5. TARTIMA
Tm dnyada Tip 2 DM insidans ve prevalans dramatik bir biimde artmaktadr. Tip 2 DM patogenezinde en nemli faktr olarak kabul edilen inslin direnci, Tip 2 DMun yan sra hipertansiyon, inme koroner arter hastal ve metabolik sendrom gibi mortalite ve morbiditesi yksek hastalklar iin bamsz bir risk faktrdr. Tip 2 DMa ait u veriler tarama testlerinin nemini gstermektedir: 1. Tip 2 DM geli mi lkelerde erikin nfusun (40-74) % 14n etkiler (95). Geli mekte olan lkelerin bir ksmnda bu oran daha yksektir ve bu kiilerin yars tan almamtr. 2. Klinik olarak tan konduunda komplikasyonlar sk olarak grlr. Tarama srasnda tan alanlarda ise komplikasyonlar daha azdr. Tip 2 DMun klinik tan konmadan 4-7 yl nce balad hesaplanmtr (96). 3. Hiperglisemi nemli bir kardiyovaskler risk faktrdr. Diyabet, IGT ve IFG ve hatta yksek normal (AK 4,7-6,0 mmol/l) kiilerde dahi risk vardr (97, 98). 4. Diyabet taramasnda Afrikal Amerikallar gibi yksek riskli topluluklarn taranmas ve erken tan, tedavi maliyetlerinde anlaml oranda azalma salamtr(99).

56

almamzn sonular gstermitir ki, Tip 2 DMlularn salkl yaknlarnda inslin direnci, yaamlarnn erken dnemlerinde normal populasyona oranla yksek bulunmaktadr. Bu kiiler Tip 2 DM bata olmak zere dier metabolik hastalklar iin risk grubu iindedir. Prediyabetik dnem olarak tanmlanan normoglisemikhiperinslimemik evre Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlarnda tanmlanmaktadr. Bu yzden erken risk belirlenmesi amacyla Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlar tarama programlarna alnmaldr. Literatrde Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlaryla inslin direnci taramas ve dier metabolik hastalklarla ilikisinin aratrlmasna ynelik birok alma yaplmtr. Camps ve arkadalar almalarnda Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlarnda inslin direnci ve metabolik sendrom parametrelerini incelemilerdir (100). Bu almada Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlarnda inslin direnci % 51.8 edilmitir. Vaka ve kontrol gruplar ya, cinsiyet ve vcut kitle indeksleri asndan eletirilmitir. Camps ve arkadalarnn almasnda inslin duyarll yksek-orta-dk olarak snflanarak 33-36 persentil staras-alt deerler kullanlmtr. Straczkowski ve arkadalar birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM olan zayf salkl bireylerde inslin direncini yksek bulmulardr (101). nslin direnci tayininde Hiperinslinemik glisemik Klemp Teknii kullanlmtr. Bu almada BMI< 25 kg/m olan bireyler seilmitir. Humphriss ve arkadalar ise almalarnda Tip 2 DMlularn normal glikoz toleransl birinci derece yaknlarndaki erken metabolik anormallikler ve diyabet gelime riskini incelemiledir (102). Bu almada inslin direnci HOMA yntemiyle belirlenmitir. Hepatik

57

inslin klirensi C-peptit: inslin molar oranyla belirlenmi olup; inslin direnci ve azalm inslin sekresyonu varlnda normogliseminin idamesinde azalm hepatik inslin klirensinin yardmc olabilecei ifade edilmitir. Tip 2 DMlularn birinci derece akrabalarnda inslin direnci daha yksek saptanmtr. C-peptid seviyeleri ve C-peptid/insulin oranlar azalm saptanmtr. Volk A ve arkadalar, Tip 2 DMlularn birinci derece akrabalarnda inslin etki ve salgsn incelemilerdir (103). nslin duyarll glisemik glikoz klemp teknii ile inslin salgs ise oral glikozla uyarlm C-peptit seviyeleri ile deerlendirilmitir. Kontrol grubunda inslin duyarl daha yksek oranda saptanrken inslin direnci birinci derece akrabalarda daha yksek oranda saptanmtr. Obez olan bireylerde inslin direnci, hiperinslinemi, azalm ve gecikmi inslin salnm saptanmtr. Bu alma sonucunda ailede DM yksnn beklenenden daha etkili olduu ve hipersekresyonla obezite birlikteliinin inslin direnci oluumuna kuvvetle etkili olduu saptanmtr. Bizim al mamzda ise birinci derece akrabalarnda Tip 2 DM bulunan ve bulunmayan bireyler inslin direnci asndan karlatrlmtr. Vaka ve kontrol gruplar arasnda ya, cinsiyet ve bel kala oranlar arasnda anlaml farkllk saptanmamtr. Literatrle uyumlu olarak inslin direnci, birinci derece akrabalarnda Tip 2 DM bulunan bireylerde bulunmayanlara gre anlaml derecede yksek saptanmtr (p<0.002). almamzda inslin direnci "Homeostasis model assessment" HOMA; pratik, yntemiyle ucuz, Matthews geni ve arkadalarnn epidemiyolojik tanmlad biimde yaplmtr (90). katlml almalarda daha rahat ve gvenle kullanlabilen bir yntemdir.

58

nslin direnci tayininde altn

standart olarak

kabul edilen

"Hiperinslinemik glisemik Klemp Testi" ile iyi korelasyon gstermektedir. Aratrmaclar inslin direncinin deerlendirilmesinde glisemik hiperinslinemik klemp (klamp-IR) teknii ile, inslin direncinin dolayl ve basit indekslerinden alk plazma inslini, homeostaz model deerlendirmesi (HOMA-IR) ve alk glikoz/inslin orann karlatrarak, HOMA-IRnin diabetik ve nondiabetiklerde inslin direncini dolayl olarak yanstan yararl bir indeks olduunu ve logaritmik dnme uratldnda HOMA-IRnin daha doru sonular verdiini belirlemilerdir. Bu yzden literatrdeki pek ok almada da inslin direnci tayini iin yaygn bir ekilde kulanlmtr (104-107). nslin direncinin dier risk faktrleri olmakszn tek bana Tip 2 DM, koroner arter hastal, hipertansiyon, metabolik sendrom ve inme gibi mortalite ve morbiditesi yksek, salk harcamalarnda mali yk yksek hastalklar iin bamsz bir risk faktr olduu bilinmektedir. zellikle DM skl giderek artmaktadr. Dnya Salk rgtnn verilerine gre 1995 ylnda 195 milyon DMlu olduu tahmin edilmekteydi. 2025 ylnda ise bu rakamn 300 milyona ulamas beklenmektedir. Geli mi lkelerdeki DMlu saysnn % 42 oranmda artarak 51 milyondan 72 milyona; geli mekte olan lkelerde ise artn % 170 oranla 84 milyondan 228 milyona ulamas beklenmektedir. lkemizde DM skln en net verilerle ortaya koyan TRDEP (Trkiye Diyabet Epidemiyoloji almas) verilerine gre; erikin nfusta DM skl % 7.2 olup bunlarn 2,3n ilk kez tan alanlar oluturmaktadr. Bozulmu glikoz tolerans prevalans % 6.7 dir. Ailesel diyabet yks olanlarda hem diyabet hem de bozulmu glikoz tolerans skl ailesel diyabet yks olmayanlara gre daha

59

sktr. Tek bana ailesel diyabet yksnn mevcudiyeti almamzla uyumlu olarak yksek risk faktr olarak ortaya kmaktadr (108). TEKHARF ( Trk Erikinlerinde Kalp Hastal ve Risk Faktrleri) almas verilerine gre de lkemizde her yl 130.000 yeni DM vakas grlecei tahmin edilmektedir (109). Prevalanstaki bu art tek bana nfus artyla aklanamamaktadr. Ek olarak inslin direncindeki artn burada nemli role sahip olaca ifade edilmektedir. Bu veriler nda risk belirlenmesi ve erken tan iin hedef kitle byk oranla Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlar olarak belirmektedir. Bozulmu Glikoz Tolerans (BGT), glikoz toleransndaki anormal bir durumu yanstr. Normal glikoz tolerans ve kompanse inslin direncinden BGTna ilerleme diyabet geliiminde nemli bir olaydr ve pankreastan inslin salglanmasnn glikoz ykn karlayamad dekompanse inslin direncinin baladn gsterir. nslin saln (110) ve inslin etkisi (111) zerine zel aratrmalar yaplmtr. Bu almalar bir araya getirildiinde BGT olan kiilerin, glikoz tolerans normal olan kontrol grubuna gre inslin direnlerinin ve inslin dzeylerinin daha fazla olduu ve glikoza erken inslin cevabnda kusur olduu grlmtr. ADA zellikle yksek riskli gruplarda, bireysel olarak tarama testi yaplmasn nermektedir. Diyabet tarama testi olarak da alk testlerine OGTTni tercih etmektedir (112). Beyazlar, Latin kkenliler, Meksika kkenli Amerikallar, Afrika kkenli Amerikallar ve Pima yerlilerini de ieren alt prospektif almann analizi, BGTnn diyabete ilerlemesindeki en nemli ve tutarl gstergenin, balangtaki alk ve ykleme sonras hiperglisemi olduunu gstermitir (113).

60

BGTl kiilerin ou gnlk yaamlarnda glisemiktirler. Glikolize hemoglobin seviyeleri de normaldir. Fakat OGGTnde oral glikoz yklenmesi ile belirgin hiperglisemi ortaya kar. BGTl kiilerin ou normale dnebilir. Bu geici ykselmelerde dahi normalden 3 kat daha fazla DMa dnme riski mevcuttur. u andaki ortak fikir her yl bozulmu alk glikozu ve bozulmu glikoz toleransl kiilerin % 2-5nin ak DMa dntdr. Stewart ve arkadalarnn almalarnda birinci derece yaknlarnda DM bulunan ve bulunmayan bireyler sendrom X zellikleri asndan karlatrlmtr (114). Bizim al mamzda olduu gibi 2 saatlik OGTT uygulanmtr. Akrabalarda VK, inslin direnci, BGT daha yksek, HDL daha dk saptanmtr. ki grup arasndaki inslin direnci ve HDL farkllklar obeziteden bamsz bulunmutur. Piche ve arkadalar yksek normal 2. saat plazma glikoz deerlerinin Tip 2 DMa yatknlktaki nemini incelemilerdir (115). Bireyler kan ekerlerine gre normal, yksek normal ve BGT olarak ayrlmlardr. Yksek normal ve BGT olan bireylerde artm inslin direnci ve azalm inslin sekresyonu mevcuttur. Glikoz-inslin metabolizmasndaki bu deiikliklerin Tip 2 DM ve kardiyovaskler hastalklara yatknlk salad saptanmtr. Han ve arkadalar Tip 2 DMun patogenezinde inslin saln m bozukluu ve inslin direncinin roln incelemilerdir (116). Glikoz tolerans bozukluu bulunmayan Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlarna OGTT uygulanm, inslin direnci ve beta hcre fonksiyonlar incelenmitir. Trigliserid seviyeleri artm ve HDL seviyeleri dk saptanmtr. Normal glikoz toleransl olan bireyler de OGTT deerlerine gre 3 gruba ayrldnda BGTna en yakn olan

61

gruptaki bireylerde daha yksek inslin direnci ve daha dk beta hcre fonksiyonu bulunmutur. Bozulmu glikoz tolerans olumadan nceki bu deiiklikler ve lipid metabolizmasndaki anormalliklerin Tip 2 DM oluumuna yatknlktaki nemli faktrler olduu bildirilmitir. Bizim al mamzda birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan ve bulunmayan bireylere 2 saatlik OGTT uygulanarak BGT oranlar ve inslin direnci hesaplanmtr. Ailede Tip 2 DM olan bireylerde BGT oran anlaml olarak yksek saptanmtr (p<0.011). Vaka ve kontrol grubumuzda ya, cinsiyet ve vcut kitle indeksi asndan anlaml farkllk bulunmamtr. Vcut kitle indeksleri normal snrlar iindeydi. Ailede DM yks olan BGTl bireyler incelendiinde inslin direnci oran dier bireylerden anlaml olarak yksekti (p<0.001). Birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan normal glikoz toleransl bireylere uygulanan OGTT sonucunda BGT ve inslin direncinin yksek oranda bulunmas diyabet geliiminde glisemi yknn ve inslin direncinin nemini gstermektedir. Aikar diyabet olu madan yaplacak tarama testleriyle erken tan ve tedaviye ynelik nlemler alnabilir. Diyabet geliiminin nlenebilecei iyi tasarlanm randomize kontroll al malarda gsterilmitir (117-119). Bu almalarda; uzun vadede yaam tarz deiiklikleri (salkl beslenme, dzenli egzersiz, zayflama), metformin, akarboz ve glitazonlarn diyabet geliimini nlemede etkili olduklar bulunmutur. Klinik adan ortaya konmu tip 2 diyabetin geliimini nlemeye alrken sadece metabolik hastaln insidansn azaltmak deil ayn zamanda mikro- ve makrovaskler komplikasyonlar da aza indirmek amalanmaldr. Diyabet nleme Program Aratrma Grubu yaam tarz deiiklii (%

62

58) ve metformin tedavisi (% 31) ile BGT olan byk bir hasta grubunda tip 2 diyabetin insidansnda belirgin bir azalma salamlardr (118). nsline baml olmayan diyabetes mellitusu nleme al masnda (STOP-NIDDM) akarbozun Tip 2 DM insidansn % 25 orannda azaltt saptanmtr (119). Bu al mada tedavi altndaki grupta hipertansiyonla birlikte kardiyovaskler olaylarda da belirgin azalma salanmtr. Yaam ekli deiiklikleri, metformin ve glitazon trevi ilalarn en nemli ve ortak etki mekanizmalar inslin direncini azaltc ve nleyici zellikleridir (120-122). Bu adan irdelendiinde inslin direncinin herhangi bir ekilde azaltlmasnn diyabet geliimini nleyecei, en azndan geciktirecei almalarda yorumu etkinlii alma sonular ile uyumludur. Bu gsterilmi yntemlerin maliyet-etkinlik

analizlerinin henz yaplmam olmas en azndan farmakolojik yaklamnn kullanlabilirliini imdilik kstlamaktadr. Amerika Birleik Devletlerinde sadece DM tedavi maliyetinin yllk 100 milyon dolar at belirtilmektedir. Tedavi maliyetlerine igc kayb, yeti mi insan kayplar, salk sigortas harcamalar gibi kalemler eklendiinde diyabetin toplam mali portresi daha da byyerek ortaya kmaktadr. lkemizde Tip 2 DM ve komplikasyonlarnn maliyeti ve bunun genel salk harcamalarndaki pay hakknda istatistiksel veriler henz mevcut olmamakla birlikte TRDEP ve TEKHARF al malarnn verileri tip 2 DMun lkemiz asndan nemli salk sorunlarnn banda geldiini gstermektedir. Bizim almamzda da grld gibi birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunana bireyler, bulunmayanlara gre inslin direnci asndan yksek risk altnda saptanmtr. Bu bilgiler erevesinde Tip 2 DMlularn birinci derece yaknlar VK, vcut

63

arl ve metabolik parametreler asndan sk bir izleme alnmal ve koruyucu hekimliin kurallar gerei Tip 2 DMun geliimini nlemek iin gerekli yaklamlar yaplmaldr.

64

6. SONU
almamzda birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan salkl bireylerde inslin direnci, ykde DM bulunmayan bireylere gre anlaml bir ekilde yksek bulunmutur. Bu sonu; inslin direnci ve Tip 2 DM geliiminde genetik ve kaltmsal zelliklerin nemli olduunu gstermektedir. Bu genetik yke sahip bireyler bata Tip 2 DM olmak zere, koroner arter hastal, hipertansiyon, metabolik sendrom ve inme gibi hastalklar iin yksek risk grubunda yer almaktadr. Literatr bilgileri ve almamzn sonular birlikte deerlendirildiinde inslin direncinin erken risk belirlenmesi amacyla zellikle yksek riskli grupta kullanm, riskli bireylere klinik yaklam ve koruyucu hekimlik uygulamalar asndan yararlar salayabilir. nslin direncinin erken dnemde tespitinin salayaca olas yararlarn anlalabilmesi iin; genetik ve kaltmsal zellikleriyle birlikte inslin direncini daha net bir ekilde ortaya koyabilecek, normoglisemik-hiperinslinemik evreden klinik diyabet evresine geii aklayabilecek, erken tespitin getirecei maliyet-etkinlik analizlerinin yapld geni kapsaml ve uzun sreli almalara ihtiya vardr.

65

7. ZET
almamzda birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan ve bulunmayan salkl bireylerde inslin direnci asndan farkllk bulunup bulunmadn aratrdk. Bu almaya birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan 42 kii vaka (30 kadn, 12 erkek); birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunmayan 39 kii (26 kadn, 13 erkek) kontrol grubu olarak seildi. Gruplar Homeostasis Model Assessment (HOMA) yntemiyle inslin direnci, 2 saatlik standart Oral Glikoz Tolerans Testi ile Bozulmu Glikoz Toleranslar asndan karlatrld. alma sonularna gre birinci derece yaknlarnda Tip 2 DM bulunan bireylerde inslin direnci, aile yks bulunmayan bireylere oranla daha yksekti (P<0.03). Standart Oral Glikoz Tolerans Testi sonularna gre vaka grubundaki Bozulmu Glikoz Tolerans oran kontrol grubuna gre anlaml oranda yksekti (P<0.01). nslin direnci; Tip 2 DM, koroner arter hastal, hipertansiyon, inme gibi hastalklar iin bamsz bir risk faktrdr. Tm bu bulgular sonucunda ailede Tip 2 DM yks bulunan bireyler, inslin direnci asndan yksek risk altnda saptanmtr. Anahtar Kelimeler: nslin direnci, Tip 2 DM

66

8. SUMMARY
In our study we evaluate whether there is difference in insulin resistance between healthy people whose first degree relatives have type 2 DM and those who have no family history of type 2 DM. In this study 42 subjects (30 women, 12 male) whose first degree relatives have type 2 DM were taken as a case; 39 subjects (26 female, 13 male) without family history of type 2 DM were taken as control group. Groups were compared for insulin resistance with Homeostasis Model Assessment (HOMA) and impaired glucose tolerance with two hours Standard Oral Glucose Tolerance test. As a result of this study the incidence of insulin resistance were higher fort the subjects whose whose first degree relatives have type 2 DM than without family history of type 2 DM (P<0.03). Insulin resistance is an independent risk factor for fort the diseases as type 2 DM, hypertension and stroke. As a result of these findings it is suggested that subjects whose first degree relatives have type 2 DM have high risk for insulin resistance. Key Words: Insulin resistance, Type 2 DM.

67

9. KAYNAKLAR
1. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non insulin dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev. 1998 Aug; 19(4): 477-90. 2. Gerich JE. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity. Endocr Rev. 1998 Aug; 19(4): 491-503. 3. Pamela C. Lippincotts Illustrated Review Biochemistry. Ed: Champe and Richard A, company, PA, 1994; 269-277. 4. Millar DJ, Dawnay AB. Heat sterilization of PD fluid promotes advanced glycation end product (AGE) formation. J Am Soc Nephrol 1995; 6(3): 551. 5. Pedersen O, Bak JF, Andersen PH. Evidence against altered expression of GLUT 1 or GLUT 4 in skeletal muscle of patients with obesity or NIDDM. Diabetes 1990; 39: 865-70. 6. Beck-Nielsen H. International Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KG, De Fronzo RA, 531-550. 7. Simonson DC, Rossetti L, GiaccariA. InternationalKeen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992; 20: Harvey J.B. Lippincott

68

Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KG, Chichester, 1992; 23: 635-667. 8. Hollenbeck C,

De

Fronzo RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Reaven GM. Variations in insulin sti-

mulated glucose uptake in healthy individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 1169-73. 9. 10. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care 1992; 15: 442-55. Reaven GM. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 15951607. 11. Kahn R. Insulin resistance insensitivity and insulin unresponsiveness. A necessary distinction. Metabolism 1987; 27(suppl 2): 1893-1902. 12. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. Diabetologia 1995; 38: 137888. 13. Ferrannini E, Vichi S, Beck Nielsen H, Laakso M, Poalisso G. Europian Group for the study of Insulin resistance (EGIR). Insulin action and age. Diabetes 1996; 45: 947-53. 14. Beler B. 10. Prof. Dr. E. Frank' anma panelleri. nslin rezistansnn klinik nemi. stanbul Dr. Bedi Beler Diyabet Merkezi yayn; 2000: 53. 15. Chiu KC, McCarthy JE. Promotor variation in the liver glucokinase is a risk factor for non-insuln dependent diabetes mellitus; Biochem Biophys Res Commun 1996;

69

221: 614-618. 16. Persegehin G, Ghosh S, Gerow K, Shlliman Gl. Metabolic defects in non diabetic offspring of NIDDM parents: a cross-sectional study. Diabetes 1997; 46: 10011009. 17. Gulli G, Ferrannini E, Stern M, Haffner S, DeFronzo RA. The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents. Diabetes 1992; 41: 1575-1586. 18. Saad MF, Knowler WC, Pettit DJ, Nelson RG, Charles MA, Behnet PH. A two-step model for development of non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Med 1991; 90: 229-235. 19. Reaven GM, Hollonbeck CB, Chen Y-DI. Relationship between glucose tolerance insulin secretion and insulin action in non obese individuals with varying degrees of glucose tolerance. Diabetologia 1989; 32; 52-9. 20. King Gl, Johnson SM. Receptor-mediated transport of insulin across endothelial cells. Science 1985; 227: 19836. 21. Kutlu M. Diabetolojiye giri. Editrler: Bykdevrim S, Ylmaz T, Satman , Dina N, Karda K, Altunta Y. Fatih Ofset, stanbul 1996: 67-68. 22. 23. Olefsky JM. Insulin resistance and action. An in vitro and in vivo perspective. Diabetes 1981; 30: 990. Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE. Mechanism and significance of insulin resistance in non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes 1981; 30: 990-995.

70

24.

Caro JF, Ittoop O, Popries WJ et al. Study on the mechanism of insulin resistance in the liver from humans with NIDDM. Insulin action and binding in isolated hepatocytes, insulin receptor structure and kinase activity. J Clin Invest 1986; 78: 249-258.

25.

Comi RJ,

Grunberger G,

Gorden P. Relationship of

insulin binding and insulin stimulated tyrosine kinase activity is altered in type II diabetes. J Clin Invest 1987; 79: 453-462. 26. Thies R, Molina JM, Ciavaldi TP, Friedenberg GR, Olefsky JM. Insulin receptor autophosphorylation and endogenous substrate phosphorylation in human adipocytes from control, obese and NIDDM subjects. Diabetes 1990; 39: 250-258. 27. Trichitta V, Brunetti A, Chiavetta A, Benzi L, Papa V, Vigneri R. Defects in insulin receptor internalization and processing in monocyte of obese subjects obese NIDDM patients. Diabetes 1989; 38: 1579-1584. 28. 29. Seino S, Seino M, Bell GI. Human insulin receptor gene. Diabetes 1990; 39: 129-33. Kadowaki T, Kadowaki H, Rechler MM et al. Five mutant alleles of the insulin receptor gene in patients with genetic forms of insulin resistance. J Clin Invest 1990; 86: 254-62. 30. Olefsky JM, Reaven GM. Insulin binding in diabetes. Relationships with plasma insulin levels and insulin sensitivity. Diabetes 1997; 26: 680-88.

71

31.

Arner P, Einarsson K, Ewerth S, Livingstone J. Studies on the human liver insulin receptors in non insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1986; 77: 1716-18.

32.

Groop LC, Bonnadonna RC, Del Prato S et al. Glucose and free fatty acid metabolism in non insulin dependent diabetes mellitus. Evidence for multiple sites of insulin resistance. J Clin Invest 1989; 84: 205-15.

33.

Firth R, Bell P, Rizza R. Insulin action in non insulin dependent diabetes mellitus: the relationship between hepatic and extrahepatic and insulin resistance and obesity. Metabolism 1987; 36: 1091-5.

34.

Freidenberg GR, Reichart D, Olefsky JM, Henry RP. Reversibility of defective adipocyte insulin receptor kinase activity in non insulin diabetes mellitus. Effect of weight loss. J Clin Invest 1988; 82: 1398-406.

35.

Maegwa H, Shigeta Y, Egawa K, Kobayshai M. Impaired autophosphorylation of insulin receptors from abdominal skeletal muscles in non-obese subjects with NIDDM. Diabetes 993; 40: 813-19.

36.

Nolan JJ, Freidenberg GR, Henry R, Reichart D, Olefsky JM. Role of human skeletal muscle insulin receptor kinase in the in vivo insulin dependent diabetes and obesity. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 471-7.

37.

DeFronzo

RA,

Bonadonna

RC,

Ferrannini

E.

International Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H. John Wiley & Sons Ltd. Chichester 1997; 31: 635-89.

72

38.

Karda K. Diabetolojiye giri. Editrler: Bykdevrim S, Ylmaz T, Satman , Dinda N, Karda K, Altunta Y. Fatih Ofset, stanbul 1996; 79-86.

39.

Carey JO, Azevedo JL Jr, Morris PG, Pories WJ, Dohm GL. Okadaic acid, vanadate and phenylarsine oxide stimulate 2-deoxyglucose transport in insulin-resistant human skeletal muscle. Diabetes 1995; 44 (6): 682-8.

40.

Gulli G, Feraninni E, Stern M, Haffner S, De Fronzo RA. The metabolic profile NIDDM is fully established in glucose tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents Diabetes 1992; 41: 1575-1586.

41.

Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, Saloranta C,Widen E, Schalin C, Groop L. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1989 Aug 10; 321(6): 337-43.

42. 43.

Howard BV. Lipoprotein metabolism in diabetes. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 216-220. Groop LC, Bonadonna RC, Simonson DC, Petrides AS, Shank M, De Fronzo RA. Effect of insulin on oxidative and nonoxidative pathways of free fatty acid metabolism in human obesity. Am J Physiol. 1992 Jul; 263: 79-84.

44.

Korugan , Altunta Y, Hekim N. Can insulin mediated suppression of FFA and Glycerol be used to evaluate lipolytic activity during IV insulin tolerance test. Diabetologia 1997; 40: A245.

45.

Swislocki ALM, Chen Y-DI, Golay A, Chang MO and Reaven GM. Insulin supression of plasma FFA

73

concentration in normal individuals and patients with type 2 diabetes. Diabetologia 1987; 30: 622-626. 46. Zhou YP, Grill VE. Long term exposure of rat pancreatic islets to fatty acids inhibits glucose-induced insulin secretion and biosynthesis through a glucose fatty acid cycle. J Clin Invest 1994; 93: 870-876. 47. Firth RG, Bell PM, Marsh HM, Hansen I, Rizza RA. Postprandial hyperglycemia in patients with NIDDM. J Clin Invest 1986; 77: 1525-1532. 48. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Prat1ey RE: The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes. J Clin Invest 1999; 104: 787-794. 49. Weyer C, Bogardus C, Tataranni AP, Prat1ey RE: Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are independent predictors of worsening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development. Diabetes Care 2000; 24: 89-94. 50. Pratley RE, Weyer C, Bogardus C: DiabetesMellitus. Ed: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky JM. Philedelphia, Lippincott-Raven 2000; 2: 548-557. 51. Aronoff SL, Bennett PH, Gorde P: Unexplained hyperinsulinemia in normals and prediabetic Pima Indians compared with normal Caucasians. An example of racial differences in insulin secretion. Diabetes 1997; 26: 827-836. 52. Siddle K. Molecular Biology to Pathology. Ed: Ashcroft FM, Ashcroft SJH. Orlando. Oxford University Press

74

1992; 6: 191-234. 53. Fitz Gerold MG, Malins JM: Ten years follow-up report on the Birmingham Diabetes Survey of 1961 BMJ 1976; 12: 35-37. 54. Jarret RJ, Keen H, Fuller J: Worsening of diabetes in men with impaired glucose tolerance. Diabetologia 1979; 16: 25-30 55. Periferik nslin Direnci alma Gurubu: 38. Ulusal Diyabet Kongresi Mezuniyet Sonras Eitim Kursu Notlar. 2002; 29-36. 56. Cerasi E. Insulin deficiency and insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM: is a divorce possible? Diabetologia 1995; 38: 992-97. 57. Lillioja S, Mott DM, Howard BV et aL. Impaired glucose tolerance as a disorder of insulin action. Longitudinal and cross-sectional studies in Pima Indians. N Engl J Med. 1988; 318: 1217-25. 58. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R: Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350-357. 59. Natali A, Sontoro D, Palombo C: Impaired insulin action on skeletal muscle metabolism in essential hypertension. Hypertension 2001; 6: 170-178. 60. Juhan-Vague I, Thompson SG, Jespersen J.ECAT Angina Pectoris Study Group: Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris. Arterioscler Thromb 1993; 13: 1865-1873.

75

61.

Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP: Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes. JAMA 1990; 263: 2893-2898.

62.

Haffner SM, Fong D, Hazuda HP: Hyperinsulinemia, upper body adiposity and cardiovascular risk factors in non diabetics. Metabolism 1998; 37: 338-345.

63.

Zavoroni I, Bonora E, Pagliara M: Risk factors for coronary heart disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med 1989; 320: 702-706.

64.

Eschwege E, Richard Jl, Thibult N: Coronary heart disease mortality in relationship with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels: The Paris Prospective Study, 10 years later. Horm. Metab Res 1985; 15: 41-46.

65.

Hales CN, Barker DJP, Clark PM et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64 years. BMJ 1991; 303: 1019-22.

66.

Hedblad B, Nillson P, Engstrom G: Insulin resistance in non diabetic subjects is associated with increasd incidence of myocardial infarction and death. Diabet Med 2002 Jun; 19: 470-475.

67.

]offe B,

Zimmet P. The thrifty genotype in type 2

diabetes: an unfinished symphony moving to its finale? Endocrine 1998; 9(2): 139-141. 68. Bonora E, Kiechl S, Willeit J. Prevalance rates, additional clinical features and risk of atherosclerosis in subjects with isolated insulin resistance and in subjects

76

with the plurimetabolic syndrome. Diabetes 2000; 49: A385. 69. Bonora E, Formentini G, Calcaterra F, Marinin F. Homeostasis model assessment insulin resistance predicts cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2000; 49: A21. 70. Festa A, Hales CN, Haffner SM. Heart rate in relation to insulin sensitivity and insulin secretion in non diabetic subjects. Diabetes Care 2000; 23: 624-62. 71. Kannel WB, Kannel C, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489-1494. 72. Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronary heart disease and death: The NHANES-1 epidemiologic follow up study. Am Heart J 1991; 121: 172-177. 73. Watkins LL, Surwit RS, Grossman P, Sherwood A. Is there a glycemic threshold for impaired autonomic control? Diabetes Care 2000 June; 23(6): 826-830. 74. 75. Bloom A and reland J: A colour atlas of diabetes. Wolf Medical Publications, London 1980; 119-126. Watkins PJ. Diabetes and its management. Ed: Watkins PJ, Drurry PL, Howell SL. 5th ed. Blackwell Co 1996; 3: 163-176. 76. 77. Tanyeri F. Diabetes Mellitusun snflandrlmas ve prevalans. Aktel tp dergisi 1996(7): 500-503 . nternational diabetes federation. Triennial report (1991 1994) and directory 1984. IDF, 4D Rue Washington, 1050 Brussels Belgium.

77

78.

Watkins PJ. Diabetes and its management. Ed: Watkins PJ, Drurry PL, Howell SL. 5th ed. Blackwell Co 1996; 3: 193-198.

79.

Satman I, Ylmaz T, Batar I, Sengl A, Ttnc Y, and TURDEP Groups:

Sargn M, Diabetes

Salman F, Salman S, Karda K, Dina N, Yllar G, Epidemiology Study in Turkey: first step data results. Diabetes Care 2002 Sep; 25: 1551-1556. 80. Barak N. Tan, komplikasyonlara yaklam, tedavi konsensus el kitab. Novo Nordisk diyabet servisi yaynlar National stanbul 1997; 146-159. 81. Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and categories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 28: 1039-1057. 82. Lebovitz HE. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. Ed: Lebovitz HE. American Diabetes Association Clinical Education Series, 3th edition, Virginia; 1998:41-47. 83. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 1997; 20 (suppl. 1): 18397. 84. World Health Organization. WHO Study Group. Diabetes Mellitus. Geneva. Tech Rep Ser 1985; 727: 100-113. 85. Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowies W, Mackay IR. Antibodies to glutamic acid

78

decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non insulin dependent onset of disease. Diabetes 1993; 259-62. 86. Golay A, Felber JP, Jequier E, De Fronzo RA, Ferrannini E. Metabolic basis of obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. Diab Metab Rev 1988; 41-50. 87. 88. Caro JF. Insulin resistance in obese and nonobese man. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(4): 691-695. Vidal-Puig A, Moller D. Androgen excess disorders in women. 89. 90. Ed: Aziz R, Nestler JE, Dewailly D. Philadelphia, Lippincott Reaven; 1997: 227-236. Bergman RN, Finegood DT, Ader M. Assesment of insulin sensitivity invivo. Endoc Rev 1985; 6(1): 45-85. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski A, Turner RC. Homeostasis model assestment: insulin resistance and beta cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetolgia 1985; 28: 401-411. 91. Hosker JP, Matthews DR, Rudensky AS et al. Continuous infusion of glucose with model assessment: measurement of insulin resistance and beta-cell function in man. Diabetologia 1985; 28: 401-411. 92. Bergman RN, Idr ZY, Bowden CR, Cobelli C. Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am J Physiol 1979; 26: E 667-677. 93. De Fronzo RA, Tobin JD, Andres R: A Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237(3): E 2214-2233.

79

94.

Fontbonne A, Charles MA, Thibult N: Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: The Paris Prospective Study, 15 years follow-up. Diabetologia 1991; 34: 356-361.

95.

Harris MI, Eastman RC, Cowie CC, Flegal KM, Eberhardt MS. Comparison of diabetes diagnostic categories in the U.S. population according to the 1997 American Diabetes Association and 1980-1985 World Health Organization diagnostic criteria. Diabetes Care. 1997 Dec; 20(12): 1859-62.

96.

Haris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 years before clinical diagnosis. Diabetes Care. 1992 Jul; 15(7): 815-9.

97.

Charles MA, Balkau B, Vauzelle Kervroedan F, Thibult N, Eschwege E. Revision of diagnostic criteria for diabetes. Lancet. 1996 Dec 14; 348 (9042): 1657-8.

98.

DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparision of association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 17-21.

99.

CDC Diabetes Cost-Effectiviness Study Group. The cost effectiviness of screening for type 2 diabetes. JAMA 1998; 280: 1757-63.

100.

Camps I, Biarnes J, Fernandez, Real JM: Insulin resistance and metabolic syndrome in first degree relatives of patients with NIDDM. Med Clin (Barc) 1999 Mar 6; 112 (8): 281-28.

101.

Straczkowski M, Kowalska I, Stepien A, DzienisStracskowska S, Szelachowska M, Kinalska I,

80

Krukowska A, Konica M. Insulin resistance in the firstdegree relatives of persons with type 2 diabetes. Med Sci Monit. 2003 May; 9(5): 186-90. 102. Humphriss DB, Stewart MW, Berrish TS: Multiple metabolic abnormalities normal glucose tolerant relatives of NIDDM families. Diabetologia 1997 Oct 40; (10): 1185-1190. 103. Volk A, Renn W, Overkamp D: Insulin action and secretion in healthy, glucose tolerant first degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus. Influence of body weight. Exp Clin End Diabetes 1999; 107(2): 1407. 104. 105. Wallace TM, Matthews DR. The assessment of insulin resistance in man. Diabet Med 2002 Jul; 19 (7): 527-534. Rabasa-Lharet R, Laville M: How to measure insulin sensitivity in clinical practice? Diabetes Metab 2001 Apr; 27: 201-208. 106. Ikeda Y, Suehiro T, Nakamura T: Clinical significance of the insulin resistance index as assessed by homeostasis model assessment. Endocr J 2001Feb; 48(1): 81-86. 107. Bonora E, Targher G, Alberiche M: Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degree of glucose tolerance and insulin sensitivity . Diabetes Care 2000 Jan; 23 (1): 57-63. 108. Satman I, Ylmaz T, Sengul A: Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: Results of the

81

Turkish 109.

diabetes

epidemiology

study

(TURDEP).

Diabetes Care 2002 Sep; 25-9: 1551-1556. Onat A, Sansoy V: Systolic and diastolic blood pressure related to six other risk parameters in Turkish adults: Strong correlation with relative weight. Int J Cardiol 1997; 63: 295-303. 110. Mitrakou A, Kelley D: Role of reduced supression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 1992; 326: 22-9. 111. Lillioja S, Mott DM, Spraul M: Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non insulin dependent diabetes mellitus: Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1992; 329: 1988-92. 112. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations, screenining for type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 20-3. 113. Edelstein S, Knowler WC, Bain RP et al. Predictors of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM. An analysis of six prospective studies. Diabetes 1997; 46: 701-10. 114. Stewart MW, Humphriss DB, Berrish TS et al. Features of syndrome X in first degree relatives of NIDDM patients. Diabetes Care. 1995 jul; 18: 1020-22. 115. Piche ME, Lemieux S, Perusse L: High normal 2 hour plasma glucose is associated with insulin sensitivity and secretion that may predispose to type 2 diabetes. Diabetologia 2005. Apr; 48: 732-40.

82

116.

Han XY, Ji LN, Zhou XH. Cross sectional study of the pathophysiologic and clinical features in the first degree relatives of the type 2 diabetic patients. Beijing Da Xue Xue Bao. 2005; 37: 156-62.

117.

Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350.

118.

Diabetes Prevention Research Group: Reduction in the evidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.

119.

Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002 Jun 15; 359: 2072-2077.

120.

Pan XR, Li GW, Hu YH: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-544.

121.

Zimmet P, Collier G: Clinical efficacy of metformin against insulin resistance parameters: sinking the iceberg. Drugs 1999; 58: 21-28.

122.

Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver: An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma). J Biol Chem 1995; 270(22): 12953-6.

83