UINKOVINE Z DELOVANJEM NA VIRUSE

a) lani substrati-analogi gradnikov DNA nukleozidni inhibitorji encimov zakljuevalci verig DNA b) nenukleozidni inhibitorji encimov (reverzne transkriptaze, proteaze, sialidaze) c) spojine, ki onemogoajo slaenje virusov d) interferon in induktorji interferona- leti stimulirajo nastajanje ribonukleaze, ki razgrajuje informacijsko RNA (zavira sintezo virusnih proteinov)

PROTIVIRUSNE UINKOVINE Z VPLIVOM NA DNK VIRUSE

inhibicija encimov, ki povzroe vgrajevanje gradnikov DNK v DNK prekinjevaci verige
P
3

OH

aciklovir, ganciklovir, penciklovir- derivati gvanozina (inhibicija virusne DNK polimeraze) vidarabin- adenozinski analog (prekinjevalec verige) idoksuridin- timidinski analog ribavirin- vpliva na sintezo mRNK foskarnet- zavira DNK polimerazo

SINTEZA ACIKLOVIRJA
9-(2-hidroksietoksimetil)gvanin

O O
O

HN

Cl

O O

HN

H2N

N H

H2N

N O

O O

NH3 H3C OH

O N

HN

H2N

N O

OH

SINTEZA PENCIKLOVIRJA
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)butil]gvanin

SINTEZA IDOKSURIDINA
2'-deoksi-5-jodouridin

NUKLEOZIDNI INHIBITORJI REVERZNE TRANSKRIPTAZE O

O CH3 HN HN O HO O HO O N O N HO O O N CH3 N NH2

N
STAVUDIN (timidinski analog)
NH2 N N N O HO O N HO O N

ZIDOVUDIN (timidinski analog)

ZALCITABIN (citozinski analog)

zaviralec gos. DNA polimeraze

OH N

LAMIVUDIN (citizinski analog)

DIDANOZIN (inozinski analog)

SINTEZA ZIDOVUDINA
3'-azido-3'-deoksitimidin

mezilklorid

5-O-tritiltimidin

SINTEZA DIDANOZINA
9-[2',3'-dideoksi-beta-D-ribofuranozil]-9H-purin-6-ol

glutaminska kislina

NH2 N N N N H

NENUKLEOZIDNI INHIBITORJI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

vezava na alosterino mesto encima v bliini substratnega vezavnega mesta
Cl CF3 O N H O MeSO2NH N H O N N N
Me CH3 H N O Cl CONH2 N H N N N COMe Cl

NHCH(Me)2

EFAVIRENZ

DELAVIRDIN

NEVIRAPIN

LOVIRID

SINTEZA NEVIRAPINA
11-ciklopropil-4-metil-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

2-amino-4-metil piridin

SINTEZA DELAVIRDINA
1-[3-(izopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanesulfonamido)-1Hindol-2-ilkarbonil]piperazin

PROTEAZNI INHIBITORJI
posnemanje aminokislinske sekvence Phe-Pro so pravi peptidomimetiki so mimetiki prehodnega stanja
O N O H N N H OH CONH 2 t-BuNH O N

SAKVINAVIR

O N H

OH N OHH

N N O N

OH

H N O

OH

NHt-Bu

INDINAVIR

SINTEZA SAKVINAVIRJA
N1-[1(S)-Benzil-3-[4a(S),8a(S),3(S)-(tert-butilkarbamoil)dekahidroizokinolin2-il]-2(S)-hidroksipropil]-N2-(kinolin-2-ilkarbonil)-L-asparaginamid

+ RNH COOH

O O Mg O

OEt OEt O O

NaBH4 OEt OH O TsOH O O

RNH

RNH

(COCl)2 MPO CBrCl3 RN O Br RN O O OH

NaOH OEt O O

RN

AcOH

HUNSDIECKERJEVA REAKCIJA (BROMO-DEKARBOKSILACIJA)

RCOOAg + Br2 RBr + CO2 + AgBr

Predviden je potek po naslednjem radikalnskem mehanizmu:

RCOOAg + X2 RCOOX + Agx

RCOOX

. RCOO + X . .
R + CO2 RX + RCOO

RCOO

. R

Podobno poteka bromo dekarboksilacija preko tiohidroksamskih estrov:

HS O RCH2COOH+ (COCl)2 S CBrCl3 RCOO N RCH2Br RCOCl N

KOH

O N OH O NH

NH

RNH OH

Br

RNH

RNH O

HN TFA ali katalitsko hidrogeniranje

O O NH2 NHZ H2N N OH OH O

NH

Z-asparagin DCC

O O O NH2 NHZ N H N OH

NH

H2,Pd/C

O O N COOH O NH2 DCC O O O NH2 NH O N N H N OH NH2 N H N OH

NH

NH

OSTALE PROTIVIRUSNE UINKOVINE

H 2N NH 2 CH 3

A M A N T A D IN

R IM A N T A D IN

OH OH OH O O OH

H3C

H3C

O O O H3C

CH3

NH H 2N NH H 3C NH O

NH NH2

OZELTAMIVIR
(INHIBITOR NEURAMINIDAZE)

ZANAMIVIR
(INHIBITOR NEURAMINIDAZE)

RIMANTADIN

Drug Name: Rimantadine hydrochloride; EXP-126; Oclovir; Roflual; Flumadine Chemical Name: alpha-Methyl-1-adamantanemethylamine hydrochloride; alpha-Methyltricyclo[3.3.1.1(3,7)]decane-1-methanamine hydrochloride. CAS(R) Reg. No.: 1501-84-4; 13392-28-4 (free base) Phase: Launched-1987. Source: DuPont Pharmaceuticals; Roche; Forest. Activity / Mechanism: Anti-Influenza A Virus Drugs.

SINTEZA RIMANTADINA
a-metil-1-adamantanmetilamin

Br

H 2C Br

CH

HO K

hidratacija

CH3

SESTAVA VIRUSOV
PROTEINSKI PLA (KAPSIDA) LIPOPROTEINSKA OVOJNICA (PRI NEKATERIH) ENCIMI GENETSKI MATERIAL (DNA, RNA )

DNA virusi poksvirusi, herpesvirusi

RNA virusi rinovirusi, virus influence

retrovirusi HIV-virus

REPLIKACIJSKI CIKEL DNA VIRUSOV

1. pritrjevanje,

2. endocitoza,
3. slaenje proteinske kapside

4. transport virusne DNK v jedro gostujoe celice,

5. gostiteljeva mRNK polimeraza tvori mRNK virusa (tvorba proteinov) 6. virusna DNA polimeraza tvori virusno DNK 7. proteini virusa in DNK se strukturirajo in zreli transportirajo iz celice gostitelja

REPLIKACIJSKI CIKEL RNA VIRUSOV

1. pritrjevanje, 2. endocitoza, 3. slaenje proteinske kapside 4. transport virusne RNK v jedro gostujoe celice, kjer je RNA sama mRNK ali pa celina mRNK polimeraza na osnovi RNK sintetizira mRNK 5. sinteza virusnih proteinov 6. tvorba virusa in prenos iz celice gostitelja

REPLIKACIJSKI CIKEL RETROVIRUSOV (HIV-virusa)

1. vezava na specifien receptor (CD4) 2. fuzija membrane gostitelja in virusne ovojnice 3. vstop nukleokapside v citoplazmo gostujoe celice 4. izstop virusne RNK 5. virusna reverzna transkriptaza prepie RNK v provirusno DNK 6. pod vplivom integraze se DNK vkljui v gostiteljevo DNK 7. nastanek mRNK 8. produkcija virusne RNK 9. pakiranje in transport do celine membrane 10. izstop virusa, ki ga virusna proteaza pretvori v zrelo obliko