TALASEMIA MAJORA

(Anemia Cooley)
TALASEMIA MAJORA
Definitie: Sindroamele talasemice sunt anemii
hemolitice ereditare in care scaderea productiei Hb
normale e determinata de blocarea partiala sau totala a
sintezei unuia din lanturile polipeptidice ale globinei
o (o talasemia)
| (| talasemia)
transmitere AR
Globina :
are 2 lanturi o a caror sinteza este codificata de 4
gene situate pe cromozomul 16
2 lanturi non-o cromozomul 11 ( 2 gene)
In viata intrauterina
HbG ( sub 3 luni ) o2c2
HbF (intre 3l- 1an) o22
nastere1 an (~adult): HbA1 (o2|2 ) 96,5-97%
HbA2 (o2o2 ) 3,5%
| talasemia

afectarea sintezei lanturilor |-|+ talasemia (blocare partiala)
-| talasemia (blocare totala)

lanturile neafectate se sintetizeaza normal

precipitare intracelulara a lanturilor o, in exces, partial
compensata de lanturile | insuficiente cantitativ si de
lanturile non- o : Hb F in forma homozigota
o HbA2 in forma heterozigota

Hemoliza: intramedulara (eritropoieza ineficienta)
extramedulara (splenomegalie)

Anemie hipoxie hiperplazie eritroida in MO
focare de eritropoieza ectopica ce
modeleaza oasele in curs de formare
Forma heterozigota:
| Hb A2 si | moderata a Hb F
| talasemia minora Hb usor , manifestari clinice
reduse
- minima Hb= N, fara manifestari clinice

Forma homozigota :
Hb A1 /absenta in functie de |+ sau |
| talasemia : intermediara anemie moderata, clinic
moderat
majora anemie severa, clinic sever
Peste 1000 mutatii cunoscute ce afecteaza
structura sau sinteza lanturilor alfa sau beta.

Beta talasemia este intalnita mai frecvent in
tarile Bazinului Mediteranei ca: Grecia, Italia,
Spania
Insule in Mediterana: Cipru, Sardinia si Malta
Nordul Africii, India
partea de Sud a Romaniei

Manifestari clinice :

Debut: inainte de 6 luni:
Paloare cutaneo mucoasa progresiva (deglobulizare
continua progresiva)
Anorexie
Curba ponderala deficitara
Subicter conjunctival
Hepatosplenomegalie

Tablou clinic caracteristic- la 1 an:
Aspect general:
Gracil, hipotrofic, membre subtiri (hipotrofie
musculara)
Abdomen mult marit de volum (hepatosplenomegalie)
Pigmentare bruna a tegumentelor

Facies caracteristic: (hiperplazia compensat MO)

Craniu inalt turiform
Oase malare proeminente
Hipertrofia maxilarului superior
Bolta ogivala
Dentitie malimplantata
Baza nasului largita
+/- fante mongoliene
Subicter conjunctival permanent
Seamana ca fratii
Cresterea este sever afectata
Hipotrofie, hipotonie musculara
Semne de pubertate instalate tardiv
Dezvoltare neuropsihica influentata
(hipoxia cronica anemica)
Hepatosplenomegalie importanta
splina tumorala
cu sau fara manifestari ale
hipersplenismului hematologic secundar
Afectare cardiaca: tahicardie (functie de
severitatea anemiei) ; cardiomegalie; aritmii
Insuficienta cardiaca (Hb<5g%)

Paraclinic:
Anemie hipocroma microcitara hipersideremica
Hb + (anemie severa progresiva~ 5-8 g%)
VEM +
CHEM +

Frotiul este caracteristic:
hipocromie marcata cu E in tras la tinta
poikilocitoza marcata
Eritroblasti multi
Hemoliza:
Bilirubina indirecta crescuta
Sideremie |
Reticulocite ~ 2-8 % (Epoieza ineficienta)
Feritina | (20-200 ng/dl)

Anemie feripriva


Talasemie majora
Ex MO:
hiperplazie eritroida |
+/- megaloblasti; Gr Hsegmentate- si in sangele periferic

Diagnosticul se pune pe electroforeza Hb
HbF| (30-60%) f homozigota
HbA2| (>3,5 %) f heterozigota

Rgr craniu: arata ingrosare marcata a diploiei si spiculi
radiali craniu in perie

Rgr oase lungi: corticala subtiata; canal medular largit

Echo cord, EKG- releva cardiomiopatia secundara,
tulb de ritm
Diagnostic pozitiv:

Anamneza familiala pozitiva
Clinic caracteristic
Anemie cronica hipersideremica
Electroforeza Hb- dg de certitudine
Complicatii: frecvente, precoce

hipoxia cronica anemica determina nanism, pubertate
intarziata
hemocromatoza
hepatica Ciroza hepatica, Insuficienta hepatica
pancreatica Diabet Zaharat
cardiaca Cardiomegalie, Insuficienta cardiaca, aritmii
tiroidiana, suprarenala, hipofizara Insuficiente
endocrine
miopatie talasemica
anemie megaloblastica secundara
litiaza biliara; tulburari trofice (ulcere gambiere)
hipersplenism sau fenomene de compresie abdominala
HIV, Hepatita C
Izoimunizare
Tratament:

!!!! sfatul genetic si dg prenatal

A. Metode comune
Transfuzii
Tratament chelator
Vitaminoterapia
Splenectomia

B. Metode de exceptie- transplantul medular

C. Metode de perspectiva
Inginerie genetica
Manipularea farmacologica a sintezei Hb F
Metode comune

I. TRATAMENT SUBSTITUTIV- TRANSFUZII
REPETATE DE ME IZOGRUP IZO Rh
Regim hipertransfuzional pt Hb > 12 g/dl (sau 10g/dl)
beneficiu clinic | (cresterea N, + HSM, + CM,
+modificarilor osoase, etc)
ameliorarea anemiei severe + absorbtia
intestinala a Fe + indicele transfuzional
~ 10-20 ml/Kg/ administrare ME izogrup izoRh
Repetat la 4-6 saptamani (fct de Hb)
IC sau A severa < 5g/dl---- ~ 5 10 ml/Kg
Ritmul administrarilor variaza de la caz la caz
De preferat < 250 ml/Kg/an = indice transfuzional
(hemolitic)
Evitarea abuzului de transfuzii (risc HIV, Hep C,
izoimunizare)
II. TRATAMENT CHELATOR

| sideremiei datorita:
absorbtiei intestinale crescute
Fe rezultat din hemoliza
Fe adus prin preparatele de sg (1 ml ME ~ 1 mg Fe)
Desferoxamina (desferal)
30- 40 mg/Kg sc, iv, im, po
de preferat administrarea sc, noaptea, cu pompa, cel putin 5-6
nopti/ saptamana astfel incat
feritina < 1000 ng/ml
inceperea tratamentului chelator ~ 5 ani ( unii > 3 ani)
concomitent cu transfuziile
in cazuri speciale iv

Administrare orala- un nou produs: EXJADE= deferasirox -
administrare zilnica 20-30 mg/kg/zi


III. VITAMINOTERAPIA
Vitamina C
d= 5 mg/Kg/zi ( max 200 mg/zi) in zilele de
administrare a desferalului

mobilizeaza Fe din depozite si | eliminarea renala,
prin scaderea conversiei feritinei in hemosiderina
fier este mai usor chelatabil

Invers, vitamina C creste peroxidarea lipidelor
membranare, determinand toxicitate, mai ales
disfunctie cardiaca la pacientii care primesc doze
mari de vit C asociat tratamentului chelator

Trebuiesc administrate numai doze mici pt
favorizarea chelarii Fe (3- 5 mg/kg/zi la inceputul
administrarii de desferal)

Acid folic
consum crescut datorita turn-overului | al
hematopoiezei
2-5 mg/zi, 10- 15 zile/ luna

Vitamina E
100-200 mg/zi
antioxidant ce protejeaza lipidele membranare de
atacul radicalilor liberi formati in prezenta excesului
de Fe

+ vitamina B6, A, D

IV. SPLENECTOMIA

Indicatii:

Splenomegalie imensa compresiva
Hipersplenism
Indice transfuzional > 250 ml/Kg/an


Determina scaderea necesarului transfuzional

Dupa varsta de 4-5 ani

Postsplenectomie- risc crescut de infectii cu
germeni incapsulati

Pt scaderea riscului- vaccinare / profilaxie
antibiotica

Tratament antibiotic pt orice boala febrila pana
la venirea rezultatului culturilor

B. Metode de exceptie
TRANSPLANTUL MEDULAR ALOGENIC
Donator HLA identic, neafectat, in fratrie; dificil de gasit

Rezultate mai bune (80%):
- In primii ani de viata
- La copii netransfuzati/ cu putine transfuzii
- Fara lez cardiace, hepatice (hemocromatoza)

% mare de insucces:
- Pregatirea pt transplant
- Rejectarea grefei
- Aparitia bolii grefa contra gazda
III. Metode de perspectiva

TERAPIA GENICA
Insertia in genomul bolnavului a unei gene
normale pt sinteza Hb (in perspectiva)


MANIPULAREA FARMACOLOGICA A
SINTEZEI Hb
Studii- combinatii de agenti (EPO +
hidroxiuree) pot influenta prod HbF cu
imbunatatirea productiei E
Prognostic

Imediat:
grevat de aparitia complicatiilor

Indepartat
grav;
deces in a-2-a a-3-a decada de viata

SFEROCITOZA EREDITARA
(boala Minkowski-Chauffard)

Definitie :
Este cea mai frecventa anemie hemolitica la
copil
Anomalie familiala ereditara a membranei E
Transmiterea:
- autosomal dominant (in 75% din cazuri) unul
din parinti avand boala (posibil asimptomatic)
- 25% cazuri fara antecedente familiale ceea
ce sugereaza:
- penetranta variabila
- mutatie de novo
- AR
Patogenie :

Membrana E
este formata din 2 straturi :
- superficial lipidic (FL, colesterol)
- proteic- formeaza scheletul celulei
solidarizate prin proteine integrale
acestea asigura forma celulei, elasticitatea si
deformabilitatea ei
Leziunile membranei :


1. Alterarea proteinelor membranare

Defecte ale:
spectrinei care scad elasticitatea membranei
ankirinei care scad suprafata membranei


Suprafata celulara mai mica
posibilitatii de incarcare cu H2O a celulei
2. Tulburare functionala cu cresterea permeabilitatii pt
sodiu si apa

Perturbarea schimburilor membranare (alterarea pompei
Na-ATP) determina patrundere de Na in E (Na >>
H2O) usor grad de deshidratare celulara cu
concentratiei de Hb

Suprasolicitarea pompelor membranare de ioni (cu
consum crescut de ATP prin arderea glucozei)
microsferocitele sunt mult mai dependente de glucoza
din mediu fata de eritrocitele normale

3. Uzura lipidelor membranare

suprafatei membranei determina un
oarecare exces de molecule ale stratului lipidic
care se increteste

se pierd microvezicule lipidice de pe
suprafata membranei cu sau fara molecule
proteice

contribuie la si mai mult a suprafetei
membranei


La iesirea din maduva Eritrocitele au forma normala

Ajung in sange

Apoi in splina devin Microsferocite
Acest proces se numeste ,,conditionarea E la trecerea
prin splina si are loc datorita:
circulatiei lente
plasma trece repede
se creeaza o eritroconcentrare mare

Se produce un impas metabolic grav (glucoza !!)

determina sfericizarea eritrocitelor
Macrofagele splenice :

fagocitoza completa si distructie
fagocitoza limitata la nivelul membranei cu
solutie de continuitate

la o noua trecere prin splina

distructie ( impasul metabolic)
Hiperplazia sistemului monocito-macrofagic din
splina determina SPLENOMEGALIE (sediul
hemolizei)


Manifestari clinice:


Debut varsta variabila:

Nou-nascut
are loc prima criza de deglobulizare
icter |
Bilirubina indirecta ||
Anemie
Splenomegalie
Sugar, copil :

Asimptomatica pana la adult

Debut insidios cu
paloare
Icter
Astenie
SM

Debut acut- frecv- criza acuta hemolitica :
febra
icter cu BI
SM
Dureri abdominale

Evolutie :

in forma comuna :
Hemoliza blanda compensata
Subicter
Splenomegalie (SM) usoara
dg este intamplator (pe aspectul frotiului de
sange !)
Fara anemie
Hemoliza decompensata (usoara moderata)
Anemie usoara pana la moderata
Icter
SM moderata

forma severa- evolutie cu anemie severa de la nastere,
dependenta de transfuzii


Prognosticul agravat de aparitia
complicatiilor
CRIZE MEGALOBLASTICE

Apar prin consumul crescut de acid folic
(datorita hiperregenerarii medulare)

accentueaza anemia, cu caracter
hiporegenerativ

in sange periferic- apar macrocite si
Granulocite hipersegmentate

apar megaloblasti in maduva osoasa
CRIZE ACUTE DE DEGLOBULIZARE
(crize hemolitice acute)

Tipice; precedate frecvent de infectii

Debut brutal cu
febra
Icter, urini hipercrome
SM (SPLENOMEGALIE)
paloare|| (anemie grava) IC
dureri abdominale

++ Hb, ++ NE, R || , BI |, Hburie ; MO-Hplazie
eritroida


CRIZE HIPO/APLASTICE (OWREN-GASSER)

Frecvent determinate de parvovirus B19
Uneori urmeaza dupa o criza hemolitica severa
Se produce Aplazie Medulara tranzitorie

Apare paloare intensa brusc instalata fara accentuarea
icterului sau SM

Anemie severa IC, hipoxie, colaps, risc vital
Leucopenie, Trombocitopenie, Reticulocitopenie
MO- eritroblastopenie importanta
Evolutia este autolimitata in ~ 10 zile
LITIAZA BILIARA
Apare prin Precipitarea bilirubinei in caile biliare
Riscul creste cu varsta

ALTE
tulburari de crestere
pubertate intarziata
complicatiile transfuziilor

Paraclinic :

= anemie microcitara normocroma regenerativa
+ Hb (6-10 g%) ; +NE ; NL si NT normale (exceptie fac
crizele aplastice)
|| Reticulocite
CHEM|; VEM+

!! frotiul :este caracteristic si pune diagnosticul in peste
60% cazuri (hematolog cu experienta)
microsferocite 20-50%
macrocite policromatofilie

Examenul MO arata hiperplazie eritroida
Elemente suggestive pt hemoliza
BI |
sideremia |
urobilinogen urinar |
Frotiu normal
Sferocitoza

dg: determinarea rezistentei globulare care este scazuta
Normal hemoliza incepe la 4,5 si este totala la
3,5
Sferocitoza - incepe la 8
- totala la 4
Test de fragilizare osmotica- determinarea rezistentei
osmotice dupa incubare 24h,37C simpla sau cu adaos
de glucoza
Test de autohemoliza (Dacie) :
E incubate 37, 48 h
hemoliza crescuta fata de E normale, corectabila prin
adaos de glc/ ATP la mediul de incubare
autohemoliza se apropie de normal
Scintigrafie cu Cr 51, Fe 59- pt sediul hemolizei
(identificarea splinelor accesorii)

Tratament :

Acid folic
pt sustinerea eritropoiezei si evitarea crizelor
megaloblastice
2- 5 mg/zi 10 zile pe luna

Tratamentul crizelor acute de deglobulizare sau
aplastice
Transfuzii de masa eritrocitara sau sange izogrup
izoRh pt cresterea Hb +/- Tpenie, Npenie
Electie- Splenectomia (sediul hemolizei)
+spline accesorii

Dupa varsta de 5 - 6 ani (contraindicata < 3 ani)
Indicatiile splenectomiei sunt:
crize hemolitice frecvente
crize aplastice frecvente
refacere hematologica nesatisfacatoare dupa
transfuzii

+/- modificari scheletice importante (nanism)
postsplenectomie :
se mentin sferocitele, rezist osmotica crescuta
se amelioreaza manifestarile clinice si biologice (scade
distructia E)
apar corpii Jolly
exista risc de infectii, cu evolutie severa (mai mare cu
cat copilul e mai mic) cu etiologie:

PNEUMOCOC, MENINGOCOC,
STAFILOCOC, STREPTOCOC,
HAEMOPHILUS INFLUENZAE etc

!! e necesara vaccinarea antipneumococica,
antimeningococica, antihemophilus ininte de splenectomie

sau profilaxie zilnica cu Penicilina V 1 cp de 2 ori / zi;
Amoxicilina 20mg / Kg /zi; Biseptol 4 mg/ kg/ zi

tratament viguros al oricarei boli acute febrile !!


Deficienta de glucozo- 6- fosfat dehidrogenaza
(G6PD)
Este o afectiune congenitala cu transmitere recesiva
Xlinkata

Se caracterizeaza prin nivel scazut/ absent de G6PD,
enzima implicata in ciclul pentozelor, cu importanta
deosebita mai ales in metabolismul eritrocitelor

Pacientii simptomatici sunt aproape exlusiv baieti

Pacientii care au afectiunea pot dezvolta anemie
hemolitica nonimuna ca raspuns la un numar de cauze,
cel mai obisnuit ca urmare a expunerii la anumite
medicamente sau substante chimice
Substante care pot precipita hemoliza in
deficienta de G6PD
Antibacteriene:
Sulfonamide (inclusiv
co-trimoxazol)
Quinolone
Cloramfenicol
Nitrofurantoin

Antimalarice:
Primaquine/ Pamaquine
Cloroquine/ Quinacrine

Altele:
Analogi aiVitaminei
K
Albastru de metil
Probenecid
Acid acetilsalicilic

Substante chimice:
Benzen
Naftalina
Manifestari clinice = hemoliza acuta :
Icter
Paloare (anemie)
Splenomegalie tranzitorie
Hemoglobinurie
Dureri abdominale

Investigatii paraclinice:

Aceleasi ca celelalte anemii hemolitice

Test diagnostic= determinarea activitatii G6PD
Tratament
Evitarea substantelor care pot precipita
hemoliza este esentiala.

Tratamentul hemolizei acute:
Pot fi necesare transfuzii de masa eritrocitara
Daca asociaza insuficienta renala acuta, se
poate lua in discutie inclusiv dializa in formele
severe