MIOPATI

S. IRWANSYAH

PENDAHULUAN

Miopati adalah ggn otot skelet akibat penyakit pada serabut otot itu sendiri. miopati kongenital muscular dystrophy muscle wasting berkurangnya massa otot akibat miopati, distrofi atau denervasi muscle atrophy hanya ok denervasi

PERBEDAAN GGN MIOGEN DGN NEUROGEN

MIOGEN
proximal weakness

NEUROGEN
distal + ggn sensorik/ fasikulasi/tonus/Babinski normal lambat biopsi otot : angular fibers type grouping

enzim otot KHS normal biopsi otot : serabut bervariasi degenerasi serabut jar. ikat endomysial

Muscular Dystrophies
Klasifikasi berdasarkan gambaran klinis : Duchennne Muscular Dystrophy Becker Muscular Dystrophy Congenital Muscular Dystrophies Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSH) Scapuloperoneal Muscular Dystrophy Limb-Girdle Muscular Dystrophy Oculopharyngeal Muscular Dystrophy

Muscular Dystrophies (lanjutan)

Childhood-onset muscular dystrophies : paling sering : Duchenne muscular dystrophy Becker muscular dystrophy Adult-onset muscular dystrophies : paling sering : myotonic dystrophies and its variants fascioscapulohumeral dystrophy limb-girdle muscular dystrophy

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY

The most common lethal X-linked recessive disease. Prevalensi 1 : 3500 kelahiran laki-laki Hampir selalu pada anak laki-laki, wanita bersifat carrier Caused by the absence of dystrophin, the 427 kd protein product of the Xp21 dystrophy gene locus. It is part of the dystrophin-glycoprotein complex (DGC) that span the muscle sarcolemma.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY

Mollecular Pathogenesis

The precise role of DGC is uncertain, and the underlying mechanism of the clinical picture of DMD is also unclear. The DGC probably partly help to stabilize the msucle membrane during contraction and relaxation, as well as provide an anchoring link between the intracellular and extracellular environments. Absence of dystrophin result in friable, easily damaged membrane that would permit calcium leak into the fibers during stress and the initiation of a whole spectrum of biochemical events, resulting in muscle fibers damage.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (lanjutan)

90% DMD terjadi ok mutasi gen distrofin pada lengan pendek kromosom Xp21, 30% akibat mutasi baru. Pada penderita DMD, mutasi biasanya menyebabkan delesi (65% kasus) atau duplikasi (5% kasus) sejumlah besar segmen gen distrofin, sehingga protein yang diproduksi sering tidak fungsional. Delesi menghasilkan fenotip DMD yang tidak menghasilkan distrofin, sedangkan pada BMD translasi sekuen asam amino masih bisa terjadi tetapi menghasilkan protein distrofin yang lebih pendek dan tidak berfungsi sempurna.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (lanjutan)

Distrofin (-) ggn fs dystrophin-associated proteins degradasi serabut otot Biopsi otot : * abnormal variations in muscle fiber size * central displacement of nuclei into the muscle fibers * splitting of fibers, focal vacuolization * hyalinization and shrinking o/t sarcolemmal sheath * clusters of necrotic fibers, regeneration, connective tissue proliferation, fibers replacement by fat

GAMBARAN KLINIS

Awalnya normal, tetapi berdiri/jalan terlambat Progressive proximal weakness waddling gait toe-walking ok kontraktur tendon Achilles pseudohipertrofi otot betis sulit naik tangga atau bangkit dari kursi lordosis lumbalis Gowers maneuver to rise from the floor

GAMBARAN KLINIS (lanjutan)

Usia 10 thn kursi roda Usia belasan tahun di tempat tidur sekitar usia 20 tahun Stadium lanjut kontraktur, deformitas, skoliosis berat, distal weakness and wasting Distrofin (-) pada : otot jantung cardiac dystrophies otot polos (-) hipomotilitas sal. cerna otak ggn fs kognitif/intelektual

PROSEDUR DIAGNOSTIK

Enzim otot : CK, AST, ALT LDH, aldolase kreatinuria, mioglobinuria EKG abnormal : takikardi, RBBB, gel. Q
EMG abnormal: durasi dan amplitudo MUP , gelombang polifasik DNA : mutasi Biopsi otot

DIAGNOSA BANDING

Distrofi otot lainnya Neurogenic muscular atrophy Polimiositis dan dermatomiositis Polineuropati rapid onset, NCV , ggn sensorik Benign congenital myopathies

TERAPI

Terapi spesifik (-) Fisioterapi cegah kontraktur Splinting, bracing, th/ bedah release contracture Kortikosteroid Oxandrolone(synthetic testosterone derivative with significant anabolic properties but few androgenic effects) Gene-Based Therapies (masih diteliti): Gentamicin Myoblast transfer Gene replacement therapy

TERAPI (lanjutan)
1. Kortikosteroid.

Two corticosteroids (prednisone and deflazacort) increase strength, function and pulmonary reserve, in patients with DMD in prospective, controlled trials. short term use : meningkatkan kekuatan otot chronic use : prolonged ambulation by 2-3 years. kapan saat mulai diberi masih ??? , tetapi setiap penderita baru merupakan kandidat potensial

TERAPI (lanjutan)

Prednisone 0,75 mg/kg/day.

Improvement in 10 days of treatment. The improvement plateau in 3 months, then slow and gradual decline mimics the natural history decline. Prolonged ambulation 3-4 years after the onset of the therapy.

Deflazacort 0,9 - 1,2 mg/kg/day

equal efficacy to prednisone, less weight gain and cushingoid appearance Long term effects of osteoporosis and fracture still ???

TERAPI (lanjutan)
2. Creatinine supplement (on trial basis)
* Suplemen kreatinin dapat menambah massa otot
dan meningkatkan kekuatan otot pada sejumlah penderita distrofi otot * Dosis : 5 gram kreatin dua kali sehari selama 3-4 bulan * Umumnya ditoleransi dengan baik * Kontraindikasi : gagal ginjal

Becker Muscular Dystrophy

Varian DMD yang lebih ringan X-linked recessive disorder Ok mutasi gen distrofin pada Kromosom Xp21 Due to in-frame mutations that result in a partially functional dystrophin. Distrofin (+), tetapi fungsinya berkurang Gejala klinis bervariasi dari yang ringan (peningkatan kadar CK asimtomatik) sampai berat (sedikit lebih ringan dari Duchenne)

Becker Muscular Dystrophy (lanjutan)

Umumnya perjalanan penyakitnya lebih ringan daripada DMD Saat lahir normal, on set rata-rata pada usia 11 tahun Keterlibatan jantung yang simtomatik jarang dijumpai Pasien masih dapat berjalan sampai sekitar usia 30 tahun dengan bantuan brace

TERAPI

Sama dengan DMD Karena perjalanan penyakitnya lebih ringan dengan usia harapan hidup yang lebih panjang, penggunaan steroid harus benarbenar diperhatikan untung ruginya. Kardiomiopati dapat berkembang lebih cepat daripada kelemahan ototnya, sehingga cepat menimbulkan payah jantung kongestif. Kadang-kadang dibutuhkan transplantasi jantung

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy

The third most common muscular dystrophy (prevalence 1 : 20.000) An autosomal dominantly inherited disorder 25% new mutations 95-98% FSHD (familial or sporadic) have a DNA short fragment usually < 35 kb in length ( N : 300 kb) Gen yang mengalami defek belum dapat diidentifikasi tetapi dijumpai adanya delesi sekuens DNA pada lengan panjang ( q arm) kromosom 4 ( 4q35).

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)

FSHD results from the inappropriate overexpression of certain genes, rather than the absence or under-expression of genes, as in most dystrophies. Patologi : seperti gambaran distrofi + inflamasi 75% menunjukkan infiltrasi sel peradangan Gejala timbul saat remaja, 95% mencapai usia 20

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)

Gejala awal : kelemahan dan atrofi otot wajah dan gelang bahu pada usia dekade kedua atau ketiga, diikuti otot abdomen dan gelang panggul serta otot ekstensor pedis. Umumnya baru terdiagnosa bila kelemahan otot-otot gelang bahu sudah menonjol Jarang disertai keterlibatan organ lain, tetapi dapat disertai hipertensi yang labil, yang sebabnya belum diketahui. 50% mengalami gangguan pendengaran

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)

Diagnosa berdasarkan :
inheritance

gejala klinis pattern of

genetic testing Kadar CK serum bisa normal atau sedikit Pada beberapa penderita FSMD dengan fenotip yang tipikal tidak dijumpai reduksi gen di area 4q35.

Fascioscapulohumeral Muscular Dystrophy (lanjutan)

TERAPI : Kortikosteroid : short course Prednisone (1 mg/kg/day for 4-8 weeks) Penggunaan steroid dipertimbangkan pada kasus dengan perburukan fungsi yang cepat, khususnya bila disertai peningkatan kadar CK serum Suplemen kreatin Suportif

Limb-Girdle Muscular Dystrophy

LGMD : both autosomal dominant (LGMD 1) and recessive (LGMD 2) Sporadis Inherited : * otosomal resesif ( kromosom 2p13-16 ) * otosomal dominan (kromosom 15q.15.1-q21.1) Terutama melibatkan otot-otot truncal dan proximal limb girdle Gejala awal : kelemahan otot-otot gelang panggul dan proksimal tungkai

Limb-Girdle Muscular Dystrophy (lanjutan)

Clinical hallmark : progressive proximal limb weakness On set sangat bervariasi, dapat dimulai pada masa kanak-kanak, dapat pula baru timbul setelah dewasa. On set rata-rata pada usia 21 tahun Tidak mampu berjalan setelah 10-20 tahun dari onset Kardiomiopati jarang dijumpai

Limb-Girdle Muscular Dystrophy (lanjutan

DIAGNOSA : gejala klinis kadar CK serum meningkat biopsi otot abnormal

TERAPI : biasanya suportif Jarang diperlukan intervensi ortopedik Kortikosteroid tidak bermanfaat No drugs can slow the progression of the disease

Drug-induced Myopathy

Dicurigai pada penderita yang mengalami kelemahan otot-otot proksimal selama pengobatan Obta-obat penyebab : 1. Kortikosteroid : atrofi serabut otot dan rhabdomiolisis 2. Colchicine, klorokuin, hidroklorokuin, cyclosporine : menyebabkan miopati proksimal 3. Cardiac drugs (amiodarone, labetalol,

Drug-induced Myopathy (lanjutan)

4. D-penicillamine jangka panjang : polimiositis dan dermatomiositis 5. Zidovudine (obat HIV/AIDS) 6. Obat hipolipidemik 7. Penggunaan kronis kokain, heroin, amfetamin, barbiturat, marijuana, phencyclidine, alkohol 8. Diuretik (jangka panjang)

FAMILIAL PERIODIC PARALYSYS

1. HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS
2. SECONDARY HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS 3. HYPERKALEMIC PERIDODIC PARALYSIS 4. PARAMYOTONIA CONGENITA

semua diturunkan secara otosomal dominan

HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS

paralisis otot episodik yang berkaitan dengan hipokalemia ok mutasi kromosom 1q31-32 Klinis : * usia remaja/dua puluhan, laki-laki >> *serangan dimulai malam hari saat bangun semua otot skelet lumpuh, kecuali utk bicara/pernafasan Serangan berlangsung bbrp jam - hari

HYPOKALEMIC PERIODIC PARALYSIS

Pencetus : diet tinggi KH, lelah >>, trauma, alkohol >>, ISPA, udara dingin, penggunaan insulin, hormon tiroid, steroid, epinefrin, thiazides, licorice Diagnostik : serum K < 3,5 Meq/l ekskresi K dan Na di urine << EMG : amplitudo, jumlah & durasi MUP

Terapi : substitusi K

DISORDERS OF THE NEUROMUSCULAR JUNCTION

Myasthenia Gravis Lambert-Eaton Syndrome (Myasthenic Syndrome) Congenital Myasthenic Syndromes Botulism Tick Paralysis

MYASTHENIA GRAVIS

Khas : kelemahan otot progresif pada saat bekerja diikuti pemulihan setelah istirahat. Penyakit autoimun Ab merusak reseptor Ach di NMJ reseptor Ach postsinaptik berkurang potensial aksi (-) Ab yang terbentuk adalah IgG yang mungkin dihasilkan oleh limfosit B Diduga respon autoimun ini dibentuk di timus ok 70% MG dijumpai timoma atau hiperplasia timus

MYASTHENIA GRAVIS (lanjutan)

Patologi : membran postsinaptik abnormal (secondary folds << ) area pengikatan untuk Ach << Ab memblokade binding site dari reseptor Ach dan mendegradasinya Akibatnya jumlah reseptor Ach <<< Pada stimulasi berulang reseptor Ach yang tersisa menjadi cepat jenuh dan tetap

MYASTHENIA GRAVIS (lanjutan)

Epidemiologis : jarang, prevalensi 1 : 10.000, perempuan > laki-laki (2:1), usia saat onset 26 th (pr), 31 th (lk), dijumpai pada semua usia, genetik (-), familial (-) Klasifikasi : Group 1 : ocular myasthenia Group 2 : mild generalized myasthenia Group 3 : severe generalized myasthenia Group 4 : crisis mysthenia

Gejala Klinis
1. Ocular myasthenia - melibatkan otot ekstraokuler diplopia, ptosis uni atau bilateral - Dalam 18 bln, 85% menjadi generalized myasthenia 2. Mild generalized myasthenia - dapat didahului ocular myasthenia - kelemahan otot ekstraokuler, wajah, mengunyah,

Gejala Klinis
3. Severe generalized myasthenia - kelemahan nyata otot bulbar dan ekstremitas - sulit bergerak - infeksi sal. nafas, insufisiensi sampai gagal nafas 4. Crisis myasthenia - MG + gagal nafas - onset tiba-tiba, - pencetus : ISPA, bronkitis, pneumonia

Prosedur Diagnostik
1. Anamnesa gejala klinis 2. Test Edrophonium (Tensilon) 3. Test Prostigmin 4. EMG/NCV : Harvey Masland test 5. Pemeriksaan titer Ab 6. Biopsi otot : harus dilakukan bila diagnosa belum jelas 7. Test Wartenberg

Diagnosa Banding
1. Polimiositis 2. Tirotoksikosis 3. Exopthalmic ophthalmoplegia 4. Myasthenic syndrome 5. Mitochondrial myopathies 6. Periodic paralysis 7. Botulism 8. Toxic (penicillamine, acetylcholine esterase agents terutama organopospat)

Terapi
1. Obat antikolinesterase :
pyridostigmine bromide (Mestinon) 30 mg atau neostigmine bromide (Prostigmin) 15 mg setiap 4-6 jam 2. Kortikosteroid : prednison 100mg/hr atau metiplprednisolon 96 mg/hr selama 10 hari, kemudian diberikan selang-selang lalu diturunkan perlahan-lahan

Terapi
3. Timektomi 4. Obat imunosupresan : - Azathioprine - bila steroid tidak efektif atau kontraindikasi 5. Plasmapheresis 6. Intravenous immunoglobulin 7. Antilymphocytic globulin atau antithymocytic globulin