Tireoidna lezda predstavlja jedini organ kod sisara koji je sposoban da vezuje jod u obliku organskih jedinjenja.

Tiroksin (T4) i trijodotironin (T3) Oba hormona titaste lezde su vitalna za rast i razvoj, kao i za kontrolu esencijalnih funkcija u organizmu kao to su energetski metabolizam i sinteza proteina. Prema hemijskom sastavu tireoidni hormoni su jodovane aminokiseline izvedene iz L-tirozina. Oni se skladite u tireoidnoj lezdi u obliku tireoglobulina.

TIREOIDNI HORMONI

OH HO Tirozin Peroksidaza HN I2

2 OH

H2O2

Celijska membrana

JODIRANI TIRONINI T3 i T4
I I
3' 4' 5' 2' 1' 3 2 1 5

Peroksidaza 2 I

2I Jodinacija

HO

CH2 CH COOH NH2

I
I HO HN I OH HO I HN OH

Tiroksin (T4,levotiroksin) : 3,5,3,5-tetrajodo-L-tironin

I
3' 4' 5' 2' 1'

I
3 2 1 5

3,5-dijodo-L-tirozin (DIT)
Peroksidaza I HO I O

3-jodo-L-tirozin (MIT)

HO

CH2 CH COOH NH2

OH HN I T ireotropin T Proteoliza 3

Liotironin

I (T3): 3,5,3-trijodo-L-tironin

ODNOS STRUKTURADEJSTVO TIREOIDNIH ANALOGA Supstituciona terapija

Prirodni

HO

preparati tireoidnih hormona svinjskog i goveeg

3'
B 1200 X

porekla.

5'
SINTETSKI HORMONI TIREOIDNE LEZDE:

3
A R1

5
LEVOTIROKSIN-Na; T4Na; LIOTIRONIN-Na; T3-Na; LIOTRIKS-smea natrijumovih soli T4 i T3, u masenom odnosu 4:1. DEKSTROTIROKSIN sintetski D (+)-stereoizomer tiroksina, antihiperlipoproteinemija. R1-kiseline sa 2 i 3 C atoma (alanin), poloajni izomeri (R1 u poloaju C2) neaktivni

L-stereoizomeri T4 i T3 su aktivniji od D-izomera.

C3 i C5: eliminisanjem joda-jedinjenja bez hormonske aktivnosti, zamena joda bromom-smanjena hormonska aktivnost, supstitucija C3 i C5 alkil grupama-neaktivni analozi. X-uklanjanje kiseoninog mosta-neaktivna jedinjenja, zamenom atoma kiseonika sumporom ili metilenskom grupom dobijaju se analozi znatne hormonske aktivnosti.

HO

3'
B 120 X
0

ANTITIREOTICI = TIREOSTATICI

5'

3
A R1

HIPERTIREOIDIZAM-metabolizma,

tahikardija, krvnog

pritiska.
TIOAMIDI-inhibitori enzima tireoidne peroksidaze. R-CS-N: tioamidna ili tiokarbamidna. N-CS-N: tioureilenska grupa.
O H N S N H HS H N N O

Supstitucija C3 polarnom hidroksilnom ili nitro grupom- aktivnosti ( lipofilnost, intramolekulske vodonine veze sa C4-hidroksilnom grupom). Supstitucija apolarnim halogenom ili alkil grupom-lipofilnost i aktivnost. C3 i C5 disupst. ( aktivnost, vee vezivanje za tireoglobulin). Zamena C4 fenolne grupe amino grupom- aktivnosti zbog male sposobnosti amino grupe da gradi vodonine veze. Fenolna grupe olakava oksidaciju molekula, tj. prevoenje u hinonsku strukturu. C4-nesupstituisani derivat ispoljava odreenu hormonsku aktivnost.

O H N S
3 2 1 4 5 6

N H

CH 3

Nesupstit.

2-TIOURACIL

TION

TIOL

PROPACIL (PTU) 6-n-propil-2-tiouracil

Inhibira dejodinazu

H N
2 3 4 1 5

N HS

S H3C N N

JODIDI, PERHLORATI I PERTEHNETATI

N CH3

N CH3

Supstituisan

CH3

Afinitet jodida za jodidnu pumpu je ekvivalentan afinitetu tiocijanata, ali mnogo manji od afiniteta veih anjona kao to su perhlorat i pertehnetat. Jodidi dovode do inhibicije sinteze tireoidnih hormona mehanizmom negativne povratne sprege. Pronalaskom organskih antitireoidnih lekova, jodidi se zbog toksinih efekata vie ne koriste u terapiji. TcO4- i ClO4- kompetitivnim mehanizmom inhibiraju preuzimanje jodida.

METIMAZOL FAVISTAN 1-metil-2-merkaptoimidazol (MMI) RADIOAKTIVNI

131I 125I

Karbimazol
pro drug metimazola

Terapijska alternativa hirurkom leenju beningne i zloudne hiperplazije tireoidne lezde. Izotop 131I, koji emituje -zraenje, koristi se za funkcionalno ispitivanje tireoidne lezde. Dovode do destrukcije tireoidnih folikula koji su preuzeli ovaj radioaktivan izotop.

P E P T I D N I H O R M O N I I N S U L I N
Lanac A

P A N K R E A S A

Preproinsulin-od 104 aminokiseline, proinsulin-monolanani polipeptidni niz od 86 ak (insulin i peptid C )

Humani C-peptid sadri 31 ak, C-peptid drugih ivotinjskih vrsta od 30 do 35 ak. Preproinsulin i proinsulin imaju zanemarljivu hormonsku aktivnost. Iz proinsulina nastaje insulin, uz odvajanje C-peptida i 4 ak. Struktura izolovanih insulina iz 28 ivotinjskih vrsta se razlikuju u sekvenci i broju ak.

Lanac B

(govei)

A20 A21 A11 A1 S S Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn Gly Ile Val Gln Cys S S Ile Cys A7 S Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Thr Ser B 19 Gly B1 B7 S Val Phe Val Asn Gln His Leu Cys Glu Leu Gly Tyr Phe Gly Arg Ser His Thr Pro Lys

kristalan

Humani insulin

Thr B30

Svinjski Ala

Prikaz heksamera, dimera i monomera insulina

Monomer se vezuje za insulinske receptore (fizioloka c < 0,1 M). Dimer-pri visokim koncentracijama (oko 600 M), u farmaceutskim preparatima. Heksamer-u neutralnom pH u prisustvu jona cinka, neaktivni oblik insulina, oblik za skladitenje insulina u organizmu. Znaajne su vodonine veze izmeu ostataka aminokiselina B24 i B26 kao i konformacija C-terminalnog kraja B-lanca.

Govei: A8 umesto treonina se nalazi alanin, A10 umesto izoleucina je prisutan valin. Izolovan 1922, 51 ak, Mr 5,808; Rekombinantnom DNK tehnologijom na plazmidima Escherihia coli ili Saccharomyces cerevisiae; Izoelekrina taka 5.30 - 5.35.

Asocijati molekula insulina (monomerni, dimerni i heksamerni insulin), kompleksi insulina sa proteinima (protaminom) i/ili Zn+2 znaajno modifikuju poetak dejstva i duinu trajanja dejstva. Podela: semilente, lente i ultralente (dugodelujui).

STABILNOST INSULINA
FIZIKA NESTABILNOST: Moe da gradi viskozni gel ili nerastvorni precipitat (fibrile), nemaju terapijski znaaj. Adsorbuje se na povrini ambalae (kada su koncentracije insulina manje od 5 i.j./ml (0,03 mM)), spreava se dodatkom proteina albumina.

Protamin-cink insulin: precipitacijom insulina u prisustvu cinka i protamina, poetak dejstva 4-6h posle sc aplikacije, trajanja dejstva oko 36 h. Izofan-insulin: (insulin i protamin u jednakim masenim odnosima ) i jonima cinka. Poetak dejstva posle 3-4 h, vreme trajanja dejstva 18-28h. Insulin131I: dijagnostiko sredstvo kojim se odreuje gustina insulinskih receptora.

HEMIJSKA DEGRADACIJA INSULINA

O NH2 pH 2-3 N H OH O Asp A21 - NH3 O H2O O

O NH2

pH 7
N N H O R

R H2N O

H N N-terminalni ostatak fenilalanina B1 O OH O

N H

OH O

Asp B3

O O OH N H H N O R O N H O NH OH

anhidrid

O OH

N H

H N O R

Izoaspartat

Neutralna pH

Aspartat

Kiseli pH,
na sobnoj T

N H

OH O

fibrile

Molekuli insulina koji sadre aspartat i izoaspartat podjednako su aktivni kao sam insulin.

deamidizacija

Reakcije oksidacije i redukcije insulina

A
1

SO3H SO3H
6 7 11

20 21

Dobijanje insulina
Govei i svinjski insulin, dobijeni ekstrakcijom iz pankreasa ovih ivotinja (4% glukagona, do 40 000 ppm proinsulina). Preiavnjem30

SO3H SO3H

SO3H SO3H
19

ac

ija

sid

B
1

single peak, 10 ppm.

Visoko preieni insulini-1 ppm proinsulina.

A
1

S
6 7

S
11

20 21

S S
30 19

ok

B
1 7

re du kc

Sintetski geni za A i B lanac su ubaeni u bakterijsku eliju E. Coli

ija
A
1

SH
6 7

SH
11

20 21

(proces povezivanja bio nasumian). Biotehnoloki-sintetski molekul humanog proinsulina, ijim se enzimskim cepanjem dobija insulin istoe 97 %.
30

SH SH
19

SH SH B
1 7

Neaktivni monopeptidni lanci sa slobodnim sulfonskim ili merkapto grupama.

Strukturno modifikovani humani insulini

A1 Gly S Ile Val Gln Cys S S A11 Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr S Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys B19 Gly A20 Cys S A21 Asn

Strukturno modifikovani humani insulini

S B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly

Ile Cys A7 Thr Ser

Brzodelujui analozi insulina

Rendgenostrukturnom analizom su utvreni aminokiselinski ostaci ukljueni u formiranje dimera i heksamera (npr. eliminacija B27-B30 tetrapeptida- brz poetak dejstva).

B9
Ser His

Leu

B28 B29

B27 Tyr Phe Gly Arg

Thr Glu

Glu

N terminalni deo

Pro Lys

Asp

Asp

Thr

C terminalni deo Uklanjanje aminokiselina C-terminalnog kraja B-lanca- molekul zadrava dejstvo. Uklanjanjem osam aminokiselina lanca B-dejstvo potpuno gubi. Uklanjanje N-terminalnog Phe B-lanca zadrava se aktivnost. Uklanjanje N-terminalnog Gly A-lanca-aktivnost se smanjuje.

Brzodelujui analozi insulina

A

Dugodelujui analozi insulina:

Uvodenjem B27-Arg i B30-Thr-NH2- insulin rastvorljiv u kiseloj sredini. Promena ak. B28 (Pro) sa Asp.
A

Zamena A21-Asp sa Arg ( promene izoelektrine take). Strukturna modifikacija B29 ostatka lizina (bona amino grupa lizina gradi amid sa palmitinskom kiselinom, poveana lipofilnost). Dobijeni insulin je dva puta aktivniji od prirodnog i ima sedam puta due

bioloko poluvreme eliminacije, zbog vezivanja za albumine plazme (insulin detemir). Promena redosleda ak. B28 (Pro) i B29 (Lys).

Pro relativno lako formira cis amidne veze !

Dugodelujui analozi insulina:

A

Spreena deaminacija i dimerizacija.

A1

A21

B
B1 B29

Insulin glargin Insulin detemir

Promena izoelektrine take sa 5,4 na 6,7: rastvorljiviji u slabo kiseloj sredini; manje rastvoran na fiziolokom pH.

ORALNI ANTIDIJABETICI
Aspart, lispro Regularni NPH Nivo insulina u plazmi Detemir Glargin
R2 N R1

Derivati bigvanidina
Najstariji oralni antihiperglikemici; neeljeni efekti: laktatna acidoza
NH N H NH

Opta formula
NH2

CH3 N H3C NH
asovi

H N NH

H N
NH 2

H N NH NH

NH 2

Metformin

Fenformin

inhibitor sinteze glukoze u jetri, antihiperglikemijski pre nego hipoglikemijski efekat

Derivati sulfoniluree

I i II generacija
R1
Tolbutamid
-CH3 -Cl

O S

O O N H N H R2

-C4H9 -C3H7

pKa oko 5
Vezuju se za proteine plazme

Stimuliu -elija pankreasa da lue insulin; Poveavaju osetljivost tkiva prema insulinu; Usporavaju metabolizam insulina; Derivati disupstituisane sulfoniluree: prva, druga i trea generacija !

Hlorpropamid

Tolazamid

-CH3

Acetoheksamid

-COCH3

R1- utie na duinu antihiperglikeminog dejstva, najee samo jedan (obino para) supstituent. R2-voluminozni supstituent, alkil ili cikloalkil, od 3C- do 6C-atoma. Biotransformacija ovih lekova znaajno utie na duinu dejstva.

H3C

SO2NHCONHR2 Tolbutamid R2 = C4H9 Tolazamid R2 = N

HOH2C

SO2NHCONHR2 aktivan

Noviji sulfonamidi

O S

O N H

O N H R2

35%

R1
HOOC SO2NHCONHR2 neaktivan

Cl CH2 CH2 O H3CO

CH2 CH2 O N NH N CH3

OH H3C SO2NHCONH N 4'-hidroksitolazamid aktivan

NH

Gliburid (glibenklamid)

10 h

Zbog razliitih primarnih metabolita imaju razliitu aktivnost ! Tolbutamid je najmanje aktivan derivat sulfoniluree, tolazamid je aktivniji i sa duim biolokim poluvremenom eliminacije. Acil grupa acetoheksamida se vrlo brzo redukuje, nastaje aktivni metabolit koji je 2,5 puta aktivniji od acetoheksamida.

Glipizid
100X efikasniji od tolbutamida.

Pirazin karboksamid

Dejstvo bre nastupa, primenjuju se manje doze leka (1x dn).

Glinidi
Metabolizam glipizida
O N cis-3-Hidroksiglipizid R HO

CH3 COOH H3C N H N

R OH

O O CH3

N H3C N

HN O Glipizid

O O S N H

HN H3C O

O S N H O

O trans-4-Hidroksiglipizid N H

Repaglinid
Hemijski su peptidomimetici.

N-acetil derivat

Glavni metabolit 15 % aktivnosti

Metaglinidi (glinidi) ubrzavaju stimulaciju insulinske sekrecije (sekretagog).

Antihiperglikemijsko dejstvo repaglinida nastupa bre nego kod ostalih antihiperglikemijskih lekova ali, za razliku od ostalih antidijabetika, deluje kratkotrajno.

Karakteristine su zajednike reakcije biotransformacije gliburida i glipizida koje se odvijaju na cikloheksil radikalu.

Glitazoni
H3C

CH 3 O O CH3 HO CH 3 O

S O NH

Derivati tiazolidindiona su alternativno poznati pod nazivom glitazoni. Poveavaju osetljivost ciljnih tkiva na insulin i tako smanjuju koncentraciju glukoze u krvi, inhibiraju glukoneogenezu. Efikasni su samo ako je ouvana biosinteza i sekrecija insulina u organizmu.

O NH R O S O
Opta formula glitazona

Troglitazon (5-[[4-[(3,4-Dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H -1benzopian-2-il) metoksifenil] metil]-2,4-tiazolidindion Tiazolidinoni se zbog neeljenih hepatotoksinih efekata ne koriste u klinikoj praksi. Oekuju se pouzdane dodatne klinike studije o njihovoj efikasnosti i toksinosti.

Inhibitori -glikozidaze
OH

VETAKI ZASLAIVAI

HO HO HO HN

H3C
4

O HO

HO

OH O HO O OH HO O HO O OH OH

Nisu lekovi, a primenjuju se u dijetetskoj ishrani, jer imaju sladak ukus, nemaju energetsku vrednost i ne zahtevaju prisustvo insulina u metabolikim reakcijama. SAR najmanje dve grupe sa elektronegativnim supstituentima, aktivan H-atom koji ima protogene osobine, u konformacionom pogledu mora biti zastupljena kosa

Akarboza
Pseudotetrasaharid

OH HO HO OH N OH

konformacija
rastojanje izmeu ova dva centra mora biti oko3 Miglitol
(1,5-Dideoksi-1,5-[(2-hidroksietil)imino]-D-glucitol)

H3C
NH S O O

S NH

O O

NH SO 3Na

H N O

NH2 COOH

1. Na slici je prikazana struktura__________________,

koji pripada II generaciji_____________________.

H3CO

Saharin

Acesulfam

Natrijum-ciklamat

Aspartam

N H 3C N

HN O

O S O N H

O N H

Saharin: 1,2-benzoizotiazol-3(2H)-on 1,1-di-oksid (o-sulfobenzamid), 500

puta slai od saharoze, Na ili K soli.

Acesulfam: 6-metil-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on 2,2-dioksid. Ima kisele

osobine, gradi stabilnu kalijumovu so koja je dobro rastvorljiva u vodi.

2. Poznato je da se na tritu nalaze preparati insulina razliite duine delovanja. Objasnite kako je dobijen insulin dugog delovanja.

Natrijum-ciklamat (Natrijum-cikloheksilsulfamat) se dobro rastvara u vodi

termolabilan je, oko 30 puta slai od saharoze. Koristi se Na i Ca so cikloheksil-sulfaminske kiseline, u smei sa saharinom 1:4. 3. Preparate insulina, prema duini delovanja moemo podeliti na _________________, _______________ i ____________________. Insulini dugog delovanja su dobijeni ________________________________. Doziranje insulina je____________________.

Aspartam je dipeptidni estar: N-L--aspartil-L-fenilalanin-1-metil estar (APM), oko 160 puta slai u odnosu na saharozu, termolabilan je. Smatra se vetakim zaslaivaem sa najmanje izraenim neeljenim efektima. Koristi se levoaktivni stereoizomer.

10

4. Gliburid i glipizid pripadaju grupi ______________________ II generacije. Objasnite prednost ovih jedinjenja u odnosu na lekove prve generacije. 5. Derivati sulfaniluree su jedinjenja koja pripadaju grupi____________________ prve generacije. Nacrtajte strukturu jednog predstavnika ove grupe lekova. 6. Insulin je hormon_____________________, koji se sastoji _________________________ povezanih ______________ . Najsliniji humanom je _________________, koji se razlikuje u _________________. Insulin se ranije dobijao ____________________, a danas _____________________. Dugodelujui insulin je _______________________. 7. Fenformin, buformin, metformin su derivati _______________ koji se koriste kao _______________________. Njihov mehanizam delovanja je: ________________________________.

8. Doziranje insulina je strogo individulno. Navedite preparate insulina koji su prisutni na tritu a koji se razlikuju po duini delovanja. 9. Oralni antidijabetici su derivati jedinjenja bigvanidinske strukture. Nacrtajte strukturu jednog jedinjenja iz ove grupe lekova. 10. ta su glitazoni? 11. Insulin je hormon _______________. Ukratko objasnite primarnu strukturu insulina i njegovu stabilnost

11