FARMACEVTSKA TEHNOLOGIJA I

Fakulteta za farmacijo, 2. letnik SENT TO YOU FROM HEAVEN TO MAKE YOUR LIVE A LIVING HELL

1. FARMACEVTSKI ZAKONIKI IN STROKOVNA TERMINOLOGIJA

Farmakopeja je zbirka strokovnih predpisov o: - IZDELAVI FO in ZU - PRESKUANJU istovetnosti, istoe in kakovosti zdravil in substanc - SHRANJEVANJU in OZNAEVANJU ZU in FO. trenutno veljavna: Ph. Eur. 7th Edition v SLO je do 1997 veljala Ph. Jug. IV, s 1. januarjem pa so uveljavili 3. izdajo Evropske farmakopeje od takrat naprej implementiramo v slovenski prostor vse izdaje farmakopeje in njenih dodatkov Corpora ad usum pharmaceuticum substance za farm. uporabo: to so vse organske in anorganske snovi, ki jih uporabljamo kot ZU ali PS pri izdelavi zdravil nekatere substance so enkrat v vlogi PS, drugi aktivne snovi ta pomone kot za aktivne substance morajo veljati povsem enaka merila za kakovost ZU morajo biti izdelane skladno s predpisanimi specifikacijami PS pa so le redko izdelane specifino le za farm. uporabo, zato so (ali pa tudi ne) proizvedene skladno s standardi GMP (dobra proizvodna praksa) tako je zagotovljena njihova kakovost od izhodnih snovi do konnega izdelka voditi je potrebno analizne certifikate z rezultati o kvalitativnih preizkusih PS Dobra proizvodna praksa je sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kakor zahteva dokumentacija za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom oziroma specifikacije izdelka. FRC s funkcionalnostjo povezane lastnosti: fizikalno kemijske lastnosti PS/ZU, vsebnost stranskih produktov, ki jih uporabljajo za izboljanje predvidene funkcionalnosti ovrednotijo jih z doloenim postopkom izdelave ali analiznimi postopki (eksperimentalno) identificirajo jih uporabniki PS, in so lahko ne nujno tiste lastnosti, ki jih kontrolirajo proizvajalci je del posameznih monografij FS Formularium Slovenicum: 1998 slovenski dodatek k evropski farmakopeji je slovenski farm. zakonik (skupaj z Ph. Eur.) omogoil je oblikovanje slovenske farm. terminologije, ki je potrebna v farm. stroki, ko pride do problematike zdravil FS 2.0 2005, 5. dopolnilo 2010 FS 2.5 vsebuje: izbrana splona poglavja Ph. Eur., splone monografije, FO, nacionalne monografije (galenskih izdelkov), fiz-kem metode, farm. tehn. postopke

RECEPTIRANJE
zdravniki recept: javna listina, s katero strokovnjak, ki je usposobljen in pooblaen za predpisovanje zdravil, predpie zdravilo, ki ga v lekarni izda pooblaena oseba recept: vrsta zdravnikega recepta, na uradnem obrazcu, na katerem usposobljen strokovnjak prepie zdravilo za posameznika, ki ga v lekarni izda pooblaena oseba neobnovljivi: zelen, zdravilo se sme izdati samo enkrat obnovljivi: bel, zdravilo se sme izdati vekrat izdaja na recept: prescription drugs le v lekarnah ob pravilni uporabi lahko predstavljajo posredno ali neposredno nevarnost za uporabnika pogosto se uporabljajo nepravilno, zato lahko ogrozijo zdravje vsebujejo ZU, katerih neeleni uinki zahtevajo nadaljnje raziskovanje so za parenteralno uporabo izdaja brez recepta: OTC (over the counter) v lekarnah in specializiranih trgovinah morajo imeti majhno toksinost majhno tveganje za neelene uinke ne smejo imeti interakcij s splono uporabljenimi zdravili namenjena so za samozdravljenje, omejeno na prepreevanje, lajanje in odpravljanje simptomov, ki ne zahtevajo posvetovanja z zdravnikom ne smejo predstavljati tveganja za razvoj rezistence na zdravila imeti morajo navodila za uporabo in oznaena, da omogoajo varno samozdravljenje (da je mogoe nadomestiti posvet z zdravnikom) zdravila za ublaitev bolein v FO za zunanjo uporabo, olajanje izkaljevanja in kalja, dezinfekcijo ustne votline, koe, olajevanje teav zaradi nahoda in prehlada, ublaitev psihinih teav, izboljanje odpornosti, lajanje teav pri vnetju senih poti

sestava: Rp SUPERSCRIPTIO lastniko ime zdravila PREASCRIPTIO FO in jakost zdravila SUBSCRIPTIO tudi navodilo, kako se zdravilo izdela koliina zdravila SUBSCRIPTIO odmerjanje in nain uporabe SIGNATURA t. zdravnika NOMEN MEDICI administrativen del: ime in priimek uporabnika, datum rojstva, spol, magistralni izdelki: pripravljeni v lekarni za doloenega uporabnika generiki: kupi patent in prodaja zdravilo, je bioloko ekvivalenten originatorju, ima enak bioloki odziv pri ljudeh kot originator signature: bele z rdeim robom: za zunanjo uporabo bele: za vsa ostala zdravila zeleno: opozorilne (strup, inhaliranje, na hladnem, vnetljivo, )

Faze razvoja zdravila: uinkovina: testiranje 10000-30000 ZU, 7-8 let traja, da pridejo do 1 ZU faza 0 predklinina faza: in vitro tudije, na ivalih faza 1: tudije na majhnem tevilu prostovoljcev (razvoj oblike) faza 2: klinino testiranje 100-300 bolnikov na izbranih klinikah faza 3: razirjeno preizkuanje na klinikah do 3 let faza 4: po sprostitvi na trg (registracija v dravah, kjer se bo prodajalo, proizvodnja) ZU: sestavina zdravila farmakoloko aktivna namenjena uporabi v diagnostiki, zdravljenju ali prepreevanju bolezni PS: vsaka sestavina, ki ni ZU lahko je nosilec ZU (vehikel v tekoih FO, podlaga v poltrdnih in trdnih FO) z njo izboljamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, izgled zdravila, sprejemljivost za bolnika, olajamo proizvodnjo FO z obiajnim sproanjem: ni prirejeno z obliko ali nainom proizvodnje, ampak je odvisno od lastnosti snovi FO s prirejenim sproanjem: podaljano zadrano pulzirajoe bioloko zdravilo: ZU je bioloka snov, pridobljena z uporabo biolokega vira (celine kulture, tehnologija rekombinantne DNK, iz krvi ali plazme, imunoloka zdravila) farmakovigilanca: sistem ugotavljanja, zbiranja in vrednotenja neelenih uinkov zdravil generik: zdravilo z enako kakovostno in koliinsko sestavo uinkovine in FO kakor referenno zdravilo in igar bioekvivalenca je dokazana z ustreznimi tudijami bioloke uporabnosti galenski izdelek: zdravilo, pripravljeno v galenskem laboratoriju lekarne, namenjen za izdajo na drobno v lekarni magistralni pripravek: zdravilo, izdelano v lekarni po receptu za doloenega uporabnika imunoloka zdravila: vkljuujejo cepiva, toksine, serume, alergene (uinkovine, sposobne izzvati imunost referenno zdravilo: tisto, ki ima dovoljenje za promet

SHRANJEVANJE IN FARMACEVTSKA OVOJNINA

Zdravilo mora imeti ves as uporabe enake lastnosti kot ob izdelavi. Za dosego tega je potrebno shranjevati zdravilo pri ustreznih pogojih in izbrati primerno ovojnino. nima splone monografije v Ph. Eur. velja splono farmakopejsko naelo: izdelek mora v osnovnem, neodprtem vsebniku ustrezati zahtevam do konca roka uporabnosti shranjevanje je del monografij posameznih ZU ali PS Temperaturna obmoja (splona farm. naela): pod -15C globoko zmrznjeno 2-8C v hladilniku 8-15C hladno ali mrzlo 15-25C sobna T vrsta farm. ovojnine: stina = v neposrednem stiku s FO vsebnik + zaporka primarna = vkljuuje stino in njene funkcionalne dele zaita FO pred vplivi iz okolja + podajanje osnovnih informacij z identifikacijo zdravila zunanja/sekundarna = primarna s FO identifikacija zdravila + informacija o zdravilu in uporabi terciarna = transportna ovojnina in navodilo za uporabo Vsebnik mora: omogoati odvzem odmerka zaito zagotavljati mora minimalno izgubo zdravila z zdravilom ne sme kemino in fizikalno reagirati vrste: enoodmerni: papirnata kapsula veodmerni: nedeljen praek dobro zaprt: iti pred kontaminacijo s trdimi delci in tekoino zrakotesen: iti pred kontaminacijo z zrakom zataljen: najbolj iti pred zrakom in zunanjimi vplivi (ampule) zavarovan pred posegom: pokae, da smo prvi zdravilo odprli (folija) zaporke: navadne: navojna varnostne: za otroke varna, z ali brez navoja, poseben sistem odpiranja z aplikatorjem: z nanaalnikom s kapalko z mehanskim prilnikom s opiem s posipnikom s prilnim ventilom z iglo

TRDE FO: lonek steklenika plastenka fiola: valjast vsebnik s pokrovom ali zamakom s suilnim sredstvom (ali brez), FO je zavita pretisni omot: iz dveh delov, eden oblikovan v mehurek, drug del je folija odlepni pretisni omot: z dodatno zaitno ovojnico dvojni trak STERILNE FO: ampula: steklena, plastina viala = prebodna steklenika: steklen vsebnik z gumenim zamakom, ki ga prebodemo z injekcijsko iglo, in je zaiten s kovinsko zaporko infuzijska steklenica: nevtralno steklo ali ustrezni polimerni materiali infuzijska vreka: lahke, prozorne, brez plastifikatorjev, stisljive, iz kopolimera EVA (etil vinil acetat), razlini volumni (250mL 3L) POLTRDE in TEKOE FO: kapalna steklenika (plastenka) steklenika (plastenka) s kapalko: monost kontaminacije manja steklenika <250 mL, steklenica plastenka lonek tuba: lahko je priloen nastavek za odmerjanje DRUGO: blazinica: veslojni vsebnik za tekoe ali trde FO prilnik: plastien, steklen, kovinski, keramien, vsebuje okolju prijazen plin, vsebino razprimo mehansko ali z nadtlakom napolnjene injekcijske brizge odmerne brizgalke transdermalni oblii inhalator Funkcija = zaitna + informacijska + uporabna zaitna: pred fiz-meh pokodbami (vibracije, kompresij, punkcije) pred zunanjimi vplivi (O2, CO2, vlaga, svetloba, tem. spremembe, kontaminacija z delci) zaita vsebine pred izgubo hlapnih snovi zaita okolja pred zdravilom (citostatiki, radiofarmaki) informativna: oznake previdnostnih ukrepov (trigonik , narkotik , omejena koliina enkratne izdaje ! uporabna: zagotavlja natannost odmerjanja prironost uporabe zaita pred neelenim zauitjem, ponovno zapiranje, poceni, ekonomina

pri izbiri moramo upotevati: naravo izdelka (reaktivnost, obutljivost za vlago in O2, kompatibilnost) lastnosti FO rok uporabnosti nain jemanja znailnost bolnikov, ki jim je zdravilo namenjeno nain izdaje zdravila

STEKLO: + prozornost + lesk + rigidnost + kemijska internost + enostavno ienje + uinkovito zapiranje in odpiranje - velika specifina tea - krhkost vrste: nevtralno: ni ionski izmenjevalec, dodani so SO2, NH4SO4, NH4CL, kar nevtralizira spojine na povrini povrinsko obdelano natrijevo steklo natrijevo steklo: Na+ se izloajo iz stekla v raztopino, e predolgo stoji se pH povea, avtoklaviranje ni primerno kemijska stabilnost steklenih vsebnikov se izraa s hidrolitsko rezistenco: - tip I: nevtralno steklo, visoka HR, za parenteralno, kri - tip II: povrinsko obdelano Na steklo, visoka HR, za kisle in nevtralne vodne raztopine za parenteralno - tip III: Na steklo, skromna HR, za nevodne parenteralne, parenteralne prake, neparenteralne FO - tip IV: Na steklo, nizka HR, trdne, tekoe, poltrdne, neparanteralno preskusi za steklo: hidrolitska rezistenca: v steklo dajo doloen volumen vode, zatalijo, avtoklavirajo, titrirajo z 0,01M HCl, da doloijo koliino sproenih alkalij arzen prepustnost svetlobe za obarvane vsebnike: 90% svetlobe v obmoju 300-350nm mora steklo zadrat odpornost na T odpornost na centrifugiranje

PLASTIKA: termoplasti: se utekoini pri viji T, oblikujejo jih s pihanjem v kalupe duroplasti: pri viji T se ne spremeni, iz bakelita + lahki + kemino indiferentni + poceni + nelomljivi

+ se oblikujejo in odlikujejo po elastinosti - so sposobni ekstrahirat snovi iz vsebnika v vsebino - adsorpcija - absorpcija - mone interakcije s sestavinami zdravila - prepustnost za vlago in pline - prehod svetlobe, razen e so rno pigmentirani - imajo elektrostatski naboj - majhna fiz-meh odpornost lastnosti izboljamo z dodatki: mehal: dodajo plastinost stabilizatorji: poveajo odpornost na vijo T antioksidanti: za zaito pred O2 polnila: trdnost in trajnost antistatiki plastifikatorji maziva drsila barvila UV filtri a) polietileni: kemino dobro obstojni, poceni LDPE: niji tlak in T prisotnost koordinacijskega katalizatorja polimer z nizko spec. gostoto, manj kraki mehkeji, proneji, bolj prosojen neprimeren za sterilizacijo, obutljiv na vijo T HDPE: visoka T in tlak prisotnost radikalskega katalizatorja visoka spec. gostota, ve kraki manja permeabilnost za pline veja odpornost na kemikalije, olja, topila lahko se sterilizira v avtoklavu, ker so trdni, rigidni, zaestreni b) polipropilen PP moan trden film inerten na maobe in olja ima manjo tendenco po absorpciji konzervansov in diav odporen na poviano T c) polivinilklorid PVC nizka prepustnost za vlago dobro kemino odporen nizka prepustnost za olje in maobe fiz-kem obutljiv, zato dodajo mehala razpada pod vplivom UV problematino je unievanje

d) polietilentetraftalat PET prozoren, moan film majhna prepustnost za vlago odporen na B, K in topila okolju prijazen recikliranje e) etilenvinilacetat kopolimeri EVA za infuzijske vreke in cevke za infuzije

KOVINE: za izdelavo tub in aerosolov proizvodnja: 99% zlitina Al naredijo rondele, upraijo z mazivom, ekstruzija tube, oblikovanje navojnega dela, kalitev na 1000C, da so bolj trdne in stabilne lakiranje (lak ne sme pokat, d ne pride v zdravilo) tisk, zaprtje + lahke + nelomljive - ne da se jih ponovno napolnit + iti pred vlago, zrakom, svetlobo - lahko se prelomijo - tisk se lahko po vekratni uporabi prelomi plastine tube: ceneje, obdrijo svojo obliko, po stisku posrkajo zrak nazaj v tubo, ni potrebno lakirat, prepustno za vlago in zrak laminatne tube: zmes veih folij, bolj prilagodljive, manj nagnjene k pokodbam, nepropustne za paro in zrak, dobro stiskajo, temeljijo na razlinih kombinacijah papirja, folije, palstike z adhezivi, laki, vsebujejo 5 plasti

FARMACEVTSKO TEHNOLOKE OPERACIJE

FILTRIRANJE namen filtriranja v farmaciji: za pridobivanje vode, zraka, plinov v proizvodnji zdravil pri fermentaciji za pridobivanje ATB, hormonov, encimov, AK, alkohola v proizvodnji oftalmikov v proizvodnji parenteralnih raztopin velikih in majhnih volumnov LVP = veliki volumni: enoodmerni volumni 100mL-5L SVP = majhni volumni: raztopine volumna od 20mL napolnjene v viale, injekcije, ampule mehanizem lovljenja delcev: lovljenje na povrini loevanje glede na velikost delcev lovljenje v notranjost filtra adsorpcija materiali za filtre: poliamid derivati celuloze: nitroceluloza, acetat celuloze polikarbonati politetrafluoroetilen polisulfonski polimeri steklo, keramika izbiramo glede na lastnost snovi, ki jo filtriramo (pH, moljivost, velikost por, adsorptivnost) MEANJE principi: Konvekcijsko gibanje z vsiljeno menjavo mest sosednjih delcev, kot ga sreamo v napravah z gibljivim mealom. Difuzijsko gibanje je porazdelitev delcev po novo nastalih povrinah npr. v mealnih bobnih. Strino gibanje je esto povezano z zmanjanjem velikosti delcev, pregradami ali vrteimi ali drsnimi elementi npr. kroglice v kroglinem mlinu. SUENJE a) z razprevanjem: razprevalni suilnik substanca se giblje konvekcijsko z vroim suhim zrakom voda odpareva tlak je atmosferski postopek: priprava tekoine za razprevanje, razprevanje le te skozi obo (enokanalna, dvokanalna pod tlakom, rotirajoi disk), kapljice se stikajo s tokom vroega suhega zraka ali inertnega plina, razprene kapljice se suijo, zbiranje trdnih delcev

10

MEANJE pri meanju prakov moramo opredeliti vrsto mealca, napolnjenost mealne posode, as meanja, tevilo vrtljajev na minuto, zato ker to vpliva na doseganje stopnje homogenosti zmesi vrste mealcev: gravitacijski, stacionarni z lopaticami, hitri mealnik, vrtinno slojni mealnik, vakuumski

POMONE SPOJINE
- izboljamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, izgled zdravila, sprejemljivost za bolnika, olajamo proizvodni proces Zdravilna uinkovina - Proizvajalevi narti namenjeni farmaciji - Visoka vrednost, majhen volumen - Omejeno tevilo izdelkov - Zelo regulirana (patent, registracija) - Jasno postavljena pravila - Dobra proizvodna praksa GMP - Serijski procesni sistem - Ve strokovnjakov v regulatornih organih na farmacevtskem podroju Pomona snov - Vsestranska uporaba zunaj farmacevtske industrije - Majhna vrednost, velik volumen - tevilni izdelki - Manj zaitena - Potroniko usmerjena hrana, kozmetika, splone dobrine - Zagotovljena kakovost - Kontinuirni proces proizvodnje na angro Zahteve za PS: kompatibilne s sestavinami sistema fizioloko dobro prenosljive enake kem-fiz lastnosti od sare do sare ustrezna mikrobioloka kakovost glede na namen uporabe Vloga: omogoijo varno uporabo zdravil vplivajo na sproanje ZU omogoajo stabilnost omogoajo kompatibilnost

11

REKTALNE FO
DEF: namenjene rektalni uporabi za dosego sistemskega in lokalnega uinka, lahko pa uporabljamo tudi v diagnostine namene PREIZKUSI: enakomernost odmernih enot enakomernost vsebnosti enakomernost mase raztapljanje SVEKE trdne, enoodmerne oblika, volumen in konsistenca so prilagojeni za rektalno aplikacijo izdelava: vlivanje ali stiskanje idealna podlaga: netoksina neiritirajoa kompatibilna z ZU raztopi ali raztali se v rektalni tekoini stabilna ne vpliva na sproanje in absorpcijo ZU ozek interval taljenja zadostna kontrakcija oblike po strjevanju ustrezna viskoznost taline zagotavljati mora optimalen profil sproanja a) lipofilne podlage: kakavovo maslo: naravni lipid iz meanih trigliceridov s C12-C18 maobnimi kislinami - polimorfizem - nezadostna kontrakcija pri strjevanju - nizka toka zmehanja - kemina nestabilnost - majhna sposobnost absorpcije vode - cena trda mast: polisintezni produkt, zmes mono- di- in trigliceridov s C12-C18 maobnimi kislinami + nima polimorfnih oblik + nasiene maobne kisline + manje kislinsko tevilo + veje hidroksilno tevilo + veja sposobnost absorpcije vode (moen veji razpad ZU obutljive na vodo) b) hidrofilne podlage: v vodi topne glicerol elatinaste, glicerol milne, makrogolne podlage - T taljenja je vija od telesne temperature - zelo higroskopne - majhen volumen rektalne tekoine (1-3ml) onemogoa pravo raztapljanje

12

- znane inkompatibilnosti s fenoli, sulfonamidi - zaradi solubilizacijskega znaaja imao ZU tenjo ostati v podlagi poasna hitrost sproanja

topnost uinkovine v rektalni tekoini doloa hitrost absorpcije, zaelena je topnost v lipidih, ki je pogoj za prehod skozi rektalne membrane. povrinske lastnosti: pomembna je odstranitev zraka s povrine, drugae lahko nastanejo aglomerati, kar vpliva na enakomernost vsebnosti velikost delcev: vpliva na tehnoloke in biofarmacevtske lastnosti, manji so delci, zmanjana je sedimentacija med pripravo (enakomernost vsebnosti), manja je iritacija sluznice in veja je hitrost raztapljanja (50-100m) koliina pKa

Pomone snovi: za uravnavanje talia za poveanje viskoznosti: koloidni SiO2, Al monostearat PAS: moljivci, sredstva za deaglomeracijo

REKTALNE KAPSULE trdne enoodmerne podobne mehkim kapsulam z drsljivo ovojnico podolgovate, gladke REKTALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ali SUSPENZIJE tekoe za doseganje sistemskega ali lokalnega uinka, ter v diagnostine namene ZU je dispergirana ali raztopljena v vodi, glicerolu ali makrogolih PS: uravnavajo viskoznost, topnost, pH enoodmerni vsebniki PRAKI in TABLETE za REKTALNE RAZTOPINE IN SUSPENZIJE enoodmerne tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi PS: olajanje raztapljanja, prepreujejo nastanek pogae POLTRDNE REKTALNE FO mazila, kreme, geli enoodmerne, v vsebnikih z ustreznim aplikatorjem REKTALNE PENE in TAMPONI ustrezajo monografiji Zdravilne pene tamponi so trdne, enoodmerne, za doloen as za v rekltum, ustrezajo monografiji Zdravilni tamponi 13

+ za pacienta, nesposobnega za peroralno aplikacijo (prizadetost GIT, postoperativno stanje, otroci, stareji, duevno prizadeti) + varna, nebolea aplikacija + za ZU, ki niso stabilne v pH v elodcu in so obutljive na encime + monost aplikacije vejih odmerkov ZU + za ZU, ki imajo neprijeten okus - slaba sprejemljivost v nekaterih kulturah - slaba ali nepopolna absorpcija - problemi z veliko serijsko proizvodnjo - zagotavljanje stabilnosti v asu uporabnosti - nastanek proktitisa - shranjevanje lokalno zdravljenje: blaitev boleine, srbenja z adstringenti antispetiki lokalni anestetiki vazokonstriktorji protivnetne ZU odvajala sistemsko zdravljenje: zelo ugodna pot za ZU, ki se v velikem obsegu razgrajuje v prvem prehodu skozi jetra ugodno za ZU, pri katerih je pomembna limfatina absorpcija in za ZU, ki zahtevajo velike terapevtske odmerke absorpcija iz rektuma: na absorpcijo vplivajo volumen rektalne tekoine lastnosti rektalnega mukusa vsebine rektuma motilnost rektalne sluznice je manja ni vilov in mikrovilov, kljub temu je povrina zadostna za absorpcijo rektalna tekoina ima omejen volumen (2-3ml), ki je razporejena v 100m debel film, volumen je precej manji kot v GIT, zato je raztapljanje ZU s slabo topnostjo v vodi omejeno rektalna tekoina ima nizeko pufersko kapaciteto, pH je 7-8

14

VAGINALNE FO
lokalno zdravljenje: protimikrobne spojine za zdravljenje infekcij (trichomonas vaginalis, candida alnicans) protitumorne spojine za zdravljenje raka materninega vratu lokalni kontraceptivi sistemsko zdravljenje: spolni hormoni prostaglandini vaginalna tekoina: cervikalni mukus in odluene celice s stene vagine iz OH, AK, alifatskih kislin, proteinov, imunoglobulinov pH: 4-5 v celicah vaginalnega epitelija so prisotni encimi in mikroorganizmi absorpcija: debelina vaginalne stene se med menstrualnim ciklusom in nosenostjo ter menopavzo spreminja glavni transport je skozi vaginalno sluznico: difuzija skozi celice in med vmesnimi prostori vaginalna mukoza omogoa absorpcijo lokalno apliciranih ZU: perinealni venski pleksus pudentalna vena vena cava inferior sistemski krvni obtok ????? prednosti te aplikacije: nije in enakomerne krvne koncentracije manji stranski uinki ni uinkov metabolizma prvega prehoda ni vidna, kot dermalni oblii ni draenja sluznice DEF: tekoe, poltrdne ali trdne FO za aplikacijo v nonico da doseemo lokalni uinek ena ali ve ZU v primerni podlagi

VAGINALNE GLOBULE trdne, enoodmerne jajaste volumen in konsistenca prilagojena za vstavljanje ZU je dispergirana v podlagi, ki se raztali ali raztopi enake PS in metode izdelave kot pri svekah: vlivanje hidrofilne najprimerneje: glicerol-elatinaste, PEG

15

VAGINALNE TABLETE VAGINALETE trdne, enoodmerne jajaste ustrezajo monografiji za neobloene ali filmsko obloene tbl bolj stabilne in laja izdelava od globul PS: aditivi za boljo razpadnost, polnila, razgrajevala, sredstva za dispergiranje (polivinilpirolidon), drsila VAGINALNE KAPSULE trdne, enoodmerne podobne mehkim kapsulam jajaste podaljano lokalno delovanje, prirejeno sproanje VAGINALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ali SUSPENZIJE tekoe z lokalnim delovanjem za izpiranje diagnostine namene PS: za uravnavanje viskoznosti, pH, poveanje topnosti enoodmerni vsebniki z aplikatorjem TABLETE ZA VAGINALNE RAZTOPINE ali SUSPENZIJE enoodmerne, tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi PS: olajanje raztapljanja, prepeevanje pogae POLTRDNE VAGINALNE FO mazila, kreme, geli enoodmerni vsebniki z aplokatorjem hidrofilne oblike so v prednosti pred lipofilnimi potrebno konzerviranje VAGINALNE PENE monografija Zdravilne pene za kontracepcijo pod tlakom, odmerni ventil in poseben aplikator so O/V emulzije, podobne lahkim kremam, meajo se z vodo, so nemastne ZDRAVILNI VAGINALNI TAMPONI trdni enoodmerni za vstavljanje v nonico za doloen as monografija Zdravilni tamponi dostavni sistemi bioadhezivne oblike: omogoa podaljan uinek: hidrofilni mukoadhezivni polimeri (krob, kolagen, proteini, elatina, celulozni derivati) bioadhezivni hidrogeli, tablete, emulzije in mikrosfere

16

vaginalni obroki: zagotavljajo podaljano dostavo farmakoloko aktivne ZU v sistemski obtok z nadzorovano hitrostjo vsebuje steroide (estrogene, gestagene) ali baker in se uporabljajo za kontracepcijo ali hormonsko terapijo enakomerneji nivo v krvi izognitev metabolizmu v jetrih izboljana komplianca

17

PRAHOVI
LASTNOSTI TRDNEGA STANJA a) kristali: trdno stanje, zaradi intermolekularnih vezi ni zapolnjen ves prostor urejene strukture v reetko, vzorec, ki se stalno ponavlja temperatura talia Tm: lahko kristalizirajo pridobivanje s kristalizacijo iz taline z ohlajanjem ali iz prenasiene raztopine s precipitacijo (odparevanje topila, ohlajanje raztopine, dodatek netopila) b) polimorfizem: ista snov, drugana urejenost v kristalno strukturo polimorfi se med seboj razlikujejo po gostoti, Tt, hitrosti raztapljanja, drobljivosti, stisljivosti vija je Tm, bolj je mona reetka, teje se drobi in poasneje se raztaplja hidrati in solvati: med kristalizacijo v svojo mreo ujamejo topilo (solvati) ali vodo (hidrati) zaradi tega je raztapljanje hitreje amorfno stanje: polimeri semikristalna struktura trdno stanje, vendar ni vzorca ponavljanja molekul, ni urejenosti od kristalov se razlikujejo po Tm, Tg temperatura steklastega prehoda pod Tg: krhko rigidno steklasto stanje nad Tg: elastino zmehano stanje (veja mobilnost molekul) kristali adsorbirajo vodo, amorfi absorbirajo

c)

d)

DOLOEVANJE VELIKOSTI DELCEV velikost delcev vpliva na tehnologijo izdelave FO in na ustrezno delovanje zdravila po aplikaciji raztapljanje zato doloimo ekvivalenten premer: velikost predstavimo v obliki histogramov a) sejalne metode: velikost delcev doloa sito ekvivalenten premer je doloen s premerom odprtine sita poenoti delce, razbije aglomerate sejemo suhe delce sita morajo biti definirana, prav tako as sejanja sejanje z vakuumom je hitreje 45-1000m b) mikroskopske metode: doloamo projeciran povrinski premer in projeciran premer obsega s transmisijskim mikroskopom z vrstinim elektronskim mikroskopom

18

s svetlobnim mikroskopom

c) Coulterjev tevec: v raztopino elektrolita suspendiramo delce in merimo spremembo elektrinega toka v pranji, ki se zazna ob prehodu delca kolikor je delec velik, se tok prekine delci morajo biti v elektrolitu netopni 0,1-1000m d) laserske metode: interakcija laserske metode z delci PCS fotonska koleracijska spektroskopija: izkoria Brownovo gibanje delcev za merjenje velikosti delcev 1nm - 1m e) sedimentacijske metode: Stokesov premer delca: konstantna hitrost usedanja delcev v laminarnih pogojih delci se v topilu ne smejo topit 0,5-1000m ZMANJANJE VELIKOSTI DELCEV MLETJE lastnosti snovi vplivajo na nain zmanjevanja velikosti delcev: irjenje razpoke in vrstost delca: e je napetost v delcu prevelika, nastane razpoka v vezeh, lom se iri povrinska trdnost: trdne snovi teko zmanjujemo, zato pride do abrazije mlinov in do kontaminacije vsebine, elastine snovi teko drobimo a) metoda rezanja b) metoda stiskanja c) metode drobljenja: vibracijski in kladivski tip, kroglini mlin d) valjne metode: kroglini mlin e) mokro mletje: ko so delci premajhni in bi lahko prilo do aglomeracije f) zrane metode: jet mill micronizer mlin na curek zraka (pod tlakom) pride do turbulence, da se razbijejo, zaradi centrifugalne sile se veji delci drijo zunanje stene, manji pa notranje in tako gredo ven, veji delci pa ponovno preidejo v turbulenco in se razbijajo LOEVANJE DELCEV a) metode sejanja: agitacijske: osciliranje in kroenje sit z neko frekvenco krtaenje: na vrhu sita kroi e krtaa, ki potiska delce skozi odprtino centrifugalne: sita so psotavljena vertikalno, delci so v toku kroeega zraka b) sedimentacijske metode c) Elutriation metode: tok tekoine je nasproten toku vsedanja delcev (alternativa: v zraku) d) ciklonske metode: delci v toku zraka ali v tekoem mediju

19

MEANJE pozitivne in negativne zmesi teijo k razmeanu: plini, suspenzije, emulzije nevtralne zmesi se ne razmeajo: praki, paste, mazila e imamo manji % ZU, naj bodo delci manji, zato da laje zmeamo stopnjo meanja doloamo z indexom meanja: ocenimo stopnjo meanja vemo, kdaj je dovolj premeano sledimo procesu meanja ocenimo uinkovitost mealca ocenimo as meanja

ob zaetku meanja: M=0 zmeana zmes: M=1 M= Sr/Sact Sr = standardna deviacija vsebnosti vzorca v nakljuni zmesi priakovana Sact = standardna deviacija vsebnosti vzorca zmesi, ki jo preiskujemo

mehanizmi meanja: konvekcija: premikajo se veliki prakasti skupki strig: plast snovi se giblje in tee nad drugo plastjo difuzija: mali delci gredo med veje, med prazne prostore segregacija = razmeanje (e predolgo meamo): odvisna od velikosti delcev: ob vibracijah gredo mali delci na dno, veliki pa gor, veliki delci dobijo kinetino energijo in se nabirajo na robu mealnika, lahko se delci praijo in se usedejo na celotno zmes gostota delcev: veja gostota delcev tei navzdol e so delci veliki in gosti, se to uravnotei oblika delcev: okrogli delci se najlaje zmeajo in razmeajo dobre pretone lastnosti manja povrina, manj je kohezije prepreujemo jo tako, da: - delce ZU in PS so podobnih velikosti (pod 30m) - izberemo PS s podobno gostoto, kot jo ima ZU - poenotimo delce z granuliranjem - zmanjamo mone vibracije pri meanju - uporabimo naprave, kjer je im manj premikov zmesi

20

- izdelamo urejeno zmes absorbiramo mikronizirane delce na veje nosilce, tako da delci postanejo odvisni drug od drugega lahko pride do segregacije, e nosilec razlino velik, e pride do tekmovanja za aktivna mesta na nosilcu in e je premalo nosilnih delcev pri meanju prahov moramo biti pozorni na: pravilo rastoih mas pravo napolnjenost mealnika prepreevanje navzkrinih kontaminacij ienje monost odvzema vzorca med meanjem ozemljitev mealnikov zaradi statine elektrike vrste mealnikov: vrtljivi mealniki: strino, difuzijsko, konvekcijsko, slabo za kohezivne delce, ker strig ni dovolj velik za razbitje agregatov, dodajanje drsil hitro vrtei mealniki/granulatorji: strino in difuzijsko, ve procesov v eni napravi (po meanju je granuliranje)

PRETONOST PRAHOV bolj drobni so delci, veja je povrina, veja je kohezija, ve je monosti interakcij zato ima slabe PL adhezijo in kohezijo doloajo z nasipnim kotom: veji je kot, bolj je strm stoec, veja je kohezija, slabe so PL merjenje strine napetosti prahov: merjenje upora proti pretoku prahov zaradi kohezije oz. trenja - > merimo s strinimi celicami (reologija) merjenje natezne trdnosti bolj je snov porozna, bolje so PL pretok in bulk: v ravnoteju so sile pretoka enake silam, ki toku delcev nasprotujejo to je odvisno od velikosti delcev (manji so, veja je kohezija), oblike delcev (iglice, krogci) in prave gostote delcev packing geometry PL: nasipni kot: >50 slabe PL, <25 dobre PL nasipna gostota: Hausnerjevo razmerje zbita / nasipna, Carrov index: 100x (zbita-nasipna) / zbita pretoni as/kritini premer odprtine: doloanje premera je tista najmanja odprtina, skozi katero zane praek enakomerno tei masa/as

izboljanje PL: sprememba velikosti delcev granulat sprememba oblike delcev suenje in razprevanje (okrogli delci) sprememba povrinskih sil zmanjamo elektrostatski naboj z vlago, manj trenja dodamo drsila: adsorpcija na veje delce, zmanjajo trenje, so hidrofobna spremenimo procesne pogoje: prisilno polnjenje 21

PRAKI kot FO: eno- ali veodmerni za notranjo (peroralno) in zunanjo (dermalno, posipala) uporabo + bolj kemijsko stabilni kot tekoe FO (dalji rok uporabe) + primerni, kadar je potrebno aplicirati veji odmerek + po zauitju se hitreje raztopijo kot tableta ali kapsula + mona hitreja absorpcija - neprimerno pakiranje s strani pacienta (veodmerne odmerek je lahko neprimeren) - teko prekriti neprijeten okus (mono s umeimi oblikami) - nenatanno odmerjanje (problem pri ZU z monim uinkom) - neprimerna oblika za ZU, ki so nestabilne v elodcu ali pa pokodujejo elodec

ZRNCA IN GRANULIRANJE
Zahteve: enakomernost oblike in barve ozka porazdelitev velikosti ne smejo vsebovati ve kot 10% prahov dobra drsljivost in PL dobr razpadnost 3-5% zaostale vlage ne smejo biti zlepljene obloena morajo imeti gladko poovrino GRANULIRANJE proces zdruevanja delcev majhni delci se povezujejo v veje obstojne agregate velikosti od 0,2-4 mm v katerih je e prepoznavna oblika lahko je vmesna stopnja pri izdelavi tablet ali kapsul + prepreujemo segregacijo komponent v prakasti zmesi + izboljamo PL, poveamo navidezno nasipno gostoto in zagotovimo, da bo el doloen volumen zmesi v matrino vdolbino + izboljamo stisljivost in kompaktibilnost + zmanjamo praenje, e posebej toksinih snovi + laje stiskamo v tablete + zrnca na enoto mase zavzamejo manji volumen, tako je olajam transport in shranjevanje METODE a) VLANO GRANULIRANJE: tekoina za aglomeriranje + vezivo tekoina ne sme biti hlapna in toksina, zato da jo pri suenju lahko odstranimo najpogosteja je voda, EtOH, izopropanol

22

voda: - hidroliza ZU - dalje suenje kot pri org. topilih + ni vnetljiva + ekoloko sprejemljiva + manji stroki org. topila: + za ZU obutljive na vlago + alternativa postopku suhega granuliranja - vnetljiva - draga vezivo: omogoa, da granulat ostane v tej obliki, zagotavlja adhezijo med delci, ko se zrnca posuijo tri vrste vlanega granuliranja: a) klasino (strino): prakasto zmes navlaimo v strinem mealniku, vlano zmes potiskamo skozi sita ustrezne velikosti in jih nato suimo. S sejanjem razdrobimo prevelike aglomerate in odstranimo prah, ki ga vrnemo v postopek granuliranja shear mixer = strini mealnik + proces ni obutljiv na spremembe vhodnih materialov + proces lahko ustavimo glede na izgled - dolg as izdelave - veliko razline opreme je potrebno za izdelavo - izgube materiala zaradi prenosov med procesom - problematino suenje: dolg as, raztopljen material lahko migrira na povrino, zrnca lahko agregirajo preko snovnih mostikov b) granuliranje v hitro vrteih mealnikih high shear mixer = hitro vrtei mealnik tu poteka meanje, dodajanje tekoine in gnetenje v eni napravi postopek je hiter (10 min), sejanje vlane zmesi, suenje v zvrtinenih plasteh, sejanje c) granuliranje v zvrtinenih plasteh / dograjevanje fluid bed = vrtinno slojni granulator praki se obnaajo kot tekoina, tok zraka, ki je usmerjen navzgor skozi plast delcev, delce dvigne, jih suspendira in povzroi njihovo hitro gibanje, da ostanejo veinoma loeni drug od drugega (hkrati se omoijo in suijo) s obo reguliramo hitrost razprevanja in velikost kapljic (veji tlak na obi, manje so kapljice; premajhne kapljice se sproti suijo in granulat ne nastane) top spray (oba je nad posodo in je obrnjena navzdol), bottom spray (oba je na dnu in je obrnjena navzgor), centrifugalni rotor granulatorji (oba je tangencialno glede na produkt) to je single pot metoda: meanje, segrevanje, vlaenje in suenje poteka v eni sami napravi uporablja se tudi za suenje, filmsko oblaganje, layering oblaganje s suspenzijami, izdelavo pelet + single potmetoda manje tevilo potrebnih naprav + manji stroki + manje izgube med prenosi + kraji as izdelave 23

+dobra avtomatizacija, ko so poznani vsi procesni parametri - visok zaetni stroek - teavna optimalizacija procesa izdelave, potreben je dober razvojni team - teave pri scale-up procesu: 1kg praka je drugae kot 100kg pomembno: hitrost dodajanja granulacijske tekoine, koliina dodane tekoine, tlak razprevanja, hitrost vstopnega zraka, temperatura vstopnega zraka, hitrost meanja (veja, manji so delci, ker je ve trenja), velikost sita, temperatura in as suenja b) SUHO GRANULIRANJE: za povezavo delcev uporabimo tlak vedno potrebujemo vsaj 2 napravi: za tvorbo trdih tablet briket ali za tvorbo stisnjenih listov, mlini za drobljenje oz. sita za pridobivanje ustrezno velikega granulata o meanje suhih prakov v hitrem mealniku o sejanje o potiskanje mase skozi valjni granulator o drobljenje zrnc oz. sejanje o dodajanje drsil o meanje homogeniziranje o stiskanje tablet kontrola procesa: sila stiskanja, irina pranje, hitrost vrtenja, velikost mree na situ, povrinska struktura valja, nain osciliranja drobilca traku a) kompaktiranje / slugging b) granuliranje z valjnim kompaktorjem / roller compactor

MEHANIZEM POVEZAV MED DELCI a) adhezijske in kohezijske sile: nastanejo zaradi formiranja tanke adsorpcijske plasti vlage na rahlo navlaenih prakih nimajo veje vloge v posuenih zrncih pomembne so za konno vrstost zrnc po suhem granuliranju to se tvori z uporabo zelo viskoznih veziv b) medfazne sile v gibljivih tekoinskih filmih: sile, ki povzroijo nastanek tekoinskih mostov tekoina za granuliranje se porazdeli kot film okrog delcev preidemo iz negibljivih v gibljive tekoinske filme tekoinski mostovi so le zaasne povezave pri vlanem granuliranju, ko granulat posuimo, nastanejo trdne snovne povezave tirje naini porazdelitve tekoine okrog delcev: pendularno (fluktuacijsko): ko je tekoine za aglomeriranje malo, le delno zapolni nekatere prazne prostore med delci, nastane adhezija zaradi medfazne napetosti in kapilarnega tlaka funikularno (vlaknasto): prehodno stanje, ko se zanejo tekoinski mostovi zdruevati, zrak je ujet le e v posameznih epkih kapilarno: ves prazen prostor je zapolnjen s tekoino, nastane konkavni meniskus kapljino: je nezaeleno, saj vodi v rast kep (aglomeracijo), aglomerat je popolnoma obdan s tekoino, ki tvori konveksno povrino kapljice

24

c) trdne povezave med delci: strjevanje veziv med aglomeracijo: PVP, celulozni derivati, kristalizacija delno taljenje / sintranje: pri suhem granuliranju, pri povianih tlakih pride do taljenja delcev, po odmiku tlaka pa do kristalizacije kristalizacija raztopljenih substanc: med granuliranjem se deloma raztopijo, po suenju pa kristalizirajo (hitrost suenja vpliva na velikost kristalov) d) privlane sile med trdnimi delci: pri suhem granuliranju elektrostatske sile: povzroijo kohezijo prahov van der Waalsove sile: moneje, naraajo z zmanjevanjem razdalje med delci e) mehansko ujetje / interlocking MEHANIZEM RASTI AGLOMERATOV a) jedrenje: s kapilarnimi mostovi imajo vlogo jeder za nadaljno uspeno rast zrnc b) rast kep: hitra rast okroglih delcev, nujno pri sferonizaciji pelet koalescenca: zrnca se zdruujejo v veja zrnca drobljenje: zrnca razpadejo v fragmente, ki se ponovno adherirajo na druga zrnca obraba: zaradi tresenja zrnc se odrgnjeni delci adherirajo na druga zrnca layering: dodani prahovi se adherirajo na e nastala zrnca (pri sferonizaciji pelet)

VEZIVA trdne snovi, ki zaradi adhezijskih in kohezijskih sil zdruujejo delce prakastn ih snovi v aglomerate tri skupine: sladkorji: saharoza, fruktoza naravnega izvora: arabski gumi, alginska kislina, Na alginat, elatina, krob, MCC polisintetskega izvora: MC, EC, HPMC, PVP (inerten, topen v vodi in alkoholu, lahko se vgrajuje v suhi obliki), PEG, polimetakrilati

25

SUILNIKI a) konvekcijski: vrtinno slojni / fluid bed + kratek as suenja + enakomerno suenje z vseh povrin delcev + enotna T znotraj komore + turbulence povzroajo trenje, zato je granulat boj okrogel + manje agregiranje delcev - turbulence lahko povzroijo pokodbe granulata in tvorbo prahu - drobni delci gredo v filtre - tvorba statine elektrike b) kondukcijski: vakuumski o bolj v laboratorijih o suenje poteka pri niji T primerno za termolabilne snovi in snovi, obutljive na O2 c) radiacijski: mikrovalovni o 960-2450 MHz o mikrovalovi prodirajo v mokre trdne snovi, vzbudijo najbolj majhne polarne molekule, najmanj pa veje in nepolarne + hitro suenje pri nizki T + obremenitev snovi je minimalna + ni trenja in praenja + enostavna doloitev konca suenja (ni presuitve) - naprave so manje - zaita ljudi pred mikrovalovi d) suilnik za raztopine in suspenzije: suenje z razprevanje spray dryer priprava suhih sirupov, prakov za inhaliranje + hitro suenje, sajso delci zelo drobni + ni obremenitve s poviano T, toplota se porabi za odparevanje + nastanejo zeo porozni delci, ki se hitro raztapljajo + velikost delcev je enakomerna in kontrolirana + delci so zelo okrogli z dobrimi PL - draga oprema - veliko zraka je potrebno segreti, a le malo se ga izkoristi e) liofilizacija ZRNCA kot FO (Granules) DEF: trdni suhi agregati iz praka za peroralno administracijo lahko se pogoltnejo, raztopijo ali veijo eno ali ve ZU eno- ali veodmerne FO lahko so umea, obloena, gastro-rezistentna, s prirejenim sproanjem testi: enakomernost odmernih enot, vsebnosti, mase

26

TABLETE IN TABLETIRANJE
Naprave za stiskanje tablet: a) tabletirka na udarec: 1500-3000 tbl/h za poliindustrijsko izdelavo, laboratorij, raziskave razslojevanje granulata zaradi vibriranja olnika majhna zmogljivost neenakomerna trdnost tbl zgoraj so bolj trdne kot spodaj, ker se premika le zg. peat zg. peat: doloa trdnost tbl sp. peat: doloa maso tbl preko volumna, porine tbl iz vdolbine b) rotirka: 10000-1000000 tbl/h ima ve peatov potuje matrina ploa olniek miruje stisneta oba peata Tabletiranje preko granulata: meanje v high-shear mixerju granuliranje v high-shear mixerju suenje v fluid bed suilniku drobljenje v drobilniku meanje in dodajanje drsil tabletiranje v rotirki Direktno tabletiranje: meanje v high shear mixerju, dodajanje drsil tabletiranje v rotirki + skrajamo as izdelave - potrebujemo posebna veziva in polnila, ki so draja + ni vode, ni visoke T pri suenju primerno za termolabilne ZU in obutljive na vlago + hitreje raztapljanje - problematino, e so slabe PL prahov - slaba kompaktibilnost - teave z enakomernim obarvanjem - potrebujemo veliko polnil, zato lahko vgradimo malo ZU kompresibilnost: pove, za koliko se lahko zmanja volumen delcev, e nanje delujemo s silo kompaktibilnost: sposobnost tvorbe vezi, da nastane koherentna tbl - e ni kompaktibilna, nastane laminiranje in tvorba kapic capping - doloamo jo z grafi odvisnosti trdnosti od tlaka stiskanja OPIS PROCESA STISKANJA prerazporeditev oz. zgoevanje delcev deformacija v stinih tokah elastina 27

plastina mejni tlak yieldstress fragmentacija in/ali plastina deformacija tvorba vezi dekompresija elastina relaksacija izmet

A-E: preurejanje delcev, gostota naraa, volumen se manja E-F: tlak naraa, deformacija v stinih tokah (plastina, elastina) F-G: fragmentacija in/ali plastina deformacija G-H: vzpostavitev vezi Profili: volumen tablete apliciran tlak Glavni nain za matematini opis procesa stiskanja Konstante, ki opisujejo te fizikalne termine: ln (1/E) = KP + A E poroznost tablet; P apliciran tlak; A konstanta, ki odraa preurejanje delcev in fragmentacijo; K naklon, ki odraa deformacijo delcev med stiskanjem ln (1/E) = (P/Py) + A Py mejni tlak plastine deformacije - kjer se zano delci plastino deformirati oz. 1/K Hcklova konstanta Veljajo le za prakaste komponente in ne za granulat Trdnost tbl: odvisna od stisljivosti in kompaktibilnosti mase ni enotna v vseh smereh veziva izboljajo trdnost na trdnost vpliva: sestava in velikost izhodnega materiala, procesni faktorji, okolje (vlanost)

28

Vpliv stiskanja na lastnost tbl: gostota in poroznost

trdnost specifina povrina

razpadnost: dodatek razgrajeval zmanja as razpadnosti

raztapljanje

Teave pri tabletiranju: variiranje mase in odmerka premajhna trdnost tablet razplastitev lepljenje na peate trenje pri izmetu tablete

29

DEF:

trdne FO enkraten odmerek ene ali ve ZU stiskanje, iztiskanje, vlivanje, liofilizacija peroralna aplikacija cele, preveimo ali raztopimo pravilni okrogli trdni valji sp. in zg. povrina je ravlna ali izboena robova sta prirezana lahko imajo rte in razdelilne zareze, simbole lahko so obloene

Vrste: neobloene tablete, obloene tablete, umee tablete, tablete za peroralne raztopine, tablete za peroralne suspenzije, orodisperzibilne tablete, gastrorezistentne tablete, tablete s prirejenim sproanjem, tablete za uporabo v ustih, peroralni liofilizati podaljano sporianje: sproa se poasi a konstantno 12h takojno sproanje zakasnelo sproanje: se ni ne sprosti, nato pa se kar naenkrat vse (gastrorezistenca) Preizkusi: Enakomernost odmernih enot Enakomernost vsebnosti Enakomernost mase Raztapljanje Kadar je predpisan preskus raztapljanja, preskusa razpadnosti ni treba opravljati. DEF neobloene tbl: enoplastne z enkratnim stiskanjem delcev veplastne z zaporednim stiskanjem delcev v koncentrine ali paralelne plasti ni obloge razpadnost: 15min DEF umee tbl: pred aplikacijo se raztopijo razgrajevala: karbonati, hidrogenkarbonati, K hitro praznjenje, hitra absorpcija v tankem revesju, majhno draenje elodca DEF tbl za peroralne raztopine: neobloene ali filmsko obloene pred uporabo jih raztopimo v vodi

30

razpadnost: 3min pri sobni T za paciente, ki teje goltajo, rok uporabe dalji

DEF tbl za peroralne suspenzije: neobloene ali filmsko obloene pred aplikacijo jih suspendiramo v vodi razpadnost: 3min pri sobni T drobnost disperzije: 2 tbl v 100mldobiti moramo gladko suspenzijo, ki prehaja skozi sito z nominalno velikostjo odprtin 710m DEF orodisperzibilne tbl ODT neobloene za uporabo v ustih razpade v slini ob zauitju ni potrebna voda PS: superrazgrajevala, PAS izdelava z liofilizacijo problem okus, ker ne smejo biti obloena DEF - oralne FO (tbl za uporabo v ustih) neobloene poasno sproanje lokalno delovanje za pod jezik hiter efekt, ker je tam absorpcija hitreja DEF peroralni liofilizati trdne za uporabo v ustih lahko jih pred uporabo dispergiramo v vodi nastanejo z liofilizacijo

31

EKSCIPIENTI POMONE SNOVI

DEF: vsaka sestavina, ki ni ZU prisotna v zdravilu jo uporabimo pri izdelavi zdravila nosilec (vehikel ali podlaga) ali sestavina nosilca ZU izboljamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, videz, sprejemljivost za bolnika, olajamo postopek izdelave sodijo med Substance za farm. uporabo zahteve: kemijsko inertni fizioloko sprejemljivi biokompatibilni kompatibilni z drugimi snovmi fiz, kem, mikrobioloka stabilnost stabilnost na zraku, vlagi in toploti dobre tehnoloke znailnosti (pretonost, kompaktibilnost) nizka cena

POLNILA: dopolnjujejo maso in volumen a) laktoza/mleni sladkor disaharid glukoze in galaktoze kristalne oblike prevladuje uporaba -oblike (monohidrat) amorfna laktoza se hitreje raztaplja, kompaktibilna, higroskopna, a fizikalno nestabilna + v vodi se hitro raztopi,ima dober okus, je nehigroskopna, inertna, bioloko kompatibilna b) glukoza c) saharoza d) manitol bel kristalinini prah brez vonja manj kalorij kot sladkor, manj sladek, slabo se absorbira, ne dvigne nivo inzulina, ne povzroi kariesa topen v vodi nehigroskopen ima hladilen efekt amorfen tvori bolj trdne tablete e) sorbitol f) kalcijev fosfat: netopen v vodi, dobro omoenje, hidrofilen g) kalcijev karbonat h) derivati celuloze: etri, estri, MCC biokompatibilni kemijsko inertni vefunkcionalni: polnila, suha veziva, razgrajevala, za prirejeno sproanje MCC/Avicel: kristalna in amorfna struktura,tudi suho vezivo, pri peletah

32

VEZIVA: zagotovimo mehansko vrstost tablet, zrnc a) raztopine veziva: PVP HPMC elatina krob saharoza PEG b) suha veziva: MCC premreen PVP RAZGRAJEVALA: omogoa razpad tbl in zrnc, ko pridejo v stik s tekoino a) z nabrekanjem: volumen se povea, vezi se razrahljajo, tbl razpade krob polisaharid oz. OH koruzni, penini, riev, krompirjev enote glukoze so povezane z -glikozidno vezjo 25% amiloze: linearen polimer, topen v vodi 75% amilopektina: razvejan polimer, tvori gel amiloza se raztopi, amilopektin pa nabreka natrijeva karboksimetil celuloza (Ac-Di-Sol) natrijev karboksimetil krob (Primojel) b) z olajanim privzemom vode: nase vee vodo, da razrahlja vezi PAS c) s tvorbo CO2: karbonati hidrogen karbonati ibke kisline PRAVA DRSILA: glidant, izbolja PL prahov, zmanja trenje med delci a) smukec b) Aerosil = koloidni SiO2 ima veliko specifino povrino zmanjajo trenje, ker so tako majhni, da zapolnijo luknjice v prahu MAZIVA: lubrikant, zniajo trenje med delci in steno tabletirke med stiskanjem in izmetom, tvorijo film na delcih a) stearinska kislina b) Mg stearat c) PEG d) smukec hidrofobni delci, prepreujejo nastanek cappinga in laminacije zniajo trdnost tbl, ker zmanjajo kohezijo med delci tbl in tabletirko upoasnijo razpadnost, ker so hidrofobne snovi ANTIADHEZIVI: antiadherent, zniajo adhezijo med prakom in peati tabletirke in prepreijo lepljenje a) Mg stearat, smukec, krob 33

KORIGENS VONJA in OKUSA, BARVILA termolabilni, zato jih oblagamo meamo jih z granulatom sprejemljivost s strani bolnika barvila v fazi oblaganja kot netopni praek ali raztopljen v granulacijski raztopini dodamo, ko so ZU obutljive na svetlobo a) pigmenti b) CaCO3

OBLAGANJE

zaita ZU pred vplivi okolja prekrivanje vonja in okusa monost barvanja poveana mehanska odpornost za doseganje prirejenega sproanja zaita bolnika pred agresivnim delovanjem ZU na elodec da zdruimo nekompatibilne ZU ko elimo olajati poiranje

Naini oblaganja: a) klasino / s sladkorjem za takojnje sproanje tehnoloko zahtevno (rono polivanje) drairke drairni bobni 1) zaita tbl jeder: da ne pride vlaga v jedra, prepreimo izhajanje snovi iz jeder, da ne pride do slabega okusa, poveamo mehansko odpornost jeder, zaobljemo robove jeder, da prepreimo kruljivost zaitni polimeri: elak, celulozni acetat ftalat, akrilatni polimeri, polivinil acetat ftalat 2) nanaanje sladkorne obloge: tu e lahko dodamo barvo saharoza + elatina/derivati kroba prahovi: CaCO3, smukec, SiO2 3) glajenje 10-15% sirup glukoze ne dovajamo toplote 4) barvanje aluminijeva barvila TiO2 CaCO3 v obliki suspenzij

34

5) loenje/poliranje dodajanje voska brez dovajanja toplote 6) oznaevanje cone gibanja v bobnu: I. cona: podroje vrtinca II. cona: valjanje mase III. cona: najveja kinetina energija mesto dodajanja sirupa Napake: groba povrina: premalo glajenja, preve obloge, neenakomerno oblaganje okruki tbl se ujamejo v oblogo: prevelika hitrost bobna, jedra niso zaobljena, slaba zaita jeder, nismo odstranili pokodovanih jeder, med obdelavo so se pokodovala zaradi prevelike hitrosti bobna nastanek madeev na povrini: slaba zaita jeder, slabo zmeana barva, prevelika hitrost bobna marmoriranost: hrapava povrina, ob loenju se nanjo nabere preve voska nalaganje barve na robovih: prevelika hitrost bobna razpoke v oblogi ali razpad: preve obloge, preporozna jedra, vdor vode v jedra, neustrezna zaita jeder, prepoasno suenje obloge b) z razprevanjem filmsko / film coating: oblaganje s polimernimi oblogami v obliki koloidnih raztopin ali suspenzij o tekoina za filmsko oblaganje: o polimer: vpliva na topnost (ne/vodotopni), viskoznost, permeabilnost (prekrivanje okusa, zaita pred O2 in vlago, prirejeno sproanje), mehanske lastnosti (vrstost, elastinost filma, adhezivnost) o celulozni etri: topni v vodi, tvorijo mehansko vrste prozorne filme o HPMC, MC, EC o akrilatni polimeri / Eudragiti (kopolimer aksilne kisline): topni v org. topilih, tudi v vodi o elak: naravna smola, topen v EtOH, poliester alkoholov s hidroskikarboksilnimi kislinami in voski, za gastrorezistenco o celulozni acetat ftalat: ester, gastrorezistenca o plastifikator: zmanja krhkost filma o PEG o propilenglikol o org. estri: dietil ftalat, trietil citrat o olja o barvilo: netopna, topna v vodi teje enakomerno nanaamo, iti pred svetlobo, za paciente o piglent Fe oksida, TiO2 o topilo: predvsem voda, organska so kodljiva za okolje, so eksplozivna in vnetljiva, draga, strupena za zdravje gastrorezistentne = zakasnelo sproanje: zaita pred kislinskim in encimskim napadom (atb) zaita elodca pred draeimi ZU olajati absorpcijo ZU, k ise absorbirajo nije od elodca lokalno delovanje v tankem revesju 35

c) suho / press coating (plane tbl): stiskanje granulata e okoli oblikovanega jedra o ko imamo jedra, ki so vodno obutljiva o ko zdruujemo inkompatibilne substance o alternativa: org. topilo za oblaganje d) layering: oblaganje praznih jeder z ZU v obliki raztopin, suspenzij (pelete) jedra morajo biti majhna, ker se masa z oblaganjem povea, morajo biti okrogla, da se enakomerno obloijo, ne smejo biti preve porozna, da voda ne pride v jedro, ne smejo imeti ostrih robov, da se ne kruijo

DEF obloene tbl: o prekrite z eno ali ve plastmi zmesi o oblogo nanaamo v obliki raztopine ali suspenzije, tako da vehikel izhlapi o tenka polimerna obloga = filmsko obloene tbl o gladka povrina o obarvana in zloena o enakomernost mase in vsebnosti (pri filmsko obloenih naredimo to e pri jedrih), raztapljanje, (razpadnost) DEF gastrorezistentne tbl: o tbl z zakasnelim sproanjem o odporne na elodni sok o namenjene sproanju ZU v revesnem soku o obloene z gastrorezistentno oblogo o test sproanja ZU

36

PELETE
DEF: o o o o o o o sferini granulat majhni okrogli ali skoraj okrogli delci gladka povrina majhna poroznost ozka porazdelitvena velikost dobre PL zadovoljiva trdnost, ki zagotavlja nadaljnjo obdelavo (oblaganje, polnjenje v trde elatinaste kapsule, stiskanje v tbl) o trdne peroralne o 0,5-1,5mm o za prirejeno sproanje: podaljano, zakasnelo, ali na doloenem mestu o veenotne FO + max absorpcija ZU iz GIT + zmanjanje asovnega in koncentracijskega nihanja plazemske koncentracije ZU, ker se prosto dispergirajo po GIT + zmanjana variabilnost prehoda ZU skozi elodec + manj stranskih uinkov + manje lokalno draenje + Visoka stopnja prilagodljivosti med nartovanjem in razvojem + elen profil sprocanja lahko doseemo s kombinacijo razlinih pelet v eni sami obliki + Monost loitve inkompatibilnih uinkovin; zmeamo lahko pelete, ki vsebujejo razline uinkovine v eno zdravilo + Ker imajo gladko povrino in ozko distribucijo velikosti, so najprimerneja oblika za filmsko oblaganje - Proizvodnja je tehnino zahtevneja, traja dalji as, je draja; - Zahteve za kontrolo kakovosti so stroje tako med samim procesom proizvodnje kot konnega izdelka - Problem homogenosti in ponovljivosti med serijami in znotraj serije - Pri polnjenju pelet v kapsule se pojavi problem konstantnega polnjenja (pelete z razlino velikostjo in gostoto, ob zunanjih tresljajih lahko prihaja do razslojevanja). TEHNOLOGIJA a) razgrajevanje: oblikovanje komponent v plastino maso, ki jo nato oblikujemo v cilindrine delce ter naprej v kroglice b) dograjevanje: nastanek kroglic je posledica zdruevanja manjih delcev 1) izstiskanje in kroglienje: o suho meanje prahov v obiajnem standardnem mealniku o vlano granuliranje: dodamo vodo (ali EtOH+voda) in veziva (MCC tudi polnilo in sredstvo za kroglienje), da dobimo plastino kohezivno maso (koliina tekoine je 20-30%) o izstiskanje: potiskanje plastine mase pod tlakom skozi luknjiasto matrico ekstrudor (izstiskanec/ekstrudat je aglomerat cilindrine oblike) o kroglienje: v sferonizatorju izstiskanec se ob stiku z vrteo ploo razlomi v kratke valje, ki se zaradi kroenja in trkov oblikujejo v kroglice (sfere, pelete) problem: centrifugalna sila potiska vodo na rob pelet

37

o suenje: pri sobni T, poviani T v suilnih omarah ali vrtinno slojnem suilniku (T vpliva na poroznost) o sejanje 2) peletiranje s taljenjem: o do aglomeracije prahov pride zaradi taljenja veziva o v mealniku zmeamo prahove z vezivom o vezivo se tali zaradi procesa meanja in toplote, ki se ob meanju razvije (lahko se tudi greje pla) o veziva: PEG, glicerolmonostearat, mikrokristalinini vosek 3) metoda direktnega peletiranja: o v centrifugalnem rotor granulatorju: rast delcev, kroglienje, oblaganje in suenje v eni napravi o zelo enakomerno okrogle, malo porozne zaradi delovanja mehanskih sil o prahovom dodajamo vezivo s tekoino (nastanejo tekoinski mostovi), vpihavamo topel zrak, ki omogoa suenje in kroenje delcev v spirali 4) peletiranje z oblaganjem: o oblaganje z raztopino, suspenzijo in s prahovi o ZU se nalaga na jedra, ki so pelete brez ZU (ebulna struktura) 5) izdelava pelet s kroglienjem: o enostopenjski proces (ob dodatku tekoine k prahovom in nenehnem meanju in vrtenju dobimo pelete) o v hitrih mealnikih ali v vrtinno slojnih granulatorjih z vrteo se ploo (centrifugalni rotor graulator) 6) kriopeletiranje: o kapljice raztopine/suspenzije z visoko viskoznostjo in vsebnostjo trdnih snovi spremenimo v sferine oblike z uporabo tekoega duika kot fiksirajoe snovi o sledi suenje z liofilizacijo 7) metoda z razprevanjem POMONE SNOVI a) veziva: elatina, HPC, HPMC, MC, PVP, saharoza, krob (suhi ali kot 2-10% raztopinee) b) polnila: MCC, krob, sladkorji c) razgrajevala: derivati kroba, celuloze, PVP, alginati d) maziva: Ca stearat, glicerol, hidrogenirano rastlinsko olje, Mg stearat, tekoi parafin, PEG, propilenglikol e) snov za loevanje: adsorbirajo se na povrino pelet in prepreujejo zdruevanje pelet in lepljenje na steno naprave v fazi kroglienja kaolin, smukec, SiO2 f) PAS: izboljajo moljivost in hitrost raztapljanja slabo topnih ZU NaLS, polisorbati g) pH modifikator: povea stabilnost ZU, spremeni hitrost in mesto sproanja citratni, fosfatni pufer h) modifikator sproanja i) pospeevalci kroglienja: olajajo nastanek okroglih delcev med procesom kroglienja, vplivajo na plastinost in vezalne sposobnosti izstiskanca MCC

38

VREDNOTENJE PELET a) sejalna analiza: s siti doloimo velikost pelet b) nasipna gostota: stresemo v cilinder doloenega volumna in stehtamo c) kruljivost: lahko izgubijo 0,1-3,7% mase d) trdnost e) pravilnost oblik: izmerimo najveji (r1) in najmanji premer 10 peletam, izraunamo E=r1/r2 f) sproanje ZU: test raztapljanja g) vsebnost vlage: dele izgubljene mase po suenju pri 100C po 20min sprejemljivost: 90% pelet je v obmoju 710-1400m, kruljivost <0,2%, E med 1-1,2

PRIREJENO SPROANJE IZ PERORALNIH FARMACEVTSKIH OBLIK

DEF: o nadzorovano o spremenjeno mesto in hitrost sproanja o dosegamo s posebno sestavo, FO in izdelavo takojnje oz. konvencionalno sproanje o prirejeno: o podaljano o zakasnelo: gastrorezistentne o pulzirajoe (z veenotnimi FO, pelete) + zmanjamo pogostost odmerjanja in poveamo sprejemljivost s strani bolnika (1tbl na 12/24h) + izboljanje kroninih bolezni + manj nonih odmerjanj + poveamo uinkovitost ZU z zadrevanjem FO na mestu delovanja + zniiamo odmerke + vzdrujemo optimalno koncentracijo ZU v plazmi + manj stranskih uinkov + manj draenja sluznice (dose dumping) + omogoamo napovedljivo in ponovljivo kinetiko sproanja PRIMERNA ZU o topnost: >0,01mg/mL o odmerek: max 1g o stabilnost: pH, encimi, flora o lipofilnost / permeabilnost o eliminacija 2-8h (t) o terapevtska irina (nevarnost predoziranja) o metabolizem 1. prehoda o fiz, kem, biofarm., terapevtske znailnosti

39

FIZIOLOKI DEJAVNIKI, ki vplivajo na oblikovanej FO: o pH o encimi o lokalno draenje o gibanje prebavnega trakta o prehodni as skozi GIT (praznjenje elodca,prehod skozi tanko revo, zadrevanje v kolonu) o tekoine in pelete hitro zapustijo elodec o enoenotne FO (>7mm): do 10h v elodcu, e je zauita z obrokom o tanko revo veina 3-4h o na prehodni as lahko vplivamo le z zadrevanjem FO v elodcu o smiselno je oblikovati FO s priblino 12h sproanjem o bolezenska stanja FO za prirejeno sproanje: o veenotne: zrnca, pelete, mikrosfere, mikrokapsule + zapustijo elodec skupaj s hrano + ne ostanejo na enem mestu + se porazdelijo po revesju o enoenotne: tablete, obloene tablete, ogrodne tablete, mehke kapsule - lepljenje na elodec MEHANIZEM SPROANJA a) difuzija vode: ZU vgradimo v netopno porozno polimerno ogrodje (PVC) b) raztapljanje ZU: c) erozija: erozija ogrodja (lipidi, voski, HPMC), v katerem je dispergirana ZU d) osmotski tlak: sproanje nadzira razlika v osmotskem tlaku zunaj in znotraj sistema; semipermeabilna membrana zaradi osmoze prepua le molekule vode o vsebujejo osmogene: osmotsko aktivne snovi o anorganske soli: NaCl, KCl, Na, K, Li- sulfati o OH: glukoza, sorbitol, saharoza o hidrofilni polimeri: osmopolimeri (nabiti, celuloza z multivalentnimi ioni), nabrekajoi (polialkilenoksidi, polietilenoksidi, polialkilkarboskimetilceluloza, hitosan, Carbopol, Cyanamer poliakrilamid) o membrana ima lasersko zvrtano eno/ve odprtin za sproanje o sistem lahko vsebuje snov, ki nabreka ob stiku z vodo in potiska ZU ven o ovojnica tablete ostane nespremenjena o sestava membrane: o tvorilec filma: derivati celuloze, polisulfoni, poliamidi, poliuretani, PVC, EVA o plastifikator: glicerol hirofilen (povea hitrost sproanja), dietilftalat hidrofoben, delno topen - triacetin o tvorilec por: pore nastanejo zaradi izhlapevanja hlapnega netopila med postopkom oblaganja ali z ekstrakcijo (voda, formamid, EtCOOH, glicerol, Na acetat, H2O2, PVP o topilo/netopilo e) ionska izmenjava:

40

SESTAVA FO o ZU o snov za nadzor sproanja o tvorilec ogrodja o hidrofilni ekscipienti: alginat, carbopol, HEC, HPMC, HPC, MC, ksantan, polietilenoksid nabreka vstiku z medijem, tvori hidrogel, ki sasoma erodira in skozi gel difundira ZU + enostavna izdelava + PS so poceni + lahko vgradimo veliko ZU popolna erozija + mono dosei razline profile sproanja - sproanje je odvisno od difuzije vode v ogrodje in difuzije ZU skozi hidrogel - erozija lahko zakomplicira sproanje - scale-up je problematien o inertni: dibazini Ca fosfat, EC, metakrilatni kopolimeri, poliamid, polietilen, polivinil acetat v GIT ni topno, sproanje z difuzijo o lipidni: karnauba vosek, cetil alkohol, hidrogenirana rastlinska olja, mikrokristalni vosek, PEG monostearat, mono- trigliceridi o tvorilec membrane: rezervoar, polimeri, ki tvorijo membrano, ne nabrekajo in ne erodirajo, polimer je le na povrini (v ogrodnih sistemih je po celotnem volumnu) o jedro = ZU + polnilo + solubilizator + drsilo o obloga = polimer + plastifikator + tvorilec por + barvilo + enakomerno praznjenje iz elodca + manje teave z dose-dumping + primerna kinetika sproanja - enoenotni = dose dupming - veenotne ne moremo zadrati v elodcu in ne moremo vplivati na prehodni as - teko kontroliramo znailnosti filmske membrane - problematino polnjenje in nadzor kakovosti kapsul z ve vrstami pelet o snov, ki modificira lastnost ogrodja ali membrane o tvorilec por o PAS o solubilizator o pH modifikator o drsila o dodatne obloge za zakasnitev sproanja

41

 EC: netopna v vodi za zmanjanje vodoodpornost EC dodamo PAS sladkorji, polioli, topne soli so polnila, ki omogoajo hitrejo in enakomernejo hidratacijo, povzroijo premreene polimere, vplivajo na ionizacijo ZU (topnost) dodajo laktozo, da tbl lepe razpade oz. obloga se lepo suspendira v okolje (ni podajano) HPMC: topna v vodi, nabreka, nastane viskozna tekoina, vdor vode je kasneji, zato je dober tvorilec por nadzira hitrost sproanja EC in Eudragiti (akrilatni polimeri) so znailni polimeri za oblaganje za prirejeno sproanje plastifikatorji: dibutilftalat, estri citronske kisline, PEG, glicerol dose dumping: neeleno in hitro sproanje ZU Eudragit: tudi za zakasnelo sproanje (gastrorezistenca) OROS sistem: o 2 membrani (notranja je mehka elatinasta), vmes je plast, ki nabreka o ZU je v tekoi obliki o za teko topne ZU, makromolekule in molekule biolokega izvora (polisaharidi, polipeptidi) + kinetika sproanja 0. reda je neodvisna od pH okolice, hitrosti meanja, nasienosti ZU v zunanjem mediju in pokodb, prisotnosti hrane + vzdruje konstantno koncentracijo ZU v organizmu skozi dalji as - kaspul/tbl se ne sme veiti, zdrobiti ali razdeliti - oteena je uporaba pri bolnikih s teavami s poiranjem - v prebavilih se ne deformira in ne spremeni svoje oblike, zato je mona obstrukcija pri bolnikih z oitvami revesja - teavno je vrtanje luknjic, ker je ZU utekoinjena, imamo pa dve membrani - PS pri parenteralni uporabi lahko povzroijo smrtno nevarne komplikacije

42

FARMACEVTSKO TEHNOLOKI POSTOPKI

PRESKUS RAZPADNOSTI TBL IN KAPSUL o as, potreben, da tbl ali kapsula v predpisanem mediju razpade v agregate ali manje delce (do neprepoznavne oblike) o naprava simulira pogoje v elodcu: pH 1-2, T=37C, vertikalno premikanje simulira peristaltiko o neobloene tbl: voda, <15min, 6 tbl o obloene tbl: voda, <60min, e ne razpadejo, damo v 0,1M HCl o filmsko obloene: voda, <30min o umee: v ao, 200ml vode, T=15-20C, <5min o gastrorezistentne: 0,1M HCl, po 2h nobena ne sme razpasti, nato v fosfatni pufer pH=6,8 v <60min o veljive: / o tbl s prirejenim sproanjem: raje delamo test raztapljanja o na razpadnnost vpliva: koliina razgrajeval, hidrofobnost sestavin, trdnost in poroznost tablete PRESKUS RAZTAPLJANJA o dokaemo ustreznost zahtevam za sproanje ZU iz peroralnih trdnih FO o kontrola kakovosti specifikacija Q: koliina ZU v % glede na vsebnost na oznaki izdelka, ki se raztopi v doloenem asu o merimo koliino raztopljene in sproene ZU v mediju po razlinih asih o profil sproanja:

o oficinalne naprave: o naprava s koarico (1) o za kapsule, mikrokapsule, pelete, gastrorezistentne, plavajoe FO o 900/1000ml o se vrti okrog osi o naprava z veslom (2) o tbl, kapsule, mikrolapsule, pelete, gastrorezistentne o 900/1000ml o veslo mea medij, zato je to bolja metoda (se ne prilepi na steno) o reciproni cilindri (3) o tbl (ne za takojne sproanje), pelete, mikrosfere, prirejeno sproanje o 200-250ml na cilinder volumen medija je manji, zato e pride do nasienja, metoda ni dobra o cilindri se potapljajo (FO se mehansko bolj obdeluje) o namakamo v 6 razlinih medijih o pretona celica (4) o medij obliva FO v celici volumensko nismo omejeni o za ZU z nizko topnostjo, mikrodelci, implantanti, sveke, prirejeno sproanje

43

o ZU mora biti topna in stabilna v mediju, medij izbiramo glede na mehanizem sproanja in hitrost razpada o takojnje sproanje: 30-60min NLT = 85% v 15min o podaljano sproanje: o zgodnja asovna toka = 1-2h 20-30% ZU se mora sprostiti o vmesna asovna toka = ko se sprosti priblino 50% ZU definiramo profil sproanja o konna asovna toka: ve kot 80% ZU se mora sprostit o zakasnelo sproanje: o 1. specifikacijska toka: 1-2h v kislem mediju o 2. specifikacijska toka: pH 6.8, od primera do primera razlino o navesti je potrebno: napravo, sestavo, volumen, T medija, hitrost vrtenja vesel oz. pretoka skozi pretone celice, as in nain vzorenja, volumen odvzetega vzorca, uporabljena analizna metoda, minimalni % raztopljene ZU v predpisanem asu

ENAKOMERNOST MASE ENOODMERNIH FO o tbl, zrnca, kapsule, praki, praki za parenteralno uporabo, sveke, globule, praki z a kapljice za oko o vzrok za neenakomerno maso: slabe PL (granuliranje), neenakomerna oblika delcev, neenakomerno veliki delci (sejanje), praenje (granuliranje) DELJENJE TBL o razdelilna zareza za laje jemanje zdravila in ustreznega odmerjanja o 30 tbl prelomimo vzdol razdelilne zareze in od vsake vzamemo en del za preizkus o stehtamo dele in izraunamo povpreno maso o e je najve 1 masa izven obmoja 85-115% od povprene mase, nobena izven 75125% ENAKOMERNOST VSEBNOSTI o merimo, e so vsebnosti znotraj meja glede na povpreno vsebnost v vzorcu o tbl, praki za parenteralno upo., vloki za oko, injekcije suspenzije: o 10 tbl, vsebnost mora biti med 85-115% o e je 1 vrednost med 75-125%, nobena pa izven teh meja, doloimo vsebnost e 20 enotam o od 30ih je lahko le 1 izven 85-115%, nobena pa izven 75-125% o kapsule, praki za neparenteralno upo., zrnca, sveke, globule: o 10 tbl, vsebnost mora biti med 85-115% o e sta 2-3 vrednosti med 75-125%, nobena pa izven meja, doloimo vsebnost e 20 enotam o od 30ih so lahko le 3 izven 85-115%, nobena pa izven 75-125% o teransdermalni oblii: o povprena vsebnost 10 obliev je 90-110% o vsaka posamezna vrednost mora biti znotraj 75-125% povprene vsebnosti KRULJIVOST o za neobloene tbl o odpraimo, stehtamo vzorec, damo v boben in 100x zavrtimo, odpraimo in stehtamo o kruljivost mora biti <1%

44

o obloene tbl test naredimo e pri jedrih o kruljive premalo trdne, premalo veziva, preostri robovi pomembno pri pakiranju TRDNOST o merimo najmanjo silo, potrebno, da se tbl pokoduje o tbl poloimo med eljusti vedno na enak nain glede na smer delovanja sile o 10 tbl srednja, max, min vrednost, napravo, lega tbl o trdnost vpliva na kruljivost in raztapljanje SEJALNI PRESKUS o velikost delcev je izraena z velikostjo sit in kot m/m% praka, ki prehaja sito doloene velikosti o po koncu sejanja frakcije prahov na posameznih sitih stehtamo NAVIDEZNI VOLUMEN o za prake, granulate, pelete o 250 udarcev v eni minuti o v viini 3mm o kalibriran valj s kapaciteto 250ml vanj damo 100g praka o oditamo volumen pred in po stresanju o pred: nasipni oz. bulk volumen o po: zbiti volumen PRETONOST o merimo vertikalni pretok prakov, granulata o uporabimo razline lije gladkih povrin, ki imajo odprtine doloenih dimenzij o merimo as, potreben, da celotna vsebina stee iz lija ponovimo 3x o as je odvisen od PL, zbitosti, oblike in velikosti delcev PIKNOMETRINO DOLOANJE GOSTOTE TRDNIN S PLINI o volumen, ki ga zavzame znana masa praka, tako da merimo volumen zraka, ki ga izpodrine ENAKOMERNOST MASE ODMERKOV IZ VEODMERNIH VSEBNIKOV o zrnca, prahovi, tekoe peroralne FO (z odmernikom) o 20 odmerkov stehtamo in izraunamo povpreno maso o najve 2 lahko odstopata povprene mase za ve kot 10%, noben pa za ve kot 2'% INTRINZINA TOPNOST o doloamo hitrost raztapljanja iste substance, ki jo predhodno stisnemo in zagotovimo konstantno povrino o tj. teoretina vrednost, ki se nanaa na isto snov z nito poroznostjo o odvisno od lastnosti kristalov, amorfnosti, velikosti delcev, specifine povrine, T, ionske moi, pH, viskoznosti o topnost izraamo kot masa raztopljene substance na as na izpostavljeno povrino (mg min-1cm-2) o najprej vzorec stisnemo, nato v napravo za spremljanje sproanja graf koliina raztopljene ZU na enoto povrine v odvisnosti od asa naklon je IT

45

NASIPNA IN ZBITA GOSTOTA o nasipna je razmerje med maso nezbitega vzorca in njegovim volumnom, vkljuno z volumnom zraka med delci o zbita je poveana nasipna, ki jo doseemo po aplikaciji mehanskega zbijanja stresanja DROBNOST PRAKA o nain podajanja velikosti delcev, ocenjena z metodo ejanja PRETOK PRAHOV o nasipni kot: 25-30 dobre PL, <45 je e sprejemljivo o indeks kompresibilnosti Hausnerjevo razmerje: Vnas=Vzbit (1, 1.11), >1,6 slabo o pretok skozi odprtino o strine celice ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT o ugotavljanje konsistentnosti vsebnosti ZU med posameznimi odmernimi enotami v seriji o predstavlja kontrolo ustreznosti postopka izdelave zdravil o vrednoti se glede na deklarirano vsebnost (na katli) o pokazatelj ustreznosti postopka izdelave, uporablja se le ob sproanju serije KRULJIVOST ZRNC IN SFEROIDOV o Fluidised-bed apparatus naprava, kjer na ustrezno velik vzorec apliciramo zrak s primerno hitrostjo prihaja do trkov, trenja tehtamo maso pred in po preskusu o Oscilirajoa naprava vzorec zapremo v primeren steklen vsebnik, stresamo z doloeno frekvenco in amplitudo - tehtamo maso pred in po preskusu kakovost konnega izdelka: kruljivost, trdnost, enakomernost odmernih enot, enakomernost vsebnosti, enakomernost mase, raztapljanje, razpadnost

46

KAPSULE
DEF: o o o o o o o o trdne FO s trdimi ali mehkimi ovojnicami razlinih oblik in prostornin vsebujejo en odmerek ZU peroralni uporabi ovojnica je iz elatine njeno konsistenco prilagajamo z dodajanjem glicerola ali sorbitola (plastifikator) lahko jim dodajamo PS: PAS, za svetlobo nepropustna polnila, konzervanse, sladila, barvila, korigense za vonj in okus o lahko so oznaene o vsebina je lahko trdna, tekoa ali pastozna: praki, zrnca, pelete, tabletke, snovi, ki se pri poviani T zmehajo, tiksotropne zmesi, paste

Vrste: o trde o ovojnica je iz dveh predhodno izdelanih cilindrinih delov, katerih en konec je zaobljen in zaprt, drug pa odprt o mehke o ovojnica je debeleja od trdnih o sestavljena je iz enega dela o oblikujejo, polnijo in zapirajo se v enem postopku o tudi sama ovojnica ima lahko ZU o razlika v ovojnici je v koliini plastifikatorja in vode o gastrorezistentne o odporne proti elodnem soku (prirejeno sproanje) o namenjene sproanju ZU v revesnem soku o lahko je ovojnica gastrorezistentna, ali pa je polnilo (zrnca, pelete) obloeno z gastrorezistentno oblogo o s prirejenim sproanjem o lahko so trde ali mehke o ovojnica ali vsebina je narejena tako, da omogoa spreminjanje hitrosti in mesta sproanja ZU o krobne o trdna ovojnica iz nevshajanega testa (rieve moke) o pred uporabo jih potopimo v vodo za nekaj sekund, poloimo na jezik in pogoltnemo s poirkom vode izdelava trdih kapsul: o najprej zmeajo sestavine za kapsule: elatino, vodo, barvila, plastifikator o elatinsko koloidno raztopino prenesejo v avtomatiziran stroj, ki proizvaja kapsule o izboene paliice v obliki valja (zatie) in doloenih dimenzij se potapljajo v koloidno raztopino, nato pa potujejo skozi topel zrak, da se suijo o ko se posuijo, jih odstranijo iz teh paliic in stroj odree doloeno dolino kapsule, preostanek pa gre nazaj v reciklao o nato kapsule potujejo skozi detektor, ki zazna kapsule nepravilnih oblik o kapsule se lahko e tiskajo, nato pa pakirajo in transportirajo

47

izdelava mehkih kapsul: o najprej pripravijo zmes za izdelavo sredice in ovojnice o dve elatinasti foliji (ovojnici) potujeta drug proti drugi na valju, ki ima vdolbine o tik predenj se zdruita, se vdolbine napolnijo z vsebino o nato se foliji z vsebino popolnoma zdruita, saj sta valja v neki toki popolnoma skupaj takrat se foliji zdruita in zatalita, hkrati pa je notri ujeta vsebina nastane kapsula o potem se kapsule posuijo in spolirajo o nato jih rono pregledajo in odstranijo tiste, ki so pokodovane in nepravilnih oblik elatina je kemino reaktivna, zato so na trgu tudi druge surovine za izdelavo kapsul: HPMC, PVA kopolimer z arilno kislino in metakrilno kislino (za teko topne ZU), PLGA (biorazgradljiva, za atb) sestava celulozne kapsule: HPMC, karagenan polisaharid (podpornik geliranja), KCl (promotor geliranja), preiena voda, barvila (TiO2, Fe2O3) mikrokapsule: 1-1000m, z ZU v jedru in oblogo okrog mikrosfere: vsebujejo enakomerno porazdeljeno ZU po celotnem ogrodju

LIPOSOMI HIDROGELI DENDRIMERI

48

KOLOIDNE DISPERZIJE
koloidno disperzni sistemi so koloidne raztopine oz. koloidne disperzije (liposomi, nanodelci, fureleni) zmes komponent razlinih stanj, ki jih sestavljata najmanj 2 fazi DEF: velikost dispergiranih delcev je v obmoju 1nm - 1m in imajo specifine lastnosti (veliko povrino oz. volumsko enoto, veliko prosto energijo) DELITEV a) glede na kemino sestavo: o anorganski: kovine v koloidni obliki (Ag, Au, Fe, S, Si kislina) o organski: polisaharidi, proteini, polsintezni in sintezni poimeri b) glede na povezavo atomov in molekul v koloidu: o molekularni: atomi v koloidu so med seboj povezani s kovalentnimi vezmi o asociacijski ali micelski: manje molekule so zdruene v asociate koloidnih velikosti razlinih oblik o dispergirano fazo tvorijo agregati oz. miceli (org. molekule ali ioni) nanoobmoje o hidrofilni in liofilni del je solvatiran o nastanejo spontano takoj, ko je preseena CMC o z naraajoo konc. amfifilnih molekul naraa tudi viskoznost medija o CMC se ob dodatku elektrolitov zmanja o pri visokih konc. soli nastopi izsolitev o ve je PAS, ve je micelov in spreminjajo se iz simetrine v nesimetrino obliko (monomeri, sferini, cilindrini, heksagonalni, lamelarni) c) glede na obliko dispergiranih delcev: o monomorfni: enakih oblik o polimorfni: neenakih oblik o sferokoloidi, elipsoidi (hemoglobin, aerosil) o laminarni koloidi, paliice (plastni silikati, bentonit) o linearne ali razvejane makromolekule iztegnjene ali zvite v klopi d) glede na velikost dispergiranih delcev: o monodisperzni: enakih velikosti o polidisperzni: neenakih velikosti e) glede na gibljivost in medsebojno povezanost: o soli: vsak koloidni delec je v mediju prosto gibljiv (hidrosoli, aerosoli) o geli: koloidni delci so med seboj povezani s ibkimi vezmi in tvorijo prostorsko zgradbo, na katere so adsorbirane molekule disperznega medija f) glede na obnaanje v disperznem mediju: o liofilni: koloidni delci so obdani z molekulami topila (so solvatirani) o dispergirano fazo sestavljajo velike hidrofilne organske spojine o molekule dispergirane faze so solvatirane (asociirane z molekulami medija) o dispergirana faza povea viskoznost medija pri ustrezni konc. prehaja sol v gel stanje o nastanejo spontano o v prisotnosti elektrolitov so stabilne o liofobni: koloidni delci ne kaejo afinitete do medija o dispergirano fazo sestavljajo anorganski delci o med delci in medijem je zelo malo interakcij ali pa jih ni o snov se ne dispergira spontano

49

o komaj vplivajo na viskoznost disperznega medija o ob dodatku majhnih koncentracij elektrolitov so nestabilni nevtralizira se naboj na povrini delcev Kinetine lastnosti koloidov: o Brownovo gibanje: nakljuno gibanje delcev v disperziji o difuzija o sedimentacija o osmotski tlak o Donnanov membranski vpliv o optine lastnosti: sipanje svetlobe o elektrine lastnosti na mejnih povrinah: disociacija, ionizacija, ionska adsorpcija, elektrina dvojna plast

primeri: mleko, kri, majoneza, pene, aerosol,

MOLEKULARNE DISPERZIJE
to so raztopine: topljenec in topilo pri dispergiranju fazna meja izgine: tvorijo eno fazo, ki je homogena do molekularnega nivoja + laje pogoltnemo kot trde + ZU je takoj razpololjiva za absorpcijo + raztopina je homogen sistem, delci so enakomerno porazdeljeni + manje draenje sluznice - manj primerne za transport - manj kemijsko, fizikalno in mikrobioloko stabilne - odmerjanje je odvisno od natannosti bolnika in merilnega pripomoka - okus in vonj sta bolj izraena

50

Lastnosti tekoin: o polarnost o gostota o povrinska napetost o pretone lastnosti tekoin: dinamina in kinematina viskoznost o koligativne: osmotski tlak, izotoninost, osmolarnost

OBLIKOVANJE RAZTOPIN
Mediji za nevodne raztopine: o rastlinska olja ester MK in glicerola o alkoholi o PEG o dimetilsulfoksid o etilni eter o tekoi parafin voda: netoksina, fizioloko kompatibilna, sposobna raztapljati tevilne ZU Pomone spojine: o spojine za poveanje topnosti o pufri: upirajo se spremembi pH po dodatku kisline ali baze (karbonatni, citratni, fosfatni, laktatni) o spojine za izotoniziranje: da se izognemo boleini in draenju (NaCl, KCl, CaCl2, Nalaktat, glukoza, laktoza, glicerol) o konzervansi: prepreimo sekundarno mikrobioloko kontaminacijo in rast MO o antioksidanti: upoasnijo ali zadrijo oksidativne procese (kvarjenje) (butilhidroskianzol, propilgalat, tokoferol vitamin E, vitamin C) o zgoevalci: uravnavamo viskoznost (za raztopine za spinalni kanal) (dekstroza) o korigens vonja in okusa o barvila Hitrost raztapljanja: Noyens-Whitneyeva enaba o odvisna je od povrine neraztopljene snovi, difuzijskega koeficienta ZU v mediju, nasiene koncentracije raztapljajoe spojine, debeline difuzijske plasti o hitrost raztapljanja poveamo z: o poveanjem povrine: mehansko drobljenje o poveanjem nasiene koncentracije: kemijsko spremenimo molekulo, tvorimo sol, uvedemo hidrofilne skupine, tvorimo polimorfne ali pseudomorfne modifikacije, dodamo PS, uporabimo sotopila, tvorimo vkljuke, nastanejo miceli o sotopila: topnost ibkih elektrolitov ali nepolarnih spojin v vodi poveamo z dodatkom z vodo meajoega topila, v katerem se spojina raztaplja o topnost je odvisna od dielektrine konstante topila o pozorni moramo biti na toksinost in namen uporabe (parenteralno,) o EtOH, sorbitol, glicerol, PEG Trdne raztopine: o so raztopine teko topne uinkovine v trdnem hidrofilnem nosilcu ali dobro topne v lipofilnem nosilcu podaljano sproanje

51

o torej so homogen enofazen sistem. o velikost delcev zdravilne uinkovine je v trdni raztopini zmanjana na molekulski nivo. o hitrost raztapljanja uinkovine doloa hitrost raztapljanja pomone spojine ogrodja, v katerem je uinkovina raztopljena (trdi PEG-i, PVP, PVA, laktoza idr.) Ciklodekstrini: o imajo obliko prisekanega stoca o votlo notranjost, ki je hidrofobna o hidrofilne skupine (2-, 3- in 6-OH) so obrnjene navzven o zunanjost je hidrofilna - CD so topni v vodi o biotehnoloka izdelava: o encimska pretvorba kroba:krompirjev, koruzni, penini, riev o encim ciklodekstrin glikozil transferaza o odvisno od vrste encima dobimo razlino velike CD (n = 6,7,8) o selektivno obarjanje v organskem topilu netopnih ciklinih oligosaharidov o odstranitev organskega topila v vakuumu o kristalizacija iz vode, suenje

o lastnosti: o bel ali skoraj bel droben praek o skoraj brez vonja o rahlo sladek okus o kristalinien, nekateri derivati so lahko amorfni o nehigroskopni o obiajne neistoe so primesi drugega CD o netoksini, neiritirajoi o delitev: glede na tevilo v obro povezanih -(1,4) D glukopiranoznih enot v konformaciji C1-stola locimo: -ciklodekstrine (6 glukoznih enot) -ciklodekstrine (7 glukoznih enot) -ciklodekstrine (8 glukoznih enot) -ciklodekstrine (9 glukoznih enot) -ciklodekstrine (10 glukoznih enot)

52

Shema nastanka vkjuka:

o stabilnost in hitrost nastanka vkljukov podaja konstanta stabilnosti Ks ravnoteja: veja je Ks, veja je stabilnost kompleksa o velikost CD je bistvena pri izbiri hidrofobnega dela ZU, primernega za vkljuevanje o na nastanek in stabilnost vkljuka (na KS) vplivajo: o velikost molekul, geometrija o stereokemija o polarnost o vezavna mesta (nepolarna veriga, obro) o sotopila o pH medija o temperatura o vzroki za povezovanje uinkovine in CD so termodinamski: o sprostitev visoko-energetske vode iz hidrofobne sredice o pobeg hidrofobne uinkovine iz vodne raztopine/suspenzije o mehanizem povezave: o pri nastanku kompleksov s CD ne gre za nastanek kemijskih vezi (ionskih, kovalentnih, koordinativnih) kot pri nastanku obiajnih kompleksov o v kompleksu so prisotne ibke medmolekulske interakcije (hidrofobne interakcije, van der Waalsove sile, Londonove disperzijske sile, H-vezi) o zaradi tega je vkljuena uinkovina v ravnoteju z uinkovino v raztopini, ker enostavno in hitro disociira o uporaba CD v farmaciji: o poveamo topnost o poveamo bioloko uporabnost o nadzorujemo sproanje o poveamo stabilnost o prepreimo izhlapevanje lahko hlapnim snovem (stabilizacija arom) o prikrijemo vonj, okus in barvo o pretvorimo tekoine, olja v dobro pretone prake o zmanjamo hemolizo o prepreimo inkompatibilnosti (ZU-ZU, ZU-PS)

53

 Pri doloeni koncentraciji amfifilnih spojin se pokae odstopanje, ki je znatno veje kot ga izkazujejo moni elektroliti. Odstopanje se pokae v spremenjenem naklonu povrinske napetosti, prevodnosti, sipanja svetlobe, ozmotske aktivnosti. Koncentracija pri kateri so znailne spremembe naklona im. kritina micelarna koncentracija. dejavniki, ki vplivajo na CMC: o zgradba hidrofobnih skupin o narava hidrofilnih skupin o narava protiiona o vpliv elektrolitov o vpliv temperature oficinalne raztopine: o Liquida peroralia o Auricularia o Nasalia o Inhalanda o Rectalia o Parenteralia o Ocularia o Praeparationes ad irrigationem

POLIMERI V OBLIKOVANJU ZDRAVIL

DEF: Polimeri so spojine z visoko molekulsko maso, sestavljene iz tevilnih monomernih enot (gr. poli, meros), enakih ali razlinih, ki so med seboj povezane s kovalentnimi vezmi Razdelitev polimerov glede na: a) izvor: o naravni: o alginska kislina, alginati, elatina, krob, dekstran, tragakant, ksantan o polsintezni: o derivati celuloze, hitosan o sintezni: o poliakrilna kislina in derivati, PVP, PVA, PLA, PGA, PLGA b) vrsto monomerov: o homopolimeri o kopolimeri o polielektroliti: iz monomerov z ionizirajoimi skupinami (NM2, COOH), v raztopinah disociirajo na poliion in ekvivalentno t. nasprotno nabitih protiionov

54

c) kemijsko sintezo: o polikondenzacija o poliadicija d) zgradbo: o konstitucija o konfiguracija o konformacija e) fizikalne lastnosti: o topnost o nabrekanje o viskoznost o termino obnaanje f) uporabnost g) naboj vodi: o ionski: o anionski COOH skupine, pektin, tragakant, arabski gumi o kationski hitosan, amino skupine o amfionski: odvisno od pH proteini, elatina o neionski: HPMC, MC, PEG, PVP, krob, dekstran, polietilen, polipropilen

fizikalne lastnosti: a) topnost: glej zgoraj b) nabrekanje: celulozni etri (HEC, HPC, HPMC) kot gradniki nabrekajoih ogrodnih tbl c) viskoznost: odvisna od MM, koncentracije, interakcij polimer-topilo, ionskih int.

55

d) termino obnaanje: Uporaba polimerov v oblikovanju zdravil: o polnila, veziva, razgrajevala o spojine za filmsko oblaganje, nanooblaganje o nosilci uinkovin v trdnih disperzijah o za izdelavo dostavnih sistemov s kontroliranim sproanjem o polimeri za poveevanje viskoznosti in geliranje o polimeri za izdelavo mikrokapsul, mikrosfer, nanokapsul o polimeri za izdelavo zdravilnih oblik v obliki filmov (TTS, obloge za rane, plasma expander) o kot embalani material idr Absorpcija polimerov na mejne povrine: e so polimeri adsorbirani na mejni povrini, se jo ne dotikajo vse monomerne enote, pa pa le vlaki, zanke in rep pa so iztegnjeni v topilo. Posledica multipoint pripenjanja je, da se polimer teko desorbira po razredenju. Hitrost adsorpcije je veliko poasneja kot za majhne molekule zaradi manje difuzije polimernih molekul. Odvisna je od doline verige, pronosti, koncentr., interakcij polimer-topilo in polimer-mejna povrina - sterina stabilizacija

NANODELCI IN NANOTEHNOLOGIJA
vrste: o o o o nanosuspenzije polimerni nanodelci trdni lipidni nanodelci nanokapsule

spojine za izdelavo nanodelcev: a) anorganski ND: Si, Al, Fe, Ti- nanodelci b) organski ND: o naravni in polisintezni polimeri: o hidrofilni: albumin, elatina, alginat, hitosan o hidrofobni (trdni): mono-, di-, trigliceridi, voski, MK o sintezni oz. in situ polimeri: poliakrilamidi, poliestri (PLA, PLGA), polialkilmetakrilati, Metode za izdelavo trdnih lipidnih nanodelcev: a) razredevanje vroe mikroemulzije b) vroe dispergiranje c) hladno dispergiranje d) obarjanje iz organske faze emulzije o vodna faza z emulgatorjem + organska faza s polimerom emulgiranje s strinimi silami, visokimi tlaki, kacitacijo obarjanje (poteka difuzija organskega topila) z odparevanjem org.topila ali z zveano topnostjo org.topila tako da dodamo vodo ali netopilo ND Metode za izdelavo polimernih nanodelcev:

56

a) vroa denaturacija: o vodna faza z albuminom + oljna faza emulgiramo s strinimi silami, visokimi tlaki ali kavitacijo pri T>100C potee denturacija ND b) kemijsko premreenje: premreevalni reagenti formaldehid, butandiol, glutarladehid c) izsoljevanje: zaradi veje afinitete elektrolita do vodnih molekul polimer izgubi solvatni pla d) ionotropno geliranje: Na alginat s CaCl2 s kapljalno metodo e) lipofilna faza (ZU, polimer, topilo) + vodna faza (surfaktant, voda) emulgiranje O/V prehod v trdno stanje, difuzija/uparjanje topila, nastane suspenzija nanosfer ienje s filtracijo/ultracentrifugiranjem, da nastane preiena suspenzija nanosfer liofilizacija liofilizirane nanosfere

FO ZA INHALIRANJE
DEF: tekoe ali trdne dajanje v obliki pare ali aerosolov (dispezija trdnih ali tekoih delcev v plinu) v pljua da bi dosegli lokalni ali sistemski uinek na neinvaziven nain ena/ve ZU raztopljena ali dispergirana v ustreznem vehiklu PS (spodaj natete) ne smejo imeti neelenega uinka na sluznico in epitelne migetalke

za dodajanje zdravila v: o pljua o koo dermalne pene o nos prila za nos o nonico vaginalne pene o danko rektalne pene omogoajo zdravljenje bolnikov z astmo, kroninimi obstruktivnimi pljunimi boleznimi, bronhitisom omogoajo lokalno in sistemsko zdravljenje morfoloke znailnosti dihal: razvejanost, velika povrina za adsorpcijo, prekrvavljenost traheja bronhiji bronhioli alveoli: premer se spreminja nain odlaganja delcev v pljuih:

57

 dejavniki, ki vplivajo na nalaganje delcev: premer, gostota, oblika, naboj delcev, topnost, koncentracija aerosola, velikostna porazdelitev, hitrost razprevanja, izparevanje potisnega plina, geometrija dihalnih poti, bolezen, vlaga, nain dihanja Tekoe farmacevtske oblike za inhaliranje: a) Farmacevtske oblike, ki se razprijo v meglico so raztopine, disperzije ali trdni pripravki dajemo jih v vroi vodi in vdihavamo nastalo paro b) Tekoe farmacevtske oblike za nebuliranje tekoe za inhaliranje razprimo v aerosole s pomojo kontinuirano delujoih nebulatorjev (lahko imajo tudi odmerni ventil) raztopine, emulzije ali suspenzije PS so solubilizatorji koncentrate pred uporabo razredimo, lahko jih pripravimo tudi iz prakov nebulator: spreminjajo tekoino v aerosole s pomojo plinov pod visokim tlakom, omogoajo vdih odmerka z doloeno hitrostjo in z velikostjo delcev, ki zagotavlja odlaganje pripravka v pljuih c) Odmerne farmacevtske oblike pod tlakom za inhaliranje: o raztopine, emulzije in suspenzije v posebnih vsebnikih pod tlakom plina o z eno/ve ZU o izdelek stisnemo iz vsebnika s pritiskom na ventil v obliki aerosola o potisni plin omogoa tlak za razprevanje vsebine HFA (ve gre v pljua, manj v ustih, ve ga izdihnemo, zamenja CFC, ki so kodljivi okolju) o utekoinjeni pod tlakom o komprimirani plini o tekoine z nizkim vreliem o morajo biti opremljene s prilnim nastavkom o uravnava prenje med uporabo o tesno zapira vsebnik o omogoa kontinuirano sproanje ali odmerjanje o PS: ne smejo imeti neg. uinka na sluznico dihalnih poti ali epitelne migetalke o sotopilo, redilo, konzervansi, solubilizatorji, stabilizatorji, potisni plini + natanno odmerjanje, + enostavno rokovanje (s pritiskom na ventil), + monost lokalnega in sistemskega dostavljanja uinkovin, + oblika je e pripravljena za uporabo, + vsebina je zaitena pred svetlobo, kisikom, vlago, mikroorganizmi (tudi pri obasni uporabi je ustrezno obstojna), + zagotavljanje sterilnosti tudi v asu uporabe, ker je izkljuena sekundarna kontaminacija, + racionalno zdravljenje s stalia asa in cene - nepravilna aplikacija, otroci, starostniki, panika - nepravilen odmerek - onesnaevanje okolja - veliko zdravila se izdihne izkoristek inhalator pod tlakom z odmernim ventilom + inhalator je majhen, prikladen za uporabo

58

+ hiter terapevtski uinek in razpololjivost teh oblik omogoata astmatikom, da normalno opravljajo vsakodnevne dejavnosti, v primeru astmatinega napada pa ga hitro ublaijo + odmerek lahko prilagodimo potrebam posameznika + prednosti, ki so splono znailne za inhalacijske farmacevtske oblike: odmerki so niji, zato je tudi manja monost stranskih uinkov, izognemo se interakcijam z drugimi zdravili, hrano idr. primerjava inhalatorja z in brez nadtlaka: o eprav se e vedno najpogosteje predpisuje inhalatorji pod tlakom z odmernim vsebnikom, imajo ti vrsto pomanjkljivosti, zaradi katerih je njihova prihodnost omejena. o kapljice, ki zapuajo odprtino nastavka za vdihovanje, so lahko prevelike in imajo zelo visoko hitrost, zato se odlagajo v ustih in grlu. o odlaganje razprenega odmerka poteka bolj nakljuno kot skladno z normalnim ritminim dihanjem. Poleg tega naj bi imelo vsaj 50% odraslih pacientov teave pri uporabi MDI inhalatorjev, zaradi cesar so razvili razline inhalatorje za suhe prake, ki se sproijo z vdihom. o polemike glede varnosti potisnih plinov so e vedno aktualne, ker le-ti lahko povzrocijo neenakomerno dihanje in paradoksalno bronhokonstrikcijo. o dimenzije odmernega ventila in odprtine nastavka za vdihovanje omogoajo dostavo najve 1 mg uinkovin v enem odmerku o zaradi unievanja ozonske plasti je prepovedana poraba klorofluoroogljikovodikov. primer aerosola za inhaliranje: isoproterenol HCl, askrobinska kislina, EtOH, potisni plin, izotonine, pH=6 linija za polnjenje FO pod tlakom: o rezervoar s koncentrirano suspenzijo o ienje vsebnikov o polnjenje vsebnikov in vtiskanje ventila o preverjanje mase o oznaevanje vsebnikov s serijsko tevilko in rokom uporabe o preverjanje vsebnikov s segrevanjem Praki za inhaliranje v obliki eno/ve odmernih prakov apliciramo z inhalatorjem za suhe prake (praki so v kapsulah ali drugih primernih FO) pri napravah z rezervoarjem za praek dobimo odmerek z odmerno napravo na inhalatorju inhalator je podoben disku + preprosta uporaba (aktivacija z eno samo preprosto operacijo) + kompaktnost in ekonominost proizvodnje + minimalne izgube zaradi odlaganja delcev v ustih in grlu, v sami napravi in z izdihanim zrakom + zaita pred sluajnim predoziranjem + veodmerni sistem z volumetrinim odmerjanjem in z mehansko podporo ima prednost pred vstavljanjem kapsul v inhalator + prilagojenost za slepe in slabovidne paciente

59

+ dobro razprevanje ob minimalnem naporu astmatika + prozornost rezervoarja z uinkovino, da lahko spremljamo tevilo preostalih odmerkov + tonost in ponovljivost odmerjanja, e se le da brez uporabe nosilcev

NESTERILNE TEKOE FO
+ enostavne za pogoltnit (otroci, starostniki) + hitro na voljo za absorpcijo + homogena porazdelitev glede na suspenzije, emulzije + manje draenje elodne sluznice - teave s transportom - slaba stabilnost (uinkovine in ostale pomone snovi) v tekoini, kraji rok uporabe - problemi z mikrobioloko stabilnostjo - odmerjanje na 5ml (ali vekratnik tega) - vasih teavno prekrivanje okusa Nartovanje FO: izbira topila: voda, nevodna topila (odv. odpalikacije, dermalna-peroralna) rastlinska olja, alkoholi, glikoli, tekoi parafin razlini pristopi za izboljanje topnosti ZU: dodatek sotopil (spremeni polarnost) sprememba pH dodatek PAS solubilizacija (dekstrini) kompleksacija kemijska modifikacija, npr. tvorba soli velikost delcev pufri: nadziranje pH zgoevala: polisaharidi (krob, ksantan, alginati), celulozni derivati, karbomeri (akrilati) konzervansi antioksidanti sladila: saharoza, glukoza, sorbitol, manitol arome barvila Suspenzije: o nadzorovana flokulacija o deflokuliran sistem z dovolj visoko viskoznostjo idealno o doseemo z ustrezno velikostjo delcev, dodatkom elektrolitov in polimerov (vasih polielektrolitov) o substance, ki omogoajo kontrolirano flokulacijo: o PAS, e se le da z ohranjanjem naboja na delcu, zato ionogene PAS, nevtralni pa lahko tvorijo bolj rahle strukture in tudi pripomorejo k flokulaciji o dodatek elektrolitov sprememba zeta potenciala (Na citrati, fosfati, acetati) o polimerne flokularne snovi: krob, alginati, derivati celiloze, karbomeri, silikati drijo sistem v flokuliranem stanju, tvorba rahlega sedimenta

60

FO za nos Nasalia: o tekoe, trdne, poltrdne FO o za uporabo v nosnih votlinah o sistemski in lokalni uinek o ena/ve ZU o ne smejo draiti nosne sluznice in epitelne migetalke o vodne so izotonine o veodmerni/enoodmerni vsebniki o z aplikatorjem o konzervans v veodmernih! o vrste: o kapljice za nos in tekoa prila za nos: raztopine, emulzije, suspenzije za vkapavanje ali prenje v nosno votlino o vsebniki s prilnim nastavkom o vsebniki pod tlakom o praki za nos: vpihavanje v nosno votlino s primerno napravo o ustrezati morajo monografiji Dermalni praki o poltrdne FO za nos: ustrezajo monografiji Poltrdne dermalne FO o raztopine za izpiranje nosu: vodne izotonine raztopine za ienje nosne votline o e so za pokodovana mesta, morajo biti sterilna! o palke za nos: ustrezajo monografiji Palke FO za uho Auricularia: tekoe, poltrdne, trdne za vkapavanje, razprevanje, vpihavanje, aplikacija v sluhovod ali izpiranje ues vrste: kapljice in prila za uho poltrdne FO za uho praki za uho tekoine za izpiranje uesa tamponi za uho RAZLIKE V DEF ZA NOS!!! Tekoe dermalne FO: za lokalno ali transdermalno dostavo ZU raztopine,emulzije, suspenzije ena/ve ZU konzervansi, antioksidanti, stabilizatorji, emulgatorji, zgoevala dve loeni fazi, ki ju s stresanjem zlahka redispergiramo, nastala suspenzija pa je dovolj stabilna za nanos homogene oblike v vsebnikih pod tlakom za pokodovano koo morajo biti sterilne Tekoe peroralne FO: raztopine, emulzije, suspenzije ena/ve ZU peroralne tekoine: ZU v tekoi obliki, ki jih uporabljamo kot take priprava z redenjem koncentriranih tekoih FO ali iz prakov in zrnc

61

konzervansi, antioksidanti, zgoevala, sotopila, emulgatorji, pufri, moljivci, stabilizatorji, korigensi, barvila, arome vrste: peroralne raztopine, emulzije in suspenzije praki in zrnca za peroralne raztopine in suspenzije peroralne kapljice: raztopine, emulzije, suspenzije, v majhnih volumnih, odmernik praki za peroralne kapljice sirupi:L saharoza v koncentraciji najmanj 45% m/m praki in zrnca za sirupe preizkusi: enakomernost odmernih enot enakomernost vsebnosti enakomernost mase enakomernost mase odmerkov iz veodmernih vsebnikov

LIOFILIZACIJA
DEF: o nain suenja pri nizkih T o odstranjevanje topila iz zamrznjenega vzorca s sublimacijo o vzorec pred suenjem pretvorimo v trdno ag. stanje imobilizcija (ohranitev strukture posuenega produkta) + suenje termolabilnih snovi + kemijska stabilnost in ohrnitev bioloke aktivnosti snovi + porozen produkt hitro raztapljanje - energetsko potraten - dolgotrajen proces o liofilizati: produkti, ohranijo kemino strukturo in aktivnost, se hitro raztapljajo, so porozni, stabilni dalji as liofilizator zfradba: o suilna komora s termoreguliranimi policami (buke) o hladilna komora s konenzatorjem o vakumska rpalka o semzorji za merjenje T in p stopnje liofilizcije: a) faza zamrzovanja: vezana voda ne zmrzne o vpliva na lastnosti izdelka o poteka pri atm. tlaku o vzorec mora biti popolnoma zamrznjen o imobilizacija, upoasnitev razgradnih reakcij o najprej kristalizira ista voda koncentriranje raztopine o kristalinine snovi zamrznejo pri Te (evtektina zmes) o amorfne snovi pri Tg

62

o hitrost zamrzovanja: vpliva na rast kristalov, na konno poroznost produkta (hitreje, manje bodo luknjice) o hitro: heterogena tvorba ledu, manji kristali, ni kontinuiranih poti za izhajanje pare o poasno: homogena tvorba ledu, veji kristali, kanali omogoajo izhajanje pare o nezamrznjenost povzroi poruenje strukture in nestabilnost b) primarno suenje: proces sublimacije o odstranitev zamrznjene oz. nevezane vode o poteka s sublimacijo: nizek tlak in T o vzorec ostaja zamrzjen med sublimacijo, toplota iz polic se uporabi le za vodo o para uhaja skozi suho plast kontunuirani kanali o toplota se prenaa z radiacijo in kondukcijo (toplota gre iz podroja vije T na podroje nije T) o optimizacija: vnos toplote kontroliramo s T police, uinkovitost transporta pare iz vzorca na kondenzator pa s tlakom (para prehaja iz podroja z vijega na podroje z nijim parnim tlakom) parni tlak vode vzdrujemo pod trojno toko, T vzorca mora biti pod T polic o konec suenja: ko je T vzorca enaka T polic, tlaka v suilni in hladilni komori se izenaita, T kondenzatorja je nija, ko mejna povrina sublimacije dosee dno viale c) sekundarno suenje: proces desorpcije, vezana voda preide v paro o ob koncu primarnega suenja vzorec vsebuje 5-7% vode to ne zagotavlja dolgotrajne stabilnosti o vija T, im niji tlak o sorpcijske izoterme: odnos med relativno vlanostjo in konno vsebnostjo vode v vzorcu pri neki T lahko ocenimo minimalno vsebnost vode, ki jo je mono dosei pri neki T o konec: T produkta se izenai s T police doloanje Te in Tg: a) diferenna termina analiza: med zamrzovanje se sproa toplota b) merjenje upornosti vzorca med zamrzovanjem: zmrznjena ne prevaja toka, ker so ioni imobilizirani c) freez-drying mikroskop: vzorec zmrznemo, nato zniamo tlak T vzorca poveujemo, dokler ne opazimo taljenja napake: o o o o PS: o o o o polnila (manitol, glicin, laktoza, saharoza) pufri snovi, ki poviajo Tg (trehaloza, dekstran) stabilizatorji: a) krioprotektanti: itijo vzorec med zmrzovanjem (nastajanje kristalov ledu, koncentriranje, povrinska denaturacija proteinov) neenakomerna struktura neenakomerna T grelne ploe poruitev strukture T vzorca > Tg izginotje vzorca napihnjen material nedokonana faza zamrzovanja

63

o sladkorji (trehaloza, saharoza, glukoza, manitol), a.k. (glicin, arginin), albumin, polimeri (PEG), polioli b) lioprotektanti: itijo vzorec med suenjem (odstranitev hidratacijskega ovoja proteina, presuitev) o razlini sladkorji (npr. saharoza, trehaloza, rafinoza, inulin)

Uporaba: o praki za pripravo injekcij, infuzij in kapljic za oi (hitro raztapljanje) o pretvorba koloidnih nosilnih sistemov v suho obliko o suenje termolabilnih snovi: proteini, cepiva, antibiotiki (kem. stabilnost in ohranitev biol. aktivnosti - nizka T) o dolgotrajna stabilnost produktov v brezvodnem okolju (zaustavitev razgradnih reakcij) o suenje tkiv za mikroskopske raziskave (ohranitev strukture) Spray freeze drying - SFD o raztopino razprimo v tekoi duik, kjer kapljice zmrznejo o sledi liofilizacija o pretone lastnosti praka

FO ZA OKO
Anatomija oesa: o 3 membrane bariere za ZU: o belonica: v sprednjem delu se izboi v roenico o ilnica: v sprednjem delu se oblikuje v arenico o mrenica: vsebuje vidne utnice o veznica: sluznica, ki prekriva notranjo stran vek in belonico Poti za penetracijo ZU: o solzni film na oesu: deluje kot drsilo o 7-8m o zunanja plast je lipidna iz fosfolipidov in prepreuje izhlapevanje tekoine iz oesa o sledi vodna plast, ki je debeleja o nato je mukozna plast o glikokaliks o corneal epithelium o roenica (cornea): glavna pot za penetracijo ZU o zunanja plast je hidrofobna bariera: 50m o sledi stroma (hidrofilna bariera): 800-1200m o endotelijska membrana (hidrofobna bariera: 5m o prepustna za manje molekule: MM<5000Da

64

o veznica (conjuctiva): tanka prekrvavljena mukozna membrana, ki meji na notranjo povrino vek in prekriva prednji prekat vse do roenice o je bolj prepustna kot roenica, e posebej za veje molekule: MM< 20 000Da o je bolj prekrvavljena in zato bolj permeabilna o lahko se poveajo sistemski neeleni uinki ZU, ki jih apliciramo na oko: o antibiotiki o protivnetne ZU o za alergije o cikloplegiki: irijo zenico, za preiskovanje oesnega zrkla o -blokatorji: za glavkom (povian tlak v oesu, pokanje ilic) o miotiki: zoajo zenico o lokalni anestetiki: za manje operacije o umetne solze Vpliv fiz-kem lastnosti ZU na absorpcijo: o lipofilnost: optimalen porazdelitveni koeficient mora biti med 10-100 o ionizacija: neionizirane molekule prej prehajajo, kot ionizirane o naboj: kationske laje prehajajo kot anionske molekule o velikost: glej roenica, veznica DEF: o o o o

sterilne tekoe, poltrdne, trdne FO za aplikacijo na oesno zrklo, oesno veznico ali v konjuktivalno vreico preskusi: o sterilnost: izvedba v aseptinih pogojih, predpisana gojia, membranska filtracija, direktna inokulacija, inkubacija kulture najmanj 7 dni pri doloenih pogojih o oznaevanje: ime dodanega konzervansa pomembno zaradi alergij o podskupine: o kapljice za oko: o sterilne o vodne ali oljne raztopine ali suspenzije o ena/ve ZU o za vkapavanje v oko o PS: za izotoniziranje, uravnavanje pH, poveanje topnosti, stabiliziranje o veodmerne vsebujejo konzervanse, razen e je ZU sama po sebi protimikrobna o enoodmerne so brez konzervansov o raztopine morajo biti bistre, suspenzije lahko izkazujejo usedlino o volumen vsebnikov: najve 10ml, ker rok potee v 4tednih po odprtju, in ker je koliina za v oko zelo majhna o preizkus: velikost delcev o poltrdne FO za oko o sterilna o mazila, kreme, geli o za aplikacijo na oesno veznico ali v veko o ZU dispergirana v ustrezni podlagi, ki ne drai veznice

65

po videzu homogene polnimo v sterilizirane upogljive Al tube z ozkim nastavkom za aplikacijo vsebnik ni veji od 10g lahko so tudi za enkratno uporabo!! ovojnina??? preizkus in oznaevanje isto kot pri kapljicah za oko zahteve: sposobnost sterilizacije, odsotnost draenja (poenotimo delce), omogoanje ustreznega sproanja ZU, sposobnost ustrezne porazdelitve ZU, ustrezna konsistenca, dobra oprijemljivost (dodan emulgator), fiz-kem stabilnost, majhna motnja vida o podlage: o lipofilne: beli vazelin + tekoi parafin, lanolin povea oprijemljivost, za vgrajevanje ATB, ATM, protivnetnih ZU o hidrofilne: meajo se s solzno tekoino, ionogeni emulgatorji lahko iritirajo oko, zato so hidrogeli bolj primerni kot hidrofilne kreme + oljne kapljice ostanejo v konjuktivalni vreki kot rezervoar za ZU + manje redenje ZU s solzno tekoino + obstojnost pred nazolakrimalno drenao + povean as zadrevanja - zamotnijo vid - lepijo veke - iritacija reitev je kombinacija s kapljicami za oi (podnevi) o praki za kapljice za oko in raztopine za izpiranje oesa: o v suhi, sterini obliki o raztopimo ali suspendiramo v ustreznem tekoem vehiklu pred uporabo o PS: olajanje raztapljanja, prepeevanje cementa, izotonizacijo, uravnavanje pH, stabilizacijo) o po tem morajo ustrezati zahtevam za kapljice za oko ali raztopine za izpiranje oesa o raztopine za izpiranje oesa: o sterilne vodne raztopine o za izpiranje ali kopanje oesa ali za impregniranje tamponov za oko o enoodmerni brez konzervansa o bistrost o V<200ml o vloki za oko o sterilne o trdne ali poltrdne FO primerne oblike in velikosti o za vstavljanje v konjuktivalno vreico o vsebuje rezervoar (gel, polimer) za ZU, ki je vkljuena v ogrodje ali obdana z membrano, ki kontrolira sproanje o preskusi: enakomernost odmernih enot, enakomernost vsebnosti o oznaevanje: koliina ZU v insertu, odmerek, ki se sprosti na enoto asa Raztopine: + ugodna cena + sprejemljivost s strani pacienta - hitro izgubljanje ZU s povrine oesa zaradi solznega sistema s tem se povea absorpcija skozi veznico in solzevod, zato se poveajo sistemski neeleni unki - potrebno pogosto apliciranje Suspenzije:

o o o o o o

66

+ ZU v vodi netopna delci dalj asa ostanejo v konjuktivalni vreki, zato omogoa podaljano sproanje - stresanje pred aplikacijo za zagotovitev pravilnega odmerka - delci >1m draijo, zato povzroa refleksno solzenje in izloitev delcev iz konjuktivalne vreice odmerek ni pravilen Vloki za oko: o ZU v alginatnem gelu je obdana z lipofilnima transparentnima mikroporoznima membranama (EVA kopolimer), ki omogoata solzni tekoini, da penetrira v rezervoar in ZU se sproa z doloeno hitrostjo ve dni + ZU se sproa poasi + bolj uinkovito se kontrolira glavkom - nerazgradljiv sistem je potrebno odstraniti o topen insert iz HPC brez ZU, za zdravljenje sindroma suhega oesa, apliciramo v konjuktivalno vreico, povea koliino solzne tekoine Osnovne zahteve: a) sterilnost: odsotnost ivih MO o vodne raztopine: aseptina izdelava, sterilizacija z membransko filtracijo ali avtoklaviranje, polnjenje v sterilizirano ovojnino b) evhidrinost: fizioloki pH (7,4) o ZU mora biti stabilna pri tem pH o oko lahko tolerira iroko pH obmoje: 6,5-8,5 o pufrna kapaciteta raztopine mora biti im manja, tako da omogoa oesu, da im prej vzpostavi fizioloki pH c) izotoninost: osmotski tlak raztopine je enak osmotskemu tlaku telesnih tekoin + sestavine morajo biti kompatibilne o s tem prepreimo pokodbe tkiva in boleine o oko tolerira toninost ekvivalentno 0,7%-1,5% raztopine NaCl o naprej ZU raztopimo v volumnu vode, ki daje izotonino raztopino, nato pa volumen dopolnimo z ustreznim izotoninim pufrom d) bistrost: za raztopine e) ustrezna velikost delcev: za suspenzije o za vsakih 10 g trdne ZU: najve 20 delcev > 25 g, od katerih najve 2 > 50 g, noben od delcev ne sme biti > 90 g membranska filtracija: mehanska metoda odstranjevanja MO, ki so veji od 0-2m o pore: 0,2-0,22m o filtri iz: celuloznih estrov (acetati, nitrati) o ni konna sterilizacija, ker raztopina ni zdruena z ovojnino, zato moramo pri izdelavi upotevati aseptino izdelavo (LAF komora, ) o oljne raztopine: ionizirajoe sevanje, ali pa posamezne sestavine steriliziramo posebej, potem pa jih zdruimo pod aseptinimi pogoji konzervansi: prepreuje sekundarno MB kontaminacijo med uporabo o za veodmerne FO o ne za: enoodmerne, kapljice za kirurko uporabo (iritira roenico) o mora biti: o kompatibilen z ZU in PS ter ovojnino o uinkovit pri niji koncentraciji

67

o za irok spekter MO o topen v formulaciji o uinkovit ves as roka uporabnosti Vzroki za slabo lokalno razpololjivost in neelene uinke: o izguba ZU s povrine oesa z drenao o konjuktivalna vreka vsebuje normalno 7-9l solzne tekoine, za trenutek pa lahko sprejme do 30l o kapalka pri kapljicah za oi dostavlja cca. 50l o dele ZU, ki prehaja v oko, je odvisen od razredenja kapljic s solzno tekoino in od hitrosti izplavljanja ZU s solzami iz oesa o nastajanje nove solzne tekoine o normalna hitrost nastajanja tekoine je 1,2-1,5l/min o inducirano solzenje o iritacija oesa pri aplikaciji: refleksno solzenje lakrimalna drenaa kraji as zadrevanja ZU na mestu aplikacije lokalna razpololjivost o absorpcija skozi predele, kjer ni roenice (veznica in belonica) o v sistemsko cirkulacijo neeleni uinki o povrina veznice je precej veja kot pri roenici, poleg tega je prekrvavljena in bolj permeabilna o metabolizem ZU, encimska razgradnja, interakcija protein-ZU Tehnoloki postopki za poveanje okularne razpololjivosti: o nazolakrimalna drenaa in hitra menjava solzne tekoine povzroata hitro izgubljanje ZU s povrine oesa, zato moramo: o poveat permeabilnost roenice: o pospeevalci absorpcije o predzdravila o poveamo as zadrevanja na povrini oesa Tehnoloki postopki za doseganje podaljanega uinka: o sprememba disperznega sistema izdelava suspenzij as zadrevanja se vea z velikostjo delcev omejitve glede na draenje o sprememba vehikla oljni vehikli (ogljikovodiki, sintezni trigliceridi, nevtralizirana maobna olja ) o dodatek zgoeval o uporaba bioadhezivnih polimerov - z nekovalentnimi vezmi se veejo na mucin (karbopol = premreena poliakrilna kislina) o uporaba sistemov, ki so podvreni faznemu prehodu o uporaba koloidnih dostavnih sistemov: nanodelci, liposomi, mikrosfere o vloki za oko Polimerni dostavni sistemi: a) polimeri, ki poveajo viskoznost: o hidrofilni polimeri poveajo viskoznost, s tem se povea as zadrevanja na povrini oesa in tudi lokalna razpololjivost o MC, HPMC, HPC, HEC, carbomer, poloxamer b) mukoadhezivni polmeri: vzpostavijo stik s povrine roenice, verige polimera penetrirajo v razpoke na povrini oesa in se zapletajo z verigami mukusa

68

o makromolekularni hidrokoloidi s tevilnimi hidrofilnimi funkcionalnimi skupinami, ki so sposobne tvorbe H-vezi: COOH, OH, NH2, SO2 o anionski: hialuronska kislina o kationski: hitosan o neionski: celulozni derivati, PVA c) polimeri, ki gelirajo in situ: sol-gel fazni prehod, povzroen s spremembo: o ionske moi: gelan (anionski polisaharid)

o temperature: poloksamer (Pluronic) blok kopolimeri iz polioksietilenskih in polioksipropilenskih enot o pH: premreeni derivati poliakrilne kisline (karbopol, metakrilat, polikarbofil), celulozni acetat ftalat

Ovojnina: o vsebnik opremljen z zaporko in nastavkom za kapljanje ali priloeno kapalko o vsebnik in zaporka morata zagotavljati sterilnost izdelka ves as roka uporabnosti o veodmerni vsebniki: max. 10 ml o enoodmerni vsebniki o STEKLENI VSEBNIKI o PLASTINI VSEBNIKI: o najbolj pogosti o polietilen, polipropilen o sterilizacija z ionizirajoim sevanjem o problematika odpuanja snovi in absorpcije snovi iz raztopine (konzervansi) o ENOODMERNI: o telo tube je zaprto s kapico ter posamino pakirano v plastine vreke o posodice so s twist-off zamakom, ki jih povezujejo med seboj

69

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA

(fitofarmaki) o o o o tradicionalna uporaba rastlin za zdravljenje bolezni prinaa tveganje in monost neelenih uinkov se uporabljajo v zdravilih, kozmetinih izdelkih in prehranskih dopolnilih zakonodaja predpisuje zahtevne teste za zdravila rastlinskega izvora, zato niso tako obseno na trgu, kot sintetina o varnost, uinkovitost, kakovost: ni opravljenih ustreznih klininih tudij, imajo blage uinke, kompleksno sestavo, moan vonj in manjo monost patentne zaite, zato se teje delajo testi, ker teko dokaemo, katera ZU v rastlini deluje, ni veliko sredstev za razvoj, niso interesantna Vzroki za drugano vrednotenje kakovosti: o vsebujejo veliko sestavin o ZU je pogosto neznana o analizne metode je potrebno razviti o primerjalne substance ponavadi niso dostopne o rastline variirajo glede vsebnosti posameznih sestavin zaradi razlinih dejavnikov okolja: izbira ustreznega semena, geografski izbor, obdelava med rastjo, as nabiranja, suenje, drobljenje, shranjevanje o rastline iste vrste so lahko bioloko razline o na vsebnost vplivajo spravilo, suenje, shranjevanje Spadajo med Splone monografije, ker je notri ve ZU: o Ekstrakti o Pripravki iz razlinih drog o rastlinske droge: cele, razdrobljene, razrezane rastline, deli rastlin, alge, liaji, glive, posuene ali svee, iz gojenih rastlin o za neposredno izdelavo farmacevtskih pripravkov rastlinskega izvora o kot surovino za pripravo izvlekov o rastlinska in maobna olja o zdravilni aji zeli=herba listi=folium skorja=cortex semena=semen cvetovi=flores plodovi=fructus korenine=radix korenike=rhizoma Stopnja razdrobljenosti: o Ph. Eur. ne predpisuje stopnje razdrobljenosti o izbere jo izdelovalec tako, da iz droge dobi izdelek ustrezne kakovosti o FS (po vicarski farmakopeji): rezanje, trenje, tolenje, tevilka sita

70

Pripravki rastlinskega izvora: a) zdrobljene ali upraene droge: suene svee rastline b) tinkture/fluidum: ekstrakcija droge: o tekoi pripravek, iz 1 dela droge in 10 delov topila oz. 1 dela droge in 5 delov topila o z maceracijo ali perkolacijo samo z EtOH EtOH ima ustrezno viskoznost in nizko dielektrino konstanto o z raztapljanjem gostih, suhih ekstraktov v EtOH o so bistre o testi: relativna gostota, vsebnost topila, suhi ostanek c) tekoi, gosti, suhi ekstrakti: o izvleki, kjer en del tekoega ekstrakta vsebuje uinkovine enega dela droge o tekoi: 1 masni ali volumski del ustreza 1 masnemu delu posuene droge ali iv. materiala, o ekstrahiranje drog z vodo ali EtOH o z raztapljanjem gostega/suhega ekstrakta v EtOH ali vodi o testi: relativna, gostota, vsebnost EtOH, suhi ostanek o gosti: poltrdi pripravki, pridobljeni z izparevanjem topila o testi: suhi ostanek o zaiteno pred svetlobo o suhi: trdni pripravki, pridobljeni z izparitvijo topila o vsebnost vode ne presee 5% m/m o testi: voda, topilo, izgube pri suenju o shranjevanje: v zrakotesnih zaprtih vsebnikih, zaiteno pred svetlobo, ker so higroskopni d) eterina in maobna olja o oljne smole Oleoresina: poltrdi ekstrakti iz smole v raztopini et. ali ma. olja o pridobivamo z evaporacijo topil o shranjevanje: zrakotesen vsebnik (ox. kvarjenje?), zaiteno pred svetlobo e) iztisnjeni sokovi, izloki f) zdravilni aji/Plantae ad ptisanam: o monografija Zdravilni aji o za izdelavo vodnih peroralnih pripravkov neposredno pred uporabo: o macerat - prelivek o infus poparek o dekokt - prevretek o v razsutem stanju ali filter vrekah o testi: istovetnost (botanini preizkusi), razmerje drog, enakomernost mase o zaiteno pred svetlobo Dejavniki, ki vplivajo na kakovost ekstraktov: a) rastlinski material: veja povrina pomeni ugoden vpliv na stopnjo izluenosti, preve zdrobljena pa lahko pomeni izluenje balastnih snovi (sluzi, pektini), kar oteuje filtriranje, zamotni ekstrakt b) ekstrakcijsko topilo: namen je izluiti im ve s im manj stroki, koncentracija, koliina, narava topila, povrinska napetost topila, dielektrina konstanta c) postopek izdelave d) razmerje droga/ekstrakt

71

Metode ekstrakcije: o poteka raztapljanje ZU: menstrum ZU raztopi in jo izpere iz pokodovanih celic o poteka difuzija a) maceracija: enkratna pri sobni T, 4-10dni, vekrat na dan pretresemo, na temnem mestu, posodo dobro zapremo, da topilo ne izhlapeva, macerat precedimo, pustimo stati na hladnem (15C), filtriramo + nezahtevna lab. oprema - dolg as ekstrakcije - zaostanek ZU v drogi b) remaceracija: dvakratna ekstrakcija, najprej s pol menstruma, precedimo, ostanek maceriramo e s preostalo polovico topila max izluenost ZU c) digestija: maceracija pri poviani T (40-50C) d) turboekstrakcija: z intenzivnim vrtenjem droge in topila v turboekstraktorjih + pospeen proces difuzije + skrajan as + pospeeno odplavljanje, ker se zdrobijo e intaktne celice e) perkolacija: kontinuirana ekstrakcija, stalno dovajanje topila in odvajanje perkolata, vzpostavi se stalen koncentracijski gradient, na izluenost vpliva as, koliina topila, hitrost odkapljevanja perkolata + bolji izkoristek + ni potrebno meati, pretresati f) reperkolacija: ve perkolatorjev zapored povezanih lahko dobimo tekoi ekstrakt s konc. 1:1 brez odparevanja topila g) protitona ekstrakcija: droga in topilo se sreujeta v nasprotni smeri in temeljito meata h) diakolacija: perkolacija pod zvianim tlakom, nadtlak potiska menstrum skozi drogo i) evakolacija: perkolcija pri znianem tlaku, vakuum presesava menstrum skozi drogo j) ekstrakcija s SCF: homogena faza, ki ima lastnosti tekoine in plina + visoka difuzibilnost + nizka viskoznost + nizka povrinska napetost + visoka solvatacijska sposobnost + nizke T + ekstrakti ne vsebujejo ostanke topil + selektivna sposobnost raztapljanja, ker lahko spreminjamo T in p + fizioloka neoporenost + enostavna in energetsko ugodna regeneracija + nizka cena CO2 - visoki p - visoki investicijski stroki - velika poraba energije - kompleksnost procesa o CO2: nizka cena, netoksien, nizka Tc, s spreminjanjem T in tlaka lahko spreminjamo polarnost CO2, zato lahko direktno vplivamo na ekstrakcijo o ekstrakcija je kombinacija destilacije in ekstrakcije o primerna za lipofilne in semipolarne spojine k) ultrazvona ekstrakcija: - visoka investicija - razpad snovi - nastanejo kavitacijski mehurki, v katerih T naraste na 5000C tlak na ve 100bar

72

+ bolj v lab namene + kratek as ekstrakcije l) mikrovalovna ekstrakcija: maceracija in perkolacija, kombinirana z dodatno termino energijo v obliki EM valovanja - odv. od dielektrine konstante Kontrola kakovosti farm. pripravkov rastl. izvora: o specifini kriteriji o opredeljeni v monografijah o znanstvena utemeljitev izdelka o izvor rastline o as spravila o postopek izdelave (suenje) o istovetnost o opredelitev istoe o vsebnost ZU o bioloka aktivnost

DERMATIKI
Koa: o najveji organ, velika povrina, omejuje telo od okolja o 16% celotne telesne mase o funkcije: o zaita pred vdorom kodljivih snovi iz okolja o ohranja konstantno notranje okolje (zaita pred izsuitvijo, nekontrolirano in prekomerno izgubo vode) o sodeluje pri metabolnih, shranjevalnih in izloevalnih procesih; proizvaja melanin, keratin, lipide o zgradba koe je razlina glede na spol, starost in anatomsko maso o plasti koe: o vrhnjica / epidermis: o najtanja plast: 0,04-1,5 mm o veplasten epitel iz mrtvih celic korneocit, ki so napolnjene s keratinom, med katerimi so strukturni lipidi (tekoe kristalne strukture model opeke in malte, lamelarna faza) o melanociti o Langerhansove celice o poroenevajoe tkivo: celice z naraajoo diferenciacijo potujejo navzgor, se sploijo in zaroenijo izgubljajo jedro o obnavljajoe se tkivo: stratum corneum lucidum granulosum spinosum - basale o brez veziva in oilja: mikroigle prebadajo to plast, zato ni bolein o oviro za prehod ZU predstavlja predvsem roena plast (corneum) o usnjica / dermis: o vezivno tkivo iz kolagenskih in elastinskih vlaken o fibroblasti

73

o histociti o krvne in limfne ile o leze znojnice in lojnice o ivni konii o gladka muskulatura o podkoje / subcutis: o rahlo vezivno tkivo o maobne celice o znojnice o lasni meiki Transport ZU: o lokalni uinek na povrini: neposredno zdravljenje konih bolezni ali manifestacij sistemskih bolezni o keratolitina mazila s salicilno kislino o antispetina mazila o zaitna mazila na osnovi silikonskih spojin o kozmetini izdelki (za sonenje) o regionalni uinek v globljih plasteh koe: zdravljenje bolezni ali prepreevati bolezenske simptome v globljih tkivih o zahtevana perkutalna absorpcija in nalaganje ZU v posameznih plasteh o mazila z antiflogistiki o antirevmatiki o antihistaminiki (alergije) o kortikosteroidi o lokalni anestetiki o sistemski uinek transdermalni: dostava ZU na koo za zdravljenje sistemskih bolezni s ciljem dosei sistemsko potreben nivo ZU o mazila z nitroglicerinom o adhezivni sistemi o terapevtski sistemi mone poti prehoda ZU v koo: o skozi roeno plast transcelularno ali intercelularno o skozi druge strukture v koi transfolikularno ali transglandularno o najvejo bariero predstavlja roena plast zmanjanje bariernega upora roene plasti: o specifien uinek mazilne podlage: sestava, struktura, porazdelitveni koeficient, dodatki o hidratacija koe o vkljuitev pospeevalcev penetracije: reverzibilno zmanjajo barierni upor s.c. o fiz-kem stabilen in kompatibilen o takojen nastop uinka o trajanje predviden as o hitra vzpostavitev koe v normalno stanje po odstranitvi o odsotnost barve, vonja o niso toksini, draei, alergeni o fizikalne metode: ionoforeza, elektroforeza, mikroigle Dejavniki, ki vplivajo na penetracijo ZU: o stanje koe: nepokodovanost, lastnost bariere, temperatura o aplikacija FO: nain, trajanje, mesto aplikacije o ZU: kemizem, velikost, topnost, stopnja ionizacije, koncentracija

74

o podlaga o seboreja / mastna koa: hidrofilna podlaga o nagnjenost k seboreji: emulzije O/V o nagnjenost k sebostazi: emulzije V/O o sebostaza / suha koa: lipofilne podlage Dermatiki dermalne FO: a) tekoi: za uporabo na koi, lasiu, nohtih, razlina viskoznost, lokalno ali transdermalno, PS: stabilizator, emulgator, zgoevalo, sterilni za pokodovano koo o (raztopine) o (suspenzije) o (emulzije) o amponi o dermalne pene o (losjoni): za pokodovano koo o (linimenti): za nepokodovano koo b) poltrdni: o kreme o hidrofilne: zunanja faza je voda, emulgator O/V, se izpirajo z vodo o lipofilne: zunanja faza je lipofilna, emulgator V/O o geli: prozorni!, tvorijo jih tekoine, ki jih geliramo s tvorilci gelov o hidrogeli: voda + vlailec + tvorilec gela + konzervans o oleogeli: tekoi parafin ali maobno olje, gelirano s koloidnim SiO2, Al ali Zn-ioni o mazila: enofazne podlage o hidrofobna: vazelin, trden in teko parafin, rastlinska olja, ivalske maobe, gliceridi, voski, tekoi silikoni o hidrofilna: meajo se z vodo, trdni in tekoi makrogoli (PEG) o vodo-emulgirajoa: hidrofobna + emulgator V/O (lanolin, lanolinski alkoholi, Spani, maobni alkoholi) o paste o vroi obkladki: hidrofilna poltrda podlaga, ki zadruje toploto, v kateri so dispergirane trdne ali tekoe ZU, podlaga in ZU so naneene na tkanino, ki jo pred uporabo segrejemo o zdravilni oblii: upogljive FO, oblikovane tako, da ostane ZU v tesnem stiku s koo in se tako poasi absorbira c) trdni: o dermalni praki posipala: suhi delci razline stopnje razdrobljenosti, niso zrnata, eno/ve odmerne, sterilni za pokodovano koo, posipniki, vsebniki z mehansko prilko, vsebniki pod tlakom o (palke) o (prepognjene obveze) o (transdermalni oblii): sistemsko zdravljenje, enostavna aplikacija in odstranitev, monost intervencije, na mestu delovanja ostanejo 7dni, variiranje odmerka z velikostjo oblia o krovna plast: oporna, iti izdelek, ne prepua prehajanje ZU in vode o adhezivna: adherira obli na koo o zaitna: predenj obli nalepimo na koo, jo odstranimo o ZU je lahko vkljuena v ogrodje, rezervoar z membrano

75

o PS: stabilizator, solubilizator, snovi, ki uravnavajo sproanje ali pospeujejo transdermalno absorpcijo o (dermalni): lokalno, nimajo ZU Plastini geli = mazila (enofazne podlage), kreme, geli, paste o strukturo tvorita trdna in tekoa faza o trdna tvori 3D ogrodje, v katerega je vgrajena tekoa faza s procesi liosorpcije, mehanske zapore ali kapilarnega vgrajevanja Podlage: o OV: vazelin (ne mea se z vodo, ne absorbira skozi koo, tvori okluzivno bariero, je obstojen, kem-fiz indiferenten, kompatibilen), trden teko parafin, plastibaza (zmes 95 delov tekoega parafina in 5 delov PEG z molsko maso 21000) o rastl. in iv. maobe: olivno olje (emolienti, mehala, ox- kvarjenje dodatek antiox ali hidrogeniramo olje, nasitimo dvojne vezi z vodikom) o polsintezni, sintezni trigliceridi: Mygliol, linoleat, palmitat (mnj obutljivi na kvarjenje) o voski: lanolin (absorbira do 50% vode glede na svojo maso o vije maobni alkoholi: lanolinski, holesterol, (niso arki, nemastni) o silikoni: SiO2, polisiloksan, Dimetikon (sintetini organski polimeri silicija, osnovni skelet je anorgansko ogrodje polisiloksan, v katerem se izmenjuje Si in O-atomi, si fiz indiferentni, T in kem. stabilni, dobra porazdelitev in razmazanost, povrinska karivnost, odsotnost barve vonja okusa) o makrogoli: PEG (meajo z vodo, netoksini in neiritirajoi, niso okluzivne, meajo se s konimi izvleki in se enostavno odstranijo z izpiranjem, zmanjajo aktivnost konzervansov, reagirajo s plastinimi zaporkami) o vlailec: glicerol, propilenglikol o tvorilec gela: tragakant, krob, celulozni etri, Mg-Al silikati, karboksivinil polimeri o sol-gel transformacija: o temperatura: elatina, blok polimeri etilenoksida in propilenoksida, poloxameri, pluronici o koncentracija: celulozni etri o pH: acetat hidrogen ftalat celuloza o prisotnost ionov: heteropolisaharid Gelrite Namen doloanja reolokih lastnosti: o opredelimo lastnosti izhodnih snovi, da optimiziramo sestavo o preuimo strukture sistemov o spremljamo stabilnost o nadzorujemo kakovost FO, PS in proizvodnega procesa poltrdne: viskoelastina, ker vsebujejo lastnosti trdnih teles (elastinost) in tekoin (viskoznost)

nain reolokih meritev: rotacijska: destruktivna metoda, izmerjeni reoloki parametri so navidezni oscilacijska: nedestruktivna, parametri so pravi

76

razdelitev sistemov: newtonski idealni nenewtonski neidealni asovno odvisni: tiksotropni reopeksni asovno neodvisni: pseudoplastini plastini dialtantni

77

SUSPENZIJE
spadajo med grobo disperzne sisteme dispergirana faza je netopna trdna DEF: grobo disperzni trdno-tekoi sistemi netopni delci, veji od 1m dispergirani v tekoini ali gelu suspendirana faza je po meanju homogeno porazdeljena v zun. fazi vehiklu mono opazovanje pod svetlobnim mikroskopom nimajo krovne monografije dele ZU variira med 0,5-40% mora biti homogena v asu odmerjanja, zato moramo pri oblikovanju dosei poasno sedimentacijo trdnih delcev ZU in njihovo hitro in enostavno redispergiranje delci se ne smejo hitro posedati, ne smejo tvoriti cementa, ampak se morajo hitro redispergirati v homogeno zmes ne smejo biti preve viskozne, da ne bi mogle prosto tei iz vsebnika ali skozi iglo Dejavniki pri izdelavi: velikost suspendiranih delcev porazdelitev delcev: vpliva na videz, hitrost sedimentacije, topnost, absorpcijo, sposobnost redispergiranja Krovne monografije: dermalne tekoe farmacevtske oblike farmacevtske oblike za nos farmacevtske oblike za uho oralne farmacevtske oblike parenteralne farmacevtske oblike peroralne tekoe farmacevtske oblike poltrdne dermalne farmacevtske oblike rektalne farmacevtske oblike vaginalne farmacevtske oblike suspenzije za uporabo v veterinarski medicini + manja izpostavljenost hidrolizi + manja izpostavljenost oksidaciji + prikrivanje neprijetnega vonja + prikrivanje neprijetnega okusa ker je ZU netopna + primerna oblika za otroke + primerna oblika za stareje bolnike laje se poirajo + omogoajo podaljano sproanje depo, ne odteejo takoj + omogoajo aplikacijo vejih odmerkov - sedimentacija - tvorba pogae - nezanesljivo pravilno odmerjanje - pred uporabo je potrebno redispergiranje

78

Kemina stabilnost: suspendirana ZU razpade ele v raztopini poveamo stabilnost: s spremembo pH, nadomestitvijo ZU z manj topnim derivatom koloidni delci (Brownovo gibanje) Fizikalna stabilnost: suspenzije so nestabilni sistemi, ker teijo k posedanju/sedimentaciji posledica je teavno odmerjanje zato se morajo enostavno in hitro redisperigati enakomerna vsebnost ZU v celotnem volumnu suspenzije hitrost sedimentacije: Stokesova enaba pove od esa je odvisna hitrost usedanja

DLVO teorija: skupna vsota sil je enaka privlanim van der Waalsovim silam + odbojnim elektrostatskim silam

glej zvezek in dopolni vzrok za nestabilnost je velika povrina delcev na vseh mejnih povrinah je prisotna prosta povrinska energija delci so bogati z energijo in teijo k zmanjanju povrine zdruevanje in posledino znianje povrinske energije prehod v energetsko stabilnejo stanje se odraa v razlinih procesih: a) flokulacija: agregacija, kjer se suspendirani delci zdruujejo v kosmie/flokule, ki imajo rahlo vlaknasto strukturo delce zdruujejo ibke van der Waalsove sile sek. minimum je zato plitev kosmii se enotno usedajo zg. plast je zato bistra kosmii tvorijo rahlo usedlino, ki se brez teav redispergira z rahlim stresanjem reverzibilen proces do neke mere zaelena (nadzorovana flokulacija) pokazatelj obsega flokulacije je volumen sedimentacije + sediment je ohlapen + delci niso stisnjeni + sediment je lahko redisperzibilen - suspenzija je neustreznega videza - supernatant je bister - delci tvorijo rahle agregate

79

- hitrost sedimentacije je velika - delci se usedajo v obliki kosmiev b) flotacija: nasproten sedimentaciji znailna za liofobne delce (disperzni medij jih slabo moi) molekule disperznega medija se ne adsorbirajo na povrino delcev ti so tako brez solvatnega ovoja pri dispergiranju se adsorbirajo molekule zraka, zato imajo manjo gostoto kot medij in se dvignejo na povrje c) koagulacija tvorba cementa/pogae: pride, ko so delci deflokulirani vzrok so prevladujoe elektrostatske odbojne sile med delci delci so loeni in se usedajo zelo poasi, konno pa oblikujejo gosto usedlino cement usedlina je znatno bolj vrsta mone privlane sile, globok prim. minimum je neuporabna, ker se ne more redispergirati do zdruevanja ne prihaja, e so delci dovolj majhni in sledijo Brownovemu gibanju = nakljuno gibanje, ki je posledica trkov delcev z molekulami topila + delci so samostojni + hitrost sedimentacije je majhna + vsak delec se poseda posamino + suspenzija je ustreznega videza + delci so dispergirani sorazmerno dolgo + supernatant je moten - sediment se teko redispergira ali pa ga sploh ni mogoe - sediment je tesno stisnjen d) rast kristalov: skoraj netopne snovi so v majhnih mnoinah topne v mediju molekule prehajajo z energetsko bogatih povrin (delcev) v raztopino difuzija raztopljenih molekul v smeri energetsko siromanih povrin do vejih delcev v okolici vejih delcev pride do prekoraene ravnotene koncentracije rekristalizacija tako veji delci rastejo na raun manjih pospeevanje rasti: nihanje T in delci, ki imajo iroko porazdelitev velikosti in povrine z razlino povrinsko energijo (pripravljene z mletjem) prepreitev rasti: ozka porazdelitev velikosti dodatek moljivca poveanje viskoznosti in zmanjanje hitrosti sedimentacije izogibanje nihanjem T dodatek zaitnega polimera, ki se adsorbira na povrino delca, nastane filmska bariera, ki prepreuje raztapljanje manji so delci, veja je hitrost raztapljanja konc. se v mediju povea delci nato difundirajo od tam, kjer jih je ve, na tam, kjer jih je manj (manj jih je na vejih delcih), zato se na njih izkristalizirajo

80

 idealno: deflokuliran sistem z visoko viskoznostjo realno: delno flokuliran sistem s kontrolirano viskoznostjo doseemo z enakomerno veliki delci, elektroliti, ki kontrolirajo zeta potencial ter z dodatkom polimerov, ki omogoijo prepletanje (surfaktant) privlane sile morajo biti dovolj velike, da omogoajo agregacijo, odbojne pa dovolj velike, da prepreujejo zdruevanje delcev v ravnovesju

Sredstva za suspendiranje: a) moljivci: PAS s HLB vrednostjo 7-9, ki zmanjajo medfazno energijo med trdnim delcem in tekoino in kot moenja, tako da odstrani adsorbiran zrak s povrine delca in napravi hidratirano plast okrog delca polisorbati za vodne sisteme Poloxamer za vodne sisteme NaLS za vodne sisteme Na dokuzat za vodne sisteme Spani za nevodne sisteme lecitin za nevodne sisteme + uinkoviti v nizkih koncentracijah + e je moljivec ionogena PAS, podeli delcem tudi elektrini naboj, kar e dodatno stabilizira suspenzijo - penjenje b) flokulanti: elektroliti, PAS ali hidrofilni polimeri, ki nevtralizirajo naboj na povrini delcev oz. zmanjajo zeta potencial nabitih delcev ibko nabiti: enovalentne soli: NaCl mono nabiti: dvovalentne in trivalentne soli: Ca, Al-soli, sulfati, citrati c) zgoevala (zaitni koloidi): adsorbirajo se na povrino delca in poveajo mo solvatne plasti okoli delca (H-vezi) sterina stabilizacija, pri tem pa ne zmanjajo medfazne napetosti polisaharidi: akacija, tragakant, Na alginat, Starch, ksantan derivati celuloze: MC, HEC, CMC-Na naravni hidratirani silikati bentoniti sintezna: karbomeri, koloidni SiO2 Stabilizacija: a) moenje: sposobnost tekoine, da se razprostre po trdni povrini kot moenja je kot med trdo povrino in tangento v toki, kjer se kapljica stika s trdno povrino in je merilo za moljivost kot <90.kot moi delec b) snovi za flokuliranje: zeta potencial pri premikanju delca v suspenziji se okoli njega naredi elektrina dvojna plast iz stabilne monomolekularne plasti adsorbiranih ionov in mejne plasti, ki meji na notranjost raztopine zeta potencial je razlika med mejno plastjo in notranjostjo raztopine (med -50 in +50mV) c) z zgoevali

81

suspenzija = ZU + moljivec + zgoevalo + vehikel + konzervans + barvilo, aroma, korigens + pufer

Izdelava: priprava prakaste ZU priprava polidisperzne oblike: nadzorovana kristalizacija hitro uvajanje hladnega topila, v katerem se ZU ne topi, v nasieno segreto raztopino ZU v topilu, kjer je dobro topna, pri tem pa je potrebno mono meanje nastanejo majhni kristali enakomerne velikosti homogeniziranje Tehnoloki parametri, ki jih moramo upotevati pri izdelavi: homogenost velikost delcev: drobljenje mikronizacija: suho mletje (kladivski drobilnik, kroglini mlin, mikronizator) za peroralne in dermalne, ker je iroka porazdelitev velikosti mlin na zrani tok/curkovni mlin/jet milling: snov vpihavamo skupaj s stisnjenim plinom pod velikim tlakom v krono drobilno komoro, hitro vrtenje, moni centrifugalni pospeki, trki med delci za termolabilne, statina elektrika nadzorovana kristalizacija suenje z razprevanjem: nastanejo monodisperzni porozni delci z dobrimi PL, ki se dobro moijo vrste obremenitev: pritisk, udarec, nalet, trenje, strig, sekanje dodatek moljivcev nadzorovana flokulacija sedimentacijski volumen MB kakovost sterilnost testiranje kakovosti izdelka meritve velikosti delcev moljivost ZU kemina kompatibilnost meritve povrinskega naboja delcev

82

prouevanje moljivcev in stabilizatorjev potrditve, da diave, barvila, sladila, ne vplivajo na stabilnost preskuanje uinkovitosti konzervansov testiranje pospeene in dolgorone stabilnosti

KDAJ? ZU ima slab okus ni ptorebno nadzorovano sproanje ZU je bolj stabilna v suspenziji ZU je netopna PARENTERALNA: koliina trdnih delcev: 0,5-5% sterilne niso za i.v. nizka viskoznost, da omogoa injeciranje vehikli: NaCl, rastlinska olja za podaljano sproanje NANOSUSPENZIJE velikost ZU: 10-1000nm koloidno obmoje fiz stabilne draje poveana nasiena topnost, poveana hitrost raztapljanja, adhezivne lastnosti nanodelcev i.v. injekcije

83

EMULZIJE
heterogeni, grobo disperzni sistemi iz dveh nemeajoih se tekoin ena enakomerno razprena, dispergirana v drugi v obliki tekoih kapljic ali tekoih kristalov za razprenost je potrebna mehanska obdelava (meanje) za stabilizacijo potrebujemo snov, ki je sposobna vzpostaviti stik med obema emulgator tip: O/V oljne kapljice so dispergirane v vodi V/O vodne kapljice so dispergirane v olju testi za doloitev tipa emulzije: razredevanje obarvanje: vodotopna in lipofilna barvila, ki jih naprimo in opazujemo, kako e vgradijo prevodnost: olje ne prevaja, voda pa vrste: grobe/makro: tekoe FO za peroralno uporabo tekoe FO za dermalno uporabo (linimenti, losjoni) multiple emulzije: O1/V/O2 primarna O/V vodi emulzija je dispergirana v oljni fazi O2 omogoajo, da uinki trajajo dalj asa (na koi) mikroemulzije: transparentne, TD stabilne, dodan koemulgator, kapljice do 140 nm, spontan nastanek

nanoemulzije: fizikalno spominjajo na liposome

TD nestabilni sistem: do razplastitve sistema pride zaradi velike medfazne napetosti med oljem in vodo sistem bo vedno teil k temu, da bi povrino in medfazno energijo imbolj zmanjal za stabilizacijo potrebujemo snov, ki bo zmanjala medfazno napetost PAS (emulgatorji) PAS: amfifilne molekule, ki imajo zaradi svoje zgradbe afiniteto do obeh faz hidrofilna glava lipofilni rep

84

v eni od faz je bolj topen in tej fazi bolj znia medfazno napetost v drugi fazi ostanetendenca po tvorbi kapljic posledica je ukrivitev emulgatorskega filma v smeri faze z vijo medfazno napetostjo Bancroftovo pravilo: zunanja faza je tista, v kateri je emulgator bolj topen

Ph. Eur. : nimajo svoje monografije kot disperzni sistemi so omenjene v naslednjih monografijah: peroralne tekoe farmacevtske oblike oralne farmacevtske oblike dermalne tekoe farmacevtske oblike kapljice in prila za uho kapljice za nos in tekoa prila za nos injekcije intravenske infuzije, vendar samo z vodo kot zunanjo fazo posebno poglavje pa predstavljajo poltrdne emulzije kreme lahko izkazujejo loitev faz, a se morajo s stresanjem zlahka homogenizirati izjema so i.v. emulzije za injeciranje in infundiranje (ne smejo izkazovati nikakrnih znakov loitve faz) Lipofilna faza: vloga: konstutient emulzijskega sistema terapevtski uinek vehikel za ZU del meanega emulgatorskega filma peroralne: ricinusovo olje, tekoi parafin, olje iz ribjih jeter, rastlinsko olje parenteralne: preieno sojino, sezamovo ali sonnino olje kreme: maobe in olja rastlinskega ali ivalskega izvora OV, mineralna olja sintezni mono-, di-, trigliceridi maobni alkoholi lanolin in derivati voski Emulgatorji: vpliva na stabilnost, izgled, konsistenco, uinkovitost (sproanje ZU) a) po namenu uporabe b) po fiz lastnostih (mehanizmu) c) po kemizmu d) po izvoru: naravni: obutljivi na razgradnjo (hidroliza) dober medij za razmnoevanje MO polisaharidi iz akacije, elatina, lecitin (fosfolipid), lanolin (steroli) sintezni veina je iritantnih in toksinih za koo in mukozne membrane

85

anionski: v vodi disociirajo anion je povrinsko aktiven zaradi toksinosti samo za dermalne FO poceni mila soli vMK: nastanejo z alkalno hidrolizo maob (saponifikacijo) ali nevtralizacijo MK Na, K-mila, topna v vodi, alkalijske soli zemljoalkalijske soli: Ca, Mg mila, bolj topna v lipidih trietanolamonijeva mila dobro topna v vodi alkilsulfati: nastanejo s sulfatiranjem maobnega alkohola tvorilci pene v kompleksnih emulgatorjih, v izdelkih za osebno nego NaLS alkiletersulfati: nastanejo s sulfatiranjem etoksiliranega alkohola veja vodotopnost izboljana stabilnost pene v trdi vodi bolje prenaanje na koi veje je t. EtO skupin, manji je prehod v koo, manja je sposobnost tvorbe pene v tekoih milih, gelih za tuiranje, kopelih, amponih Na lavriletersulfat alkilsulfonati sulfosukcinati kationski: v vodi disociirajo, kation je povrinsko aktiven najbolj toksini v izdelkih za nego las, v antiseptinih kremah kvarterne amonijeve spojine amfotermni: obnaanje v vodi odv. od pH/naboja: lahko so v obliki aniona, kationa ali iona dvojka fosfatidilholin neionski: v vodi ne disociirajo so nizko toksini in ne iritirajo so kompatibilni manj so obutljivi na spremembe pH viji maobni alkoholi: v vodi netopni prekurzorji za nastanek ostalih PAS lavrilni, stearilni, cetilni, oleilni alkohol in zmesi, npr. cetostearol estri vevalentnih alkoholov: glikola, glicerola

86

polisorbati: estri vMK in sorbitola/sorbitana estri in etri PEG etoksilirani maobni alkoholi: etri MA in PEG propoksilirani MA: etri MA in polipropilenglikola dobra kompatibilnost z ostalimi PAS Laureth etilenoksid/ propilenoksid blok kopolimeri = Pluronic alkil poliglikozidi estri PEG in MK estri sorbitana estri sladkorjev steroli

Konzervansi: itijo emulzije pred MB kontaminacijo na razvoj MO vplivajo: dele vode tip emulzije povrinska napetost osmotski tlak vsebnost kisika zrak, ki ga vmeamo med izdelavo nain shranjevanja benzojska, sorbinska kislina, estri parahidroski benzojske kisline, Antioksidanti: butilhidroksi toluen butilhidroksi anizol propilgalat vitamin E

87

Tehnoloki postopki: a) industrijska izdelava: pripravi se lipofilna faza z emulgatorjem, pogosto ob segrevanju vodna faza se dodaja ob meanju pri V/O moramo na zaetku vodno fazo dodajati poasi ob intenzivnem meanju O/V sistem je manj obutljiv b) LEE low energy emulsification: namesto celotne zunanje faze segrevamo samo polovico, da dobimo koncentrirano emulzijo preostanek dodamo pri sobni T c) dispergiranje: s stresanjem: rona sila ali stresalni stroj s stepanjem vmea se zrak, kar ni ugodno za ZU, ki so dovzetne za oksidacijo z meanjem: meala razlinih oblik in zmogljivosti zaradi PAS nastopi penjenje d) homogeniziranje: homogenizatorji s obo, skozi katero se potisne emulzijo curek se razpri (kavitacija) koloidni mlini: emulzija se stiska skozi reo med hitro vrteim rotorjem in statorjem naprave na osnovi ultrazvoega delovanja

Oblike nestabilnosti emulzij: termodinamska kemina fizikalna: flokulirana, flotirana, koalescenca mikrobioloka fotokemina reverzibilne: emulgatorski film obdri lastnosti flokulacija, agregacija sedimentacija flotacija, creaming ireverzibilne: pokodbe filma zlitje kapljic koalescenca Ostvaldova rast Mehanizmi stabiliziranja emulzij: a) enomolekularen emulgatorski film: meani film je nestabilen b) mehanizem sterinega odboja: sterina stabilizacija s polimeri prepletanje ali prekrivanje polimernih verig poveana konc. polimera induciran dotok topila iz okolice, ki vlee kapljici narazen c) stabilizacija s trdimi delci: trdni delci morajo biti majhni v primerjavi s kapljicami adsorbirati se morajo na mejno povrino, moiti jih morata obe fazi bentoniti, Al-, Mg-silikati, koloidni SiO2, Al(OH)2, Mg(OH)2

88

d) stabilizacij s tekoimi kristali sferini miceli, cilindrini miceli, heksagonalna faza, lamelarna faza v emulzijah, ki vsebujejo razline zmesi neinskih PAS, lecitinov in srednje in dolgoverinih MA nastanek je odvisen od kemijske strukture PAS, razmerja PAS z vodo, T, naina izdelave zmanjajo van der Waalsove privlane sile poveajo viskoznost tekoe kristalne faze, kar upoasni tanjanje emulgatorskega filma e) kinetina stabilizacija: poveamo viskoznost zunanje faze hidrokoloidi: zgoevala Metode za preskuanje stabilnosti: a) shranjevanje pri sobni T: vizualno opazovanje v originalni ovojnini merjenje volumna loene faze b) izpostavljanje stresnim pogojem: temperatura: izotermni test (poviana, zniana T) mehanska obremenitev: centrifugiranje c) doloanje velikosti kapljic: mikroskopsko doloevanje d) reoloke meritve e) doloanje elektrinih lastnosti Peroralne: odvajala, bolja GIT absorpcija, manji odmerki Parenteralne: O/V za i.v. vnos lipidnih nutrientov, v maobah topnih vitaminov in ZU (diazepam) V/O za cepiva, i.m., s.c. v diagnostiki v terapiji raka umetni nadomestki za kri

89

STERILIZACIJA
Pojmi: sterilnost: odsotnost ivih MO sterilizacija: proces s katerim doseemo sterilnost stopnja zagotavljanja sterilnosti = SAL (sterility assurance level): predvidena maksimalna verjetnost preivetja MO v 1 enoti pripravka sprejemljiva verjetnost, da preivi 10-6 MO stopnja verjetnosti preivetja MO je 10-6 validacija: dokumentiran program, ki z veliko verjetnostjo zagotavlja, da bo specifien proces kontinuirano proizvajal izdelek predpisanih specifikacij in zahtev kakovosti procesna validacija: dokumentiran dokaz, da proces res deluje tako, kot naj bi; omogoa proizvodnjo kakovostnega izdelka na tak nain, da sta njegova varnost in uinkovitost zagotovljeni proces prouimo, razlenimo na faze in ocenimo kritine toke le te testiramo in postavimo sistem nadzora validacije, ki jih moramo izvesti: validacija stavbe, sistema vode, ienja, okolja, avtoklavov in suhih sterilizatorjev, filtracije, kalibracija bioburden: tevilo in vrsta MO v nekem izdelku bioloki indikator: specifini MO (doloeno t. in doloena D vrednost), s katerimi preskuamo uinkovitost doloene sterilizacijske metode D vrednost: oznaka za termino odpornost MO as v minutah, potreben, da se zmanja prvotno t. MO za 90% vija je T, manja je D vrednost, manja je termina odpornost Z vrednost: sprememba T v C, ki povea D vrednost za faktor 10 Fo vrednost: sterilizacijski uinek pri katerikoli T, ki ga preraunamo na 121C in izrazimo v minutah; pri tem upotevamo Z vrednost je 10 preraunana vrednost, da bo uinek sterilizacije enako, kot pri 121C Overkill pristop:uporabljena koliina toplote v nekem sterilizacijskem procesu je tako velika, da zagotavlja mnogo manjo verjetnost preivetja MO od 10-6 za termostabilne materiale raziskave bioburdna niso potrebne pristop verjetnosti preivetja: parametre procesa doloimo na podlagi tudije bioburdna materiala; glede na t. in vrsto MO izraunamo koliino toplote, ki je potrebna, da zagotovimo SAL10-6 Vir kontaminacije so MO, ki se razlikujejo po: a) velikosti: virusi: razmnoujejo se lahko le v celici gostitelja, so zelo majhni (20nm300nm, zato prehajajo pore mikrobiolokih filtrov), neodporni na toploto, radiacijo in EtO bakterije: veje kot 0,22m, v neugodnem mediju preidejo v spore, G+ (koa), G- (voda) glivice: veje od bakterij, tvorijo spore b) temperaturnih zahtevah: psihrofili: 0-10C mezofili: 10-40C termofili: 50-90C

90

c) pH: acidofilni: 1-5 nevtrofilni: 6-8 bazofilni: 8-10 d) zahtevah po kisiku: striktno anaerobni striktno aerobni fakultativni e) viru hrane: avtotrofni: hrano sintetizirajo sami iz preprostih anorganskih sestavin heterotrofni: potrebujejo organske komponente za svoj obstoj

Kriterij za izbor sterilizacije: izbor je pogojen z naravo snovi, FO ali predmeta niso univerzalno uporabne kadar je mono, izberemo postopek, s katerim lahko steriliziramo izdelek v njegovi primarni ovojnini konna sterilizacija e to ni mono, uporabimo filtracijo skozi mikrobioloki filter ali postopek aseptine izdelave

Metode: a) za unienje MO: sterilizacija s paro/vlano toploto (nasiena vodna para pod tlakom): konna sterilizacija za vodo in vodne raztopine termostabilnih ZU v zaprtih posodah (ampule, steklenike) za steklene, kovinske, porcelanaste instrumente, obvezilni material, obleke, perilo, gumijasti zamaki unienje MO nastopi zaradi denaturacije kritinih proteinov in nukleinskih kislin zaradi pretrganja H-vezi, zaradi masovnega prenosa toplote ob kondenzaciji pare na celico MO toplotna kapaciteta vodne pare je bolj izkoriena v primerjavi z vroim suhim zrakom T=121C, p=2bar prednosti vodne pare: moan steril. uinek zaradi masovnega prenosa toplote ob kondenz. pare na celico MO ustrezno prodiranje pare v pore hiter dostop pare hitro segrevanje materiala kondenzat, ki nastaja ob hlajenju, dodatno prispeva k letalnosti zaradi koagulacije proteinov MO ni rezidualne toksinosti kritine toke: odstranitev zraka iz komore: z vakuumom, pulzirajoim vauumom (za porozne materiale), dinaminim vakuumom (napolnjene steklenike in ampule) tlak v avtoklavu je vsota parcialnega tlaka; tlak vodne pare ne bo 1,01, ampak 0,8 in potem T kondenzacije ni 121C 91

tesnjenje komore: rekontaminacija materiala z nesterilnim zrakom iz okolice, zrak v komori moti prodiranje pare pregreta para: nastaja iz nasiene vodne pare v prisotnosti dodatnega vira energije (pla segret na vijo T, energija ki se sprosti ob rehidraciji materiala slaba konstrukcija avtoklava) in je neuinkovita v primerjavi z nasieno paro, ker ne kondenzira kakovost pare: % suhe pare v zmesi pare in vode; vzroki za prisotnost vode = slaba izolacija celi, slabo postavljene pasti za paro hlajenje vsebine komore po sterilizaciji: avtoklavi z vodnim/zranim hlajenjem (razgradnja ZU) suha sterilizacija (suha toplota): nespecifina oksidacija celinih komponent MO s pomojo vroega suhega zraka nain prenosa toplote: kondukcija, konvekcija, radiacija kroi filtriran zrak produkti morajo biti toplotno stabilni za sterilizacijo termostabilnih nevodnih FO, prakov, kovinskih pripomokov, steklene embalae unii tudi pirogene!: pogoji najmanj 220C pogoji: najmanj 2h pri najmanj 160C aparatura = sterilizator, opremljen s termometri in ventilatorji, ki omogoajo kroenje filtrirnega zraka sterilizacija z ionizirajoim sevanjem: elektromagnetno sevanje: UV in -arki baktericidni uinek UV svetlobe, fotodimerizacija timina (DNK), majhna penetracijska sposobnost sterilizacija zraka in povrin 60Co: obsevanje izotopa Co z nevtroni, razpolovni as 5,3 leta, energija razpada 2,8 MeV 137Cz: produkt radioaktivnega razpada urana, razpolovni as 30let, energija razpada 0,66 MeV partikularno sevanje: -arki (pospeeni elektroni) direktno delovanje unienje MO zaradi interakcij z jedrom celice indirektno nastanek prostih radikalov v citoplazmi enota absorbirane doze = koliina radiacija, ki jo material absorbira [1Gy=1J/kg] sterilizacijska doza: 15-25 kGy (za dosego SAL-a) baktericidni uinek je odvisen od vrste in starosti MO, gostote MO, konc. kisika in vlage za steril. termolabilnih materialov, ki so radiostabilni: kirurki material, obvezilni, transplantanti, implantanti prednosti: zmanjanje tveganja razgradnje konne oblike, monost steril. v konni ovojnini slabosti: pokodbe snovi in radiolitini razpad, zaita ljudi sterilizacija s plinom: etilen oksid: plin (Tv=11C), brez barve, teji od zraka, z vonjem po etru mehanizem: alkilira funkcionalne skupine proteinov MO

92

mono omejena uporaba zaradi toksinosti, karcinogenosti, teratogenosti, vntljivosti in eksplozivnosti v zmesi z zrakom letalna doza: 100-200 mg/L za medicinske naprave, kirurki instrument, pribor za infundiranje, membranske filtre, plastine materiale penetrira v veino materiala in papir, ki se uporablja za ovojnino, zato lahko materialne steriliziramo zavarjene v plastino folijo naredimo test na sterilnost! baktericidni uinek je odvisen od: koncentracije EtO: 400-1200 mg/L tlaka temperature: 40-60C vlage: vsaj 55% vlanost, voda je reaktant b) za odstranjevanje MO sterilizacija z membransko filtracijo: mehanizem poteka s sejalnim efektom ali adsorpcijo za nizkoviskozne prave raztopine, manj pa za koloidne in zelo viskozne potrebna mikrobioloka filtracija zraka v aseptinih prostorih ali LAF komorah vsebujejo filtre iz nagubanih steklenih vlaken HEPA membranski filtri: iz polimerov (celulozni estri, acetati, nitrati, regenerirana celuloza, polikarbonati, politetrafluoroetilen, poliakrilonitril, PVC, poliamid, polipropilen tanji od globinskih iz por: 0,2-0,22m nizka pretona hitrost, se hitro maijo, namenjeni bolj odstranjevanju majhnih delcev globinski filtri: iz razlinih materialov: papir, steklen vlakna, polimeri (polipropilen) nakljuno prepletena vlakna, med premikanjem tekoine se delci adsorbirajo nanje veja kapaciteta in hitrost pretoka lahko odpuajo delce, adsorbirajo vejo koliino tekoine, s povianjem tlaka lahko odstranimo e ulovljene delce, delcev ne moremo analizirati validacija filtrov: destrutivni: preskus mikrobne obremenitve nedestruktivni: preskus z mehurki: filter damo v vodo in ga omejimo z dvema podpornima sitoma. Izpod spodnjega uvajamo zrak, ki mu merimo tlak. Do tlaka, ki oznauje toko, pri kateri se prinejo pojavljati mehurki, zrak prehaja skozi filter le z difuzijo; ko se le-ta presee, zrak izrine vodo iz pore. Na povrju vidimo mehurke.

preskus hitrosti difuzije

93

c) aseptini postopek izdelave cilj je zagotoviti sterilnost izdelka, ki smo ga pripravili iz predhodno steriliziranih sestavin izvedba postopka pod nadzorovanimi pogoji uporaba sterilnih vhodnih surovin, naprav, instrumentov, ovojnine brez monosti kontaminacije med samim postopkom 5 stebrov uspenosti postopka: prostori, ljudje, izdelek, postopek, proces sterilnost je vzdrevana ves as za vse povrine in materiale to pomeni izvajanje postopka v pogojih, ki prepreujejo MB in kemino kontaminacijo uporaba pri pripravi FO, kjer ni mogoa konna sterilizacija (oftalmiki, parenteralne) aseptino polnjenje v vsebnik, zapiranje, meanje v aseptinih pogojih izvedba sterilizacije z membransko filtracijo test na sterilnost isti prostori, v katerih je nadzorovano t. delcev (MO) doloenih velikosti v zraku, minimizirajo dostop, nastanek in zadrevanje delcev v teh prostorih (sterilnost povrin, ustrezna T 20-21C, vlaga 45-55%, laminarni pretok zraka, zaobljeni koti) vzdrujemo jih s filtracijo zraka, nadtlakom v prostorih, hitrosti menjave zraka, nartovanje prostorov, spremljanje okolja

94

Kemini indikatorji: snovi, ki so sposobne med steril. procesom spremeniti bodisi kemijske bodisi fizikalne znailnosti za steril. s toploto: Brownove tube kristalni indikatorji trakovi, obutljivi na toploto (Bowie-Dickov test) za steril. z EtO: Roysova vreka za steril. z radiacijo: kemini dozimetri Bioloki indikatorji: standardizirani pripravki izbranega MO, ki so posebej odporni proti enemu ali ve postopkom sterilizacije za dokazovanje uinkovitosti steril. procesa sestavlja jih populacija bakterijskih spor na nekem inertnem nosilcu biti mora dobro opazen spore v obliki stripov, diskov, suspenzij, ampul kriteriji za izbiro: odpornost testnega soja na posamezne sterilizacijske metode mora biti velika v primerjavi z vsemi patogenimi MO in tistimi MO, ki so moni kontaminanti izdelke testni soj mora biti nepatogen in enostaven za kultivacijo biol. indikator za steril. s paro: Bacillus stearothermophilus suho steril.: Bacillus subtilis ionizirajoe sevanje: Bacillus pumilus steril. s plini: Bacillus stearothermophilus

PIROGENI IN DEPIROGENIZACIJA
Pirogeni: so snovi, ki vnesene v krvni obtok, poviajo telesno temperaturo nad 38C a) endogeni: telesu lastni produkti opekline tumorji rakasta obolenja srni infarkt b) eksogeni: v telo vneseni pirogeni abiogeni: iz materialov za ovojnino biogeni: bakterijski endotoksini (membrana Celina membrana G-: peptidoglikan, lipoprotein Za uspeno nartovanje procesa depirogenizacije je potrebno poznati fizikalne lastnosti bakterijskih endotoksinov: toplotna stabilnost: avtoklaviranje jih ne unii, metoda izbora je suha toplota pri T > 220C

95

velikost: odvisna od agregacijskega stanja (prisotnost dvovalentih ionov), od 100 1 nm; prehajajo pore membranskih filtrov (0.22 mm), zadrijo pa jih membrane, ki jih uporabljamo pri reverzni osmozi

Dve skupini testov: test na pirogene test na kuncih in vivo test: doloamo pirogene biogenega in abiogenega izvora testno raztopino vbrizgajo v uesno veno kunca in nato 3 ure v polurnih intervalih merijo telesno T kunca dvig telesne T kunca je definiran kot razlika med njegovo osnovno T, doloeno pod istimi pogoji pred preskusom in najvejim porastom po aplikaciji vzorca Prednosti: ni specifien na eno samo vrsto pirogenov; podobnost termoregulacijskega mehanizma kuncev s lovekim slabosti: test se izvaja na ivalih (variabilnost), potrebne so velike koliine vzorca, postopek je drag in dolgotrajen test na bakterijske endotoksine LAL test Limulus Amebocyte Lysate test in vitro test Reagent: pridobivajo ga iz amebocitov krvnik podkvaste rakovice (Limulus Polyphemus) amebocite lizirajo dobijo proteaze v neaktivni obliki postopek pridobivanja: bleeding adult crabs into an anticlotting solution washing and centrifuging to collect the amebocyte lysing in 3% NaCl lysate is washed and lyophilized for storage activity varies on a seasonal basis and standardization is necessary izvedba: gelska metoda

turbimetrina metoda: reagent + vzorec nastanek motnosti kromogena metoda: reagentu odstranijo koagulogen in dodajo umeten substrat. e so v vzorcu prisotni endotoksini, pride do cepitve umetnega substrata, sprosti se obarvana spojina, ki ji merimo absorbanco.

MB kakovost: za nesterilne FO veljata dva razlina kriterija: celokupno tevilo MO /g ali ml izdelka celokupno tevilo aerobnih MO (TAMC) celokupno tevilo plesni in kvasovk (TYMC) odsotnost specifinih patogenih MO

96

PARENTERALNE FO Parenteralia
DEF: sterilne FO za aplikacijo z injiciranjem, infundiranjem, implantiranjem v loveko ali ivalsko telo PS: izotoniziranje, uravnavanje pH, poveanje topnosti, zagotavljanje stabilnosti in primernih MB lastnosti

Vrste po Ph. Eur.: injekcije: sterilne raztopine, emulzije (emulgator lecitin povea stabilnost!), suspenzije pripravljamo jih z raztapljanjem, emulgiranjem ali suspendiranjem ZU in PS v vodi, nevodni tekoini, ki je lahko nesterilna raztopine morajo biti bistrre emulzije ne smejo izkazovati loitve faz suspenzije imajo lahko usedlino, ki pa se mora s stresanjem zlahka in popolnoma redispergirati, da omogoa odvzem pravilnega odmerka konzervansi: vodne FO, ki so pripravljene aseptino in ni mona konna sterilizacija, lahko vsebuje konzervans konzervansa ne dodajamo kadar: volumen enega odmerka presega 15mL je FO namenjena aplikaciji na nain, kjer konzervans ni sprejemljiv (intracisternalno, v cerebrospinalno tekoino, intraokularno, retrookularno) te so v enoodmernih vsebnikih testi: enakomernost odmernih enot, vsebnosti, bakterijski endotoksini - pirogeni infuzije: sterilne vodne raztopine ali emulzije O/V izotonizirane namenjene za aplikacije v velikih volumnih ne smejo0 vsebovati konzervansov bistre, emulzije ne smejo izkazovati loitve faz testi: bakterijski endotoksini - pirogeni koncentrati za pripravo raztopin za injiciranje in infundiranje: sterilne raztopine za injiciranje ali infindiranje po redenju pred uporabo jih razredimo na predpisan volumen s predpisano tekoino po redenju ustrezajo zahtevam za injekcije ali infuzije testi: endotoksini pirogeni industrijsko ugodneje naredit, enostavna priprava, za individualnega pacienta, saj lahko prirejamo odmerek, v lekarni naredijo individualno recepturo praki za pripravo injekcij ali infuzij: trdne sterilne snovi na voljo sov konnih vsebnikih (viale) pred uporabo jih raztopimo s predpisanim volumnom sterilne tekoine, ki tvorijo raztopine ali homogene suspenzije po tem morajo ustrezati zahtevam za injekcije ali infuzije liofilizati so praki za injekcije ali i.v. infuzije testi: endotoksini pirogeni, enakomernost vsebnosti, mase, odmernih enot

97

geli za injekcije: sterilni geli z viskoznostjo, ustrezno za zagotavljanje prirejenega sproanja ZU na mestu injeciranja implantanti: sterilne FO primerne za parenteralno implantacijo ali sproanje ZU v doloenem asovnem obdobju nadzorovano sproanje na voljo posamezno v sterilnih vsebnikih

Naini parenteralne aplikacije: s.c. slaba absorpcija V<1ml i.d. intradermalno: med epidermisom in dermisom, slaba absorpcija; za diagnostiko, ne za sistemski uinek 0,02-0,5ml i.m.: variabilna absorpcija do 5ml i.v.: direktna absorpcija do 3L/dan intertekalna: v hrbtenjao v subarahnoidalni prostor periduralna: predremo piomater najbolj notranjo membrano v moganih intracisternalna: pod male mogane intraarterialna: v arterijo, za direkten organ, ki ga arterija oblika; zahtevne za dajanje, ker so globlje od ven Volumen: SVP: small volume V<100ml LVP: large volume V>100ml Vehikel: zahteve: fizioloka intertnost netoksinost fiz kem stabilnost zagotavljanje ustrezne topnosti ZU idealen = voda za injekcije telo jo dobro prenaa, a lahko pride do hidrolize ZU, slabe topnosti sotopila: propilenglikol, glicerol, EtOH, tekoi PEG nevodni vehikli: olja, estri, preve viskozni, lahko povzroajo boleino ob aplikaciji, oteeno ienje siringov, predvsem za i.m. aplikacijo Voda: a) preiena voda Aqua purificata b) visoko preiena voda Aqua valde purificata: iz pitne vode, pridobljena z dvostopenjsko reverzno osmozo, ultrafiltracijo, deionizacijo c) voda za injekcije Aqua ad iniectabilia voda za injekcije za nadaljnjo uporabo: namenjena izdelavi zdravil za parenteralno uporabo, kadar je vehikel voda pridobivanje z destilacijo iz neoporene pitne ali preiene vode v aparatu, katerega deli so v stiku z vodo in so iz nevtralnega stekla, kremena ali ustrezne kovine

98

kakovost: 10 MO/100ml, specifina prevodnost 1,1Scm-1 pri 20C, skupni organski ogljik najve 0,5mg/l testi: nitrati najve 0,2ppm, Al najve 10ppb, bakterijski endotoksini manj kot 0,25 i.e/ml sterilizirana voda za injekcije: za raztapljanje ali redenje snovi ali FO za parenteralno uporabo razdeljena v ustrezne vsebnike, zaprta in sterilizirana s toploto v pogojih, ki zagotavljajo, da izdelek e ustreza preizkusu na endotoksine testi: kislost, alkalnost, specifina prevodnost (najve 25Scm-1), oksidirajoe snovi, kloridi, nitrati, sulfati, Al, amoniak, Ca, Mg, ostanek po izparevanju, kontaminacija z delci, sterilnost, bakterijski endotoksini

Osmotski tlak: idealno je izotoninost ponavadi apliciramo rahlo hipertonine, saj je motnja z vejimi volumni veja, kot e damo rahlo hipertonino (hipertonina je reverzibilna, hipotonina pa ne) potrebna je poasna aplikacija, da zagotovimo redenje v krvnem obtoku pH: sprejemljiv je: 3-10,5 uporaba pufrov za poveanje stabilnosti, topnosti in absorpcije ZU pufri ne smejo biti toksini, morajo biti kompatibilni, imeti morajo visoko poufrsko kapaciteto citronska kislina, Na fosfat, Na hidrogen fosfat, Na acetat fizioloki pH = evhidrinost

Popolna parenteralna prehrana: prehranjevanje bolnika preko infuzijskega sistema v centralni ali periferni venski krvni obtok PPH je indicirana takrat, kadar priakujemo,da bolniku ve kot 5 dni ne bomo mogli dajati hrane na peroralni ali enteralni nain (sonda v elodec) indikacije: preoperativna stanja bolnikov postoperativne komplikacije sindrom kratkega revesja gastrointestinalne bolezni obsene pokodbe sestavine: AK (prepreimo razgradnjo), glukoza (vir energije), M (esencialne z nanoemulzijami O/V), elektroliti, vitamini, elementi v sledeh, voda ovojnina: infuzijske vreke iz kopolimer etil in vinil acetata (EVA), 250-3000mL, lahke, prozorne, brez dodatka plastifikatorja, sterilizirane z ionizirajoim sevanjem, brezzrane Ovojnina: ima pomemben vpliv na stabilnost e sme vplivati na vsebino T in tlak pri sterilizaciji ne smeta povzroati sprememb na povrini zaita vsebine pred svetlobo (fotosenzitivnost)

99

poceni (enkratna uporaba) oz enostavno ienje (vekratna uporaba) omogoati mora pregled vsebine na vidne delce vrste vsebnikov: ampule, viale, napolnjene brizge, infuzijske steklenike (plastenke), infuzijske vreke (brezzrane, ko se porablja se stiska, manj kontaminacije in oksidacije) materiali: nevtralno steklo, polimeri (polietilen visoke gostote, polipropilen, PVC, EVA, guma) enoodmerni: popolna tesnitev, ni izgube topila, mogoa je atmosfera z N in CO2, ni mogoe spreminjati volumna veodmerni: gumijasti zamaek lahko povzroi adsorpcijo konzervansov ali kontamiacijo delcev s prebadanjem, variabilnost odvztetega volumna bloww-fill-seal tehnologija izdelave

ORALNE FO
DEF: trdne, poltrdne ali tekoe nea/ve ZU namenjene uporabi v ustni votlini in grlu lokalno, sistemsko sem ne spadajo: Fo za dentalno uporabo, veljive tablete, zdravilni veljivi gumiji, peroralni liofilizati, vse FO, ki jih v ustih le raztopimo, nato pa pogoltnemo

Ustna votlina: razlina anatomska in fizioloka mesta za dostavo ZU: notranja stran ustnic, dlesen, trdo in mehkko nebo, sublingvalni prostor, jezik, bukalna sluznica razlina sluznica leze slinavke, slina ustna sluznica je keratinizirana, iz treh plasti (epitelij, bazalna membrana, vezivno tkivo) sistemska dostava: sluznica ima bogato krvoilje, ki se steka direktno v vratno veno, tako da ZU ne gredo skozi jetra in je zato zmanjan metabolizem prvega prehoda ZU se ogne kislim pogojem v elodcu hitreje se dosee terapevtska serumska koncetracija e pride do iritacije, FO zlahka odstranimo bariere: debelina in lastnosti sluznice v razlinih predelih ust, koliina encimov, bukalna je manj permeabilna kot GIT, nosna, vaginalna ali rektalna sluznica, slina, pH (6,5-7,5), izloanje sline (0,5-2L/dan), leze slinavke (FO ne smemo dati na izvodila), gibanje ust, govorjenje, hranjenje ZU: vgrajujemo manje neionizirane molekule lipofilne pKa primeren pH-ju sline za kardiovaskularni sistem, analgetike, peptidne uinkovine, nikotin

100

Vrste: a) raztopine za grgranje: vodne raztopine za grgranje z lokalnim uinkom ne smemo jih pogoltniti obstajajo tudi koncentrati, ki jih pred uporabo razredimo lahko jih pripravimo tudi iz prakom ali tablet vsebuje: ZU, sladilo, konzervans, topilo, barvilo, aromo, emulgator oz. moljivec b) raztopine za izpiranje ust: vodne raztopine za uporabo na ustni sluznici ne smemo jih pogoltniti tudi koncentrati ali iz prakov in tablet c) raztopine za dlesni: namenjene nanaanju na dlesni z ustreznim nanaalnikom d) oralne raztopine in oralne suspenzije: tekoe FO za uporabo v ustni votlini nanaamo jih z nanaalnikom e) poltrdne oralne farmacevtske oblike (ki na primer vkljuujejo gel za dlesni, pasto za dlesni, oralni gel, oralno pasto): hidrofilni geli paste za uporabo v ustni votlini ali specifinem delu (dlesni) enoodmerne/veodmerne ustrezati morajo monografiji Poltrdne dermalne FO f) oralne kapljice, oralna prila in podjezina prila (vkljuno s prili za usta in relo): raztopine, emulzije ali suspenzije lokalno ali sistemsko uinkovite vkapavamo ali primo v ustno votlino ali na specifien del (pod jezik, v relo) prila so na voljo v vsebnikih s prilnikom ali v vsebnikih pod tlakom z ustreznim adapterjem z odmernim ventilom, ki ustrezajo monografili FO pod tlakom testi: enakomernost mase, vsebnosti, enakomernost dostavljenega odmerka g) pastile in mehke pastile: trdne enoodmerne FO za sesanje uinkujejo lokalno v ustni votlini ali grlu ena/ve ZU v aromatizirani in oslajeni podlagi razpadejo v ustih med sesanjem trdne izdelane z vlivanjem: v vodi raztropimo sirup in sladkor, segrevamo 125132C, da nastane viskozna plastina rztopina; nato ohladimo na 40-50C, vmeamo ZU, aromo in barvilo ter vlijemo pastile mehke izdelane: segrejemo PEG na 50C, homogeno premeamo prahove in presejemo, zmes prahov med meanjem dodajamo v PEG in prenehamo s segrevanjem; ohladimo in dodamo arome, vlijemo, ohladimo lahko so dodani polimeri ali gumiji za mehkost (PEG) osnovne sestavine: saharoza (disaharid glukoze in fruktoze), glukozni sirup (nadzor kristalizacije saharoze, tvori amorfno stanje), ZU, voda, aroma, barvilo h) stisnjene pastile: trdne enoodmerne za sesanje lokalno/sistemsko s stiskanjem, pogosto romboidne oblike

101

ustrezajo monografiji Tablete testi: kruljivost neobloenih tablet, trdnost, rztapljanje od konvencionalnih tbl se loijo po organoleptinih lastnostih, ne razpadejo, poasi se raztapljajo velike, zelotrde, ravnih povrin, prijeten okus teko zagotoviti izdelava: vlano granuliranje (suho, direktno stiskanje) PS iste, ke ne dodamo razgrajeval i) podjezine tablete in bukalne tablete: trdne enoodmerne za pod jezik ali bukalno v ustno votlino uinkujejo sistemsko izdelane so s stiskanjem zmesi prahov ali granulatov vtbl ustrezajo monografiji Tablete morajo biti mehansko odporne, se ne smejo lomiti ali drobiti testi: kruljivost, trdnost, raztapljanje j) oralne kapsule: mehke kapsule za veenje ali sesanje k) mukoadhezivne farmacevtske oblike: ena/ve ZU namenjene sistemski absorpciji skozi ustno sluznico skozi dalji as izdelujejo s stiskanjem v eno/veplastne tbl vsebujejo hidrofilne polimere, ki po omoenju s slino tvorijo elastien hidrogel, ki se prilepi na ustno sluznico test: kruljivost, trdnost, raztapljanje mukoadhezija: adhezija naravnega/sinteznega polimera na mukozno membrano (mukus) mukus: 95% vode, mucini, ki so glikozilirani glikoproteini z visoko M, lipidi, proteini, mukopolisaharidi, v nevtralnem pH-ju se vede kot anionski polielektrolit lastnosti bioadhezivnih polimerov: funkcionalne skupine: najve vodikove vezi, zato so primerni polimeri, ki vsebujejo hidrofilne funkcionalne kot so karboksilna, hidroksilna, amidna in sulfatna, stopnja hidratacije: optimalna stopnja hidratacije pH in naboj: Negativno nabiti polimeri so pri fiziolokem pH dobro ionizirani, zaradi tega hitro nabrekajo in s tem hitro tvorijo interakcije z mukusom. Kationski polimeri lahko izkazujejo e vejo bioadhezijo molekulska masa polimera: velika molekulska masa je esencialna za premreenje, vendar lahko zaradi prevelike molekulske mase polimer izgubi zmonost difuzije in penetracije v mukozno plast fleksibilnost verig in stopnja premereenja koncentracija polimera izdelava: enoplastne, veplastne, granuliranje, direktno stiskanje, oblaganje, oblii, poltrdne FO

102

MEDICINSKI PRIPOMOKI
Zdravilom sorodne kategorije: a) prehranska dopolnila: meja z zdravili je v koncentraciji, ko je ta veja kot je dovoljeno, gre za zdravilo ivila, katerih namen je dopolnjevati obiajno prehrano so koncentrirani viri hranil (vitamini in mnerali) s hranilnim ali fiziolokim uinkom, ki se dajejo v promet v obliki kapsul, pastil, tbl, v vrekah s prakom, v ampulah s tekoino, v kapalnih steklenikah oblikovane tako, da se jih lahko uiva v odmerjenih majhnih enotah ni nadomestilo za hrano uinek ni potrebno, da je dokazan b) medicinski pripomoki c) kozmecevtiki: kozmetini izdelek je katerakoli snov ali pripravek namenjen nanaanju na zunanje dele lovekega telesa: povrhnjica, lasie, nohti, ustnice, zunanje spolovilo, zobe, sluznico v ustni votlini z namenom, da jih odiavi, zaiti, spremeni izgled, odpravi neprijeten vonj od obiajnih kozmetinih izdelkov se razlikujejo po tem, da z aktivnimi snovmi podpirajo lastno obrambo koe predvsem pred pokodbami, ki jih izzovejo UVsvetloba, radikali, stres, onesnaen zrak MP:

vsak instrument, aparatura, naprava, programska oprema, material ki se uporavlja v samostojno ali v kombinaciji z dodatki na ljudeh svojega glavnega predvidenega uinka na telo ne dosega na farmakoloki, imunoloki ali metabolini nain lahko so mu ti procesi pri delovanju v pomo namenjeni so za: diagnosticiranje, prepreevanje, spremljanje, zdravljenje, lajanje bolezni diagnosticiranje -||- posledic pokodb, okvar ali invalidnosti preiskovanje, nadomeanje, spreminjanje anatomskih funkcij ali fiziolokih procesov organizma nadzor spoetja

Dodatek k MP: predmet, ki ni MP izrecno namenjen za uporabo skupaj z MP da ta lahko deluje v skladu z namenom npr. kontaktne lee in istilna raztopina, kondom in lubrikator, Razvranje: a) stopnja tveganja za uporabnika: razred I: MP z nizko stopnjo tveganja za izbiranje telesnih tekoin, rokavice, instrumenti za vekratno uporabo, brizge, infuzijski sistemi, oblii, termometri

103

razred IIa: MP z vejo urinski katetri, obloge za rane, zobni nadomestki, sluni pripomoki, grelne blazine, rentgenski filmi, ivalni material, razkuila, transfuzijski sistemi razred IIb: MP z visoko aparati za dializo, obloge za sekundarno celjenje, kostni cement, implantanti, stenti, umetni implantanti za male sklepe, mehanska kontracepcija razred III: MP z najvijo umetni implantanti za velike sklepe, implantanti v stiku s srcem, CS, krvnim obtokom b) trajanje uporabe: prehodno: manj kot 60min kratkotrajno: manj kot 30dni dolgotrajno: ve kot 330 dni c) vezanost na vir energije: aktivni neaktivni d) nain in mesto uporabe: invazivni neinvazivni kontracepcija: e je hormonska IN MEHANSKA zaita, gre za MP, e je le hormonska, je zdravilo Zahteve: ne smejo ogroati klininega stanja ali varnosti bolnikov tveganje, povezano z uporabo, je srejemljivo v primerjavi s koristjo za bolnika mikrobioloko kvalitetni varstvo pred sevajnem oznaena navodila za uporabo oznaka CE: obvea, da je izdelek skladen z evropsko in nacionalno zakonodajo (vidna, berljiva, neizbrisana), ni znak kakovosti, je le predpogoj za prost vstop v EU

104

KONZERVANSI
DEF: snovi, ki jih dodajamo FO za zaito pred sekundarno MB kontaminacijo z njimi prepreimo irjenje oz. omejimo MB kontaminacijo v normalnih pogojih shranjevanja in uporabe dodatek ne sme nadomestiti ukrepov dobre proizvodne prakse dodajamo jih tistim izdelkom, ki sami po sebi nimajo zadostne protimikrobne aktivnosti ime in koncentracije morajo biti navedene na ovojnini Tare: celina stena ekstruzija celine vsebine, sprememba oblike, liza citoplazmatska membrana sprememba permeabilnosti, interakcije z encimi citoplazma vpliv na gensko kontrolo (DNK), sintezo proteinov (ribosomi), koagulacija protoplazme Idealen konzervans naj bi imel sledee lastnosti: uinkovitost pri nizki koncentraciji irok spekter delovanja (razlini MO) topnost v FO v zahtevani koncentraciji netoksien in neiritirajo pri uporabljeni koncentraciji brez barve, vonja in okusa stabilen v irokem spektru pH in temperatur relativno poceni Vodilo pri izbiri ustreznega konzervansa je razmerje med njegovo uinkovitostjo na eni in varnostjo na drugi strani. pH: za zadostno MO zaito mora biti konzervans prisoten tudi v ustrezni aktivni obliki. pH vpiva na ionizacijo, ta pa na uinkovitost mnogih konzervansov organske karboksilne kisline - benzojska, sorbinska so praktino aktivne le v neionizirani obliki pKa vrednost tako definira uinkovito pH obmoje; z rastoim pH pa njihova uinkovitost mono pada pH vpliva tudi na stabilnost konzervansov

Porazdelitveni koeficient: za uinkovitost konzervansa je kljuna njegova koncentracija v vodni fazi (Cv) ta je funkcija porazdelitvenega koeficienta (Kw0=Co/Cv) in volumskega razmerja med oljno in vodno fazo (f= Vo/Vv ) izraun koncentracije konzervansa v vodni fazi model po Beanu: porazdelitveni koef. je funkcija T, pH, narave oljne faze

Faktorji, ki vplivajo na uinkovitost: vpliv polimerov in suspendiranih delcev fiz-kem interakcije 105

adsorpcija konzervansov vpliv ovojnine T, pH, meanje, EDTA

Delitev po kemizmu: a) alifatski in aromatski alkoholi: alkoholi koagulirajo B in tvorijo lipide MO uniujejo razline MO nimajo vpliva na spore cidna aktivnost raste z dolino cerige EtOH: dolga uporaba, antiseptik za razkuevanje koe pred injiciranjem, optimalen pH je kisel propilenglikol: manj hlapen, bolj kompatibilen s sestavinami benzilni alkohol: sotopilo, zmerno antimikrobno uinkovit, uinkovit pri nevtralnem in zmerno kislem pH, deluje na G+, mone interakcije z ovojnino bronopol: idealen, brez barve,vonja, okusa, dobro topen v vodi, uinkovit pri irokem spektru MO in v prisotnosti PAS b) fenol in derivati: toksine za koo in tkiva kot dezinficiensi (povrine) proti vegetativnim bakterijam in glivam povzroi lizo celic pri nizki konc. in koagulacijo celinih sestavin pri visokih konc. Cl atom zmanja tox, podalja protimikrobno uinkovitost klorkrezol v injekcijah in O/V kremah bisfenoli (heksakloropan, triklosan): antiseptiki za koo, kreme, losjoni, ni za otroke parabeni: estri p-hidroksibenzojske kisline, proti glivam, kvasovkam, G+, aktivnost v irokem pH (4-8), topnost v vodi pada z dolino verige, a uinkovitost raste c) aldehidi: formaldehid: irok spekter delovanja, denaturira proteine d) organske kisline: benzojska: bolj uinkovita proti bakterijam sorbinska: zavira encimski sistem, uinkovitost odvisna od pH, aktivna le neionizirana oblika, proti glivam, kvasovkam, bakterije omejeno, nizka tox, za tekoe peroralne, dermatike e) kvarterne amonijeve spojine: derivati amonijevega halida cidna aktivnost je pogojena s strukturo mile spojine, aktivne pri velikih redenjih netoksine spremeni celino prepustnost cetrimid, benzalkonijev klorid f) organske ivosrebrove spojine: kovinski ioni so tox za encime Ag, Hg, Al uinek odvisen od pH shranjevanje zaiteno pred svetlobo

106

inkompatibilne z anionskimi ZU fenilivosrebrov nitrat, borat, acetat

Kombinacije konzervansov: uporaba doloene kombinacije se mora odraati: v poveanem spektru protimikrobne uinkovitosti, sinergistinem uinku nije koncentracije posameznih konzervansov, zmanjanju toksinosti zmanjanju monosti resistence Preskus uinkovitosti konzervansov: obremenitveni test Ne smemo dodajati: parenteralne raztopine, katerih enkratni volumen injiciranja presega 15 ml parenteralne farmacevtske oblike, ki jih dajemo na mesta, kjer iz medicinskih razlogov konzervans ni sprejemljiv (intracisterialno, vsa mesta, ki omogoajo dostop do cerebrospinalne tekoine ali intra- oz. retrokularno) raztopine za izpiranje oesa, ki jih uporabljamo pri kirurkih posegih oz. za prvo pomo pri enoodmernih parenteralnih raztopinah, ki jih steriliziramo s postopkom konne sterilizacije, dodajanje konzervansov ni potrebno v cepiva ne dodajamo konzervansov z Hg benzilalkohola za parenteralne FO za otroke estri benzojske kisline NE za parenteralne sulfiti tudi NE

107