Mbrojtja e varfer e bujtesit.

Mekanizmat mbrojtes imunologjike individuale ndaj nje popullate qelizore tumorale invaduese jane te pa besueshem dhe akoma te pa sqaruar. Ato veprojne vetem nese masa tumorale eshte relativisht e vogel, dhe behen me pak efektive me rritjen e moshes se personit. Ndersa tumori rritet, imunokompetenca e trupit bie duke veshtiresuar terapite . nje faktor tjeter komplikues jane dhe vetite imunosupresore te shumices se medikamenteve antitumorale. Protokollet e trajtimit, me qellim qe minimizojne imunosupresionin dhe te mundesojne efikasitetin e duhur terapeutik duhet te jene me instensive por duhet te perdoren me kursim per shkak te mungeses te selektivitetit antitumoral. Studimet e fundit po perpiqen qe te rritin mbrojtjen imunologjike te bujtesit nepermjet imunostimulimit me reagent te ndryshem si bacili Calmette Guerin (BCG) ose Corynebakteriun parvum dhe me ane te riperteritjes te kompetences imunologjike me agjente si levamisoli, timosina, interferoni si dhe kombinimi i dy ose me shume llojesh te imunoterapise. Ciklofosfamidi me doza te vogla mund te stimuloje qelizat CD4+helper dhe eshte perdorur ne disa prova klinike se bashku me citokinat imunostimuluese. Vendet e shenjta tumorale te mbrojtura . Medikamentet antitumorale shpesh nuk arrijne ne te gjitha vendet e qelizave tumorale, te ashtuqujtura vende te shenjta te cilat mundesojne shumezimin e tumorit menjeher pas crrenjosjes se tij te sukseshme. Keto vende mund te zhvillohen per shkak te perhapjes metastazike te tumorit ne distance dhe problemi mund te theksohet nga mungesa e njohurive rreth mekanizmit te aksesit te medikamentit ndaj neoplazmave dhe ndjeshmeri ndaj medikamenteve te ndryshme SNQ eshte i papershkueshem ndaj shume medikamenteve dhe paraqitet si nje vend i mbrojtur. Jane bere perpjekje per te arritur tek qelizat e sekuestruara si : administrimi intratektal i medikamenteve ose medikamente shume te tretshme ne yndyrna te afta te kalojne barrieren hemato-encefalike. Suksesi i kimioterapise periferike ne leokoze eshte per arsye te lehtesise me te cilen nivele te larta te medikamentit mund te arrije ne qeliza tumorale, por nga ana tjeter qelizat leucemike qe kane penetruar ne SNQ nuk ndikohen nga medikamenti dhe semundja avancon. Nje problem i zakonshem eshte zvogelimi i furnizimit me gjak ne shume tumore solid qe bllokon shperndarjen e medikamenteve antitumoral ne mesin e tumoreve e cila mgjth nekrotike mund te kete akoma qeliza aktive te ndjeshme ndaj medikamentit. Duhet mbajtur mend se doza te larta radiacioni japin demtime vaskulare qe cojne ne formimin e vendeve ishemike per qelizat te cilat perndryshe do te ishin te ndjeshme ndaj medikamentit. Neoplazite dytesore. Medikamentet antineoplazike kane fuqine te shkaktojne neoplazma dytesore mefalani (alkilane) kane nje rrezike kumulative shtatevjecar per leukoza akute jo limfocitare ne 9.7 % te pacienteve te trajtuar per me shume se nje vit.

Zhvillimi i leukozes akute eshte i lidhur edhe me kimioterapine e kombinuar me radioterapine. Keto ndodhin ndermjet 4 dhe 7 viteve pas terapise se sukseshme. Rruga e administrimit. Medikamentet kimioterapeutike mund te administrohen per os, intraven, intramuscul, intra arterial. Lokalizimet e vecanta te tumoreve gjinekologjike kane cuar ne zhvillimin e trjatimit intraperitoneal dhe intrapleural. Klirensi pleural dhe intraperitoneal eshte me i ngadalte se ai plazmatik duke cuar ne perqendrim te rritur dhe te zgjatur te plazmes. Perpjekje klinike jane bere ne kancerat e ovarit me cisplatine dhe pactitaksol intraperitoneal kane permiresuar mbijetesen ne krahesim me kimioterapine sistemike. Trajtimi tolerohet mire. Efekte anesore lokale jane irritacioni peritoneal me diskonfort abdominal dhe infektim tek vendi i kateterit. Efektet anesore sistemike cuditerisht ishin me te renda ne trajtimin intraperitoneal. Nje studim ne vazhdim po vlereson efektin e paclitaksel sistemik te kombinuar me cisplatine dhe paclitaksel intraperitoneal. Parimet e kimioterapise klinike. Qellimi kryesor i kimioterapise eshte qe te arrije te vrase maksimumin e qelizave me toksicitet sa me minimal. Keshtu qe , skema dhe doza e perdorur ndikojne ndjeshem ne indeksin terapeutike. Kurba doze-efekt per shumicen e medikamenteve tregon qe doza me e madhe e tolerueshme qe jep nje shkalle toksiciteti te pranueshem dhe te rikthyeshem duhet te perdoret ne trajtimin e tumorve sensitive, ne te cilet njerritje dyfish e dozes mund tye jape rritje 10 fish te vrasjes se fraksionuar te qelizave tumorale. Terapia duhet te llogaritet ne lidhje me kohezgjatjen e mbajtjes se nje perqendrimi terapeutike te medikamentit. Efikasiteti maksimal i disa onkolitikeve varet nga perqendrimi maksimal ne inde i medikamenteve ndersa efekti i disa te tjereve varet nga kohezgjatja e ekspozimit. Ne parim perqendrimi terapeutike i medikamenteve specifike te ciklit qelizor mbahet me mire me cikle 5 ditore ( rreth 2 kohe mesatare te gjenerimit qelizor). Nje ekspozim i tille i gjate lejon qe nje fraksion i madh qelizash te kalojne neper fazat e ciklit qelizor, mqs qelizat nuk kalojne neper keto faza ne menyre te sinkronizuar. Perkundrazi mediakmentet jo specifike perdoren si bolus intravenoz ne dozat me te larta te tolerueshme dhe doza perseritet kur indet normale shenj jane sheruar. Terapia intermitente me doza te larta ka qene skema me e sukseshme ndaj tumoreve me fraksion rritjeje te madhe. Tumoret qe rriten ngadale permbajne me shume qeliza te pandashme dhe fraksion rritjeje te vogel. Teorikisht medikamentet qe veprojne ne G0 te dhena ne menyre te vazhdueshme duhet te japin rezultatet me te mira ne keto tumore. Terapia kronike eshte e arsyeshme vetem nese toksiciteti eshte i neglizhueshem. Pranohet pak mielosupresion duke qene se ndermjet cikleve te trajtimit ndodh sherim. Imunosupresioni eshte nje efekt anesor i shumices se medikamenteve citotoksike dhe shprehet me shume kur medikamentet jepen ne menyre te vazhdueshme. Medikamentet antineoplazike jane kombinuar per te rritur efektivitetin e tyre. Eshte llogjike qe medikamentet me doze kufizuese te ndryshme dhe menyre te ndryshme veprimi mund te rrisin e frekasionin e vrasjes qelizore pa rritje paralele te

demtimit te indeve normale dhe qelizave imunokopetente. Derisa tumoret perbehen nga shume klone qelizore qe ndryshojne ne ndjeshmerine ndaj medikamentit, perdorimi i terapise multimediakmetoze duhet te zvogeloje mundesite per zhvillimin e rezistences dhe ripopullimin e tumorit me nje klon qelizash rezistente. Bllokimi sekuencial, konkominant ose komplementar i rrugeve metabolike duhet te shmange problemin e rezistences. Si rregull, medikamentet e zhgjedhura per terapine multimedikamentoze duhet te jene te efektshme edhe kur perdoren te vetme ne menyre qe te priten rezultate me te mira kur kombinohen. Fatkeqesisht toksiciteti i medikamenteve antitumorale eshte i ngjashem dhe zgjedhja e medikamenteve qe nuk kane efekte anesore te ngjashme nuk eshte i mundshem. Kimioterapia e kombinuar eshte treguar superiore ndaj terapise me nje medikament ne leukoze, limfome dhe disa tumore solide qe proliferojne vrullshem, perfshire ketu kancerin e ovarit. Si perfundim, trajtimi medikamentoz i sukseshem kerkon administrimin e nje agjenti efektiv duke perdorur dozen dhe skemen me te mire te mundshme. Tumori mund te kete nje fraksion rritjeje te larte dhe te jete i arritshem per medikamentet qe ato te ushtrojne efektet e tyre antitumorale (dmth qelizat nuk duhet te jene ne vendet e shenjta). Volumi i tumorit duhet te jete i vogel ose fraksioni i vrasjes se qelizave i madh per te shmangur shfaqjen e klonit qelizor rezistente ose zhvillimin e tolerances ne klonet sensitive te meparshme. Agjentet kimioterapeutike. Agjentet antikanceroze zakonisht klasifikohen ne 6 kategori ne baze te mekanizmit te veprimit: agjente alkilante, antimetabolike, alkaloide, agjente te perzier, agjente hormonale dhe agjente imunoterapeutike. Ne kete pjese paraqitet nje pamje e gjere e mekanizmave te veprimit dhe toksiciteti kryesor i kater grupeve te medikamenteve citotoksike antikanceroze. Agjentet alkilante. A. Alkilantet klasike. Agjentet aliklante zhvillohen prej produkteve te prodhuara per lufte kimike. Pararendesi kimik, dikloroetilsulfid u sintetizua per here te pare gjate mesit te shekullit te 19-te dhe u perdor gjate luftes se pare boterore per arsye te vetive te tije fluske formuesene lekure dhe mukoza. Keta agjente gjithashtu shkaktuan atrofi te indit mieloid dhe limfoid, kjo i shtyu te eksploronin perdorimin e tyre per trajtim e limfomave dhe leukozes. Sot jane ne perdorim 3 nengrupe te ndryshme te agjenteve alkilante: 1. Bis(kloroetil) amina, qe perfshin klorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, mekloretamine, mefalane, uracil. 2. etilem imina si : trietilenetiofosforamid (tiotepa). 3. alkilsulfonate si: busulfan, improsulfan hidroklorid. Agjentet alkilante shkaktojne efekte citotoksike duke u lidhur me ADN-ne sidomos ne pozicionin N7 te guanidines. Kjo lidhje nderhyn ne ciftimin normal te bazave te nuklotideve dhe jep fragmente zinxhiresh tek apo cift te ADN-se. replikimi i ADN-se ne fazen S bllokohet. Keta agjente gjithashtu bllokojne glokolizen qelizore, respiracionin dhe sintezen e enzimave, proteinat dhe acideve nukleike. Pjesa me e madhe e alkilanteve

jane medikamente jo specifike te ciklit qelizor qe jane aktive ndaj qelizave ne ndarje dhe atyre ne qetesi; ata mund te perdoren me efektivitet ne tumore me fraksion rritjeje te vogel. Ciklofosfamidi eshte i vetmi ne ate qe duket se inhibon sintezen e ADN-se ne tumore te caktuar duke patur specificitet per fazen S te ciklit qelizor qe nuk e kane alkilantet e tjere. Efektet toksike te alkilanteve klasike lidhen me efektet e tyre citotoksike, megjth cdomedikament ka efektet e tij anesore unike. Indet normale qe preken me shpesh jane ato me ritem rritjeje te larte si pshmb: sistemi hemapoetik, trakti gastrointestinal, indi gonadal. Te perzierat dhe te vjellat ndodhin gjate perdorimit te ketyre medikamenteve vecanerisht me rruge intravene dhe mund te jene nga nje ndikim direkt ne zonen triger te kimioreceptoreve ne medule. Nese gjate administrimit mekloretamines ndodh ekstravazim ose nese ekspozohet lekura ose mukoza ndaj ketoj agjenti, zhvillohet nekroze indore dhe me vone formohet kruste duke dhene nje ulcer qe sherohet ngadale. Mielozupresioni i alkilanteve eshte kryesisht leukopeni me nr. Me te ulet te qelizave ne ditet 10-14 dhe sherimi ndodh ne ditet 21-28. Busulfani dhe klorambucili kane efekte mielosupresive pak me te zgjatura. Deprimi i palces kockore shkakton komplikacionet me serioze te trajtimit me alkilante; pacientet jane te rrezikuar per episode hemoragjie per shkak te trombocitopenise ndersa infeksioni per shkake te leukopenise. Anemia ndodh rrale. B. Nitrozurea. Ne kete grup bejne pjese carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), semustine (metil CCNU), streptozocine dhe klorozocine. Mgjth nitrozurea vepron kryesisht si alkilante, ata mund te inhibojne shume enzima kyce ne procesin e formimit te ADN-se. Veprimet citotoksike te ketyre medikamenteve mandohet se ndermjetesohen me ane te veprmit te metaboliteve qe mund te alkilojne ADN-ne. Ashtu si dhe alkilantet e tjere nitrozurea eshte jo specifike ndaj ciklit qelizor. Komponimet e nitrozurese jane te tretshme ne yndyrna dhe kalojne barieren hematoencefalike. Keto medikamente mund ti nenshtrohen qarkullimit enterohepatike por ato metabolizohen shpejt. Pjesa me e madhe e medikamenteve eleminohen me urine ne formen e metabolitit te tij, vetem nje fraksion i vogel eleminohet ne formen aktive. Streptozocina eshte pjeserisht i perdorshem ne trajtimin e insulinomave sepse ka specificitet per qeliza B pankreatike dhe qelizat ekzokrine. Efektet e demshme te nitrozurese jane : deprimim i sistemit hematopoietik qe ndodh ne dozat e zakonshme.Ndryshe nga alkilantet ,komponimet e nitrozurese shkaktojne ulje maximale te leukociteve gjate 3-5 javeve;kjo mund te vazhdoje per shume jave.Te perzierat dhe te vjellat kufizojne dozimin.Perdorimi i carmustines me injeksione jep dhimbje ne vendin e injeksionit. C. Antibiotiket antitumoral. Keto jane produkte te fermentimit mikrobial dhe perfshijne antraciklinat dhe kromomicinat. Mgjth shumica e antibitikeve antitumoral ushtrojne vetite antimikrobiale, efektet citotoksike te tyre pengojne perdorimin e tyre si antimikrobike.

1. Antraciklinat jane :daunorubicine, doksorubicine, rubidazone. Nderhyne ne sintezen e acideve nukleike dhe bllokojne transkriptimin e ADN-se dhe ARN-se. Antraciklinat jane jo specifike te ciklit qelizor dhe jane te efektshme ne te gjitha fazat e tij. Prirjet kinetike te antraciklinave jane komplekse. Gjysem jeta e tyre eshte relativisht e gjate nga 15 ore disa dite. Keto medikamente metabolizohen intensivisht ne melci dhe disa metabolite i ruajne efektet antitumorale. Rruga kryesore e eleminimit eshte bila, po nje pjese e vogel eleminohet me urine. Shume nga efektet e demshme te antraciklinave jane te ngjashme me ato te alkilanteve. Toksiciteti akut shprehet me deprimim te palces kockore qe mund te jete aq i rende sa te kufizohet dozimi; pika me e rende e ketij fenomeni ndodh per 10-14 dite dhe sherimi rreth dites 21. antraciklina gjithashtu jep nekroz indore dhe kruste nese ndodh ekstravazimi gjate injeksionit intravenoz. Eshte vene re vetem nje kardiomiopati kur jane adminiztruar doza te larta kumulative te antraciklinave. 2. kromomicina. Ne kete grup bejne pjese : kromomicine A3, mitramicine, daktinomicine. Te gjitha keto veprojne ne menyre te ngjashme duke bllokuar sintezen e ARN-se nga ADN-ja dhe duke u vendosur ne ADN-ne si edhe antraciklina. Deprimimi i palces kockore nga kromomicina eshte nje efekt toksike i rendesishem por jo doze kufizues. Kromomicina A3 pastrohet shpejt nga plazma eleminohet me urine dhe bile, dhe shkakton te perziera dhe te vjella, toksicitet renal, reaksione tek vendi i injeksionit. Mitramicina e kalon barrieren hematoencefalike dhe perhapet ne LCS. Eleminohet kryesisht me urine. Efektet gastrointestinale jane: te perziera dhe te vjella, anoreksi, diarre. Toksiciteti hepatik dhe renal eshte i zakonshem. Nje efekt toksike unik eshte nje sindrome hemoragjik i paraprire nga skuqja e fytyres. Mitramicina eshte perdorur per te ulur nivelet e kalciumit plazmatik ne hiperkalcemi. Daktinomicina pastrohet shpejt nga serumi, eleminohet kryesisht me bile dhe biotransformohet minimalisht. Efektet gastrointestinale jane mukoziti qe karakterizohet me ulcera orale. Perziera dhe te vjella mund te jene aq te renda sa te kufizojne dozen. Efekte te tjera te demshme jane: deprimi i palces kockore dhe alopeci. 4. antibiotike tumorale te tjere. Mitomicine, piperazinedion, bleomicine. Mitomicina vepron si alkilantet duke shkaktuar lidhje te kryqezuar me ADN-ne. Mitomicina pastrohet shpejt nga gjaku dhe gjendet ne shume inde pervec trurit. Ekskretohet nga urine dhe bile, mund te ndodhe deprimim i palces kockore i vonshem me perkeqesim me te madh ne javet 3-5 pas administrimit. Mielosupresioni eshte me i rende me perseritjen e dozave dhe eshte efekti qe percakton kufizimin e dozes, mund te shfaqet toksiciteti renal, ndersa alopecia dhe efektet gastrointestinal ndodhin rralle. Piperazinedion duket se funksinon si alkilante duke frenuar inkorporimin e nukleotideve ne ADN. Mgjth progresi ne G2 vonohet, piperazinedion ndodhta jo specifike i ciklit qelizor. Efekti idemshem deozekufizues eshte mielosupresioni qe karakterizohet nga trombocitopeni. Niveli i veprimit kunder neoplazive rezistente ndaj

alkilanteve dhe antimetabolikeve nuk ka qene aq i larte sa te justifikoje prova klinike te zgjeruara. Bleomicinat jane antibiotike antineolazike qe prodhohen nga fermentimi i Streptomices verticilus. Jane izoluar shume fraksione po perberesi kryesor eshte bleomicina A2. bleomicina permban ADN dhe vende per hekurin. Mekanizmi i veprimit ka te ngjare te jete prodhim i fragmenteve te ADN-se 1 zinxhireshe apo 2 zinxhireshe duke cuar ne bllokim e zintezes se ADN-se dhe me pak ate te ARN-se dhe proteinave. Blomicina eshte agjente spcifike i ciklit (fazes) qelizore per mitozen dhe G2. ky specificitet per ciklin qelizor ka qene i vlefshem eksperimentalisht per te arritur sinkronizimin ne terapine kombinative. Bleomicina duket se ushtron efekt me te paket mielosupresive sesa antineoplaziket e tjere she eshte i perdorshem ne paciente te cilet tashme kane ulje te qelizave te palces kockore. Reaksionet e lekures jane doze vartese dhe perfshijne : hiperpigmentimin, edema, eritema, trashje te shtratit te thoit. Keto jane efektet me te zakonshme ngaqe medikamenti perqendrohet ne lekure. Efekti toksike me serioz eshte pneumonia qe karakterizohet me dispne, rale, infiltrate qe japin fibroze. Gjithshtu dhe reaksione hipersensitiviteti te shumta duke filluar nga temperatura, rrufa, dhe deri tek anafilaksia. Antimetaboliket. Ata e ushtrojne efektin e tyre kryesor gjate fazes S dhe keshtu jane me te efektshem ne tumoret me fraksion rritjeje te larte. Antimetabolitet nderhyjne ne sintezen normale te acideve nukleike duke zevendesuar komponime te ndryshme me purinat normale ose pirimidinat ne rruget metabolike. Antimetaboliket ndahen ne antagoniste te folateve, antagoniste te purines, antagoniste te pirimidines. A. antagonistete e folateve. Metotreksat eshte 4 amino 4 deoksi N metil analog i acidit folik dhe antimetabolik klasik. Metotreksati eshte agjent specifike i ciklit qelizor qe e ushtron efektin e tij citotoksik ne fazen S duke u lidhur me dihidrofolat reduktazen dhe per pasoje bllokohet reduktim i acidit folik. Ndalohet sinteza e timidines dhe purines keshtu qe pengohet sinteza e ADN-se ARN-se dhe proteinave. Per te arritur efektin maksimal nivelet intraqelizore te metotreksatit duhet te jene mjaftueshmerisht te larta per tu lidhur me gjithe dihidrofolat reduktazen. Mendohet se rezistenca zhvillohet si pasoje e niveleve te rritura te dihidrofolat reduktazes dhe uljes se kapjes qelizore. Metotreksati hyn ne qelize nepermjet nje sitemi transporti membranore aktiv qe ndermjetesohet nga nje bartes (transportues) qe eshte i njejti edhe per molekula te tjera si leukovorine (acid folinik, faktori citrovorum) dhe metaboliti i tij 5-metil tetrahidrofolat. Kur ky sistem transporti funksionon ne qeliza tumorale atehere arrihen lehte nivelet brenda qelizore te metotraksatit. Por ngaqe disa tumore kane mungese ose ulje te kapacitetit transportues, per te mundesuar transportin me metodat pasive, kerkohen nivele te larta te metotraksatit. Per te kufizuar toksicitetin, trajtimi me doza te larta te metotraksatit pasohet nga leukovorine kalciumi per te shpetuar qelizat normale. Nje antifolat tjeter

eshte acidi etansulfonik ose antifolati i Baker (triazinat). Ai transportohet aktivisht ne qeliza ne nje transportues tjeter te ndryshem nga metotraksati por enzima shenje eshte e njejte. Mgjth keta te 2 antifolat kane specificitet tumoral te ndryshem, mekanizmi i i tyre i veprimit eshte i njejte. Te dy komponimet japin deprimim te palces kockore me nr me te ulet te qelizave ne ditet 7-14. jane te shpeshta stomatiti dhe diskomforti gastrointestinal. Acidi etan sulfonik jep zakonisht rash te lekures, i cili ndodh tek pak paciente ne mjekimin me metotreksat te dy keta agjente mund te shkaktojne anomali te SNQ. B. Antagonistet e purines. Merkaptourina dhe tioguanina jane analoge te purinave natyrale hipoksantine dhe guanine. Antagonistet e purines kane efekte specifike ne fazen S te ciklit qelizor. Merkaptourina vepron si nje metabolik i rreme per arsye se ka ngjashmeri kimike me hipoksatinen. Ajo kunkuron per enzimat qe bejne kthimin e acidit inosinik ne adenin dhe ksantin ribotide dhe keshtu nderhyn ne sintezen e ADN dhe ARN. Administrimi i njekohshem i alopurinolit mund te bllokoje metabolizmin e merkaptourines dhe azatioprines me ane te ksantine oksidazes dhe te kerkoje zvogelimin e dozes ne 1/4 1/3 te sasise normale. Ky nderveprim i medikamentit nuk ndodh me tioguaninen sepse detoksifikimi i saj ndodh me ane te metilimit. Tioguanina vepron gjithashtu si metabolit i rreme ; zevendesimi i saj me nukleotidin korepsondues guanine bllokon sintezen e purinave. Indikacionet per tioguaninen dhe merkaptourinen jane te njejta. Efektet toksike te tyre jane te njejta. Azatioprina eshte nje derivat i imidazolit. Perdoret si imunosupresor por ka edhe veti citotoksike te ngjashme me ato te merkaptourines dhe tioguanines sepse metabolizohet intensivisht per te dhene merkatourine. Efekti toksik madhor qe kufizon dozen eshte mielosupresioni me leukopeni dhe me pak efekte te eritrocitet dhe trobocitet. Diskonforti gastrointestinal eshte i zakonshem dhe hepatotoksiciteti ndodh me secilin medikament. C. Antagonistet e pirimidines. Fluoruracili(5fluoruracili,5FU) eshte antimetaboliti klasik.ai eshte specifik per ciklin qelizor dhe bllokon enzimen timidalat sintetaze per te mbyllur sintezen e ADN. Katabolozohet ne melci nga dihidrouracildehidrogjenaza. Dy komponime te tjera te lidhura me fluoropirimidinat, ftorafur, floxuridine(FUDR,5-fluorodeoxiuridine) jane perdorur se fundmi ne provat klinike. Ftorafur hidrolizohet ne 5FU ne melci dhe stomak dhe keshtu mund te veproje si forme e depozituar e 5FU.Mielosupresioni i fluoruracilit dhe ftorafurit arrin kulmin ne ditet 1-14 por ky i fundit shkakton me pak mielosupresion qe mund te jete per shkak te clirimit me te ngadalshem te 5FU.Te dy medikamentet japin toksicitet gastrointestinal si glosit dhe stomatit.Ngaqe keto e kalojne barrieren hematoencefalike shkaktojne neurotoksicitet.Analoget e citidines dhe deoksicitidines jane citarabina, ciklocitidina(ancitabin)dhe azacitadin.Forma aktive e tyre ndalon sintezen e ADN duke bllokuar ne menyre konkurruese ADNpolimerazen dhe prodhimin e deoksicitidines.Citarabina metabolizohet nga deaminazat ne

melci,granulocite dhe traktin gastrointestinal.Sasi te vogla te citarabines e kalojne barrieren hematoencefalike.Ngaqe ciklocitidina nuk inaktivizohet nga citidindeaminaza,ajo cliron ngadale citarabin aktive,e cila zgjat nivelet plazmatike;ciklocitidina konsiderohet si nje forme depo e citarabines qe ka nje gjysemjete bifazike qe ndodh ne minuten 3-15 dhe pas 2 oresh.Citarabina dhe ciklocitidina veprojne vetem ne fazen S.Megjithese azacitidina eshte me aktive gjate fazes S ajo duket se e ushtron veprimin ne te gjitha fazat e ciklit qelizor duke bllokuar sintezen e ADN,ARN dhe proteinave.Megjithese ka rezistence te kryqezuar me analoget e citidines kjo nuk eshte e plote.Keto fakte sugjerojne se azacitidina ka nje mekanizem veprimi shtese qe nuk e ka citarabina dhe ciklocitidina.Efektet toksike te citarabines,ciklocitidines dhe azocitidines jane te ngjashme me ato te antagonisteve te tjere te pirimidines dhe keto jane:mielosupresioni dhe anomalite gastrointestinale,te cilat mund te jene te renda.Citarabina jep nje sindrom te ngjashem me gripin,ndersa ciklocitidina zakonisht jep nje dhimbje nofulle dhe hipotension. Alkaloidet bimore A. Alkaloidet Vinca Megjithese bima(e cila shtrihet ne toke dhe ka lule blu)ka nje histori te gjate ne mjekesi,kerkimet klinike per efektet e saj terapeutike filluan vetem ne 1945.Rreth vitit 1958 jane izoluar shume alkaloide aktive vetem vinblastina dhe vincrisyina kane patur perdorim te gjere klinik.Ndonese ato jane mjaft te ngjashme nga ana kimike dhe strukturore ato kane efekte klinike dhe toksike te ndryshme.Mekanizmi i sakte i veprimit te tyre eshte i paqarte por duket se ato shkaktojne ndalim te metafazes duke kristalizuar proteinat e mikrotubulave.Alkaloidet Vinca mund te bllokojne sintezen e acideve nukleike dhe proteinave por keto veprime behen te dukshme vetem ne perqendrime te larta.Duket te kete rezistence te kryqezuar midis tyre dhe radioterapise,alkilanteve.Ndryshimet ne spektrin e tyre terapeutik,toksicitetin,fuqine,mund te jene te lidhura me aftesine e cdo medikamenti per te hyre ne qeliza te ndryshme.Deprimimi i palces kockore eshte efekti toksik qe kufizon dozen e perdorur per vinblastinen dhe vindesinen qe manifestohet me leukopeni 4-10 dite pas administrimit,me sherimin ne ditet 10-21.Vinkristina nuk shkakton leukopeni dhe mund te jepet me siguri relative te pacientet me leukopeni.Efekt tjeter dozekufizues per vinkristinen dhe vindesina eshte neurotoksiciteti i cili ndodh rralle me vinblastinen.Neurotoksiciteti nga vinkristina perben neuropatine periferike me humbje te reflekseve te thella tendinoze,mpirje dhe dobesi te theksuar.Paralize e nervave kranile,paralize e kordave vokale,disfunksion i SN autonom me retension urinar,takikardi,konstipacion,ileus paralitik.Nese ndodh ekstravazimi alkaloidet Vinca japin nekroze lokale,dhe vindesina mund te jape dhimbje dhe flebit pa prani te infiltrimit.

B. Podofilotoksinat

Dy podofilotoksinat ne perdorim jane komponime gjysem sintetike qe prodhohen nga rrenjet e bimes Mollemaji(mayapple).Mekanizmi i veprimit i etoposidit(VP-16) dhe Teniposidit(VM-26) eshte i ngjashem me ate te alkaloideve Vinca duke ndaluar metafazen.Podofilotoksinat ndalojne futjen e qelizave ne mitoze;ne perqendrimet e larta shkaktojne lize qelizore qe jane duke hyre ne mitoze.Ato gjithashtu supresojne sintezen e ADN dhe me pak ate te ARN.Megjithese efektin kryesor e kane ne fazen M,ato veprojne edhe ne G2 dhe S.Etoposidi dhe teniposidi lidhen me proteinat dhe kryesisht eleminohen me bile dhe nje pjese me qarkullim enterohepatik. Te dy medikamentet mund te shkaktojne hipotension te rende nese infuzioni behet shume shpejt.Efektet anesore jane:nauze,te vjella,diarre,alopeci dhe flebit ne vendin e injektimit.Podofilotoksinat japin deprimim te rende te palces kockore dhe leukopeni,me perkeqesim me te madh ne ditet 3-14 pas terapise. C.Taksane Taksanet jane paclitaksel dhe docetoksel.Jane agjente antimitotike te rinj.Taksanet ndalojne qelizen ne fazen G2/M te ciklit qelizor duke penguar depolimerizimin e mikrotubulave strukturore.Keshtu qelizat nuk jane ne gjendje te ndahen dhe do ti nenshtrohen apoptozes.Te dy taksenet kane treguar veprim domethenes ndaj tumoreve solide te perdorur me vete apo dhe te kombinuar.Per me teper taksenet jane perdorur ne kimioterapine e kombinuar ne shume lloj kanceri si:kanceri pulmonar me qeliza jo te vogla,kanceri i kokes dhe i qafes,si dhe kanceri i traktit gastrointestinal.Paclitakseli eshte perdorur gjeresisht ne paciente me tumore gjinekologjike sidomos kanceri i ovarit dhe i endometrit.Efektet anesore madhore jane:toksiciteti i palces kockore,reaksione mbindjeshmerie,artralgji,neuropati periferike dhe alopeci. Agjente te ndryshem Cisplatina ishte i pari komponim inorganik qe u perdor per te trajtuar kancerin te njeriu.Perdredhja e zinxhirit te ADN mund te jete e ndryshme nga ajo e alkilanteve te tjere,distanca interatomike eshte me e vogel se me alkilantet tradicionale.Kjo karakteristike shpjegon disa nga efektet toksike te cisplatines.Cisplatina eshte jospecifike per ciklin qelizor dhe eleminohet e pandryshuar ne urine.Efektet anesore jane:anafilaksi,nauze dhe te vjella,nefrotoxicitet,ototoxicitet dhe mielosupresion.Karboplatina eshte nje derivat i cisplatines me efekt klinik te njejte.Ne krahasim me cisplatinen shkakton me teper toxicitet hematopoetik por me pak ototoxicitet, neuropati, nefrotoxicitet. Darkabazina mendohej se ishte antimetabolit,por tani njihet si alkilant qe aktivizohet ne melci dhe eleminohet ne urine.Ka toxicitet me te ulet te palces kockore se alkilantet standarte por shkakton te perziera dhe te vjella te shtuara te ngjashme me cisplatinen.Hexametilmelamina nuk vepron si alkilant in vitro,megjithese nga ana strukturore eshte i ngjashem me etilenemelamine,qe eshte alkilant.Megjithese mekanizmi i sakte nuk njihet ka mundesi qe hexametilmelamina aktivizohet shpejt ne agjent alkilant in

vivo.Metabolizohet shpejt ne melci dhe eleminohet ne urine.Shkakton toxicitet gastrointestinal,neurologjik,hematologjik. Hidroxiurea eshte specifik per fazen S.Pervecse mban qelizat ne G1,medikamenti ushtron efekt letal ne qelize ne fazen S duke inhibuar ribonukleotid reduktazen dhe sintezen e ADN pa ndehyre ne sintezen e ARN dhe proteinave.Hidroxiurea mund te veproje si antimetabolit sa qe inkorporimi i timidines ne ADN te pengohet.Efektet anesore madhore jane: Deprimimi i palces kockore,crregullime gastrointestinale dhe rralle reaksione dermatologjike dhe demtime renale. Prokarbazina eshte specifik i ciklit(fazes) qelizore;duket se nderhyn ne sintezen e ADN,por mekanizmi isakte eshte i paqarte.Produktet oxidative si peroxid hidrogjeni,formaldehid,azoprocarbazine dhe radikale te lire hidroksile mund te jene pergjegjes per keputjen kromozomike karakteristike qe shihet pas perdorimit te pokarbazines.Prokarbazina munt te tregoje ndervepime te rrezikshme me medikamente te tjera.Efektet anesore jane:mielosupresioni,nje sindrom i ngjashem me gripin dhe reaksione lekure dhe reaksine te SNQ.Shume qeliza normale zoterjne aftesine te sintetizojne asparagine. Disa qeliza tumorale,si ato ne leukozen akute limfoblastike nuk e kane kete aftesi dhe keshtu qe u duhet asparagine nga jashte. Asparaginaza e shnderron asparaginen ne acid aspartik jofunksional dhe per pasoje e perjashton qelizen tumorale nga ky aminoacid esencial duke bllokuar sintezen proteinike.Efektet anesore jane:ulja e proteinave,demtim i melcise dhe pankreasit.Te shpeshta jane reaksionet alergjike sepse asparaginaza eshte produkt biologjik i perftuar nga bakteret. Kimioterapia ne kancerin gjinekologjik A. Kanceri i ovarit Kimioterapia eshte standarte pas kirurgjise ne shume kancera ovari. Nga gjithe neoplazite gjinekologjike kanceri i ovarit pergjigjet me mire ndaj kimioterapise. Ne dy dekadat e fundit jane studiuar shume medikamente antineoplazike dhe skema e trajtimit per te percaktuar zgjedhjen optimale te medikamentit, rruges, kohes se administrimit. Para prezantimit te taksaneve, skemat kimioterapeutike perfshinin kombinimin e cisplatines,ciklofosfamidit dhe doxorubicines. Ne 1989 medikamenti i pare i grupit te taksaneve, paclitaxel tregoi nje pergjigje prej 24% ne kancerin rezistent ndaj platinit. Prova te tjera krahasuan cisplatinen + ciklofosfamid me cisplatin + paclitaxel treguan permiresim te mbijeteses me skemen e dyte. Se fundmi, kimioterapia sistemike me cisplatine ose derivatin e tij carboplatine + paclitaxel eshte skema me e perdorur ne kancerin e ovarit. Ne pacientet me mbindjeshmeri ndaj paclitaxelit perdoret si alternative ciklofosfamidi ose topoectan. Trajtimi i kancerit te ovarit refraktar ose rekurent eshte me pak i standartizuar. Pacientet qe jane rezistente ndaj medikamentit ne baze platini ka te ngjare te jene te tille edhe ndaj te tjereve. Medikamentet qe kane treguar efekte ne keto situata jane:inhibitoret e topoizomerazes I , topoektani, etoposid, taksani gjysemsintetik (docetaxel), doksorubicina, gemcitabina.