FARMACEUTSKI FAKULTET SARAJEVO

Davorka Zavrnik Samija Muratovi Selma pirtovi-Halilovi Elma Veljovi Amar Osmanovi

PRAKTIKUM FARMACEUTSKE KEMIJE

ZA INTERNU UPOTREBU

Sarajevo 2013

SADRAJ:

PREDGOVOR 1. FARMACEUTSKA KEMIJA...............................................................................................2 1.1. Podjela farmaceutske kemije..................2 1.1.1. Lijek...............................................................................................................................2 1.1.2. Nazivi lijekova...............................................................................................................3 2. FARMAKOPEJA (Pharmacopoeia)...............................................................................4 2.1. Kratice i znakovi.................5 2.2. Iskazivanje sastava..............................................................................................................6 2.3. Reagensi..............................................................................................................................7 2.4. Materia medica...................................................................................................................8 3. STEREOSELEKTIVNOST LIJEKOVA.....................................................10 4. MODELIRANJE LIJEKOVA - LIPOFILNOST.................................................................14 5. TEORIJA GRAFOVA........................................................................................................30 6. KLASIFIKACIJA FUNKCIONALNIH GRUPA................................................................32 6.1. ALKANI........................................................................................................................34 6.2. ALKENI........................................................................................................................35 6.3. ALKINI.........................................................................................................................35 6.4. ALKOHOLI......................................................................................................................35 6.4.1. Reakcije na alkoholnu OH grupu...................................................................................37 6.4.1.1. Reakcije pucanja O-H veze.........................................................................................37 6.4.1.2. Reakcije pucanja C-OH veze......................................................................................40 6.5. FENOLI.............................................................................................................................40 6.5.1. Osobine fenola...............................................................................................................41 6.5.2. Reakcije stvaranja obojenih kompleksa s eljezo (III) kloridom, FeCl3........................42 6.5.3. Halogeniranje fenola......43 6.5.4. Reakcije na jezgri oksidacija.......................................................................44 6.6. ETERI................................................................46 6.7. ALDEHIDI I KETONI......................................................................................................47 6.7.1. Reakcije na aldehidnu i keto grupu................................................................................47 6.8. KARBOKSILNE KISELINE............................................................................................50 6.9. DERIVATI KARBOKSILNIH KISELINA.....................................................................52 6.9.1. ESTERI..........................................................................................................................52

6.9.2. AMIDI............................................................................................................................52 6.10. AMINI.............................................................................................................................53 6.10.1. AROMATSKI AMINI.................................................................................................53 6.10.2. ALIFATSKI AMINI...................................................................................................56 7. METIL DERIVATI KSANTINA ........................................................................................57 8. SINTEZA PROLIJEKOVA.................................................................................................59 8.1. Nosa vezani prolijekovi...............................................60 8.2. Prolijekovi - oblici tipa bioprekursora...65 9. IDENTIFIKACIJA NEORGANSKIH, ORGANSKIH I ORGANSKO NEORGANSKIH PREPARATA..........................................................................................................................68 9.1. Kvalitativna analiza..........................................................................................................68 9.2. Prethodna ispitivanja.........................................................................................................68 9.3. IDENTIFIKACIJA NEORGANSKIH SPOJEVA...........................................................71 9.4. IDENTIFIKACIJA ORGANSKIH I ORGANSKO NEORGANSKIH SPOJEVA.........75 9.4.1. Termijske reakcije..........................................................................................................76 9.4.2. Ispitivanje elementarnog sastava...............77 9.4.3. Ispitivanje topivosti........................................................................................................80 10. IDENTIFIKACIJA TENIH FARMACEUTSKIH PREPARATA..................................86 11. SINTEZE LJEKOVITIH SUPSTANCI.............................................................................94 11.1. METODE PREIAVANJA LJEKOVITIH SUPSTANCI......................................100 11.2. ISPITIVANJE ISTOE SUPSTANCI.......................................................................106 11.3. ODREIVANJE TAKE TOPLJENJA.......................................................................107 11.4. ELEMENTARNA ANALIZA......................................................................................109 11.5. SINTEZA NEORGANSKIH SPOJEVA..........................112 11. 6. SINTEZA NEORGANSKO ORGANSKIH SPOJEVA..............................................114 11.7. SINTEZA ORGANSKIH.SPOJEVA............................................................................119 DNEVNIK RADA..................................................................................................................137

MJERE OPREZA I ZATITE PRI RADU U LABORATORIJU ZA FARMACEUTSKU KEMIJU

Rad s hemikalijama Ne izlagati se nepotrebno kontaktu s hemikalijama, a svaki dodir bilo kojim putem svesti na minimum. Svaku nepoznatu hemikaliju smatrati potencijalno toksinom, a dodir svesti na minimum. Prije poetka rada informirati se o svakoj hemikaliji s kojom se dolazi u dodir o njezinim fiziko-hemijskim osobinama i toksinosti. Osim ako nije dio protokola ne mirisati niti kuati hemikalije. Voditi rauna o radu s hemikalijama i izbjegavati kontakt s koom. Sve hemikalije moraju biti propisno signirane, a hemikalije bez ili s oteenom signaturom ne uzimati. Drati se uputa o radu s toksinim, lakozapaljivim i korozivnim supstancama. Nakon uzimanja hemikalija, uredno oistiti i vratiti na mjesto, a po zavretku rada sloiti hemikalije, provjeriti da li su propisno signirane, da li su signature na svome mjestu, da li su oteene, uprskane ili prljave, dobro zatvorene i sl. Ukoliko aparati u laboratoriji isputaju tetne gasove, potrebno je prostoriju propisno ventilirati. Smanjiti na najmanju mjeru oslobaanje toksinih i lako hlapljivih supstanci u hladnim ili toplim sobama, ako nemaju cirkulirajuu atmosferu. Osigurati odstranjivanje toksinih tvari u biolokim kabinetima kroz specijalne filtere. Stakleno posue koje je oteeno odstraniti. Voditi rauna o pranju posua koji imaju uvrnute i spiralne cijevi. Ne prosipati zapaljive, korozivne materije, kiseline i baze (pH 6-10), toksine i nadraujue materije u kanalizacione odvode, jer mogu interferirati s bioloki aktivnim tvarima u otpadnim vodama i izazvati poar, oteenje ili koroziju cijevi.

Procedura s lakozapaljivim hemikalijama Tekuine koje imaju taku kljuanja ispod 37,8oC oznaavaju se kao lako zapaljive. One se u laboratoriji uvaju u minimalnim koliinama, daleko od izvora vatre ili toplote. Takve supstance se skladite u posebno namjenski izgraenim bunkerima. Rad s lako

zapaljivim materijama se izvodi u digestorima ili drugim mjestima s dobrom ventilacijom. Lako zapaljive tekuine ne uvaju se u friiderima, moraju se drati odvojeno od jakih oksidirajuih sredstava.

Procedura s reaktivnim supstancama Reaktivne supstance su one tvari koje mogu lako reagirati, izazivajui eksplozije, burne reakcije, oslobaanje topline ili toksinih gasova. Ove rakcije nastaju najee radi oteenja boce ili nepaljivog rukovanja. Reaktivne supstance se obino svrstavaju u dvije grupe: prva su nestabilne supstance, eksplozivi, monomeri kao to je etilen, a u drugoj grupi su nestabilne mjeavine, s vodom reagirajue supstance i mjeavine supstanci s oksidirajuim i reducirajuim osobinama. Ovakve supstance na signaturi trebaju biti propisno signirane i imati odgovarajue oznake. Ovakve supstance trebaju se uvati odvojeno od drugih hemikalija. Nitratna kiselina je oksidans i treba se uvati odvojeno od lako zapaljivih hemikalija. Posebno se trebaju uvati hemikalije koje su reaktivne s vodom, te se moraju skladititi i uvati na suhom mjestu, zatieni od vlage.

Procedura s korozivnim i opasnim hemikalijama Korozivne materije su supstance koje direktnim hemijskim djelovanjem oteuju tkivo ili metal. Od djelovanja korozivnih tvari titi se izbjegavanjem direktnog kontakta, a pri radu koristiti sve vidove zatitne odjee, rukavice, maske, naoale i sl. Ovdje spadaju: anorganske kiseline, organske kiseline, kaustine tekuine kao amonijev i natrijev hidroksid, brom, fosforoksiklorid, anhidrid octene kiseline, fenol, 2-aminoetanol i dr. Osobna higijena Osobna higijena je od velikog znaaja.

Poeljno je nositi obuu s gumenim onom, to titi od korozivnih tvari i klizanja. Nositi zatitne rukavice, svugdje gdje se radi s kaustinim i toksinim materijalom. Rukavice odabirati u ovisnosti od materije i koliine s kojom e se raditi. Prije upotrebe provjeriti ispravnost rukavica. Nakon skidanja rukavica ruke dobro oprati vodom i sapunom. Rukavicama ne doticati osobne stvari, telefon i sl. Upotrebljavati zatitne naoale uvijek kada postoji opasnost od pricanja u oko. Ako se radi s jako korozivnim tvarima zatiti lice. Ne koristiti usta za pipetiranje, upotrebljavati propipete. Ne piti, ne jesti u laboratorijskim zonama. Ne ostavljati hranu u prostorijama gdje su uskladitene hemikalije i prljavo laboratorijsko sue. Ne ostavljati hranu i pie u friidere gdje se uvaju hemikalije. Izbjegavati razgovor, ale, koje mogu ometati rad i dekoncentrisati. Nakon zavretka rada s hemikalijama dobro oprati ruke, ili kod veeg izlaganja hemikalijama istuirati se.

Prva pomo Potrebno je znati to uraditi da se sprijei nesrea i to initi da do nje ne doe. Na vidnom mjestu u laboratoriji istaknuti plan zatitnih radnji za spreavanje nesree, i savjete za sluaj opasnosti. Oznaiti mjesta gdje je pristup hladnoj vodi, gdje se pali ventilacija itd. Ostaviti brojeve telefona i osobe kojima se moe obratiti u sluaju nesree. Kod opeklina povrijeeno mjesto isprati vodom, premazati borvazelinom ili staviti vazelinsku gazu, a zatim ranu previti sterilnim zavojem. Kod povreda prouzrokovanih kiselinama ili bazama, odstraniti viak kiseline ili baze upijajuim materijalom (vata, gaza, filter papir), a zatim povrijeeno mjesto isprati obilno s 10% otopinom natrij hidrogenkarbonta, odnosno 3-5 % otopinom octene kiseline. Kod trovanja toksinim gasovima otrovanog iznijeti na svje zrak, i trasportovati do najblie zdravstvene ustanove. Web adrese za dobivanje detaljnih informacija o fiziko-kemijskim svojstvima, toksinosti, toksinim dozama, mjerama opreza itd.

Chemical Safety Information (physchem.ox.ac.uk/MSDS/) Chemistry Library , LSU Libraries (www.lib.lsu.edu/sci/chem/guides/srs103.html ) CHEMTECH Chemical Health and Safety Information

pubs.acs.org/hotartcl/chemtech/99/nov/DeAngelo.html

PREDGOVOR PRAKTIKUM IZ FARMACEUTSKE KEMIJE je skripta namjenjena studentima Farmaceutskog fakulteta za vjebe iz Farmaceutske kemije. Farmacutska kemija je temeljni struni predmet u studiju farmacije, iji je primarni zadatak sinteza ljekovitih supstanci. Svaka ljekovita supstanca koja se koristi mora imati odreene osobine i propisanu istou. Kemijski iste aktivne supstance se upotrebljavaju za izradu lijekova. U njima nema neistoa, tetnih sastojaka, koji mogu nepovoljno utjecati na kvalitet lijeka ili oteati kvalitativnu i kvantitativnu analizu. Zbog toga su uz vjebe sinteze uvrtene i vjebe ija je namjena preiavanja ljekovitih supstanci i ispitivanja stupnja istoe. Praktikum je podijeljen u dva dijela. U prvom dijelu praktikuma su definirani opi pojmovi a odnose se na Farmaceutsku kemiju, Farmakopeju i lijek. Ovdje su opisani i postupci analize supstanci koje slue za izradu lijekova ili se koriste kao lijek. Opisani su i postupci identifikacije neorganskih i organskih supstanci, ispitivanje oneienja, postupci preiavanja supstanci, te reakcije na pojedine funkcionalne grupe koje determiniraju fizika i kemijska svojstva ljekovite supstance, te metode utvrivanja elementaranog sastava i take tropljenja. Drugi dio praktikuma posveen je sintezi ljekovitih supstanci koje imaju primjenu u suvremenoj terapiji. Pri odabiru vjebi nastojali smo da odabrane vjebe budu edukativne, da poslue kao primjeri za sintezu cijele skupine slinih supstanci koje imaju ljekovito djelovanje. Svaka vjeba obuhvaa naziv, strukturnu formulu, fiziko-kemijska svojstva, sintezu ili nain preiavanja, terapijsku primjenu, popratna djelovanja i nuspojave, doze, apsorpciju i metabolizam. U prilogu je dat rijenik pojmova u farmaceutskoj kemiji, strukture najvanijih heterociklikih i aromatskih prstenova, te infracrveni (IR) spektri paracetamola i acetilsalicilne kiseline.

Svjesni smo da skripta nisu savrena ali da smo ekali savrenstvo, ova skripta nikad ne bi bila dovrena (Tai Tung, est knjiga: naela kineskog pisanja).

1. FARMACEUTSKA KEMIJA
Farmaceutska kemija je temeljni predmet u studiju farmacije. To je disciplina koja se bavi prouavanjem naina dobivanja i fiziko kemijskim osobinama ljekovitih supstanci unesenih u organizam. Predmet prouavanja farmaceutske kemije odnosi se na izolaciju ljekovitih supstanci iz prirodnog materijala ili sintezu ljekovitih supstanci, odreivanje njihovih fiziko-kemijskih osobina, odreivanje strukture, farmakolokih uinaka i posljedica primjene lijeka na organizam. Podruje farmaceutske kemije je veoma iroko, ulazi u mnoga polja kemije, biologije, fiziologije, patofiziologije, farmakologije, medicine i dr. Internacionalni nazivi za farmaceutsku kemiju su: Pharmaceutical Chemistry (UK) Medical Chemistry (USA), Pharmaceutical Chemistry + Drug Metabolism Pharmazeutische Chemie (Deutschland)

1.2. PODJELA FARMACEUTSKE KEMIJE Prva podjela farmaceutske kemije bila je na anorgansku i organsku kemiju ali ovakva podjela nije vie aktuelna. Kasnije se koristila podjela prema strukturi na primjer: akloholi, fenoli, amini, amidi, aldehidi.itd. Alkoholi - antiseptici i dezinficijensi (pokazalo se da su i mnogi hipnotici, analgetici i antibiotici po svojoj strukturi alkoholi). Amini - analgetici, antihistaminici, bakteriostatici, antimalarici, lokalni anastetici itd. Fenoli - antiseptici, vitamini, hormoni (teko ostvariva podjela) itd.

Danas se koristi podjela prema djelovanju i upotrebi odreene ljekovite supstance. 1.1.1. Lijek Prema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije (engl. World Health Organization, WHO) lijek je svaka tvar ili proizvod, koji se primjenjuje ili namjerava primjeniti sa svrhom modificiranja ili istraivanja fiziolokih sustava ili patolokih stanja. Lijek je dakle tvar, dobivena sintezom (kemijskim putem) ili izolirana iz prirodnog materijala (droge biljnog, ivotinjskog i mineralnog porijekla, produkta bakterija, gljivica i plijesni), a primjenjena na ljudski ili ivotinjski organizam, ispoljava ljekovito, preventivno ili dijagnostiko djelovanje. Lijekovi s obzirom na porijeklo mogu biti: humanog porijekla (ljudska krv, krvni pripravci i slino), ivotinjskog porijekla (mikroorganizmi, cijele ivotinje, dijelovi organa, izluevine, toksini), biljnog porijekla (biljke, dijelovi biljki i slino), kemijskog sintezom). 1.1.2. Nazivi lijekova Meunarodni nezatieni naziv lijeka (engl. International Nonproprietary Name, INN) identificira farmaceutske spojeve ili aktivne farmaceutske sastojke. Svaki nezatieni naziv lijeka, poznat i kao generiki naziv, odnosno INN, jedinstven je naziv, ope prepoznatljiv. Svrha nezatienog naziva lijeka je da ponudi zdravstvenim djelatnicima jedinstven naziv koje identificira svaku farmaceutsku supstancu. Generiki naziv lijeka je skraeni naziv na osnovu strukture i primjene i koristi se za identificiranje lijeka za vrijeme njegove upotrebe. Kemijski naziv lijeka je naziv temeljen na kemijskoj strukturi i gotovo nikad se ne koristi za identifikaciju lijeka u klinikim ili marketinkim situacijama. Formiran je prema prijedlogu IUPAC-a. porijekla (kemijski elementi, spojevi, kemijske materije

prirodnog porijekla, kemijski proizvodi dobijeni kemijskom promjenom ili

10

Zatieni naziv (engl. Brand name, Trade name) je komercijaln naziv lijeka, naziv kojim se proizvoa zatiuje od lijekova istog sastava, drugog proizvoaa. Primjer 1: Nezatieni naziv (INN): Acetilsalicilna kiselina, Acidum acetylsalicylicum Kemijski naziv: 2-(acetoksi)benzojeva kiselina Zatieni naziv: Aspirin, Bospyrin, Nibol, Andol
COOH OCOCH3

Primjer 2:
NHCOCH3

Nezatieni naziv (INN): Paracetamol, Paracetamolum Kemijski naziv: N-(4-hidroksifenil)acetamid Zatieni naziv: Paracetamol, Plicet, Lekadol, Panadol, Primjer 3: Nezatieni naziv (INN): Klotrimazol, Clotrimasole Kemijski imidazol] Zatieni naziv: Kanesten, Plimikol naziv: N-1[(2-hlorofenil)difenil metil-1HC N N

OH

2. FARMAKOPEJA (Pharmacopoeia)
Da bi neka ljekovita supstanca mogla biti prikladna za izradu odgovarajueg ljekovitog oblika mora odgovarati propisima Farmakopeje. Farmakopejom se odreuju propisi za izradu lijekova, potvrdu identiteta, ispitivanje kvaliteta lijekova, te propisi za njihovo doziranje i uvanje. Naziv potie od grkih rijei pharmacon i poeo, to znai lijek i praviti. Farmakopeja daje standarde za sve oficinalne ljekovite supstance i ljekovite
11

preparate. Europska farmakopeja (European Pharamacopoeia, Ph.Eur.) je zvanini dokument zemalja potpisnica konvencije o Europskoj farmakopeji. Mnoge zemlje, posebno u Europi imaju i nacionalne farmakopeje (Britanska, Maarska itd.), a postoje i farmakopeje vezane iskljuivo za herbalne materijale (Britanska i Ruska). Kako je farmakopeja Bosne i Hercegovine tek u fazi izrade, u radu se koristi Europska farmakopeja i nacionalne farmakopeje drugih zemalja.

Europska farmakopeja obuhvata slijedea poglavlja: 1. POGLAVLJE 2. POGLAVLJE 3. POGLAVLJE 4. POGLAVLJE 5. POGLAVLJE 6. POGLAVLJE 7. POGLAVLJE Uvod, Opa uputstva Metode analize Primarni pakovni materijal Reagensi Ope odredbe Materia medica Ljekoviti pripravci

U praktinom radu esto se koriste pojmovi iz poglavlja 1, 2, 4, pa e u ovom dijelu kratko biti opisani neki opi pojmovi. 2.1. Kratice i znakovi INN* IUPAC WHO International Nonproprietary Name (WHO); Internacionalni nezatieni naziv International Union of Pure and Applied Chemistry Internacionalna unija za istu i primjenjenu kemiju World Helth Organisation; Svjetska zdravstvena organizacija

12

IND FDA NDA (i) (I) i.m. i.v. sc. ompp.a. p.p.a. (p.o.) (r) (r.o.) Znakovi: * ** (paragraf) (+) (-) ()

Investigational New Drugs; Novi lijek u fazi ispitivanja Food and Drug Administration; Agencija za hranu i lijekove New drug application; Prijava novog lijeka alfa, oznaka geometrijske izomerije (trans poloaj) beta, oznaka geometrijske izomerije (cis poloaj) indikator za titraciju u vodenoj sredini indikator za titraciju u nevodenoj sredini intramuskularno intravenozno subkutano orto poloaj (1,2- ili 1,6-) u estolanoj jezgri meta poloaj (1,3- ili 1,5-) u estolanoj jezgri para poloaj (1,4-) u estolanoj jezgri pro analysi purissimum pro analysi poredbena otopina reagens reagens otopina

Znak za lijekove jakog djelovanja; Remedia separanda Znak za lijekove vrlo jakog djelovanja; Remedia claudenda, Lijekovi paragrafici (opojne droge) uvaju se pod kljuem bez obzira da li su jakog ili vrlo jakog djelovanja. Radioaktivni preparati oznaeni su crvenim segmentom na utom polju. Desno optiki aktivan Lijevo optiki aktivan Racemian

*Lijekovi sa jednim kriiem, Remedia separanda oznaavaju se na signaturi crvenim slovima na

bijeloj podlozi.
**

Lijekovi sa dva kriia, Remedia claudenda, oznaavaju se bijelim slovima na crnoj podlozi. lijekovi uvaju se odvojeno i pod kljuem.

Ovi

2.2. Iskazivanje sastava Maseni udio omjer je mase sastojaka i mase uzorka, a iskazan je postotkom (%). Maseni udio u postocima jednak je broju grama supstancije u 100 grama uzorka (otopine ili smjese). Maseni udio naziva se teinski procenat i oznaava se te % ili samo %.

13

Volumna koncentracija omjer je volumena sastojka i volumena uzorka, a iskazana je procentima.Volumna koncentracija u procentima jednaka je broju mililitara sastojka u 100 ml uzorka. U Farmakopeji volumna koncentracija naziva se volumni procenat i oznaava s vol %*. Masena koncentracija omjer je mase sastojaka i volumena uzorka. Iskazuje se sa g/l, mg/ml ili g/l. Masena koncentracija (grami otopljene tvari u 100 ml otopine) naziva se teinsko volumni postotak i oznaava se te/vol %. Mnoinska koncentracija omjer je mnoine tvari sastojaka i volumena uzorka, a iskazuje se jedinicom mol/l ili mol/m3 . Mnoinska koncantracija nazivala se prije molaritet, a jedinica mol/l oznaava se sa M. Dio se u Farmakopeji upotrebljava u smislu dio mase. Masena koncentracija se iskazuje i omjerom mase sastojaka u gramima i volumena uzorka otopine u mililitrima. Npr. 1:10, oznaava masenu koncentraciju 1 grama u 10 mililitara rastvora (do 10 otapala). Maseni omjer se iskazuje zbirom mase sastojaka u gramima i mase otapala u gramima. Npr. 1+9, oznaava da je 1 gram spojevi otopljen u 9 grama otapala.
* za etanol, ako nije drugaije propisano, % oznaavaju vol %

2.3. Reagensi Reagensi i supstance koje se koriste za pripremu indikatora, poredbenih otopina, titrimetrijskih otopina i sl. oznaeni su u Farmakopeji s ( r. ili R), a otopine reagensa s (r.o. ili R1). Otapala oznaena sa (r.) koja se koriste u spektrofotometriji ili hromatografiji moraju odgovarati istoi za spektrofotometriju odnosno kromatografiju. Reagensi tampani kurzivom moraju odgovarati zahtjevima koji su navedeni za odgovarajui oficinalni preparat. U svrhu kontrole istoe reagens se prethodno mora ispitati na ono oneienje na koje se s odnosnim reagensom ispituje oficinalni preparat. Reakcija izvedena kao slijepi pokus mora biti negativna. Kada otapalo nije posebno navedeno otopina oznaava vodenu otopinu. Otopine reagensa pripremaju se pri sobnoj temperaturi, ako nije drugaije propisano (a.n.d.p.)

14

Reagensi oznaeni s dvije zvjezdice (**) moraju se pripremiti neposredno prije upotrebe (ex tempore). Reagensi oznaeni s jednom zvjezdicom (*) moraju se upotrijebiti u roku od 10 dana. Reagensi se moraju uvati u bocama od neutralnog stakla. Boce moraju biti zatvorene bruenim epom, a.n.d.p. Reagensi oznaeni s kvadratiem ( ) moraju se uvati zatieno od svjetlosti.

2.4. Materia medica Materia medica obuhvaa abecednim redom pojedine monografije ljekovitih supstanci koje slue za izradu lijekova, pomone materije, droge biljnog ivotinjskog i mineralnog porijekla, farmaceutske pripravke, imunobioloke i dijagnostike preparate i zavojni materijal. Pojedine monografije sadre slijedee odlomke: N a s l o v monografije materia medika je generiki naziv, a potom slijedi latinski naziv. Naslov kemijske supstance materije medike je u pravilu latinska varijanta Internacionalnog nezatienog naziva (INN) prema preporuci Svjetske zdravstvene organizacije (WHO). U naslovu ljekovitih pripravaka moe na prvom mjestu dolaziti latinski naziv glavne aktivne komponente, a zatim slijedi generiki naziv ljekovitog oblika. Podnaslov obuhvata fonetski pisan latinski naziv i neke narodne nazive. N a s l o v monografije materia medika Europske farmakopeje je engleski naziv, a potom slijedi latinski naziv. Opis preparata
15

Obuhvata opis najvanijih osobina preparata i njegove najvanije oznake. Kemijski spojevi iz skupine neorganskih spojeva oznaeni su simbolom, formulom, relativnom atomskom ili molekulskom masom. Organski spojevi oznaeni su bruto formulom, strukturnom formulom i kemijskim nazivom formule prema prijedlogu Internacionalne unije za istu i primjenjenu kemiju (IUPAC), u fonetskoj transkripciji. Oznaene su i relativne molekulske mase. Tekst monografije Podjeljen je u odlomke s naslovom koji se prema specifinosti monografije odnosi na: osobine, izradu, mikroskopiju, makroskopiju, identifikaciju, konstante, ispitivanje stupnja istoe, mehaniko tehnoloko ispitivanje, doze, djelovanje i upotreba, sterilizacija, inkopatibilnost, uvanje, sinonimi, kratice i napomena. Izrada Kada je izrada preparata propisana, navodi se koliina sastavnih komponenata iz kojih se preparat izrauje i nain izrade. Osobine Obuhvataju najvanije vanjske osobine preparata kao to su oblik, boja, miris, okus, te informativni podaci o topivosti preparata. Identifikacija Ako u pojedinanoj monografiji nije drugaije propisano, ispitivanje se izvode prema propisima koji su navedeni u poglavlju 2 Metode analize, (Ph. Eur. 2.3. Identifikacija). Kada je u monografiji navedeno daje reakcije klorida, znai da je postupak u cijelosti opisan u poglavlju Reakcije za identifikaciju. Konstante Fizike i kemijske konstante odreuju se na nain opisan u odgovarajuem poglavlju 2 Metode analize, (Ph.Eur. 2.2. Fizike i fiziko-kemijske metode) I s p i t i v a nj e s t u p nj a i s t o e

16

U pojedinim monografijama Europske farmakopeje dati su propisi za ispitivanje stupnja istoe, a ispituje se prema propisima datim u poglavlju 2. Kada je u monografiji navedeno npr sulfati, to znai da se postupak ispitivanja preparata na ovo oneienje provodi po propisu iz poglavlja Ph Eur. 2.4 Limit testovi, za sulfate Ph. Eur. 2.4.13. O d r e i v a nj e Naveden je postupak odreivanja kao i propisane granice sadraja aktivne komponente u preparatu. u v a nj e Navedeni su uslovi uvanja preparata. U nekim nacionalnim farmakopejama navedena su i: O p a i s p i t i v a nj a Ukljuuju ispitivanja koja su zajednika jednoj skupini ljekovitih pripremaka, kao to su tablete, injekcije, eterska i masna ulja. D j e l o v a nj e i u p o t r e b a Navedena je farmakoterapijska skupina kojoj pripada ljekoviti preparat ili je navedena njegova primjena kao pomonog sredstva. Sinonimi Obuhvata najvanije paralelne nazive koji nisu obuhvaeni naslovom i podnaslovom. Napomena Napomenom se skree panja na promjenjivost preparata, opasnost pri rukovanju, na propise o izdavanju preparata itd.

3. STEREOSELEKTIVNOST LIJEKOVA
Interakcija mnogih lijekova sa biolokim receptorima je stereoselektivna, lijekovi pokazuju aktivnost samo ako ispoljavaju apsolutnu geometrijsku podudarnost sa receptorom. Hiralnost je jedan od razloga stereoselektivnosti makromolekula kao to su endogene supstance, lijekovi itd. Priblino 75% lijekova u terapijskoj primjeni imaju
17

hiralni centar i pokazuju stereoizomerizam. Razliite farmakoloke aktivnosti enantiomera dovele su do porasta broja farmakolokih i toksikolokih studija sa pojedinim enantiomerima. Hiralni lijekovi i enantiomeri Fenomen kada jedna molekulska formula moe predstavljati vie od jedne supstance zove se izomerizam. Izomerizam se moe podjeliti na konstitucionalni izomerizam, stereoizomerizam i konformacionalni izomerizam. Stereoizomerizam je prisutan kod molekula sa istom strukturom, kod kojih su atomske grupe razliito vezane u prostoru. Ovaj fenomen moe se podjeliti u dvije kategorije, enantiomerizam i diastereoizomerizam. Hiralnost ili asimetrija moe se manifestovati na nekoliko naina u molekuli, a najei je prisustvo hiralnog ili asimetrinog karbona u molekuli. Hiralni karbonov atom je onaj atom karbona za koga su vezana etiri razliita atoma ili grupe.

Figura 1. Enantiomeri 2- butanola

CH

3 OH

H C 3 OH H3C C
CH CH

CH3CH2

CH3

Hiralna molekula je optiki aktivna, ima svojstvo da okree ravan polarizovane svjetlosti. Ako molekula okree ravan polarizovane svjetlosti u desno zove se dekstrogira (+enantiomer ili R enantiomer) ili levogira, ako okree ravan u lijevo (-enantiomer ili L enantiomer). Vrijednost za rotaciju, (specifina rotacija, ), moe se odrediti eksperimentalno, polarimetrom pod odreenim uslovima (pH, temperatura, otapalo, koncentracija). Smjesa 1:1 R i S enantiomera ne pokazuje optiku aktivnost i zove se racemat. Ova smjesa moe se oznaiti sa ili R,S.

18

Mnogi lijekovi su enantiomerni (hiralni). Hiralni lijekovi koji imaju prirodno porjeklo su enantiomerno isti, sadre samo jedan enantiomer, dok se sintetiki hiralni lijekovi esto apliciraju kao jednake smjese enantiomera (racemat). Enantiomeri nekog lijeka esto imaju razliitu farmakoloku aktivnost, dok je jedan enantiomer aktivan, drugi moe biti manje aktivan, ili neaktivan za isti farmakoloki efekat. Ovaj sluaj imamo kod antikoagulanasa fenoprokumona i varfarina. Sfenoprokumon i S-varfarin su 2-5 puta aktivniji kao antikoagulansi nego njihovi Renantiomeri, ali S-varfarin, u odnosu na R enantiomer, mnogo ee stupa u interakcije sa drugim lijekovima (metronidazol, trimetoprim, sulfametazol). Zbog svega navedenog u budunosti e se vjerovatno ipak prednost dati manje aktivnom, ali i manje podlonom interakcijama, R-enantiomeru, u zamjenu za racemat. Enantiomer sa terapeutskom aktivnou esto je odgovoran i za toksinost. Talidomid je povuen sa trita zbog fokomegalije kod novoroenadi majki koji su tretirane racematom ovog lijeka u prvom trisemestru trudnoe. Studije su pokazale da su oba enantiomera podjednako efikasna kao hipnosedativi, ali u metabolizamu S-enantiomera dolazi do formiranja primarnih toksina, 1-ftaloilglutamina i 1-ftaloilglutamine kiseline koji su odgovorni za toksinost. Danas je R,S-talidomid na klinikim ispitivanjima zbog njegove mogue primjene kod reumatoidnog artritisa. Dva su razloga zato se danas racemati jo uvijek koriste kao lijekovi: 1. Hiralne sinteze, ili separacije enantiomera iz smjese nakon sinteze su jako skupe. 2. Veina analiza lijekova opisana je samo za racematne forme, jer su analitika ispitivanja za pojedine enantiomere tehniki mnogo zahtjevnija . Uprkos ovome danas se preferira razvoj samo jedne enantiomerne forme lijeka, a ne racemata. Enantiomerno isti lijekovi dobijaju se iz racemine smjese procesima: diastereomerne rezolucije, enzimatske rezolucije, genetikog inenjeringa, hiralne hromatografije ili stereoselektivnom sintezom. Danas je u porastu broj hiralnih lijekova i propisa za analitika ispitivanja pojedinih enantiomera. Za neke od lijekova farmakoloki bolji efekti se postiu apliciranjem pojedinih enantiomernih formi lijeka, dok je za druge povoljnije aplicirati smjese enantiomera (ali u nejednakim omjerima). Indakrinon je dobar primjer upotrebe

19

neracemine smjese enantiomera. Ovaj lijek prouzrokuje hiperurikemiju i natrijuretino djelovanje. Oba djelovanja su prvenstveno vezana za R-enantiomer i njegov metabolit, dok S-enantiomer ima urikozoino djelo. Predpostavlja se da se aktivnost ovog lijeka moe poboljati mjenjanjem udjela pojedinih enantiomera u smjesi. Tabla 1. Primjeri lijekova koji se apliciraju u obliku aktivnog enantiomera Antikoagulansi heparin Anti-inflamatorici naproksen, penicilamin Analgetici petidin, dekstropropoksifen, kodein Kardiaci timolol Antibiotici amoksicilin, ampicilin, cefalotin, tetraciklin, gentamicin Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi jednu od najveih grupa lijekova koji imaju hiralni C atom.

Enantiomeri nesteroidnih antiinflamatornih lijekova

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIDs) se zbog svojih antiinflamatornih i analgetskih osobina esto koriste u terapiji. NSAID su indicirani kod reumatskih oboljenja i razliitih vrsta bolova, kao to su bol kod kancera i bilijarnih kolika. Uprkos njihovim brojnim farmakolokim djelovanjima problem predstavljaju njihovi sporedni efekti. Veliki je broj studija koje govore o gastroduodenalnim oteenima prouzrokovanim terapijom sa NSAID. Potvreno je da ovi lijekovi esto prouzrokuju intestinalne upale, hemoragije i perforacije koje prate krvarenja i gubitak proteina. Dobro je poznato da enantiomeri nesteroidnih antiinflamatornih lijekova, kao to su ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, pokazuju razliite farmakoloke i toksikoloke osobine. esto je jedan enantiomer odgovoran za veinu neeljenih efekata. Terapeutska aktivnost ovih lijekova prepisuje se uglavnom (S)-izomeru. Ibuprofen je efektivni nesteroidni lijek koji se dobro tolerie, a na tritu je dostupan kao racemina smjesa R(-) i S(+) enantiomera. Poznato je da je farmakoloka aktivnost vezana gotovo iskljuivo za (S)-(+)-enantiomer, S-ibuprofen ima priblino 160 puta veu antiinflamatornu activnost od R-ibuprofena. U ljudskom organizmu deava se inverzija R- ibuprofena u njegov S-enantiomer. Ova

20

inverzija deava se presistematski u gastrointestinalnom traktu i u sistematskoj cirkulaciji. Inverzija ukljuuje: Stereospecifino formiranje koenzim A (CoA) tioester R-ibuprofen 1. Racemizaciju aktiviranih specija 2. Hidrolizu u kojoj se oslobaaju enantiomeri 3. Stereoselektivnost CoA sintetaze odredie stereoselektivnu inverziju.

Figura 2. Predloeni mehanizam inverzije inaktivnog R-ibuprofena u aktivni S- ibuprofen

4 S-ibuprofen CoA 2 3 3 hydrolase 1 acyl-CoA synthetase racemase 4 R-ibuprofen CoA hybrid triglycerides

R,S - ibuprofen

esterase/lipase

Flurbiprofen, derivat 2-arilpropionske kiseline, je drugi hiralni antiinflamatorni i analgetski lijek. Antiinflamatorna aktivnost nastaje usljed inhibicije sinteze prostoglandina. S-enantiomer flurbiprofena posjeduje vei dio njegove antiinflammatorne aktivnosti, dok je R-enantiomer odgovoran za toksinost. Ispitivanja na zeevima su pokazala da (R)-flurbiprofen prouzrokuje samo malu toksinost, u poreenju sa enantiomernom smjesom, tako da bi se vei dio sporednih efekata na gastrointestinalnom traktu, koji prate terapiju bola, mogao ukloniti apliciranjem (R) flurbiprofena. Ketoprofen se na tritu lijekova uglavnom javlja kao ekvimolarna smjesa dva enantiomera. Studije indiciraju da nema stereoselectivnog afiniteta enantiomera ketoprofena prema artikularnim tkivima, ali se u nekim zemljama, za tretman upala, koristi S(+)-ketoprofen, jer ispitivanja sugeriu da R(-)-enantiomer moe potencirati ulcerogene promjene.
21

Kada je rije o gastrinoj toksinosti, ispitivanja su pokazala da pojedinano apliciranje enantiomera prouzrokuje manju gastrinu toksinost nego apliciranje racemata. U tom sluaju R (-)-enantiomer mjenja toksinost S(+)-enantiomera kada se koriste u racematnoj smjesi.

Moe se zakljuiti da je stereohemija lijekova je uvijek kljuni aspekt odgovoran za spektar bioloke aktivnosti. Danas je veina hiralnih lijekova prisutna u obliku racemine smjese, ali se sve vie preferira razvoj i aplikacija jedne enantiomerne forme lijeka. 4. MODELIRANJE LIJEKOVA - LIPOFILNOST
Idealan lijek trebalo bi da posjeduje savreno selektivno bioloko djelovanje, bez nusdjelovanja i toksinosti. Kako takav lijek ne postoji, pri modifikaciji postojeih i razvoju svakog novog lijeka tei se ka dobivanju lijeka pomenutih osobina. Put od prve sinteze nekog lijeka do njegove primjene u terapiji prilino je dug i komplikovan. Ovaj proces moe trajati godinama, ponekad zahtjeva ispitivanje hiljade spojeva s ogromnim utrokom materijalnih sredstava. Statistiki podaci govore da se od 10 000 potencijalnih novih lijekova samo jedan uvodi u terapiju. Pitanje kako racionalizirati utroeno vrijeme i novac pri istraivanju i sintezi novih lijekova navelo je naunike da pokuaju razviti racionalniji pristup u istraivanju i sintezi novih lijekova. 1867 godine Crum-Brown i Frazer iznjeli su zapaanje da je fizioloka aktivnost molekule () funkcija hemijske grae (c), to se moe matematiki prikazati: = f (c) Oni su pokazali da postupnim modifikacijama u kemijskoj strukturi molekule, u odgovarajuoj poziciji, moe doi do vanih razlika u njenom djelovanju. Tako zapoinje studiranje odnosa strukture i djelovanja, da bi se na temelju dobivenih rezultata pokualo dizajnirati tj. oblikovati molekulu lijeka s ciljem postizanja to pogodnijeg biolokog
22

efekta. Ovakav pristup racionalnog istraivanja lijekova zahtjeva poznavanje odnosa izmeu kemijske strukture i bioloke aktivnosti. QSAR (Quantitave structure-activity relationship) i QSPR (Quantitave structure-property relationship) su metode koje omoguavaju ispitivanje korelacija izmeu kemijske strukture i bioloke aktivnosti, kao i kemijske strukture i svojstava potencionalnih lijekova. Ciljevi QSAR razmatranja u dizajniranju novih i modifikaciji postojeih lijekova su: Na osnovu postojeih lijekova predviditi bioloku aktivnost nesintetiziranih i neispitivanih jedinjenja; definisati srukturne osobine lijeka koje su potrebne za dobru vezu izmeu molekule lijeka i receptora; dizajnirati niz test supstanci u cilju da se povea koliina informacija, u pogledu strukturnih zahtjeva za aktivnost, iz malog broja ispitanih supstanci; modifikacijom postojee strukture promjeniti bioloke karakteristike lijeka (eliminisati neeljene efekte, poveati bioloku aktivnost); razviti zamjene za poznate bioloki aktivne spojeve.

Pronaeno je da bioloki odgovor lijeka moe biti predvien na osnovu njegovih fizikokemijskih karakteristika kao to su: pritisak para, topivost u vodi, elektroniki parametri, steriki deskriptori i particioni kojeficijent. Danas je particioni kojeficijent najvanija fiziko-hemijska mjera za QSAR studije. Particioni koeficijent (logP) Fiziko-kemijske osobine lijeka su vaan temelj za predvianje razdjeljenja lijeka u tjelu, a samim tim i njegovog dolaska do mjesta djelovanja. Topivost lijeka u vodenoj ili lipidnoj fazi u organizmu je osobina koja utie na njegove farmakokemijske parametre a samim tim i na uinkovitost. Razdjeljivanje lijeka izmeu lipofilne i hidrofilne faze u

23

organizmu opisuje koeficijent raspodjele logP (particioni koeficijent) koji je vana konstanta svake supstance, samim tim i lijeka. Koeficijent raspodjele (logP) je odnos ravnotenih koncentracija neke supstance u dvofaznom sistemu: organsko otapalo-voda. Taj odnos je pri stalnoj temperaturi, tlaku, pH vrijednosti vodene faze konstantan i moe se prikazati izrazom: P=Co/Cv Co- koncentracija otopljene supstance u organskoj fazi Cv- koncentracija otopljene supstance u vodenoj fazi

Da bi se mogao objasniti znaaj odreivanja log P za potencijalni lijek, potrebno je poznavati put lijeka u organizmu i strukture kroz koje prolazi da bi doao do mjesta djelovanja i prouzrokovao eljeni farmakoloki odgovor. Lijek e, nakon ulaska u organizam, proi kroz nekoliko faza: a) napustiti ekstracelularni vodeni prostor; b) proi kroz lipidne membrane; c) ui u druge vodene sredine (inerstanina tekuina) prije nego doe do receptora. Vana stepenica u kretanju lijeka do mjesta djelovanja jeste prolaz kroz stanine membrane u ljudskom organizmu. Kako bi mogli pratiti put lijeka kroz staninu membranu potrebno je poznavati kemijsku grau stanine membrane. Membrane u ljudskom organizmu nisu isto lipidne strukture, mogu se posmatrati kao lipidni dvosloj u kome je svaki sloj graen od polarne glave i velikog hidrofobnog repa. Fosfogliceridi su vodee komponente membrane. Ostale grupe ukljuuju sfingomijeline, galaktocerebrozide, proteine itd. Hidrofobna komponenta se sastoji veinom od nezasienih masnih kiselina veinom sa cis dvostrukim vezama. Lipidna membrana sadri i estre holesterola, proteine i mukopolisaharide. Finalni rezultat je da su ove membrane organizovane strukture koje u sebi sadre kanale (proteinske grae) za transport vanih molekula kao to su metaboliti, hormoni, aminokiseline, glukoza i masne

24

kiseline u i van stanice. Stanine membrane su dinamine, one nikad apsolutno ne miruju i mogu se posmatrati kao teni mozaik. Kako je neposredno mjerenje koeficijenta raspodjele u ljudskom organizmu praktino nemogue, koriste se razliite posredne metode. Eksperimenti su pokazali da je meu razliitim sistemima organsko otapalo/voda sistem n-oktanol/pufer najblie lipofilnohidrofilnim odnosima u ljudskom organizmu. Kao organsko otapalo oktanol ima niz osobina zbog kojih se koristi kao nepolarna komponenta referentnog sistema u QSAR istraivanjima: relativno jeftin -hemijski relativno stabilan -prisutnost OH skupine u kombinaciji sa prilinom topivou vode u oktanolu osigurava mu relativno dobre osobine kao otapala za veliki broj lijekova Utvreno je da n-oktanol nije toliko nepolaran kao to se na poetku predpostavljalo, voda zasiuje organsku fazu (n-oktanol). Voda u fazi n-oktanola moe se aproksimirati sa stvarnom interakcijom elijske membrane i ekstracelularne/intracelularne tenosti. Za razliku od toga sistem kao to je heksan/voda i hloroform/voda sadri jako malo vode u organskoj fazi i ono su slabi modeli za sistem lipid/voda u tjelu. Osim ovih osobina oktanola dodatne su mu prednosti: niska toksinost, nehlapljivost niska apsorbancija u UV podruju to ima analitiku vanost Vodena faza je puferovana sa fosfatnim puferom (pH 7) da bi se imitirao pH fiziolokih tenosti. Danas rutinski odreujemo kojeficijent raspodjele u sistemu n-oktanol/pufer. Najea metoda koja se u praksi koristi za odreivanje kojeficijenta razdiobe je metoda izmukivanja (engl. shake-flask methode). Metoda izmukivanja Princip izvoenja je jednostavan, ali zahtjeva dosta vremena, strogo utvrene uvjete, a i ne moe se primjeniti za nesintetizirane spojeve. Pri izvoenju metode potrebno je ispuniti nekoliko uvjeta, izmeu ostalog, potrebna je visoka istoa ispitivane supstance,
25

potencijalnog ljeka, jer i najmanja oneienja mogu poremetiti cjeli tok eksperimenta. Temperatura sistema i pH vrijednost vodene faze (pufera) znaajno utjeu na tanost rezultata, pa Nernstov zakon razdiobe nee vaiti ukoliko temperatura sustava tokom ispitivanja nije konstantna. Kako su mnogi lijekovi slabe baze ili slabe kiseline njihov stupanj jonizacije ovisie od pH sredine u kojoj se nalaze. Polazei od bazinog pravila slino se u slinom otapa, jonizirani (polarni) oblik lijeka imae manji afinitet otapanja u lipofilnoj elijskoj membrani (oktanolu) u odnosu na nejonizirani (nepolarni) oblik. Iz ovoga slijedi da pH vrijednost, odnosno stupanj disocijacije uticu na raspodjelu lijeka izmedju faza, a samim tim i na vrijednost logP. Najpovoljnija pH vrijednost sistema za izvoenje izmukivanja je ona kod koje je 99,9% ispitivane supstance u nejoniziranom obliku. Kad se ispune svi uslovi neophodni za izvoenje metode izmukivanje (mehaniko ili runo) se provodi u dobro zatvorenim posudama, pola sata (ili due) i to polagano. Odvojeni slojevi se centrifugiraju na 2000 o/min, jedan sat ili due. Koncentracija tvari nakon razdjeljenja moe se odrediti: spektrofotometrijski fluorimetrijski kromatografski titrimetrijski Razlika izmeu modela razdjeljenja i onog to se stvarno dogaa prilikom razdjeljivanja lijeka u tjelu je to da razdvajanje u lijevku dostii ekvilibrijum kada brzina kojom lijek naputa vodenu fazu i ulazi u organsku fazu bude ekvivalentna brzini kretanja lijeka iz organske u vodenu fazu. Za razliku od razdjeljivanja u ljevku, u ljudskom organizmu ljek je izloen malo sloenijim procesima i na njegovo kretanje utiu dodatni faktori. Okruenje lijeka u ljudskom organizmu nije konstantno, lijek je stalno izloen dinamikim promjenama: vee se za serumske albumine, vee se za receptore, metabolie se, eliminie se iz tjela. Lijek e biti potisnut kroz elijsku membranu zbog vee koncentracije lijeka u ekstracelularnoj tenosti u odnosu na intracelularnu tenost. Uspostavie se protok lijeka iz sistemske cirkulacije, kroz elijske membrane ka
26

receptorima. Kad je lijek veim djelom metaboliziran i eliminisan iz tjela on e biti povuen kroz membrane i koncentracija lijeka na receptorima e se smanjiti. Vrijednost logP je ovisna od vie razliitih faktora, pa je izraunavanje za svaki lijek problem za sebe. Neke supstance su nestabilne i razgrauju se tokom procedure, to je jedan od razloga zato se esto aproksimira vrijednost kojeficijenta raspodjele. Da bi se izbjegle nepotrebne komplikacije i dodatni trokovi pokuao se pronai i pristup za teorijsko izraunavanje kojeficijenta raspodjele za spojeve sa izrazito velikim ili malim vrijednostima P i za spojeve koji jo uvijek nisu sintetisani, a potrebno im je odrediti logP.

Raunske metode odreivanja logP Raunske metode odreivanja lipofilnosti spojeva nekada su imale veliki znaaj, ali ih danas sve vie potiskuju bre, matematiki sofisticiranije kompjuterske metode. Zbog njihove istorijske vanosti i injenice da je veliki broj kompjuterskim programa za odreivanje lipofilnosti baziran na raunskim metodama vano je poznavati principe raunskog odreivanja lipofilnosti. U literaturi su opisane razliite raunske metode odreivanja log P. Najbolji nauni sistem su razvili Hansch-Fujita, Leo-Hansch i Rekker. a) Raunanje log P po Hansch-u Izraunavanje logP po Hanch-u temelji se na predpostavci da je logP nekog derivata (RX) jednak zbiru logP ishodnog spoja (R-H) i vrijednosti za supstituent (X), a autor ga oznaava sa (x): logP(R-X)= logP(R-H)+ (x) logP nije suma vrijednosti, ve se vrijednost supstituenata sabira sa log P osnovne strukture. Primjer: Odrediti log P Hansch-ovom metodom za toluen. logP(R-X) = logP(R-H)+ (x) logP(toluen) = logP(C6H6) + (CH3)

27

Aditivni karakter kojeficijenta razdiobe omoguuje zamjenu vie vodikovih atoma u strukturi sa supstituentom, pa se predhodna jednadba moe uoptiti: logP(R-X1, R-X2,.)= logP(R-X)+ (Xn) Primjer: Odrediti log P za diklorbenzen. logP (R-X1, R-X2,.)= logP(R-X)+ (Xn) logP (C6Cl5OH) = logP(C6H4) + 2 (Cl) Vrijednosti za razliite substituente X Hansch je odredio matematiki, nakon to je eksperimentalnim putem, u sistemu n-oktanol/voda, odredio logP za veliki broj spojeva. lan ini razliku u vrijednosti logP izmeu osnovne strukture (R-H) i strukture gdje je vodikov atom zamjenjen nekim supstituentom (R-X). Ova tvrdnja moe se prestaviti matematiki: (x) = logP(R-X) - logP(R-H) (x) predstavlja doprinos supstituenta X ukupnoj lipofilnosti P(R-X) predstavlja kojeficijent razdiobe strukture R-X P(R-H) predstavlja kojeficijent razdiobe strukture R-H. Struktura R-X je izvedena iz strukture R-H zamjenom jednog vodikovog atoma supstituentom X. Nain dobijanja moe se ilustrirati na primjeru benzen-klorbenzen.

Primjer: logP za benzen je 2,13 a za klorbenzen 2,84. Vrijednost za supstituent klora je dobivena oduzimanjem vrijednosti logP za benzen od vrjednosti logP za klorbenzen. Cl= logP klorbenzen- logP benzen Cl= 2,84-2,13 Cl= 0,71

28

Iz prikazane jednadbe proizilazi da je, po definiciji, (H)=0,00, tj, da je doprinos atoma vodika ukupnoj lipofilnosti molekule nula to se u daljim istraivanjima pokazalo kao pogreno. Osim ove, ovom nainu izraunavanja nalo se jos nekoliko zamjerki. Vrijednosti logP, dobivene po Hansch-u, esto znaajno odstupaju od eksperimentalno dobijenih vrijednosti logP. U istraivanjima koja slijede dokazano je da: steriki efekti, konjugacija u ispruenim lancima, elektronegativni uticaj duine alkilnog lanca i drugi faktori znaajno utiu na vrijednost logP i da u izraunavanjima ne smiju biti zanemareni. b) Raunanje log P po Rekker-u Rekker-ov nain raunanja logP temelji se na predpostavci da organski spoj predstavljamo kao strukturu sastavljenu iz fragmenata, gdje svaki fragmenat (funkcionalna grupa) u molekuli doprinosi lipofilnosti. Na osnovu eksperimentalno odreenih vrijednosti logP za veliki broj razliitih spojeva Rekker i suradnici su odredili vrijednosti za doprinose pojedinih fragmenata. Te konstante se zovu hidrofobne fragmentarne konstante (f) i navedene su za pojedine fragmente u tablici. Ovaj metod ima ogranienja kada je prisutno vie razliitih supstituenata, a dobar je za serije supstanci koje imaju slinu strukturu. Fragmenti vezani za aromatski ostatak imaju vei doprinos za lipofilnost nego isti koji su vezani za alifatski ostatak. U praktinom raunanju problem je rjeen tako da su u tabeli navedene vrijednosti hidrofobnih fragmentarnih konstanti za fragmente kad su oni vezani za alifatski ili aromatski ostatak. Dovoljno je samo pravilno oitati vrijednost za fragment u tabeli (tabela data u prilogu).

Po Rekker-u logP izraunavamo po jednadbi: logP = aifi+kcM fi hidrofobna fragmentarna konstanta za fragment i ai- broj javljanja fragmenta i u molekuli

29

kcM- lan za ispravku (cM je magina konstanta, a k je mnoilac te konstante) lan za ispravku, magina konstanta, uvedena je jer su primjeena nekad znaajna odstupanja izmeu eksperimentalno i raunski dobijenih vrijednost logP. Rekker i suradnici su izraunali njenu vrijednost cM =0,289. Odstupanja su primjeena kod molekula koje u strukturi imaju elektronegativne skupine. Ove molekule imaju raunski izraunan logP vidno manji od eksperimentalne vrijednosti zbog induktivnog uticaja preko veze. U elektronegativne skupine ubrajamo H, -O-, -COOH, COOR, -CN, -SH, -S-, -NO2, halogene itd. Kod spojeva koji u svojoj molekuli nemaju elektronegativne skupine izraunavanje je pojednostavljeno. Primjer: Raunanje log P za toluen
CH 3

logP = f (CH3)+ f (C6H5)=O,724+1,902=2,626

Pregled i primjena korekcionih faktora U razvoju svog modela Rekker i Nys su primjetii da se po uestalosti poslije C i H fragmenata najee pojavljuje brojana vrijednost 0,289. Ovu vrijednost nazivaju magini broj ili magina konstanta (CM). Ona predstavlja vrijednost koja eventualno ponitava razlike izmeu eksperimentalno odreenih logP vrijednosti i onih dobivenih raunskim putem. Postoje dokazi da je CM mjera stupnja hidratacije funkcionalnih grupa unutar molekule. Najee situacije u kojima koristimo maginu konstantu su: 1. Efekat blizine

30

2. Vezivanje vodika na elektronegativnu grupu 3. Kondenzacije aromatskih ciklusa 4. Aril-aril konjugacije 5. Unakrsne konjugacije 6. Konjugacije u ispruenim lancima 7. Steriki efekti 1. Efekat blizine Ako spojevi sadre elektonegativne grupe (-O-, OH, COOH, CN, -NH 2, -NH, -N=, SH, -S-) koje su razdvojene sa jednim ili dva zasiena ugljukova atoma, ukupna lipofilnost e biti vea nego to bi dobili zbrajanjem fragmentarnih konstanti. to su elektronegativne grupe meusobne blie, vei je i porast lipofilnosti. Upravo iz tih razloga neophodno je uvoenje korekcijskih faktora koji e eliminirati utjecaj elektronegativnih grupa na ukupnu vrijednost logP. Za elektronegativne grupe razdvojene sa jednim ili 2 ugljikova atoma, izraunatoj logP vrijednosti dodaje se korekcija od 3CM odnosno 2CM. ukoliko su elektronegativne grupe razdvojene sa tri ili vie zasienih ugljikovih atoma, korekcijski faktori nisu potrebni. Primjer: Izraunavanje logP za spoj koji u svojoj strukturi sadri dvije elektronegativne skupine (X i Y) vezane za isti atom.
X CH3 Y

logP= f(CH3)+ f(CH) + f(X) + f(Y)+3CM Ako su u spoju elektronegativne skupine u spoju odvojene sa dva C atoma lan za ispravku uvodi se dva puta:
X CH3 Y

logP = f (CH3)+ f (CH2) + f (CH) + f (CH) + f (X) + f (Y) + 2cM

31

Primjer:
Cl Cl CH2 CH CH2Cl

1,2,3-triklorpropan logP= 2f(CH2) + f(CH) + 3f(Cl) + 4CM logP= 2x 0,519 + 0,314 + 3x 0,057 + 4x 0,289 logP= 2,68 Klorovi atomi su razdvojeni sa po dva ugljikova atoma, tako da njihova meusobna blizina uzrokuje ukupni porast lipofilnosti za 4CM.

2. Vezivanje vodika na elektronegativnu grupu Ukoliko je vodikov atom vezan za elektronegativnu grupu (-C=O, -COOH, -C(=O)NH 2) pokazuje poveanu lipofilnost 0,270. U takvim sluajevima potrebno je za svaki atom tako vezanog vodika dodati korekciju od 1CM.

Primjer: f(-C(=O)NH)= f(-C(=O)N=) + f(H) + 1CM 3. Kondenzacije aromatskih ciklusa Kod kondenziranih aromatskih struktura, svaki zajedniki par C atoma koji je spojno mjesto izmeu dva aromatska prstena, zahtjeva korekciju od 1CM. Primjer:

Fenantren

32

logP= 10f(CH) + 4f(C) + 2CM logP= 10x0,314 + 4x0,110 + 2x0,289 logP= 4,16 Tri benzenova prstena kondenzirana su preko dva para ugljikovih atoma, gdje svaki par atoma zahtjeva korekciju od 1CM. ukupna korekcija je 2CM. 4. Aril-aril konjugacije Svaka konjugacija dva aromatska ciklusa zahtjeva korekciju od 1CM. Primjer:

Bifenil logP= 2f(C6H5) + 1CM logP= 2x1,902 + 0,289 logP= 4,09

5. Unakrsne konjugacije Ako se izmeu dva aromatska ciklusa nalazi funkcionalna grupa sa pogodnom dvostrukom vezom (C=O) ili slobodnim elektronskim parom (-C(=O)NH-, -O-, -S-), dolazi do porasta lipofilnosti i uvodi se korekcija od 1CM. Primjer:
O C

Benzofenon logP= 2f (C6H5) + f(C=O) + 1CM logP= 2x0,314 +(-0,942) + 0,289 logP= 2,17

6. Konjugacije u ispruenim lancima

33

Svaki par nezasienih veza izmeu kojih postoji konjugacija unutar spoja poveava lipofilnost za 1CM.

Primjer:
O OH

Cimetna kiselina logP= f(C6H5) + 2f(CH) + f(COOH) + 2CM logP= 1,902 + 2x0,314 +(-0,942) + 2x0,289 logP= 2,17 Nezasiena veza alifatskog lanca konugirana je sa lijeve strane sa aromatskim prstenom, a sa desne strane sa funkcionalnom grupom sa rezonantnom strukturom. 7. Steriki efekti Ukoliko se nalazi veliki supstituent u orto poloaju u odnosu na funkcionalnu grupu sa rezonantnom strukturom (npr.COOH) uvodi se korekcija od 1CM.

c) Leo-Hanch-ova fragmentarna metoda Leo i Hansch u svojoj metodi polaze od svega tri eksperimentalne logP vrijednosti: za vodik, metan i etan. Pomou njih je izraunato pet osnovnih alifatskih fragmentarnih konstanti: f (H), f (C), f (CH), f (CH2) i f (CH3), koji e posluiti za izraunavanje drugih fragmentarnih konstanti. Pet osnovnih fragmentarnih konstanti je izraunato na sljedei nain: f (H) = logP (H2); f (CH3) = logP (CH4) f (H);
34

f (CH2) = f (CH3) f (H); f (CH) = f (CH2) f (H); f (C) = f (CH) f (H). Leo-Hansch-ov izraz (19.0.) za izraunavanje logP vrijednosti ima sljedei, opti oblik: logP = nifi+bmFm ni broj pojavljivanja fi fragmenta u molekuli; fi vrsta fragmenta u molekuli; bm broj pojavljivanja faktora Fm; Fm vrsta korekcijskog faktora. Izraz bmFm u Leo-Hansch-ovom izrazu ima istu funkciju kao izraz kmCM u Rekkerovom izrazu, i slui za korekciju eventualnih nejednakosti izmeu eksperimentalno odreenih log P vrijednosti i onih dobijenih zbrajanjem fragmentarnih konstanti. Primjer: Raunanje log P za acetilsalicilnu kiselinu logP = 4 x f(CH)ar + 2 x f(C)ar + FH/HC2 x f(COOH) + FH/HC2 x f(-OOC) + f(CH3)al + 3 x Fb logP = 4 x 0,35 + 2 x 0,13 + 0,92 x (-0,03) + 0,92 x (-0,56) + 0,885 + 3 x (-0,55) logP = 0,87 Kompjuterske metode odreivanja koeficijenta raspodjele Na eksperimentu bazirane raunske metode predstavljale su odlinu osnovu za izgradnju softverskih paketa za izraunavanja vrijednosti logP. Razvojem informacione tehnologije danas je mogue primjeniti softverske pakete za izraunavanje koeficijenta raspodjele. Veina ovih programa kao input koriste samo hemijsku strukturu spoja, meutim postoje i oni koji omoguavaju 3D izraunavanje logP vrijednosti. Kompjuterski programi zamjenjuju dugotrajne eksperimentalne metode. Za razliku od eksperimentalnih metoda, kompjuterski programi omoguuju izraunavanje logP za ekstremno lipofilne i hidrofilne spojeve. injenica da se mogu koristiti za izraunavanja logP nesintetiziranih spojeva

35

daje ovim programima veliki znaaj u QSAR ispitivanjima. Postoje veliki broj provjerenih programa koji se koriste za izraunavanje log P, a esto se koriste: ALOGPs, CLOGP, LogKow, XLOGP, HyperChem, IA LogP itd. U primjeru koji je naveden date su, pored eksperimentalno dobivene vrijednosti za log P i izraunata vrijednost logP pomou programa Hyperchem (vrijednost je oznaenaHCI log P) kao i vrijednost dobivena Rekker-ovom raunskom metodom:

Primjer:
O N

H1 antagonist difenhidramin logP= 2 f (C6H5)+ f (CH) +2 f(CH2)+ f (CH3)+f(al-O)+f(al-N)+2cM=3,56 Eksperimentalno odreena vrijednost log P= 3,27 Hyperchem log P=3,62

Pokuavaju se usavriti postojei i pronai novi kompjuterski programi koji bi svojom tanou potpuno zamjenili raunske i eksperimentalne metode raunanja log P koje su dugotrajne, komplikovane, a esto i zahtijevaju rad sa otrovnim supstancama (eksperimentalne metode).

36

HIDROFOBNE FRAGMENTARNE KONSTANTE (f) 1) Konstante ije vrijednosti nisu ovisne o mjestu gdje je vezan fragment

37

Skupina fenil fenilen

fenilni prsten metil metilen

C6H5 C6H4 C6H3 C6H2 C6H1 C6 CH3 CH2 CH C H H* CH2=CH C10H7 C6H3O2 C10H5O2 C3H3N2 C4H4N C5H4N C4H3N2O3 C4H3O C4H3S C12H8NS C6H5-O-C6H4 C14H7O2

f 1,902 1,697 1,493 1,288 1,084 0,880 0,724 0,519

ugljik vodik vodik na el.neg. skupini vinil naftil kinolin naftokinolin imidazolil pirolil piridil barbituril furil tienil fenotiazinil feniloksifenil antrakinonil

0,110 0,204 0,424 0,834 3,190 -0,020 1,486 -0,046 0,615 0,534 -1,500 1,086 1,613 3,665 4,026 3,211

2) Konstante ije su vrijednosti ovisne o mjestu gdje je vezan fragment alkil-f -0,942 -1,200 -4,967 -1,633 -0,990 -2,11 -2,435 -2,859 -3,348 -1,602 skupina -COOH -COO -COO-CO -COH -CONH2 -CONH -CON -CONHNH -CONHCONH2 aril-f -0,066 -0,543 -4,091 -0,976 -0,333 -1,135 -1,559 -1,983 -2,253 .

38

. . . -1,448 -1,545 -0,821 -1,044 -1,405 -1,829 -1,340 -1,814 -2,074 . -1,860 -2,284 -2,708 -3,132 -2,85 -2,063 -0,915 . -0,046 -0,558 0,32 0,166 -2,79 -2,83 . . . -1,409 -1,833 0,258 2,417 0,057 1,814 -0,213 0,347 -1,031 0,570

-CH=CH-COO -OH -O -OCH3 -OOC -OCH2COOH -OOCNH2 -OOCNH -NH2 -NH -N -NHCO -NHCONH2 -NHCONH =NCONH2 =NCONH -NHNHCONH2 -NNO -NO2 -NHCOO -SH -S -S-S -SCH3 -SO -SO2 -SO2NH2 -SO2NH -NHSO2 -NHCSNH2 -NHCSNH -Br -CBr3 -Cl -CCl3 -F -CF3 -CN -J

-0,132 -0,141 -0,565 -0,353 -0,450 0,274 -0,981 -0,606 -0,967 -1,931 -0,902 -0,938 -0,979 -1,340 -0,984 -1,408 . . . . -0,039 -0,734 0,611 0,099 . 0,823 -2,13 -2,07 -1,440 -1,864 -1,645 -1,190 -1,614 1,134 . 0,933 . 0,444 1,223 0,155 1,446

39

40

5. TEORIJA GRAFOVA
Teorija grafova je grana matematike koja izuava naine povezanosti elemenata u sistemu kao i posljedice te povezanosti. Ova teorija pogodna je za primjenu u hemiji i farmaciji jer se strukturne formule spojeva mogu prikazati kao grafovi, ako se uzima u obzir samo njihova unutranja povezanost. Dio teorijske hemije u kojoj se kao osnovni matematiki aparat primjenjuje teorija grafova danas se naziva hemijska teorija grafova. Teorija grafova daje jednostavna pravila pomou kojih se provode kvalitativna predvianja izmeu strukture i reaktivnosti spojeva. Graf se oznaava sa G i definira se kao ureeni par koji se sastoji od dva skupa V=V(G) i R=(G). Skup V(G) sadri elemente grafa, a skup R(G) njihove meusobne relacije. Molekularni grafovi Strukturne formule molekula uvedene su u hemiju ezdesetih godina 19. vijeka. Vrlo brzo posle toga engleski matematiar Cayley shvatio je da su strukturne formule u organskoj hemiji nita drugo nego stilizovani crtei grafova. Graf koji odgovara strukturnoj formuli neke molekule naziva se molekularni graf. Postoje dvije osnovne vrste molekularnih grafova, za koje je Cayley uveo nazive plerogram i kenogram. Kod plerograma se svaki atom prikazuje vorom, dok se kod kenograma prikazuju svi atomi osim vodonikovih. Kenogrami se zovu i vodik suprimirani grafovi ili kostur grafovi jer sadre samo molekularni kostur bez vodikovih atoma i njihovih veza. Istraivanja u savremenoj hemijskoj teoriji grafova i farmaciji gotovo iskljuivo se vre na vodik suprimiranim grafovima. Iako molekularni grafovi predstavljaju hemijskih samo primarnu strukturu molekule, zanemarujui geometriju, molekule. stereohemiju, hiralnost njihova primjena je korisna za predvianje fizikih i svojstava

Graf-teorijske matrice Grafovi mogu biti povezani sa dvije vrste matrica:

41

Matrica susjedstva (eng. adjacency matrix ); Matrica udaljenosti (eng. distance matrix ).

Ove matrice se upotrebljavaju za identifikaciju odreenih svojstava grafova koja se inae teko uoavaju. a) Matrica susjedstva Matrica susjedstva A=A(G) grafa G je kvadratna matrica reda n, iji element A ij na presjeku i -te vrste i j-te kolone je odreen na sljedei nain: 1 ako su vrhovi v i i vj susjedni; i j Aij = 0 ako vrhovi v i i vj nisu susjedni; i j 0 ako je i = j

b) Matrica udaljenosti U posljednjih dvadesetak godina matrica udaljenosti se sve vie koristi u hemiji, fizici, ali i u geografiji, geologiji i psihologiji. Matrica udaljenosti D= D(G) grafa G je kvadratna matrica reda n, iji element na presjeku i -te vrste i j-te kolone jeste rastojanje izmeu vrhova vi i v j: 1 ako je i j (D)ij = 0 ako je i = j lij je duina (eng. length) najkraeg puta (staze) ili minimalan broj bridova izmeu vrhova vi do vj . Ova vrijednost naziva se i udaljenost izmeu vrhova v i do v j. Topologijski indeksi Traganje za vezama izmeu molekulske strukture, kao nenumerikog pojma i fiziko-hemijskih osobina i bioloke aktivnosti spoja, vrijednosti koje se mogu izraziti brojem, jeste jedan od osnovnih ciljeva u modeliranju lijekova i hemiji uopte. Uvoenjem topolokih indeksa hemijskoj strukturi se pridruuju brojevi koji je opisuju. Topologijski indeks je numerika vrijednost, povezana sa hemijskom
42

konstitucijom, a koristi se za korelaciju hemijske strukture sa vrijednostima fizikih svojstava, hemijske reaktivnosti ili bioloke aktivnosti. Oni sadre numeriku informaciju o molekulskoj veliini, obliku, grananju, prisutnosti heteroatoma i viestrukih veza. Mogu se upotrijebiti i kao mjera strukturne slinosti ili razliitosti. Kao neempirijski strukturni parametri, topologijski indeksi su konvencionalan nain za formulisanje direktne veze izmeu hemijske strukture i fizikih, hemijskih, biolokih svojstava molekule. Postoji veliki broj topologijskih indeksa, a u savremenim radovima se obino koristi desetak (76) . Razlikuju se topologijski indeksi temeljeni na matrici susjedstva A(G) i topologijski indeksi temeljeni na matrici udaljenosti D(G). Topologijski indeksi temeljeni na matrici susjedstva, A(G), oslanjaju se na atom-atom povezanosti u molekularnom grafu, dok se topologijski indeksi temeljeni na matrici udaljenosti, D(G), oslanjaju na topologijsku udaljenost izmeu parova atoma. Meu najee koritenim topolokim indeksima su: Wienerov indeks, W(G); Randiev indeks povezanosti, (G); Balabanov indeks, J(G), Modificirani Balabanov (Trinajstiev) indeks, Zagrebaki indeksi itd. Nedostatak veine topologijskih indeksa je nemogunost razlikovanja enantiomera, pa dva ili vie enantiomera mogu imati istu vrjednost topologijskog indeksa. Drugi veliki nedostatak topolokih indeksa proistie iz injenice da se trodimenzionalna molekula opisuje jednodimenzionalnim topologijskim indeksom, to dovodi do gubitka dijela informacija o strukturnim karakteristikama molekule.

6. KLASIFIKACIJA FUNKCIONALNIH GRUPA

Ovo poglavlje ima za cilj da prikae neke od najee koritenih reakcija za identifikaciju kao i njhove kemijske mehanizme, koje se koriste za identifikaciju farmakoloki aktivnih supstanci. Funkcionalne grupe su atomi ili male grupe atoma (obino dva ili etiri) koji predstavljaju centar reaktivnosti i odreuje kemijsko ponaanje cijele molekule. Funkcionalne grupe ispoljavaju svoje karakteristino kemijsko ponaanje bez obzira na ostali dio molekule. Funkcionalne grupe istog tipa pokazuju iste osobine bez obzira na

43

ostatak molekule. Na osnovu funkcionalnih grupa spojevi dobivaju nazive, tako na primjer svi alkoholi imaju sufiks -ol (etanol, oktanol...). 1Veina farmaceutskih preparata u svojoj strukturi sadri jednu ili vie karakteristinih funkcionalnih grupa, a tokom identifikacije spojevi se mogu prevesti u spojeve s karakteristinim funkcionalnim grupama koji e dati odreene karakteristine reakcije.

Tabela1. Funkcionalne grupe

44

Klasa jedinjenja

Opa form ula

Funkcionalna grupa

Prim jer
CH3CH2CH2CH3 b u tan

Alkan i

R H

Halog e n alkan i

R X ( X= F,Cl,Br,I) R C C R R R

CH3CH2Br b rom etan H3C H3C

Alken i

C C

C CH2

etilp rop en 2- m Alkin i R C C R C C H3C C C CH3 2- b u tin (CH3)2CHOH rop an ol 2- p CH3CH2SH etan tiol CH3CH2OCH3 m etoksietan O CH3CH2C H p rop an al O CH3CH2CCH2CH3 en tan on 3- p O CH3CH2C OH p rop an ska kiselin a O O

Alkoh oli

R OH

OH

Tioli

SH

SH

Eteri

R O R' O

O O C H O C O C OH O R' O

Ald eh id i

R C H O

Keton i

R C R' O

Karb oksiln e kiselin e

R C OH O O

An h id rid i

R C O C O

C O C O C O O C N

CH3CH2 C O C CH2CH3 p rop an an h id rid O CH3CH2 C O CH3 O CH3CH2CH2C NH2 b u tan am id (CH3)3N m etilp rop an oat

Esteri

R C OR' O

Am id i

R C N R R' R'

Am in i

R N R"

45

Nitrili

R C N

C N

CH3 C N a ceto nitril CH3 S CH3 d im etiltio eter

Tio etri

R'

Disu lfid i

S O

R'

S O

CH3 S S CH3 d im etild isu lfid O CH3 S CH3 d im etilsu lfo ksid O CH3 S CH3 O d im etilsu lfo n O CH3 S OH m eta nsu lfin ska kiselin a O CH3 S OH O m eta nsu lfo nska kiselin a

Su lfo ksid i

S O

R'

S O

Su lfo ni

S O O

R'

S O O S OH O S OH O

Su lfin ske kiselin e

S OH

O Su lfo nske kiselin e R S OH O

6.1.ALKANI
To su ugljikovodici koji se sastoje samo od ugljika i vodika povezanih jednostrukim vezama. Kako su jednostruke C-C i C-H veze uvijek prisutne u organskim spojevima, smatra se da su alkani spojevi bez prisutnih funkcionalnih grupa, te su stoga slabo reaktivni spojevi. Oni nemaju elektronegativnih grupa i ne grade vodikove veze (odsustvo dipolnog momenta), jonske veze, kao ni jon-dipol veze. Jedina mogua intermolekularna vezivanja su slaba Van der Waalsova privlaenja. Alkani su spojevi netopivi u vodi i kemijski stabilni prema djelovanju svjetlosti, toplote, zraka, otopina kiselina, baza.

46

6.2. ALKENI
Funkcionalna grupa alkena je dvostruka ugljik-ugljik veza (C=C), koja je izvor reaktivnosti alkena. Kako alkeni podlijeu adicionim reakcijama, za njih se kae da su nezasieni spojevi. Alkeni, kao i alkani, nemaju elektronegativnih grupa, pa ne grade vodikove veze i netopivi su u vodi. Meutim, za razliku od alkana, oni su reaktivni spojevi zbog poveane koncentracije elektrona na dvostrukoj vezi. Zbog prisutne dvostruke veze, alkeni mogu pokazivati geometrijsku izomeriju (cis i trans).

6.3. ALKINI
Alkini su ugljikovodici kod kojih je prisutna trostruka ugljik-ugljik veza (C C). Zbog jakog dipola, terminalni vodikovi atomi kod alkina su kiseli u jako baznoj sredini. Kako nemaju elektronegativnih grupa ne grade vodikove i jonske veze, pa su netopivi u vodi pri fiziolokim pH vrijednostima.

6.4. ALKOHOLI

Atomska grupa Sufiks Prefiks Pozicija u lancu Opa formula Zajedniki naziv

-OH -ol hidroksi na bilo mjestu CnH2nOH alkohol

kojem

47

Organski spojevi koji sadre hidroksilnu funkcionalnu grupu (-OH) direktno vezanu na ugljikov atom, zovu se alkoholi. Alkoholi su organski spojevi s opom formulom ROH, gdje je R neki alkil ili supstituirana alkil grupa. Te grupe mogu biti primarne, sekundarne ili tercijarne; otvorenog lanca ili cikline; mogu sadravati dvostruku vezu, atome halogena ili aromatski prsten. Klasificiraju se prema broju hidroksilnih grupa koje alkoholi sadre u svojim molekulama na: jednohidroksilne (monohidroksilne) i polihidroksilne (dvohidroksilne, trohidroksilne, itd.), i prema broju ugljikovih atoma vezanih za ugljik supstituiran hidroksilnom grupom na: primarne (1o), sekundarne (2o) i tercijarne (3o). H R C H Prim ar n i OH R R C H Seku n d ar n i OH R R C R Tercijar n i OH

Polarna priroda O-H veze rezultira formiranjem vodikove veze s drugim alkoholima ili drugim vodikovom vezom povezanih sistema (na primjer. vode). Obzirom na polarnost alkoholne grupe, ne iznenauje injenica da su spojevi poput etanola i metanola odlino topivi u vodi (slino se otapa u slinom). Molekule alkohola imaju osobinu da se meusobno povezuju pomou vodikovih veza. U alkoholima vodikove veze nastaju zbog privlanog djelovanja izmeu vodikovog atoma hidroksilne grupe i kisikovog atoma druge hidroksilne grupe i radi se zapravo o slabom kiselo-baznom meudjelovanju.
R OH + H2O + + (R (H3O) O)

Alkoholi su slabe kiseline i vrlo slabe baze, isto kao i voda; njihova disocijacija je neznatna (konstanta disocijacije npr. etanola je 1x10-18 a metanola 1 x 10-17), dakle manja je od vode. Kiselost alkohola potjee od prisutnog kisikovog atoma (O-) koji je relativno jako elektronegativan, a vezan je za proton u OH grupi.

48

Redoslijed kiselosti alkohola: 1o > 2o > 3o, pa je npr. tercijarni butil alkohol znatno manje kiseo od etanola. Poreenjem alkohola s vodom, oni su jae baze od nje i mogu, vie ili manje, da grade stabilne soli s jakim kiselinama. Njihova bazinost potjee od dva slobodna elektronska para na atomu kisika. Vodikove veze utjeu na taku topljenja, topivost i na mnoge druge karakteristike molekula alkohola (imaju relativno niske take topljenja i kljuanja, tabela 1).

6.4.1. Reakcije na alkoholnu OH grupu Alkoholi su komercijalno vani, koriste se kao lijekovi, otapala i dezinficijensi. Prema propisima reakcije na alkoholnu OH grupu daju slijedei spojevi: Etanbutol-klorid, Etanolum koncentratum, Etinilestradiol, Alopurinol, Kloralhidrat, Kloramfenikol, Klorbutanol, Klortalidon, Digitoksin, Dietanolamin, Dihidrotahisterol, Dimerkaprol, Efedrin klorid, Fruktoza, Glukoza, Laktoza, Manitol, Mentol, Trietanolamin, itd. Reakcije na alkohol uglavnom su odreene OH grupom, a njena reaktivnost ovisi od prirode C atoma (primarni, sekundarni ili tercijarni). Veina reakcija na alkohole se odvija pucanjem jedne od dviju veza u molekuli: C-OH veze (supstitucija OH grupe odgovarajuim supstituentom) ili O-H veze (supstitucija H odgovarajuim supstituentom).

Na molekuli alkohola se moe provesti i proces eliminacije, u kojem se formira dvostruka veza. 6.4.1.1. Reakcije pucanja O-H veze Reakcije oksidacije

49

Primarni, sekundarni i tercijarni alkoholi se razliito ponaaju pri oksidaciji. Oksidacijom primarnih alkohola sa suvikom jakog oksidansa kao to su: Na2Cr2O7 i H2SO4; KMnO4 ili HNO3 nastaju aldehidi, a daljom oksidacijom ugljine kiseline bez gubitka ugljika. a)
R CH2OH + K2Cr2O7 + 4 H2SO4

R COOH + Cr2(SO4)3 + K2SO4

11 H 2O 3CH3COOH + 2Cr2(SO4)3 +2K 2SO4 +

3CH3CH2OH
b)

+ 2K 2Cr2O7 + 8H2SO4

3 R CH2OH + 2 KMnO4 + H2SO4

3 R CHO + 2 MnO2 + K2SO4 + 4 H2O

Sekundarni alkoholi oksidacijom grade ketone s istim brojem C-atoma, ali se oni daljom oksidacijom raspadaju na kiseline s manjim brojem C-atoma.

Primjer:
R R CrO3, HOAc
3

HO 3-HOLESTAN

3-HOLESTANON

Tercijarni alkoholi su otporni prema oksidaciji u neutralnoj i slabo kiseloj sredini. U vrlo kiseloj sredini oksiduiraju se u ketone, s udaljavanjem jedne alkil grupe. Primjer:
CH3 CH3 C OH CH3 terc.bu til a lkoh ol H2SO4 H2O CH2 C CH3 Na2Cr2O7 H2SO4 O CH3 C CH3 + H2O

CH3

izobu ten

di m etilke ton

Esterifikacija

50

Reakcijom alkohola s organskim kiselinama nastaju esteri, odvajanjem molekule vode. Kisik u molekuli vode potjee od kiseline, a dokazi za to su esterifikacija karbonskih kiselina s merkaptanima, i upotreba izotopa O18 u alkoholu. Reaktivnost ROH: 10 > 20 > 30
O R C kiselina OH + H O alkoh ol
18

O R' R C ester
18

R'

+H2O

Primjer:
O CH3 C OH
+ H

O O C2H5 CH3 C O C2H5 + H2O

siretna kiselina

etanol

etil- acetat

Mehanizam reakcije: djelovanjem kiselog katalizatora protonira se kisik karbonilne grupe zatim se adira alkohol i dehidratacijom uz izdvajanje protona oslobaa se ester i regenerira katalizator Hidroliza estera je obrnut proces nastajanju estera iz alkohola i kiseline. Esteri sporo reagiraju s vodom. Da bi se postigla pogodna brzina reakcije, mora se gotovo uvijek dodati kiselina ili baza. Bazom katalizirna hidroliza estera se naziva i saponifikacija (ime potjee od stare metode pripreme sapuna). RCOOR + HO
-

H2O

RCOO + ROH

Jodoform reakcija

Reakcijom vodene otopine sekundarnih alkohola, i etanola (od primarnih alkohola), i otopine joda dobivamo jodoform (uti talog mirisa na afran). Dobivanje jodoforma

51

predstavlja znaajnu reakciju pomou koje se etanol razlikuje od ostalih primarnih alkohola, a posebno od metanola. Vrlo je vano da alkohol posjeduje najmanje jedan vodikov atom na hidroksil supstituiranom ugljiku. Stoga tercijerni alkoholi nee dati pozitivan test. Ako alkohol nije topiv u vodi, otopi se u 1,2-dimetoksietanu (DME). Mehanizam reakcije: Alkohol je u poetnoj fazi oksidiran hipojodidnom formom u baznoj otopini. Formirani meuprodukt, metilketon, zatim reaguje s vikom baze. Izdvaja se uti talog jodoforma i so odgovarajue kiseline

O CH3 CH2OH + I2 + 2K OH O CH3 C H O CJ 3 C H + KOH CHJ 3 + HCOOK + 3 I2 + 3 KOH CJ 3 C CH3 C H O H + 2K I + 2H2O

+ 3K I +3H2O

6.4.1.2. Reakcije pucanja C-OH veze Reakcije s hidrogen halidima

R OH

HX

RX

H2O

Reaktivnost ROH: alil, benzil >1o > 2o > 3o

Lukasov test

Lukasov test se koristi za razlikovanje primarnih, sekundarnih i tercijarnih alkohola. Lukasov reagens je otopina ZnCl2 u koncentriranoj HCl i koristi se za prevoenje alkohola u alkil kloride. Formirani alkil klorid je netopiv pa se otopina zamuti. Prisutni ZnCl2, Luisova baza, djeluje kao katalizator, poveavajui reaktivnost alkohola prema

52

HCl. Tercijarni alkoholi e reagovati najbre, gotovo trenutno, zatim slijede sekundarni, a primarni alkoholi nee dati ovu reakciju. Nedostatak ovog testa je to se mogu ispitivati samo u vodi topivi alkoholi.
R OH + HCl ZnCl2 R Cl + H2O

3o- trenutno zamuenje, brza reakcija 2o-zamuenje nakon 2-5minuta, spora reakcija 1o-otopina ostaje bistra, nema reakcije Primjer:
(CH3)2C OH HCl ZnCl2 (CH3)2C Cl + H2O

Izopropil alkohol Mehanizam reakcije: nukleofilna supstitucija (SN1).

Izopropil klorid

6.5. FENOLI
Fenoli su aromatski spojevi koji imaju hidroksilnu grupu vezanu direktno na C-atom aromatske jezgre (za razliku od aromatskih alkohola). Fenolima najvie odgovaraju tercijarni alkoholi. To su spojevi s opom formulom ArOH, gdje je Ar- fenil, supstituirani fenil ,ili jedna od drugih aril grupa. U ovisnosti od broja OH grupa razlikuju se: jednohidroksilni fenoli, dvohidroksilni, trohidroksilni, itd. 6.5.1. Osobine fenola Jednostavni fenoli su bezbojne tene ili vrste tvari koje se polako oksidiraju na zraku i pri tome prelaze u uto ili crveno obojene spojeve. Sam fenol je djelomino topiv u vodi, prvenstveno zbog stvaranja vodikovih veza s vodom, mnogi drugi fenoli su netopivi u vodi. S porastom broja OH grupa u molekuli fenola, topivost u vodi se poveava. Zbog vodikovih veza imaju vrlo nisku taku topljenja (fenol: 40,8o C), a visoku taku kljuanja (fenol: 178-182 oC ).

53

Kiselost fenola Fenoli su jae kiseline od alkohola ali slabije kiseline od karboksilnih kiselina.Vea kiselost fenolne OH grupe je posljedica njene jae polarizacije od alkoholne OH grupe, pa vodik lake odlazi kao proton. Na kiselost fenolnih spojeva utjeu i supstituenti vezani za fenol. Tako npr. elektron-donorski supstituenti smanjuju kiselost, dok elektron-akceptorski supstituenti poveavaju kiselost.
OH OH OH NO2 OH NO2

CH3

NO2

NO2

Fenol pKa=10

4-metilfenol pKa=10,26

4-nitrofenol pKa=7,15

2,4,6-trinitrofenol pKa=0,25

Fenoli s alkalnim hidroksidima grade soli (fenolate). S otopinama mineralnih kiselina (karboksilnih ili karbonatnih) nastale soli (fenolati) ponovno prelaze u slobodne fenole. S bikarbonatima fenoli ne grade soli. Fenoli u vodenom mediju jae disociraju od alkohola.
-

ArOH ArO +
-

+ OH

ArO

+ +

H2O HCO3
-

H2CO3

ArOH

C6H5 OH + NaOH

+ + C H O( H3O) 6 5

6.5.2. Reakcije stvaranja obojenih kompleksa s eljezo (III) kloridom, FeCl3

54

Spojevi koji u svojoj strukturi imaju fenolnu OH grupu (fenol, rezorcinol, salicilna kiselina, acetilsalicilna, metil salicilat, adrenalin, noradrenalin (steroidi), epinefrin, nalorfin klorid, morfin klorid, klorokrezol, kodein fosfat, izoprenalin sulfat, naftol, tubokurarin klorid, paracetamol, pirogalol, piridoksin klorid, vanilin i drugi) daju reakciju s eljezo (III) kloridom, FeCl3. Fenoli reagiraju s eljezo (III) kloridom i daju obojene, u vodi topive komplekse. Priroda ovih obojenih spojeva nije egzaktno utvrena, ali se smatra da nastaju koordinacioni spojevi s heksakovalentnim eljezom. Boja nastalih spojeva varira u ovisnosti od broja i poloaja OH grupa u molekuli: fenol ljubiasta rezorcinol tamno ljubiasta krezol plava boje; gvajakol plavozelena paracetamol plavoljubiasta adrenalin zelena itd. Salicilna i acetilsalicilna kiselina (nakon hidrolize esterske funkcionalne grupe) sa eljezo (III) kloridom, daju stabilan spoj crvenoljubiaste boje. Boja nestaje dodatkom HCl. Reakcija se odvija po slijedeoj Shemi:

OH COOH

FeCl3

Fe

O
+

COO HOOC Disalicilatna feri kiselina

3Cl

FeCl3 u viku

COO O

O Fe OOC
3

Fe

+3

Feri so disalicilatoferi kiseline

55

Nakon hidrolize esterske veze acetilsalicilne kiseline izdvaja se salicilna kiselina, koja se potom identificira u reakciji graenja obojenog kompleksa s eljezo(III)kloridom.

COOH O C O CH3
+

COOH OH H2O
+

CH3COOH

Acetilsalicilna kiselina 6.5.3. Halogeniranje fenola

Salicilna kiselina

Uslijed velike reaktivnosti fenola, djelovanjem s vodenom otopinim broma dolazi do premjetana svakog vodonika u orto i para poloaju od -OH grupe.

OH + 3Br2 Br

OH Br + 3HBr

Fenol

Br 2,4,6- tribr omfenol

Halogeniranjem u kontroliranim uvjetima u bezvodnom mediju s otapalom male polarnosti (kao to su kloroform, CHCl3, ugljik tetrahlorid, CCl4, i ugljik disulfide, CS2), mogue je prirediti monohalogene derivate fenola sa zadovoljavajuim iskoritenjem.

OH Br2 CS2

OH
+

OH Br
+

HBr

Br

p-brom fe nol

o-brom fe nol

Salicilna kiselina se ponaa kao kiselina i kao fenol. Ona spada u najvanije fenolne kiseline.

56

S bromnom vodom gradi takoe 2,4,6-tribrom-fenol. Zbog visoke reaktivnosti fenola, kao rezultat djelovanja s bromnom vodom dolazi do zamjene svakog H atoma u orto i para poloaju s OH grupom (proces elektrofilne supstitucije). Dodatkom bromne vode vodenoj otopini fenola nastaje talog kinoidnog tetra-brom derivata, koji s natrijevim bisulfitom prelazi u 2,4,6-tribromfenol.
OH COOH
+ 3 Br2

O Br COOH
+ 3HBr

Br Saliciln a kiselin a

Br

OH Br
2 NaHSO3

COOH
+

NaBr

NaHSO4

SO2

Br
4,6-Dib romfen ol

Bromna voda je smee boje, u reakciji s vodenom otopinom fenola se obezboji.

OH Br
+ 3Br2

OH Br
+ 3HBr

OH Br

OH

re zorcinol

,4,6-tribrom 2 re zorcinol

6.5.4. Reakcije na jezgri - oksidacija Kao i amino grupa kod aromatskih amina, tako i hidroksilna grupa kod fenola daje elektrone jezgri i tako omoguava laganu oksidaciju.

57

OH
+

O O2 O
+

H2O

Kinon
O
+ 2

OH

O . O

OH

Fenokinon
OH - H+ OH h idr oki n on OH O - H+ H2 O O kin on O O

Pri oksidaciji s kisikom iz vazduha ili drugim oksidacijskim sredstvima, nastaje smjesa oksidiranih produkata. Jedan od oksidacijskih produkata fenola s zrakom je kinon, koji daje s fenolom adicioni spoj briljantno crvene boje, poznat pod nazivom fenokinon. Kristalografskim ispitivanjem utvreno je da su molekule kinona uklopljene meu molekule fenola, te da su benzenske jezgre paralelne. Sile koje spajaju molekule u takvom kompleksu analogne su silama pomou kojih nastaju kompleksi polinitrospojeva. Oksidacijom katehola (o-dihidroksibenzen) nastaje spoji crvene boje, o-kinon. Kinoni se odvode od dvohiroksilnih fenola, odvajanjem dva atoma vodonika, a mogu se definirati kao nezasieni, ciklini diketoni.

58

OH OH - H+

O OH - H+

OO-

O O

o-kin on

S anhidridom ftalne kiseline dobija se crveno obojeni spoj, fenolftalein, s maksimumom apsorpcije na = 438,6 nm.

6.6. ETERI
Eteri su derivati alkohola u kojima je vodikov atom zamjenjen alkil grupom. Prema IUPAC-u ovi spojevi se nazivaju alkoksialkani Opa strukturna formula ovih spojeva je R-O-R. Kod ovih spojeva R-radikali mogu biti identini (simetrini eteri) ili razliiti (asimetrini eteri). Funkcionalna grupa etera je:
C .. O .. C

Zbog elektronskih parova na kisikovom atomu, eteri pokazuju bazne osobine ( Lewisove baze). Iako su kemijski inertni spojevi i uglavnom se koriste kao otapala u organskim reakcijama, mogu sporo da reaguju sa kisikom iz zraka pri emu se formiraju hidroperoksidi koji se mogu eksplozivno razlagati. Najznaajniji eteri su:

O
59

oksaciklopentan (tetrahidrofuran)

1,4-dioksacikloheksan (1,4-dioksan)

Ciklini eteri s trolanim prstenom nazivaju se EPOKSIDI. Najjednostavniji je etilenoksid.

C .. C O ..
IUPAC: oksiran Pod dejstvom vode u prisustvu kiselina ili baza oksaciklopropanski prsten se otvara, pri emu nastaju vicinalni dioli. U pogledu kiselo-baznih osobina epoksidi su neutralni.

6.7. ALDEHIDI I KETONI

Karbonilna funkcionalna grupa koja se nalazi u aldehidima i ketonima, ulazi u sastav molekula ugljikohidrata i brojnih drugih bioloki vanih spojeva. Aldehidi spadaju u vrlo reaktivne spojeve, te su zbog toga nali primjenu u brojnim sintezama. Reaktivnost aldehida potjee od njihovog nezasienog karaktera, tj. prisustva dvostruke veze izmeu kisika i ugljika karbonilne grupe. Aldehidna grupa je reaktivnija od keto jer posjeduju jedan H atom na karbonilnoj grupi i ima svojstvo ketoenolne tautomerije. Proces u kojem se H atom vezan za -C atom karbonilnog spoja kree prema karbonilnom kisikovom atomu, naziva se enolacijom ili keto-enolnom tautomerijom. Izomerne karbonilne i enolne strukture su tautomeri. Ketoni spadaju u red vanih spojeva, mnogi prirodni proizvodi su po svom sastavu ketoni. Oni sadre karakteristinu karbonilnu grupu (C=O) koja se odlikuje izuzetnom osobinom izgradnje ugljikovog skeleta s bonim nizovima. Od aldehida se razlikuju svojom velikom postojanou prema oksidacionim sredstvima. Ketoni ne djeluju

60

reducirajue, kao aldehidi i ketoni se kondenziraju a ne polimeriziraju itd. Prema tome prisustvo H atoma u aldehidima uslovljava izvjesne razlike u osobinama izmeu ove dvije vrste spojeva.

CH3 CH3

C O

CH3 H

CH3CCH3

CH2

CCH3 OH

C O

O keto

keton

alde hid

enolni oblik

6.7.1. Reakcije na aldehidnu i keto grupu Centi reaktivnosti aldehida i ketona su: kisik karbonilne grupe (Lewisova baza); karbonilni ugljik i -C atom
.. O C .. napa d elektrofila n apa d n u kleofila

C R

kiseo

Reakcije oksidoredukcije

Oksidacija i redukcija u organskoj kemiji nemaju isto znaenje kao u neorganskoj. U organskoj kemiji se pod oksidacijom podrazumjeva udaljavanje vodika uz estu istovremenu adiciju kisika, ili nekog drugog elektronegativnog elementa. Pri oksidaciji dolazi do stvaranja veza s atomima elemenata vee elektronegativnosti. U procesu redukcije, obrnuto, dolazi do adicije vodika na nezasiene grupe, alkenske i alkinske veze, karbonilne grupe, koja je esto praena udaljavanjem nekog drugog elementa, npr. kisika. Pri redukciji dolazi do stvaranja veze s atomima elemenata manje elektronegativnosti. Reakcija stvaranja poluacetala

61

Aldehidi mogu da reagiraju s jednim ili dva molekula alkohola, pri emu prvo nastaju poluacetali (adicija), a zatim acetali. Reakcija se vri u prisustvu vodonikovog iona, dodatkom neto kiseline, a moe se vriti i u prisustvu baza. Poluacetali su jako nestabilni. Veina prostih eera uglavnom postoji u obliku poluacetala. Ako se u molekuli aldehida nalazi neki jako elektronegativni elemenat, onda takvi supstituirani aldehidi mogu da grade stabilne poluacetale. Primjer:
H CCl3 CHO
+

C2H5OH

CCl3

OH OC2H5

trikloracetalde hid

poluace tal

Reakcija srebrenog ogledala

Daju je aldehidi, a od ketona samo -hidroksiketoni i -diketoni. Prema propisu reakcija se izvodi tako da se u 5 ml amonijakalnog srebro nitrata (r.o.) doda 1 ml otopine preparata i umjereno grije bez mukanja, na zidu epruvete se postepeno izlui tanak sloj srebra. Reakcija se odvija po slijedeoj shemi:
AgNO3
+

2NH4NO3

Ag(NH3)2NO3

2 H2O

2Ag(NH3)2NO3 Mehanizam reakcije: RCHO

+

+ H2O

RCOONH4

+ 2Ag + NH3 +2NH4NO3

U reakciji dolazi do oksidacije aldehida u kiselinu, a srebro ion (Ag+) se reduira do elementarnog srebra (Ago ), koje se izdvoji u obliku srebrnog ogledala. Napomena: Napomena:Priprema Pripremareagens reagensotopine otopineamonijakalnog amonijakalnogsrebro srebronitrata, nitrata,se semora moravriti vriti ex NH, AgNH2,, extempore tempore(jer (jerstajanjem stajanjemmogu mogunastati nastatieksplozivni eksplozivniAg Ag 22NH, AgNH 2 Ag N) Ag 33N)

62

Fehlling-ova reakcija

Daju je svi monosaharidi, a od disaharida oni koji imaju maltozni tip veze (1,4 glikozidnu vezu). Prema opem propisu reakcija se provodi tako da se 1ml otopine zagrije s 1 ml Fehlling-ovog reagensa (r.o.), plava se boja gubi i izlui se crven talog.

COOK Cu(OH)2 + Na2SO4 + CHOH CHOH COONa COOK Cu2O + CHOH CHOH COONa +

COOK CHO CHO COONa COOH (CHOH)4 CH2OH Cu +

CHO (CHOH)4 CH2OH

Reducirajui eeri se oksidiraju blagim oksidansima kao to su Benedikt-ova i Fehllingova otopina (redukcija Cu2+ u Cu+) i Tolens-ov reagens (redukcija Ag+ u Ago). Prvi oksidacijski produkt aldoze je monokarboksilna kiselina nazvana aldonska kiselina. Jaa oksidacija aldoze ili aldonske kiseline prevodi u aldarne kiseline, kao posljedicu oksidacije aldehidnog i krajnjeg hidroksi poloaja. Jodoform reakcija

Reakcijom vodenog rastvora metilketona, sekundarnih alkohola, acetaldehida (od aldehida), etanola (od primarnih alkohola) i otopine joda dobivamo jodoform (uti talog mirisa na afran). Aldehidi i ketoni s -vodikovim atomima se halogeniraju u -poziciji kada reagiraju s halogenima u prisustvu baze. Sva tri -vodikova atoma metil grupa kod metil ketona i acetaldehida su supstituirani jodom (smee boje) tokom jodoform reakcije. Jaka baza reagira s halogeniranim meuproduktom i daje uti talog jodoforma (CHI3). Izvoenje reakcije: u dvije epruvete unijeti poznati i nepoznati alkohol (5 kapi od svakog), a potom dodati 15 kapi 6M NaOH u svaku epruvetu. Poklopiti epruvetu prstom i promukati. Grijati mjeavinu na vodenom kupatilu na 60 0C i dodavati u kapima
63

pripremljeni I2/KI (dodati maksimalno 35 kapi), uz mjeanje, dok otopina ne pouti. Zatim dodati 6M NaOH dok se otopina ne obezboji. uvati epruvete u vodenom kupatilu jo 5 minuta. Nakon toga ih izvaditi, ostaviti da se ohladi i posmatrarti svijetlo uti talog jodoforma. Halogeniranje ketona

Mehanizam ove reakcije je asimetrina supstitucija. Reakcija zapoinje na karbonilnoj grupi, na koju se adira proton baze ime raste njena privlanost za elektrone. Na taj nain se olakava izlazak H metil grupe i njegova supstitucija s halogenom. Budui da i halogeni privlae elektrone, slijedei H atom iste metil grupe e se supstituirati halogenom.

O CH3CCH3 +3 I2 O CH3CCI3 + KOH

O CH3CCI3 + 3 HI CH3COOK + CHI3

6.8. KARBOKSILNE KISELINE

Spojevi kod kojih je hidroksilna grupa vezana za ugljik karbonilne grupe nazivaju se karboksilne kiseline. Karboksilne kiseline su relativno jake kiseline, koje lako disociraju pri emu nastaje karboksilatni jon.

O R C

.. OH ..

.. O ..
+

H2O

HOH2

Elektron-akceptorski supstituenti pojaavaju kiselost karboksilnih kiselina:

64

Cl Cl C Cl COOH Cl

Cl C H COOH Cl

H C H COOH H

H C H COOH

pKa=0,70

pKa=1,48

pKa=2,86

pKa=4,76

Ovi supstituenti poveavaju kiselost ako su u susjedstvu karboksilne grupe, a ovaj efekat je sve manji to je elektron-akceptorski supstituent udaljeniji od karboksilne grupe.

O CH3 CH2 CH Cl C OH CH3 CH Cl CH2 C

O OH CH2 CH2 Cl CH2 C

O OH

2-klorbutanska kiselina kiselina pKa=2,85

3-klorbutanska kiselina pKa=4,05

4-klorbutanska pKa=4,50

U reakciji karboksilnih kiselina sa bazama nastaju soli koje dobijaju naziv tako da se zavretakska u imenu kiseline zamjeni s at ili oat.
O C OH O C O Na
+

Na OH

H2O

Benzojeva kiselina

Natrij benzoat

Kondenzacijom dvije karboksilne kiseline procesom dehidratacije nastaju anhidridi.

O CH3 CH2 C OH
+

O C HO CH3 CH3

O CH2 C

O O C CH3

N-analozi ciklinih anhidrida nazivaju se imidi

O COOH CH2
+

C RNH2 CH2 C O

COOH

+ 2

H2O

65

6.9. DERIVATI KARBOKSILNIH KISELINA 6.9.1. ESTERI

Esteri su spojevi koji nastaju u reakciji karboksilnih kiselina sa alkoholima. Esterifikacija je kiselo-katalizirana adiciono-eliminaciona reakcija. Do reakcije ne dolazi spontano, ve tek dodatkom kiseline kao katalizatora.
O
+

OH

OH

O OR

H2O

Intraciklini estri nazivaju se laktoni

O R CH CH2 C OH OH O H
+

C CH2 O CH R

H2O

Laktoni su neutralni u pogledu kiselo-baznih osobina.

6.9.2. AMIDI
Amidi su derivati karboksilnih kiselina opte formule:
O R C NH2 O H3C C NH2 H3C C R O C NHR' O NHCH3 R O C NR'R" O H3C C H3C N CH3

Acetamid

N-metilacetamid

N,N-dimetilacetamid

Amidi su najmanje reaktivni derivati karboksilnih kiselina. Do njihove hidrolize dolazi samo uz produeno zagrijavanje u jako kiseloj ili baznoj sredini. U prisustvu kiselina amidi se razlau do amina i odgovarajue amonijum soli, dok u prisustvu baza nastaju

66

amin i odgovarajua karboksilatna so. U pogledu kiselo-baznih osobina amidi su neutralna jedinjenja.

Djelovanjem toplote na aminokiseline nastaju intraciklini amidi koji se nazivaju laktami.

NH2 R CH O CH2 C OH H toplota H R C N CH2 C O

O H2C R HC C N O H H2C H2C N CH H R H2 C H2 C

O C CH2 N CH H R

-laktam

-laktam

-laktam

Neki lijekovi kao to su penicilini i cefalosporini u svojoj strukturi sadre -laktamski ciklus. U pogledu kiselo-baznih karakteristika laktami su neutralni spojevi.

6.10. AMINI
6.10.1. AROMATSKI AMINI Kiselost i bazinost amina Kao i alkoholi, amini nisu samo bazini ve i kiseli. Zbog manje elektronegativnosti duika u odnosu na kisik alkohola, amini su 20 puta manje kiseli od alkohola. Za deprotoniranje amina neophodne su izuzetno jake baze (alkillitijevi reagensi). S druge strane, slobodni elektronski par se mnogo lake protonira, to je uzrok bazinosti amina. Oni se ponaaju kao Lewisove baze, tj. donori elektronskog para kaji moe da vee proton koordinativnom vezom.

67

.. NH2

HA

H .. NH2
+

Amini su bazniji od alkohola. Kvantitativno, jaina bazinosti amina moe se izraziti pKb vrijednostima, koja kod amina iznosi oko 4. Alifatski amini su jae baze od amonijaka, dok su aromatini slabije baze od amonijaka.

Reakcije na primarnu aromatsku amino grupu Slobodnu aromatsku amino grupu posjeduju sulfonamidi, lokalni anestetici,

simpatomimetici i drugi, pa se prema propisima Farmakopeje diazo reakcijom mogu identificirati: sulfafenazol, sulfametoksipiridazin, sulfametoksazol, sulfamerazin, sulfagvanidin, sulfafurazol, sulfadimidinsulfadimetoksin, sulfadiazin, sulfacetamidnatrium, prokainamid klorid, prokain-benzilpenicilin, ftalil-sulfatiazol, karbarzon, etilaminobenzoat i drugi. Diazo reakcija

Primarni aromatski amini reagiraju s nitritnom kiselinom (HNO2, HON=O), stvarajui dijazonijum sol. Prema opem propisu farmakopeje diazo reakcija se provodi na slijedei nain: ako nije drugaije propisano, 20mg preparata otopi se u 2-3 kapi diluirane kloridne kiseline (r.o.) i doda 2ml vode. Kad se otopini zatim doda nekoliko kristalia natrij-nitrita i kap po kap naftola (r.o.) izlui se narandastocrven ili crven talog. Dijazonijum soli veoma su nepostojane na sobnoj temperaturi, te se zato reakcija izvodi na temperaturi od 0 do 5oC.

68

H NH2
+

NH3 Cl
-

H HON O

H Cl
-

NaNO2 / HCl

an ilin

an ilin h id roklorid

N Cl
-

OH
- H2O

N OH Cl
+

fen il d iaz on iju mklorid

aftol 2- n

N NaOH

N ONa

Reakcija diazotiranja odvija se u kiselom mediju a za reakciju su neophodna tri mola kloridne kiseline. jedna molekula kloridne kiseline potrebna je da se iz natrijum nitrita (NaNO 2) istisne nepostojana nitritna kiselina (HNO2) druga molekula kloridne kiseline potrebna je za nastanak nitrozo-iona (NO+) trea molekula kloridne kiseline potrebna je da bi se primarni aromatski amin preveo u so oblika Ar-NH3+Cl-. Primarni aromatski amini moraju biti u obliku soli da bi se sprijeila reakcija polaznog spoja, sulfonamida, i prvog molekula nastale dijazonijum soli. Reakcija graenja dijazonijum soli tada nije kvantitativna i ne moe se koristiti za odreivanje sulfonamida. Mehanizam reakcije: Primarni aromatski amini s nitritnom kiselinom stvaraju N-nitrozo derivat, koji odmah tautomerizacijom i dehidratacijom gradi diazonijum so.

69

Ar NH2 + NaNO2 aromatski amin

HX

ArNH2 X

NaX

2 H2O

diazonijum so

Primarni amini reagiraju s nitritnom kiselinom (HNO2) dajui diazonijeve soli. Nitritna kiselina je nestabilna i obino se prireuje u reakcijskoj smjesi iz natrij nitrita i vodene otopine kiseline. Nitritna kiselina je izvor sredstva za nitroziranje N2O3, na koji se amin supstituira. Tada slijedi niz stupnjeva u kojima se zbivaju prijenosi protona nakon ega dehidratacijom nastaje diazonijum-ion. Primarni alifatski amini takoe reagiraju s HNO 2 i daju dijazonijum soli, ali takve soli su prilino nestabilne i raspadaju se dajui komplikovane miksture organskih proizvoda, tako da ova reakcija nema sintetske vrijednosti. Reakcije sulfonamida zasnovane su na kemijskim osobinama primarne aromatske amino i sulfonamidske grupe. Opa formula sulfonamida :

SO2NHR

NH2

Reakcije na sulfonamidsku grupu

Sulfonamidi su amidi p-amino-benzensulfonske kiseline. U strukturi sulfonamida prisutne su dvije bitne funkcionalne grupe: primarna aromatska amino i sulfonamidskagrupa. Sulfonamidi su spojevi s amfoternim osobinama. S kloridnom kiselinom aromatska amino grupa gradi soli tipa amina. S natrijum-hidroksidom, vodonik sulfonamidske grupe supstituira se s natrijem. Njihove soli u vodi hidrolizuju, pa vodene otopine mogu reagirati kiselo ili bazno. Reakcija s aldehidima

Karakteristina reakcija primarnih aromatskih amina s aldehidima je reakcija nukleofilne adicije, uz izdvajanje vode, pri emu nastaju spojevi tipa ifovih baza.
70

 talog:

Reakcija graenja soli s otopinom srebro nitrata, AgNO3

Kiseli vodonik iz sulfonamidske grupe zamjenjuje se s srebro ionom, pri emu nastaje

Ar

SO2NHR

AgNO3

Ar

SO2NR Ag

HNO3

Osloboena nitratna kiselina moe se titrirati natrij hidroksidom i primjeniti za kvantitativnu analizu. 6.10. 2. ALIFATSKI AMINI Primarni amini, u prisustvu alkalija, reagiraju s kloroformom gradei izonitrile, koji imaju veoma neprijatan miris. Izonitril reakcija

Prema opem propisu izonitril reakcija se provodi na slijedei nain: kad se preparatu ili otopini preparata doda natrij-hidroksid (r.o.) i zagrije do kljuanja, a u vruu smjesu doda 1 do 2 kapi kloroforma (R.), razvija se miris izonitrila.

R NH2

CHCl3

3 KOH

RN

3 KCl

H2O

izonitril

7. METIL DERIVATI KSANTINA

Purin alkaloidi formiraju sekundarne metabolite i derivate ksantina; tri dobro poznata primjera su: kofein (1,3,7-trimetilxantin), teofilin (1,3-dimetilxantin) i teobromin (3,7dimetilxantin). Kofein je alkaloid koji se dobiva iz plodova kafe (Coffea arabica), ajevca (Thea sinensis), kole (Cola acuminata), guarane i mate (Ilex paraguariensis). Kofeinu su slini teofilin i teobromin kojeg ima u sjemenkama biljke kakao (Theobroma cacao).
71

N N

H N N

OH N OH N

H N N

Purin

Ksantin (hidroksiderivat purina)

OH N H N N O kisele osobine HN N H H N N

OH

bazne O osobine

Enolna forma

Keto forma

METIL DERIVATI KSANTINA R1

O R2 N O N R1 R3 N N

R2 CH3 CH3 H

R3 CH3 H CH3

Kofein Teofilin Teobromin

CH3 CH3 CH3

Aminofilin je sintetski spoj teofilina i etilendiamina. Reakcije na metil derivate ksantina Mureksid reakcija

Po propisu Farmakopeje mureksid reakcija se provodi na dva naina: 1. 1-2 mg preparata se pomijea sa 0.2 ml koncentrovane nitratne kiseline R i 0,05 ml koncentrovane hloridne kiseline (r.o.). Sve se radi u porculanskoj zdjelici.

72

2. 1-2 mg preparata pomijea se u porculanskoj zdjelici sa 0,5 ml diluiranog hidrogen peroksida i 0,05 puljive hloridne kiseline R. Kad se zatim smjesa pod 1 ili 2 ispari na vodenoj pari do suha, zaostane utocrven ostatak, koji se sa 1 kapi amonij hidroksida (r.o.) ili sa parama amonijaka R oboji ljubiasto crveno.
O R2 N O N R1 O NH3
- 2H2O

R3 N N HCl / HNO3 t R2 O N

O OH O N R1 ALOKSANTIN O N N R1 MUREKSID O H NO 4 N R1 N R2 O O O

O N N R1 R2 O

R2 O

Prema propisima Farmakopeje mureksid reakciju daju: kofein teofilin, teobromin i aminofilin.

Farmakoloki uinak metil derivata ksantina

Kofein stimulira rad mozga, uklanja pospanost i umor i omoguuje poveani intelektualni rad. Mehanizam djelovanja sastoji se u blokadi adenozinskih receptora. Adenozin je lokalni hormon koji iri krvne ive, usporava izbijanje neurona u SS i usporava rad srca. Stoga je logino da e njegovom blokadom od strane kofeina doi do ubrzavanja rada mozga ali i ubrzavanja rada srca. Poveanim radom srca poveava se krvni tlak, ire se krvne ile. Kofein ima i diuretski uinak.

73

Kofein potie i oslobaanje adrenalina iz nadbubrene lijezde. Zbog toga predoziranje kofeinom moe izazvati srane aritmije. Takoer, predoziranje kofeinom uzrokuje nemir, razdraljivost, drhtanje ruku, nesanicu i povraanje. Ne preporuuje se njegova upotreba kod osoba koje boluju od angine pectoris. Kofein je termogena tvar. To znai da potie metabolizam na poveano izgaranje masti. Danas su jako popularni pripravci na bazi kofeina iz guarane koji se koriste za mravljenje. Kofein je sastojak kozmetikih pripravaka za uklanjanje potkonog masnog tkiva i celulita. Najvie se kofeina koristi u kombiniranim analgoantipireticima. U obim lijekovima djeluju psihostimulativno, to je vrlo znaajno kada je rije o glavoboljama. Teofilin se koristi u lijeenju bronhijalne astme i kardiovaskularnih oboljenja. Teobromin je nutritiv, stimulator i diuretik

Tabela 2.: Relativni farmakoloki potencijal derivata ksantina KOFEIN Najjai uticaj 1. 2. 3. CNS stimulacija respiratorna stimulacija skeletna miina stimulacija Srednje jak uinak 1a) 2a) 3a) diureza srana dilatacija srana stimulacija 1a) 2a) 3a) 1. 2. 3. TEOBROMIN Najjai uticaj diureza srana dilatacija srana stimulacija Srednje jak uinak CNS stimulacija respiratorna stimulacija skeletna miina stimulacija

8. SINTEZA PROLIJEKOVA
Prolijekovi

74

Prolijek (Pro drug) je inaktivni oblik lijeka koji nema farmakoloko djelovanje, a koji unutar biolokog sistema, uz pomo enzima metabolizma i kemijskim putem, biva preobraen u formu koja ima farmakoloko djelovanje. Prvi put je izraz pro drug upotrebio 1958 god. Albert, a Harpen je definisao pro drug forme kao specijalno dizajnirane lijekove kojima je potrebna bioloka aktivacija. Do danas je sintetiziran veliki broj pro drug lijekova koji se uspjeno primjenjuju u klinikoj praksi. Postoji nekoliko mehanizama kojima se odvija konverzija prolijekova u aktivni oblik lijeka koji e ispoljiti odgovarajue farmakoloko djelovanje. Prevoenje lijeka u aktivnu formu se najee odvija uz pomo enzima u ljudskom organizmu, a rjee prevoenjem pro druga u aktivnu formu kemijskim nainom kao to je hidroliza ili dekarboksilacija Prolijek formama postie se: porast apsorpcije smanjenje bola na mjestu apliciranja lijeka ako se lijek aplicira parenteralno eliminacija neprijatnog ukusa smanjenje toksinosti smanjenje metabolike inaktivacije poveanje kemijske stabilnosti produenje djelovanja

Prolijekovi su grupirani u dvije velike grupe: 1) nosa vezani prolijekovi 2) bioprekursor prolijekovi 8.1. Nosa vezani prolijekovi Nosa vezani prodrug lijekovi sadre u sebi aktivnu komponentu povezanu labilnom vezom za drugu molekulu koja se zove nosa i koja nije neophodna za samu aktivnost, ali moe dati neku osobinu lijeku kao to je porast liposolubilnosti ili hidrofilnosti, ili moe utjecati na ciljanu dostavu, ili djelovanje lijeka. Za pripremu nosa vezanih

75

prolijekova potrebno je prisustvo odreenih funkcionalnih grupa, koje omoguavaju pripremu takvog oblika, koji e izmjeniti neke fiziko kemijske osobine lijeka, a koji e u organizmu lako prei u aktivni oblik. Nosa mora biti netoksian i mora biti lako i komplentno uklonjen nakon to odslui svoju funkciju. Odabir prikladnog nosaa ovisi od toga koja svojstva su potrebna za lijek. Ako je potrebno da se povea topivost u vodi onda se poveava ioniziranost ili broj polarnih grupa, a kad je potrebno poveati liposolubilnost lijeka onda je prikladna nepolarna grupa kao nosa. U farmaceutskoj industriji sintetizirano je jako puno razliitih tipova nosa vezanih prolijekova. Prolijek oblici lijekova koji sadre karboksilnu ili alkoholnu funkcionalnu grupu mogu uvijek biti pripremljeni prevoenjem u estere. Ovo je najei oblik prolijekova. Faktor koji doprinosi popularnosti estera kao prolijekoviforme je lakoa sa kojom oni mogu biti pripremljeni. Ako u svojoj molekuli lijek sadri alkoholnu ili karboksilnu grupu prolijekovi u obliku estera mogu se lako sintetizirati. Manipulacijom sterikih i elektronskih svojstava nosaa omoguava se kontrola brzine i stepena hidrolize. Ova mogunost kontrole doprinosi da aktivna komponenta iz prolijek oblika bude osloboena na tano odreenom mjestu u ljudskom organizmu. i kemijska hidroliza esterske grupe mogua je u odreenoj mjeri. a) Poveanje hidrofilnosti U cilju poveanja hidrofilnosti lijekova sintetizirano je nekoliko razliitih tipova prolijekova s esterskom grupom ukljuujui sukcinate, fosfate, sulfonate. Pri fiziolokoj vrijednosti pH svi su ionizirani i zbog toga je poveana topivost u vodi, a to ih ini mnogo prihvatljivijim za parenteralnu ili oralnu primjenu. Kao posledica ove pojave ovi agensi mogu biti nestabilni u formi otopine i trebaju biti otopljeni neposredno prije aplikacije. Dobar primjer prireivanja nosa prolijeka tipa sukcinatnog estera, u cilju poveanja hidrosolubilnosti, je priprema prolijekovite forme kloramfenikola. Parenteralna primjena kloramfenikola moe oteti okolno tkivo, uzrokovati bol na mjestu apliciranja injekcije, posebno ako se lijek pone taloiti. Pripravljanjem oblika sa poveanom topivou i hidrosolubilnou mogue je umanjiti bol prilikom parenteralne aplikacije kloramfenikola. Budui da kloramfenikol ima nisku hidrosolubilnost, pripremljen je njegov ester, kloramfenikol sukcinat. Sukcinatni ester je sam po sebi farmakoloki

76

inaktivan kao antibakterijski agens, pa zato mora biti preveden u kloramfenikol da bi postao farmakoloki aktivan. Ova pretvorba deava se u plazmi i krajnji proizvod je aktivni lijek kloramfenikol i sukcinat. Hidroliza estera moe biti katalizirana esterazama prisutnim u velikim koliinama u plazmi (Shema 1).
OH H N O O O Kloramfenikol sukcinat
ikol Kloramfeni O i OH

CHCl2 O H2O ONa NO2

OH

H N OH O

CHCl2

NO2

ONa

O sukcinat

Shema 1

b) Poveanje lipofilnosti Kada je potrebno smanjiti hidrosolubilnost lijeka kao nosa se koriste nepolarni alkoholi ili karboksilne kiseline. Smanjenjem topivosti u vodi, koritenjem prolijekovite forme, moe se izazvati niz prednosti kao to su: poveanje absorbcije, smanjenje disolucije u eludanom soku, prolongiranje djelovanja. Kao primjer mogunosti poveanja absorpcije lijeka koristei prolijek je dipivefrin hidrohlorid. Dipivefrin HCl je prolijek forma epinefrina u kojoj su hidroksilne grupe katehola esterifikovane s pivalinskom kiselinom. Lijek se koristi u tretmanu glaukoma. Graenjem estera poveava se lipofilnost, omoguava laki prolaz lijeka kroz staninu membranu, a hidroliza esterske veze nastupa nakon dolaska lijeka u korneu, konjuktivu i onu vodicu, pri emu se dobiva aktivna forma lijeka, epinefrin (shema 2).

77

CH3 O O CH3

CH3 C CH3 C O O

OH

CH3 NH2 Cl
+

OH esteraza HO HO
+

CH3 NH2 Cl
+

C C

CH3 CH3

Dipivefrin CH3 O CH3 C CH3 C OH

Epinefrin

Pivalinska kiselina

Shema 2 Korienjem pivalinske kiseline u graenju estera poveava se i njegova stabilnost zbog nastale sterike konfiguracije. Nastala sterika konfiguracija dovee do usporene hidrolize esterske veze sve dok lijek ne proe barijere u oku i doe do mjesta djelovanja. Kao dodatna prednost esterifikacije moe se navesti injenica da je katehol podloan oksidaciji i njegova diesterska forma djeluje preventivno na oksidaciju i spreava moguu inaktivaciju.

Korekcija neprijatnog okusa lijekova upotrebom pro drug formi Neki lijekovi imaju neprijatan ukus kada se daju oralno. Kada lijek poinje da se otapa u usnoj upljini otvorena je mogunost njegove interakcije sa receptorima ukusa. Ovo moe predstavljati znaajan problem, posebno u pedijatriji. Prolijekovi sa smanjenom hidrofilnou nee se otopiti u ustima i zbog toga nee reagirati sa receptorima ukusa. Ova injenica je iskoritena kod antibiotika kloramfenikola, koji ima neprijatan ukus ako se daje per os. Graenjem hidrofobnog estera s palmitinskom kiselinom smanjuje se topivost u ustima, pa se tako gotovo eliminira mogunost interakcije lijeka s receptorima ukusa. Ovaj ester se postupno hidrolizira u gastrointestinalnom traktu i lijek se absorbira kao kloramfenikol (shema 3).

78

OH

H N O O O

CHCl2 H2O

OH

H N OH O

CHCl2

NO2

(CH2)14CH3

NO2

Kloramfenikol palmitat

Kloramfenikol OH O

O ONa

Palmitinska kiselina

Shema 3 Treba napomenuti da nisu svi karboksilni esteri lako podloni hidrolizi in vivo. Steriki raspored grupa oko estarske veze moe u nekim sluajevima sprijeiti hidrolizu prolijek forme. Kao primjer moemo navesti -laktame kod kojih je esto potrebno poveati hidrofobnost, kako bi se poboljala absorpcija ili smanjila disolucija, koja moe dovesti do kiselinski katalizirane degradacije. Rijeenje ovog problema pronaeno je koritenjem pristupa dvostrukog estera gdje je dodatni ester inkorporiran u R 2 supstituent, pomjerajui tako aktivno mjesto daleko od heterociklinog nukleusa. Hidroliza esterske veze, uz pomo enzima, odvija se brzo, a pomona grupa je odabrana tako da se i kemijska hidroliza drugog estera odvija brzo. Ovaj tip prolijeka objanjen je na primjeru cefalosporina cefpodoksim proksetila gdje je iskoritena karboksilna grupa ovog spoja (shema 4).

79

N H2N S N C

OCH3 NH O O H N O O S OCH3 CH3 O C O C O CH3 CH3

CH3

Cefpodoksim proksetil (prodrug)

N H2N S N C

OCH3 NH O O H N O S OCH3 CH3 O C OH CH3

+

CO2 + OH

CH

CH3 CH3

N H2N S N C

OCH3 NH O O H N O O
-

S
+

O OCH3 CH3 C CH3

aktivna forma

Shema 4 Ova osobina esto se koristi prilikom modeliranja prolijek oblika u cilju poboljanja apsorbcije ili sprijeavanja disolucije u eludcu ili postepene kiselinski katalizirane razgradnje amino penicilina ili cefalosporina druge ili tree generacije. Nakon modifikacije u esterski oblik ovi se ljekovi mogu davati oralno. Ponekad nosa prolijeka takoer moe imati odgovarajue farmakoloko djelovanje. Primjer takvog pristupa imamo kod antineoplastinog lijeka estramustina koji se koristi kod tretmana karcinoma prostate. Esramustin se sastoji iz fosforiliziranog steroida (17- estradiol) vezanog za normustard [HN(CH2CH2 CI)2] preko karbonilne veze. Steroidni dio lijeka pomae da se lijek koncentrie u prostati, gdje hidrolizom nastaje normustard, CO2 i 17-Estradiol (shema 5).

80

CH3

OPO3Na2

Cl

Cl

CH2CH2 O N CH2CH2

O Estramustin

CH3 OH Cl
+

OH Estradiol

Cl

CH2CH2 + CO2 NH CH2CH2

+ PO4

+ 2 Na

Normustard

Shema 5 Normustard djeluje kao alkilirajui agens i izaziva citotoksini efekat. Steroidna komponenta, 17 -estradiol, osim to pomae da prolijek doe do mjesta djelovanja, ima i anti-androgeno djelovanje i usporava rast stanica kancera. Kako i steroidna komponenta i normustard posjeduju aktivnost, estramustin je nazvan zajednikim pro drug-om. 8.2. Prolijekovi - oblici tipa bioprekursora Prolijekovi tipa bioprekursora ne sadre molekulu nosaa, ve imaju odgoenu funkciju, oni se metaboliki ili kemijski transformiraju u aktivnu molekulu lijeka. Postoji nekoliko tipova aktivacije: oksidacijom, redukcijom ili fosforilacijom. Od spomenutih tipova najee je prisutna aktivacija oksidacijom, jer postoji veliki broj endogenih enzima koji su potrebni za ovu transformaciju. Veliki broj enzima oksidacije u tjelu uinio je ovaj tip bioaktivacije popularnim nainom. Izoenzimi citohroma P-450 su pogodni za oksidaciju velikog broja funkcionalnih grupa, i openito oni produkuju polarnija spoja koja mogu biti ekskretovana direktno ili nakon konjugacije. Dobar primjer prolijeka koji podljee oksidativnoj aktivaciji je nesteroidni antiinflamatorni lijek nabumeton. Upotreba nabumetona kod pacijenata koji uzimaju velike koliine u duem vremenskom periodu, esto izaziva ozbiljnu iritaciju eludca, koja se dovodi u vezu sa prisustvom slobodne

81

karboksilne grupe u molekuli. Karboksilna grupa je neophodna za aktivnost i ne moe se eliminirati ali se moe maskirati, kao to je to uinjeno na primjeru nabumetona, koji se u organizmu aktivira oksidacijom i prelazi u aktivnu formu (shema 6).
O CH3 CH3O CH3O COOH

Shema 6

Aktivacija redukcijom je prisutna kao metod aktivacije prolijeka ali rjee nego aktivacija oksidacijom, zbog manjeg broja enzima redukcije u ljudskom organizmu. Jedan od najbolje prouenih primjera aktivacije redukcijom jeste aktivacija antineoplastinog agensa mitomicina C, koji je koriten u tretmanu raka plua i mokranog mjehura.
Mitomicin C sadri kinonsku grupu koja podljee redukciji dajui hidrokinon. Ovo je vano zbog razliitog efekta kinona i hidrokinona na elektronski par na nitrogenu. Dok kinon ima elektron akceptorski efekat na ovaj elektronski par, hidrokinon ima elektron donorski efekat koji dozvoljava ovim elektronima da uestvuju u ocjepljenju metoksida. Postupno, gubei karbamid, dobije se reaktivan oblik koji moe alkilirati DNA (shema 7). H2N
O O H2N CH3 O N O OCH3 NH H2N Red CH3 OH N OH O OCH3 NH
-

H2N O

OCH3

H2N O

H2N O

OH H H2N

O H2N

OH

82
CH3 OH N
+

NH

CH3 OH

NH

OCONH2

OH H2N CH3 OH N

Nu c H2N NH CH3

OH

Nu c budua alkilacija

N OH

NH

Shema 7

Fosforilacija, kao nain aktivacije pro drug-a, se esto koristi u razvoju antiviralnih lijekova i djelovanje velikog broja ovih lijekova zavisi od ovog tipa oksidacije. Antiviralni lijekovi su nukleozidi koji moraju biti prevedeni u nukleotide, da bi bili aktivni. Najee antiviralni lijekovi poremete sintezu ili funkciju DNA ili RNA i to je mogue konverzijom u trifosfate. Kako su i neinficirane stanice takoe ukljuene u sintezu DNA i RNA od lijekova se trai da budu to je mogue vie selektivni tj. da u veim koliinama budu prevedene u trifosfatni aktivni oblik u inficiranim, nego u neinficiranim stanicama. Zbog toga nukleozidi imaju vei afinitet za viralne kinaze nego za odgovarajue enzime u neinficiranim stanicama. Ciljana dostava lijekova Ciljana dostava i specifino mjesto djelovanja danas je osnovna tenja u strategiji pro drug lijekova. Dananja istraivanja prodrug lijekova su jo u razvojnoj fazi radi nedostatka informacija u pogledu svih enzima ili receptora neophodnih za ciljanu dostavu. U budunosti e razvoj novih pro drug formi biti usmjeren na ciljanu dostavu lijeka, to ima velike prednosti u odnosu na postojee naine davanja lijekova. Pronalaskom odgovora i razjanjenjem mikrobiolokih detalja razvoj prodrug formi e sigurno smanjiti sporedne i toksine efekte lijekova, te aktivirati modeliranje novih lijekova, kao i dobivanje postojeih lijekova s poboljanih osobinama. Mnogi prodrug lijekovi dizajnirani su uzimajui prednost na prekomjernoj aktivnosti enzima u tumorskim stanicama. Citotoksina aktivnost je veoma vana za citotoksiku aktivnost

83

antitumorskih lijekova, a koja se moe poveati ili smaniti u tumoroznom tkivu pripremom peptidnih derivata. Ovakav pristup je primjenjen kod pripreme doksorubicina, pri emu je aktivno mjesto stategijski blokirano vezanjem pogodnog polipeptida na lijek. Tako se blokirala znaajna funkcionalna grupa, inaktivirala aktivnost, a dobiven je pro drug doksorubicina. Na ovaj nain se polipeptid izlae za bioloku aktivaciju. U normalnim uvjetima i pri fiziolokom pH lijek je stabilan, a cijepanje nastupa tek u tumuroznim stanicama u prisustvu plazmin enzima, koji su prisutni u mnogo veoj koliini u tumuroznim stanicama.

9. IDENTIFIKACIJA NEORGANSKIH, ORGANSKIH I

ORGANSKO NEORGANSKIH PREPARATA
9.1. Kvalitativna analiza Kvalitativna analiza ili identifikacija predstavlja niz postupaka koji imaju za cilj da proue kvalitativni sastav spoja. Kvalitativna kemijska analiza se bavi identifikacijom elementarnih jedinki (atoma, iona, molekula) iz kojih je izgraena ispitivana supstanca. U kvalitativnoj kemijskoj analizi koriste se metode koje se osnivaju na praenju kemijskih reakcija koje se odvijaju u reakciji s poznatim kemijskim reagensom. Kemijske reakcije se izvode tako da se uzme par kapi ispitivanog uzorka i doda par kapi reagensa, lagano promuka i promatra nastala promjena. Treba izbjegavati dodavanje odjednom vee koliine otopine reagensa jer se u nekim reakcijama u poetku stvoreni talog lako otapa u viku dodatog reagensa. Kemijske reakcije koje se odvijaju izmeu ispitivanog spoja i odgovarajueg reagensa mogu rezultirati kemijskim ili fizikim
84

promjenama koje su praene stvaranjem ili otapanjem taloga, promjenom boje otopine, izdvajanjem lako isparljivog gasa, izdvajanjem karakteristinog mirisa ili nastajanjem kristala odreenog oblika. 9.2. Prethodna ispitivanja Radi lake identifikacije nepoznatih supstanci, prije identifikacije izvode se prethodna ispitivanja, na temelju kojih se razvrstavaju spojevi u pojedine grupe odreenih zajednikih osobina. Prethodna ispitivanja se provode u nekoliko faza: Prva faza prethodnih ispitivanja: ispitivanje osobina spojeva, a obuhvataju ispitivanje organoleptikih svojstava spojeva (boja, ukus, miris, oblik kristala). Druga faza prethodnih ispitivanja: termijske reakcije Zagrijavanje spojeva vri se u porculanskoj zdjelici prvo slabim, a zatim postupno jaim plamenom do konanog arenja, pri tome se promatraju promjene koje nastaju u toku arenja tzv. dinamike, kao i promjene nastale na kraju arenja, tzv. statike. Nastale promjene mogu biti fizike: sublimacija, isparavanje, gubitak kristalno vezane vode, prelaz iz jedne modifikacije u drugu ili kemijske: razgradnja, oksidacija i sl. Promjene zavise od kemijskih i fizikih osobina spojeva koja se ispituje. Tako npr. spojevi kristalne strukture mogu se arenjem razoriti pri emu prelaze iz vrstog agregatnog stanja u teno, ili gubitkom kristalno vezane vode, prelaze iz spojeva s niskom takom topljenja u one sa veom takom topljenja. Takoe, ovisno od toga da li se supstance arenjem mijenjaju ili ne mijenjaju mogu se podijeliti na termostabilne i termolabilne. Veina neorganskih supatanci spada u grupu termostabilnih, dok organski spojevi spadaju u termolabilne spojevi. Neorganski spojevi koji u svom sastavu imaju ione: iva (II), Hg2+, arsen (III), As3+ ili amonij (I), NH4+ zagrijavanjem sublimiraju. Obojeni ostatak nakon arenja daju: soli bizmuta (Bi3+) smei ostatak,

85

 soli srebra (Ag+) tamnosivi ostatak, cink oksid (ZnO), - uti ostatak koji hlaenjem pobijeli Veina neorganskih spojeva ostavlja bijeli ostatak nakon arenja. Trea faza prethodnih ispitivanja: ispitivanje topivosti Topivost se odreuje tako to se odreena koliina spoja u viku prenese u odmjerne sudove i doda odgovarajui volumen otapala. Odmjerni sudovi se zatvore i na konstantnoj temperaturi (1525 oC, 1oC), mukaju ili rotiraju kako bi se postigla ravnotea. Za neorganske preparate se prvo ispituje topivost u hladnoj proienoj vodi. Ako je supstanca netopiva u hladnoj vodi, onda se pokuava otopiti blagim zagrijavanjem, odnosno u toploj vodi. Spojevi koji nisu topivi u vodi otapaju se u razblaenim kiselinama, pri emu se prevedu u spojeve topive u vodi. Drugi nain dobivanja spojeva topivih u vodi je prevoenje spojeva pomou nekog oksidansa u spoj vie valencije, topiv u vodi: (iva(I)klorid se otapa u kloridnoj kiselini uz dodatak hidrogen peroksida, pri emu se oksidira do iva(II)klorida). Ukoliko se supstanca ne otapa u diluiranim kiselinama, onda se pokua s otapanjem u koncentriranim kiselinama i bazama. U gotovo netopive spojeve spadaju barij sulfat, talk, kaolin. Za otapanje ovakvih spojeva primjenjuje se metoda takozvanog alkalnog otapanja, arenjem s natrij karbonatom ili kalij karbonatom, prema monografiji propisanoj u farmakopeji. etvrta faza prethodnih ispitivanja: ispitivanje boje plamena Provodi se kod neorganskih i neorgansko organskih supstanci, tako da se vrh platinske igle ili tapi obavijen komadiem filter papira, ili grafitni tapi uroni u otopinu lako isparljive soli, a to su najee kloridi i nitrati, i izloi plamenu koji ne svijetli (plavi dio plamena), pri emu se moe utvrditi da: preparati koji sadre natrij - boje plamen uto preparati koji sadre kalij - boje plamen ljubiasto preparati koji sadre barij - boje plamen zeleno preparati koji sadre kalcij - boje plamen crveno
86

Kada se na bornu kiselinu (H3BO3) doda etanol (C2H5OH, 97%) gradi se ester koji kada se zapali boji plamen zeleno, uto obrubljen. Natrij tetraborat (Na2B4O7) takoe boji plamen zeleno, ali se prethodno iz tetraborata mora istisnuti borna kiselina, kao slabija kiselina, a to se provodi dodatkom koncentrirane sulfatne kiseline. Zatim borna kiselina dodatkom etanola gradi ester koji kada se zapali boji zeleno, uto obrubljen plamen.
Na2B4O7 H3BO3
+ +

H2SO4

5 H2O

4 H3BO3

Na2SO4

3 C2 H5OH

B(OC2H5)3

3H2O

NAKON NAKONPRETHODNIH PRETHODNIHISPITIVANJA ISPITIVANJAPROVODE PROVODESE SE KVALITATIVNA KVALITATIVNAISPITIVANJA! ISPITIVANJA!

9.3. IDENTIFIKACIJA NEORGANSKIH SPOJEVA

SPOJEVI TOPIVI U VODI Neorganski spojevi topivi u hladnoj proienoj vodi

87

Identificiraju se specifinim reakcijama na anione i katione. Otapanjem neorganskih soli u vodi kovalentna veza se prevodi u ionsku, to omoguava dalju identifikaciju supstanci reakcijama na anione i katione. Prije nego se pristupi specifinim reakcijama, utvrdi se pripadnost iona (kationa ili aniona) odgovarajuoj grupi na osnovu reakcija sa grupnim reagensima (reagensi koji sa svim ionima odgovarajue grupe stvaraju karakteristian talog) prema shemi podjele kationa tj. aniona. Pomou ovih regensa vri se razdvajanje kationa, odnosno aniona u odgovarajue analitike grupe.

Shema kationa

88

GRUPA

GRUPNI REAGENS

KATIONI Ag+, Pb2+, Hg2+ Hg2+,Pb2+, Cu2+,Cd2+, As3+,Sb3+, Sb5+, Sn2, Sn4+ Al3+, Cr3+, Ni2+, Co2+, Mn2+, Fe2+, Fe3+, Zn2+

FORMULA NASTALOG SPOJA AgCl, PbCl2, HgCl2 HgS, PbS, Bi2O3, Bi2S3, CuS, Sb2S3, Sb2S5, SnS, SnS2, CdS, As2S3, As2S5 Al(OH)3, Cr(OH)3, NiS, CoS, MnS, FeS, Fe2S3, ZnS BaCO3, SrCO3, CaCO3

OSOBINE

diluirana HCl H2S

II

uz HCl

diluiranu

Sulfidi netopivi u HCl

(NH4)2S uz NH4Cl

III

ili NH4OH (NH4)2CO3 uz

Hidroksidi i sulfidi

Ba2+, Sr2+, Ca
2+

IV

NH4Cl ili NH4OH nema

Mg2+,K+, Na , NH4
+ +

nalaze se u otopini

grupnog regensa

Napomena: Napomena: ss grupnim grupnim reagensom reagensom II II grupe grupe raditi raditi samo samo ako ako supstanca supstanca arenjem arenjem 2+ 3+ sublimira )! sublimiraili iliostavlja ostavljautosmee utosmeeobojen obojenostatak ostatak(prisutni (prisutniHg Hg2+ili iliBi Bi 3+ )!

89

Shema aniona
GRUPA I J-, CNNO2-,S2 II C2H3O2SO32-, CO32III C2O42-, BO2C4H4O62-, JO3IV V VI PO43-, S2O32NO3-, ClO3SO42Daje talog Ne reagira Ne reagira Ne Da Daje talog Ne reagira Daje talog Ne Da Daje talog Ne Da Daje talog Ne Da ANIONI Cl-, Br-, Daje talog Ne Ne AgNO3
Topivost nastalog taloga u H2O Topivost nastalog taloga u HNO3

BaCl2 Ne reagira

Topivost nastalog taloga u H2O

Topivost nastalog taloga u HNO3

/ /

Daje talog

Ne

Da

Ne reagira

/ / / /

/
Ne

/
Ne

90

33-ion sa AgNO daje uti talog Napomena: Napomena:PO PO 44 ion sa AgNO 33 daje uti talog 2- ion sa AgNO daje bijeli talog koji mijenja boju preko narandaste do crne S O32S ion sa AgNO 22O 33 daje bijeli talog koji mijenja boju preko narandaste do crne 3

(crna S) (crnaboja bojapotie potieod odstvorenog stvorenogAg Ag 22S)

Iz Sheme za dokazivanje kationa vidljivo je da se odvajanje najveeg broja kationa u analitike grupe vri u obliku njihovih sulfida. Osim sulfida IV i V analitike grupe svi ostali sulfidi kationa I, II i III grupe su slabo topiva spojeve ili se jako hidrolizuju uz stvaranje slabo topivih hidroksida. U prisustvu dovoljne koliine sulfidnih iona taloie se sulfidi kationa I, II i III analitike grupe, dok kationi IV i V grupe ostaju u otopini. Za katione IV grupe kao grupni regens koristi se (NH 4)2CO3, dok kationi I grupe za razliku od ostalih, imaju osobinu da grade slabo topive kloride s razblaenom kloridnom kiselinom, to omoguava njihovo razdvajanje od ostalih kationa. II i III grupa kationa se taloe sa sulfidnim ionima, ali je razliit reagens. Vrijednost proizvoda topivosti sulfida kationa II i III grupe su razliiti, tako da su proizvodi topivosti kationa II grupe, manje vrijednosti od proizvoda topivosti sulfida kationa III grupe. Talog se stvara onda kada je proizvod topivosti prekoraen tj. koncentracija sulfidnih iona potrebna za taloenje treba da bude vea nego to se izraunava iz proizvoda topivosti. Iz toga slijedi da je za taloenje sulfida kationa II grupe iji su proizvodi topivosti nie vrijednosti, potrebna manja koncentracija sulfidnog iona (S2-), koju daje slabo disocirana hidrogensulfidna kiselina (H2S), dok je za za taloenje sulfida kationa III grupe potrebna vea koncentracija sulfidnog iona (S2-) koju daje bolje disocirana so hidrogensulfidne kiseline (NH4)2S. Propisi za izvoenje specifinih reakcija na pojedine ione nalaze se u drugom poglavlju Ph.Eur. 2.3. Identifikacija.

91

Spojevi netopivi u vodi Identifikacija neorganskih spojeva netopivih u vodi, a topivih u diluiranim kiselinama, provodi se prema monografiji za odgovarajui spoj. Primjer: Calcii carbonas Kalcij-karbonat Kalcijum-karbonat, CaCO3 Osobine: bijeli praak, gotovo netopiv u vodi. Identifikacija: A daje reakciju karbonata Ph.Eur 2.3.1. B 0,2 ml otopine S (5.0 g u 100 ml razblaene octene kiseline R), daje reakcije kalcija, Ph.Eur. 2.3.1. Pozitivne reakcije daju potvrdu identiteta Kalcij karbonata!

9.4. IDENTIFIKACIJA ORGANSKIH I ORGANSKO NEORGANSKIH SPOJEVA

Kvalitativna ispitivanja organskih i organsko neorganskih spojeva obuhvata praenje promjena do kojih dolazi zagrijavanjem supstanci, ispitivanje topivosti i elementranog sastava organskog spoja. Ispitivanja obuhvataju nekoliko operacija: Prva faza termijske reakcije (praenje promjena do kojih dolazi izlaganjem supstanci povienoj temperaturi) Druga faza ispitivanje elementarnog sastava Trea faza ispitivanje topivosti spoja i ponaanja s reagensima eljezo(III)klorid, FeCl3 i srebro(I) nitrat, AgNO3 etvrta faza kvalitativne reakcije Peta faza organoleptika ispitivanja

92

9.4.1. Termijske reakcije Provode se na isti nain kao i kod neorganskih spojeva, s tom razlikom to je veina organskih spojeva termolabilna i znaajno se mijenja prilikom zagrijavanja. Pri zagrijavanju ili arenju organski i organsko neorganski spojevi se ponaaju na jedan od moguih naina: Organski spojevi zagrijavanjem mogu: sublimirati, ugljenisati, izgorjeti bez ostatka ili ostavljaju bijeli ili obojeni ostatak neorganske komponente. Organski spojevi koji arenjem sublimiraju: fenol, fenazon, aminofenazon, kofein, teobromin, teofilin, fenacetin. Organski spojevi koji arenjem ugljeniu uglavnom razvijaju i razliit miris: Vinska kiselina i askorbinska kiselina - razvijaju miris na karamel Barbiton - neprijatan miris na ueglu mast Aminofilin - neprijatan miris Organski spojevi koji se arenjem tope, a zatim ugljeniu (karameliziraju) i razvijaju miris: Limunska kiselina - razvija otar miris Saharoza, glukoza i laktoza - razvijaju prijatan miris na karamel Benzojeva kiselina - razvija pare koje drae na kaalj, jednim dijelom se tali, pa ugljenie Acetilsalicilna kiselina - razvija miris na fenol Nikotinska kiselina - razvija neprijatan miris na piridin Sulfonamidi - se tale i ugljene uz oslobaanje sumpornih oksida svojstvenog mirisa Fenobarbiton - razvija aromatian miris Organsko neorganski spojevi zagrijavanjem: sublimiraju, ugljeniu a arenjem ostavljaju bijeli ili obojeni ostatak neorganske komponente. Organsko neorganski spojevi koji arenjem sublimiraju, a hlaenjem ostavljaju bijeli, sjajni ostatak: Coffeinum et Natrii benzoas

93

Organsko neorganski spojevi koji se arenjem tale, poute i na kraju ugljeniu : Kinin klorid Efedrin klorid Prokain klorid Kalij natrij tartarat - razvija miris na karamel Natrij citrat - razvija otar miris

U svim ostalim sluajevima ostatak nakon arenja organsko neorganskih spojeva je sivkastocrn. U ostatku se nalazi neorganska komponenta ije se prisustvo moe dokazati. Napomena ::obojeni Napomena obojeniostatak ostataknakon nakonarenja arenjaostavlja ostavljajedino jedinoBismuti Bismutisubgallas subgallas (zeleno smei ostatak) (zeleno smei ostatak)

9.4.2. Ispitivanje elementarnog sastava Ispitivanje sastava organskog spoja odvija se putem elementarne analize. Elementi koji ulaze u sastav organskog spoja su: C, H, O, N, S, P, Cl, Br, F i neki metali; Co u cijankobalaminu, Mg u klorofilu i Fe u kemoglobinu. Za njihovo dokazivanje koriste se uobiajene analitike reakcije, ali je neophodno elemente iz kovalentno graenog organskog spoja prevesti u ionski. Dokazivanje ugljika S bakar (I) oksidom, (Cu2O) zagrijavanjem ugljik prelazi u ugljen dioksid, koji se dokazuje uvoenjem u otopinu barij(II)hidroksida, Ba(OH)2. Istovremeno oksidacijom vodonika u organskoj molekuli nastaje H2O koja se izdvaja u obliku kapljica.
C Cu 2O CO2 + Ba( OH)2 BaC O3+ H2O

Dokazivanje duika Izvodi se u loniu za arenje uz dodatak vrstog NaOH ili KOH, pri emu se nitrogen prevodi u amonijak (NH3). Nastali NH3 se dokazuje tako da nakvaeni crveni lakmus papir

94

dri iznad porculanskog lonia pri emu lakmus papir poplavi. arenje treba vriti paljivo da ne bi dolo do prskanja alkalijskog hidroksida. Dokazivanje sumpora Temelji se na oksidaciji sumpora u sulfatni ion uz djelovanje koncentrirane nitratne kiseline (35% HNO3). Nastali sulfatni ion u rakciji s otopinom barij (II) klorida (BaCl 2) daje bijeli talog barij(II)sulfata BaSO4.
S + 2HNO3
H2SO4 + BaC l2

H2 SO4 +2NO
BaS O4 + 2HCl

Postupak dokazivanja: u epruvetu se stavi malo supstance koja se ispituje na sadraj sumpora i zagrijava s 5 ml koncentrirane nitratne kiseline (HNO 3), dok ne pone razvijanje smeih para duikova oksida. Nastali duikov monoksid (NO) na zraku prelazi u smee duikove okside. Nakon hlaenja otopina se razblai sa 25 ml H 2O i doda nekoliko kapi barij klorida (BaCl2). Nastanak bijelog taloga je znak da supstanca sadri sumpor. Napomena: Napomena:Dokazivanje Dokazivanjesumpora sumporaobavezno obaveznose seizvodi izvodiu udigestoru digestoru!!!! !!!!

Organski ili organsko neorganski spojevi nakon dvije faze prethodnih ispitivanja mogu se svrstati u nekoliko grupa, datih u sljedeoj shemi 1:

95

ARENJE

Organski spojevi

Organsko neorganski spojevi

ELEMENTARNA ELEMENTARNAANLIZA ANLIZA

Bez Beznitrogena nitrogenaiisumpora sumpora S Snitrogenom nitrogenom S Snitrogenom nitrogenomiisumporom sumporom

Bez Beznitrogena nitrogenaiisumpora sumpora S Snitrogenom nitrogenom S Snitrogenom nitrogenomiisumporom sumporom

Shema 1: Podjela organskih i organsko neorganskih spojeva na osnovu podataka dobivenim arenjem i elementarnom analizom
96

9.4.3. Ispitivanje topivosti Organskim preparatima se prvo ispituje topivost u destilovanoj vodi, zatim u kiselinama i bazama, a potom u organskim otapalima. Organski spojevi su uglavnom neelektroliti, te se veina organskih spojeva slabo otapa u vodi, a dobro se otapaju u organskim otapalima: alkoholu, eteru, kloroformu, acetonu, benzenu itd. Podaci o topivosti organskih supatanci dati su u tablicama: ORGANSKI SPOJEVI KOJI NE SADRE NITROGEN I SUMPOR Spojevi topivi u hladnoj vodi SPOJ Acidum citricum Acidum tartaricum Acidum ascorbicum Saccharosum Glucosum Lactosum Dextrinum Fructosum Resorcinolum Spojevi topivi u kljualoj vodi SPOJ Phenolum Acidum salicylicum Acidum benzoicum Acidum acetylsalicylicum*
*

pH vodene otopine kisela kisela kisela neutralna neutralna neutralna neutralna neutralna neutralna

U reakciji s FeCl3 (R) (boja taloga / otopine) uta boja uta boja obezbojava se uta boja uta boja uta boja uta boja uta boja plavo ljubiasta

U reakciji s FeCl3 (R) (boja taloga / otopine) ljubiasta boja otopine ljubiasta boja otopine talog boje puti ne daje reakciju sa FeCl3 (R)

Kad se sublimat ovlai s 1-2 kapi FeCl3 (R), oboji se ljubiasto

Spojevi netopivi u vodi SPOJ U reakciji s FeCl3 (R)

97

taloga / otopine) Preliven sa konc. H2SO4 (R) daje Phenyl salicylas Acidum stearicum Dicumarolum Svijetlo zelenu boju Kad se zagrijava i muka s NaOH (R) otapa se i pjeni Otapa se u NaOH (R). Preliven sa otopinom konc. H2SO4 (R) uz oprezno grijanje, oboji se uto a zatim crveno ORGANSKI SPOJEVI KOJE SADRE NITROGEN Spojevi topivi u hladnoj vodi SPOJ Antypirinum (Phenazonum) Hexamethylentetraaminum (Metenaminum) Aminophyllinum Spojevi topivi u kljualoj vodi SPOJ
*

(boja

U reakciji s FeCl3 (R)

taloga / otopine) tamno crvena boja otopine talog crvenosmee boje crvenosmei talog

(boja

U reakciji s AgNO3 (R)

(boja

taloga / otopine) Aminopyrinum (Aminophenazonum) ljubiasta boja otopine Coffeinum** ne reaguje Acetanilidum ne reaguje Acidum nicotinicum bijeli talog *Stupa u reakciju s AgNO3 (R) ukoliko je koncentrirana otopina **Jedini derivat metil ksantina koji s AgNO3 (R) ne daje bijeli talog Spojevi netopivi u vodi Spojevi koji se otapaju u NaOH (R) i iz otopine taloe dodatkom diluirane HCl (R) Barbitonum Phenobarbitonum
*

98

Spojevi koji se otapaju u NaOH (R), a ne taloe dodatkom diluirane HCl (R) Theobrominum Theophyllinum* Spojevi koji se otapaju u diluiranoj HCl (R) i taloe dodatkom NaOH (R) Aethylli-para-aminobenzoas (Anestezin) Phenacetinum

*Otapa se u zagrijanoj vodi, ali duim stajanjem se taloi.

ORGANSKI SPOJEVI KOJE SADRE NITROGEN i SUMPOR U MOLEKULI Spojevi topivi u NaOH (R):

SPOJ Sulfamerazinum Sulfathiazolum Sulfadiazinum Sulfagvanidinum

ORGANSKO NEORGANSKI SPOJEVI KOJE NE SADRE NITROGEN I SUMPOR Spojevi topivi u hladnoj vodi: SPOJ Natrii acetas U reakciji s FeCl3 (R)
(boja

taloga / otopine) crvena boja otopine

99

Natrii benzoas Natrii citras Natrii salicylas Natrii Kalii tartaras Spojevi topivi u toploj vodi: SPOJ

talog boje puti uto zelena boja otopine ljubiasta boja otopine zeleno uta boja otopine

U reakciji s FeCl3 (R)

(boja

taloga / otopine)

Calcii gluconas

zeleno uta boja otopine

Spojevi topivi u diluiranoj HCl (R):

SPOJ
Bismuti subgallas

U reakciji s FeCl3 (R)

(boja

taloga / otopine) talog zelene boje

ORGANSKO NEORGANSKI SPOJEVI KOJI SADRE NITROGEN Svi spojevi su topivi u hladnoj destilovanoj vodi. Nakon otapanja u vodi razlikuju se prema reakcijama sa FeCl3 (R) i AgNO3 (R). SPOJ
U reakciji s FeCl3 (R) i AgNO3 (R)
(boja

taloga / otopine)

100

Coffeini et Natrii benzoas Barbiton natrium Phenobarbiton natrium Chinini chloridum Ephedrini chloridum Procaini chloridum

uto smei talog uto smei talog ne reaguje ne reaguje ne reaguje

bijeli talog bijeli talog ne reaguje bijeli talog bijeli talog

ORGANSKO NEORGANSKI SPOJEVI KOJE SADRE NITROGEN I SUMPOR

SPOJ

U reakciji s FeCl3 (R) i AgNO3 (R)

(boja

taloga / otopine) bijeli elatinozan talog

Sulphathiazol natrii

svijetlosmei talog

Primjer 1. ACETYLSALICYLIC ACID Acidum acetylsalicylicum

COOH O C CH3 O

2-acetoksibenzojeva kiselina C9H8O4

101

Mm 180,2 T.t. 143oC Osobine: bijeli kristalan praak ili bezbojni kristali, teko topivi u vodi, lako topiv u etanolu, topivi u eteru. Identifikacija: Ph. Jug. IV

a. zagrijavanjem se tali, i sublimira, razvija miris octene kiseline, a jaim zagrijavanjem miris fenola i ugljenie b. kad se sublimat ovlai sa 1-2 kapi eljezo(III)klorida (r.o.). oboji se ljubiasto c. Otopina reagira kiselo na lakmus - papir (i) d. Kad se 0,5 g kuha 3 min sa 5 ml natrij hidroksida (r.o.), ohladi i zakiseli koncentriranom kloridnom kiselinom (r.o.), izlui se bijel kristalan talog; kad se filtrira, filtrat neutraliziran s natrij-karbonatom (r.o.) daje reakcije acetata; a kad se talog ispere sa 2-3 ml vode i osui, tali se pri 157-161oC (t.t. salicilne kiseline) Ph. Eur.

Identifikacija: Prva: A, B Druga: B, C, D A: B: IR spektrofotometrijski, poreenjem IR spektra ispitivane supstance s IR spektrom standarda acetilsalicilne kiseline. Kad se na 0,2 g acetilsalicilne kiseline doda 4 ml natrij hidroksida (R), kuha 3 minuta, ohladi i doda 5 ml diluirane sulfatne kiseline (R.) stvara se talog, koji se potom filtrira, pere, i sui na 100-105oC. Taka topljenja 156-161oC. C. 0,1 g acetilsalicilne kiseline se pomijea s 0,5 g kalcij hidroksida (R) i zagrijava, a pare izloe filter papiru natopljenom s 0,05 ml otopine nitrobenzaldehida (R), javlja se uto zeleno ili plavo zeleno obojenje. Ako se filter papir ovlai s diluiranom kloriodnom kiselinom (R), boja postaje plava. D. Ako se uz zagrijavanje otopi u 10 ml proiene vode 20 mg taloga dobivenog identifikacijskim testom B, otopina daje reakciju na salicilate.

102

10. IDENTIFIKACIJA TENIH FARMACEUTSKIH PREPARATA

Teni farmaceutski preparati, prema tome da li se mjeaju sa vodom ili ne, kao i prema reakciji kiselosti, odnosno bazinosti, mogu se podjeliti u slijedee grupe: 1. Preparati koji se mjeaju sa vodom i reaguju neutralno: Aethanolum concetratum Acetonum Glicerolum Formaldehydi solutio Ammonii sulfogyrodalas (Ichthyolum) Nicetamidum Acidum lacticum Acidum aceticum concentratum Phenolum Solutio Kalii acetatis

2. Preparati koji se mjeaju sa vodom i reaguju kiselo:

3. Preparati koji se mjeaju sa vodom i reaguju bazno:

4. Preparati koji se ne mjeaju sa vodom i reaguju bazno: Aethylis acetas Aethylis chloridum Aether Chloroformium Carbon sulfid Carbon tetrahloridum Cresoli solutio saponata Methyli salicylas

103

Paraffinum liquidum

U Ph. Yug. II, III i IV, odnosno u Europskoj farmakopeji nalaze se monografije nekih od spojeva, pa se za njihovo dalje odreivanje koriste reakcije navedene u poglavlju Identifikacija.

Aethanolum concetratum
Etilni alkohol, etanol
CH3CH2OH

Osobine Etanol je bezbojna tenost, karakteristinog mirisa i okusa. Gori plaviastim plamenom i higroskopnih je karakteristika. Mjea se s vodom u svim omjerima, pri emu dolazi do smanjenja zapremine i oslobaanja toplote. Dobivanje Etanol se dobija vrenjem razblaenih otopina eera. Vrenje se vri pod utjecajem enzima zimaze koji proizvode kvaeve gljivice. Alkoholnom vrenju uglavnom podlijeu prosti eeri (glukoza, fruktoza, manoza i galaktoza), a sloeni tek kad se razloe na proste eere. Za industrijske svrhe, etanol se dobija iz skroba. A sirovine koje se najvie koriste su krompir i kukuruz. Skrob se prvo hidrolitiki razlae do maltoze, koja potom vrenjem prelazi u glukozu.
(C6H10O5)n C12H22O11
+ 4 H2O +

d iastaza

n C12H22O11
2

altaza H2O m

C6H12O6

Drugi nain dobijanja etanola je iz etena, gdje se pod pritiskom uvodi 90% H 2SO4, a zatim se dobiveni rastvor razlae pod djelovanjem vode.

C2H2

H2SO4
+

C2H5OSO2OH H2O C2H5OH

+

C2H5OSO2OH

H2SO4

104

Upotreba etanola: organsko otapalo teno gorivo (pomjean sa benzinom) za dobivanje butadiena u farmaciji za dobivanje tinktura, ekstrakata, dezinficijens i kao mobilna faza (HPLC, TLC)

Glicerolum
Glicerol, 1,2,3-propantriol
CH2 OH CH OH CH2 OH

Osobine Glicerol je gusta bezbojna tenost slatkog okusa. Otapa se u vodi i etanolu, a ne otapa se u eteru. Taka kljuanja glicerola je 290C, a taka mrnjenja -17C. Dobivanje glicerola 1. Iz masti pod djelovanjem vodene pare, baza ili fermenta lipaze 2. Sintetskim putem: kloriranjem propena

CH2 CHCH3

Cl2

CH2 CHCH2Cl

Na2CO3

CH2

CHCH2OH

HOCl

CH2OH CHOH CH2Cl

NaOH

CH2OH CHOH CH2OH

3. Iz akroleina

CH2

CH CHO propen

H2O2

CH2OH CHOH CH akrolein

H2

CH2OH CHOH CH2OH

105

Upotreba glicerola: ulazi u sastav masti i ulja koristi se u industriji koe za izradu rashladnih otopina (antifriz) za konzerviranje voa u farmaciji: za dobijanje glicerol-trinitrata (nitroglicerol)

+ Formaldehydi solutio
Solutio formaldehydi Otopina formaldehida
O H C H

Otopina formaldehida sadri 36% formaldehida i 10-15% metanola u vodi. Osobine Bistra bezbojna tekuina, posebno otrog mirisa. Mijea se s vodom i etanolom. Vodena otopina je neutralna do umjereno neutralna (pH=2). Dobivanje 1. Oksidacijom metanola
CH3OH O2 HCHO O2 HCOOH

2. Dehidriranjem metanola uz katalizator

H2O H CH3OH H2SO4 O C H

3. Djelovanjem UV svjetlosti na smjesu CO i H2

106

H2O H CH3OH H2SO4

O C H

U reakciji formaldehida sa amonijakom nastaje heksametilen tetramin, koji je poznat pod nazivom metenamin ili urotropin, koji se koristi kao uroantiseptik.

HCHO

+ 4 NH3

(CH2)6N4

+6

H2O

Upotreba: dezinficijens

Ammonii sulfogyrodalas (Ichthyolum)

Ammonii ichthyosulfonicum Girodal Osobine Gotovo crna, gusta tenost slina katranu. Mjea se s vodom, glicerolom, mastima i vazelinom, a djelimino sa etanolom i eterom. To je smjesa amonijevih soli sulfonskih kiselina, dobivenih destilacijom bituminoznih kriljaca. Mora sadravati najmanje 5,3% organski vezanog sumpora, a najvie 8% ukupnog sumpora.

Acidum lacticum
Mlijena kiselina -hidroksi propionska kiselina

107

COOH H C* OH CH3 R (D)(-)m lijen akiselin a

COOH * HO C H CH3 S(L)( +)m lijen akiselin a

Dobivanje Dobija se procesom vrenja iz mlijenog eera, glukoze ili saharoze. Mlijena kiselina koja se dobiva sintetskim putem je racemska, ne obre ravan polarizirane svjetlosti i optiki je inaktivna. Kanicarova reakcija
O O CH3C C H g lio ksa l H2O

CH3CH(OH)COOH

Upotreba: konzervans u prehrambenoj industriji pri tavljenju koe dodatak bezalkoholnim piima

+ Acidum aceticum concentratum

Koncentrirana octena (siretna) kiselina Metankarboksilna kiselina CH3COOH Osobine Bistra, bezbojna tekuina, otra prodorna mirisa, kisela okusa. Mijea se s vodom, etanolom i eterom. Nalazi se u biljkama (u zelenom liu) i izluevinama ivotinjskog porijekla. vrsta anhidrovana siretna kiselina (glacijalna siretna kiselina) na 16,6C prelazi u vrstu masu slinu ledu. Glacijalna siretna kljua na 110C. Dobivanje
108

Siretna kiselina se dobija oksidacijom acetaldehida

C
+ CaO

CaC2 CH3COOH

H2O

CH

CH

H2O

CH3CHO

O2

Upotreba: organsko otapalo za sinteze kao konzervans i zain u prehrambenoj industriji u parfimeriji u farmaciji: za sintezu aspirina, fenacetina, antipirina, paracetamola

Aethylis acetas
Etil acetat, etil etanoat
O CH3C OCH2CH3

Osobine Bistra, bezbojna, lako isparljiva tekuina karakteristinog mirisa na staro vino. Dosta teko topiva u vodi, a mjea se s koncentrovanim etanolom, eterom i kloroformom. Taka kljuanja 77,2 C.

Dobivanje Iz etanola i siretne kiseline uz sulfatnu kiselinu kao katalizator

CH3CH2OH
+

CH3COOH

H2SO4

O CH3C OCH2CH3
+

H2O

Upotreba: u entomologiji: kao otrov za ubijanje kukaca u industriji lakova otapalo

109

u farmaciji: stomahik i korigens

Aether
Aether aethylicum, Aether purus Eter, dietileter
C2H5 O C2H5

Osobine Bistra bezbojna tenost jakog mirisa, lako isparljiva i vrlo zapaljiva. Mjea se sa etanolom, masnim i eterinim uljima. Kljua na 35C. Dobivanje Destilacijom iz etanola uz sulfatnu kiselinu kao katalizator
C2H5OH
+

C2H5OH

C2H5

C2H5

Oksidacijom etera nastaju razgradni produkti acetaldehid, vinilalkohol i vodikov peroksid.

C2H5 O C2H5
+ 3O2 2 CH2

CHOH

H2O2

Upotreba: otapalo za ekstrakciju u farmaciji: anestetik, ekspektorans i ekscitans

Paraffinum liquidum
Tekui parafin Osobine

110

Bezbojna, viskozna tenost bez mirisa i okusa. Tekui parafin je smjesa viih tenih ugljikovodika. Toksian je jer sprijeava resorpciju liposolubilnih vitamina A, D, E i K. Ako se uzima dui vremenski period moe izazvati karcinom probavnog trakta. Dobivanje Tekui parafin se dobiva destilacijom nafte. Destilacija se odvija na temperaturi iznad 400C i nakon hlaenja se izdvaja vrsta mast sastavljena od visokomolekularnih ugljikovodika-parafin (smjesa ugljikovodika ije molekule sadre 18-35 atoma). Upotreba: laksans (omekava fekalije, ne drai sluznicu crijeva, a djelovanje nastupa 8-10 sati nakon primjene) srednja pojedinana doza: 10g

11. SINTEZE LJEKOVITIH SUPSTANCI

Cilj sinteze nekog spoja u laboratoriju jest pronalaenje niza reakcija kojima se taj spoj moe prirediti. Svrha priprave spoja moe biti potvrda strukture novog spoja, provjeravanje nekih mehanistikih teorija ili pronalaenje kako strukturne promjene mogu utjecati na bioloku aktivnost. Strategija sinteze Kako se pristupa sintezi neke ljekovite supstance? U mnogoemu metode su sline onima za rjeavanje slagaljke, koriste se polazne tvari i metode kojima se meusobno povezuju

111

(reakcije). No slino dijelovima slagaljke, mnoge e reakcije odgovarati polaznim tvarima, ali e samo neke od njih dovesti do eljenog produkta. U toku planiranja sinteze neprekidno treba razmiljati o eljenom produktu sinteze. Prepoznavanje strukture Prvi zadatak u planiranju sinteze jeste prepoznavanje strukturnih odnosa izmeu polaznih tvari i produkata. To je vano pri rastavljanju reakcije na dijelove kako bi se razumio njezin mehanizam. Struktura eljene molekule moe se formalno podijeliti na dva dijela: ugljikov skelet i funkcionalne skupine koje su smjetene na tom skeletu. U svakoj se sintezi eljena molekula izgrauje od manjih jedinica sintona, reakcijama u kojim nastaju veze novog skeleta. Sredinji i nuan stupanj pri planiranju sinteze su konstrukcijske reakcije, tj. reakcije u kojima nastaju veze ugljik-ugljik. Reakcije u kojima se veze ugljik-ugljik kidaju zovu se fragmentacijske reakcije. Pomou njih se skeleti razgrauju, no uprkos tome primjenjuju se u sintezi. Funkcionalne skupine su smjetene na odreenim mjestima skeleta konanog produkta. Smatra se da su one rezultat posljednjih reakcija u sintezi, bilo konstrukcijskih, bilo reakcija promjene funkcionalnih skupa. U ovim posljednjim mijenjaju se samo funkcionalne skupine bez utjecaja na skelet. Funkcionalne skupine prilikom sinteze nastaju ili se gube. Te se promjene moraju ukljuiti u strategiju sinteze. Meutim, jo je vanije, da se nastajanje i kidanje veza veinom odvija u susjedstvu funkcionalne skupine. Funkcionalne su skupine aktivni ili aktivirajui dijelovi molekule i prema tome imaju kljunu ulogu pri planiranju sinteze. Postoje mnogi mogui putovi koji vode do eljenog produkta. Zadatak je da se iz jednostavnih pretvorbi sastavi sloeni slijed reakcija koje e dovesti do eljenog cilja. Treba poeti od strukture eljene molekule, jer ona sadri pokazatelje o tome koje vrste reakcija valja upotrijebiti. Ovakav postupak se naziva retrosintetiki pristup.

112

Bitna stvar o kojoj treba razmotriti prije planiranja sinteze je polazni materijal. Vano je da ne bude preskup, a dobro je izbjei i upotrebu spojeva koji mogu biti opasni ili koji daju produkte opasne za okoli, ako postoje druge mogunosti sinteze. Polazni spojevi su najee iz jedne od narednih skupina: jednostavni acikliki spojevi (koji imaju do 6 ugljikovih atoma i jednu funkcionalnu skupinu), cikliki spojevi (petolani i estolani sa jednom funkcionalnom skupinom) i aromatski spojevi (ukljuujui gotovo sve derivate benzene). Za sintezu sloenih prirodnih produkata kemiari obino upotrebljavaju vrlo male sintone koji sadre od jedan do pet ugljikovih atoma. Da bi se smanjo broj konstrukcijskih reakcija, povoljno je poi od velike molekule kao polaznog spoja, ali malo je takvih molekula dostupno. Daljnje razmatranje vezano je uz iskoritenja oekivanog produkta kad se od njega dolazi razliitim putovima. Veina reakcija se ne odvija uz 100%-tno iskoritenje. Naravno, jedan od ciljeva laboratorijske sinteze moe biti pronalaenje novih naina kojima e se poboljati iskoritenje ve utvrenog naina sinteze. Pri planiranju sinteze vano je uoiti mogue sporedne reakcije u kojima dio reaktanata moe prei u neeljene produkte. Zato je potrebno dobro izabrati uvjete reakcije, otapalo, pa ak i redoslijed dodavanja reaktanata. Ali i uz najbolje planiranje, reakcija rijetko daje samo eljeni produkt. Obino je potrebno razdvajanje i preiavanje. Glavne metode za odvajanje komponenti iz smjese su destilacija, prekristalizacija i razliite hromatografske tehnike. U plan sinteze treba ukljuiti i potrebna ienja, a takoer razmotriti i njihovu ekonominost i izvodljivost. Ako do reakcije moe doi na vie od jednog mjesta u molekuli, govorimo o regioselektivnosti reakcije, tj. o prednosti koju ona pokazuje u jednom podruju ili smjeru u odnosu na drugo. Funkcionalne skupine predstavljaju mjesta na kojima se odvijaju reakcije meu sintonima. Meusobna pretvorba funkcionalnih skupina

113

Premda su konstrukcijske reakcije u sreditu panje pri planiranju sinteze, esto je potrebno primijeniti i reakcije u kojima se skelet ne mijenja. Produkt koji se dobije konstrukcijskim reakcijama ne mora imati eljene funkcionalne skupine, te se one moraju mijenjati da bi se dobio planirani produkt. U nekim se sluajevima eljeni polazni spoj mora prirediti promjenom funkcionalnih skupina spojeva koji su dostupni. Zatitne skupine Meuprodukti u sintezi esto imaju vie od jedne funkcionalne skupine. Dok je jedna skupina reakcijski centar jedne reakcije, druge se tite za nastavak reakcije. Ako uvjeti koriteni u sintezi ne osiguravaju selektivnost reakcije, neke od skupina moraju se zatiti pretvorbom u nereaktivne spojeve. Zatita funkcionalnih skupina moe se provesti mnogim reakcijama. Pri izboru zatitne skupine vano je da se ona moe lako ukloniti kada vie nije potrebna. Uklanjanje funkcionalnih grupa Konani eljeni produkt esto ne sadri funkcionalne skupine koje su bile potrebne u konstrukcijskim reakcijama. Stoga je potrebno poznavati metode za njihovo potpuno uklanjanje. U mnogim se sluajevima funkcionalne skupine uvode da kontroliraju odreenu konstrukcijsku reakciju, a zatim se odstranjuju prije zavretka sinteze. Linearna i konvergentna sinteza Kod konvergentne sinteze se dvije polovice prirede odvojeno i spoje na kraju sinteze. Tako se postie bolje ukupno iskoritenje.

ABC
T

konvergentna

A B C D E T linearna

D E F

114

Kad se odabire najbolji put izmeu nekoliko naina sinteze ljekovitog spoja, pomau tri vana principa: 1. dobra sinteza treba imati to manji broj stupnjeva; 2. izabrane reakcije moraju imati predvidivo dobra iskoritenja, to se moe ocijeniti na osnovu ranijih primjera; 3. izabrane reakcije moraju biti dobro ispitane tako da se moe sa to veom sigurnou iskljuiti postojanje kompetitivnih reakcija. Kompetitivne reakcije znatno smanjuju iskoritenje, a takoer stvaraju i potekoe oko odvajanja produkata. Fotokemijska i elektrokemijska sinteza Odvijanje veine kemijskih reakcija zahtijeva ulaganje znatne energije. Jedan od razloga je da bi se dobila znaajna iskoritenja produkta, a drugi da bi se ubrzao tok reakcije. Energija koja e utjecati na brzinu reakcije obino se dovodi u obliku topline. Drugi su naini dovoenja energije reaktantima fotokemijski ili elektrokemijski. U fotokemijskoj sintezi sistem dobiva energiju apsorpcijom svjetla preko fotoaktivnog dijela molekule, kromofora. U elektrokemijskoj sintezi je izvor energije elektrini potencijal koji postoji izmeu dviju elektroda. Elektroreaktivna skupina, elektrofor, ima neki atom ili skupinu atoma koji mogu na elektrodi primiti ili predati elektrone. Energija koja se uvodi na ova dva naina znaajno se razlikuje od toplotne energije dodane radi poticanja reakcije. Toplinskom metodom nije mogue aktivirati jedan odreeni spoj u smjesi. Fotokemijske i elektrokemijske tehnike omoguavaju selektivno uvoenje energije u spojeve. U fotokemijskim procesima pojedine molekule s odgovarajuim kromoforima apsorbuju kvante svjetla. One mogu ostati u pobuenom stanju dovoljno dugo da bi mogle reagovati. U elektrokemijskim reakcijama pojedine molekule primaju ili otputaju elektrone, dajui jone-radikale bogate energijom.

115

Brojne kemijske reakcije koje se odigravaju nakon fotoaktiviranja ili elektroaktiviranja nalikuju na termike reakcije sa kojima smo se ve susretali. Meutim, nain aktiviranja moe odreivati put reakcije. Vrijednost ovih alternativnih metoda je u tome to omoguuju usmjeravanje reakcije u odreenom smjeru. Glavne tekoe u elektrokemijskoj sintezi vezane su uz oblik elije, postizanje visokog iskoritenja struje i nusreakcije reaktivnih meuprodukata. S druge strane, velika prednost tog postupka jest mogunost tane kontrole elektrodnog potencijala, to omoguuje visoku selektivnost reakcije. Takoer, za savladavanje aktivacijske barijere nije potrebno dovoditi toplotnu energiju. Elektrokataliza nekih reakcija moe biti korisna alternativa esto skupim kemijskim katalizatorima. Mikrovalna kemija Mikrovalna kemija je metoda primjene mikrovalnog zraenja u kemijskim reakcijama. MEC Microwave-Enhanced Chemistry MORE sinteza (Microwave-organic Reaction Enchancement)

Polarna se otapala zagrijavaju jer su njihove molekule prisiljene da rotiraju sa elektrinim poljem i zatim predaju energiju u sudarima. Poluprovodnici i provodnike supstance se zagrijavaju kada joni ili elektroni u njima formiraju elektrinu struju, a ta se onda energija troi usljed elektrinog otpora datog materijala. Klasino zagrijavanje obino podrazumijeva upotrebu ploe za grijanje ili uljnog kupatila, koji griju stijenke reaktora konvekcijom ili kondukcijom. Sredite reakcione smjese treba mnogo vie vremena da postigne ciljnu temperaturu. Mikrovalno zagrijavanje moe direktno grijati supstance bez posrednog zagrijavanja ploe ili uljne kupelji, to tedi vrijeme i energiju. Razliite supstance pretvaraju mikrovalno zraenje u toplotu u razliitoj koliini. Ova selektivnost omoguava da se neki dijelovi reakcione smjese zagrijavaju bre ili sporije od ostalih. Mikrovalno zagrijavanje moe imati neke prednosti u odnosu na klasino zagrijavanje: vee brzine reakcije, blai uslovi reakcije,

116

vii kemijski prinosi, manja potronja energije, razliita selektivnost reakcije.

Selektivno zagrijavanje Heterogeni sistemi (razliite supstance ili razliite faze) mogu biti anizotropni kada je provodljivost supstanci u pitanju. Kao rezultat, moe se oekivati razliita pretvorba energije mikrovalnog polja u toplotnu energiju, u razliitim dijelovima sistema. Ovo nehomogeno rasipanje energije podrazumijeva mogue selektivno zagrijavanje razliitih dijelova reakcione smjese i moe dovesti do pojave temperaturnog gradijenta meu ovim dijelovima. Na osnovu ovoga moe se zakljuiti da je mogue aktivirati specifine molekule ili funkcionalne grupe unutar molekula. Druga specifina primjena u sintetskoj kemiji je mikrovalno zagrijavanje binarne smjese, koja se sastoji od polarnog i nepolarnog otapala, gdje ova otapala postiu razliite temperature. Primjenjeno u procesu razmjene izmeu faza, vodena faza postie temperaturu od 100C dok organska faza (npr. hloroform) moe zadrati temperaturu od 50C, omoguavajui takoer i ekstrakciju reaktanata iz jedne faze u drugu. Mikrovalna kemija je posebno efikasna u suhim reakcijama. Ove reakcije su reakcije izmeu vrstim supstanci, odnosno bez prisustva otapala. Prednosti ovakvih reakcija su: ekonominost (uteda novca na otapalima), lake preiavanje (nije potrebno uklanjati otapalo nakon sinteze), velika brzina reagiranja (zbog visoke koncentracije reaktanata), povoljno za okolinu. reaktanti se moraju homogenizirati,

Nedostaci:

117

velika viskoznost sisema, neprimjereno za reakcije u kojima uestvuje i otapalo.

Sinteza neke ljekovite tvari provodi se prema odgovarajuem postupku, vodei rauna da se sinteza odvija brzo i jednostavno, uz visoka iskoritenja reakcije ili svake faze reakcije. Sintetizirani spojevi moraju biti isti, bez primjesa drugih srodnih supstanci koje zaostaju ili nastaju tijekom sinteze. Nakon zavretka sinteze ili tijekom kemijske sinteze potrebno je jednostavnim analitikim metodama kontrolirati ispravnost kemijske reakcije. U praktikumu su prikazane neke sinteze koje obuhvataju sintezu neorgansko organskih spojeva, organskih spojeva i pro drug spojeva. Nakon sinteze ljekovitih supstanci ispituje se stupanj istoe, prema propisima odgovarajue farmakopeje. Uz pojedine sinteze dati su IR i UV spektri, kao i uvjeti hromatografiranja za praenje kemijske reakcije.

11.1. METODE PREIAVANJA LJEKOVITIH SUPSTANCI Prekristalizacija Sporedne, srodne supstance (oneienja) zaostale iz polaznog materijala, ili nastale tokom sinteze, najjednostavnije se mogu otkloniti prekristalizacijom iz odgovarajueg otapala. Prekristalizacija se vri nekoliko puta, do dobivanja supstance konstantne ili propisane koliine. Kristalizacija je proces preiavanja vrstih supstanci uklanjanjem neistoa na osnovu razlike u topivosti. Postupak se sastoji u otapanju organskog spoja u pogodnom otapalu na povienoj temperaturi i sakupljanju izdvojenih kristala nakon hlaenja. Pogodno otapalo je ono koje na povienoj temperaturi otapa umjerenu, a na sobnoj temperaturi minimalnu koliinu organskog spoja, pa je izbor odgovarajueg otapala veoma vaan faktor za uspjenu prekristalizaciju. Ako se organski spoj otopi u otapalu na sobnoj temperaturi, takvo otapalo nije pogodno za prekristalizaciju. Smatra se da je najpogodnije ono otapalo u kojem se organski spoj otopi uz zagrijavanje na vodenom kupatilu (za otapala sa T.k.<1000C) ili na plameniku (za otapala sa T.k. > 100 0C). Izbor

118

odgovarajueg otapala se vri eksperimentalno, tako da se odvae 10 - 40 mg organskog spoja i stavi u epruvetu, potom doda nekoliko kapi otapala, uz mjeanje. Postupak se ponovi sa nekoliko raznih otapala i naini ui izbor. Za utvrivanje najboljeg otapala za prekristalizaciju se bira ono otapalo u kojem se spoj ne otapa u hladnom otapalu nego tek zagrijavanjem do take kljuanja odgovarajueg otapala, kako bi supstanca mogla iskristalisati hlaenjem. Mogu se koristiti i kombinovana otapala, npr. etanol/toluol, etanol/voda, octena kiselina/voda itd. Postupak kristalizacije se izvodi tako da se ispitivana supstanca dodaje u odgovarajue otapalo uz zagrijavanje do zasienja. Koliina otapala treba da bude za 2-3% vea od koliine potrebne za otapanje organskog spoja. Ukoliko je otopina organske supstance obojena od oneienja (paracetamol), kristalizacija se izvodi uz dodatak male koliine medicinskog uglja. Medicinski ugalj se dodaje na ohlaenu otopinu koja se ponovo oprezno dovede do kljuanja. Tako pripremljena otopina se vrua profiltrira, pri emu se odstranjuju netopive sporedne supstance (oneienja) zaostale iz polaznog materijala, ili nastale tokom sinteze. Hlaenjem filtrata dolazi do kristalizacije. Kristalizacija moe trajati nekoliko minuta, do nekoliko dana, a otopina se moe hladiti na sobnoj temperaturi ili ledu. Kristalizacija pomou kombinovanih otapala, npr. etanol/voda, se provodi na slijedei nain: supstanca se otopi u etanolu zagrijanom do take kljuanja i u vrelu otopinu dodaje voda u kapima uz mijeanje sve dok se ne pojavi prvo zamuenje koje ne isezava. Tada se doda nekoliko kapi vrueg etanola da se otopina izbistri i ostavi se da se otopina ohladi. Postupak kristalizacije se ponavlja po pravilu sve dok se ne dobije isti organski spoj, to se prati mjerenjem take topljenja. Kristalizacija se moe pospjeiti dodavanjem kristala vrstog organskog spoja, trljanjem staklenim tapiem ili mjeanjem mjealicom. Lijepo razvijeni kristali (to nije mjerilo istoe) dobiju se usporenim hlaenjem otopine organskog spoja. Kristalizaciju treba izvesti tako da gubitak u teini sirove supstance bude minimalan i nikad vei od 30%. Sirovom produktu se nakon suenja, a prije kristalizacije, mora odrediti taka topljenja.

119

Preiavanje natrij klorida Natrij klorid

Natriii chloridum
Molekularna formula Mm Sinonimi Tt oC NaCl 58,4 kuhinjska sol 804

Osobine Bezbojni, kockasti kristali ili bijel, kristalinian praak, bez mirisa, izrazito slanog okusa. Lako topiv u vodi, praktiki netopiv u etanolu.

Priprema istog natrij klorida iz morske soli

Razlika u topivosti natrij klorida u vodi na sobnoj temperaturi i pri temperaturi vrenja vode je neznatna, pa se natrij klorid stupnja istoe p.a. priprema kemijskim putem, frakcionim taloenjem primjesa. Kao oneienja u morskoj soli prisutni su najvie sulfati, a kao kationi magnezij, kalcij, eljezo, kalij i dr. Sulfati se taloe s otopinom barij klorida, a viak barijevih iona i drugih kationskih oneienja se otklanja taloenjem s otopinom natrij karbonata. Viak natrij karbonata se otklanja dodatkom razrijeene otopine kloridne kiseline, uz kontrolu pH vrijednosti.

SO42- + BaCl2 BaSO4 Ba2+ + Me2+ + Na2CO3 2Na+ + BaCO3 + MeCO3 CO32- + 2HCl 2Cl- + CO2 +H2O

120

Natrij klorid stupnja istoe p.p.a. priprema iz zasiene otopine natrij klorida, dodatkom koncentrirane kloridne kiseline, pri emu se taloi isti natrij klorid. Priprema natrij klorida stupnja istoe p.a.

Reagensi 5% otopina barij klorida 10% otopina natrij karbonata kloridna kiselina, diluirana kloridna kiselina, koncentrirana etanol, koncentrirani

U ai od 50 ml otopi se 5 g morske soli u 25 ml proiene vode. Otopina se profiltrira, i zagrije na 60-70 oC. U vrui filtrat dodaje se u kapima 5% otopina barij klorida do prestanka taloenja barij sulfata. Smjesa se potom grije na vodenoj kupelji, a potom filtrira. Filtratu se doda 10% otopina natrij karbonata do prestanka taloenja. Suspenzija se kratko zagrije i filtrira. Filtratu se dodaje razrijeena kloridna kiselina do pH=6. Dobivena otopina se upari u porculanskoj zdjelici. Priprema natrij klorida stupnja istoe p.p.a.

U ai od 50 ml otopi se 5 g (85,6mmol/l) natrij klorida p.a. u 6,5 ml. Otopina se profiltrira, a filtratu se postupno uz mijeanje dodaje 20 ml koncentrirane kloridne kiseline. Kada se izlueni kristali slegnu, otopina iznad kristala se odlije. Potom se kristali preliju s malo etanola i odsiu. Postupak se ponovi nekoliko puta i svaki put kristali se dobro osiu. Ovako pripremljen natrij klorid se sui u suioniku.

Terapijska primjena Natrij klorid je nutricijski faktor i plazmaekspander. Upotrebljava se za izradu fizioloke otoiine i drugih infundibilija, kao zamjena za krvnu plazmu kod hemoragija,

121

dehidratacija, opeklina i drugih trauma. Slui za izradu razliitih otopina za spoljnu upotrebu, za izradu inhalacijskih otopina, kupelji, slanih napitaka. i dr. Otopine natrij klorida upotrebljavaju se i kao antidoti kod trovanja bromidima i jodidima, za ispiranje eluca kod trovanja, za ispiranje bronha, oiju usta i grla, za pranjenje crijeva irigacijom. Ekstraamnionske i intraamnionske hipertonine injekcije upotrebljavaju se za izazivanje pobaaja. Natrij klorid je sastavni dio svih tjelesnih tekuina, a najvie ga ima u ekstracelularnoj tekuini. Zajedno s ionima klora vani su za odravanje osmolarnosti i volumena ekstracelularne tekuine. Volumen i osmolarnost se mijenjaju s promjenom koncentracije natrija, to se odraava na intracelularnu tekuinu, jer voda lako prolazi staninu membranu, ovisno o trenutnom osmotskom gradijentu. Natrij je znaajan i u regulaciji acidobazne ravnotee, a skupa s ionima kalija i kalcija odravaju membranski potencijal stanica, odnosno funkcije nervnih i miinih stanica. Nedostatak natrija javlja, kod dugotrajnih diareja, povraanja, pojaanog znojenja, opeklina, ukoliko se ne nadoknauje izgubljena tekuina. Porast koncentracije natrija u plazmi javlja se kod odreenih bolesti bubrega i srca, kada se natrij slabo izluuje iz organizma, a takva stanja obino su popraena pojavom edema. Simptomi poveane koncentracije natrija u plazmi su hipertenzija i neuroloki poremeaji. Preveliko uzimanje natrija izazvat e poremeaj ravnotee elektrolita, a moe i iritirati sluznicu probavnog trakta. Apsorpcija i metabolizam Natrij se dobro apsorbira aktivnim transportom, a izluuje urinom, malim djelom fecesom, a minimalne koliine koom.

122

Kolonska hromatografija Kolonska hromatografija je metoda koja se koristi za preiavanje odnosno izdvajanje pojedinanih komponenti iz smjese. Obino se koristi u preparativne svrhe u koliinama od nekoliko mikrograma do nekoliko kilograma. Osnovna prednost kolonske hromatografije je relativno niska cijena i jednokratna upotreba stacionarne faze koja se koristi u procesu. Jednokratna upotreba sprjeava kros-kontaminaciju i ne javlja se problem degradacije stacionarne faze u procesu recikliranja. Klasina kolona za preparativnu hromatografiju je staklena cijev promjera od 5 do 50 mm i visine od 5 cm do 1 m. Na dnu se nalazi ventil (slavina), a takoer se kod nekih kolona pri dnu nalazi i neka vrsta filtera (staklena frita ili umetak od staklene vune) koji sprjeava gubitak stacionarne faze. Gornji dio kolone je esto proiren, kao rezervoar, koji moe primiti veu koliinu mobilne faze. Iznad kolone se moe postaviti i lijevak za kontinuirano dokapavanje mobilne faze. Dva su uobiajena naina na koje se kolona moe pripremati: 1. suhi nain, 2. vlani nain. U suhoj metodi, kolona se prvo napuni suhom stacionarnom fazom u obliku praka, a zatim se dodaje mobilna faza dok ne smoi mobilnu fazu u potpunosti i nakon toga se nivo mobilne faze uvijek odrava iznad nivoa stacionarne faze. U vlanoj metodi, pomijeaju se stacionarna i mobilna faza u suspenziju koja se onda paljivo usipa u kolonu. Treba paziti na mjehurie zraka koji zaostaju. Smjesa za preiavanje se moe dodati na vrh stacionarne faze u vidu otopine ili vidu praka (pomjeana sa stacionarnom fazom). Preko toga se stavi sloj pijeska, vate ili staklene vune da sprijei naruavanje gornjeg sloja stacionarne faze novim koliinama mobilne faze koja se dodaje. Mobilna faza (eluent) lagano prolazi kroz kolonu i vue komponente smjese. Pojedinane komponente smjese se razliito zadravaju na stacionanrnoj fazi i dolazi do njihovog razdvajanja kako ih eluent nosi kroz kolonu razliitim brzinama. U toku cijelog procesa koloniranja eluat se skuplja u serijama frakcija. Sastav eluenta, odnosno prikupljenih frakcija se moe pratiti nekom metodom analitike hromatografije, UV

123

apsorpcijom ili fluorescencijom. Ukoliko su komponentne obojene, onda se mogu vidjeti kao obojene trake koje putuju kroz kolonu.

124

Stacionarna faza Stacionarna faza ili adsorbent u kolonskoj hromatografiji je u vrstom agregatnom stanju. Najee upotrebljavane stacionarne faze u kolonskoj hromatografiji su silika gel i aluminij oksid. Nekada se dosta upotrebljavala i celuloza u prahu. Posebna vrsta punila su i jonoizmjenjivake smole. Mobilna faza Mobilna faza ili eluent moe biti isto otapalo ili smjesa razliitih otapala. Mobilna faza se odabire tako da je vrijeme zadravanja supstance optimalno, te se time smanjuje vrijeme razdvajanja kao i potronja mobilne faze. Odabir adekvatne mobilne faze je bitan i za efikasno razdvajanje supstanci iz smjese. Eluent se najlake odredi testnim razvijanjem TLC na istoj stacionarnoj fazi kojom e se puniti i kolona. Za svako razdvajanje postoji optimalan protok. Bri protok eluenta smanjuje vrijeme koloniranja, a takoer minimizira i difuziju pa je separacija bolja. U jednostavnim laboratorijskim kolonama eluent protie pod uticajem gravitacije. Brzina protoka se moe poveati dodavanjem vee koliine eluenta nad stacionarnu fazu, kao i regulisanjem ventila na dnu kolone. Takoer se vee brzine protoka mogu postii koristei pumpu ili komprimirani gas (zrak, nitrogen ili argon) da potisnu otapalo kroz kolonu (flash kolonska hromatografija). Veina estica stacionarne faze u flash kolonskoj hromatografiji je obino manja (40 63 m) za razliku od gravitacijske kolonske hromatografije (63 200 m). Prije skupljanja u frakcije, eluat moe prolaziti kroz razliite detektore (spektrofotometar ili maseni spektrometar) da bi se odredio sadraj komponenti u eluatu. Takoer se jednostavnim koritenjem TLC-a moe odrediti prisustvo komponenti u svakoj od sakupljenih frakcija. Glavni cilj kolonske hromatografije je razdvajanje razliitih komponenti iz smjese. Rezolucija izraava stepen razdvajanja komponenti iz smjese. to je vea rezolucija, bolji je stepen razdvajanja uzoraka na koloni.

125

Ukoliko je sistem automatizovan i postoji software koji obrauje podatke, moe se dobiti hromatogram. Sa hromatograma se mogu oitati retenciona vremena supstanci (vrijeme od starta do pojave pika), kao i irina krive pika. Rezolucija: Rs = 2(tRB tRA)/(wB + wA) gdje je: tRB = retenciono vrijeme topljive supstance B tRA = retenciono vrijeme topljive supstance A wB = irina gausove krive za supstancu B wA = irina gausove krive za supstancu A Jednostavnija metoda raunanja hromatografske rezolucije je koritenje modela nivoa. Ovaj metod podrazumijeva da se kolona moe podijeliti na odreeni broj sekcija, odnosno nivoa. Ovaj nain procjenjuje tipinu hromatogramsku krivu kao krivu gausove distribucije. Broj nivoa (N): N = (tR)2/(w/4)2 Visina nivoa (H): H = L/N gdje je L duina kolone.

11.2. ISPITIVANJE ISTOE SUPSTANCI

Ispitivanje istoe supstanci izvodi se s ciljem da se utvrdi da li koliina primjesa u preparatu odgovara Farmakopejom dozvoljenim, propisanim granicama. Ako nije drugaije propisano, ispitivanje je zasnovano na usporedbi inteziteta boje, opalescencije ili mutei ispitivane supstance s poredbenom supstancom, koja sadri gornju, prihvatljivu granicu dozvoljene koliine oneienja.

126

U optem djelu Europske farmakopeje (poglavlje 2.4 Limit tests) dati su propisi za ispitivanje s istoe supstanci na sljedea oneienja: amonij, arsen, kalcijum, kloride, fluoride, magnezijum, zemljoalkalni metali, teki metali, sulfati, aluminij. U ovom djelu farmakopeja daje ispitivanje oneienja na specifine grupe preparata npr. ispitivanje alkalnih oneienja u masnim uljima ili ispitivanje rezidua otapala u preparatima.Propisi za ispitivanje boje i bistrine, vanih parametara istoe preparata Evropska Farmakopeja daje u poglavlju 2.2 Physical and physico-chemical methods. Ispitivanje, tj. usporedba ispitivane i poredbene supstance, izvodi se prema opem propisu za pojedini tip neistoe, karakteristine za preparat, ako nije drugaije propisano u monografiji ispitivanog preparata. Najbolje je ispitivanu i poredbenu otopinu posmatrati du osi epruveta, prema bijeloj ili tamnoj podlozi. Epruvete se postave oko 2 cm iznad bjele podloge, kada se promatra boja, odnosno 2 cm iznad tamne podloge, kada se posmatraju bistrina, opalescencija ili mute. Osnovne i poredbene otopine oneienja, kao i otopine reagenasa moraju biti bistre. Ako nije drugaije propisano, poredbene otopine oneienja moraju se upotrebiti u roku od sedam dana. Osnovne otopine oneienja uvaju se u bocama od tamnog stakla s ubruenim epom. Supstance za izradu osnovnih otopina oneienja moraju se predhodno odrediti. Primjer 1: Monografija acetilsalicilne kiseline, u Evropskoj farmakopeji, limitira sadraj salicilne kiseline, tekih metala i sulfatnog pepela. Ispitivanja sadraja ovih oneienja provode se prema opem propisu za ova oneienja u poglavlju 2.4 Limit tests. Monografijom propisano ispitivanje fiziko-kemijskih parametara istoe provodi se prema propisu u poglavlju 2.2 Physical and physico-chemical methods. Primjer 2: Monografija magnezij sulfata u Evropskoj farmakopeji, limitira sadraj hlorida, arsena, tekih metala, eljeza. Ispitivanja sadraja ovih oneienja provode se prema opem propisu za ova oneienja u poglavlju 2.4 Limit tests.

11.3. ODREIVANJE TAKE TOPLJENJA

127

Taka topljenja se definira kao temperatura na kojoj vrsta supstanca prelazi u teno stanje i izdvaja se u vidu kapljice. Poto je za razliku od tekuina, ravnoteni pritisak nad vrstom supstancom nizak, taka topljenja u odreenim granicama gotovo ne ovisi o vanjskom pritisku. Stoga, take topljenja vrstih tvari su konstante i vano fizikalno svojstvo supstance i bitan kriterij istoe. Srazmjerno sadraju oneienja taka topljenja se sniava i protee se kroz iri temperaturni interval. to je taka topljenja via i u uem temperaturnom rasponu, to je supstanca istija. Odreivanje take topljenja se moe odrediti na Koffler-ovom aparatu. Temperaturni interval u kojem se moe mjeriti taka topljenja za Koffler-ov aparat je od 10 do 300 oC 1, (283-573 K). Kofflerov aparat se sastoji od: mikroskopa, grijaa, termometra, staklenog mosta i staklene ploe za izolaciju, transformatora, objektnog i pokrovnog stakla.

Odreivanje take topljenja se provodi na slijedei nain: Odvae se 0,1 mg preparata, stavi na objektno staklo i pokrije pokrovnim staklcem. Pritiskivanjem i pomicanjem pokrovnog stakalca preparat se jednoliko rasporedi, tako da pokrovno staklo prilegne uz objektno. Na taj nain prireen preparat, stavi se na grija tako da se dio preparata koji je povoljan za promatranje nalazi u vidnom polju mikroskopa, prekrije s staklenim mostom i staklenom ploom za izolaciju. Ukljui se grija Koffler-ovog aparata i preparat posmatra pod mikroskopom. Kad termometar pokae temperaturu koja je oko 10oC nia od oekivanog talita, grijanje se regulira tako da se temperatura die za 2oC u minuti. Na termometru se oita temperatura pri kojoj se preparat potpuno rastali. Postupak odreivanja toke taljenja metodom otvorene kapilare Temperatura topljenja, odreena metodom zatopljene kapilare je ona temperatura na kojoj i poslednja estica kompaktnog sloja vrste supstancije u zatopljenoj kapilari pree u tekue stanje. Koriste se kapilarne cjevice od tvrdog stakla koje ne otputaju alkalije, unutarnjeg promjera od 0,9 mm do 2,1 mm, debljine zida 0,10 mm do 0,15 mm, koje su

128

na jednom kraju zatopljenje. U kapilaru se unese dovoljna koliina supstancije te se dobije kompaktan sloj visine 4 mm - 6 mm. U daljem postupku odreivanja toke topljenja metodom kapilare prema Ph.Eur. 20215. koristi se aparat BCHI Melting Point B-545 (slika 13). Pritiskom na tipku menu na monitoru dobivamo mogunost da ispiemo uvjete pod kojima e se odvijati proces: 1. Setpoint - podrazumijeva poetnu temperatu koja je u pravilu za 5 C nia od oekivane. 2. Gradient - brzina rasta temperature (najbolje je odabrati 0,5 C/min). 3. Maxpoint - predstavlja maksimalnu temperaturu koja je u pravilu za 10 C via od oekivane. Ispisivanje se vri sa tipkama up/down (prva po rastuem broju pokazuje abecedu, brojeve i znakove, a druga po opadajuem). Horizontalno "kretanje", provodi se s tipkom next. Potvrivanje unesenog parametra, kao i prelazak na nie nivoe, provodi se s tipkom enter. Nakon zadanih uvjeta pritiskom na menu dobivamo opciju za ispisivanje imena i serije preparata/sirovine. Ispisivanje se vri na identian nain kao i kod prethodne opcije. Pritiskom na tipku menu provjeravamo ispisane parametre i tek kad smo sigurni da je sve ispravno upisano zapoinjemo mjerenje pritiskom na tipku start. Trenutak kada je dostignuta poetna temperatura aparat nas "obavjetava "zvunim signalom, ali i komandom na monitoru press start. Dvije kapilare napunjene spraenom supstancijom (visine 4-6 mm) stavljamo u kuite predvieno za njih i ponovo idemo na start. Prelazak supstancije u tekue stanje moe se pratiti vizuelno. Kada je proces topljenja zavren ponovo se javlja zvuni signal, monitor pokazuje dobivene vrijednosti, a istovremeno iz tampaa dobivamo ispis s dobivenim vrijednostima i grafikonima za dvije paralele.

129

Slika 1. BCHI Melting Point B-545

11.4. ELEMENTARNA ANALIZA

Elementarna analiza ugljika, vodika i duika (C, H, N, S) je najvanija, i u mnogim sluajevima jedina analiza za karakterizaciju i/ili dokaz molekularne kompozicije nekog organskog spoja. Osim C, H, N, S analize, mogu se odrediti i drugi elementi koji ulaze u sastav organskog spoja (npr. sumpor, brom ili klor) ali vrlo rijetko. Elementarna analiza slui za provjeru formule novosintetiziranih supstanci. Iz tog razloga postavljen je odgovarajui limit na rezultate dobivene elmentarnom analizom. Da bi se rezultati mogli smatrati korektnim ne smiju odstupati 0,4 od teoretski izraunatih vrijednosti, a ova vrijednost zapravo predstavlja dozvoljenu granicu greke (engl. error limits). Ako su vrijednosti korektne, tj. u granicama dozvoljne greke ( 0,4), mogue su dalje analize na spojevima. C, H, N analiza je djelotvorna i relativno jednostavna metoda za odreivanje istoe uzorka, osiguravajui tonu i preciznu analizu prisutnog ugljika, vodika, i duika u molekuli. Elementarna analiza moe biti dopuna drugim tehnikama kao to su masena spektrometrija i nuklearna magnetna rezonancija, tako to poveava pouzdanost dobivenih podataka. Osnovni nedostatak elementarne analize je zahtjev za tono vaganje 1-2 mg uzorka (koji se koriste u analizi) kao i injenica da se uzorci ispituju u seriji, a ne kao pojedinani uzorci. Bez obzira na uoene nedostatke, elementarna analiza ostaje najdirektnija analiza istoe. Iako je NMR esto koritena kao jednostavna metoda za procjenu istoe, svaka pojedinana vrsta prisutna u manje od priblino 1% uzorka e ostati nevidljiva
130

primjenom ove tehnike. Stoga tonost u odreivanju ukupne istoe uzorka moe biti ozbiljno naruena ako je prisutan vei broj neistoa u tragovima. Tehnika mjerenja Moderna elementarna analiza organskih spojeva sadrava seriju automatiziranih koraka: Trenutno spaljivanje supstance (na temperaturi oko 1020oC) Redukcija dobivene gasne mjeavine Homogenizacija dobivenih gasova Razdvajanje Detekcija

Tehnika se bazira na tome da se mala koliina supstance koja se testira stavi u kapsulu, napravljenu od srebra ili aluminija. Potrebna koliina vrstog uzorka se kree od 0,02 mg do 1 g organske supstance. Nakon zatvaranja kapsule uzorak se stavi u autosempler. Kapsula ispada u komoru reaktora (pe) koja je prethodno zasiena kisikom. Na oko 1020oC materijal se "mineralizira" (spaljuje u atmosferi kisika). Uzorak i kapsula se potpuno otope, i pod ovakvim uvjetima ak i termostabilne supstance se potpuno oksidiraju. Kvantitativna oksidacija se postie kada gasni reakcioni produkt prolazi preko sloja katalizatora (npr. nikl/krom oksid). Dobivena mjeavina bi trebalo sadravati CO 2, H2O i NOx ali i O2. Nakon spaljivanja, gasna mjeavina protie kroz redukcionu tubu koja je ispunjena bakarnim granulama. U redukcionoj tubi se uklanja sav neiskoriteni kisik i vri redukcija duikovih oksida (NOx) u elementarni duik (N2). Gasna mjeavina se zatim homogenizira na tano odreenoj temperaturi, tlaku i volumenu, u zoni za mjeanje. Uzorak sadri CO2, H2O i N2, eventualno sumpordioksid (SO2) ili vodikhalogenidi (HX). Kao gas nosa koriten je visoko preien helium. Konano, gasna mjeavina se dovedi do definiranog stanja tlak / volumen. Mala porcija mjeavine prolazi kroz seriju stanica detektora s termalnom provodljivou (TCD Thermal Conductivity Detector) koji daje izlazni signal proporcionalan koncentraciji pojedinanih komponenti mjeavine.

131

11.5. SINTEZA NEORGANSKIH SPOJEVA Kalcij karbonat

Calcii carbonas

CaCO3
Mr 100.09

Osobine Bijel, sitan, mikrokristalian praak, bez mirisa i okusa. Otapa se u razrijeenim kiselinama, a gotovo je netopljiv u vodi. Sinteza Ca(OH)2
+ 2 HCl

CaCl2 + 2 H2O CaCO3 + 2 NaCl

CaCl2 +Na2CO3

Kalcij-karbonat odgovarajue nasipne gustoe pripravlja se taloenjem vrue otopine kalcij-klorida vruom otopinom natrij-karbonata. Kalcij-klorid se dobiva djelovanjem kloridne kiseline na kalcij-hidroksid (gaeno vapno), kalcij-oksid (ivo vapno) ili neisti kalcij-karbonat.

Priprema kalcij klorida U ai od 100 ml pomijea se 7,4 g (99,9 mmol) kalcij-hidroksida i 10 ml vode. Nastaloj suspenziji dodaje se 25%-tna kloridna kiselina do pH 4-5. Otopina se filtrira, a filtratu se doda jo kalcij-hidroksida do pH 8-9 (taloenje hidroksida eljeza, mangana i drugih metala). Smjesa se grije nekoliko minuta na 50-60 oC, filtrira i filtrat zakiseli istom kloridnom kiselinom do pH 5. Dobivena otopina kalcij-klorida razdijeli se na tri jednaka dijela i taloi na tri razliita naina.

132

Priprema kalcij-karbonata razliitog stupnja razdjeljenja Vreloj otopini kalcij-klorida mijeajui se dodaje vrela otopina 20 %tnog natrijkarbonata do prestanka taloenja. Izlueni se kalcij-karbonat odmah odsie i ispere vodom do negativne reakcije na kloride. Otopina kalcij-klorida taloi se na sobnoj temperaturi otopinom 20 %tnog natrijkarbonata. Izlueni se kalcij-karbonat nakon jedosatnog stajanja odsie i ispere vodom. Otopina kalcij-klorida taloi se na sobnoj temperaturi otopinom20 %tnog natrijkarbonata. Izlueni se kalcij-karbonat odmah odsie i ispere vodom. Terapijska primjena Antacid. Upotrebljava se za ublaavanje boli to ih uzrokuje ir na elucu i dvanaesniku (peptiki ulkus), a slui i za lijeenje dijareja. U kozmetici se upotrebljava za pripremu pudera, zubnih pasta i praaka za zube. Popratna djelovanja i nuspojave Kao i druge soli kalcija, i kalcij-karbonat moe uzrokovati opstipaciju. Dugotrajna terapija kalcij-karbonatom moe rezultirati hiperkalcemijom i alkalozom. Doze Srednja pojedinana doza 2 g Srednja koncentracija u pastama i posipima w = 50 % Apsorpcija i metabolizam

133

Kloridna kiselina u elucu pretvara kalcij-karbonat u kalcij-klorid. Dio se apsorbira u probavnom sustavu, a oko 80 % ponovno prijee u netopljive soli kalcija (karbonat ili stearat) i izlui fecesom.

11. 6. SINTEZA NEORGANSKO ORGANSKIH SPOJEVA

Natrij acetat
Natrii acetas CH3COONa, 3H2O Molekularna formula Mm Sinonimi Osobine Neobojeni kristali, lako topivi u vodi i alkoholu. Sinteza 3,5 g dobro usitnjenog kristalinog natrij-karbonata dodaje se malo po malo u 20,0 ml 30% octene kiseline uz neprestano mjeanje. Zatim se otopina grije, do prestanka razvijanja plina. Otopina smije reagirati slabo kiselo, a ukoliko je jae kisela dodaje se natrij-karbonat (r.) do slabo kisele reacije. Nakon toga otopina se filtrira i filtrat upari do poetka kristalizacije. Izlueni kristali se dobro otsiu i sue kod sobne temperature. Preparat se isti kristalizacijom iz vode. Primjena: reagens Oficinalni preparati: Sodium acetate injectione; Solutions of dialysis C2H3NaO2, 3H2O 136,07 Natrijum acetat

134

Natrij citrat
Natrii citras
CH COONa 2 C OH COONa CH2COONa

Molekularna formula Mm Sinonimi Osobine

C6H5O7Na3, 294,10 Natrijum citrat

Bezbojni, sitni kristali ili bijel, kristalan praak, bez mirisa, nagorka i slabo slana okusa. Lako topiv u vodi, a gotovo netopiv u etanolu. Sinteza 1,0 g limunske kiseline otopi se uz vodi i neutralizira sa razblaenim natrij karbonatom (r.o.) do neutralne reakcije. Otopina se upari do poetka kristalizacije i ostavi na hladnom mjestu. Terapijska primjena: antikoagulans, za alkaliziranje mokrae. Koristi se kao antikoagulans u otopinama sa dekstrozom (stabilan rastvor sadri 1,7-2,1% natrii citrata i 2,5% anhidrovane dekstroze u vodi za injekcije); 120 ml otopine je dovoljno da sprijei koagulaciju 420 ml krvi;

135

Sprijeava kristaluriju tokom tretmana sa sulfonamidima; Sprijeava koagulaciju krvi in vitro, koristi se za ispiranje posua i aparature prije skupljanja krvi.

Natrij salicilat
Natrii salicylas COONa OH

Natrij-2-hidroksibenzoat

Molekularna formula Mm Sinonimi Osobine

C7H5O3Na 160,11

Bijeli ili gotovo bijeli, ljuskasti ili igliasti kristali, svilasta sjaja ili bijel, kristalan praak, bez mirisa, slabo slana i sladunjava okusa. Vrlo lako topiv u vodi, a lako u etanolu.

Sinteza 4,3 g salicilne kiseline (r.) i 5 g istog natrij hidrogenkarbonata (r.) pomijea se u porculanskoj zdjelici s malo vode. Mijeanjem se dobiva jednolina gusta smjesa. Nakon

136

prestanka razvijanja karbon dioksida smjesa se ugrije na vodenom kupatilu (50-60 oC), dok voda ne ispari do suha. Produkt se isti kristalizacijom iz vrelog 1 : 6 etanola (r.o.). Terapijska primjena Analgetik, antipiretik, antiinflamatorno djelovanje. Zbog gastrine iritacije daje se sa natrij bikarbonatom koji smanjuje ove efekte. U terapiji artritisa, antireumatik i kao sredstvo za dezinfekciju mokranih puteva (ali veoma rijetko u ovu svrhu jer je zamjenjen novijim, boljim sredstvima). Inkopatibilnost: sa veinom kiselina, otopinama alkaloida, solima eljeza, fenazonom, sa alkalnim bikarbonatima, sa kvatenernim amonijevim solima Natrij salicilat gradi purpurne otopine sa solima eljeza Diskoloracija: auto oksidacija vodene alkalne otopine natrij salicilata je fotohemijska reakcija katalizirana sa Cu, Fe i Mn i zavisi od intenziteta svjetlosti i koncentracije oxigena i salicilata Toksini efekti i tretman: gastro intestinalno krvarenje se javilo kod 40% od 15 pacijenata koji su uzimali natrij salicilat i 73,3% od 15 pacijenata koji su uzimali acetilsalicilnu kiselinu. Krvarenje je bilo uzrokovano direktnim efektima lijeka na eluanu sluznicu Apsorpcija: veoma brzo se apsorbira putem ekstracelularne tenosti tijela ipenetrira u razliita tkiva

137

Bizmut subgalat Bismuti subgallas

COOH

HO

O O Bi OH

Molekularna formula Mm Sinonimi

C7H5BiO6 394,09 Bazini bizmut galat, Dermatol

Osobine ut do tamnout, amorfan praak, bez mirisa i okusa. Gotovo netopiv u vodi, alkoholu, kloroformu i eteru. Topiv u razrijeenim luinama i vruim mineralnim kiselinama. Sinteza bizmut subgalata Bizmut subgalat se sintetizira taloenjem otopine bizmut nitrata otopinom galne kiseline.

COOH Bi(NO3)3 HO OH OH

COOH

H O 2

HO

+
O O Bi OH

3HNO 3

Sastav bizmut subgalata je promjenjiv, a udio bizmuta u njemu iznosi 46-52%. Postupak sinteze bizmut subgalata

138

Reagensi Galna kiselina Bizmut(III)nitrat

1. Priprema bizmut (III) nitrata: U ai od 100 ml otopi se 2,9 g bizmut-subnitrata u 8 ml 35% HNO 3. Nastali bizmut (III) nitrat se bez izolacije upotrebi u daljoj reakciji. 2. Priprema bizmut subgalata U ai od 50 ml otopi se 1,8 g (10,6 mmol) galne kiseline u 50 ml tople vode. Ovakva otopina se u tankom mlazu i uz mijeanje ulijeva u otopinu bimut(III)nitrata (2,1 g bizmut(III)nitrata), pri emu nastaje talog bizmut subgalata, koji se odsie i izapere s malo tople vode. Talog se sui na 30-35oC).

BiONO3 + 2HNO3
Terapijska primjena

Bi(NO3)3 + H2O

Bizmut subgalat se upotrebljava kao adstringens, antacid i blagi antiseptik. Upotrebljava se kao posip za pupak kod novoroenadi i za lijeenje nekih konih bolesti, Ulazi u sastav supozitorija za lijeenje hemoroida. Dat per os pomae u kontroli mirisa i konzistencije fecesa kod pacijenata s kolostomijom ili ileostomijom. Nekada se upotrebljavao za lijeenje diareje, dizenterije i ulceroznog kolitisa. Srednja pojedinana doza je 0,5 g, u mastima 10%, a u posipima nerazrijeen.

Apsorpcija i metabolizam Bizmut subgalat se slabo apsorbira iz probavnog trakta. Apsorbirane soli prodiru u tjelesne tekuine i tkiva i izluuju se urinom. Dio bizmuta zadrava se u tkivima, a najvie u kostima. Radi slabe apsorpcije simptomi trovanja se javljaju rijetko, samo kod dugotrajne i nekontrolisane peroralne primjene moe doi do kumulacije i toksinosti,

139

koja se manifestira probavnim smetnjama, glavoboljom, blagom uticom, a u teim sluajevima javlja se i oteenje bubrega, jetre i encefalopatija.

11.7. SINTEZA ORGANSKIH SPOJEVA

Acetilsalicilna kiselina
Acidum acetylsalicylicum
COOH OCOCH3

Molekularna formula Mm Sinonimi Tt oC pKa log P Osobine

C9H8O4 180,15 2-(acetoksi)benzojeva kiselina 135 3,5 log P eksperimentalno 1,19 / raunski 1,10

Bezbojni, sitni igliasti odnosno listiasti kristali, ili bijel, kristalinian praak, jedva osjetna mirisa na octenu kiselinu, slabo kisela okusa. Lako topiv u etanolu, umjereno topljiv u eteru i kloroformu, a teko topljiv u eteru i kloroformu i hladnoj vodi. 1g/300 ml vode 1g/ 5 g etanola 1g/ 17 ml kloroforma Sinteza acetilsalicilne kiseline Acetilsalicilna kiselina se dobiva acetiliranjem salicilne kiseline s anhidridom octene kiseline.

140

COOH OH (CH3CO)2O H2SO4

COOH OCOCH3
+

CH3COOH

Salicilna kiselina Reagensi Salicilna kiselina Anhidrid octene kiseline Sulfatna kiselina, koncentrirana Zasiena otopina natrij hidrogenkarbonata Kloridna kiselina, koncentrirana eljezo (III) klorid (r.o.)

Acetilsalicilna kiselina

U tikvicu od 50 ml doda se 7 ml anhidrida octene kiseline (7,6 g, 74,5 mmol) i 3,0 g (21,7 mmol) salicilne kiseline. Reakcijskoj smjesi potom se doda nekoliko kapi koncentrirane sulfatne kiseline. Ovako prireena smjesa se zagrijava na vodenoj kupelji zagrijanoj na 50oC uz povratno hladilo pola sata. Sadraj tikvice potom se ulije u 60 ml vrue proiene vode i zagrije da se kristali otope. Otopina se ohladi, a izlueni kristali acetilsalicilne kiseline odsiu se nekoliko puta i isperu s malo hladne vode, do negativne reakcije na sulfate. Preiavanje acetilsalicilne kiseline U staklenu au od 50 ml staviti sintetiziranu acetilsalicilnu kiselinu i dodati 35 ml zasiene otopine natrij hidrogenkarbonata. Otopinu profiltrirati. Filtrat uz mijeanje uliti u smjesu od 3,5 ml koncentrirane kloridne kiseline i 10 ml proiene vode. Provjeriti pH uz univerzalni indikator papir pH=1-3. Smjesu potom ohladiti na ledenoj kupelji, kristale odsisati i isprati s malo ledene proiene vode. Prekristaliziranoj acetilsalicilnoj kiselini prekontrolisati uz FeCl3 (r.o.) prisustvo salicilne kiseline. Ako je test pozitivan acetilsalicilnu kiselinu prekristalizirati iz etil acetata.

141

Kontrola preiene acetilsalicilne kiseline Tankoslojna kromatografija: Stacionarna faza: Silicagel F254 Mobilana faza: etil acetat Detekcija: UV zraenje 254 nm, jod Rf salicilna kisekina: 0,49 Rf acetilsalicilne kiseline: 0,69 Salicilna kiselina je spoj koji ima dvije funkcionalne skupine, pa u reakciji acetiliranja nastaje i mala koliina polimera, koji nije topiv u otopini natrij hidrogenkarbonata, a acetilsalicilna kiseline jeste, pa se na ovoj razlici topivosti temelji preiavanje acetilsalicilne kiseline. Glavno oneienje u acetilsalicilnoj kiselini je salicilna kiselina, koja nastaje radi nepotpunog acetiliranja ili radi hidrolize polimera. Anorganske soli acetilsalicilne kiseline su topive u vodi i brzo se razgrauju. UV spektar acetilsalicilne kiseline (u prilogu) IR (KBr) spektar (u prilogu)

Felix Hofman kemiar iz tvornice Bayer prvi je sintetizirao acetilsalicilnu kiselinu, koju je nazvao aspirin. Naziv je nastao od pojma spirea (stari naziv biljke suruica; Filipendula ulmaria) i prefiksa a od rijei acetil. U SAD troi se godinje preko 20 miliona kilograma acetilsalicilne kiseline, pa se acetilsalicilna kiselina smatra najvie troenim lijekom u svijetu. spirea-Filipendula ulmaria Terapijske indikacije Acetilsalicilna kiselina je analgetik, antipiretik, antitrombotik, djeluje antiinflamatorno, a utjee i na izluivanje mokrane kiseline. Antiinflamatorno djelovanje acetilsalicilna kiselina ispoljava tako to blokira biosintezu prostaglandina, odnosno inhibira enzim ciklooksigenazu.

142

Antipiretiki efekat postie djelovanjem na centar za termoregulaciju u hipotalamusu, to dovodi do periferne vazodilatacije, poveanog protoka krvi kroz kou, znojenja i pada tjelesne temperature. Analgetiko djelovanje je posljedica blokade stvaranja impulsa bola na periferiji, kao i centralnog djelovanja, vjerovatno na nivou hipotalamusa. Inhibicija agregacije trombocita se ostvaruje tako da inhibira biosintezu tromboksina, jednog lana iz serije prostaglandina koji favorizuje agregaciju trombocita. Urikozurija se postie davanjem veih doza, a do ovog efekta dolazi usljed sprijeavanja tubularne reapsorpcije mokrane kiseline. Terapijske indikacije su umjereno jaki bolovi, glavobolja, zubobolja, mialgija, artralgija, neuralgija, postoperativna i posttraumatska bol, upalni degenerativni i vanzglobni reumatizam; poviena tjelesna temperatura (hiperpireksije); profilaksa cerebrovaskularnih ili kardiovaskularnih oboljenja i prijeteih tromboza. Acetilsalicilna kiselina se brzo resorbira, a u krvi i tkivima hidrolizira do octene i salicilne kiseline. Salicilna kiselina se konjugira s glicinom (15 %), ili glukuronskom kiselinom (20%), pri emu nastaju 2-hidroksibenzoilglukuronid (1) i 2karboksifenilglukuronid (2). Biotransformacijom salicilne kiseline nastaje i 2,3dihidroksibenzojeva kiselina (3) i 2,5-dihidroksibenzojeva kiselina (gentizinska kiselina) (4). Svi ovi metaboliti, kao i dio slobodne salicilne kiseline izluuju se urinom. Biotransformacija acetilsalicilne kiseline je prikazana sljedeom shemom:

143

COOH OH HO

COOH OH OH 2,3-dihidroksibenzojeva kiselina

O COOH OCOCH3 H O 2 COOH OH C

NHCH2COOH OH Konjugat sa glicinom

O C

O HO OH

COOH O OH COOH OH O HO O OH COOH OH

2-hidroksibenzoilglukuronid 2-karboksifenilglukuronid

Popratna djelovanja i nuspojave Neeljeni efekti su nadraaj sluznice eluca, krvarenje iz gastrointestnalnog trakta, napad bronhijalne astme (rijetko), Reyev sindrom (encefalopatija i masna degeneracija jetre) u djece i adolescenata, produeno vrijeme krvarenja, anemija. Poslije unoenja velikih doza salicilata (vie od 10 g) dolazi do akutne intoksikacije salicilizma, a on se manifestuje zujanjem u uima, vrtoglavicom i povremenom gluhoom. Kasnije nastaje depresija centralnog nervnog sistema, a javlja se respiratorna i metabolika acidoza.

Paracetamol
Paracetamolum

144

NHCOCH3

OH

Molekularna formula Mm Sinonimi Tt oC UV 249 nm

C8H8NO2 150,2 4-acetaminofenol, acetaminofen 168 - 172 Ekstinkcija ispitivane otopine mjerene na 249 nm u sloju od 1 cm uz slijepu probu iznosi 0,49.

Osobine Bijeli kristali ili bijeli kristalni praak , bez mirisa, gorka okusa. Lako topiv u koncentriranom etanolu i propilenglikolu, dosta teko topiv u vodi, a gotovo netopiv u eteru. Otapa se u otopinama alkalijskih hidroksida. Sinteza paracetamola Paracetamol se sintetizira iz 4-aminofenola acetiliranjem amino grupe s anhidridom octene kiseline. Aromatska grupa kao nukleofil reagira s karbonilnom grupom anhidrida octene kiseline pri emu nastaje paracetamol i octena kiselina. p-Aminofenol ima nukleofilnu fenolsku i amino grupu i obe lako reagiraju s anhidridom octene kiseline. Na niskoj temperaturi reakcija je usmjerena na nastajanje N-acetilnog spoja.

145

NH2 (CH3CO)2O H2O OH

NHCOCH3

+
OH

CH 3COOH

p-aminofenol Reagensi 4-aminofenol anhidrid octene kiseline Aktivni ugalj

acetaminofen

U tikvicu od 50 ml doda se 5,5 g (50,5 mmol) 4-aminofenola i 12,5 ml vode. Ovakva suspenzija se mijea na ledenoj kupelji (0-5oC) i postupno se doda anhidrid octene kiseline 5,5 g (53,9 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi stajati pola sata. Nastali spoj se odsie i ispere s malo ledene vode. Prekristalizacija se provodi iz vode uz dodatak aktivnog uglja. Kontrola preienog paracetamola Tankoslojna kromatografija Stacionarna faza: Silicagel F254 Mobilana faza: etil acetat Detekcija: UV zraenje 254 nm Rf paracetamola: 0,3 IR (KBr) cm-1 spektar: (u prilogu) UV spektar (u prilogu) Terapijske indikacije

146

Paracetamol je analgetik i antipiretik, sa slabo izraenim prozuupalnim uinkom. Ne uzrokuje gastrointestinalne smetnje, pa se upotrebljava kod bolesnika koji ne podnose salicilate. Paracetamol inhibira aktivnost enzima cikloksigenaze, time i sintezu prostaglandina, a osim toga djeluje direktno na CNS utjeui na centar za bol i termoregulaciju. Terapijske indikacije su razliiti bolovi: galvobolja, zubobolja, neuralgije, bolovi u miiima i zglobovima, dismenoreja, poviena tjelesna temperatura. Apsorpcija i metabolizam Paracetamol se dobro i potpuno resorbira nakon oralnog davanja, t 1/2 za paracetamol je 23 sata. Paracetamol ima slobodnu fenolu grupu pa se konjugira s glukuronskom ili sulfatnom kiselinom i izluuje iz organizma.

NHCOCH3

NHCOCH3

OH

OR

R glu ku ron id s u lfat

Paracetamol je realtivno netoksian lijek, ako se upotrebljava u terapeutskim dozama. Upotrebom velikih doza izraena je hepatoksinost, koja se javlja radi izmjenjenog metabolizma paracetamola. Paracetamol N-hidroksilacijom prelazi u Nhidroksiacetaminofen, koji dehidratacijom daje spoj acetil-p-benzokinonimin, koji e se pod normalnim uvjetima i uz dovoljne koliine glutationa konjugirati s glutationom. Usljed nedostatka glutationa N-acetil-p-benzokinonimin e se vezivati za makromolekule u jetri izazivajui staninu nekrozu. Drugi put biotransformacije vodi do stvaranja fenoksi radikala, koji nastaju pod djelovanjem perokidaza u bubrezima, a ovakvi metaboliti su nefrotoksini. Uz djelovanje glutationa i ovi spojevi se mogu detoksificirati. Biotransformacija paracetamola je prikazana na sljedeoj shemi.

147

O NHCOCH3
1 3

O NHCCH3 GSH

NCCH3

OH

GSSG

GSH O
-be N -a cetil p nzokininim in

SG OH

NHCOCH3

NHCOCH3

O Fenoksi radikal GSH GSSG NHCOCH3

OH

4. citohrom P-450 5. peroksidaza 6. glutation S-tranferaza

COFFEINUM KOFEIN
148

O H3C O N N CH3

CH3 N N

1,3,7- trimetilksantin 3,7- dihidro-1,3,7- trimetil-1H-purin-2,6-dion

Molekularna formula Mm Tt oC Svojstva

C9H11NO2 194.19 235-237 oC

Bijeli, sitni, igliasti kristali ili bijel kristalan praak, bez mirisa i gorka okusa. Dosta teko topiv u hladnoj vodi i hloroformu, a teko u etanolu. Poveanje topivosti kofeina postie se dodatkom ekvimolarnih koliina limunske kiseline, natrij- salicilata ili natrijbenzoata. Sinteza

O H3C O N N CH3

H N N (CH3)2SO4 NaOH H3C O N

CH3 N

N CH3

Teofilin

Kofein

Kofein se dobija metiliranjem teofilina pomou dimetil-sulfata u lunatom mediju Smjesa od 2.0 g teofilina, 60 ml otopine natrij-hidroksida koncentracije 2 mol/ l i 9ml dimetil-sulfata snano se mijea 10 minuta u ai od 150 ml. Dobiven bistra otopina

149

zakiseli se razblaenom sulfatnom kiselinom. Nakon dodatka 4.0 g natrij-acetata i trljanja staklenim tapiem kristalizira se kofein u obliku igliastih kristala. Prekristalizacija dobivenih kristala izvodi se iz etanola. Iskoritenje 1.5 g (70%) Terapijska primjena i nus djelovanja Psihostimulans, analeptik i blagi diuretik. esto se upotrebljava zajedno sa analgeticima i ergotaminom za lijeenje migrena. Dvojako djeluje na srce. U poetku ga usporava djelujui na parasimpatiki dio nervnog sistema- vagus, a zatim djeluje na srani mii, to uzrokuje energian rad srca, lupanje, a katkad i aritmiju. Na krvne ile djeluje takoer dvojako: preko vazomotornog centra djeluje vazokonstriktorski, a izravnim djelovanjem na krvne ile ima vazodilatacijski uinak, zbog ovakvog, dvojakog, djelovanja kofein ne mjenja krvni tlak. Kofein moe uzrokovati povraanje, glavobolju i nesanicu. Apsorpcija i metabolizam Kofein se dobro apsorbira nakon oralne, parenteralne ili rektalne primjene. Lako prelazi u centralni nervni sistem. Metabolizira se gotovo potpuno, a izluuje urinom kao 1metilmokrana kiselina, 1- metilksantin i trugi metaboliti. Kofein je inkompatibilan sa jodom, solima srebra, taninima i jakim luinama. Doze Srednja pojedinana doza 0.1 g Najvea dnevna doza 1g

150

SINTEZE SPOJEVA KOFEINA Coffeinum salycylas Kofein- salicilat Coffeinum benzoas Kofein-benzoat
Reagensi Kofein Salicilna kiselina Benzojeva kiselina Toluen Petroleter

Postupak sinteze Zagrijavanjem na vodenoj kupelji, u Erlenmeyer-ovoj tikvici otopiti 500 mg kofeina i 370 mg salicilne kiselineu 40 ml toluena. U bistru otopinu dodati 10 ml petroletera, te tikvicu staviti u hladnu vodu radi kristalizacije. Postupak ponoviti sa 500 mg kofeina i 310 mg benzoeve kiseline. Dobijene kristale odsisati i suiti na zraku. Spojevima se odredi taka topljenja Tt. Kofein- salicilata = 137 C Tt. Kofein- benzoata = 220 C

151

Benzokain
Aethylis aminobenzoas
CH3CH2OOC NH2

Molekularna formula Mm Sinonimi Tt C Osobine

o

C9H11NO2 165,19 Etil-4-aminobenzoat, etilni ester p-aminobenzojeve kiseline, anestezin 88-89 (sublimira)

Bijeli, kristalinian praak, bez mirisa, neznatno gorka okusa, ini jezik prolazno neosjetljivim. Lako topiv u etanolu, eteru i kloroformu, a vrlo teko topiv u vodi. 1/2500 u vodi 1/5 u alkoholu u kloroformu u eteru Sinteza benzokaina Sinteza benzokaina polazi od p-toluidina. Da bi se zatitila amino grupa provodi se acetiliranje uz anhidrid octene kiseline pri emu nastaje p-acetamidotoluen. Dodatkom kalij permanganata vri se oksidacija metilne u karboksilnu grupu. Uz kloridnu kiselinu i natrij acetat dolazi di hidrolize, te se dobiva p-aminobenzojeva kiselina. Esterifikacijom COOH grupe, uz etanol, sulfatnu kiselinu i natrij karbonat dobiva se benzokain.
152

H2N

CH3

(CH3CO)2O

CH3COHN

CH3

KMn O4 oks.

CH3COHN

COOH

HCl CH3COONa

H2N

COOH

C2H5OH / H2SO4 Na2CO3

H2N

COOC2H5

Reagensi p-aminobenzojeva kiselina Apsolutni etanol Sulfatna kiselina, koncentrirana Natrij karbonat

U tikvicu od 50 ml doda se 40 ml apsolutnog etanola i 2,4 g (17,5 mmol) paminobenzojeve kiseline, a potom se postupno doda 1,5 ml koncentrirane sulfatne kiseline. Reakcijska smjesa se zagrijava dva sata pod povratnim hladilom. Nakon toga smjesa se ulije u 20 ml ledene vode. Otopina se neutralizira dodavanjem natrij karbonata. Izlueni kristali se odsiu i prekristaliziraju iz etanola. Terapijske indikacije Benzokain spada u lokalne anestetike. Upotrebljava se za povrinsku anesteziju oteene koe i sluznice, rana, opeklina i protiv svraba, najee u kombinaciji s drugim lijekovima npr. analgeticima, antisepticima, antipruriticima i dr. U obliku pastila slui za ublaavanje bola kod upaljenog grla i spreavanje munine i povraanja kod bronhoskopije, laringoskopije i gastroskopije. Benzokain ulazi u sastav gelova, pasti

153

otopina i sprejeva za usta i grlo u koncentraciji do 20%. U kapima za uho u koncentraciji 20% koristi se kao lokalni anestik za olakanje bola. Benzokain se upotrebljava i u obliku krema, losiona, otopina, spreja, gela i supozitorija za povrinsku anesteziju i analgeziju u koncentraciji do 20%. Lokalni anestetici djeluju ireverzibilno na senzibilne receptore i na prijenos inpulsa u senzibilnom ivanom sustavu. Djeluju direktno na staninu membranu smanjujui njezinu permeabilnost i ekscitiranost i na taj nain spreavaju prolaz nervnog impulsa kroz anestezirano tkivo, te se na taj nain gubi osjet. Kod ovakvih podraaja permeabilnost za Na+ povisuje se za oko 500 puta i to omoguava da natrij ne uzrokuje prijenos impulsa. Najvaniji LA sadre sekundarnu ili tercijernu amino grupu. U vodenoj otopini oni lee u ravnotei izmedu protonizirane i neprotonizirane forme, a ovakva ravnotea je neobino vana za njihovo djelovanje. Neprotonizirani anestetik je lipofilan i prolazi kroz staninu membranu.

LA

OH H

LA H

Upaljeno tkivo ima pH manji od zdravog tkiva, pa se ova ravnotea pomjera u korist protoniziranog dijela LA, to prouzrokuje smanjenje djelovanja. Samo neprotonizirani LA je lipofilan i kao takav moe prolaziti staninu membranu. Istraivanjem odnosa strukture i aktivnosti lokalnih anestetika je utvreno da svaki lokalni anestetik u strukturi mora imati 3 dijela:

lipofilni hidrofilni most izmeu ta dva dijela molekule

Lipofilni dio ini aromatska struktura, bilo da je supstituirana ili ne. Ovaj dio molekule omoguava dobar prolaz kroz lipidni dio membrane. Hidrofilni dio ini aminski dio, i najee se radi o dimetil ili dietil aminima. On omoguava bolju topivost u vodi, pa se veina LA daje u obliku injekcija.

154

Most ini krai lanac koji zavrava esterskom ili amidnom grupom vezanom na lipofilnom djelu molekule. LA se veoma esto kombiniraju s simpatomimeticima koji djeluju kao vazokonstriktori. Na taj nain se pojaava djelovanje LA, jer ne dolazi brzo do pada koncentracije LA. Osim toga smanjuje se i krvarenje kod postoperativnih zahvata.

Dikumarol
Dicumarolum
OH CH2 O O O O OH

3,3,-metilenbis(4-hidroksi-2-H-1-benzopiron-2-on)

Molekularna formula Mm Sinonimi Tt oC Osobine

C23H16O3 340,3 Dikumarin, bis(4-hidroksikumarinil)metan, antitrombosin 287-293

Bijel do slabo ukast, kristalinian praak, slabo aromatinog mirisa i gorkog okusa. Topiv u luinama, teko topiv u kloroformu, a gotovo netopiv u etanolu, eteru i vodi. 0,3 mg/1000 ml vode

155

Sinteza dikumarola Djelovanjem alifatskih aldehida na 4-hidroksikumarin nastaju spojevi 3,3-ariliden-bis-4hidroksikumarin. Pri tome reagiraju dva mola 4-hidroksikumarina, koji imaju slobodne hidrogenove atome u poloaju 3, s jednim molom aldehida. U prvoj fazi (a) dolazi do aldolne kondenzacije izmeu 4-hidroksikumarina i aldehida, pri emu se formira aldol. U drugoj fazi ove reakcije (b) dolazi do dehidratacije aldola i formiranja nezasienog ketona. U treoj fazi (c) dolazi do kondenzacije s jo jednom molekulom 4hidroksikumarina i Michaelovom reakcijom se formira finalni produkt.

OH O
+

O R C H a

H OH C C R H O O

O b O

OH H C O R
+

OH c O

R C H OO

OH

Izvanredno dobra je reaktivnost 4-hidroksikumarina s formaldehidom, pa ve duim stajanjem dolazi do reakcije, kako u vodenim, tako i alkoholnim otopinama, na hladno, u kiseloj i baznoj sredini. Veina heterociklinih aldehida reagira na isti nain, a heterocikliki sistem poveava reaktivnost aldehidne grupe, te sinteza tee brzo.

156

Reagensi
4-Hidroksikumarin 96% Etanol 36 % otopina formaldehida Kloroform

U tikvici od 50 ml otopi se 2,0 g (12,3 mmol) 4-hidroksikumarina u 10 ml etanola, a potom doda 1 ml (6,2 mmol) 36 % otopine formaldehida. Reakcijska smjesa se grije 1 sat pod povratnim hladilom na vruoj vodenoj kupelji. Izlueni kristali se odsiu, a zatim prekristaliziraju iz kloroforma. Djelovanje Najvei broj derivata 4- hidroksikumarina prema svojim farmakolokim osobinama spada u grupu oralnih ili indirektnih antikoagulansa. Prema kemijskoj grai mogu se podijeliti u dvije grupe. Prvu grupu ine derivati koji u svojoj grai imaju simetrian 4hidroksikumarinski prsten. (Dikumarol, Etilbiskumacetat). Drugu grupu sainjavaju derivati supstituirani u poloaju 3 (Markumar, Acenokumarol, Fenprokumon,Varfarin ).

R=
OH R C H O O R1

-C2H5 Fenprokumon -H -COCH2CH3 Acenokumarol -NO2 -CH2COCH3 Varfarin -H

R1= R= R1= R= R1=

157

OH

R C H

OH

R -H R- COOC2H5

Dikumarol Etilbiskumacetat

OO

Za farmakoloki uinak kumarinskih antikoagulanasa neophodno je prisustvo kumarinskog prstena (1-benzopiran -2-on), hidroksilne skupine u poloaju 4 i lipofilnog supstituenta u poloaju 3. Derivati 4-hidroksikumarina na koagulaciju krvi djeluju samo in vivo. Djelovanje indirektnih antikoagulansa zasniva se na potiskivanju vitamina K (menandiona) iz enzimatskog sistema u jetri, neophodnog za stvaranje faktora koagulacije protrombina, te prekonvertina, Cristmanovog i Stuartovog faktora koagulacije. Takoer je primjeeno da ovi spojevi poveavaju koncentraciju antitrombina III, koji predstavlja najznaajniji protein plazme, koji postepeno inaktivira trombin u krvi. Utvreno je spojevi ovoga tipa ometaju karboksilaciju glutaminske kiseline faktora koagulacije, a takoer blokiraju i vitamin K-epoksid reduktazu neophodnu za regeneraciju vitamin K-hidrokinona. Nakon oralnog davanja ovi spojevi se dobro resorbiraju i veu za proteine plazme (Fenprokumon 99%, Varfarin 90%). Poluvrijeme ivota za Fenprokumon je 40 sati, a za Varfarin 150 sati, te se svrstavaju u grupu lijekova s produenim djelovanjem. Obje supstancije se biotransformiraju hidroksilacijom, glukuronidacijom i sulfatacijom. Bioloki antagonist derivatima 4-hidroksikumarina je vitamin K, koji poveava sintezu protrombina i ostalih faktora koagulacije. Popratna djelovanja i nus pojave Kao i ostali antikoagulansi moe uzrokovati krvarenja. Smanjuje resorpciju urata u bubrenim kanaliima, to uzrokuje poveano izluivanje mokrane kiseline. Ponekad se javlja alopecija, vruica i munina. Indiciran je kod oboljenja s pojaanom koagulacijom krvi (tromboza, embolija, infarkt sranog miia).

158

159

Dnevnik rada

Vjeba br. 1

160

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 2

161

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 3

162

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 4

163

Datum: Vjebu ovjerava: Vjeba br. 5

164

Datum:

165

Vjebu ovjerava: Vjeba br. 6

166

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 7

167

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br.8

168

Datum: Vjebu ovjerava: Vjeba br. 9

169

Datum: Vjebu ovjerava: Vjeba br. 10

170

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 11

171

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 12

172

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 13

173

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 14

174

Datum: Vjebu ovjerava:

Vjeba br. 15

175

Datum: Vjebu ovjerava:

176

Vjeba br. 16

Datum: Vjebu ovjerava:

177

Vjeba br. 17

Datum: Vjebu ovjerava:

178

Vjeba br. 18

Datum: Vjebu ovjerava:

179

Vjeba br. 19

Datum: Vjebu ovjerava:

180

Vjeba br. 20

Datum: Vjebu ovjerava:

181

Vjeba br. 21

Datum: Vjebu ovjerava:

182

Vjeba br. 22

Datum: Vjebu ovjerava:

183

LITERATURA 1. AHFS Drug Information, American Society of Health System Pharmacists 1999. 2. Mutschler E, Schafer-Korting M. Arzneimittel-Wirkungen. Wissenschafftliche Verlagsgesellschafft mbH Stuttgart 1997. 3. Wilson Gisvold s . Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. J B Lippincott Williams & Wilkins 1996. 4. Morrison and Boyd Organic Chemistry. 2nd. ed., Ed. Allyn and Bacon, Inc. Boston, USA, 1966. 5. Bregovac I., Rapi V. Organska Kemija. Tree promijenjeno izdanje: kolska knjiga, Zagreb, 1994. 6. Pine S.H. Organska Kemija. Tree promijenjeno izdanje: kolska knjiga, Zagreb, 1994. 7. Jedrijevi-Miladar M., Medi-ari M. QSPR i QSAR u farmaciji: I. Klasini QSAR modeli (Hanschov i Free-Wilsonov model). Farmaceutski glasnik, 1991; 47(6): 162-169. 8. Karelson M., Lobanov S. V., Katritzky R.A. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies. Chem. Rev., 1996; 96: 1027-1043. 9. Doytchinova I.CoMFA-based comparison of two models of binding site on adenosine A1 receptor. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2001;15 (1): 29-39.
10.

Bohm M., Sturzebecher J., Klebe G. Three-Dimensional Quantitative StructureActivity Relationship Analyses Using Comparative Molecular Field Analysis and Comparative Molecular Similarity Indices Analysis To Elucidate Selectivity Differences of Inhibitors Binding to Trypsin, Thrombin, and Factor Xa. J. Med. Chem., 1999; 42:458-477.

11. Zavrnik D., Muratovi S., piritovi S., Medi-ari M. QSAR Study of Some 4-hydroxycoumarins and Their Condensation Products with Aromatic Aldehydes. The 15th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships & Molecular Modelling, Istanbul, 2004; 169. 12. Rekker R. F., Mannhold R. Calculation of Drug Lipophilicity, The Hydrophobic Fragmental Constant Aproach. VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (Federal Rebublic of Germany) & VCH Publishers, Inc. New York, NY (USA), 1992; 3,4,8,15,27,28.

184

13. Hanch C., Leo A. The Hydrophobic Parameter: Measurement and Calculation. In: Exploring QSAR Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology.118121. ACS Professional Reference Book American Chemical Society, Washington DC, 1995. 14. Rudnik M., E. Chrobak, Malankiewicz M., J.Lipophilicity Index of Some 3Alkylthio and 3-Alkylsulfinyl 4(1H)-Quinolones. Acta Chromatographica, 2003; 13:243-247. 15. Ertl P., Rohde B., Selzer P.Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment-based contributions and its applications to the prediction of drug transport properties. J. Med. Chem, 2000; 43: 3714-3717. 16. Tetko I.V. et al. Internet software for the calculation of the lipophilicity and aqueous solubility of chemical compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci, 2001; 41: 246-252. 17. Medi-ari M et al.Lipophilicity study of salicylamide. Acta Pharmaceutica, 2004; 54: 91-101. 18. Cayley A. On the Mathematical Theory of Isomers. Phil. Mag. 1874; 67: 444446. 19. Trinajsti N. Chemical graph theory. CRC Press 2 nded. Boca Raton, Florida (1992)1-382. 20. Gutman I. Uvod u hemijsku teoriju grafova. Kragujevac, 2003, Prirodnomatematiki fakultet, str.103. 21. Murcia-Soler M., Prez-Gimnez F.,Nalda-Molina R.,Salabert-Salvador M.T., Garca-March F.J, Cercs-del-Pozo R.A., Garriques T.M. QSAR analysis of hypoglycemic agents using the topological indices.J. Chem Inf. Comput. Sci., 2001; 41: 1345-1354 22. Pine H. S. Organska kemija. Zagreb, 1994, kolska knjiga

185

Prilog

NOMENKLATURA HETEROCIKLINIH SISTEMA

1
O

1
S

1
N

5 3 4 FURAN H1 N
2 3 4 3-PIROLIN 5 3 4 PIROLIDIN 2

2 5 3 4 TIOFEN

2 5

2 5 3 4 2H-PIROL
4

H1 N

H1 N

2 3 PIROL

2 3 4 2-PIROLIN

H1 N

186

1
O

1
O

1
S

H1
N

H1
N

5
N3 4 OXAZOL

5
N3 4 TIAZOL

H1
N

O3 4 1,3-DIOXOLAN H1

N3 4 IMIDAZOL

N3 4 2-IMIDAZOLIN

5 4

N2

N 3 H IMIDAZOLIDIN

4 3 PIRAZOL

H1
N

H1
N N2

1
2
NH

1
S N2 5 N2

1
O

N2

H
N

1
N2

4 3 2-PIRAZOLIN 1
S

4 3 PIRAZOLIDIN

4 3 IZOXAZOL

N3 4 4 3 IZOTIAZOL 1,2,3-OXADIAZOL

5
N N

N3 4 4 3 1,2,3-TRIAZOL 1,3,4-TIADIAZOL

1 6 5
1 6 5
O

1 2 3 6 5 4 4H-PIRAN
O

2 6 3
5

2 3

6 5

H1 N

2 3

6 5

2 3

1
2 3

4 2H-PIRAN
2 3

4 PIRIDIN

4 PIPERIDIN

4 1,4-DIOXAN

6 5

H MORFOLIN

N4

4 1,4-DITIAN

187

1 6 5
S

1
2 3

1
N

1 26
N3 5 N

6 5

2 6 3 5

2 6 3 5

H N

1 2 3

H4

1 6 5 N
N

TIOMORFOLIN

4 PIRIDAZIN

4 PIRIMIDIN

4 PIRAZIN

N H4

PIPERAZIN

2 6
N3

2
S

5 S

4 4 1,3,5-TRIAZIN 1,3,5-TRITIAN

NOMENKLATURA POLICIKLINIH SISTEMA

1 2
N

8 7 6

7 6

H1
N

7 6

2
NH

7 6

7 6

H N

1 2

5 INDOLIZIN
7 6 1
S

5 4 INDOL
7 6 1
S

5 4 IZOINDOL

5 4 3H-INDOL

5 4 INDOLIN

2 3

5 4

3 BENZO (b) FURAN

5 4 BENZO (b) TIOFEN

188

7 6

H
N

7
2
N

H1
N

7 6

1
S

6 1
N

H 5
N

7 8
N

9 8
N

1 2 3 4

5 4 1H-INDIAZOL 1
N

5 4

5 4 BENZTIAZOL

7 6

8 7 6 5

BENZIMIDAZOL 1 8
2 3
7 6 4 5 IZOKINOLIN
N

3 PURIN

4H-KINOLIZIN

2 3

KINOLIN

8 7 6 5 CINOLIN
N

1
N

8 2 N 3 7 6 5

1
N N

2 3

1 2
N3

8 7 6 5

7 6 5 4 KINAZOLIN

1 2 3
7 6

1 2 3

4
1 2
N3

1 6 7 5
N

FTALAZIN

KINOXALIN

5 4 1,8-NAFTIRIDIN

7 6

2 8

4 5 PTERIDIN

3 4 KINUKLIDIN

8 7 6 5

H 9

1 2 3 4
7 6

1 2 3 8 7

10
N

1 2 3

7 6 5 4 INDEN

KARBAZOL

8 7 6

10 AKRIDIN

5 FENAZIN

2 3

2 3 4 5 NAFTALIN

189

8 7

1 2
7

1 2 3

1 6 7 5 2 3

6 5 4 FLUORIN

3 6
5 10 ANTRACIN 4

1 8 10 7 5 6 4 ADAMANTAN 9 3 2

4 NORBORNAN

IR spektar acetilsalicilne kiseline

190

UV spektar acetilsalicilne kiseline

191

IR spektar paracetamola

192

UV spektar paracetamola

193

194