1

Embrionalni razvoj
Embrionalni razvoj bubrega odvija pronefros, mezonefros i metanefros. Pronefros poinje da se stvara krajem tree nedelje od koncepcije i sastoji se od pojedinanih parnih tubula. Oni potiu iz solidne mase mezenhimnih elija (nefrogena vrpca (somita koja se nalazi izme!u lateralne povr"ine i celoma (jedinstvene telesne duplje u prapr"ljenova se kroz tri sukcesivna stadijuma:

cervikalnom nivou. #ronefros ima oko sedam tubula od kojih svaki po$inje tubulskim pupoljkom (koji se nefrotomom otvara u celomsku duplju i raste u kaudalnom smeru dok se ne spoji sa sledeim, dajui zajedniki pronefrosni duktus. #ronefrosni tubuli, prvo kranijalni, ubrzo degeneri"u i nestaju do pete nedelje. #ronefros ne fukcioni%e kao ekskretoni organ ali je znaajan za dalju organogenezu jer pronefrosni duktus zaostaje i pretvara se u &olfom ili mezonefrosni duktus iz koga potie ureterni pupoljak, neophodan za stvaranje metanefrosa. #oremeaji organogeneze u ovom periodu ('() nedelje mogu da dovedu do unilateralne agenezije bubrega sa homolateralnom agenezijom gonada nadbubrega i plua ili do bilateralne agenezije bubrega* mogu je nedostatak duktusa deferensa i epididimusa odnosno +artnerovog duktusa. Mezonefros se razvija sredinom etvrte nedelje, kaudalno od poslednjih pronefrosnih tubula. #o svojoj lokalizaciji je torakalni organ, koji se prostire od ,. do -,. prapr"ljena. On je vei i slo.eniji organ i sadr.i oko )/ pari tubula. 0vaki mezonefrosni tubul ima na proksimalnom kraju glomerulsku strukturu, proksimalni tubulski segment sa sekretornom funkcijom i distalni tubulski segment, tako1e sekretornog karaktera, koji se zavr"ava u mezonefrosnom duktusu (ranijem pronefrosnom duktusu . +lomerulska struktura se stvara peharastim dvoslojnim pro"irenjem proksimalnog dela tubula: iz spolja"njeg se formira parijetalni sloj 2o3man(ove kapsule a iz unutra"njeg epitelni sloj primitivnog glomerula. Ovaj glomerul vaskularizuju kapilari poreklom iz grana malih arterija koje izlaze iz aorte. 4ezonefrosni nefroni su prve prave nefronske jedinice ali se od nefrona definitivnog bubrega razlikuju po veem dijametru glomerula koji se

snabdeva krvlju direktno iz aorte, po odsustvu 5enleove petlje i jukstaglomerulskog aparata. 4ezonefrosni nefroni su funkciono aktivni sve dok se ne uspostavi funkcija metanefrosa a zatim podle.u procesu regresije koji se zavr"ava oko 66(6- nedelje. 7od fetusa .enskog pola mezonefros prestaje da postoji kao ekskretorni organ posle tri meseca* kod mu"kog fetusa mezonefrosni tubuli i mezonefrosni duktus prestaju da budu ekskretorni organi krajem etvrtog meseca ali nastavljaju razvoj u pravcu formiranja komponenti reproduktivnog sistema: eferentnih kanalia i duktusa epididimisa, duktusa deferensa, semenih vezikula i ejakulatornog duktusa. 8z 4ilerovog duktusa, koji se pojavljuje pored mezonefrosnog duktusa u osmoj nedelji, stvorie se vagina, uterus i jajovodi. 4etanefros predstavlja zavr"ni stadijum razvoja i ima dvojako poreklo: glomeruli i tubuli su poreklom iz mezenhima nefrogene vrpce a ekskretorni deo ( sabirni kanalii, kaliksi, pijelum i ureteri potiu od ureternog pupoljka, specijalizovane strukture mezonefrosnog duktusa. 9azvoj metanefrosa poinje u petoj nedelji a zavr"ava se oko '-. nedelje. :reterni pupoljak se stvara u obliku malog divertikuluma na kaudalnom delu mezonefrosnog duktusa, neposredno uz kloaku. On zatim raste u kranijalnom i dorzolateralnom smeru, prema kaudalnom delu nefrogene vrpce u koju urasta svojim vrhom ili ampulom. 7ontakt sa elijama nefrogena blastema predstavlja stimulus za dihotomno grananje pupoljka, slino grananju drveta. #rve grane stvaraju pijelum, grane '(;. generacije stvaraju velike a grane '(<. generacije stvaraju male kalikse, dok grane =( 6-. generacije stvaraju papilarne (2elinijeve medularne sabirne kanalie. +rananje a jo" distalnije grane ureternog pupoljka u

metanefrosnom tkivu kroz -/('>. generacija grana praeno je stvaranjem nefrona. 0vaka grupa grana raste prema periferiji i stvara izboine u mezodermnom tkivu pa otuda embrionalni bubreg ima lobularni izgled. 4ezenhimne elije u neposrednom kontaktu sa vrhom ogranka sabirnog duktusa se grupi"u i transformi"u u vezikulu oblo.enu epitelom. &ezikula se zatim izdu.uje u cevastu strukturu oblika slova 0 koja jednim svojim delom (budu?i spojni segment distalnog tubula , komunicira sa sabirnim

duktusom, srednji deo je osnov 5enleove petlje i proksimalnog tubula a donji krak je osnovica oba lista 2o3man(ove kapsule.: slobodnom kraju glomerula urastaju kapilari iz susednih arterija mezenhima. +lomerulsko klupko je pokriveno epitelnim elijama koje se brzo diferentuju u podocite. #roteini ekstracelularnog matriksa se javljaju posle diferencijacije a fuzijom endotelnog i epitelnog dela stvara se glomerulska bazalna membrana. 4ezenhimne elije, morfolo"ki razliite od kapilarnog endotela postaju mezangijumske elije. :rin se drenira u be"iku poev od distalnih vijugavih kanalia i 5enleove petlje. #rvi deo distalne vijuge ostaje u bliskom kontaktu sa arteriolama u hilusu glomerula i formira jukstaglomerulski aparat: epitelne elije tubula se diferentuju u makulu denzu a oko i u zidovima arteriola se razvijaju specijalizovane elije jukstaglomerulskog kompleksa. @efrogeneza se odvija centrifugalno. 7orteks uz medulu sadr.i glomerule koji su prvo stvoreni i na poetku su veeg dijametra od perifernih* njihove 5enleove petlje se prostiru u spolja"nji deo medule a eferentne arteriole daju prave arteriole medule. #eriferni korteks sadr.i najdocnije formirane glomerule i tubule a njihove 5enleove petlje prostiru se u plie slojeve medule. Aokom razvoja unutra"njeg korteksa novi nefroni se formiraju na ampularnim krajevima sabirnih duktusa u grananju. #o"to stariji nefroni ostaju uz ampule duktusa dok se novi formiraju, oni formiraju arkade koje se dreniraju periferno, obino u grupama od tri do sedam* krajnji segment svakog sabirnog tubula najzad ulazi u sabirni duktus. 8zvan te spojnice terminalni delovi sabirnih duktusa rastu periferno bez grananja (-/(-nedelje a i sledei nefroni se sekvencionalno i direktno pripajaju sabirnim duktusima perifernog korteksa. Bo treeg meseca gestacije formirano je oko -/C nefrona a oko ;/C do ; meseca. 0tvaranje nefrona prestaje izme1u '- i '; nedelje pa na kraju gestacije svaki bubreg sadr.i definitivni broj nefrona. 7od prematurusa nefrogeneza se nastavlja jo" neko vreme po ro!enju ali mo.e da se zaustavi ranije nego da je plod ostao in utero. #ostnatalni rast bubrega ,(6- nedelje. @eprekidni rast vezikule dovodi do uvijanja, uz razvoj proksimalnih i

posledica je hipertrofije postojeih nefrona i velina bubrega koreli"e se uzrastom i drugim parametrima somatskog rasta. #rva pojava u stvaranju donjeg dela urinarnog trakta jeste formiranje u < nedelji gestacije poprenog septuma koji deli kloaku na prednji (urogenitalni i zadnji (rektalni segment. 8z tkiva prednjeg segmenta

potie be"ika, uretra i gornji deo vagine. Arigonum be"ike vodi poreklo od dela mezonefrosnog duktusa koji se u nju inkorpori"e prilikom njenog rastenja. Denska uretra i donji deo vagine stvaraju se iz tkiva donjeg dela urogenitalnog segmenta. 4embranozni i penisni deo mu"ke uretre stvara se fuzijom lateralnih nabora preko uretralnog .leba. #osledica disgeneze zavisi od vremena delovanja nokse u toku nefrogeneze. @oksa u ;. nedelji gestacije mo.e dovesti do agenezije bubrega ali postoje homolateralno plue, gonada, nadbubreg* urorektalne anomalije govore za dejstvo nokse u ;. nedelji* ektopija ili atrezija uretera, ureterocele, valvule zadnje uretre, multicistina displazija, nenormalnosti pijeluma i uretera su posledica disgeneze tokom >. i ,. nedelje* hipoplazija bubrega sa normalnim pijelokaliksnim sistemom posledica je poremeene nefrogeneze od -/ ( --. nedelje.

Anatomija i histologija
2ubreg je obavijen sjajnom fibroelastinom kapsulom. @a preseku bubrega razlikuje se ble!i spolja"nji deo ( korteks i tamniji unutra"nji deo ( medula. 4edula je podeljena u > (6> konusnih tvorevina ( piramida, ije se baze nalaze na kortikomedularnoj granici, a vrhovi okrenuti prema bubre.noj karlici, zavr"avaju se papilama. @a svakoj papili se nalazi 6/ ( -; malih otvora koji predstavljaju zavr"etke sabirnih kanalia (2elini i formiraju areu kribrozu. Befinitivni urin se iz tih otvora sliva u male a"ice* 6- malih a"ica tvori - ( ' velike a"ice koje preko bubre.ne karlice (pEelum komuniciraju sa ureterom. Fidovi a"ice, karlice i uretera sadr.e glatka mi"ina vlakna ijom se ritmikom kontrakcijom potpoma.e dreniranje urina u be"iku. 7onteks, debljine oko 6cm, pokriva kao pla"t baze piramida i pru.a izme!u njih produ.etke koji tvore 2ertinijeve kolumne. Od baza piramida pru.aju

se u konteks medularni zraci (Gerrein koji, uprkos svome imenu, ine deo korteksa i sastoje se od sabirnih kanali?a i pravih segmenata proksimalnih i distalnih tubula. 2ubreg mo.e da se podeli i u lobuluse: svaki lobulus se sastoji od medularnog zraka u centru, okru.enog susednim glomerulima i tubulima .@efron, funkciona jedinica bubrega, sastoji se od jednog glomerula i tubula. +lomerul je loptesta tvorevina sastavljena od razgranate mre.e kapilara i mezenhima, uvijena u epitelijalnu kesu ( 2o3man(ovu kapsulu. Epitel unutra"njeg lista kapsule je u neposrednom kontaktu s kapilarima i naziva se viscelarnim, dok je epitel spolja"njeg lista (parijetalni formira prostor (2o3man(ov prostor koji se nastavlja proksimalnim tubulom i u koji se drenira filtrat iz glomerula. +lomerulski filter se sastoji iz tri sloja: 6 postoje otvori tanak sloj endotela u kome glomerulska bazalna fenestre, "irine oko ,/nm*

membrana (+24 , debljine oko '/nm, koji se na elektronskom mikroskopu predstavlja kao troslojna tvorevina, sa jednim sredi"njim, gu"im slojem (lamina denza koji je u HsendviuH dva svetlija sloja (lamina gaga interna et eIterna * ' viscelarne epitelne elije, podociti, sa izukr"tanim prstastim produ.etcima (no.icama koji nalezu na +24 a me!usobno su odvojeni filtracionim prorezima (procentima koje premo"uje ne.na opna. Osim navedenih otvora, ija veliina ograniava prolaz veih molekula, u sva tri sloja glomerulskog filterase nalaze fiksni anjonski molekuli koji predstavljaju elektrostatiku branu koja onemoguava prolaz veini proteina plazme. 4ezangijum predstavlja potporu kapilarima i sastoji se od elija uronjenih u matriks koji je slian +24. Jelije su specijalizovani periciti* one imaju sposobnost kontrakcije pa tako mogu da utiu na proces filtracije, stvaraju vazoaktivne agense i imaju HreceptoreH za mnoge faktore rasta. #rodu.eci mezangijumskih elija su u neposrednom kontaktu s endotelom kapila a esto se vide i u njihovom lumenu. 2oumanov prostor se nastavlja proksimalnim tubulom, iji cilindrini epitel pokazuje mnogobrojne mikroviluse. 8spod kortikomedularne granice

proksimalni tubul se su.ava a epitel postaje pljosnatiji i na i na tom mestu proksimalni tubul prelazi u 5enleovu petlju. 5enleove petlje koje pripadaju glomerulima iz povr"inskog i srednjeg sloja korteksa prostiru se do razliitih dubina u meduli (kratke petlje a petlje jukstamedularnih nefrona prostiru se duboko u medulu, neke ak do papila (dugake petlje . Bistalni tubul se sastoji od debljeg dela ushodnog kraka 5enleove petlje, intermedijarnog dela (macula densa i distalnog vijugavog tela. : prvi od ova tri dela iji epitel ponovo postaje kockast, prolazi kroz spolja"nji sloj medule i dospeva u konteks da bi u bliskom kontaktu sa sopstvenim glomerulom, elije tubula formirale makulu denzu. Odatle poinje vijugavi deo, distalnog tubula ije elije poprimaju cilindrian izgled i sadr.e brojne kratke mikroviluse. Ovaj deo se uliva u sabirni kanali. 8ntersticijum se u korteksu sastoji od osnovne supstance, fibrilarnog materijala i malog broja elija slinih fibroblastima. : unutra"njem sloju medule intersticijum je bogatiji u navedenim elementima a elije sadr.e masne kapljice za koje se smatra da slu.e kao izvor za sintezu prostoglandina. : bubrege preko renalnih arterija dospeva oko -;C minutnog volumena. 9enalne arterije se granaju u interlobularne, koje se na kortikomedularnoj granici savijaju i postaju arterije arkuate a od njih se perpendikularno odvajaju interlobularne arterije. Ove arterije daju aferentne arteriole koje se granaju u mre.u glomerulskih kapilara. Efektne arteriole, preko kojih krv ispu%ta glomerul, granaju se u mre.u peritubulskih kapilara. +lomeruli iz dubokog sloja korteksa daju vasa recta, koji snabdevaju medulu. @a mestu gde ije aferentna su elije arteriola medije ulazi u glomerul u nalazi se jukstaglomerulski aparat. On se sastoji od: (6 delova aferentne i eferentne arteriole modifikovane mioepiteloidne makule denze, (jukstaglomerulske koje sinteti"u i lue renin* (-

specijalizovanog regiona distalnog tubula neposredno uz hilus glomerula, ije su elije nagomilane i svojim bazama izukr"tane sa elijama* (' ekstraglomerulskog mezangijuma, koje zauzimaju sredi"nji deo prostora izme!u glomerula, makule denze i aferentne arteriole* ove elije su sline mioepitelnim ali ne sadr.e granule (tzv. lacis elije .

3. F U N K C I J A
&esna @ikoli 3.1. srca.

BUBREGA

R!"!K KR#I KR!$ BUBREG #rotok krvi kroz bubreg odre!uju - faktora: 6 renalni perfuzioni kojoj primarno doprinosi otpor u

7oliina krvi koja protie kroz bubrege ini -/('/C minutnog volumena pritisak, koji je pribli.no jednak sistemskom arterijskom pritisku i renalna vaskularna rezistencija (9&9 bubreg K AL M 9&9 3.1.1.Renalni perfuzioni pritisak: koncept autoregulacije : normalnim varira fiziolo"kim izme!u uslovima i 6>/ protok krvi kroz bubreg ostaje se

aferentnim, a u manjoj meri i u eferentnim arteriolama. #rotok krvi kroz

konstantan kada renalni perfuzioni pritisak , odnosno srednji arterijski pritisak >/ mm5g.Ovaj fenomen naziva autoregulacija. 8zgleda da je autoregulacija u potpunosti intrarenalni mehanizam kojim bubreg lokalno pode"ava otpor u sopstvenim krvnim sudovima i na taj nain odr.ava konstantnim protok krvi. 4e1utim, iako relativno neosetljiv na promene u sistemskom krvnom pritisku u normalnim uslovima, renalni protok krvi ostetljiv je na promene u odre!enim patolo"kim stanjima kao "to su smanjenje minutnog volumena u sranoj insuficijenciji ili smanjenje cirkuli"ueg volumena krvi. 4ehanizam autoregulacije nije tano poznat. #okazano je da promene u

hidrostatskom pritisku indukuju direktan miogeni odgovor preglomerulskih arteriola ( kod poveanja pritiskao, odnosno protoka javlja se konstrikcija, a kod smanjenja dilatacija aferentne arteriole i protok se vraa na normalu. 8 tubuloglomerulski feedback mehanizam igra va.nu ulogu u autoregulaciji izgleda preko promena u protoku i sastavu tubulske tenosti koja stie do makule dense distalnog nefrona. 3.1.2Renalna vaskularna rezistencija #romene u rezistenciji u aferentnoj arterioli glavne su odrednice protoka krvi kroz glomerule. 4noge endogene supstance, lekovi i renalni nervi utiu na vaskularnu rezistenciju i protok krvi. #rostaglandini su sna.ni renalni vazodilatatori koji pobolj"avaju perfuziju bubrega* inhibitor sinteze prostaglandina, indometacin, smanjuje protok krvi kroz bubreg. 8 neki lekovi, kao "to je dopamin, selektivno vazodilatatorno deluju na bubreg. 7ada se primeni kod bolesnika sa kongestivnom sranom insuficijencijom ili sa hipotenzijom, dopamin popravlja protok krvi kroz bubreg kao i diurezu i natriurezu. 4e!utim, kada se daju visoke doze dopamina, predominira njegovo vazokonstriktorno dejstvo i to je naroito izra.eno kod novoro!eneta. 7rvne sudove bubrega inervi"u adrenergina i holinergina simpatika nervna vlakna. : normalnim uslovima neurolo"ki mehanizmi imaju malo uticaja na protok krvi kroz bubreg, ali u odre1enim patolo"kim stanjima (kongestivna srana insuficijencija i akutna te"ka hipoksija funkcije. &azoaktivne supstance koje se osloba!aju iz endotelnih elija utiu lokalno na tonus krvnih sudova bubrega i protok krvi (endotelin N sna.an vazokonstriktor* faktor relaksacije poreklom iz endotela ( vazodilatator . #rotok krvi kroz bubreg procenjuje se pomo?u klirensa para(amino hipurne kiseline (#L5 . 3.%. G&!'ERU&(KA FI&"RACIJA simpatika vazokonstrikcija mo.e da smanji protok i da doprinese redukciji bubre.ne

#rimarna

funkcija

glomerula

je

ultrafiltracija

plazme.

Giltracija

je

transudacija tenosti kroz zid kapilara u 2ovmanov prostor. 0amo mali molekuli slobodno prolaze kroz glomerulsku filtracionu barijeru i nalaze se u ultrafiltratu koji stie u proksimalne tubule. Oaina glomerulske filtracije (O+G je veoma velika u odnosu na volumen ekskretovanog urina, jer se oko ,,C glomerulskog filtrata reapsorbuje u tubulima. @ormalna O+G posle navr"ene 6. godine iznosi 6//(6)/ ml MminM 6,=' m-. Oainu glomerulske filtracije odre1uje hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima kojem se suprotstavlja pritisak u 2ovmanovom prostoru i tubulima i onkotski pritisak, koji uglavnom zavisi od koncentracije proteina u plazmi.Bruge odrednice O+G su povr"ina kapilara, permeabilnost kapilarnog zida (bazalne membrane i jaina protoka krvi. Oaina filtracije tj. transudacije tenosti kroz jedinicu povr"ine kapilarnog zida N Ov data je sledeom formulom: Ov K k ( ) u kojoj k predstavlja koeficijent razliku hidrostatskih

permeabilnosti glomerulskog kapilarnog zida*

pritisaka u glomerulskim kapilarima i 2ovmanovom prostoru* razliku onkotskih pritisaka u glomerulskim kapilarima i 2ovmanovom prostoru. je relativno konstantana. se progresivno poveava od aferentnog ka eferentnom kraju: filtracijom tenosti du. kapilarne mre.e koncentracija proteina progresivno raste prema eferentnom kraju glomerulskih kapilara, neto ultrafiltracioni pritisak (# uf K * pada na / i filtracija prestaje. retko utiu na promene u

Ovo se naziva ekvilibrijum filtracionih pritisaka. #romene u razlici hidrostatskih pritisaka ( O+G jer autoregulatorni mehanizmi odr.vaju pritisak u glomerulskim kapilarima uprkos velikih promena u sistemskom krvnom pritisku. O+G kod bolesnika sa blagom i umerenom hipertenzijom obino je normalna. 4e1 utim, promene u krvnom pritisku van raspona autoregulacije menjaju i hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i O+G: u cirkulatornom kolapsu O+G je znatno smanjena i obrnuto, kod ekstremne hipertenzije hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i O+G se poveavaju uprkos

10

znaajnom poveanju preglomerulske vaskularne rezistencije. &a.no je da se naglasi da raspon autoregulacije nije fiksiran N autoregulacija je smanjena kod kontrakcije volumena ekstraelijske tenosti* ovaj efekat kao i smanjen volumen cirkuli"ue tenosti redukciji O+G koja prati hipovolemijski "ok. imaju znaajnu ulogu u 9enalna autoregulacija

modifikovana je i kod hronine te"ke hipertenzije, "to ima za posledicu smanjenje i protoka krvi i O+G. 8zgleda da je ovo pre rezultat strukturnog nego funkcionalnog su.enja lumena arteriola koje se razvija kao posledica dugotrajnog poveanja renalnog perfuzionog pritiska. #romene u razlici hidrostatskih pritisaka mogu da se jave i kod akutne urinarne opstrukcije i nekih oblika akutne insuficijencije bubrega. Onkotski pritisak plazme odre1uje koncentracija proteina, naroito albumina. 5ipoptoteinemija udru.ena sa te"kom malnutricijom esto je praena sni.enjem O+G. O+G zavisi i od protoka krvi tj. plazme kroz glomerul. : normalnim fiziolo"kim uslovima vazokonstriktorne (angiotenzin 88, norepinefrin i vazo( dilatatorne (prostaglandini, bradikinin supstance u maloj meri uti$u na O+G i kod znaajnog smanjenja, odnosno poveanja renalnog protoka krvi i plazme, ali u patolo"kim stanjima one mogu da imaju va.nu ulogu. 7od smanjenja intravaskulatnog volumena tenosti dolazi do hipoperfuzije i to je praeno smanjenjm O+G. Oedna od odrednica O+G je permeabilnost glomerulskih kapilara. je proizvod propustljivosti glomerulskih 7oeficijent ultrafiltracije (7f

kapilara za vodu i povr"ine kapilarnog zida preko koje se vr"i filtracija. 7f se menja samo u uslovima disekvilibrijuma filtracionih pritisaka koji odre1 uju i drugi faktori tj. renalni protok plazme. : mnogim patolo"kim stanjima (nefrotski sindrom sa minimalnim promenama, akutna bubre.na insuficijencija, akutno i hronino smanjenje volumena ekastraelijske tenosti, kongestivna srana insuficijencija smanjenje 7f je glavni faktor koji utie na pad O+G, iako i drugi inioci tome doprinose. 9azni hormoni i vazoaktivne supstance (LB5, angiotenzin 88, kateholamini, prostaglandini, acetilholin i histamin utiu na O+G uglavnom smanjujui 7f. Ove supstance menjaju povr"inu kapilara preko koje se obavlja filtracija

11

direktnim dejsvom na kontraktilne elemente mezangijumskih elija, koji, kada su stimulisani, zatvaraju male kaplilarne kanale (HporeH i smanjuju filtracionu povr"inu unutar glomerula. !+,vanj- JGF Autoregulacija JGF : toku sistemskih cirkulatornih poremeaja (kongestivna srana insufi( cijencija, smanjenje volumena ekstraelijske tenosti , naroito ako su praeni hipotenzijom, homeostatski mehanizmi nastoje da ouvaju O+G. Oedan od ovih mehanizama je autoregluacija renalnog protoka krvi. Lutoregulacija renalnog protoka krvi je delom posredovana miogenim odgovorom aferentne arteriole N dilatacija kao odgovor na smanjenje renalnog perfuzionog pritiska. Ova dilatacija slu.i da se sauva hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima. #okazano je da se kod odraslih eksperimentalnih .ivotinja hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima i O+G simultano odr.avaju stimulacijom osloba!anja renina i selektivnim vazokonstriktornim dejstvom angiotenzina 88 na eferentnu arteriolu. 7od mladih eksperimentalnih .ivotinja sistem renin(angiotenzin aktiviran je i u bazalnim uslovima i one imaju ogranienu sposobnost da ga dalje aktiviraju pod dejstvom raznih stimulusa, a ogranieno je i reago( vanje vaskularnih struktura na konstriktorno dejstvo angiotenzina 88. 0vi ovi faktori mogu da ogranie njihovu sposobnost za autoregulaciju O+G kao odgovor na hipotenziju ili hipoperfuziju. u!uloglo"erulski fee#!ack "e$aniza" Aubuloglomerulski feedback mehanizam doprinosi autoregulatornom odr.avanje renalnog protoka krvi i O+G. +lomerulske i tubulske funkcije su blisko povezane: iznenadne promene u O+G praene su simultanim, paralelnim kompenzatornim promenama u tubulskoj reapsorpciji, tako da ekskrecija urina ostaje relativno konstantna (glomerulskotubulski balans . Oedan od mehanizama koji doprinosi glomerulskotubulskom balansu je tubuloglomerulski feedback sistem. Gunkcionisanje ovog sistema

12

omoguuju bliski anatomski odnosi 5enleove petlje i aferentne i eferentne arteriole glomerula sa kojima ine jukstaglomerulski aparat. #romene u protoku tj. prilivu tenosti u 5enleovu petlju ili strukture glomerula koje, pode"avajnjem u koncentraciji jona u rezistencije, 5enleovoj petlji registruje makula densa i kao signal prenosi na vaskularne vaskularne u$estuvuju u kontroli O+G. #okazano je da poveanje protoka kroz 5enleovu petlju dovodi do smanjenja O+G* ako se protok smanji, O+G se poveava da bi se priliv u distalni nefron vratio na normalu. :loga tubuloglomerulskog feeback sistema je, dakle, da odr.ava konstrantan priliv vode i soli u distalne segmente nefrona, gde je reapsorpcija precizno regulisana, da bi se odra.ao balans tenosti u organizmu. #o"to se sve komponente sistema renin N angiotenzin nalaze unutar jukstaglomerulskog aparata, lokalno stvaranje angiotenzina 88 moglo bi da kontroli"e tonus aferentne i eferentne arteriole i na taj nain reguli"e protok krvi kroz bubreg i O+G. %roj funkcionalni$ nefrona i JGF O+G celog bubrega je proizvod ja$ine glomerulske filtracije po

pojedina$nom nefronu i broja nefrona preko kojih se vr"i filtracija. @efrogeneza, tj.formiranje novih nefrona kod ljudi ekscizija potpunosti zavr"ava se do '<. nedelje gestacije. 9edukcija funkcionale renalne mase (na pr. hirur"ka dovodi do pove?anja O+G u preostalim nefronima i to je u rezultat pove?anja O+G po pojedina$nom nefronu sa

hiperfunkcijom i hipertrofijom preostalih nefronskih jedinica. 7ada je nefrogeneza zavr"ena ne dolazi do pove?anja broja nefrona niti stavranja novih nefrona. 0timulus za kompenzatornu hipertrofiju posle gubitka renalnog tkiva jo" nije poznat. 7od ljudi smanjenje funkcionalma renalne mase dovodi do pove?anja O+G u preostalom renalnom tkivu i do njegove hipertrofije. 7ompenzatorno pove?anje O+G zapaPeno je i posle destrukcije renalnog tkiva kod unilateralnog vezikoureteralnog refluksa i pijelonefritisa kod dece, unilateralne agenezije ili posle nefrektomije. Ono moPe da dovede do

13

oporavka

od

=/(6//C

ukupne

bubrePne

funkcije.

7ompenzatorna

hipertrofija manifestuje se ultrazvu$nim pregledom.

pove?anjem bubrega i lako se otkriva

7od Pivotinja sa razli$itim, eksperinetalno izazvanim bolestima, razvoj nefrona s hiperfiltracijom ukazuje na mogu?nost da je i oporavak O+G, koji prati inicijalni insult u humanim bolestima, delom rezultat kompenzatornog pove?anja O+G po pojedina$nom nefronu u nezahva?enim , a ne samo izle$enja o"te?enih nefrona. Fna$i, iako akutno smanjenje broja nefrona dovodi do smanjenja O+G u celom bubregu, ovo smanjenje je zna$ajno ublaPeno kompenzatornim pove?anjem O+G po pojedina$nom nefronu u preostalim nefronima. 0a daljim gubitkom funkcionalnih nefrona, kompenzarorno pove?anje O+G po pojedina$nom nefronu fokalne segmentne opada i O+G celog bubrega se smanjuje. Fnatna koja se klini$ki manifestuje kompenzatorna hipertrofija hiperfiltri"u?ih nefrona pra?ena je razvojem glomeruloskleroze proteinurijom, hipertenzijom i hroni$nom bubrePnom insuficijencijom. FUNKCIJA "UBU&A #rimarna funkcija tubula je reapsorpcija glomerulskog filtrata. #rocesima reapsorpcije i sekrecije tubuli odrPavaju volumen ekstra?elijske te$nosti, elektrolitnu i acidobaznu homeostazu, odrPavaju koncentracije supstrata na normalnom nivou i ekskretuju razli$ite organske supstance i lekove. : tubulima bubrega normalno se reapsorbuje ,,C soli i vode filtrovane preko glomerula i to oko =/C u prokismalnom tubulu. #roksimalni tubul reapsorbuje vodu, @a, 7, glikozu, amino kiseline, bikarbonate, fosfate, Qa i organske supstance. #rimarna funkcija 5enleove petlje je koncentrisanje i diluiranje urina. Oko 6/(6;C filtrovanog @a i vode se reapsorbuje u 5enleovoj petlji, a ostatak od 6/(6;C u distalnom tubulu i sabirnom kanali?u. Fa razliku od proksimalnog tubula, koji reapsorbuje veliku koli$inu glomerulskog filtrata, u distalnom nefronu vr"i se fino regulisanje ekskrecije soli i vode.

14

Proksi"alni tu!ul #roksimalni tubul reapsorbuje gotovo svu filtrovanu glikozu, amino kiseline, fosfate i bikarbonate i vi"e od polovine @a, Ql i vode. &atriju" Oko </C filtrovanog @a i ;/C filtrovanog Ql aktivno se reapsorbuje u proksimalnom tubulu. Ari transportna sistema na apikalnoj membrani u sadejstvu sa transportnim sistemom bazolateralne membrane (@a(7(LA#( asa u$estvuju u repasorpciji @a: 6. transport @a udruPen sa transportom amino kiselina, glikoze, fosfata* -. @a ( 5 imenjiva$* i '. natrijumovi kanali. 6. Aransport @a odigrava se uz utro"ak energije koja nastaje iz LA# pod dejstvom @a(7(LA#(ase na bazolateralnoj membrani tubulske ?elija: ' jona @a transportuju se iz ?elije u peritubulski prostor (kapilare u zamenu za jona 7 (primarni aktivni transport . @iska intra?elijska koncentracija @a nastala aktivnim pumpanjem @a iz ?elije stvara stalni elektrohemijski gra( dijent za @a izme1u tubulske te$nosti i ?elije, "to omogu?uje difuziju @a iz lumena u ?eliju kroz apikalnu (luminalnu membranu. :lazak @a u ?eliju udruPen je sa reapsorpcijom amino kiselina, glikoze, fosfata, sulfata i organskih kiselina (sekundarni aktivni transport* kotransport razli$itih transportnih proteina (nosa$a membrane (0hema 6 . -. : nekim segmentima tubula aktivni transport @a kroz apikalnu de"ava se izmenom sa 5 jonima kroz apikalnu tubula kroz membranu (iz lumena u ?eliju pomo?u $etkastog pokrova apikalne

(sekundarni aktivni transport, kontratransport . 5 joni sekretovani na ovaj na$in u$estvuju u reapsorpciji bikarbonata. Aransport Ql '. 0elektivni natrijumovi kanali u odre1enim (glikoze, membranu udruPen je sa @a( 5 izmenom (tercijarni aktivni transport . segmentima amino kiselina omogu?uju difuziju @a shodno njenovom koncentracionom gradijentu. Aransport neelektrolitnih supstanci bazolateralnu membranu iz ?elije u peritubulski prostor de"ava se uglavnom olak"anom difuzijom posredstvom nosa$a, bez utro"ka energije. 'aliju" 7alijum se kompletno reapsorbuje iz glomerulskog filtrata i to =/( =;C u proksinalnom tubulu, oko -;C u 5enleovoj petlji i ponekd malo i u

15

sabirnom kanali?u. :kupna koli$ina

koja se ekskretuje urinom je 7

sekretovan najve?im delom u distalnom tubulu i sabirnom kanali?u i ne"to malo u proksimalnom tubulu i 5enleovoj petlji. 9eapsorpcija 7 duP proksimalnog tubula iz lumena u ?eliju de"ava paracelularnom difuzijom (</C , aktivnim transprortom (-/C i prate?i reapsorpciju @a i vode (-/C . 7 izlazi iz ?elije u peritubulski prostor kroz kalijumove kanale kotransportom sa Ql (7Ql kotransport . : 5enleovoj petlji 7 se reapsorbuje iz lumena u ?eliju pomo?u @aM7M-Ql kotransportera koji funkcioni"e udruPeno sa @aM5 izmenjiva$em i QlM5QO' izmenjiva$em* 7 izlazi iz ?elije kroz bazolateralne kalijumove kanale i kotransportom sa Ql. 0ekrecija 7 u distalnom tubulu i sabirnom kanali?u odigrava se u - faze: 7 ulazi u ?eliju kroz bazolateralnu membranu pomo?u @a(7(LA#(aze, a izlazi iz ?elije u tubulsku te$nost difuzijom kroz kalijumove kanale shodno povoljnom elektrohemijskom gradijentu, a u distalnom tubulu i pomo?u 7Ql kotranspotera. 0ekrecija 7 de"ava se kada je koncentracija 7 u peritubulskoj te$nosti pove?ana tj. kod velikog unosa 7, ekspanzije volumena ekstra?elijske te$nosti i kao odgovor na aldostareon ili vazopresin. 7 se reapsorbuje kada je pove?ana koncentracija 7 u lumenu i kada postoji deficit 7 u organizmu. #ove?ani unos 7 ili hiperkalijemija stimuliPe sekreciju 7 i osloba1anje aldo( sterona. 4etaboli$ka acidoza smanjuje sekreciju 7. Glikoza +likoza se skoro kompletno reapsorbuje iz glomerulskog filtrata u proksimalnom (koncentracija tubulu glikoze sve u dok plazmi se pri ne dostigne je bubrePni prag glikoze sve kojoj reapsorpcija

maksimalna * tada, pri koncentracijama

u plazmi iznad 6>/mgC,

ve?e koli$ine glikoze pojavljuju se u urinu. Aransport glikoze iz lumena u ? eliju tubula kroz apikalnu membranu udruPen se sa aktivnim transportom @a (sekundarni aktivni transport, kotransport posredstvom nosa$a, a izlazak iz ?elije kroz bazolateralnu membranu u peritubulske kapilare difuzijom, tako1e posredstvom nosa$a. A"ino kiseline

16

Lmino kiseline se tako1e reapsorbuju kotransportom sa @a pomo?u sistema trasportnih proteina koji mogu da budu specifi$ni za grupu amino kiselina i imaju visok kapacitet ali malu specifi$nost za pojedinu amino kiselinu. Osim toga, postoje i specifi$ni, individualni transportni sistemi koji imaju nizak kapacitet ali visoku specifi$nost. Fosfati : tubulima bubrega normalno se reapsorbuje >/(,;C filtrovanih fosfata* u proksimalnom tubulu preko =/C, a ostatak u 5enleovoj petlji i distalnom tubulu. Gosfati se reapsorbuju @a(zavisnim kotransportnim sistemom lociranim na $etkastom pokrovu apikalne membrane* izlazak iz ?elije u peritubulski prostor de"ava se najverovatnije pasivnom difuzijom shodno koncentracionom gradijentu. #A5 inhibira reapsorpciju

fosfata u proksimalnom i distalnom tubulu i izaziva fosfaturiju. #romene u ekskreciji fosfata paralelne su promenama u ekskreciji @a. @a ekskreciju fosfata u velikoj meri uti$e koncentracija # u krvi i balans fosfata. #ove?anje ili smanjenje unosa fosfata pra?eno je smanjenjem odnosno pove?anjem njihove ekskrecije urinom. 7alcitonin, glikoza, glukagon i glikokortikoidi pove?avaju, a hormon rasta i insulin smanjuju ekskreciju fosfata. 'alciju" : normalnim uslovima ,;(,,C filtrovanog Qa reapsorbuje se u tubulima bubrega: </(=/C u proksimalnom tubulu, -/C u 5enleovoj petlji, 6/C u distalnom i oko ;C u sabirnom kanali?u tako da se 6( 'C od filtrovane koli$ine ekskretuje urinom. 9eapsorpcija u proksimalnom tubulu i 5enleovoj petlji vezana je za reapsorpciju @a u vode* reapsorpcija u distalnom tubulu nije zavisna od reapsorpcije @a. Qa se iz lumena reapsorbuje u ?eliju pasivno, shodno povoljnom koncentracionom gradijentu, kroz kalcijumove kanale na apikalnoj membrani. Qa izlazi iz ? elije nasuprot koncentracionom gradijentu posredstvom jedog od bazolateralna transportna sistema* a Qa- LA#(aza (Qa pumpa ili b QaM@a izmena. Osim "to postiPu neto reapsorpciju Qa, ova dva bazolateralna transportna mehanizma odrPavaju nisku intra?elijsku koncentraciju Qa. 4nogi faktori mogu da uti$u na tubulsku reapsorpciju i time i na

17

ekskreciju Qa. 9eapsorpcija Qa se smanjuje, a ekskrecija i Qa i @a se pove?ava kod ekspanzije volumena eksta?elisjske te$nosti. Ekskrecija Qa se pove?ava i kod akutne infuzije @aQl, u metaboli$koj acidozi, kod restrikcije fosfata, hiperkalcemije, pove?anog unosa @aQl hranom, davanja furosemida,glikoze, insulina, hormona rasta, glukagona i kortikosteroida. Ekskrecija Qa se smanjuje kod kontrakcije volumena ekstra?elijske te$nosti , u metaboli$koj alkalozi, kod pove?anog unosta fosfata, prilikom terapije tijazidima i amiloridom. #A5 je najvaPniji hormonski $inilac koji odre1uje ekskreciju Qa. #A5 smanjuje ekskreciju Qa delom smanjuju?i O+G preko smanjenja 7f, a delom pove?avaju?i njegovu reapsorpciju ciklaze. Magneziju" Giltrovani magnezijum reapsorbuje se duP nefrona, najve?im delom u 5enleovoj petlji. Lpsorpcija 4g u ?eliju @a ili kroz apikalnu membranu je pasivna, a izlazak iz ?elije u peritubulski prostor de"ava se ili izmenom sa pasivnom difuzijom. 4g se tako1e transportuje paracelularnim @aQl i putem. Ovo paracelularno kretanje 4g zavisi od transporta stimulisanjem aktivnosti adenilne

povoljnog elektrohemijskog gradijenta, i zbog toga faktori koji uti$u na transport @aQl, uti$u i na transport 4g. Beficit 4g i hipokalcemija, #A5, kalcitonin i glukagon stimuli"u reapsorpciju 4g, a hiperkalcemija i hipermegnezijemija smanjuju. Biuretici koji deluju na nivou 5enleove petlje 4g. (rganska je#injenja : proksimalnom tubulu nalaze se sekretorni transportni sistemi za organske anjone i katjone, odnosno organske kiseline i baze. Endogene i egzogene slabe kiseline aktivno se sekretuju preko sistema za organske kiseline* one uklju$uju para N amino( huipurat, penicilin i druge lekove, kreatinin i acidum uricum. Organske baze koje se aktivno sekretuju su holin, gvanidin, histamin, razna kvaternerna amonijumska jedinjenja, morfin, prokain i mnogi lekovi. (furosemid, etakrinska kiselina izazivaju ekscesivnu ekskreciju

18

REGU&ACIJA #!&U'ENA. (A("A#A I !('!&A&I"E"A EK("RA/E&IJ(KE "E0N!("I @atrijum je glavni katjon ekstra?elijske te$nosti. 7oncentracija @a, odnosno @aQl odre1uje osmolalnost ekstra?elijske te$nosti. : ve?ini slu$ajeva osmolalnost se odrPava konstantnom preko promena u unosu i urinarnoj ekskreciji vode. &olumen ekstra?elijske te$nosti uglavnom zavisi od koli$ine @a (@aQl u organizmu. #romene u koli$ini @a dovode do paralelnih promena u volumenu ekstra?elijske te$nosti: retencija @a izaziva ekspanziju, a deficit @a dovodi do kontrakcije volumena.

R-g,la1ija vol,m-na -2stra3-lijs2- t-+nosti 'ontrola natriju"a 7ontrola ekskrecije @a je deo kontrolnog sistema koji reguli"e volumen i distribuciju ekstra?elijske te$nosti te$nosti. )nos Bnevni unos @a, najvi"e u obliku @aQl, zavisi od dijetnih navika i varira od manje od '/ mmol (l,=;g @aQl unosu @a do vi"e od '// mmol (6=,; g @aQl . #ri unutar raspona od '/N'//mmolM -)h, balans @a odrPava se izme1u plazme i intesticijumske

odgovaraju?im promenama u renalnoj eliminaciji i mnogo manje u nerenalnoj eliminaciji @a. :nos vode je uglavnom regulisan promenama u osmolalnosti ekstra?elijske te$nosti* ako se koli$ina soli u ekstra?elijskoj te$nosti menja, sadrPaj vode, a time i volumen, menja?e se u istom pravcu. 7ontrola prometa @aQl zato uti$e na promet vode, mada je ekskrecija vode kontrolisana odvojenim sistemom. *kskrecija

19

#ri promenama u unosu, volumen ekstra?elijske te$nosti, a indirektno i osmolalnost telesnih te$nosti odrPavaju se stabilnim zahvaljuju?i kontroli ekskrecije @a i Ql. 7ada unos @a varira u "irokim tolerantnim granicama to se postiPe renalnom ekskrecijom vi"ka unetog @a (tj. koli$ine koja prema"uje nerenalne gubitke i koli$inu @a koja je potrebna za rast . Povezanost kontrole &a+l i vo#e +eneralno, promene u volumenu ekstra?elijske te$nosti kontroli"u ekskreciju @a, dok promene u osmolalnosti kontroli"u ekskreciju vode. Osmoregulatorni sistem odrPava osmolalnost telesnih te$nosti u uskim granicama dejstvom na Pe1 i na osloba1anje LB5. #ove?anje ili smanjenje osmolalmosti ekstra?elijske te$nosti samo za 6(-C dovoljno je da izazove produkciju urina maksimalne ili minimalne osmolalnosti. #o"to je @a ( @aQl glavna osmotski aktivna supstanca u ekstra?elisjkoj te$nosti, glavna odrednica volumena ekstra?elijske te$nosti je sadrPaj @aQl u organizmu. 0led doga1aja koji prate umerenu redukciju volumena ekstra?elijske te$nosti ilustruju ovaj princip: primarni odgovor na smanjenje volumena ekstra?elijske te$nosti je smanjenje ekskrecije @a "to dovodi do prolaznog pove?anja koncentracije @a, lake hiperosmolalnosti, Pe1i i unosa vode. Fna$i, sa pove?anjem @a Ql u organizmu dolazi do proporcionalne retencije vode sve dok se ne povrati normalan volumen. 0li$no, stanja abnormalne retencije @aQl pra?ena su proporcionalnom retencijom vode* rezultat je ekspanzija volumena ekstra?elijske te$nosti koja moPe da dovede do edema. 9enalna kontrola ekskrecije @aQl i vode odigrava se interakcijom povezana feedback mehanizma: 6 mehanizam koji reaguje na promene volumena i koji je glavni regulator ekskrecije @a, ali koji tako1e direktno uti$e na ekskreciju vode* i vode. 0istemi koji reguli"u renalnu ekskreciju @aQl i vode funkcioni"u kao negativni feedback (negativna povratna sprega u kojem se odstupanja od - mehanizam koji reaguje na promene u osmolalnosti koji je u ve?ini slu$ajeva glavni regulator renalne ekskrecije

20

normalnog ili aferentne (senzorne organizmu* neki su

HPeljenogH stanja osete i izazivaju odgovore komponente, eferentne komponente i efektornog u samom bubregu, drugi udaljeni od njega

suprotne od inicijalnog stimulusa.Geedback petlja ove vrste sastoji se od organa. 0enzori za ekskreciju @aQl locirani su na nekoliko mesta u (intrarenalni, intratorakalni, atrijalni receptori, receptori u veni porte i hepati$nim venama, u intersticijumskom prostoru, centralnom nervnom sistemu . Aermin eferentna komponenta odnosi se na procese koji prenose signal efektornom organu da podesi ekskreciju @a kao odgovor na odstupanje od normalnog. #ostoje mnogi prenosioci signala uklju$uju?i intrarenalne, nervne i hormonske.Efektorni organ je bubreg. Oa$ina renalne ekskrecije @a predstavlja razliku izme1u ja$ine glomerulske filtracije @a i ja$ine tubulske reapsorpcije @a. Ekskrecija @a regulisana je tako da se odrPava proporcionalni odnos izme1u koli$ine filtrovanog i reapsorbovanog @a. #romene u volumenu ekstra?elijske te$nosti uti$u na tubulsku reapsorpciju @a u tolikoj meri da nema potrebe da do1e do istovremenih promena u O+G. Ekspanzija volumena EQA (ekstra?elijske te$nosti pra?ena je smanjenom reapsorpcijom @a u proksimalnom tubulu (pove?anom ekskrecijom @a , dok kontrakcija volumena EQA dovodi do pove?ane frakcione reapsorpcije @a u proksimalnom tubulu (smanjene ekskrecije @a . Ekspanzija volumena tako1e inhibira reapsorpciju @a u 5enleovoj petlji i sabirnom kanali?u. #okazano je da fizi$ki faktori koji deluju u peritubulskim kaplilarima tako1e uti$u na transport @a u tubulima. 2alans izme1u hidrostatskih i onkotskih pritisaka menja se u toku ekspanzije volumena EQA, tako da smanjen onkotski pritisak u peritubulskim kapilarima dovodi do smanjenja reapsorpcije @a. #ove?anje koncentracije proteina, koje dovodi do pove?anog onkotskog pritiska, pove?ava aktivnu reapsorpciju @a u proksimalnom tubulu. 9enalni nervi nemaju centralnu ulogu u regulaciji ekskrecije @a, odnosno u svakodnevnom odrPavanju balansa @a, iako oni uti$u na angiotenzin sistem. renin(

21

,u"oralni faktori koji utiu na ekskreciju &a Renin-angiotenzin- al#osteron siste" .RAA/0 Lldosteron poveava reapsorpciju @a u sabirnom kanaliu stimuli"u?i @a( 7(LA#(azu na bazolateralnoj membrani i na taj nain pove?ava izlazak @a iz ?elije u peritubulski prostor, a tako1e olak"ava difuziju @a iz lumena u eliju kroz apikalnu membranu. 0ekreciju aldosterona stimuli"e #rodukciji angiotenzin 88, LQA5 i visoka koncentracija 7 u plazmi.

angiotenzina 88 prethodi osloba1anje renina, "to zavisi od perfuzije bubrega odnosno od volumena ekstra?elijske te$nosti. Fato smanjenje volumena EQG dovodi do osloba1anja renina, stvaranja angiotenzina 88, produkcije aldosterona i retencije @a od strane bubrega. Ekspanzija volumena pra?ena je serijom suprotnih efekata. 'ate$ola"ini @orepinefrin smanjuje protok plazme kroz bubreg, O+G i ekskreciju @a, dok dopamin ima suprotno dejstvo. Atrijalni natriuretski pepti# .A&P0 L@# je sistemski i renalni vazodilatator, pova?ava O+G i ima snaPno natriuretsko dejstvo. L@# izaziva vazodilataciju arterije arkuate i aferentne arteriole, "to dovodi do pove?anja koeficijenta ultrafiltracije. 0manjuje reapsorpciju @a u proksimalnom tubulu, a reapsorpcija u sabirnom kanali?u je direktno inhibirana "to najvi"e doprinosi fiziolo"kom natriuretskom dejstvu ovog hormona. Osim toga, L@# inhibira osloba1anje renina i antagonist je presornom efektu angiotenzina 88. 0timulus za osloba1anje L@# je dilatacija sr$anih pretkomora, iji je glavni fiziolo"ki uzrok ekspanzija volumena EQG.7ontrakcija volumena ima inhibitorno dejstvo na osloba1anje L@#. 8zgleda da postoji jo" nekoliko, verovatno bar jo" jedan fiziolo"ki aktivan natriuretski hormon ije je glavno mesto delovanja sabirni kanali?, a koji se izgleda stvara u hipotalamusu.

22

Prostaglan#ini #rostaglandini (#+Ei #+8imaju vazodilatatorno i natriuretsko dejsvo.Lktivnost sistema kalikrein(kinin se pove?ava kod ekspanzije volumena EQG( kao vazodilatatori i natriuretici oni pove?avaju O+G i smanjuju tubulsku reapsorpciju @a.

!smolalnost -2stra3-lijs2- t-+nosti 7ontrola volumena ekstraelijske tenosti u velikoj meri je rezultat precizne kontrole balansa vode odr.avanjem osmolalnosti ekstra?elijske tenosti u uskim fiziolo"kim granicama (-=; N'// mOsmM kg 5-O . :nos vode je neophodan da bi se nadoknadili nerenalni i renalni gubici. +lavni stimulus za .e! je poveanje osmolalnosti ekstraelijske tenosti (obino zbog porasta koncentracije @a u plazmi koje izaziva osmotsku ekstrakciju vode iz specijalizovanih ?elija u prednjem hipotalamusu. 0manjenje efektivnog volumena plazme tako1e stimuli"e .e! verovatno aktivacijom baroreceptora u karotidnom sinusu, ali i direktnim dejstvom angiotenzina 88 na centar za .e!. @ajvei deo vode gubi se preko bubrega. @erenalne gubitke ini uglavnom insensibilni gubitak (preko ko.e i plua . 4inimalna koliina vode ekskretovane preko bubrega je ona koja je potrebna za dnevnu eliminaciju urinom rastvorenih supstanci pri masksimalnoj supstanci pri koncentraciji urina (6-// mOsmMkg . 4aksimalni toleranti unos vode je volumen potreban za dnevnu eliminaciju rastvorenih eliminisalo =-/ mosmMdan rasponu od /,< N6> litara. Osmolalnost ekstraelijske tenosti odre1uje @a i Ql, a ponekad glikoza ili supstance date i.v. (kontrastna sredstva, manitol . 9egulacija balansa vode preko .e!i i kontrole ekskrecije obino obezbe!uje sadr.aj vode u organizmu koji odr.ava normalnu osmolalnost ekstraelijske tenosti. +ranice maksimalne odnosno minimalne ekskrecije vode odre1uju urinarna ekskrecija rastvorenih supstanci i renalni mehanizmi koncentracije i minimalnoj koncentraciji urina ()/ mOsmMkg . 7od odraslih osoba da bi se urinarna ekskrecija vode treba da bude u

23

dilucije. Ekskrecija vode kontrolisana je feedback sistemom, slinom onom koji kontroli"e @a, koji ima aferentnu, eferentnu i efektornu komponentu. *fektorna ko"ponenta 0posobnost da se ekskretuje i koncentrovani i diluirani urin zasniva se na tri karakteristike bubrega: 6. -. '. sposobnost da se reapsorbuju supstance bez vode u delu postojanje mehanizma koji odr.ava i poveava osmolalnost promenljiva propustljivost za vodu distalnog nefrona nefrona intersticiujuma medule

Protivstrujna iz"ena i 1u"no2avanje1 Lnatomski raspored razliitih struktura u meduli(ascendentnog i desce( ndentnog kraka 5enleova petlje, sabirnog kanalia, ascendentnih i descendentnih vasa recta N i njihovi me1usobni odnosi su takvi da oni zajedno ine renalni protivstrujni Humno.ivaH, koji je bitan za proces koncentrisanja urina i koji koristi isti izvor energije i za diliranje i za koncentrisanje. 5enleove petlje 6M' do 6M; svih nefrona uranjaju duboko u medulu, a zatim se vra?aju u koru. #aralelno sa 5enleovim petljama lePe vasa recta (petlje peritubulskih kapilara koje se tako1e spu"taju u medulu i vra?aju u koru. Ba bi se izlu$io vi"ak rastvorenih supstanci u mokra?i tj. da bi se ekskretovala koncentrisana mokra?a potrebno je da se prethodno stvori visoka osmotska koncentracija (hiperosmolalnost tenosti medule. Osmolalnost u meduli je u intersticijumskoj vea nego u mnogo

ekstraelijskoj tenosti i progresivno se pove?eva od kore, gde je '// mosmMl, do 6)//mosmMl na vr"ku papile. @ekoliko procesa doprinose primetnom pove?anju osmolalnosti u meduli: 6. aktivni transport jona u intersticijum medule iz debelog segmenta uzlaznog kraka 5enleove petlje, -. aktivni transport jona (@a i Ql intersticijum medule. iz sabirnog kanali?a u medularni intersticijum i '. difuzija velike koli$ine ureje iz sabirnog kanali?a u

24

debelom

segmentu

uzlaznog

kraka

5enleove

petlje

aktivno

se

reapsorbuju @a, 7 koji ga prati i Ql u intersticijum medule gde se koncentri"u, a zatim prenose krvlju koja prolazi kroz silazne krake vasa recta naniPe u unutra"nju zonu medule, a tako1e difuzijom u silazmi krak 5enleove petlje. @a taj nain se poveava hipertoninost medule, a tenost u uzlaznom kraku 5 petlje progresivno se diluira. 5ipertoni$nost intersticijuma medule dovodi do progresivnog koncentrisanja tenosti u silaznom kraku 5enleove petlje zbog difuzije @a i Ql iz intersticijuma u lumen i pasivnog izlaska vode iz lumena u intersticijum. Ae$nost na zavoju petlje je koncentrovana (pove?ane osmolalnosti i dalji transport @a, 7 i Ql iz uzlaznog kraka petlje je olak"an. Bakle, te"nost koja ulazi u 5enleovu petlju je izotoni$na, na zavoju (vrhu petlje je hipertonina, a tenost koja izlazi iz petlje i ulazi u distalni tubul je hipotoni$na tj. diluirana (0hema - . 7ao "to je reeno, vei deo @a i Ql koji izlaze iz uzlaznog dela 5enleove petlje difunduje u silazne krake vasa recta i silazne krake 5enleovih petlji. &ei deo zatim difunduje u intersticijum na nivou paplia i pove?ava njegovu osmolalnost, dok se ostali deo vra?a do uzlaznog kraka petlje i ponovo transportuje u intersticijum. Ovo stalno ponavljanje reapsorpcije @aQl iz debelog segmenta uzlaznog kraka petlje, zajedno sa prilivom novog @aQl iz proksimalnog tubula u 5. petlju, naziva se pritivstrujni Humno.ivaH jer reapsorbovani @a Ql koji se dodaje novopristiglom @aQl poveava N Humno.avaH njegovu koncentraciju. 4e!utim, kada u meduli ne bi postojao poseban vaskularni sistem brzo bi se odstranio vi"ak rastvorenih supstanci i onemoguilo poveavanje koncentracije u intersticijumu. #rotok krvi kroz medulu ima dve va.ne odlike: 6. protok je veoma mali (6(-C od ukupnog protoka kroz bubrege i spor i zato je odstranjivanje rastvorenih supstanci minimalno* -. vasa recta funkcioni"u kao protivstrujni izmenjiva iji je mehanizam takav da u njemu tenost protie kroz dugu :(cev iji su kraci veoma blizu, a zidovi propustljivi, tako da je izme!u njih mogua razmena rastvorenih supstanci i tenosti. Bok krv tee niz silazni krak vasa recta nadole, @aQl i urea difunduju iz intersticijuma u krv, a voda iz silaznog kraka u

25

intersticijum ( osmotska koncentracija krvi u kapilarima progresivno raste i na zavoju vasa recta je maksimalno 6-//mosmMl. Fatim se krv uzlaznim krakom vasa recta vra?a nagore i gotovo sav vi"ak @aQl i ureje difunduje lako iz krvi nazad u intersticijumsku te$nost medule, a voda iz intersticijuma difundovae nazad u krv. Fbog toga je osmolalnost krvi koja napu"ta medula samo neznatno vea nego "to je bila kad je krv u"la u vasa recta.kraka *kskrecija i reapsorpcija slo!o#ne vo#e :rinarna ekskrecija supstanci kod odraslih obi$no iznosi ;oo(6<oo mosmMdan. Lko je & protok urina (mlMmin , a :osm osmolalnost urina (mosmMml vode , produkt : osm I & je urinarna ekskrecija supstanci. Lko se uzme da vrednost :osm I & iznosi =-/mosmMdan, bi?e potrebna dnevna urinarna ekskrecija vode od -)>' ml da se elimini"e ova koli$ina supstanci urinom koji je izotoni$an sa plazmom (ekvivalentno sa 6,=- mlM min . Fna$i kada je urin izotoni$an sa plazmom osmolarni klirens (Qosm je jednak jaini protoka urina (Qosm K & I :osmM#osm . 7ada je ekskrecija vode vea od ovoga, urin je hipotoni$an i & je ve?e od Qosm. 9azlika izme1u njih je klirens slobodne vode: Q5-O K & N Qosm ili Q5 -O K & I (6 ( :osmM#osm . 7ada je vodena diureza maksimalna (:osm K )/ mosmM kg, Q 5 -O je mera sposobnosti bubrega da ekskretuje slobodnu vodu. 7ada je izluivanje vode manje od one koliine koja je potrebna za ekskreciju izotoninog urina, urin je hipertonian u odnosu na plazmu i Qosm je vee od &, tj. Q5-/ je negativan. 8zra.eno kao pozitivna vrednost (Qosm(& naziva se reapsorpcija slobodne vode ( Ac5-O. Ac5-O K & (:osm ( 6M#osm .

Anti#iuretski $or"on Eferentna komponenta sistema koji reguli"e ekskreciju slobodne vode i reapsorpciju vode je LB5. Aenost koja napu"ta ascendentni krak 5 petlje i

26

ulazi u distalni tubul je hipotoni$na u odnosu na plazmu i u toku diureze i antidiureze. Osmolalnost finalnog urina odre1uje LB5 koji reguli"e propustljivost za vodu distalnog tubula i sabirnog kanalia. Osloba!anje LB5 kontrolisano je preko osmoreceptora u hipotalamusu i baroreceptora (aferentna komponenta sistema . Giziolo"ka uloga osmoreceptornog mehanizma je regulisanje osmolalnosti telesnih tenosti regulisanjem ekskrecije ili reapsorpcije slobodne vode normalnih osoba LB5 se pod dejstvom LB5. 7od sekretuje kada osmolalnost plazme pre1e

vrednost od ->; mosm M kg 5-/. 4aksimalno koncentrovani urin produkuje se kada je nivo LB5 u plazmi ; pgM ml, "to se de"ava kada je osmolalnost plazme iznosi -,'mosmM kg 5-O. : prisustvu LB5 voda se reapsorbuje iz sabirnog kanalia difuzijom, shodno koncentracionom gradijentu u koncentrovaniju tenost intersticijuma. Ovo dovodi do stvaranja visoko koncentrovanog urina. : odsustvu LB5 hipotoni$na te$nost iz debelog ascendentnog kraka dalje se diluira minimalnom koliinom supstanci. LB5 poveava propustljivost sabirnog kanalia za vodu i ovo njegovo dejstvo posredovano je cL4#. LB5 se vezuje za specifi$ne receptore na membrani, aktivira adenilnu ciklazu koja je vezana za membranu. Ldenilna ciklaza zatim stvara poveanu intra?elijsku koncentraciju cL4#, "to dovodi do promena u propustljivosti epitela tubula za vodu. 7retenje vode stimulisano antidiuretskim hormonom udruPeno je sa agregacijom intramembranoznih partikula apikalne membrane. 0matra se da ovi agregati partikula pove?avaju vodene kanale kojima voda difunduje kroz apikalnu membranu. Osim poveanja propustljivosti za vodu sabirnog kanalia, izgleda da LB5 ima druga va.na dejstva koja olak"avaju koncentrisanje urina. LB5 selektivno pove?ava propustljivost za ureu dela sabirnog kanali?a u unutra"njoj meduli i tako olak"ava koncentrisanje ureje u ovoj regiji. LB5 poveava i transport @aQl u debelom delu ascendentnog kraka "to pove?ava hipertoni$nost medule. 8 najzad, LB5 poveava glomerulsku filtraciju u jukstamedularnim nefronima: ovo jer se supstance reapsorbuju u distalnom tubulu i sabirnom kanali?u. Oavlja se vodena diureza sa

27

poveava priliv @aQl u nefrone koji imaju duge tanke segmente descendentnog kraka i na taj nain poveava hipertoninost medule.

ACIDOBAZNA 2ubrezi uestvuju

RAVNOTEA u regulisanju acidobaznog sastava ekstraelijske bikarbonata u

tenosti odrPavaju?i koncentraciju bikarbonata u plazmi na normalnom nivou pomo?u dva procesa: 6. reapsorpcije filtrovanih (uglavnom u proksimalnom tubulu i -. ekskrecije 5 jona (kiselina

obliku titrabilnog aciditeta (AL i @5) jona (u distalnom nefronu . : metaboli$kim procesima stvaraju se neisparljive kiselina(sumporna, fosforna, organske kiseline. Ovom endogenom produkcijom kiselina od 6(' mmolMkgMdan kod zdrave odojadi i dece, odnosno 6 mmolMkgMdan kod odraslih osoba na normalnoj ishrani vi"estruko se poveava koncentracija slobodnih 5 jona u odnosu na normalnu koncentraciju (p5 =,) vezivanjem sa bikarbonatima pri emu se stvara voda cilju njihovog obnavljanja bubrezi ekskretuju :rinarna ekskrecija 5 jona (kiselina u ekstra?elijskoj te$nosti. 5 joni se jednim delom odstranjuju iz organizma i QO - koji se elimini"e pluima. 7oncentracija bikarbonata u plazmi se smanjuje, a u vi"ak 5 jona urinom. pra?ena je stvaranjem novih

bikarbonata u koli$ini jednakoj onoj koja se tro"i na puferovanje endogenih kiselina poreklom iz hrane i metabolizma. Osim toga, da bi se koncentracija bikarbonata u plazmi odrPala na normalnom nivou, tubuli bubrega treba da reapsorbuju skoro celokupnu koli$inu bikarbonata koji se filtruju preko glomerula (oko );// mmolMdan . 7ada je koncentracija bikarbonata u plazmi ispod renalnog praga od -) mmolMl skoro 6//C filtrovanih bikarbonata se reapsorbuje* kada se koncentracija pove?a iznad tog nivoa, vi"ak bikarbonata ekskretuje se urinom. u kojoj 9eapsorpcija uestvuju i bikarbonata (a time i acidifikacija finalnog urina zavisi od sekrecije 5 jona. Fnai, osnovni mehanizam acidifikacije urina

28

proksimalni i distalni tubuli je sekrecija 5 jona. 8 reapsorpcija bikarbonata i ekskrecija 5 jona (kiselina ostvaruje se sekrecijom 5 jona iz tubulske ? elije u lumen tubula. : proksimalnom tubulu acidifikacija je primarno rezultat reapsorpcije bikarbonata: #roksimalni tubul normalno reapsorbuje oko >;C (>/(,/C filtrovanih bikarbonata i acidifikuje tubulsku tenost do p5 <,=. : lumenu tubula filtrovani bikarbonati vezuju se sa sekretovanim 5 jonima koja u prisustvu ugljene anhidraze stvaraju?i ugljenu kiselinu (5-QO'

etkastog pokrova apikalne membrane brzo disocira na 5 -O i QO-. QO- iz lumena brzo difunduje u ?eliju i u ravnote.i je sa peritubulskim QO -. :gljen anhidraza u citoplazmi tubulske elije katalizuje reakciju izme!u citoplazmatskog QO- i 5-O: stvara se ugljena kiselina koja disocira na 5 i 5QO': 5QO' se zatim reapsorbuje u krv, a 5 joni se sekretuju u lumen tubula. 0ekrecija 5 jona u proksimalnom tubulu, debelom segmentu uzlaznog kraka 5enelove petlje i poetnom distalnom tubulu odvija se pomou @aM5 izmenjivaa na apikalnoj (luminalnoj dejstvon @a(7(LA#(ase na bazolateralnoj membrani transpotruje iz elije u peritubulski prostor (i krv membrani. @a se #od aktivno

u zamenu za 7.

7oncentracija @a u eliji se smanjuje i to dovodi do pasivne apsorpcije @a jona stvorenih u lumenu tubula disocijacijom filtrovanih bikarbonata (@a5QO' . Ba bi se odrPala elektroneutrlnost, jedan jon 5 se sekretuje u tubulsku tenost za svaki jon @a koji se iz lumena apsorbuje u eliju. 8zmena @a i 5 predstavlja sekundarni aktivni transportni mehanizam. Brugi, manje znaajan mehanizam sekrecije 5 jona u ovim segmentima je elektrogena, @a nezavisna sekrecija 5 jona posredovana 5(LA#(asom na luminalnoj membrani (primarni aktivni transport . Energija potrebna za pumpanje 5 jona protiv koncentracionog gradijenta potie od razgradnje LA#. 8zlazak 5QO' iz elije u ekstraelijsku tenost (krv je primarno elektrogeni i pasivan preko elektrogenog @aM5QO ' kotransportnog mehanizma (6 @a i ' 5QO' izlaze iz elije u ekstraelijsku tenost . Energija se dobija poserdstvom @a(7(LA#(ase na bazolateralnoj membrani koja istiskuje iz

29

elije ' @a u zamenu za - 7 jona. Fnai i sekrecija 5 jona i izlazak 5QO ' iz elije su @a zavisni sekundarni aktivni procesi (0lika 6 . : distalnom nefronu, uglavnom u kortikalnom i medularnom sabirnom kanaliu sekrecija 5 jona rezultira reapsorpcijom preostalih oko 6;C bikarbonata smanjuju?i p5 tubulske te$nosti ispod <,). 7ada je reapsorpcija filtrovanih bikarbonata kompletna, sekrecija 5 jona u urin i vra?anje 5QO' u krv se nastavlja: disocijacijom 5-QO' u eliji produkuju se 5 joni i 5QO'. 5QO' difunduje u krv "to rezultira stvaranjem novih bikarbonata, a sekretovani 5 joni u lumenu tubula vezuju se sa glavnim nebikarbonatnim puferima urina(fosfatima (5#O) - i @5' stvarajui 5-#O) (titrabilni aciditet i @5) jon koji se zatim ekskretuju urinom. 0amo oko 6C sekretovanih 5 jona prenosi se u urin u slobodnom stanju. : normalnim uslovima p5 uina je nizak (ispod <,/ , a ekskrecija bikarbonata zanemarljivo je mala. Lmonijak se stvara u bubregu primarno iz glutamina. @5 ) se stvara u ? elijama proksimalnog tubula i sekretuje u lumen, a u zavr"nom delu proksimalnog tubula i 5enleovoj petlji se reapsorbuje i akumulira u intersticijumu gde u manjoj meri disocira na 5 i @5 '. @5' zatim difunduje u lumen sabirnog kanalia gde se vezuje sa skretovanim 5 jonima i u obliku @5) ekskretuje urinom. 7od odraslih osoba normalno se ekskretuje oko )/ mmol @5) dnevno i ovom uirnarnom ekskrecijom @5) stvara se oko )/ mmol novih bikarbonata dnevno. : hroninoj metabolikoj acidozi ekskrecija @5) mo.e da se povea i do )// mmolMdan. 8 ekskrecija titrabilnog aciditeta va.na je u mehanizmu regeneracije bikarbonata. Ekskrecijom AL stvara se oko '/ mmol novih bikarbonata dnevno. : distalnom nefronu (kortikalnom i medularnom sabirnom kanali?u sekrecija 5 jona posredovana je 5(LA#(asom (5 pumpa koja se nalazi na luminalnoj membrani umetnutih elija (primarni aktivni transport . Ove ? elije sekrecijom 5 jona reapsorbuju preostale bikarbonate i titriraju 5#O ) u 5-#O) i @5' u @5). +lavne elije, koje se nalaze do umetnutih, odgovorne su za reapsorpcija @a i sekreciju 7. Elektrogenom reapsorpcijom @a stvara se lumen(negativna transepitelna razlika potencijala koja je pogodna za sekreciju 5 jona (0lika - .

30

8z izlo.enog se mo.e zakljuiti da proksimalni tubul reapsorbuje glavni deo filtrovanih bikarbonata, distalni nefron mnogo manji deo, ali znaajno doprinosi ukupnoj reapsorpciji bikarbonata i va.an je za finu regulaciju urinarne ekskrecije 5QO'. : proksimalnom tubulu preovla!uje mehanizam @aM5 izmene, dok su 5(LA#(ase vodei mehanizmi u sabirnom kanaliu. BUBREG KA! EN4!KRINI !RGAN Prostaglan#ini #rostaglandini su masne kiseline sa -/ atoma ugljenika. #rostaglandini potiu iz arahidonske kiseline, koja se osloba!a iz fosfolipida elijske membrane pod dejstvom enzima fosfolipaze L -, kao odgovor na razliite stimuluse. 8ntraelijski enzimi koji metaboli"u arahidonsku kiselinu su lipoksigenaza, ciklo(oksigenaza i citohrom #);/ epoksigenaza. 7rajnji produkti koji nastaju su leukotrieni, prostaglandini, tromboksani i prostaciklin (#+8- . +lavno mesto sinteze prostaglandina je kortikalni i medularni sabirni kanali. +lavni renalni prostaglandin je #+E -, a u manjoj meri sinteti"e se #+E-a. @estetroidni smanjuju antiinflamatorni sintezu lekovi (indometacin, hormon i ibuprofen, aspirin prostaglandina u medularnim

inhibicijom ciklo(oksigenaze, a steroidi inhibicijom fosfolipaze. Lntidiuretski kinini stimuli"u sintezu prostaglandina intersticijumskim elijama. #rostaglandini izgleda nisu znaajni u odr.avanju normalnog protoka krvi kroz bubreg, ali ubla.uju (moduliraju smanjenje protoka koje nastaje pod dejstvom vazoaktivnih agensa. #okazano je da infuzija angiotenzina 88, norepinefrina ili stimulacija renalnih nerava dovodi do poveane sinteze prostaglandina. &i"i nivoi renina i angiotenzina 88 i relativno manja sinteza prostaglandina verovatno su odgovorni za smanjen protok krvi kroz bubreg novoro!enadi. #rostaglandini tako!e utiu na renalnu ekskreciju vode i @a smanjuju?i njihovu reapsorpciju. #+E- se suprotstavlja antidiuretskom efektu LB5: a indirektno, smanjujui reapsorpciju @a i Ql u ascendentnom kraku 5enleove petlje i medularnom

31

segmentu sabirnog kanala i b aktivnost adenilne ciklaze.

direktno, inhibirajui LB5 stimulisanu

:ticaj prostalgandina na krvni pritisak nije jasan. #o"to je #+E - vazodilata( tor, je moglo bi se pretpostaviti da njegov nedostatak ima ulogu u sinteza prostaglandina nego kod normotenzivnih, a i mnogi bolesti patogenezi hipertenzije. 7od osoba sa esencijalnom hipertenzijom manja antihipertenzivni lekovi izgleda da poveavaju stvaranje prostaglandina. Osim toga, prostaglandini verovatno imaju ulogu u glomerulskim hiperkalciurija . 'alikrein 3 kinin 7inini su vazoaktivni parakrini peptidi koji uestvuju u nizu funkcija ukljuujui lokalni protok krvi kroz organe, sistemski krvni pritisak, transepitelni transport vode i elektrolita, rast elija, propustljivost kapilara kao odgovor na inflamaciju i druge. Akivni kalikrein N kinin sistem sastoji se od kininogena (supstrat , porodice enzima kininogenaza (serinske proteaze, od kojih je najva.niji kalikrein , receptora bradikinina i kininaza. 7alikreini osloba!aju kinine (bradikinin iz substrata kininogena. #lazmatski i tkivni kalikreini kodirani su razli$itim genima i imaju razliite biohemijske i funkcionalne karakteristike. : bubregu se nalaze sve komponente kalikrein ( kinin sistema i to uglavnom u distalnom nefronu* mesta vezivanja bradikinina su tako1e u distalnom nefronu, ali i u glomerulu. 8nfuzija bradikinina u renalnu arteriju pove?ava protok krvi kroz bubreg i natriurezu ne utiui na O+G. 4ineralokortikoidi (aldosteron poveavaju, a spironolakton smanjuje koncentraciju kalikreina u urinu. #ostoje dokazi da endogena produkcija bradikinina utie na renalnu funkciju i krvni pritisak. 7od hipertenzivnih osoba koncentracija kalikreina u urinu je smanjena. Osim toga, pro"to stimuli"e produkciju prostaglandina, deficijencija kalikreina verovatno smanjuje sintezu prostaglandina. #oreme?aji u sistemu kalikrein ( kinin na1 (hemolitiko(uremijski sindrom, i tubulskim bolestima nekoliko bubrega u dece. #romene u ekskreciji prostaglandina imunolo"ki (2artterov glomerulonefritisi na1ene su u posredovani sindrom i

32

eni su

ne samo kod hipertenzije, ve i kod nekih bolesti bubrega i u

2artterovom sindromu. Renin 3 angiotenzin siste" 9eninNangiotenzin sistem (9L0 enzim ima kljunu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, renalne hemodinamike i voden (elektrolitne homeostaze. 9enin je kojeg sinteti"u i osloba!aju jukstaglomerulske elije (grupa mioepiteloidnih elija u aferentnoj arterioli na ulsaku u glomerul . : cirkulaciji renin deluje na angiotenzinogen, stvara se angiotenzin 8, koji se pod dejstvom angiotenzin konvertuju?eg enzima (LQE sistemski vazokonstriktor, ali Lngiotenzinogen peptida, (cirkuli"ui konvertuje u je sna.ni vazoaktivni oktapeptid angiotenzin 88. Lngiotenzin 88 (L@+ 88 mestu stvaranja u bubregu (0lika . glikoprotein , prekursor angiotenzinskih sinteti"u razne elije, najveim delom hepatociti. Lngiotenzin( najverovatnije

ima i parakrina dejsva, deluje lokalno na

konvertujui enzim prisutan je u mnogim tkivima ukljuujui bubreg, plua, endotel, crevni epitel, testise i mozak. Qirkuli"ui LQE potie iz vaskularnog endotela. #od dejstvom LQE i sistemski i intrarenalni L@+ 8 konvertuju se u bubregu u L@+ 88. &ei deo intrarenalno stvorenog L@+ 88 ne sti.e u sistemsku cirkulaciju tako da su znaajnija njegova intrarenalna, parakrina dejsva. 7ao i L@+ 88, i LQE koji je lokalizovan u endotelu glomerula reguli"e intraglomerulsku hemodinamiku, a LQE koji se nalazi u tubulima i peritubularno verovatno ima va.nu ulogu u regulaciji apsorpcije tubulske tenosti i postglomerulske i medularne hemodinamike. Osnovni mehanizmi koji reguli"u osloba!anje renina su: 6. renalni baroreceptor (vaskularni receptor u jukstaglomerulskim elijama aferentne arteriole i -. makula densa. Bo aktivacije renalnog baroreceptornog osloba!anja renina dolazi kod mehanizma, odnosno stimulacije

smanjenja perfuzionog pritiska, "to se de"ava kod smanjenja arterijskog pritiska, smanjenja volumena EQA i konstrikcije renalne arterije. : ovom mehanizmu osloba1anje renina javlja se kao odgovor na promene u tonusu zida aferentne arteriole (promene u preniku arteriole, transmuralnom gradijentu pritiska, tonusu renalnih simpatinih nerava, miogenim i

33

elastinim komponentama zida .Relije makule dense u distalnom nefronu, koje su u bliskom kontraktu sa jukstaglomerulskim elijama, reaguju na promene u sastavu tenosti koja sti.e do makule dense stimuli"ui ili inhibirajui osloba!anje renina. 0manjenu koncentraciju Ql u lumenu distalnog tubula HosetiH makula densa i to rezultira stimulacijom osloba1 anja renina. 4e!utim, stimulacija vaskularnog receptora je dominantan faktor za osloba!anje renina. 0ekrecija renina regulisana je mehanizmom negativne povratne sprege. Lngiotenzin 88 inhibira osloba!anje renina direktnim dejstvom na jukstaglomerulske elije, za razliku od indirektnih efekata ekspanzije

voluma EQA, koji su rezultat poveane sinteze aldosterona. 9azne endogene i egzogene supstance tako!e utiu na osloba1anje renina. #oveana sekrecija renina udru.ena je ne samo sa smanjenjem volumena, hiponatrijemijom, hipokalijemijom, vazodilatacijom, stimulacijom renalnih nerava, uspravnim polo.ajem, ve nastaje i pod dejstvom kateholamina, prostaglandina, bradikinina. 4nogi lekovi, kao "to su diuretici i vazodilatatori, poveavaju osloba1anje renina, dok ga propranolol, metilN dopa i klonidin smanjuju. LQE inhibitori pove?avaju renin, ali znatno smanjuju nivoe L@+ 88. 9eninska aktivnost u plazmi poveana je u trudnoi i kod primene kontraceptiva (estrogeni , zatim kod srane insuficijencije, ciroze jetre, okluzije uretera i hroninog deficita @a. 7od stenoze renalne arterije mo.e doi do perzistentnog osloba1anja renina: kontinuitrana vazokonstrikcija kao posledica stvaranja L@+ 88 odra.avae hipertenzivno stanje. Fiziolo4ki efekti angiotenzina 0va fiziolo"ka dejstva renin( angiotenzin sistema (9L0 rezultat su (dehidracija, interakcije L@+ 88 sa receptorom. +lavni fiziolo"ki efekti angiotenzina su vazokonstrikcija i regulacija ekskrecije @a. 0timulacija 9L0 hipovolemija, deficit soli, hipoperfuzija bubrega rezultira stvaranjem L@+ 88, ije dejsvo na razna tkiva rezultira ouvanjem ekstraelijskog volumena i krvnog pritiska. L@+ 88 je najjai vazokonstriktor i deluje direktno na

34

elije glatkih mi"i?a krvnih sudova. L@+ 88 mo.e da utie i na rast tih elija i da dovede do hipertrofije. 8zgleda da cirkuli"ui 9L0 mehanizam odgovoran za brzu kontrolu krvnog pritiska. : bubregu L@+ 88 deluje na krvne sudove, tubule i rast. 8nfuzija L@+ 88 u dozi koja ne utie na sisemski krvni pritisak, dovodi do poveanja renalne vaskularne rezistencije i smanjenog protoka krvi. 0line hemodinamske promene posredovane 9L0 zapa.ene su kao odgovor na restrikciju soli u hrani ili na pad renalnog perfuzionog pritiska. L@+ 88 uestvuje i u autoregulaciji O+G. Lko je renalni perfuzioni pritisak smanjen unutar granica autoregulacije, L@+ 88 poveava rezistenciuju eferentne arteriole ne menjajui rezistenciju aferentne* krajnji efekat je ouvanje O+G. LQE inhibitori kod bolesnika sa bilateralnom stenozom renalne arterije izazivaju brzi pad O+G. Efekti L@+ 88 na postglomerulske krvne sudove indukuju promene peritubulskih fizikih faktora koji modifikuju reapsorpciju tenosti u proksimalnom tubulu. 7ao rezultat ovih efekata L@+ 88, javlja se poveana reapsorpcija vode i @a u proksimalnom tubulu. Ove efekte mo.e da izazove smanjenje volumena ili infuzija L@+ 88. 8ako u dozama koje ne utiu na krvni pritisak L@+ 88 ima antinatriuretski efekat, ako se da u koncentracijama koje poveavaju srednji arterijski pritisak, on izaziva natrurezu. L@+ 88 deluje na elije zone glomeruloze nadbubrega stimuli"ui sintezu i osloba!anje aldosterona. 5ipernatrijemija i hipokalijemija inhibiraju, a hiponarijemija i hiperkalijemija olak"avaju i osloba!anje kateholamina iz nadbubrega. L@+ 88 izaziva hipertrofiju vaskularnih elija, mezangijumskih elija i pove?ava produkciju ekstraelijskog matriksa. LQE inhibitori preveniraju miointimalnu proliferaciju i vaskularnu hipertrofiju kod renovaskularne hipertenzije. Osim toga, smanjuju proteinuriju, a na animalnom modelu je pokazano da usporavaju razvoj glomeruloskleroze kod dijabetske nefropatije i kod redukcije renalne mase. angiotenzinom stimulisanu sintezu aldosterona. Osim toga, L@+ 88 stimuli"e produkciju glikokortikoida

35

5ita"in 6 : bubregu se stvara biolo"ki aktivni metabolit vitamina B ' : 6,-; dihidroksi kalciferol N 6,-; (O5
-

B'. #rohormon, holekalciferol

(vitamin B ' unosi se

hranom ili nastaje u ko.i iz =(dehidroholesterola. &itamin B' se akumulira u jetri i konvertuje u -;(O5 B ' (-; ( hidroksikalci( ferol pod dejstvom enzima -;(hidroksilaze. -;( O5 B ' je glavni oblik vitamina B' u cirkulaciji. On stimuli"e apsorpciju Qa iz creva, poveava resorpciju kosti, a poveava i reapsorpciju Qa, # i @a u proksimalnom tubulu. -;( O5 B' se zatim transportuje do bubrega gde se konvertuje u 6,-; (O5
-

B' koji najsna.nije stimuli"e apsorpciju Qa u crevima, utie na

transport Qa u bubregu i pova?eva sadr.aj Qa u kosti. 7od hipokalcemije pove?ava se koncentracija parat hormona (#A5 , koji stimuli"e enzim 6, -;(O5 B' hidroksilazu da produkuje 6,-;(O5 zatim transportuje do renalnih, intestinalnih i ko"tanih elija. *ritropoetin 8ntrarenalni hormon eritropoetin je glikoprotein koji reguli"e produkciju eritrocita od strane ko"tane sr.i. Eritropoetin se najverovatnije produkuje u glomerulu. #ove?ana produkcija ertropoetina i policitemija javljaju se kada je protok krvi kroz bubreg smanjen tumora razliitih tkiva (naje"e na -;('/C od normale, a to i odbacivanja mo.e da se desi kod stenoze renalne arterije, hidronefroze, cista bubrega, hipernefroma transplantata. @asuprot tome, anemija u hroninoj insuficijenciji bubrega je posledica smanjene produkcije eritropoetina. Eritropoetin je izolovan i prei"en i humani rekombinantni eritropoetin danas se koristi za korekciju anemije u hroninoj insuficijenciji bubrega. : fetalnom i neonatalnom periodu jetra je mesto ekstrarenalne produkcije eritropoetina. : normalnim uslovima, posle neonatalnog perioda, ovim se obezbe!uje malo hromona, ali niski bazalni nivoi eritropoetina. kod anefrinih bolesnika posledica verovatno su produkcije ertitopoeze ektrarenalne
-

B' koji se

36

&it-rat,ra 6. Sorentz T.2.: 4etabolism and phEsiologE of the kidneE. 8n: 9udolph 4.L.(ed : #ediatrics, #rentice 5all 8nternational, @e3 UerseE, 6,,<* 6'/,(6'/)* -. 2rouhard 2.5.: Ahe kidneE as anendocrine organ. 8n: 9udolph 4.L (ed . #ediatrics, #rentice 5all 8nternational, @e3 UerseE, 6,,<* 6'6)( 6'6<* '. Uared L., 8chika3a 8: renal bood flo3 and glomerular filtration rate. 8n: 5ollidaE 4.L., 2arrratt A.4., Lvner T.B.(eds . #ediatric nephrologE, Tilliams and Tilkins, 2altimore, 6,,) * <-(=>* ). +omez 9.L., El(Bahr 0., Qhevalier S: &asoactive substances. 8n : 5ollidaE 4.L. 2arratt A(4(, Lvner E.B. (eds . #ediatric @ephrologE, Tilliamns and Tilkins, 2altimore, 6,,)* =,(,,* ;. Qelsi +., Lperia L. : 0odium chloride and 3ater eIcretion. 8n: 5ollidaE 4.L., 2arratt A.4., Lvner E.B. (eds #ediatric @ephrologE, Tilliams and Tilkin, 2altimore, 6,,)* ,,(66<* <. Oones B.#., QhesneE 9.T.: Aubular function. 8n: hollidaE 4L, 2arratt A4, Lvner EB(eds, . #ediatric @ephrologE, Tilliams and Tilkins, baltimore 6,,)* 66=(6),* =. +uEton L.Q.. 4edicinska fiziologija. 0avremana administracija( medicinska knjiga, 2eograd 6,,<* '/6('--* >. 0ch3artz +.O.: general principles of acid ( base phEsiologE. 8n: 5ollidaE 4.L., barratt A.4., Lvner e.d.(eds pediatric @ephrologE. Tilliams and Tilkins, 2altimore 6,,)* ---(-)<* Kara2t-risti2- mor5ologij- i 5,n21ija b,br-ga novoro6-n+-ta Anato"ske o#like 2ubreg novoro!eneta se razlikuje od zrelog bubrega i po anatomskim (makroskopskim i po histolo"kim karakteristikama. Sobulisana povr"ina novoro!enakog bubrega odra.ava unutrapnju anatomsku organizaciju. 0tvaranje novih nefrona prestaje do '<. nedelje gestacije. Ono se kod prevremeno ro!enog deteta nastavlja u istom tempu. #oslednja generacija nefrona nalazi se u donesenog novoro1en$eta supkapsularno i prepoznaje se po nezrelosti. &reme prestanka stvaranja novih nefrona je tako precizno da se na osnovu postoje?e nefrogene aktivnosti u korteksu mo.e odrediti gestaciona zrelost.

37

Bimenzije i karakteristike nefrona u novoro!enakom bubregu nisu iste kao kod odrasle osobe (Aabela 6 .

"ab-la 1. #roseni prenici glomerula i du.ine proksimalnih tubula u tri sloja korteksa (modifikovano prema 4cQrorEju (#roseni pre$nik glomerula lnog tubula :zrast ((((((((( spoljni unutra"nji @ovoro!ene (doneseno -,)< 6- meseci 6) meseci 6> meseci '; meseci @ajupadljivija odnosu na /,6-) /,6<> /,6,< /,->= /,6== /,6<> /,-/= /,->/ /,6'/,6=' /,6,= /,->' <,'> =,6< 66,<> -6,;/ <,/6 =,,> 6-,=> 6,,)/ =,>< 66,;' 6=,>/ <,'= /,/6; /,66; /,6-, 6,-< 6,=' srednji unutra"nji spoljni srednji (mm (mm (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( #rosena du.ina proksima(

razlika je fizika nerazvijenost proksimalnog tubula u odgovarajui glomerul: srednji prenik glomerula kod

novoro!eneta (/,66 mm iznosi oko 6M' prenika glomerula odrasle osobe (/,-> mm , dok je prosena du.ina proksimalnog tubula novoro!eneta (oko -mm samo 6M6/ prosene du.ine proksimalnog tubula odrsle osobe (-/ mm . Bruga karakteristika novoro!enakog bubrega je heterogenost

38

pojedinih nefrona koji pripadaju istom sloju korteksa. #ored toga, varijacije u du.ini izme!u najkraih i najdu.ih proksimalnih tubula (66 puta mnogo su vee nego kod odraslih (- puta . +lomeruli novoro!eneta se razlikuju i po veliini: oni najstariji (unutra"nja zona kore su i najvei. Bu.ina proksimalnog tubula srazmerna je preniku glomerula. 7od odraslih osoba glomeruli su pribli.no podjednaki u svim zonama, a najdu.i proksimalni tubuli pripadaju nefronima spolja"njeg korteksa. Ove razlike u dimenzijama izme1u nefrona na raznim nivoima korteksa i"ezavaju oko 6- ( 6). meseca. #retpostavlja se da razlike u preniku glomerula novoro!eneta mogu da budu razlog za razlike u jaini glomerulske filtracije (O+G u pojedinanim nefronima: vi"e vrednosti O+G trebalo bi da se nalaze u najstarijim nefronima. 8ako je heterogenost nefrona oigledna, pojedinani glomeruli i njihovi korespondenti tubuli su usagla"eni u pogledu dimenzija: najmanji (najmanje zreli glomeruli u spolja"njem korteksu imaju najkrae proksimalne tubule dok je obrnuto u unutra"njem korteksu. #ostnatalnim rastom nefrona heterogenost se smanjuje, pri emu se veliina tubula poveava vi"e od veliine glomerula. #oveanje fizikih dimenzija pojedinanih nefrrona praeno je pove?anjem i O+G i jaine bubre.nog protoka plazme (O2## . 5eterogenost posledica glomerula i nefrona stvaranja kod novoro!eneta nefrona tokom nastaje kao centrifugalnog fetalnog .Pivota.

@ajzreliji nefroni, u pogledu veliine glomerula, maturacije, du.Pine proksimalnih i distalnih tubula i 5enleove petlje, nalaze se u unutra"njem korteksu, a oni najnezreliji i sa najkra?im 5enleovim petljama nalaze se u spolja"njem korteksu. : toku maturacije pove?avaju se dimenzije svih delova nefrona ali se najznaajnije promene sastoje od pove?anja du.ine 5enleove petlje i poveanja vijugavosti proksimalnih tubula. Razvoj funkcija !u!rega

39

2ubreg fetusa mo.e da funkcioni"e ali njegova funkcija nije bitna za homeostazu, koja se obavlja preko placente. Od znaaja je, me!1utim, luenje i protok urina i koje izaziva dilataciju i i remodelovanje stvaranju metanefrosnog duktusa njegovih grana doprinosi

pijelokaliksnog sistema. 8zluena mokraa, ija koliina iznosi oko 6- mlMh u '-. nedelji a -> mlMh u )/. nedelji gestacije, znatno doprinosi poveanju volumena amnionske tenosti. 4anji volumen amnionske tenosti (oligoamnios postoji uvek kod agenezije bubrega a esto kod te.ih oblika poremeaja razvoja (displazije, cisti$ke bolesti, opstrukcije . 9azvoj funkcija bubrega se u humanoj vrsti odvija preko niza neprekidnih i me!uzavisnih morfolo"kih i funkcionih promena. 4ada bubreg donesenog novoro!eneta ima definitivni broj nefrona, proces maturacije nije zavr"en ve se nastavlja vi"e meseci po ro!1enju. : tom periodu normalno razvijeni bubreg mo.e da odgovori na veinu novih i rastuih zahteva ekstrauterinog .ivota ali je mogunost adaptacije ograniena pa u te.em stresu mogu da se ispolje kliniki poreme?aji zbog nesposobnosti bubrega da odr.i homeostazu. 2ubreg prematurusa je i morfolo"ki i funkcionalno nezreliji pa su mu i sposobnosti za adaptaciju skromnije a odr.avanje homeostaze te.e. Oko ,/C zdrave novoro!enadi mokri tokom prvih -) sata po ro!enju a ,,C do kraja drugog dana. u pitanju anurija ili retencija urina. 8zostanak mikcije posle tog vremena alarmantni je znak da se preduzmu ispitivanja kojima e se utvrditi da li je

%u!re2ni protok krvi 2ubre.ni protok krvi (O2#7 , koji je u fetalnom periodu mali i prete.no usmeren ka jukstamedularnoj zoni i unutra"njem korteksu, kod donesenog novoro!eneta iznosi ';mlMminMm-, udvostrui se za dve nedelje a zatim se postepeno poveava do druge godine .ivota, kada dosti.e vrednosti kao u odrasle osobe. #oveanje protoka krvi je posledica sni.enja renalne vaskularne rezistencije koja je naroito ispoljena u spolja"njem korteksu.

40

#ostnatalna redistribucija paralelna je sa morfolo"kim promenama ( maturacijom glomerula u spolja"njem korteksu. Ja7ina glo"erulske filtracije .JGF0 Oaina glomerulske filtracije iznosi oko ;mlMminMm - kod prematurusa ro!enog u ->. nedelji a oko 6-(6; mlMminMm kod donesenog novoro!eneta. 8 u jednom i u drugom sluaju O+G se po ro!enju vrlo brzo poveava i kod donesenog novoro!eneta se udvostrui za dve nedelje (-; ( '/mlMminMm- . #ove?anje O+G je potom postepenije pa se vrednosti O+G odrasle osobe dosti.u izme!1u prve i druge godine .ivota. Odskora postoji konsenzus da apsolutna vrednost O+G logaritamski raste u odnosu na koncepcionu starost na programirani nain i da na nju ne utie postnatalni uzrast. #oveanje O+G rezultat je maturacije nefrona u spolja"njem korteksu, poveanja glomerulskog kapilarnog pritiska i jaine protoka plazme i poveanja povr"%ine glomerulskih kapilara (udvostruenje od ro!enja do 6>. godine . 7oncentracija kreatinina u plazmi u prva dva dana odra.ava koncentraciju kreatinina u plazmi majke a krajem prve nedelje se stabilizuje na oko ';mcmolMl (raspon: 6-(<- . #osle drugog dana .ivota, koncentracije kreatinina u serumu vee od >> mcmolMl kod donesenog novoro!eneta i vee od 6'- mcmolMl kod prematurusa ukazuju na znalajno smanjenje O+G. 8sto znaenje ima i poveanje koncentracije kreatinina za )) ()> mcmolMl za -)h, bez obzira na jalinu diureze. ,o"eostaza natriju"a8 $lori#a i kaliju"a 5omeostazu @aQl u periodu materacije karakteri%u: 6 bilans @a, sposobnost . novoro!eneta ograniena sposobnost tolerancije @aQl i ' retencije @a kod prematurusa i donesenoga pozitivan ograniena obolelog

41

#ozitivni bilans

@a, karakteristian za novoro!enei odoje, odr.ava se

ugradnjom @a u kosti i u druga tkiva zbog ega postoji stalni stimulus za osloba1anje renina. #oveanom produkcijom aldosterona poveava se reapsorpcija @a u distalnom tubulu. @agli porast O+G, koji nije praen odgovarajuim anatomskim i funkcionalnim promenama u proksimalnom tubulu, dovodi do jaeg priliva @a u distalni tubul, ime se sistem renin( angiotenzin dalje stimuli"e za reapsorpciju @a. : zavr"nom periodu maturacije poveava se sposobnost proksimalnog tubula za reapsorpciju i uspostavlja se glomerulsko(tubulska ravnote.a pa se progresivno smanjuje stimulus za osloba!anje renina i produkciju aldosterona a time i reapsorpcija @a u distalnom tubulu. @ovoro!ene za dva asa izlui manje od 6/C koli$ine izotonog slanog rastvora datog u dozi koja je jednaka 6/C telesne mase, dok odrasla osoba izlui ;/C ekvivalentne doze. Ao se tumai nesposobno"u distalnog tubula da u odgovarajuem stepenu smanji reapsorpciju @a, verovatno zbog visoke aktivnosti sistema renin(angiotenzin. 0posobnost eskrecije vi"ka @aQl progresivno se pove"ava tokom prve i definitivno sti.e u drugoj godini. 7od zdravog prematurusa r!1enog pre '/. nedelje GE @a je na ro!enju ve?a od ;C a kod obolelog mo.e da se povea i na 6;C. #oja$ana natriureza se tumai smanjenom koji aktivno"u humano @aM7 mleko, LA#(aze siroma"no i u smanjenom natrijumu reapsorpcijom @a i u proksimalnom i u distalnom tubulu. Fbog toga se kod prematurusa uzimaju (V6/mmolMl , esto postoji hiponatremija izme.u -. i <. nedelje pa je uputno da im se dodaje @aQl u koliini od -(; mmolMkgM-)h. Fdravo doneseno novoro!ene mo.e da odr.i pozitivan bilans @a i kad je unos soli vrlo mali ali kod te.ih oboljenja (hipoksija, septikemija dolazi do pojave gubitka soli zbog malog rezervnog kapaciteta 7M@a LA#(aze. 0posobnost eskrecije kalijuma mala je na ro!enju ali se poveava u ranom postnatalnom periodu, "to je u vezi sa poveanjem aktivnosti @aM7 LA#( aze i poveanjem unosa kalijuma. 7od zdravog novoro!eneta esto postoji prolazna hiperkalemija (W <mmolMl kojoj mo.da doprinosi i blaga metabolika acidoza uobiajena u ovom uzrastu* prolazna hiperkalemija

42

naje"e ne predstavlja kliniki problem. @ovoro!ene dobro toleri"e nivo kalijuma u serumu do = mmolMl. ,o"eostaza vo#e 8 prematurus i doneseno novoro!eneta mogu da smanje osmolalnost urina na -; ( )/mOsmMl "to je manje od najni.ih vrednosti kod starije dece i odraslih (oko ;/mOsmMl i takvo stanje se odr.ava do 6'. meseca. 8pak, sposobnost ekskrecije vi"ka tenosti je ograniena zbog male O+G. &eina novoro!enadi toleri"e unos vode do 6<; pa i -//mlMkgM-)h bez "tetnih posledica. 0posobnost koncentrisanja urina je manja i dosti.e nivo odrasle osobe do kraja druge godine. : prva tri dana .ivota prematurus posle .e!anja koncentri"e urin na )// ( ;// mOsmMl a doneseno novoro!ene na <>/ ( >// mOsmMl. 8zme1u 6. i '. nedelje, osmolalnost urina se po davanju 6/mcg BBL&# kod prematurusa poveava na '</ mOsmMl a kod donesenog novoro!eneta na '>; mOsmMl. Ograniena sposobnost koncentrisanja posledica je kraih 5enleovih petlji i nerazvijene kapilarne mre.e oko njih, nezrelosti transportnog sistema za @aQl u 5enleovoj petlji, rezistencije sabirnih kanalia na LB5 i manja ekskrecija ureje: sve ovo ima za posledicu smanjen osmotski gradijent u meduli. Aci#o!azna $o"eostaza : drugoj polovini gestacije funkcioni"u osnovne komponente mehanizma acidifikovanja urina ali je bikarbonatni prag sni.en i manja je ukupna ekskrecija vodonika u oblika urinarnih pufera nego kod deteta i odrasle osobe. Lcidobazni status novoro!eneta, naroito prematurusa, u prve -(' nedelje .ivota, karakteri"e blaga metabolika acidoza zbog sni.enog bikarbonatnog praga i smanjene sposobnosti ekskrecije kiselih ekvivalenata. Ovaj prag je kod prematurusa 6>(6>,; mmolMl a kod donesenog novoro!eneta je oko -6 mmolMl* od 6 do 6- meseca i kod jednog i kod drugog ostaje izme!u -6,; i --,; mmolMl, da bi tokom detinjstva dostigao vrednosti -)(-; mmolMl. @a ro1enju je p5 urina kod prematurusa oko < a kod donesene novoro!enadi ispod toga ali se vrlo

43

brzo poveava i posle druge nedelje dosti.e vrednosti koje se nalaze kod odraslih osoba. 0posobnost eskrecije jona vodonika u korelaciji je sa gestacionom zrelo"u pove?ava se tokom prvog meseca i posle toga je sniPenje p5 urina i pove?anje ekskrecije jona vodonika kvalitativno slino kao kod starije dece. 0manjena sposobnost novoro1en$eta da u prvom mesecu izlui vi"ak jona vodonika tumai se nedostatkom urinarnih pufera. Otuda je razumljivo da novoro!enad hranjena kravljim mlekom, koje sadr.i vi"e fosfata i prekursora amonijaka nego humano, imaju deset puta vei titrabilni aciditet i veu ekskreciju jona amonijuma nego novoro!enad koja sisaju. #rema tome, kod novoro!eneta postoje male funkcione rezerve pa u stanjima kao "to su hipoksija, septikemija ili bolesti bubrega dolazi do klinikog ispoljavanja acidoze, prvenstveno zbog daljeg smanjivanja bikarbonatnog praga. 'alciju" i fosfor Ekskrecija kalcijuma urinom je minimalna ali postoji kalciurini odgovor na furosemid i antikalciurini odgovor na tijazide. #rolazna hipokalcemija, koja je izra.enija kod prematurusa, vi!a se izme1u 6. i '. dana, a kalcemija se normalizuje do 6/. dana. 8zgleda da se kod novoro!eneta fosfor reapsorbuje i u proksimalnom i u distalnom tubulu. : prvoj nedelji tubulska reapsorpcija fosfata je manja kod prematurusa nego kod donesenog novoro!eneta, potom se izjednaava ali ostaje vea kod odojladi nego kod vee dece a kod dece je vea nego kod odraslih osoba. Glukoza8 a"ino kiseline i "okra9na kiselina Aransportni maksimum za glikozu (Am+ progresivno se poveava po ro!enju i odnos Am+MO+G praktilno je isti u svakom uzrastu, "to govori za paralelnu maturaciju glomerulske i tubulske funkcije. 7od prematurusa mo.e da se na1e glikozurija i kod glikemije ;,; ( >,' mmolMl, "to verovatno odra.ava heterogenost nezrelih nefrona.

44

Lminokiseline se pojaano izluuju

zbog manje reapsorpcije i to neke

(prolin, hidroksiprolin, glicin vi"e od drugih, "to ukazuje na razliitu brzinu maturacije pojedinih transportnih sistema. 4okrana kiselina se kod odraslih osoba filtrira, reapsorbuje a zatim sekretuje tako da je krajnji rezultat ekskrecija <(6-C filtrovane koliine (GE . GE kod prematurusa ro1enog izme1u -,. i ''. nedelje je <6C a kod donesenog novoro!eneta je '>C. #ostnatalno dolazi do poveanja tubulske reapsorpcije i tek posle 6). godine HnetoH tubulski transport se pribli.ava onome kod odraslih osoba. :rikemija kod novoro!eneta, a naro$ito kod prematurusa, proporcionalno je vi"a i poveava se u perinatalnoj asfiksiji i hipoksiji pa je u tim stanjima povean rizik za razvoj uratne nefropatije. 'E"!4I R!CENE BUBREGA I BUBRE7NE FUNKCIJE

&esna @ikoli K&INI8KA R!CENA

Oboljenje bubrega ili urinarnog trakta mo.e da se ispolji promenama u sastavu odnosno izgledu urina, volumenu urina, poremeajima mokrenja iMili sistemskim simptomima i znacima. 4e!utim, ponekad te"ka bubre.na bolest, naroito kod odojadi i male dece mo.e da protie asimptomski ili da se prezentuje simptomima koji naizgled nisu vezani za urinarni trakt. Fbog toga nespecifini simptomi, posebno nenapredovanje u te.ini, kod sve bolesne dece, a naroito odojadi, treba da pobude sumnju na postojanje bolesti bubrega. #romenjena boja urina (svetlo crvena ili crvenkasto ( sme!a bude posledica prisustva eritrocita N makroskopska mo.e da hematurija.

Qrvenkastosme!a boja urina postoji i kod hemoglobinurije, mioglobinurije, porfirije, uno"enja nekih lekova i namirnica, a narand.asta kod prisustva veih koliina urata. : takvim sluajevima mikroskopskim pregledom urina iskljuuje se hematurija. :rin neprijatnog mirisa i zamuen ukazuje na urinarnu infekciju koja treba da se potvrdi urinokulturom.

45

Lnurija ili oligurija mogu da nastanu zbog smanjene perfuzije u odsustvu oboljenja bubrega, kod parenhimskih bolesti bubrega ili kod opstrukcije urinarnog trakta. #oliurija mo.e da bude posledica poveanog unosa vode, nedostatka antidiuretskog hormona ili rezistencije bubrega na ovaj hormon, akutne neoligurine ili hronine insuficijencije bubrega. #oremeaji mokrenja N dizurija i uestalo mokrenje, naje"?e su znak urinarne infekcije. @ona enureza je obino benigni poremeaj. Bnevna enureza, inkontinencija ili retencija urina zahtevaju uretre ili neurogena disfunkcija be"ike. 0istemski simptomi i znaci urinarne infekcije ili oboljenja bubrega kod odojadi su esto i javljaju se kod 5ronina insuficijencije bubrega. nespecifini (anoreksija, povraanje nenapredovanje hronine ispitivanje da bi se iskljuile kongenitalne anomalije (ektopino u"e uretera, valvule zadnje

insuficijencija bubrega, renalna tubulska acidoza, nefrogeni insipidni dijabetes i druge tubulske bolesti obino su udru.eni sa zaostajanjem u rastu, a neke od njih i sa renalnom osteodistrofijom. 4e!utim, naje"i znaci koji ukazuju na bubre.no oboljenje su hipertenzija, edemi ili dehidracija i palpabilna masa u abdomenu. (Betaljnije u poglavlju: 0imptomi i znaci oboljenja bubrega i urinarnog trakta . Ana"neza : op"toj anamnezi, osim na podatke o volumenu urina, poreme?ajima mokrenja, lumbalnom bolu i promeni boje urina, posebnu pa.nju treba obratiti na rastenje deteta, napredovanje u te.ini i probleme sa ishranom (anoreksija, povraanje, urinarnog trrakta mogu .e!anje . 7ongenitalne anomalije bubrega i da budu udru.ene sa anomalijama ili

poreme?ajima drugih organa (kardiovaskularnog, gastrointestinalnog, genitalija, skeleta, oiju, u"iju i dr. , a neke bolesti bubrega izazvane su lekovima, te je va.no da se o tome dobiju podaci. : perinatalnoj anamnezi pregledu od znaaja omoguuje su podaci o antenatalnom ili ultrazvunom koji otkrivanje hidronefroze

46

policistine bolesti fetusa. Edematozna placenta ukazuje na kongenitalni nefrotski sindrom, oligohidramnion na bilateralnu ageneziju ili opstrukciju urinarnog trakta. #orodina anmneza veoma je va.na za dijagnozu naslednih bolesti bubrega kao "to su Llportov sindrom, familijarna hematurija, cistine bolesti, vezikoureteralni refluks i drugo. Fizikalni pregle# Gizikalni pregled obuhvata procenu stanja uhranjenosti i rasta (merenje te.ine i visine i upore!ivanje sa normalnim vrednostima za hronolo"ki uzrast , inspekciju ko.e, procenu stanja hidracije (dehidracija ili edemi stanja i cirkulacije. 8nspekcijom ko.e mo.Pe se otkriti makulopaulozna hemoragina ospa, naroito na nogama tipina za 5enoch(0chonleinovu bolest, crvenilo u obliku leptira preko nosa i obraza karakteristino za sistemski eritemski lupus, bolne purpurne lezije na prstima ruku i nogu kod vaskulitisa, mrlje boje bele kafe koje ukazuju na neurofibromatozu, koja mo.e da bude udru.ena sa stenozom renalne arterije.Qirkulatorni status mo.e da se proceni merenjem krvnog pritiska i Q&# ( hipotenzija i lo"a periferna perfuzija (hladni ekstremiteti ukazuju na smanjen minutni volumen srca* ako je Q&# nizak uzrok tome je hipovolemija, a ako je Q&# povi"en radi se o kardiolo"kom problemu. #regled kardiovaskularnog sistema podrazumeva osim auskultacije srca i "umova iznad velikih arterija (karotidne, renalne , merenje pulsa, palpaciju femoralnih arterija i merenje krvnog pritiska. Lko se utvrdi hipertenzija neophodan je pregled onog dna. #ri pregledu plua treba obratiti pa.nju na znake edema plua ili hiperventilaciju koja ukazuje na acidozu. Bistenzija abdomena kod ili oboljenja bubrega mo.e biti posledica ascita, uveanja bubrega

retencije urina u be"ici. 2ubrezi koji su normalne veliine mogu se palpirati samo kod novoro!enadi. Lko se palpiraju kod starije dece, znai da su uveani bilo zbog tumora, hidronefroze ili cistine bolesti. 5epatomegalija je udru.ena sa nekim bolestima ili bubrega (policistina bolesti i kongenitalna fibroza jetre sa sistemskim bolestima (0SE i dr. .

Lnomalije na genitalijama ili anusu mogu da budu jedna od manifestacija

47

kongenitialnih anomalija bubrega i urinarnog trakta. Betaljan neurolo"ki pregled veoma je va.an posebno kod bolesnika sa hipertenzijom, multisistemskim poreme?ajima i onih ije stanje zahteva intenzivnu negu. 7ako su neke nasledne bolsti udru.ene sa promenama na oima ili sa o"teenjem sluha potrebno je da se uini oftalmolo"ko i audiometrijsko ispitivanje. #regled urina treba da bude deo rutinske evaluacije svakog deteta sa suspektnom bole"u bubrega. 9utinski pregled urina obuhvata inspekciju, testiranje na prisusvo proteina, krvi, glikoze, nitrita i drugih supstanci promenjena boja ili zamuenost urina.Fa detekciju proteina, i mikroskopski pregled sedimenta urina. 8nspekcijom se mo.e otkriti krvi (hemoglobina , glikoze, ketona, nitrita i dr. koristi se kolorimetrijski metod sa indikatorom na papiru tzv. test(trake. Aerst ( traka treba na kratko da se uroni u urin, vi"ak urina otrese i u odre1enom intervalu pro$ita rezultat. #romena boje na indikatoru pokazuje prisustvo, a pribli.no i koliinu poteina, hemoglobina, glikoze. 4ikroskopskim pregledom centrifugovanog urina otkrivaju se cilindri (eritrocitni, leukocitni, granulirani, hijalini , epitelne elije, kristali, bakterije, glivice, a u komori se broje eritrociti i leukociti. &AB!RA"!RIJ(KA R!CENA

Gunkcija bubrega moze da se ispituje : 6. rutinskim biohemijskim testovima (krv i urin , -. testovima za merenje '.testovima za procenu tubulske funkcije. R,tins2i bioh-mijs2i t-stovi 9utinska biohemijska ispitivanja podrazumevaju odre!ivanje koncentracija elektrolita u plazmi (@a, 7, Ql, Qa, #, 4g , bikarbonata koji se obino mere kao ukupni QO- ( tQO- , p5 i #QO- i izraunavanje anjonske razlike, proteina i albumina, ureje i kreatinina. glomerulske funkcije i

48

@ormalna koncentracija @a u plazmi je 6';(6); mmolMl. 5iponatrijemija mo.e da bude rezultat ili retencije vode ili gubitaka @a. 5ipernatremija znai da je koliina vode u ekstraelijskoj tenosti smanjena u odnosu na @a, a to je naje"e kod poveanih gubitaka vode. Ekskrecija @a u -)( asovnoj kolekciji urina kod zdravih osoba odraz je unosa @a hranom.2ubreg ima znaajnu sposobnost da smanjenom ili poveanom ekskrecijom reaguje na promene u unosu @a i na taj nain odr.ava balans @a u organizmu. Ekstremno niska koncentracija @a u urinu (ispod 6/ mmolMl u odsustvu vodene diureze sugeri"e kontrakciju volumena ekstraelijske tenosti. Fa kliniku procenu najkorisnije je izraunavanje frakcione ekskrecije @a (GE @a : GE @a ( C K (: @a I # Qr M # @a I : Qr I 6//. GE @a je deo od ukupno filtrovanog @a koji se ekskretuje urinom i ona se mo.e izraunati iz vrednosti dobijenih simultanim merenjem koncentracija kreatinina (Qr u plazmi i urinu i @a u plazmi i urinu. GE @a vea od -,;C ukazuje na akutnu bubre.nu insuficijenciju, dok GE @a manja od 6C sugeri"e prerenalnu insuficijenciju. @ormalne vrednosti 7 u plazmi su ',; N ),; mmolMl. primarnog hipoaldosteronizma. 5ipokalijemija je 5iperkalijemija se rezultat poveanih javlja u insuficijenciji bubrega, kod pojaanog katabolizma, acidoze i gubitaka gastrointestinalnim traktom ili preko bubrega (tubulopatije, hiperaldosteronizam . :zrok gubitka 7 mo.e se obino utvrditi merenjem 7 u jednom uzorku urina. Lko je koncentracija 7 u urinu vea od -/ mmolMl u prisustvu hipokalijemije, znai da su poveani gubici 7 preko bubrega. @ormalna koncentracija Ql u plazmi je 6//(6/= mmolMl. 5iperhloremija nastaje kod hipernatrijemije i metabolike acidoze, a hipohloremija kod hiponatrijemije koncentracija i metabolike Qa alkaloze 6,6;( zbog 6,'o retencije mmolMl. bikarbonata. Lko postoji @ormalna koncentracija Qa u plazmi iznosi oko -,-;(-,=; mmolMl, a jonizovanog hipoalbuminemija dobijena vrednost Qa u plazmi treba da se uve?a za /,/-' mmolMl za svaki 6gMl albumina plazme ispod ); gMl. @ormalna urinarna ekskrecija Qa je jednaka ili manja od )mgMkgM -)h. 5ipokalcemija i hiperfosfatemija odlikuju akutnu i hroninu insuficijenciju bubrega.

49

5ipofosfatemija zbog smanjene tubulske reapsorpcije fosfata javlja se kod poreme?aja funkcije proksimalnog tubula. Osim merenja koncentracije proteina i albumina u plazmi, (a kod bolesnika sa hipoalbuminemijom i holesterola , znaajna je procena ukupne urinarne ekskrecije proteina merenjem koncentracije proteina u -)h kolekciji urina ili odre1ivanjem odnosa proteina i kreatinina u jednom, obino jutarnjem uzorku urina (vidi poglavlje: 0imptomi i znaci oboljenja bubrega . )rea i kreatinin u plaz"i @ormalne koncentracije ureje u plazmi kod dece su -,; N=,- mmolMl. 7oncentracija ureje je obrnuto proporcionalna jaini glomerulske filtracije (O+G : kada se O+G smanjuje, koncentracija ureje u plazmi se poveava. #ovi"eni nivou ureje u plazmi nalaze se i kod poveanog unosa proteina, pojaanog katabolizma i u dehidraciji. 7reatinin (Qr je produkt metabolizma koji se iskljuivo ekskretuje preko bubrega, glomerulskom filtracijom i sekrecijom u tubulima. 7oncentracija Qr u plazmi zavisi od O+G i mi"ine mase i ona obino slu.i kao najjednostavniji metod za procenu bubre.ne funkcije. 7od zdarve dece Qr u plazmi se poveava sa uzrastom tj. telesnom visinom i iznosi od '/ N >/ molMl ( Aabela 6 . Ja+ina glom-r,ls2- 5iltra1ijOaina glomerulske filtracije (O+G je najva.niji pokazatelj bubre.ne funkcije.Fa merenje O+G koriste se klirensi supstanci kao "to su inulin, kreatinin, urea,,,m Ac( BA#L, ;6 Qr( EBAL i drugi. 7lirens se defini"e kao volumen plazme koji se u vremenskoj jedinici (minut ili sekund oslobodio M # (:K neke supstance i izraunava se iz formule: QK (: I &

koncentracija supstance u urinu, #K koncentracija supstance u plazmi, a &K volumen urina izluen u jedinici vremana . Bobijeni rezultat mno.i se sa 6,=' (povr"ina tela odrasle osobe i zatim podeli sa povr"inom tela deteta. 0upstanca koja slu.i kao marker O+G treba da bude biolo"ki inertna (da se ne sinteti"e i ne metaboli"e u bubregu , da se slobodno filtruje, a ne reapsorbuje i ne sektretuje u tubulima. 8nulin ispunjava sve ove

50

kriterijume. 7lirens inulina daje najtaniju vrednost O+G i slu.i kao Hzlatni standardH sa kojim se upore!uju drugi metodi za merenje O+G, ali je njegovo izvo!enje komplikovano i nepraktino.: klinikoj praksi O+G se naje"e procenjuje merenjem klirensa endogenog kreatinina (QQr .#rodukcija kreatinina je stabilna sa neznatnim varijacijama od dana do dana i zavisi od mi"ine mase odnosno od pola i uzrasta deteta.Bnevna produkcija kreatinina kod deaka je 6;(-/ mgMkgMdan, a kod devojica i odojadi 6/(6; mgMkgMdan.7od bolesnika u stabilnom stanju urinarna ekskrecija kreatinina jednaka je njegovoj produkciji. 7lirens kreatinina je pribli.an klirensu inulina ako je bubre.na funkcija normalna (daje 6/('/C veu vrednost O+G od realne, zbog sekrecije Qr u tubulima . @ormalna vrednost QQr kod dece je - /,; mlMsecM6,='m-. 7ako za odre!ivanje ovog klirensa treba da se sakupi urin u toku -) $asa, "to je te"ko izvodljivo kod mla!e dece, a i QQr nije precizna mera O+G kada je bubre.na funkcija smanjena, jer se tada poveava tubulska sekrecija kreatinina, O+G mo.e da se proceni iz koncentracije Qr u plazmi i telesne visine (A& prema formuli O+GK k I A& M #cr (konstanta (# Qr K koncentracija Qr u plazmi u mgMdl . je direktno proporcionalna 7 proporcionalnosti mi"inoj

komponenti telesne mase koja dobro korelira sa dnevnom urinarnom ekskrecijom kreatinina.&rednosti pola (Aabela - . Banas se esto koriste izotopske metode za merenje O+G. O+G se procenjuje na osnovu brzine smanjenja koncentracije u plazmi odre1ene supstance obele.ene izotopom date i.v., koja se odstanjuje bubrezima, ne sekretuje i ne reapsorbuje u tubulima. @aje"e se odre!uje klirens ;6Qr EBAL (etilendiamintetraaceti$na kiselina . Binamska scintigrafija sa ,,m Ac BA#L (tehnecium ,,m dietilentriamin pentacetati$na kiselina slu.i za kroz bubreg meri se klirensom paraminohipurata merenje diferencijalne jaine glomerulske filtracije #rotok krvi i plazme (#L5 , ali kako je ova metoda vrlo komplikovana, danas se koristi klirens hipurana obele.enog radioaktivnim jodom. F,n21ij- t,b,la k kod zdrave dece zavise od uzrasta i

51

Proksi"alni tu!ul : proksimalnom tubulu normalno se reapsorbuje vei deo vode i elektrolita i gotovo sva filtrovana glikoza, aminokiseline i proteini male molekulske te.ine. 8spitivanjem krvi i urina i odre!enim testovima mo.e se otkriti poremeaj koja funkcije je obino proksimalnih izolovana tubula. #risustvo ali mo.e i da glikoze i u rutinskom pregledu urina uz normalnu glikemiju ukazuje na renalnu glikozuriju postoji kod uz za generalizovane disfunkcije proksinalnog tubula (Gankonijev sindrom generalitzovanu Lminoacidurija se aminoaciduriju, otkriva skrining fosfaturiju testom (hromatografija , a

bikarbonaturiju.

kvantitativnu procenu koristi autoanalizator za aminokiseline. #oremeaj reapsorpcije fosfata mo.e da se potvrdi I 6//, :p 2ikarbonati i : Qr se izraunavanjem tubulske a #p i #Qr su frakciona reapsorpcije fosfata (A9# prema formuli A9# C K (6( :p I #cr M :cr I #p su koncentracije fosfata i Qr u urinu, kompletno reapsorbuju i njihove koncentracije u plazmi. @ormalne vrednosti skoro A9# su >;(,;C.

normalna

ekskrecija (GE bikarbonata je manja od 'C. 8zraunava se iz formule: GE bic(C K (: bic I # Qr M :cr I # bic I 6//. Bistalni tubul Gunkcija distalnog tubula procenjuje se merenjem sposobnosti koncentrisanja i acidifikacije urina. @ajjednostavnije ispitivanje koncentracione sposobnosti je odgovor na blagu dehidraciju tj. test .e!anja. Betetu se obustavlja unos tenosti, u uzorcima urina na -(' h odre!uje se specifina te.ina, a na kraju testa kada je dete izgubi najvi"e '(;C telesne te.ine, odre!uje se pored specifine te.ine urina, osmolalnost urina i plazme. 7od zdrave dece specifina te.ina dosti.e vrednosti preko 6/-), a osmolalnost urina od >=/( 6'//mosmM kg 5-O. Fa normalan nalaz kod dece iznad - godine smatra se vrednost od ,//, kod odoj$adi oko =//, a kod novoro!enadi )//. Lko se doka.e poremeaj koncentrisanja, da bi se iskljuio insipidni dijabets, radi se test sa pitresinom.

52

Fa procenu acidifikacije kod bolesnika sa

metabolikom acidozom

odnosno sumnjom na renalnu tubulsku acidozu (9AL odre!uje se prvo p5 urina. Lko je p5 urina ispod ;,; iskljuena je distalna 9AL, a ako je p5 urina iznad ;,; dijagnoza distalne 9AL treba da se potvdi testom optereenja sa @5)Ql koji se daje u dozi od 'mmolMkg telesne te.ine per os i nakon toga se u toku nekoliko sati u urinu odre1uje p5, bikarbonati, @5) i AL (titrabilni aciditet , a u plazmi p5 i tQO-. : zdrave dece p5 urina se smanjuje ispod ;,; , a ekskrecija AL i @5 ) urinom se znaajno poveava. 7ako je optereenje kiselinom (@5 )Ql defekta distalne acidifikacije mo.e veoma neprijatno, za otkrivanje se koristiti odre!ivanje razlike

parcijalnih pritisaka QO- u urinu i krvi (:(# pQO- koja kod zdravih iznosi '-,= ',6 mm5g, a znatno je smanjena kod distalne 9AL. Aest je jednostavan: oralno ili iv daju se bikarbonati dok p5 urina ne bude =,; N>,/ , a zatim se krv i urin uzimaju za odre!ivanje pQO-. Fa otkrivanje poremeaja reapsorpcije biukarbonata u proksimalnom tubulu koristi se test optereenja bikarbonatima pri emu se meri p5 urina i nivo bikarbonata u plazmi. Aest je pozitivan ako je p5 urina iznad ;,; a nivo bikarbonata u plazmi sni.en. 'E"!4I RIKA$I#ANJA BUBREGA I URINARN!G "RAK"A

#ostoje mnogi metodi za prikazivanje bubrega i urinarnog trakta. &ode?i princip u pedijatriji treba da bude izbor najmanje invazivne tehnike sa najni.om dozom radijacije, a zatim, ako je potrebno, primena invazivnijih tehnika kod kojih je obino i doza radijacije ve?a. Ao praktino znai da ispitivanje treba poeti ultrazvukom u svim sluajevima, osim kod te"ke povrede abdomena. 8ndikacije za ispitivanje kod novoro!eneta su: nenormalnosti bubrega ili urinarnog trakta na!ene na antenatalnom ultrazvuku, urinarna infekcija (8:A , bubre.na insuficijencija, abdominalna masa ili postojanje anomalija drugih organa. Odoje i dete mogu se prezentovati istim znacima kao novoro!ene, ali i drugim kao "to su abdominalni bol, hematurija, nenapredovanje, poremeaji mokrenja ili hipertenzija. 7od svih navedenih

53

poremeaja indikovano je dijagnostiko prikazivanje bubrega i urinarnog trakta. Ultrasonografija :ltrasonografija je neinvazivni i pouzdan metod za procenu anatomije bubrega i urinarnog trakta, retroperitonealnih i intraabdominalnih struktura i mo.e da se koristi i kod bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. 8ndikovana je kod dece sa palpabilnom masom u abdomenu, sa 8:A, akutnom i hroninom bubre.nom insuficijencijom, hipertenzijom, hematurijom, nekim parenhimskim bolestima bubrega, zatim kada se na intravenskoj urorgafiji ne prikazuje jedan bubreg kao i za otkrivanje ano( malija kod fetusa. :ltrazvunim pregledom se odre1uje lokalizacija, oblik, veliina bubrega i ehogenost bubre.nog parenhima, vizualizuje se mokrana be"ika, debljina njenog zida, mo.e da se otkrije divertikulum i da se izmeri rezidualni urin. :reteri se prikazuju samo kada su dilatirani. Bopler ultrazvuk omoguuje bubre.nim krvnim sudovima. Radiografski metodi 8ntravensku urografiju (8&: danas je u velikoj meri zamenila procenu brzine protoka krvi u aorti i u

ultrasonofrafija,

a za funkcionalnu procenu bubrega, radionuklidne

metode. 8&: se danas koristi za dobijanje preciznih informacija o izgledu kaliksa ili uretera, za analizu komplikovanih duplikatura pijelona i uretera, za procenu prognoze u te"kim anomalijama i za procenu rasta bubrega (ultrazvuk daje slinu informaciju . 8&: je tako!e indikovana kada se ultrzvukom otkrije mali bubreg, a vezikoureteralni refluks je otsutan, zatim u nekim sindromima, posle akutne bubre.ne insuficijencije kod neonatusa, ali tek u uzrastu od ' meseca, kod sumnje na opstrukciju pijeloureteralnog spoja. @ativan snimak urotrakta treba uiniti pre 8&:, da se ne bi previdelo prisustvo kalkulusa ili nefrokalcinoza. Oodni kontrast se daje i.v. u

54

dozi od -mlMkg telesne mase, a snima se posle ; minuta, zatim posle 6; i -/(-; minuta. 4ikciona cistouretrografija (4Q:+ je najbolji metod za procenu anatomije donjeg dela urinarnog trakta i otkrivanje vezikoureteralnog refluksa (&:9 . @ajva.nije indikacije za 4Q:+ su urinarna infekcija, poremeaji mokrenja, dilatacija urinarnog trakta ili mali bubreg vi!en na ultrazvuku. 7ontrast, obino u -/C koncentraciji uvodi se u be"iku pomo?u katetera. 0nimanje se vr"i kada je be"ika napunjena, u toku i posle mikcije. Lortografija i selektivna renalna arteriografija, invazivni metodi ispitivanja sa visokom dozom iradijacije indikovani su kod sumnje na renovaskularnu hipertenziju, kod tumora i tromboze renalnih arterija. Radioizoto ski metodi 9adionuklidni metodi za procenu strukture i funkcije bubrega sa malom dozom iradijacije su dinamska scintigrafija (,,m Ac( BA#L, ,,m Ac 4L+ ' ili jod(6-' hipuran i statika scintigrafija (,,m Ac(B40L . Ovi metodi esto se koriste u kombinaciji sa ultrazvukom. 0upstance koje slu.e za prikazivanje bubrega obele.ene su radioizotopom, daju se i. v. a njihovo vezivanje za tkivo bubrega i ekskrecija prati se pomou gama(kamere. 0tati$ka scintigrafija pomo?u ,,m Ac B40L (tehnecijumom obele.ena dimerkaptosukcinina kiselina omoguuje prikazivanje korteksa i daje podatke o anatomiji, ali slu.i i za procenu funkcije. 7oristi se kod ektopije bubrega, sumnje na potkoviast bubreg, kada se ne vidi jedan bubreg i naje"e za otkrivanje o.iljaka kod &:9(a i relativnu procenu diferencijalne funkcije bubrega. 7od dece sa hipertenzijom, smanjeno vezivanje B40L u segmentima sa ishemijom ukazuje na renin zavisnu hipertenziju. Binamska scintigrafija pomo?u ,,m Ac BA#L (diaminotetraetilpentaceti$na kiselina slu.i za procenu diferencijalne odra.ava diferencijalnu

renalne funkcije, odnosno izra$unavanje O+G svakog bubrega odvojeno, dok ,,m Ac 4L+ ' (merkaptoacetiltriglicin ekskretornu funkciju proksimalnih tubula.,,mAc BA#L je tako1e indikovana kod sumnje na unilateralno renalno oboljenje ili opstrukciju.0lab odgovor

55

na stimulaciju diuretikom (furosemid vi!a se kod opstrukcije, ali i kod znaajne dilatacije sabirnog sistema ili smanjene funkcije bubrega. ,,m Ac BA#L sa LQE inhibitorom (kaptopril moPe da posluPi kao koristan skrining test za renovaskularnu hipertenziju. Birektna radioizotopska cistografija zahteva kateterizaciju, kao i 4Q:+, instilaciju ,,m Ac pertehnetata i pra?enje cele procedure gama kamerom. 7ao manje invazivna od 4Q:+ koristi se za praenje bolesnika sa &:9(om. 7ompjuterska tomografija (QA rabdomiosarkom. BI! (IJA BUBREGA #erkutana biopsija bubrega i ispitivanje uzorka bubre.nog tkiva optikom, imunofluorescentnom i elektronskom mikroskopijom omoguila je diferenciranje razliitih bolesti prema morfolo"kim karakteristikama, bolje poznavanje patogeneze, predvi!anje ishoda bolesti i praenje efekata terapije. Fahvaljujui pobolj"anjima biopsijske tehnike, povean je procenat uspe"nih biopsija i smanjen broj ozbiljnijih komplikacija. 2iopsija je opravdana kada se oekuje da e njen rezultat pomoi u postavljanju etiolo"ke dijagnoze, uticati na promenu terapije ili na pouzdanije predvi!anje prognoze. @aje"?e indikacije kod dece su: rekurentna makroskopska hematurija, mikroskopska hematurija sa proteinurijom ako se iskljui akutni poststreptokokni glomerulonefritis, izolovana mikroskopska hematurija nepoznatog uzroka koja traje vi"e od godinu dana, naroito ako je familijarna, perzistentna mikroskopska hematurija kod deteta sa pozitivnom porodinom anamnezom (gluvoa, hronina bubre.na insuficijencija u porodici * proteinurija, ako je perzistentna, neortostatska, traje du.e od <(6- meseci i posebno ako je ve?a od 6gM-)h ili ako je praena, hematurijom, trajno sni.enim Q ' i smanjenjem O+G* primarni nefrotski sindrom kod dece mla!e od 6 i starije od > godina, kortikosteroid rezistentan nefrotski sindrom, nefrotski sidnrom udru.en sa i nuklearna magnetna rezonanca su metode izbora kod sumnje na tumore bubrega, neuroblastom ili pelvini

56

hematurijom sni.enim Q' iMili smanjenom O+G* sekundarni nefrotski sindrom da bi se procenila vrsta i obim lezija, rapidnoprogresivni glomerulonefritis i re!e akutna ili hronina insuficijencija bubrega. #erkutana biopsija je kontraindikovana kada postoji samo jedan bubreg ili kada je bubreg ektopian ili potkoviast, kada postoji hemoragina dijateza ili nekontrolisana hipertenzija, zatim kod tumora ili velikih cista bubrega, apscesa ili pijelonefritisa. #rebiopsijska priprema obuhvata pored pregleda bolesnika sledee analize: krvna slika, trombociti, vreme krvavljenja, protrombinsko i parcijalno trombopastinsko vreme, fibrinogen, rutinski pregled urina i ultrasonografiju. Fa odre!ivanje mesta biopsije (obino donji pol levog bubrega koristi se direktna radioskopija sa davanjem kontrasta (8&: ili ultrazvuk. Oedan sat pre biopsije daju se blagi sedativi, a pred biopsiju i analgetici i.v. ili lokalna anestezija. #osle biopsije bolesnik ostaje u postelji -) asa, obezbe1uje se obilan unos tenosti (infuzija prvih nekoliko sati , kontroli"e se krvna slika i urin, a slede?eg dana ultrazvuk bubrega. Lko nema komplikacija bolesnik se otpu"ta drugog ili treeg dana od biopsije. 7omplikacije su makroskopska hematurija ili perirenalni hematom (;(6/C , a veoma retko znaajnije arteriovenske fistule, infekcija ili perforacija drugih organa ili jae krvavljenje koje zahteva nefrektomiju. 4ikroskopska hematurija i blagi abdominalni bolovi postoje kod svih bolesnika prvih -)$asa. 0mrtnost je ispod 6C.:zorak dobijenog bubre.nog tkiva smatra se adekvatnim, ako sadr.i najmanje 6/ glomerula. 5irur"ka (otvorena biopsija radi se u sluajevima kada je perkutana biopsija kontraindikovana i kod odojadi mla!e od < meseci kada poku"aj da se tkivo dobije perkutanom biopsijom ne uspe. &it-rat,ra 6. Balton 9,@., 5aEcock +.2: SaboratorE investigation. 8n: 5ollidaE 4:L., 2arratt A4., Lvner EB (eds . #ediatric @ephrologE, Tilliams and Tilkins, 2altimore, 6,,)* ',=()-/* -. +ordon 8.: 8maging the kidneEs and urinarE tract. 8n: 5ollidaE, 4L, 2arrat A4, Lvner EB (eds . #ediatric @ephrologE, Tilliams and Tilkins, 2altimore, 6,,)* )-6()'=*

57

'. Gogo L.: 9enal pathologE. 8n: 5ollidaE 4L, 2arratt A4, Lvner EB (eds . #ediatric @ephrologE, Tilliams and Tilkins, 2altimore, 6,,)* )'>( );<* ). 0ch3artz +.O.,2rion S.#.,0pitzer L.:Ahe use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents.#ediatr.Qlin.@.Lmer.6,>=* '):;=6(;,/ ;. 9odriguez( 0oriano O. * Lcid N base disturbances . 8n: 2arakt U (ed .: 9enal Bisease in Qhildren, 0pringer ( &erlag, @e3 Uork, 6,,/* -')(-<>* <. EdelmannQ4, 9odriguez(0oriano O. 2oichis 5 et al.: 9enal bicarbonate reapsorption and hEdrogen ion eIcretion in normaln infants. O.Qlin. 8nvest. 6,<=* )<: 6'/,(6'6=* =. 9. 2ogdanovi: #erkutana biopsija kod dece: indikacije, rezultati i komplikacije. 0rpski arhiv, 6,,/* 66>:-)'

Aabela 6. @ormalne koncentracije kreatinina u plazmi kod dece ................................................................................................................ :zrast ( godine 7oncentracija kreatinina u plazmi devoj$ice .... 6 ' ) ; < = /,); /.)/,)= /,)< /,)> /,;' /,'; /,)' /,)< /,); /,;/ /,;/,;= /,)6 de$aci

..................................................................................................................

58

> , 6/ 66 66' 6) 6; 6< 6= 6> N-/

/,;' /,;; /,;; /,</ /,;, /,</,<; /,<= /,<; /.=/ /,=-

/,;= /,;, /,<6 /,</,<; /,<> /,=/,=< /,=) /,>/ /,,6

Aabela -. @ormalne vrednosti konstante proporcionalnosti (k :zrast 6godine (mala poro1ajna masa 6 godine ( doneseno odoje -(6- godina (devojice i deaci 6'(-6 godina ( devojice 6'(-6 godina ( deaci Aabela '. k /,'' /,); /,;; /,;; /,=/ kod dece ................................................................................................ ................................................................................................

......................................................................................................

59

@ormalne vrednosti O+G kod odojadi i dece (mlMminM6,='m.................................................................................................................. .... :zrast ..... 6 6),> -(> -),> W> -6,= -( 6- godina 6' N-6 H 6'(-6 H H mu"ki .enski 6'' -= 6)/ '/ 6-< -H H ,; H H <;,> nedelja mu"ki i .enski )/,< #ol O+G ..................................................................................................................

(I' "!'I I $NACI !B!&JENJA BUBREGA I URINARN!G "RAK"A 2olesti bubrega iMili urinarnog trakta mogu da se prezentuju specifinim klinikim simptomima i znacima kao "to su hematurija, edemi, dizurija, oligurija, poliurija ili lokalni znaci infekcije. 0imptomi i znaci su, me1utim, esto neodre!eni i nespecifini i to utoliko vi"e "to je dete mla!e i mogu

60

da se previde ili pogre"no protumae. Ozbiljna oboljenja bubrega mogu da protiu asimptomatski ili u simptomatologiji predominiraju ekstrarenalni simptomi i znaci. Ao se naje"e de"ava kada je funkcija bubrega znaajno smanjena pa sekundarno dolazi do poremeaja funkcija drugih organskih sistema(kardiovaskularnog, skeletnog i drugih. 0imptomatologija je naroito nespecifina kod novoro!eneta, odojeta i malog deteta kada odbijanje obroka, povraanje i nenapredovanje mogu da budu jedini znaci oboljenja uropoeznog sistema. 7ada su ovi znaci du.eg trajanja a pogotovo ako su praeni epizodama dehidracije ili acidoze, mora se uzeti u obzir renalni uzrok poremeaja. Faostajanje u rastenju i nizak rast u svakom uzrastu mo.e da bude znak bolesti bubrega. @a anomalije bubrega i urinarnog trakta treba posumnjati uvek kada postoje drugi kongenitalni poremeaji: hipo ( ili epispadija, malformacija i nizak polo.aj u"nih "koljki, atrezija anusa, nedostatak abdominalne muskulature, spina bifida, aniridija, megakolon, katarakta i srane mane. #atologija bubrega mo.e da se otkrije sluajno ili organizovanim skriningom a kongenitalne anomalije se danas esto dijagnostikuju na rutinskom antenatalnom pregledu ultrazvukom. N-normalnosti vol,m-na ,rina Oko ,/C novoro!enadi mokri u prvih -) sata a ,,C za )> sati po ro!enju. : prvoj godini .ivota mokrenje je e"e, i danju i nou, zbog relativno veeg unosa tenosti i ograniene sposobnosti koncentrisanja. 7oliina izluenog urina unosa tenosti, u detinjstvu je promenjljiva i zavisi od uzrasta, gubitaka tenosti i sposobnosti ekstrarenalnih gastrointestinalnog, hematopoeznog,

koncentrisanja urina. @a tabeli 6. su prikazane okvirne vrednosti -) ( asovne diureze:

61

Aabela 6. Biureza za -)h prema uzrastu #rematurus @ovoro!ene u terminu @ovoro!ene, @ovoro!eneModoje Odoje, Bete, (6(- d : )(6- d: 6;(</ d: <(6- mes: -() god: <(= god: >(6, god: oli,rija #oliurija oznaava obilnu diurezu, veu od -/// mlM6,='m -M-)h odnosno diurezu ve?u od 6litar kod pred"kolskog ili veu od -litra kod "kolskog deteta a kod odrasle osobe veu od 'litraM-)h. #oliuriju treba razlikovati od polakiurije (pollakiuria , uestalog mokrenja* prva je za razliku od druge obino praena polidipsijom ( poveanim unosom tenosti dok kod polakiurije ukupna -)(asovna diureza nije poveana. @ikturija (nokturija* nEcturia* nocturia je pojava mokrenja u toku no?i kod deteta koje nema enurezu* starije dete se i samo budi radi mokrenja. 4o.e da postoji kod poliurinog deteta ili kod deteta koje ima infekciju urinarnog trakta, kada je nikturijapra?ena polikiurijom. @ikturija mo.e da uka.e na oslabljenu sposobnost koncentrisanja urina. 7ada se poliurija na!e, treba ispitati odnos izme!u osmolalnosti urina i ekstracelularne tenosti. #oliurija tubula uz na diluiran LB5 urin (hipostenurija i je klasian insipidni nalaz u neurohormonskom insipidnom dijabetesu, u stanjima sa nereagovanjem (nefrogeni(primarni steeni dijabetes* hiperkalcemija, hronina hipokalemija, opstrukciona uropatija, policistine bolesti bubrega, hronina bubre.na insuficijencuja, dejstvo nekih lekova ili se nalazi kad nedostaje stimulus za luenje LB5 (primarna polidipsija . : svim ovim stanjima specifina gustina urina (s je manja ili oko 6,//; a osmolalitet je retko vei od -//mOsmMkg. )//(<// ;//(=;/ <;/(6/// =//(6;// 6(' mlMkgM-)h 6;(</ ml 6//('// -;/();/

62

#oliurija sa izotonim ili blago hipertonim urinom (izostenurija nalazi se u stanjima osmotske diureze ili kod parcijalnog reagovanja na LB5. Osmotska diureza se odlikuje pove?anjem jaine i diureze i ekskrecije rastvorenih supstancija. Osmolalitet urina nikad nije manji od '//mOsmMkg a mo.e da bude i );/(;//mOsmMkg* specifina gustina urina je varijabilna: mo.e da bude 6,//>(6,/6/ ako su rastvorene supstance elektroliti i ureja (kao u bubre.noj insuficijenciji ili kod primene diuretika ili pak 6,/')(6,/); ako su rastvorene supstance velike molekulske mase (kontrastno sredstvo, glukoza u dijabetesu . 8spitivanje deteta s poliurijom poinje pa.ljivo uzetom anamnezom, fizikim pregledom i skupljanjem -)(asovnog urina radi potvrde poliurije. #osle .e!anja od ) do < sati (odoje i malo dete ili od > do 6- asova (starije dete treba uzeti jutarnji uzorak urina za rutinski i bakteriolo"ki pregled, odre!ivanje specifine gustine i osmolaliteta (ako je mogue . Lko u rutinskom i bakteriolo"kom pregledu nema nenormalnosti, na osnovu specifine gustine (osmolaliteta je mogue podeliti decu u dve grupe: 6 s V 6,//< (6// N -// mOsmMkg * - s W 6,//> (W '// mOsmMkg . 8z prve grupe se zatim moraju iskljuiti deca koja piju velike koliine tenosti. Oni posle .e!anja od 6- N 6) asova koncentri"u urin (s$6,/6; $ ;// mOsmMkg i ne pokazuju znake dehidracije. Lko dete ne koncentri"e urin ili tokom .e!anja ima klinike znake dehidracije potrebno je da se uputi nefrologu. (O testovima za ispitivanje koncentracione sposobnosti videti prethodno poglavlje. !lig,rija Oligurija se defini"e kao diureza manja od /,;mlMmgMh kod novoro!eneta ili manja od 6mlMkgMh ('// mlMm-M-)h odnosno V ;// mlM6,='m-M-)h kod odojeta i starijeg deteta. Lnurija oznaava ili popuni prekid diureze ili njeno smanjenje ispod 6mlMkgM-)h odnosno ispod ;/ mlMm -M-)h (oligoanurija . 7ompletna anurija je vrlo retka i mo.e se nai kod akutnog glomerulonefritisa, bilateralne kortikalne nekroze i bilateralne venske ili arterijske tromboze.

63

Oligurija se esto nalazi kod odojadi i dece ali retko oznaava ozbiljnu bolest bubrega. @aje"i uzroci oligurije u ovom uzrastu su bolesti ili stanja koja su praena smanjenjem volumena ekstracelularne tenosti. Obino su u pitanju poveani koji ekstrarenalni nisu gubici (perspiracija, znojenje, &olumen povraanje, dijareja adekvatno kompenzovani.

ekstracelularne tenosti se smanjuje uz poveanje njene osmolalnosti "to dovodi do aktivacije mehanizama kojima treba da se sauvaju telesne tenosti: smanjuje se O+G, pojaava reapsorpcija iz proksimalnog i distalnog tubula uz pojaanu sekreciju aldosterona i LB5. 8ako ovi mehanizmi nisu specifini za odojad i decu, kod njih su mnogo e"e aktivisani zbog vee povr"ine u odnosu na masu tela (vea perspiracija , zbog smanjene mogunosti da se obezbedi unos tenosti i pored ouvanog oseaja .e!i i zbog vee uestalosti dijareje, povraanja i anoreksije u ovom u odnosu na stariji uzrast. Fbog toga se u razmatranju oligurije moraju prvo uzeti u obzir prerenalni uzroci a mere da se osigura normalan volumen ekstracelularne tenosti moraju biti prvi korak u dijagnozi i terapiji. Oligurija mo.e biti znak o"teenja parenhima bubrega i opstrukcije sabirnog sistema. Fa diferentovanje prerenalne, renalne i postrenalne oligurije videti poglavlje o akutnoj insuficijenciji bubrega.

EA8OSO+8OL #OS8:98OE #o9-na 9i,r-za !smots2a 9i,r-za (:osm V -;/mosmMkg (:osm W '//mosmMkg ov-3an ,nos t-+nosti Gli2oz,rija primarna polidipsija hipotalamusna polidipsija 5iperreninemija diabetes mellitus ishrana putem @+ sonde totalna parenteralna ishrana Gli2oz,rija i aminoa1i9,rija Gankonijev sindrom C-ntralni 9ijab-t-s insi:i9,s 'ongenitalni In9,2ovana ,r-om 528 opstruktivna uropatija

64

autozomno(dominantni autozomno(recesivni /te7eni jatrogeni* posttraumatski infektivni* vaskularni neoplazma* granulom idiopatski N-5rog-ni 9ijab-t-s insi:i9,s 'ongenitalni X(vezani recesivni autozomno(recesivni /te7eni metaboliki* mehaniki vaskularni* infektivni displastini* infiltrativni indukovan lekovima 528 proteinska malnutricija

hiperkatabolika stanja posle transplantacije bubrega

Natri,r-za nefropatije sa gubitkom soli optereenje solju Natri,r-za i bi2arbonat,rija tip 88 ili proksimalna 9AL tip 8 ili distalna 9AL Gankonijev sindrom

N-normalnosti mi21ij- i mi2t,ri1ijBeca oba pola, uzrasta izme1u ; i 6) godina, mokre oko )(> puta dnevno. #olakiurija oznaava veu uestalost mikcija i retko je izolovan simptom. 4o.e da bude u sklopu poliurije, ili je prouzrokovana smanjenim kapacitetom mokrane be"ike, kao "to je u sluaju infekcije, kada je praena dizurijom (dEsuria N bolnim mokrenjem i nesposobno"u da se urin voljno zadr.i uobiajeni period vremena (YurgencEZ . Bizurija je naje"e znak infekcije, naroito one lokalizovane u donjem delu urinarnoga trakta, ali mo.e da bude prouzrokovana i pasa.om kalkulusa, hiperkalciurijom ili kristalurijom druge etiologije. &ulvovaginitis (infektivni i iritativni , balanitis i ulceracije meatusa i nadra.ajni (YamonijaniZ dermatitis tako!e su razlozi za pojavu dizurije. Bizuriju mogu da prouzrokuju i neki lekovi, naje"e ciklofosfamid, amitriptilin i izonijazid.

65

Bizurija je skoro uvek praena polakiurijom, uz izmokravanje malih koliina urina a esto i urgentnom potrebom za mokrenjem. 7ontrola mokrenja tokom dana posti.e se do tree godine* oko >;C dece ne mokri nou posle ; ro!endana, a posle 6/ godine =C dece i dalje mokri u postelju. @ona enureza (enuresis nocturna sama po sebi je naje"e benigni, po sebi ogranieni poremeaj, dok je enureza tokom dana (enuresis diurna naje"e YporemeajZ pona"anja. #ojava enureze kod deteta koje je prethodno bilo kontinentno upuuje ili na organski ili na psihogeni uzrok. Bnevna enureza zahteva ispitivanje zbog mogunosti neuropatske be"ike, naroito ako je praena hroninom konstipacijom. @eprekidno vla.enje rublja, uz naizgled normalnu mikciju, ukazuje na ektopino u"e uretera ispod vrata be"ike. 9etko ili ote.ano izmokravanje je naje"e znak neuropatske be"ike. 7od mu"kog deteta sa sumnjom na poremeaj urinarnog trakta obavezno je posmatrati mlaz urina N te"koe pri zapoinjanu mikcije, nepravilan i isprekidan mlaz urina, naroito pri punoj be"ici ukazuje na opstrukciju, naje"e na valvulu zadnje uretre. 9etencija urina je retka kod dece i zahteva hitno ispitivanje da bi se iskljuila kongenitalna anomalija, neuropatska be"ika ili kalkuloza.

Bol :or-2lom iz ,rinarnog tra2ta 4noge bolesti bubrega nisu praene bolom. 2ol se naje"e javlja kod akutnih oboljenja, inflamacije ili distenzije "upljih organa i mo.e da vodi poreklo iz bubrega, sabirnog sistema i be"ike. 2ol u slabini renalnog porekla naje"e je posledica inflamacije parenhima bubrega, koja prouzrokuje rastezanje kapsule. @aje"i uzrok je infekcija (pijeonefritis ali bol esto postoji i u epizodama makroskopske hematurije kod 8gL nefropatije i ponekad u postinfekcijskom glomerulonefritisu. #o karakteru je tup, obino bez iradijacije, ali postoji bolna osetljivost pri perkusiji. 2ol zbog distenzije sabirnog sistema nastaje kod akutne

66

hidronefroze, o"tar je ili je grevit (kolika . 5ronina hidronefroza nije praena bolom. +reviti bol je naje"e prouzrokovan kalkulusom u ureteru. 8radira u e"e je praena povraanjem i preponu ili du. uretera. 7alkuloza kod mla!e dece se krvi. 2ol poreklom iz be"ike je lokalizovan suprapubisno i prouzrokovan je distenzijom ili inflamacijom. : prvom sluaju esto je u pitanju neuropatska be"ika a bol je tup. 8nflamacioni bol je o"tar, esto spazmodian i tipino je praen polakiurijom i YurgentnimZ mokrenjem i suprapubisnom osetljivo"u. Qistitis mo.e da bude virusne ili bakterijske etiologije i esto je praen hematurijom. urolitijaza prezentuje anoreksijom, nauzejom,

generalizovanim bolom u trbuhu nego tipinom renalnom kolikom. [esto simptomima infekcije. Fnaajan uzrok bola poreklom iz uretera su i ugru"ci

;-mat,rija 5ematurija je est znak oboljenja bubrega iMili urinarnog trakta. 4o.e da bude makroskopska, kada boja urina mo.e da varira od svetlo(crvene do braonkaste ili mikroskopska, kada se eritrociti nalaze mikroskopskim pregledom. #ojava krvi na poetku mikcije ukazuje na oboljenje uretre a na kraju mikcije na oboljenje be"ike. #o trajanju mo.e da bude prolazna (tranzitorna , intermitentna (rekurentna i perzistentna. #ojava hematurije mo.e da bude praena drugim simptomima i znacima (zavisno od osnovnog uzroka ili mo.e da bude asimptomska. :rin mo.e da bude crven i kod uzimanja nekih vrsta hrane, nekih lekova, usled hemoglobinurije i mioglobinurije ali se u tim sluajevima na pregledu sedimenta urina ne nalaze eritrociti. #o"to se urinom i normalno izluuje mali broj eritrocita, definicija hematurije je arbitrarna. #rihvata se normalan nalaz do ; eritrocita u jednom vidnom polju sedimenta urina (6/ ml sve.eg urina centrifugovanog ; minuta na 6;// obrtaja Mmin, resuspendovani sediment se posle dekantovanja ,,; ml gleda pod uveaanjem od )// puta, tj. na Yvelikom

67

uv?anjuZ . 5ematurija se defini"e nalazom vi"e od ; eritrocita na jednom vidnom polju velikog uveanja u najmanje dva uzorka urina. &eoma je znaajno da se utvrdi poreklo hematurije, tj. da li je glomerulska ili neglomerulska . : prvom sluaju eritrociti su nejednaki po veliini, obliku i sadr.aju hemoglobina (anizomorfni , "to se mo.e bolje uoiti na mikroskopu s faznim kontrastom. @alaz eritrocitnih cilindara iMili proteinurije obino oznaava glomerulsku hematuriju. 7od neglomerulske hematurije eritrociti su skoro uniformnog oblika i veliine i imaju jasnu crvenu boju (izomorfni . Makroskopska hematurija nije esta kod dece i naje"e se javlja u akutnom akutnog glomerulonefritisu, glomerulonefritisa infekciji a 8gL nefropatiji, je kad benignoj postoji praena rekurentnoj anamneza edemima o i hematuriji, hereditarnom nefritisu i idiopatskoj hiperkalciuriji. Bijagnoza verovatna je prethodnoj Rekurentna hematurija esto (obino

hipertenzijom. makroskopska hematurija asimptomska, mada ponekad mo.e da se javi tup bol u slabinama ili u trbuhu u toku ili do ; dana posle respiratorne infekcije mo.e da bude manifestacija 8gL nefropatije ili benigne rekurentne hematurije. #ojava makroskopske hematurije u prve tri godine .ivota, naroito ako je perzistentna ili rekurentna, ukazuje na hereditorni nefritis. Lko je porodina anamneza negativna, takva hematurija mo.e da bude prouzrokovana traumom (anamneza, koagulumi, druge povrede , urolitijazom (lina i porodina anamneza, bol, mikturacione smetnje , hemoragikim cistitisom (dizurija, polakiurija , hiperkalciurijom (bol ili asimptomska pojava , polakiurija i dizurija kod male dece , koagulopatijom (ekstrarenalna krvavljenja , kongenitalnim anomalijama (bol, masa u abdomenu ali i asimptomska pojava , retko tumorom (Tillms , nekim lekovima (ciklofosfamid, polusintetski penicilini, aspirin i drugi nesteroidni antiinflamacioni lekovi, amitriptilin i drugi i ekstremnim fizikim naporom. Mikroskopska izolovana hematurija (mikrohematurija se nalazi u oko 6('C kliniki zdrave dece kada se izvr"i pregled jednog uzorka urina* ponavljanim pregledima taj procenat se smanjuje za vi"e od ;/C pa se

68

hematurija posle mesec dana nalazi u

/,;(6C dece* posle godinu dana

samo treina dece koja su na poetku imala hematuriju u dva ili tri od tri pregledana uzorka urina i dalje e imati hematuriju. #rema tome, pri nalazu asimptomske mikrohematurije u jednim uzorku urina, prvi neophodni postupak bie da se nalaz potvrdi u jo" -(' uzorka urina i da se zatim izvr"i vi"e pregleda u toku jedne godine. 0ledee je da se utvrdi poreklo hematurije, tj. da li je glomerulska ili neglomerulska (morfologija eritrocita, ultrazvuni pregled, odre1ivanje kalciurije, bakteriolo"ki pregled urina i kakva je funkcija bubrega. Lko je hematurija izolovana i perzistentna i nije udru.ena sa proteinurijom, periodine preglede urina treba nastaviti na <(6- meseci a funkciju bubrega treba proveriti za ' godine* za ;(= godina mo.e se razmotriti biopsija bubrega. Lko, pak, postoji i proteinurija treba odrediti kreatinin i Q' u serumu: ako su normalni nadzor je slian opisanom, a ako se na!u nenormalnosti dolazi u obzir biopsija bubrega. @a tabeli -. N su navedeni uzroci i druge odlike izolovane hematurije koje su od pomo?i u dijagnozi.

Aabela -. Biferencijalna dijagnoza izolovane hematurije

Glom-r,ls2a (dizmorfini eritrociti 0a hipokomplementemijom Lkutni glomerulonefritis 4embranoproliferativni +@ Supusni nefritis \antni nefritis 2akterijski endokarditis 0a normalnim komplementom #ozitivna porodina anamneza

N-glom-r,ls2a (izomorfni eritrociti @enormalnosti ultrazvukom 8nfekcija urinarnog trakta 7alkuloza Arauma Qistine bolesti 5idronefroza 4alformacije bubrega na pregledu

69

Llportov sindrom 2enigna familijarna hematurija @egativna porodina anamneza 8gL nefropatija 2enigna rekurentna hematurija 5enoch(0chonleinov nefritis 4embranski glomerulonefritis

Aumor @ormalan ultrazvukom 8nfekcija urinarnog trakta 5iperkalciurija Arauma Sekovi 7oagulopatija nalaz na pregledu

70

NEFRI"I8KI (IN4R!' Aermin YnefritisZ ili, preciznije , YglomerulonefritisZ odnosi se na specifinu bolest bubrega u kojoj su glavne nenormalnosti inflamacija i proliferacija u glomerulu. Ove promene su prouzrokovane prvenstveno imunskim mehanizmima. O"teenje bazalne membrane glomerula i razliiti stepeni proliferacije i inflamacije dovode do smanjenja filtracione povr"ine i redukcije O+G. Fbog toga nastaje retencija soli i vode sa klinikim posledicama N oligurijom, ekspanzijom volumena ekstracelularne tenosti (edem i hipertenzijom. #regledom urina se nalaze glomerulska hematurija i proteinurija. #rema svome poetku i toku, nefritiki sindrom mo.e da bude akutni, rapidno progresivni i hronini. Akutni nefriti7ki sin#ro" se odlikuje slikom naglim se poetkom simptoma: akutni hematurije sa proteinurijom, hipertenzije, edema i azotemije razliitog stepena. Ovakvom klinikom naje"e ispoljava poststreptokokni glomerulonefritis ali se i brojne druge primarne i sekundarne glomerulske bolesti mogu da ispolje na isti nain. @ekada akutni nefritiki sindrom mo.e da oznai poetak hronine bolesti (8gL nefritis, membranoproliferacioni glomerulonefritis, 5enoch(0chonleinov i lupusni nefritis i druge ili je znak njene egzacerbacije (akutizacije . Rapi#no-progresivni nefriti7ki sin#ro" se odlikuje naglim ili podmuklim poetkom hematurije, anemije i brzom progresijom bubre.ne insuficijencije. 4orfolo"ki supstrat je, osim intraglomerulske, proliferacija u 2o3manovim prostorima veine glomerula sa stvaranjem YpolumesecaZ. Ovom klinikom slikom mo.e da se ispolji niz primarnih glomerulskih bolesti (primarni rapidno(progresivni glomerulonefritis razliite patogeneze, 8gL nefropatija, membranoproliferacioni i poststreptokokni glomerulonefritis a tako!e i niz sekundarnih glomerulopatija (5enoch( 0chonleinov i lupusni nefritis, poliarteritis, &egenerova granulomatoza, "antni nefritis i drugi . ,roni7ni nefriti7ki sin#ro" se karakteri"e postepenim razvojem hronine insuficijencije bubrega uz hematuriju, proteinuriju i hipertenziju. On je manifestacija evolutivnog toka hroninih, primarnih i sekundarnih glomerulskih bolesti kao "to su: difuzni proliferacioni glomerulonefritisi,

71

membranska

nefropatija,

fokalna

segmentna

glomeruloskleroza,

hereditarni nefritis, lupusni i 5enoch(0chonleinov nefritis i druge. rot-in,rija : urinu zdrave dece nalaze se male koliine proteina koje ne mogu da se otkriju rutinskim laboratorijskim testovima. 7od afebrilne dece ta koliina ne prelazi 6// mgMm-M-)h ili 6;/ mgM-)h. #revalencija proteinurije u populaciji zdrave dece varira u zavisnosti od uzrasta, pola i kriterijuma za dijagnozu. Ona je kod "kolske dece u rasponu od /,;C (deaci do -C (devojice kada se kao kriterijum uzme nalaz 6/ ( ;/ mgM6//ml proteina u tri uzastopna uzorka urina. 0ledeih godina prevalenca proteinurije se smanjuje po stopi od oko -;C godi"nje. Lko je kriterijum za proteinuriju nalaz vi"e od ;/mgM6//ml proteina u tri uzastopna uzorka urina incidencija je /,;(6C kod devojica i /,-C kod deaka uz i"ezavanje po stopi od ;(6/ C godi"nje. Oko dve treine proteina u urinu kod zdrave dece ine albumini a jedna treina je me"avina Aamm(5orsfallovog glikoproteina (sekretuje se u debljem delu uzlaznog kraka 5enleove petlje i globulina. #roteinurija se u klinikoj praksi otkriva i meri na nekoliko naina. 0emikvantitativno se mo.e odrediti: a reakcijom pomou reagensa na precipitacionim testom pomou b bojenom od '/( sa osetljivo"u sulfosalicilne kiseline, sa osetljivo"u od 6;('/ mgM6//ml* papiru,

6//mgM6//ml* c odre!ivanjem odnosa koncentracije proteina (mgMlit i kreatinina (mmolMlit : posle druge godine .ivota odnos manji od -/ mgMmmol u sluajnom uzorku urina oznaava normalnu (fiziolo"ku proteinuriju (do druge godine je do ;/ , odnosi -/(;/ mgMmmol, ;/( -//mgMmmol i vei od -// mgMmmol oznaavaju blagu, odnosno umerenu ili jaku (nefrotsku proteinuriju. Odre!ivanje proteina u -)(asovnom urinu, precipitacionim ili kolorimetrijskim metodama najpouzdanije je u proceni jaine proteinurije. 8ndeks selektivnosti proteinurije jeste odnos klirensa nekog od proteina velike (obino 8g+ i manje molekulske mase (albumina ili transferina . 7ada je indeks vei od /,- (-/C albuminurija se oznaava neselektivnom

72

a kada je manji od /,6 (6/C

proteinurija je selektivna. 0elektivna

proteinurija naje"e ukazuje na senzitivnost prema kortikosteroidima dok je neselektivna po pravilu znak rezistencije. #redvi!anje nije, me!utim, pouzdano i sada se ovaj indeks koristi mnogo re!e nego ranije. #rema svome poreklu, patolo"ka proteinurija mo.e da bude glomerulska, tubulska i me"ovita. +lomerulska proteinurija nastaje zbog (6 pojaane filtracije proteina prouzrokovane poveanjem glomerulske filtracije ili poveanjem koncentracije proteina plazme ili zbog (poremeaja u propustljivosti glomerulske bazalne membrane. #oveana propustljivost mo.e da bude prouzrokovana smanjenjem ili gubitkom negativnog naboja bazalne membrane (primer: nefrotski sindrom s minimalnim promenama ili njenim strukturnim o"teenjem (primer: glomerulonefritisi . Aubulska proteinurija nastaje zbog smanjenja reapsorpcije proteina u proksimalnom tubulu prouzrokovanog njihovim o"teenjem. #ojaano se izluuju molekuli male molekulske mase (lizozim, beta(- mikroglobulin i Hretinol binding proteinH. #roteinurija je retko kad vea od 6grM-)h. Etiolo"ka klasifikacija proteinurije, data na tabeli ', polazi od injenice da je konstantna (perzistentna proteinurija najva.niji znak bolesti bubrega. Posturalna .ortostatska0 proteinurija se nalazi samo u urinu koji je izluen u uspravnom polo.aju. 4o.e da se na!se samo u nekima (prolazna ili intermitentna ili u svim uzorcima urina (konstantna ili fiksna . :kupna koliina proteina retko prelazi 6,;grM6,='m -M-)h. #re 6< godine je e"a kod devojica, potom kod mladia. 4ehanizam nastanka nije tano poznat a veina smatra da je u pitanju poremeaj renalne ili glomerulske hemodinamike. Areba imati u vidu da veina pacijenata sa glomerulskim bolestima imaju ortostatsku komponentu svoje proteinurije. 6ijagnoza ortostatske proteinurije mo.e se postaviti samo ako je proteinurija u mirovanju normalna (V6//mgMm -M-)h . 7od osoba s ortostatskom proteinurijom rutinskim pregledom urina koji je skupljen u mirovanju proteinurija se ne nalazi. Fa dijagnozu ortostatske proteinurije potrebno je da se izvr"e pregledi uzoraka urina skupljenih u mirovanju (nou (tokom stajanja ili "etnje . i u uspravnom polo.aju

73

Prognoza ortostatske proteinurije je odlina ( kao izolovan nalaz ona je benigni poremeaj. Perzistentna .fiksna0 proteinurija znai da se proteini nalaze u svakom uzorku urina, mada njihova koliina mo.e da varira od jednog do drugog uzorka. 4o.e da bude trajna ili da se povue, "to zavisi od osnovnog uzroka. #erzistentna proteinurija je jedan od najva.nijih znakova bolesti parenhima bubrega. 7od dece je obino glomerulske etiologije mada i neglomerulski uzroci mogu da budu razlog znaajne proteinurije. 8spitivanje je stoga neophodno, bilo da postoje ili ne drugi simptomi i znaci bolesti bubrega. Lko se proteinurija na!e u jednom, potrebno je da se pregledaju jo" dva uzorka urina: nalaz je siguran ako je pozitivan u najmanje dva od tri uzorka. #otom treba iskljuiti ekstrarenalne uzroke, "to obino nije te"ko. Lko postoje i drugi znaci bolesti bubrega (hematurija, edemi, hipertenzija, sistemski poremeaji treba preduzeti niz ispitivanja da se utvrdi specifini poremeaj. Lko takvi znaci ne postoje u pitanju je asimptomska proteinurija. Ortostatskom probom treba utvrditi da li je proteinurija posturalna. 7ada je proteinurija neposturalna, ponovljenim pregledima treba da se odredi da li je interminentna ili perzistentna. : prvom sluaju pregledi urina e se nastaviti jednom meseno a u drugom e biti neophodno obuhvatno ispitivanje koje e sprovesti deji nefrolog.

"ab-la 3. Etiologija proteinurije kod dece IN"ER'I"EN"NA N-:ost,ralna 7ontaminacija urina Sa.no(pozitivan test: penicilini, kontrastno sredstvo 0luajni nalaz: nepoznat uzrok R!"EINURIJA

74

Gunkcionalna, ekstrarenalna: febrilnost, fiziki napor, stres, hladnoa, konvulzije Lnatomske nenormalnosti urotrakta +lomerulske lezije : 8gL nefropatija ost,ralna <ortostats2a= ER$I("EN"NA R!"EINURIJA

Glom-r,ls2i :or-m-3aji +lomerulonefritis 7ongenitalni i idiopatski nefrotski sindrom 5emodinamski poremeaji: hiperfiltracija u rezidualnim nefronima, hiperre( ninemija, rani stadijum dijabetesa 8zolovana asimptomska proteinurija N-glom-r,ls2i :or-m-3aji Aubulsko(intersticijumske bolesti i o"teenja: Gankonijev sindrom, pijelonefritis, te"ki metali, analgetici, hiperkalcemija H#relivnaH proteinurija: infuzije velikih koliina plazme, ponavljane transfuzije krvi* multipli mijelom* infuzija albumina u nefrotskm sindromu 0ekretorna proteinurija: Aamm(5orsfall(ov protein u pijelonefritisu i kod @ovoro!enadi N-5rots2i sin9rom @efrotski sindrom predstavlja kliniko stanje koje se odlikuje jakom (obilnom proteinurijom, hipoalbuminemijom i hipoproteinemijom, hiperlipidemijom i edemima. Osnovni poremeaj u nefrotskom sindromu

75

jeste jaka proteinurija (prvenstveno albuminurija vea je od -//mgMmmol. koncentracijama 5ipoalbuminemija manjim od i

koja je vea od hipoproteinemija odnosno su

)/mgMm-Mh ili od 6gMm-M-)h* koncentracija proteina i kreatinina u urinu definisane -;gMl ;/gMl.

5iperlipidemija i edem po pravilu postoje smanjena jaina glomerulske filtracije.

ali su razliito izra.eni. :z

navedene poremeaje mogu da postoje i hematurija iMili hipertenzija iMili 7linikom slikom nefrotskog sindroma mogu da se ispolje brojne i raznolike glomerulske bolesti i poremeaji. 7od dece je nefrotski sindrom naje"e, u oko ,/C sluajeva, manifestacija primarnih glomerulskih bolesti pa se otuda naziva pri"arni"* znatno re!e se javlja kao deo klinike slike sistemskih ili drugih primarnih bolesti ili poremeaja ili je posledica dejstva lekova, alergena, toksina ili drugih poznatih uzroka ( sekun#arni nefrotski sin#ro" . @efrotski sindrom u prvoj godini .ivota se zbog brojnih specifinosti izdvaja kao posebna kategorija (videti docnije . @a Aabeli ). su navedeni naje"i uzroci nefrotskog sindroma i njihova procentualna zastupljenost. Oko ,/C dece s primarnim nefrotskim sindromom ima tzv. i#iopatski nefrotski sin#ro"8 koji obuhvata tri morfoloke kategorije: minimalne promene (4Q@0, od engleskog: minimal change nephrotic sEndrome , fokalnu segmentnu glomerulsku sklerozu (G0+0 i difuznu mezangijumsku hipercelularnost (proliferaciju ili glomerulonefritis ( B45MB4#M4es#+@ . Ova tri histolo"ka oblika se danas smatraju delom spektra istog poremeaja ili razliitim stadijumima odnosno varijantama u te.ini iste bolesti. 7ada u toku inicijalne intenzivne terapije kortikosteroidima nastupi remisija govori se o kortikosteroid(senzitivnom (700 a izostanak remisije znai da je u pitanju kortikosteroid(rezistentni (709 nefrotski sindrom. 7liniki znaaj ove podele jeste u injenici da je reagovanje na kortikosteroide bolji pokazatelj prognoze nego histolo"ki nalaz.

76

"ab-la >. :zroci nefrotskog sindroma kod dece #rimarni I9io:ats2i (oko ,/C 4Q@0 (=;(>; C G0+0 B4# (=,;(6/ C (-(; C

'-mbrano:roli5-ra1ioni +@ ($ =,;C '-mbranozni +@ (6(-C !stali +@ ($ 'C 0ekundarni ',ltisist-ms2- bol-sti? 5enoch(0chonleinova purpura, 0SE, vaskulitisi, +oodpasture(ov sindrom, ostale* ;-r-9o5amilijarn- i m-taboli@2- bol-sti? Llportov sindrom, nail( patella sindrom, deficit alfa(6 altitripsina, dijabetes, amiloidoza* In5-21ij-? 2akterijske: "antni nefritis, bakterijski endokarditis, kongenitalni sifilis* &irusne: virus hepatita 2, Q4&, 58&* 8zazvane protozoama: toksoplazmoza, malarija* N-o:lazm-: leukemije, limfomi, karcinomi* &-2ovi (toksini : kaptopril, B(penicilamin, probenecid, organsko zlato, jedinjenja .ive* Al-rgija (imunizacija : poleni, ubod insekta, BA# vakcina* Cir2,latorni i drugi poremeaji: srana insuficijencija, tromboza renalne vene, kongenitalne srane mane, papilarna nekroza, hronino odbacivanje grafta* : prvoj godini .ivota rimarni

77

(-2,n9arni

*#e" je glavna klinika karakteristika nefrotskog sindroma. On je najpre izra.en periorbitalno i posle bu!enja i povlai se posle nekoliko sati. 7od neleenih bolesnika edem se lokalizuje po sili te.e a docnije se generalizuje. 4ogu da se jave ascites i izlivi u pleuru i perikard. Bruge klinike manifestacije su znaci komplikacija: kardiovaskularnog kolapsa, infekcija, tromboembolija ili akutne bubre.ne insuficijencije. 7lasini koncept patogeneze edema, koji mo.e da se primeni na veinu dece sa 4Q@0, tumai nastanak edema na sledei nain: jaka albuminurija dovodi do hipoalbuminemije, smanjenja intravaskularnog volumena (hipovolemije i smanjenja onkotskog pritiska. Fbog toga se remeti

0tarlingova ravnote.a u kapilarima sa posledinim nakupljanjem vode i elektrolita u intersticijumu. 5ipovolemija je stimulus za aktivaciju sistema renin(angiotenzin(andosterin i pojaano osloba!anje LB5 i noradrenalina. Bejstvom ovih hormonskih sistema dolazi do pojaane retencije soli i vode. #oremeaj 0tarlingove ravnote.e u peritubulskim kapilarima mo.e da pojaa reapsorpciju soli i vode u proksimalnom tubulu. : fazi kada su stimulisani vazoaktivni hormoni perfuzija bubrega se odr.ava prostaglandinima pa primena inhibitora njihove sinteze mo.e da dovede do znaajnog smanjenja O+G. 8nfuzija albumina dovodi do vi"estrukog uz istovremeno poveanja atrijumskog natriureznog peptida (L@#

smanjenje renina, LB5 i noradrenalina. Osloba!anje L@# infuzijom albumina je glavni HtriggerH za terapijsku indukciju natriureze i diureze. ,iperlipi#e"ija u nefrotskom sindromu se odlikuje poveanjem ukupnog, SBS( i &SBS holesterola i triglicerida, dok je 5BS holesterol normalan ili sni.en. Ovi poremeaji se tumae pojaanom sintezom lipoproteina u jetri koja je indukovana sni.enjem onkotskog pritiska u sinusoidima jetre i usporenom transformacijom lipida zbog smanjene aktivnosti lipoproteinske lipaze.

78

Lrterijske i venske tromboze se vi!aju u oko -C dece sa nefrotskim sindromom. #rokoagulantnom stanju doprinosi poveanje koncentracije nekih inilaca koagulacije (fibrinogen, &, &88 , gubitak inhibitora koagulacije urinom (antitrombin 888 , pojaana agregacija trombocita i hemokoncentracija. E9-m Edem je poveanje volumena intersticijumske tenosti koje mo.e da se utvrdi pri fizikom pregledu. 2lagi generalizovani edem mo.e da se otkrije poveanjem telesne mase. Baljom retencijom tenosti dolazi do pojave periorbitalnih a potom i do edema u drugim podrujima, zavisno od polo.aja pacijenta. Edem mo.e da se javi kod bolesti bubrega koje se ispoljavaju nefritikim i nefrotskim sindromom ili dovode do bubre.ne insuficijencije. 7od nefrotskog sindroma i bubre.ne insuficijencije primarni poremeaj je nesposobnost bubrega da izlui so i vodu, "to dovodi do ekspanzije cirkulatornog volumena, poremeaja kapilarne ravnote.e, tj. poveanja kapilarnog hidraulinog pritiska i stvaranja edema. : nefrotskom sindromu sa minimalnim promenama primarni poremeaj je sni.enje kapilarnog koloidno(osmotskog pritiska zbog hipoalbuminemije* pojaan prelazak tenosti u intersticijum dovodi do kontrakcije intravaskularnog volumena a aktivacija hormonskih sistema je odgovorna za sekundarnu retenciju soli i vode od strane bubrega. 4e!utim, ispitivanja kod odraslih bolesnika sa 4Q@0 su pokazala da u aktivnoj fazi bolesti postoji poveanje volumena i plazme u krvi i da ne postoji korelacija izme!u volumena plazme i aktivnosti renina, niti izme!u koncentracije albumina u serumu i volumena krvi. Obja"njenje za odr.avanje normalnog ili ak poveanog volumena plazme, uprkos znaajnom smanjenju onkotskog pritiska plazme, jeste da se proteini iz intersticijuma, pojaanim protokom limfe, br.e vraaju u plazmu pa se razlika u onkotskim pritiscima skoro ne menja. : stvaranje edema u nefrotskom sindromu ukljuena su dva paralelna procesa (dijagram 6. 5ipoalbuminemija e dovesti do pojave edema tek

79

kada je izra.ena u toj meri da ne mo.e da bude kompenzovana pojaanjem limfotoka i smanjenjem onkotskog pritiska u intersticijumu. Brugi proces je rezultat smanjene sposobnosti bubrega da izluuje so i vodu u odgovoru na ekspanziju volumena plazme ili na atrijumski natriureznio peptid. Ovo je intrizina odlika HnefrotskogH bubrega i nezavisna je od potreba za regulacijom volumena u sistemskoj regulaciji. #rema tome u kapilarnom sistemu hidrostatski pritisak je povean istovremeno kada su iscrpeni mehanizmi kojima se prevenira edem ( pojaan limfotok i smanjenje onkotskog pritiska u intersticijumu. ;i:-rt-nzija 9enalne parenhimske i vaskularne bolesti su naje"i uzroci sekundarne hipertenzije kod dece. Lkutno nastala hipertenzija esto se ispoljava odre!enim simptomima. 5ronina hipertenzija mo.e dugo da ostane asimptomska i da se otkrije prilikom sistematskih pregleda ili mo.e da se prvi put registruje kada se ispolji komplikacijama (encefalopatija, akutna insuficijencija levog srca . 4erenje krvnog pritiska treba da bude sastavni deo sistematskog pregleda u rutinskom radu pedijatra.
(Za sve aspekte hipertenzije videti odgovarajue pog av je!

Anomalij- razvoja b,br-ga 9adovan 2ogdanovi Lnomalije razvoja bubrega i urinarnog trakta su naje"e anomalije kod dece i esto su udru.ene sa anomalijama drugih organa iMili organskih sistema. 8 pored toga, mnoge anomalije bubrega ostaju nekim nedijagnostikovane do kraja .ivota jer se kliniki ne ispoljavaju. 8z tog razloga je te"ko proceniti njihovu pravu uestalost. #rema podacima, anomalije bubrega i urinarnog trakta se nalaze kod '(< od 6/// novorodjenadi a u strukturi smrtnosti odojadi uestvuju sa oko <C. One su uzrok terminalne insuficijencije bubrega kod dece u oko ;/C sluajeva.

80

7liniko ispoljavanje ovih anomalija je razliito a naje"e u vidu infekcije, hematurije ili urolitijaze. 7liniki nalazi koji upuuju na neophodnost ispitivanja bubrega i urotrakta jesu: oligohidramnios, nedefinisana masa u abdomenu, nenormalnosti genitalija, aniridija, hipertenzija, neperforisani anus, promene u lumbosakralnom predelu kime koje ukazuju na poremeaj fuzije. Bijagnoza se postavlja ispitivanjem funkcija bubrega u kombinaciji sa metodima kojima se procenjuje anatomski integritetN ultrasonografijom, radiografskim i radionuklidnim ispitivanjima, a retko biopsijom bubrega. Fa prenatalnu dijagnozu se koristi ultrasonografija a za neke od hereditarnih bolesti i metodi molekularne genetike. 7lasifikacija anomalija razvoja nije laka, kako zbog njihove brojnosti, tako i zbog neujednaenosti u terminologiji. 7lasifikacija 0vetske zdravstvene organizacije (0FO , izneta u tabeli 6, zasniva se prvenstveno na morfolo"kim odlikama ali ukljuuje i klinike, fiziolo"ke, genetske i radiografske podatke. 6. ! n-normalnostima obli2a i :oloAaja. naroito onima koje su

pra?ene opstrukcijom, videti vi"e u odgovarajuem poglavlju. Ovde emo najsa.etije navesti definicije nekih entiteta i njihove karakteristike. *ktopija znai stalnu poziciju bubrega izvan mesta na kome se normalno nalazi. 7od izolovane ektopije bubreg (bubrezi je na odgovarajuoj strani ali na nenormalnom mestu a kod unakrsne bubreg je na jednoj a orificijum njegovog uretera na kontralateralnoj strani pa su oba bubrega locirana na istoj strani u odnosu na srednju liniju pri emu je ektopini bubreg ispod ortotopnog i skoro uvek s njim spojen (fuzija . Fuzija oznaava spojene bubrege, sa kontinuitetom parenhima. 0vaki bubreg ima poseban sabirni sistem i ureteri se ulivaju posebno, na svakoj strani trigonuma. @aje"i oblik fuzije je HpotkoviastiH bubreg (ren arcuatus u kome su donji polovi spojeni preko srednje linije parenhimskim ili fibroznim tkivom. 'o# u#vajanja .#uplikacije0 pijelum se sastoji od dva posebna dela (gornji i donji koji ne komuniciraju i nastavljaju se posebnim ureterima. :reteri mogu da se spoje u donjoj treini ili se ulivaju posebnim u"ima, od kojih je jedno ektopino.

81

-.

N-normalnosti

mas-.

%ilateralna

agenezija

(kompletni

nedostatak oba bubrega je retka anomalija (6:)/// rodjene dece* dvaput e"a kod deaka , inkompatibilna je sa .ivotom. Bete se radja sa tzv. #oterovim (#otter sindromom, koji je posledica oligohidramniosa: nisko polo.ene i deformisane u"ne "koljke, kljunast nos, mikrognagija, HpljosnatoH i izbrazdano lice, deformiteti ekstremiteta, hipoplazija plua . )nilateralna agenezija je e"a (6:6/// i esto je asimptomska. 0olitarni bubreg postaje kompenzatorno hipertrofian. 4o.e da bude ektopian iMili malrotiran i dostupan palpaciji. 7od dela ovih osoba docnije u .ivotu mo.e da dodje do razvoja glomerulske skleroze sa pojavom proteinurije i hronine insuficijencije bubrega. Ova anomalija je esto udru.ena s anomalijama genitalnog trakta i skeletnog, gastrointestinalnog i kardiovaskularnog sistema. ,ipoplazija bubrega je naje"e unilateralna i 1o!i7na18 "to oznaava kongenitalno mali bubreg (vi"e od (-0B ali ouvanog oblika i histolo"ke gradje. Obino je asimptomska, mada se esto navodi da postoji predispozicija za nastanak hipertenzije, hroninog pijelonefritisa i urolitijaze. [esto je udru.ena sa drugim kongenitalnim anomalijama. %ilateralna hipoplazija je veoma retka. 4o.e da se nadje kod dece sa mentalnom retardacijom ili sa kongenitalnim anomalijama Q@0 ali tada nije udru.ena sa drugim anomalijama urinarnog trakta. (ligo"eganefronska $ipoplazija (oligomeganefronija je poseban, sporadini oblik bilateralne hipoplazije koji se karakteri"e ekstremnim smanjenjem mase bubrega i broja lobusa* histolo"ki se nalazi drastina redukcija broja nefrona ($-/C normalnog ali su postojei glomeruli i tubuli hipertrofini ('() puta veih dijametara nego normalni . &remenom se progresivno razvijaju glomeruloskleroza, fibroza intersticijuma i atrofija tubula. 7liniki se ispoljava znacima nesposobnosti koncentrisanja urina: poliurijom, polidipsijom i epizodama dehidracije, naroito u prvoj godini. 8zra.eni i konstantni nalazi su zaostajanje u rastu i anemija. #roteinurija je blaga ili umerena a sediment urina HprazanH. +lobalna funkcija bubrega mo.e da bude smanjena u ranom uzrastu ali esto ostaje godinama stabilna. 2olest, medjutim, progredira u terminalnu insuficijenciju bubrega

82

do 6/. ili, eventualno, do 6). godine .ivota. Bijagnoza se postavlja histolo"kim pregledom a na oligomeganefroniju treba posumnjati kada se kod deteta sa navedenim klinikim odlikama nadju veoma mali bubrezi, bez anomalija mokranih puteva. : diferencijalnoj dijagnozi najva.nija je nefronoftiza, koja ima brojne sline klinike odlike, naroito zaostajanje u rastu i nesposobnost koncentrisanja urina ali je histolo"ka slika oligomeganefronije vrlo karakteristina. ). Renalna dis lazija je nenormalan razvoj parenhima bubrega uslovljen patolo"kim diferentovanjem metanefrosa. #oremeaj mo.e da bude lokalizovan u korteksu i meduli (kortikomedularna displazija ili samo u meduli* mo.e da bude generalizovan, segmentalni ili fokalni. 5istolo"ki pregled tipinog displazinog tkiva pokazuje konglomerate koje, ako su neorganizovanih nefronskih struktura. [est je nalaz cista

velike, potilu od ogranaka ureterskog pupoljka koji nisu indukovali stvaranje nefrona ili, ako su male, predstavljaju dilatirane strukture nefrona. #rimitivni duktusi (zaostatak ogranaka ureterskog pupoljka su oblo.eni cilindrilnim, lesto trepljastim epitelom i okru.eni fibromuskularnim elijama. : korteksu mogu da se nadju pla.e metaplazilnog hrskavilnog tkiva. #elvikalicealni sistem je rudimentaran ili nedostaje a ureter je naje"e atrezian. Ekstremni primer je tzv. multicistini bubreg koji se sastoji od brojnih cista koje okru.uju displazino tkivo* on je afunkcionalan a ureter je uvek atrezian. 4o.e da se otkrije na ultrazvunom pregledu prenatalno ili posle rodjenja ili se palpira kao masa u abdomenu. 7od unilateralne lokalizacije, na kontralateralnoj strani esto postoje anomalije bubrega i uretera. 2ilateralna displazija se ispoljava #oterovim sindromom a unilateralna anomalija je asimptomska i neprogresivna. Qiste se esto smanjuju i ponekad nestaju. 0uprotstavljena su mi"ljenja o tome da li treba hirur"ki intervenisati. Lplastika displazija (unilateralna ili bilateralna je te.ak oblik kortikomedularne displazije koji se odlikuje ekstremno malim bubregom, samo sa tragovima tkiva ili kolekcijom siu"nih cista* ureter mo.e da bude prolazan ili atrezian. 4anje izra.ena displazija, koja se nalazi u nekim sluajevima kongenitalne opstrukcije donjeg dela urinarnog trakta, mo.e

83

da zahvati samo parenhimske elemente u spolja"njem korteksu koji su formirani po prestanku grananja ureterskog pupoljka. 0tepen izra.enosti u korelaciji je sa prirodom i te.inom opstrukcije* unilateralne anomalije uretera su udru.ene s ipsilateralnom, a anomalije donjeg dela urinarnog trakta (valvula zadnje uretre, neurogena disfunkcija be"ike i druge sa bilateralnom displazijom. 0egmentne anomalije, kao u sluaju udvajanja uretera sa ektopinom ureterocelom, praene su segmentnom displazijom. :dru.enost displazije sa opstrukcijom verovatno je uzrono(posledina. ). Cisti!ke "olesti bubrega predstavljaju heterogenu grupu naslednih i steenih poremeaja koje se odlikuju nalazom cista N prostora ispunjenih teno"u. 7od hereditarnih i razvojnih poremeaja ciste su uvek rezultat dilatacije nekog dela nefrona. Aermin Hpolicistika bolestH koristi se samo za dva glavna tipa hereditarnih cistikih bolesti u detinjstvu su renalna displazija i ( autozomno(recesivnu cistike bolesti u (L9#2 i autozomno(dominantnu (LB#2 . Ostali znaajni cistiki poremeaji difuzne malformacionim sindromima. Autozo"no-recesivna policisti7ka !olest .ARP%0 je hereditarni poremeaj koji se odlikuje distalnom dilatacijom sabirnih kanalia bubrega i u razliitom stepenu izra.enom bilijarnom disgenezom i periportnom fibrozom. 8ncidencija se procenjuje na 6:6/ /// ( 6:)/ ///. Ao je tipina autozomno(recesivna bolest a odgovorni gen je lociran na hromozomu < (<p-6 . Fa sada, medjutim, nema pouzdanog testa za prenatalnu dijagnozu. 9aniji naziv HinfantilnaH #22 nije adekvatan jer se bolest ne ispoljava samo u ranom detinjstvu. 4oglo bi se rei da se L9#2 sastoji od najmanje dve podgrupe N te.i oblik bolesti sa difuznim cistama i uveanjem bubrega kod novorodjeneta i odojeta i lak"i oblik, sa sporijom evolucijom i manje izra.enim cistama kod starije dece. 8zra.enost promena u jetri je obrnuto srazmerna promenama u bubrezima i e"e se nalazi kod starije dece ali i kod njih, sa du.im trajanjem bolesti, mo.e da dovede do portne hipertenzije. 4asivna nefromegalija fetusa mo.e da prouzrokuje distociju. L9#2 mo.e da se dijagnostikuje prenatalno ultrasonografijom ali se karakteristine

84

promene (oligohidramnios, uveani bubrezi u nekim sluajevima zapa.aju tek u drugom ili treem trimestru. @ovorodjenad imaju respiratorni distres i to je razlog smrti u ovom periodu a ne insuficijencija bubrega. Beca koja pre.ive ovaj period, "to zavisi od stepena pratee hipoplazije plua, docnije imaju sni.enu O+G i postepeno progresivno slabljenje funkcije bubrega, po pravilu komplikovano razvojem hipertenzije i eventualno kongestivne slabosti srca. @a ultrasonografiji u novorodjenakom uzrastu se vide uveani hiperehogeni bubrezi a docnije i ciste. [esto se u docnijem toku bolesti opisuje smanjenje veliine bubrega zbog razvoja procesa fibroze i skleroze. Oetra je na ultrazvunom pregledu hiperehogena, esto sa dilatacijom .unih kanalia. : prvoj godini .ivota i docnije bolest se otkriva preko uveanja bubrega ili komplikacija bubre.ne insuficijencije. &eina smrtnih ishoda nastupa u neonatalnom uzrastu. #re.ivljavanje dece koja su do.ivela prvi rodjendan pokazuje da >-C do.ivi 6/ a =,C 6; godina. 0a produ.avanjem .ivota sve znaajnija postaje bolest jetre: oko ;/C dece koja pre.ive trei mesec imaju splenomegaliju a kod -;C od tog broja je neophodan portokavalni "ant zbog portne hipertenzije. 7od dece ija se bolest otkrije posle prve godine mo.e da predominira o"teenje jetre N stanje koje se esto, mada nepravilno, oznaava kao kongenitalna fibroza jetre. Autozo"no-#o"inantna P%% jeste sistemski hereditarni poremeaj koji se odlikuje pojavom cista u kanalikularnim organima, naroito u bubrezima i u jetri, kao i nenormalnostima kardiovaskularnog, gastrointestinalnog, muskuloskeletnog i drugih organskih sistema. #revalencija LB#2 se procenjuje na 6:-// do 6:6///. &eina (oko >;C obolelih ima bolest tipa 6 (LB#26 koji je posledica mutacije gena na kratkom kraku hromozoma 6< (6<p 6'.' , manji broj ( 6;C ima LB#2-, iji gen je na dugom kraku hromozoma ) ()] 6'(-' , dok kod malog broja obolelih odgovorni gen jo" nije identifikovan. LB#2- ima kasniji poetak i benigniji tok. 7od odojadi i male dece ciste su male i u nepravilnim grupama, za razliku od tipinog nalaza velikih, neravnomerno rasporedjenih cista kod odraslih,

85

adolescenata i starije dece. Bilatacija mo.e da zahvati bilo koji deo nefrona. Sezije jetre su kod dece retke. LB#2 mo.e da se ispolji kod novorodjeneta klinikom slikom kao u L9#2. : prvoj godini se naje"e manifestuje nefromegalijom, hematurijom iMili hipertenzijom a docnije u detinjstvu i u adolescenciji hipertenzijom, abdominalnim iMili lumbalnim bolom, nefromegalijom, hematurijom iMili proteinurijom. Ekstrarenalne manifestacije su u detinjstvu retke (ciste jetre, pankreasa i ovarijuma i hernije . 0tandardni metod za dijagnozu je ultrazvuni pregled. 7od deteta sa pozitivnom porodinom anamnezom dijagnoza je skoro pouzdana ako se nadje i samo jedna cista na pregledu ultrazvukom. Lko je porodina anamneza negativna obavezan je pregled roditelja. @alaz kod novorodjenadi i odojadi mo.e da bude istovetan kao u L9#2. #renatalna dijagnoza u rizinoj trudnoi je mogua primenom genskih proba. #rognoza je lo"ija kada se bolest ispolji u prvoj godini, naroito na rodjenju, jer se vremenom ispolji hipertenzija, zaostajanje u rastu i insuficijencija bubrega. 0tarija deca obino imaju normalnu funkciju bubrega ali je hipertenzija prilino esta. <. ,ere#itarne tu!ulsko-intersticiju"ske nefropatije. : ovu grupu spadaju uglavnom (familijarna juvenilna nefronoftiza (O@ i medularna cistina bolest (4Q2 koje se danas oznaavaju kao Hkompleks O@(4Q2H. 7ompleks O@(4Q2 je poseban kliniko(patolo"ki entitet koji se sastoji od bolesti koji kod dece i mladih odraslih osoba neizbe.no dovode do terminalne insuficijencije bubrega zbog hronine sklerozantne tubulsko( intersticijumske nefropatije. 8ako u genetskom pogledu razliite, O@ i 4Q2 imaju istovetne ili vrlo sline morfolo"ke promene i funkcione poremeaje bubrega koji prouzrokuju sline klinike manifestacije. 7ompleks O@(4Q2 se smatra odgovornim za oko ;(6/C sluajeva terminalne insuficijencije bubrega kod dece. &efronoftiza je autozomno(recesivna bolest koja poinje u ranom

detinjstvu i dovodi do terminalne insuficijencije bubrega u prvoj ili drugoj

86

deceniji. +enski lokus za O@ je lociran na

-. hromozomu (-] 6-(6'

a u humanom genomu postoje jo" dva lokusa (,]--(]'6 i ']-6(]-- za O@ sa izolovanom afekcijom bubrega. : prvom sluaju re je o juvenilnom (@#56 a u druga dva o infantilnom (@#5- i adolescentnom (@#5' obliku bolesti* termini oznaavaju uzraste u kojima dolazi do terminalne insuficijencije bubrega. @aje"a je varijanta bolesti sa izolovanom afekcijom bubrega a ostale varijante obuhvataju pridru.ene ekstrarenalne manifestacije: pigmentni retinitis (renalno(retinalnu displaziju ili 0enior( Soken(ov sindrom , fibrozu jetre, displazije skeleta (naje"e konusne epifize , aplaziju vermisa, cerebelarnu ataksiju, mentalnu retardaciju i druge. +enski lokus za 0enior(Soken(ov sindrom verovatno nije lociran u istom regionu hromozoma kao kod varijante sa izolovanom afekcijom bubrega. Me#ularna cisti7na !olest je autozomno(dominantni poremeaj sa kasnijim poetkom i nastankom terminalne insuficijencije krajem tree (4Q7B6 ili pete decenije (4Q7B- . Ekstrarenalnih manifestacija nema ili su vrlo retke. +enski lokus se nalazi na prvom (6]-6 i 6< (6<p-6 hromozomu, za tip 6 (4Q7B6 odnosno tip - (4Q7B- bolesti. 4orfolo"ke promene u bubrezima su sline u svim varijantama kompleksa O@(4Q2 i uvek su obostrane. 2ubrezi su do odmaklog stadijuma bolesti normalne ili umereno smanjene veliine. 7arakteristian je nalaz cista, veliine ;(6; mm, koje su lokalizovane prete.no u kortiko(medularnoj zoni i mogu da budu vrlo brojne. One su poreklom od distalnih vijugavih i medularnih sabirnih kanalia i ne nalaze se uvek. 4ikroskopske promene se sastoje od zadebljanja i raslojavanja bazalne membrane tubula (najkarakteristiniji nalaz i elijske infiltracije intersticijuma u poetnoj i od atrofije tubula, periglomerulske i intersticijumske fibroze i mestimine skleroze glomerula u odmakloj fazi. #atogeneza nije poznata ali se opravdano pretpostavlja da je primarni defekt u bazalnoj membrani tubula, odnosno da postoji poremeaj interakcije tubulska elija(matriks. Qiste nisu od primarnog znaaja ni za ispoljavanje klinikih poremeaja ni za progresiju bolesti.

87

7linike karakteristike bolesti kompleksa O@(4Q2 su vrlo sline a glavna odlika im je postepeni i podmukli poetak insuficijencije bubrega. O@ se u vi"e od >/C bolesnika prezentuje poliurijom, polidipsijom, nesposobno"u koncentrisanja urina i sekundarnom enurezom u uzrastu izmedju ). i <. godine. [esti simptomi su bledilo, malaksalost i svrab, a anemija, koja se nalazi kod '/C obolelih i pre razvoja insuficijencije bubrega i zaostajanje u rastu su izraziti. 5ipertenzija nije esta. #ostepeni i podmukli poetak nekarakteristinim simptomima razlog je da se u vreme postavljanja dijagnoze kod =;C obolelih nalazi insuficijencija bubrega. @alaz u urinu je oskudan: proteinurija je blaga, hematurija i piurija se retko nalaze. Bijagnoza se postavlja na osnovu anamneze, oslabljene sposobnosti koncentrisanja urina, ultrazvunog pregleda bubrega, anemije a ponekad je potrebna i biopsija bubrega. @alazi delecija ili mutacija na navedenim lokusima su najpouzdaniji kriterijumi za dijagnozu. Aerapija je simptomska i sastoji se u leenju i prevenciji hronine insuficijencije bubrega. 0vima obolelima e biti neophodna dijaliza ili transplantacija bubrega. Bo sada nije opisan recidiv bolesti u transplantirani bubreg. (O ostalim hereditarnim i kongenitalnim poremeajima bubrega videti u odgovarajuim poglavljima.

88

Aabela 6. 7lasifikacija anomalija razvoja i hereditarnih bolesti bubrega (0FO, l,>=* modifikovano N-normalnosti obli2a i :oloAaja L. Ektopija i malrotacija 6 8zolovana obina ektopija :nakrsna ektopija 2. Guzija Q. 7ongenitalna hidronefroza B. :dvajanje (duplikacija E. #erzistentna fetalna lobulacija %. N-normalnosti masL. Lgenezija 2. 5ipoplazija Q. @efromegalija B. #rekobrojni bubreg 3. R-nalna 9is:lazija L. 4ulticistika i aplastika displazija 2. Bisplazija udru.ena s ektopijom uretera Q. Bisplazija udru.ena sa kongenitalnom opstrukcijom donjeg dela urinarnog trakta B. Bisplazija udru.ena sa vezikoureteralnim refluksom E. 0indrom agenezije(displazije (hereditarna renalna displazija G. Bisplazija u okviru sindroma s multiplim malformacijama >. Cisti+2- bol-sti L. Lutozomno(recesivna (HinfantilnaH policistika bolest 2. Lutozmono(dominantna (HadultnaH policistika bolest Q. +lomerulocistika bolest B. Sokalizovana i segmentna cistika bolest E. Qistika bolest u sindromima sa multiplim malformacijama G. 7ortikalne mikrociste u sindromima sa malformacijama >. '-9,larn- 1istL. 4edularni sundjerasti bubreg 2. 9aznovrsne medularne ciste B. ;-r-9itarn- t,b,ls2o)int-rsti1ij,ms2- bol-sti L. 4edularna cistika bolest (autozomno(dominantna 2. Gamilijarna juvenilna nefronoftiza (autozomno(recesivna Q. 9aznovrsni sindromi C. ;-r-9itarn- n-5ro:atijL. 5ereditarni progresivni nefritis 2. 2enigna familijarna rekurentna hematurija Q. Gamilijarni nefrotski sindrom B. Gamilijarni glomerulonefritis E. +enetski poremeaji tubulskog transporta G. +enetske bolesti deponovanja i srodne metabolike bolesti +. @enormalni odgovori tubula na hormone 5. Gamilijarna urotilijaza i srodne bolesti D. Kong-nitalni i h-r-9itarni t,mori L. @efroblastom 2. Aumori bubrega u ksongenitalnim i hereditarnim sindromima Q. 4ezoblastni nefrom B. 4ultilokularni cistiki nefrom E. @odularni renalni blastom i nefroblastomatoza 1.

89

G&!'ERU&(KE &esna @ikoli

E. ;-r-9itarn- vas2,larn- bol-sti L. 9ecklinghausenova bolest

B!&E("I

K&A(IFIKACIJA I K!NCE "I !F"EGENJA G&!'ERU&A Aerminom glomerulske bolesti oznaava se gupa oboljenja u kojima je osnovni patolo"ki proces, odnosno poetno i glavno o"teenje u glomerulu, a ne u drugim glavnim komponentama tkiva bubrega: tubulima, intersticijumu i krvnim sudovima. +lomerulske bolesti mogu da se jave kao primarne, kada je poremeaj ogranien na bubrege ili kao sekundarne, u toku sistemskih bolesti, infekcija, metabolikih poremeaja, nastale pod dejstvom toksina, lekova, droga ili udru.ene sa malignim bolestima. #lasifika$ija +lomerulske bolesti mogu se klasifikovati prema svojim klinikim i laboratorijskim karakteristikama ispoljenim na poetku, prema toku i ishodu i prema reagovanju na terapiju, kao i prema patogenezi ili patologiji. Bana"nje klasifikacije zasnivaju se ili na klinikim morfolo"kim (patolo"kim ili na karakteristikama ili na korelaciji klinikih i

patolo"kih odlika. 7lasifikacija glavnih kategorija primarnih glomerulskih bolesti na osnovu klinikih karakteristika prikazana je na Aabeli 6., a na osnovu morfolo"kih odlika na Aabeli -. Areba istai, da jedinstvena klasifikacija, koja bi povezivala odre!eno dobro definisano kliniko stanje sa jednom odre!enom histopatolo"kom ili imunopatolo"kom lezijom, ne prostoji: isto kliniko stanje mo.e da bude manifestacija razliitih patolo"kih lezija i obrnuto, ista patolo"ka lezija mo.e da bude udru.ena sa nekoliko razliitih klinikih stanja. %atogeneza O"teenje glomerula mo.e da bude rezultat imunskih, hereditarnih, koagulacionih i drugih poremeaja.

90

:"unski "e$aniz"i 5umoralni i elijski imunski mehanizmi imaju vodeu ulogu u nastanku veine glomerulonefritisa. 8munopatogenetski mehanizmi mogu se podeliti u dve osnovne kategorije: primarne, tj. inicijalne imunske doga!aje kojima poinje o"teenje glomerula i sekundarne, sledstvene procese, koji se odnose na aktivaciju jednog ili vi"e medijatorskih sistema koji direktno uestvuju u infamatornom procesu i pogor"avaju i pro"iruju o"teenje nastalo posle primarnog ataka na glomerule. glomerula kljunu ulogu ima limfocita i produkcije antitela. ,u"oralni i"unski "e$aniz"i 4ogua su dva mehanizma o"teenja glomerula posredovana antitelima, u zavisnosti od lokalizacije antigena: 6 reakcija antitela sa antigenom Hin situH (unutar glomerula , koja mo.e, ali ne mora da dovede do formiranja imunskih kompleksa i - vezivanje antitela sa solubilnim antigenima u cirkulaciji u imunske komplekse antigen( antitelo, pa zatim deponovanje imunskih kompleksa u glomerule. 6 8nterakcija antitela sa antigenom Hin situH Lntitela se vezuju sa antigenom Hin situH koji mo.e da bude: a normalna komponenta glomerula (glomerulske bazalne membrane N +24, matriksa i bubre.nih elija glomerul. @ormalne strukturne komponente +24 mogu da budu meta napada autoantitela i da to rezultira razvojem anti ( +24 glomerulonefritisa koji se javlja kao izolovana bolest ili udru.en sa plunom hemoragijom (+oodpastureov sindrom . Qiljni antigen u ovom oboljenju (autoantigen nalazi se u ' lancu kolagena 8& glomerulske bazalne membrane (+oodpastureov antigen . 9eakcija antitela sa ovim antigenom rezultira karakteristinim linearnim deponovanjem 8g+ u glomerulu i mo.e se otkriti imunoflourescentnim ispitivanjem tkiva bubrega. 7ao posledica vezivanja ili b antigen koji je prethodno zadr.an ili usa!en u 8nicijalni imunski doga!aji retko izazivaju znaajno o"teenje. : indukciji ovog poetnog o"teenja humoralni imunski sistem zavisan od 2

91

autoantitela za +24 de"avaju se promene u strukturi i funkciji glomerula. 7od veine bolesnika sa anti(+24 nefritisom, neka antitela koja ukr"teno reaguju sa antigenima tubulske bazalne membrane (A24 mogu da izazovu tubulointersticijumski nefritis. 9e!e se javlja anti(A24 nefritis. 9eakcije antitela sa antigenima zadr.anim ili usa!enim u glomerulu koje rezultiraju stvaranjem imunskih kompleksa Hin situH de"avaju se kod nekih formi glomerulonefritisa kao "to su poststreptokokni, membranozni i lupusni nefritis ili glomerulonefritisi koji nastaju posle izlaganja lekovima, toksinima ili su udru.eni sa malignim bolestima. Sekovi, toksini, produkti mikroorganizama, strana antitela ili endogeni antigeni poreklom sa mesta udaljenog od bubrega mogu da se ve.u za normalne komponente glomerula i postanu antigenske mete za antitela domaina.

- Beponovanje cirkuli"uih imunskih kompleksa u glomerulu : nekim oblicima glomerulonefritisa antitela domaina vezuju se sa nerenalnim endogenim ili egzogenim antigenima u cirkulaciji, stvarajui imunske komplekse koji se zatim deponuju u glomerulu. : veini sluajeva priroda antigena nije definisana ( to mogu da budu strani serumski proteini, lekovi, mikroorganizmi, antigeni tumora, nukleinska kiselina, eritrocitni antigeni i dr. @a deponovanje cirkuli"uih imunskih kompleksa u glomerule utie renalni protok krvi, brzina stvaranja kompleksa, sposobnost mononuklearno N fagocitnog sistema da ih elimini"e, afinitet antitela, veliina imunskih kompleksa, interakcija sa drugim sistemima (komplement,reumatoidni faktor . ;elijski i"unski "e$aniz"i 8ako dosada"nja istra.ivanja nisu u potpunosti razjasnila ulogu elijskog imuniteta u patogenezi, izgleda da su elijski imunski mehanizmi odgovorni za indukciju o"teenja glomerula u nekim glomerulskim bolestima kao "to su nefrotski sindrom sa minimalnim promenama, fokalna segmentna glomeruloskleroza, glomerulonefritisi u kojima se ne nalaze depoziti antitela ili imunskih kompleksa.

92

M e # i j a t o r i i " u n s k o g o 4 t e < e n j a g l o " e r u la 8nflamatorna reakcija, odnosno o"teenje tkiva koje prati inicijalni imunski doga!aj (stvaranje imunskih kompleksa in situ, deponovanje imunskih kompleksa, aktivaciju A limfocita , rezulat je aktivacije serije sekundarnih mehanizama, odnosno aktivacije jednog ili vi"e medijatornih sistema. Ovi medijatori inflamacije pogor"avaju i pro"iruju o"teenje koje nastaje posle primarnog ataka na glomerule. &ezivanje antitela ili senzibilizacija A limfocita sami po sebi izazivaju neke promene u strukturi i funkciji glomerula, ali su za punu ekspresiju o"te?enja potrebni dodatni medijatori. aktivirane @aje"e bubre.ne su to aktivirane (#4@ , (endotelne, komponente mezangijumske komplementa, trombociti, i epitelne , polimorfonuklearni leukociti elije monociti(makrofagi,

koagulacioni proteini i mnogi biohemijski ?elija krvi ili rezidentnih elija glomerula.

medijatori koji su produkti i

5umoralni (komplement, faktori koagulacije, biohemijski medijatori elijski medijatori (#4@, monocitiMmakrofagi, trombociti

reaguju

me!usobno, a tako!e aktiviraju glomerulske elije ili podstiu osloba!anje lokalnih tkivnih inilaca koji izazivaju ili pogor"avaju o"teenje tkiva (Aabela ' . :e"e jednog ili vi"e medijatora, a samim tim i tip i te.ina lezije, varira u zavisnosti od modela bolesti (antiN+24 glomerulonefritis, glomerulonefritis sa imunskim kompleksima gde je va.no mesto deponovanja imunskih kompleksa i dr. . &istem kom lementa 7omponente komplementa na!ene su kod veine glomerulonefritisa sa imunskim kompleksima. O"teenje glomerula zavisno od komplementa mo.e da bude rezultat direktnog dejstva terminalnog Q;b(, kompleksa (kompleks o"teenja membrane ili da nastane indirektno zbog osloba!anja razliitih biolo"ki aktivnih produkata (anafilatoksini koji poveavaju propustljivost krvnih sudova, hemotaksini faktori koji dovode do migracije i aktivacije polimorfonuklearnih leukocita, opsonini, citotoksini faktor .

93

Lktivacija komplementa mo.e da se odigra klasinim ili alternativnim putem. 7lasini put aktiviraju imunski kompleksi ili 8g4 ili 8g+ u agregatima, a alternativni mikrooranizmi (endotoksin , o"teeno tkivo, polisaharidi i samo ponekad antitela. 8ako se aktiviraju razliite rane komponente, oba puta vode stvaranju terminalnog Q ;b(, kompleksa koji o"teuje +24. : nekim oblicima glomerulonefritisa o"teenje glomerula je zavisno i od komplementa i od aktivisanih #4@. 4e!utim, formiranje kompleksa Q;b(, izaziva o"teenje +24 i proteinuriju nezavisno od #4@. Aerminalni kompleks ima citotoksino dejsvo na glomerulske epitelne elije, indukuje sintezu kolagena 8&, podstie endotelne i mezangijumske elije da produkuju vazodilatatorne prostaglandine, interleukine, reaktivne kiseonine metabolite koji naru"avaju intergritet +24. %olimorfon'klearni le'ko$iti( mono$iti)makrofagi i trom"o$iti #olimorfonukleari uestvuju u o"teenju glomerula u nekim oblicima eksperimetnatlnih i humanih glomerulonefritisa. +lomerulske lezije odlikuje rana i nagla pojava ovih elija u glomerulu, uglavnom kao posledica stvaranja hemotaksinih supstanci (aktivirane komponente komplementa , ali i lipidnih faktora (tromboksan L -, leukotrieni i citokina (8l(6 i faktora nekroze tumora(A@G . &ezivanje #4@ leukocita za imunske komplekse praeno je njihovom aktivacijom koja dovodi do osloba!anja razliitih medijatora inflamacije kao "to su reaktivni kiseonini metaboliti i proteolitini enzimi koji razgra!uju +24. Osim toga, #4@ izazivaju o"teenje aktivacijom 4onocitiMmakrofagi koagulacionog sistema, osloba!anjem katjonskih nalaze se u glomerulima u mnogim proteina, sintezom eikosanoida i vazoaktivnih supstanci (histamin . glomerulonefritisima, naroito u postinfekcijskom i glomerulonefritisu sa polumesecima. 4igracija monocita u glomerule ne zavisi od komplementa, ve od limfokina koje osloba!aju aktivirani A limfociti i od makrofagnog hemotaksinog proteina, koga osloba!aju mezangijumske elije. #retpostavlja se da monocitiMmakrofagi uestvuju u o"teenju glomerula produkcijom interleukina (8l(6 i A@G, zatim svojom prokoagulantnom i fibrinolitikom aktivno"u. Osim toga, oni sinteti"u reaktivne kiseonine

94

metabolite i vazoaktivne supstance, a njihovi enzimi razgra!uju matriks i +24. 8zgleda da i trombociti uestvuju u patogenezi kod nekih glomerulonefritisa. Arombociti i njihovi degradacioni produkti esto se nalaze u glomerulima, ali njihova uloga kao inflamatornih medijatora nije sasvim dokazana. #oag'la$ioni sistem 7oagulacioni sistem o"teenja izgleda da uestvuje u patogenezi glomerulskog kod hemolitiko ( uremijskog sindroma i u patogenezi

ekstrakapilarne proliferacije tj. u stvaranju polumeseca (rapidnoprogresivni glomerulonefritis . Bepoziti fibrina u glomerulima mogu se nai u mnogim glomerulskim bolestima i mogu da budu posledica sistemske ili verovatnije lokalne aktivacije koagulacionog sistema, ali nema jo" uvek dokaza da su fibrin i fibrinolitiki sistem kljuni medijatori imunskog o"teenja bubrega. Arombociti i njihovi produkti doprinose trombozi unutar glomerula (5:0 . Arombocitni faktor rasta izaziva proliferaciju mezangijumskih elija i pojaava inflamaciju. Lntagonisti faktora aktivacije trombocita smanjuju o"teenje glomerula u eksperimentalnim modelima. Bio*emijski medijatori Qitokini, faktori rasta, bioaktivni lipidi (eikosanoidi , reaktivni kiseonini metaboliti (radikali , enzimi (proteaze i vazoaktivne supstance osloba!aju se posle inicijalnog o"teenja glomerula (Aabela ' . Qitokini i faktori rasta osloba!aju se iz inflamatornih elija (#4@, monociti, trombociti iMili iz elija bubrega, vezuju se za ciljne elije specifinim receptorima i ispoljavaju razliite aktivnosti, kao "to su aktivacija inflamatornih elija, indukcija sinteze drugih citokina, eikosanoida, reaktivnih kiseoninih metabolita, adhezionih molelekula. Oni imaju kljunu ulogu u nastanku inflamacije u glomerulu. @eki izazivaju proliferaciju, drugi sklerozu glomerula (podstiu sintezu kolagena matriksa . 8nterleukin N 6 (8l(6 i faktor nekroze tumora (A@G su najzna$ajniji proinflamatorni citokini, dok je transformi"ui faktor rasta N beta (A+G beta , osim "to uestvuje u inflamaciji, direktno

95

odgovoran za sklerozu glomerula i intersticijumsku fibrozu. 8 ostali medijatori uestvuju u inflamatornom procesu: neki dovode do o"teenja ili nekroze elija, degradacije +24 (kiseonini radikali, enzimi , drugi doprinose o"teenju uticajem na mikrocirkulaciju u bubregu, smanjujui protok krvi i O+G ( tromboksan, endotelin . 7ako ishod glomreulskih bolesti mo.e ekstremno da se razlikuje, u rasponu od kompletne regeneracije sa normalnim glomerulima do globalne skleroze glomerula, dana"nja istra.ivanja usmerena su ka identifikaciji inilaca, odnosno procesa koji utiu na dogoronu prognozu bolesti. 7ontinuirani imunski stimulusi, hronina aktivacija medijatora, izmenjena biologija mezangijuma, hipertenzija i intrarenalne hemodinamske promene mogli bi da izazovu progresivno o"teenje bubrega. 8zgleda da je tako!e va.no i ue"e elijskog imunskog odgovora i genetskih faktora.

"ab-la 1.
K&INI8KA K&A(IFIKACIJA G&!'ERU&(KI; B!&E("I I I$!&!#ANA ;E'A"URIJA I R!"EINURIJA RI'ARNI;

A= 9ekurentna makroskopska hematurija B= #osturalna (ortostatska proteinurija C= #erzistentna hematurija i proteinurija II G&!'ERU&!NEFRI"I( A= Lkutni glomerulonefritis B= 9apidnoprogresivni glomerulonefritis C= 5ronini glomerulonefritis III RI'ARNI NEFR!"(KI (IN4R!' A= 7ongenitalni nefrotski sindrom B= 7ortikosteroid(senzitivni nefrotski sindrom C= 7ortikosteroid(rezistentni nefrotski sindrom I# FA'I&IJARNI NEFRI"I( A= 5ereditarni progresivni nefritis (Llportov sindrom

96

B= Gamilijarna rekurentna hematurija C= @okat(patela sindrom (onihoosteodisplazija 4= Gamilijarni glomerulonefritis E= 9enalni poremeaji u naslednim metaboliskim bolestima

"ab-la %. '!RF!&!FKA K&A(IFIKACIJA I II III RI'ARNI; G&!'ERU&(KI; B!&E("I R!'ENE

'INI'A&NE G&!'ERU&(KE

F!KA&NA H (EG'EN"NA (K&ER!$A I ;IJA&IN!$A 4IFU$NI G&!'ERU&!NEFRI"I( 1. 4embranozni +@ %. #roliferativni glomerulonefritis 4ezangioproliferativni +@ Endokapilarni proliferativni +@ 4embranoproliferativni +@ (4#+@ tip 6 i ' +@ sa gustim depozitima (4#+@ tip Ekstrakapilarni +@ (+@ sa polumesecima 3. 0klerozirajui +@

I#

NEK&A(IFIK!#ANI G&!'ERU&!NEFRI"I(

97

"ab-la 3 5umoralni medijatori 7omplement 7oagulacioni sistem Qitokini i faktori rasta interleukini ( 8l(6 i dr. faktor nekroze tumora ( A@G transformi"ui faktor rasta beta ( A+G beta trombocitni faktor rasta ( #B+G Gaktor aktivacije trombocita ( #LG Eikosanoidi postaglandini, leukotrieni 9eaktivni kiseonini metaboliti Enzimi Ldhezioni molekuli &azoaktivne supstance

98

A2,tni :oststr-:to2o2ni glom-r,lon-5ritis Lmira #eco(Lntic Lkutni poststreptokokni glomerulonefritis (L#0+@ je najcesci

postinfektivni glomerulonefritis. @astaje kao posledica infekcije guse ili koze nefritogenim tipovima beta hemoliticnog streptokoka. #ripada grupi difuznih proliferativnih glomerulonefritisa i najcesce se javlja kod dece skolskog uzrasta s maksimalnom incidencom u =(oj godini zivota. Becaci obolevaju dva puta cesce nego devojcice. Etiologija i epidemiologija @a osnovu - razlicita antigena, 4 i A, smestena u spoljasnjem delu celijskog zida, grupa L beta hemoliticnih streptokoka se deli na vise od >/ razlicitih tipova. Od njih su samo neki nefritogeni, tj. mogu da dovedu do akutnog glomerulonefritisa (tabela 6 istog bolesnika. . Fbog toga su recidivi L#0+@ izuzetno retki i skoro nikada se L#0+@ i reumatska groznica ne javljaju u

Aabela 6: @efritogeni serotipovi beta hemoliticnih streptokoka grupe L Lntigen streptokoka 4(tip @ajcesci kod faringitisa 6,',),6-,-;,), @ajcesci kod impetiga -,),,;;,;=,</

L#0+@ se javlja sporadicno i u epidemijama. #odaci o ucestalosti L#0+@ posle sarlaha variraju, od /,) do 6>C, posle streptokoknog faringitisa od ),; do 6-C, a posle streptokone kozne infekcije L#0+@ se javlja u >C, dok se izolovana glomerulska hematurija javlja u -)C. :cestalost L#0+@ prati epidemioloske karakteristike infekcija izazvanih beta hemoliticnim

99

streptokokom grupe L, znaci da se cesce javlja zimi i u rano prolece kao posledica streptokoknih respiratornih, a leti kao posledica streptokoknih koznih infekcija. L#0+@ je cesci u zemljama sa niskim ekonomskim standardom gde se godisnje javi oko <,'; slucajeva na 6// /// opste populacije, ili '-,) na 6// /// najugrozenije populacije (deca uzrasta ;(, godina . #atogeneza L#0+@ nije sasvim razjasnjena. 0matra se da bitnu ulogu u nastanku bolesti imaju: 6. genetska predispozicija obolelog vezana za njegov imunski odgovor, tj. produkciju antitela* -. streptokokni antigen pri cemu vaznu ulogu ima kolicina antigena i duzina njegovog odrzavanja* '. aktivacija plazminogena i komplementa sa posledicnom infalamatornom reakcijom* aktivacija komplementa moze da ide klasicnim i alternativnim putem Banas je prihvaceno misljenje da je L#0+@ bolest uslovljena dejstvom imunskih kompleksa. Bokazi se izvode iz slicnosti sa eksperimentalnim bolestima, morfoloskih, a pogotovu imunofluorescentnih karakteristika tkiva bubrega, promena u klasicnom i alternativnom nizu reakcija komplementa i iz prisustva krioglobulina i imunih kompleksa u cirkulaciji ovih bolesnika. #riroda nefritogenog antigena odgovornog za nastanak bolesti je jos uvek nepoznata. #ostoje dve pretpostavke: prva, da se radi o specificnoj komponenti samog streptokoka, i druga, da je odgovorni nefritogeni antigen sastavni deo vlastitog organizma, koji je postao autoantigen pod uticajem streptokokne infekcije. 7ao streptokokni antigen najvise se optuzuju: citpolazmatski protein(endostreptozin, protein udruzen sa nefritogenim tipom (@0L# i katjonski antigen. Endostreptozin se moze naci na endotelnoj strani glomerulskih kapilara u ranoj fazi bolesti, a antitetela na njega se nalaze u oko =/C bolesnika sa L#0+@. @0L# je protein koji se nalazi samo u nefritogenim sojevima streptokoka, po antigenskoj strukturi odgovara streptokinazi i antitela na njega se nalaze u oko ,/ C bolesnika sto moze da posluzi u dijagnosticke svrhe za otkrivanje subklinickih slucajeva. 7atjonski antigen je proteinaza koja lako

100

prolazi kroz negativno naelektrisanu filtracionu barijeru i moze da se lokalizuje subepitelno u brezuljkaste depozite. Lntitela na ovaj antigen se nalaze u oko >- C bolesnika sa L#0+@. #o drugoj pretpostavci L#0+@ je auto(imunokompleksni nefritis. #redpostavlja se da nastaje kao posledica modifikacije humanih 8g+ i 8g4 pod desjtvom streptokokne neuraminidaze koja od pomenutih imunoglobulina odvaja sijalinsku kiselinu. #ri tome se ne zna da li se imunski kompleksi stvaraju u cirkulaciji, ili se desijalinizovani 8g+ deponuje duz +24 i u mezangijumu bubrega, pa se imunski kompleksi stvaraju Hin situH. #atofiziologija 0manjenje smanjene glomerulske permeabilnosti filtracije u L#0+@ je posledica membrane. smanjenja Aubulske filtracione povrsine glomerulskih kapilara zbog inflamatornih celija i glomerulske bazalne funkcije su ocuvane, a zbog smanjenog dotoka tecnosti i rastvorenih supstancija, njihova reapsorpcija je povecana na nivou distalnog tubula sto doprinosi nastanku oligurije. 0manjena glomerulska filtracija uz uobicajen unos tecnosti i soli dovodi do hipervolemije i edema, a u tezim slucajevima do akutne bubrezne L#0+@ i je insuficijencije klasican sa azotemijom, difuznog acidozom, hiperkaliemijom i hiperfosfatemijom. #atologija proliferativnog primer endokapilarnog Endokapilarna eksudativnog glomerulonefritisa.

proliferacija oznacava umnozavanje mezangijskih i endotelnih celija, a eksudativna reakcija obuhvata infiltraciju glomerula polimorfonuklearnim leukocitima, eozinofilima, monocitima i A celijama. 8nfiltracija monocitima i A limfocitima postoji i u intersticijumu i ona dobro korelira sa smanjenjem glomerulske filtracije. : teskim slucajevima celijska infiltracija obliterira lumen kapilara, a moze da se javi i polumesecasta ekstrakapilarna proliferacija koja dovodi do kolapsa glomerula.9ezolucija tezih histoloskih promena traje duze i u klinickim toj fazi L#0+@ lici na mezangioproliferativni tokom i naglim razvojem globalne glomerulonefritis. 8nace, ucestalost obimne ekstrakapilarne proliferacije sa rapidno(progresivnim bubrezne insuficijencije je kod dece mala i ne prelazi 6C. Fa dijagnozu L#0+@ vazan je elektronski mikroskopski nalaz s,b-:it-lnih g,stih

101

grbastih 9-:ozita <Ih,m:sI= duz epitelne strane glomerulske bazne membrane. 0amo ponekad se depoziti mogu zapaziti u lamini densi ili subendotelno. Oni se nalaze kod skoro svih bolesnika ako se biopsija uradi u toku prve ' nedelje bolesti, gube se postepeno, zajedno sa eksudativnim promenama, obicno posle <(> nedelja od pocetka. bolesti. 8munofluorescentni nalaz se prezentuje kaoHzvezdano neboH, mezangijski tip ili tip venca. AipHzvezdano neboH se zapaza u oko 'oC bolesnika i obicno je udruzen sa izrazenom endokapilarnom proliferacijom i eksudativnom reakcijom. Oavlja se u prve dve nedelje bolesti i sastoji se od 8g+ i Q' depozita. 4ezangijski tip se takodje sastoji od 8g+ i Q'. Oavlja u oko );C biopsiranih bolesnika sa L#0+@ i obicno je udruzen sa mezangijskom hipercelularnoscu i pracen je sa dobrom prognozom. Fa razliku od toga, tip venca se vidja kod bolesnika sa izrazenom proteinurijom i losijom prognozom i nalazi se u oko -;C biopsiranih. 0astoji se od 8g+ iMili Q' depozita sa ili bez propredina, Q6], Q), redje 8gL i 8g4. Ovi depoziti su rasporedjeni duz kapilarnog zida dajuci tako izgled venca. 7linicka slika L#0+@ je pretezno decija bolest, jer se samo u 6/C slucajeva javlja kod odraslih osoba. 0rece se u dobi od ' do 6; godina, s maksimalnom ucestaloscu u sedmoj godini zivota. Qesce se javlja u supklinickoj formi, narocito kod epidemijskog izbijanja bolesti. Aipicna anamneza L#0+@ ukljucuje prethodnu streptokoknu infekciju za vreme koje se u oko '/C slucajeva moze pojaviti mikroskopska hematurija i minimalna proteinurija. #osle latentnog perioda, koji posle faringitisa traje obicno 6(- nedelje, a -(< nedelja posle streptokokne kozne infekcije, javlja se akutni nefriticki sindrom sa glomerulskom hematurijom, oligurijom, edemima i hipertenzijom. 5ematurija se zapaza kao braonkasto promenjena boja urina koja se opisuje jos i kao boja ruskog caja ili ispirka od mesa. : 6M' bolesnika nalazi se makrohematurija pracena ucestalim i bolnim mokrenjem. Lbdominalni i lumbalni bolovi mogu ponekad da sugerisu akutni abdomen, narocito ako su praceni mukom i povracanjem. : teskim slucajevima hipertenzija dovodi do hipertenzivne encefalopatije,

102

zajedno

sa

hipervolemijom

moze

izazvati

kongestivnu

srcanu

insuficijenciju. Lkutna bubrezna insuficijencija u L#0+@ je retko tako teska da zahteva lecenje dijalizom. : nekim, mada redjim slucajevima, akutni nefriticni sindrom je kombinovan sa nefrotskim i tada ima tezi tok i losiju prognozu. @asuprot redjim, teskim oblicima L#0+@, vecina slucajeva ove bolesti je blagog toka, a moze da prodje nezapazeno, ako se ne vrsi pregled urina. :cestalost klinickih manifestacija u L#0+@ je predstavljen na tabeli broj -.

Aabela broj -: :cestalost klinickih manifestacija u L#0+@ 4akrohematurija 5ipervolemija i edemi 5ipertenzija Qirkulatorna kongestija Encefalopatija Saboratorijski nalazi u L#0+@ :rinarni: Osmolarnost urina je visoka, proteinurija je blaga, retko jaka. : sedimentu se nalaze dismorficni eritrociti, granulirani, pigmentni i epitelni cilindri i leukociti, koji u pocetku bolesti mogu da budu brojniji od eritrocita. 2iohemijski nalazi pokazuju povecane serumske koncentracije ureje, kreatinina, a u tezim slucajevima snizene koncentracije natrijuma, povecane koncentracije kalijuma i acidozu. 7lirens endogenog kreatinina je smanjen, ali retko ispod ;/C normalnih vrednosti. 8munoloski nalazi L#0+@ se odlikuje prolaznom hipokomplementemijom u oko ,/C bolesnika. 0nizene su koncentracije Q', Q; i properdina a redje je snizen i Q) ( -=C bolesnika . @ivo komplementa se obicno vraca na normalne vrednosti u roku od <(> nedelja, tako da serijsko odredjivanje koncentracija komplementa pomaze u postavljanju dijagnoze bolesti. Fapravo, L#0+@ je jedina hipokomplementna nefropatija kod koje se Q' ponasa na ovaj nacin. -;(''C >;C </(>/C -/C 6/C

103

,/C

bolesnika

se

nalaze

povecane

koncentracije

plazmatskih

imunoglobulina, 8g+ i 8g4, =;C bolesnika ima krioglobulinemiju, a kod );C se nalazi pozitivan reumatoidni faktor. #rethodna infekcija se dokazuje porastom titra antitela na streptokokne antigene koja se prate obicno u dvonedeljnim intervalima. @ajsenzitivniji testovi su antistreptolizin O (L0O titar za faringitis i antihijaluridinaza i anti(B@L(za 2 titar za koznu infekciju. L0O je pozitivan u =/(>/C bolesnika koji imaju L#0+@. : ovih bolesnika L0O titar pocinje da raste 6/(6) dana po streptokoknoj infekciji, dostize svoj maksimalni nivo izmedju '(; nedelje, a zatim se lagano, u periodu od 6(< meseci normalizuje. 9ano lecenje streptokone inefckije sprecava ovaj karakteristicni porast L0O. 2iopsija bubrega se preporucuje u bolesnika koji nemaju tipican tok bolesti, kod onih koji imaju udruzen nefrotski sindrom iMili tesku bubreznu insuficijenciju. Aok bolesti Aipican tok bolesti je predstavljen na tabeli '. Oasni znaci bolesti: edemi, povisen krvni pritisak i akutna bubrezna insuficijencija prolaze u toku 6(nedelje. @izak Q' se normalizuje za <(> nedelja, a proteinurija posle '(< meseci od pocetka bolesti. #romenjena boja urina se brzo normalizuje, ali mikroskopska hematurija moze da traje trajati mesecima, retko i godinama, zbog cega je potrebno da se ovi bolesnici periodicno prate u toku narednih ;(6/ godina. Oko ,;C dece sa L#0+@ se potpuno izleci, manje od 6C ima rapidno( progresivni tok bolesti, a ostali imaju hipertenziju, iMili proteinuriju i hematuriju. Biferencijalna dijagnoza obuhvata druge oblike postinfektivnih i infektivnih glomerulonefritisa ukljucujuci one koje nastaju izazvane stafilokokus aureusom kod sant infekcije (inficiran #udencov kateter , streptokokus viridansom kod subakutnog bakterijskog endokarditisa, zatim nefritisi izazvani virusima (EQ5O, adeno, influenza L, Epstajn(2ar, mumpsa, varicele, 58&, hanatavirusa i drugih diferencijalnoj dijagnozi dolaze i toksoplazme. #ored toga u u obzir lupus nefritis,

membranoproliferativni glomerulonefritis i 8gL nefropatija.

104

Fa

dijagnozu

lupusnog

nefritisa nalaz

vazno

je

prisustvo antitela i

ekstrarenalnih perzistentne a redukcija

simptoma, takodje

seroloski

anti(B@7

hipokomplementemije. 7od membranoproliferativnog glomerulonefritisa postoji perzistentna hipokomplementemija, glomerulske filtracije i hipertenzija nisu prolazne bez terapije. @ajcesce se postavi pogresna dijagnoza u odnosu na 8gL nefropatiju. 4edjutim u dijagnozi ove nefropatije pomazu rekurentni karakter hematurije, kratak razmak izmedju streptokokne infekcije i hematurije, normalan Q' i Q) i povisen 8gL u krvi. @ije sasvim retko da se L#0+@ sa izrazenom eksudativnom komponentom i obilnom leukociturijom proglasi za urinarnu infekciju Aerapija Secenje L#0+@ obuhvata niz simptomatskih mera koje se primenjuju da se pojaca diureza, smanje edemi i krvni pritisak, i time olaksa spontan oporavak bolesti. Lntibiotici su indikovani kad jos traje streptokokna infekcija, ali oni ne skracuju trajanje glomerulonefritisa. :koliko postoji hipertenzija iMili bubrezna insuficijencija dete se hospitalizuje. Ogranicava se unos tecnosti, soli (oko )// mgMdan , kalijuma i belancevina. : medjuvremenu treba odrzavati kalorijski unos davanjem ugljenih hidrata i masti cime se smanjuje katabolizam. Od lekova se daju diuretici, najcesce furosemid, cime se obicno regulise diureza i smanjuje krvni pritisak. :koliko je hipertenzija teza uvode se antihipertenzivni lekovi, kalcijum blokatori iMili LQE inhibitori. 5ipertenzivna encefalopatija se leci otklanjanjem viska tecnosti i antihipertenzivnim lekovima (videti poglavlje o hipertenzivnoj krizi . 2laga hiperkaliemija se regulise smanjenim unosom kalijuma i diureticima, a kod teze se primenjuje intravensko davanje kalcijuma, zatim davanje bikarbonata i infuzija glukoze sa insulinom i daju se jonski izmenjivaci (videti poglavlje akutne bubrezne insuficijencije . :koliko ove mere ne pomazu sprovodi se dijaliza. u kom slucaju pomaze nalaz sterilne urinokulture i prisustvo klinickih znakova bolesti kao sto su edemi i hipertenzija.

105

Aabela ': @alazi i tok u tipicnom L#0+@ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ 6.@alazi za prethodnu streptokoknu infekciju a 2ris grla ili kozne lezije pozitivne na beta hemoliticni streptokok grupe L b #ovecani titrovi antitela (L0O, antihijaluridinaza_ u toku pracenja od akutne do rekonvalescentne faze bolesti -.Aipicni nalazi komplementa a 0nizen celokupni komplement i Q' za vreme akutne faze b Q) obicno normalan c 7omplement se normalizuje u roku <(> nedelja '.#ocetak oporavka krajem prve nedelje bolesti a Biureza se normalizuje b 7rvni pritisak se normalizuje c :rea i kreatinin pocinju da opadaju ).@ormalizacija sedimenta urina a #restanak makrohematurije u toku -(' nedelje b #restanak proteinurije u roku '(< meseci c #restanak mikroskopske hematurije u toku 6 godine od pocetka bolesti

106

:daljena prognoza bolesti: #ostoji znacajna razlika u pogledu prognoze L#0+@ kod dece i kod odraslih, a takodje kod obolelih u toku epidemije i sporadicnih slucajeva bolesti. 7od dece udaljena prognoza je bolja jer se posle 6/(6= godina od pocetka bolesti blage abnormalnosti, kao sto su mikrohematurija, proteinurija i hipertenzija nalaze kod manje od =C bolesnika, a bubrezna insuficijencija je retka. @asuprot, kod odraslih L#0+@ dovodi do hronicne bubrezne insuficijencije kod -/('/C bolesnika, dok )/C bolesnika posle L#0+@ ima blage sekvele. 2olja je prognoza bolesti kod epidemijskog nego kod sporadicnog L#0+@ jer se kod prvog blage abnormalnosti nalaze kod ',=C, a kod drugog kod 6,,<C bolesnika. Siteratura: 6.4. #opovic(9olovic: Lkutni poststreptokokni glomerulonefritis. :: +lomerulonefritis eds. 4ilana #opovic 9olovic u saradnji sa Sjubinkom Aosic, 2odeI, 2eograd, 6,,>, str. 6),(6=;. -.#opovic(9olovic 4, 7ostic 4, #eco(Lntic L, Oovanovic O, #opovic B. 4edium(and long(term prognosis of patients 3ith acute poststreptococcal glomerulonehritis. @ephron 6,,6* ;>:','
3"#e$o%&nti$ &" &kutnipoststreptokokni g o'eru one(ritis" ) *tepanovi$ + i grupa autora #edijatrija" *avre'ena ad'inistra$ija, -eograd, 1995, str"290%292"

Ra:i9no :rogr-sivni glom-r,lon-5ritis Lmira #eco(Lntic 9apidno progresivni glomerulonefritis (9#+@ oznacava akutni

nefriticni sindrom, koji nelecen, brzo progredira u terminalnu bubreznu insuficijenciju, a histoloski se prezentuje ekstrakapilarnom proliferacijom u vidu polumeseca smestenih u 2o3manovom prostoru glomerula. #oznat je jos pod nazivima: subakutni glomerulonefritis, ekstrakapilarni proliferativni glomerulonefritis, glomerulonefritis sa stvaranjem polumeseca i maligni glomerulonefritis. 9#+@ je bolest: nalazi se u ;C glomerulonefritisa, a u -C je uzrok terminalne bubrezne insuficijencije. Patogeneza Ari su glavna imunopatogenetska mehanizma koja mogu da dovedu do 9#+@. #rvi se odnosi na stvaranje antitela na antigen glomerulske bazalne membrane koji u ,/C slucajeva predstavlja epitop smesten od -;(-= kd

107

na alfa' lancu tipa 8& kolagena. Ovaj antigen je prisutan u najvecoj koncentraciji na glomerulskoj bazalnoj membrani, ali se moze naci i na tubulskoj bazalnoj membrani bubrega, bazalnoj membrani alveola pluca i bazalnoj membrani horoidnog pleksusa. Brugi patogenetski mehanizam 9#+@ ukljucuje dejstvo imunskih kompleksa, koji se deponuju na glomerulskoj bazalnoj membrani iz cirkulacije, ili se stvaraju in situ. Lntigen moze biti endogenog ili egzogenog porekla (infektivni agens, lekovi, malignitet i u vecini slucajeva ostaje nepoznat. Areci patogenetski mehanizam 9#+@ dovodi do vaskulitisa. &ezan je za cirkulisuce imunske komplekse koji se deponuju u krvne sudove gde aktivisu komplement , citokine i druge proinflamatorne molekule, od koji su najcesca (=; C antineutrofilna antitela (L@QL koja izazivaju aktivaciju neutrofilnih leukocita cija degranulacija putem mnogobrojnih enzima i reaktivnih kiseonicnih radikala ostecuje endotel krvnih sudova. #rema nacinu na koji se L@QL prezentuju na indirektnoj imunofluorescenciji razlikuju se dve grupe: c(L@QL (citoplazmatski tip zahvata citavu citoplazmu, a p(L@QL se nalaze samo oko nukleusa (perinukleusni tip . 4ada je dokazano da se oba antigena nalaze u lizozomima neutrofila i da je njihova prezentacija na indirektnoj imunofluorescenciji samo rezultat artefakta pri fiksiranju preparata etanolom, pomenuta podela je jos uvek u upotrebi. Qiljni antigen c(L@QL je smesten na proteinazi ' (#9' , a za p(L@QL na mijeloperoksidazi (4#O . 9adi se o katjonskim proteinima sa proteoliticnim svojstvima koji su u normalnim okolnostima smesteni u azurofilnim granulama polimorfonuklearnih leukocita, ali se pod dejstvom faktora nekroze tumora (A@G alfa i interleukina (8S(> mogu translocirati na membranu neutrofila. 0matra se da infekcija kao i preosetljivost na lekove ili drugi, za sada jos nedefinisani faktori, mogu da pokrenu pojacano lucenje citokina koji u daljem zapaljenjskom procesu izazivaju aktivicanju polimorfonuklearnih i endotelnih celija. #omenuti imunski mehanizmi dovode do ostecenja +24 preko cijih otvora izlazi krv u 2o3man(ov prostor gde se fibrinogen polimerizuje u fibrin, parijetalne epitelne celije proliferisu i nastaje infiltracija monocitima, makrofagima i A limfocitima, koji poticu prvo iz kapilarnih petlji glomerula. : slucaju ostecenja 2o3man(ove kapsule

108

prelaze kolagen i fibroblasti iz intersticijuma i pod dejstvom limfokina ucestvuju u fibroziranju polumesecastih formacija. #rema definiciji patologa, da bi se postavila dijganoza 9#+@ treba da je vise od ;/C (po nekima =/C glomerula zahvaceno polumesecima. 'lasifikacija 9#+@ moze biti primarna ili sekundarna glomerulska bolest. @a grafikonu 6 je prikazana klasifikacija 9#+@. 8munofluorescentni nalaz je karakteristican za 9#+@ tip 8 jer se zapaza u vidu finih linearnih depozita 8g+, retko 8gL i Q' duz glomerulske bazne membrane, duz tubula , a kod +oodpasture(ovog sindroma se zapazaju i duz alveola pluca. 7od 9#+@ tip 88 imunofluorescentni nalaz je predstavljen granuliranim depozitima 8g+ ili 8g4, cesto i Q' duz kapilarnog zida i u mezangijumu. 7od tipa 888 se ne nalaze imuni depoziti, ali se mogu naci L@QL.Ovaj tip poznat jos pod nazivom HoligoHimuni (pauci immune glomerulonefritis sa polumesecima.

+#./

109

0irku isu$a anti%.-1 sa inearni' 2ojen je' na 34

. o'eru ski i'unski ko'p eksi, granu irani na 34

56 igo5 i'uni na 34, $esto &/0& pozitivni

#lucna hemoragija 2ez sistemskog &askulitis bez astme i granuloma ` ` ( a &nti%.-1 +#./
86 igo9 i'uni +#./ 1ikroskopski po iangitis
7egenerova granu o'atoza 0hurg%*trauss%ov sindro'

+ranulomi Eozinofilija, astma i vaskulitisa bez astme granulomi

.oodpasture% ov sindro'

8gL bez

8gL sa

0SE

L#0+@

4#+@ 4+@

Gibrilarni Brugi +@

vaskulitisa vaskulitisom

+rafikon 6: Bijagram predstavlja imunopatoloske kategorije 9#+@. 4oze se zapaziti da svaka od tri glavne kategorije ima vise specificnih pogrupa

'linicke karakteristike R GN ti: I se klinicki prezentuje kao brzo(progredirajuci nefriticki sindrom sa ili bez plucne hemoragije. 9etka je bolest sa incidencom od /,; na milion populacije godisnje. @ajcesci je u uzrastu od 6; do '/ godina i

110

cesci je kod muskaraca. 7od dece je izuzetno retka, narocito kod najmladjih, ali je nedavno opisana i kod 66 mesecnog odojceta. Lko je udruzena sa plucnom hemoragijom naziva se +oodpasture(ov sindrom. Lntigen za ovu bolest je identifikovan u @Q6 podrucju, na karboksi( terminalnom kraju : ' lanca tipa 8& kolagena. 0tmulus za razvoj antitela za ovaj antigen nije razjasnjen, ali se pretpostavlja da moze nastati u unakrsnoj reakciji prema nekom infektivnom agensu. @alaz anti(+24 posle litotripsije upucuju na mogucnost da ostecenje glomerulske bazne membrane moze kod predisponiranih osoba dovesti do formiranja ovih antitela. 2olest anti(+24 se javlja cesce udruzena sa specificnim 5SL tipovima kao sto su B9 6; i B9 ), dok je mnogo redja sa B9 6 i B9 =. #atohistoloski nalaz pokazuje polumesecaste ili kruzne celijske formacije koje cesto zahvacaju veci deo glomerulskog prostora, pa je kapilarni deo sabijen. : pocetku bolesti i u blazim stadijumima ekstrakapilarna proliferacija je celularnog sastava, a kasnije ako se ne leci, odnosno u teskom stadijumu bolesti, ona je fibrocelularna ili potpuno fibrozna. #romene u intersticijumu mogu biti veoma izrazene, a smatra se da imaju prognosticki znacaj. 8munofluorescentni nalaz ima dijagnosticki znacaj kada se nadju fini linearni depoziti 8g+ (retko drugih imunoglobulina , a takodje i depoziti Q'. 0lican nalaz je na tubulskoj baznoj membrani, 2o3man(ovoj kapsuli, plucnim alveolama, prednjem socivu. 7linicka slika obuhvata pojavu plucne bolesti sa hemoptizijama posle koje se javlja glomerulska hematurija, povisen krvni pritisak i bubrezna insuficijencija. Lko se ne leci, bolest vrlo brzo progredira u terminalnu bubreznu insuficijenciju, ili bolesnik umire zbog masivne plucne hemoragije. Bijganoza se postavlja nalazom anti ( +24 antitela u serumu, odnosno patohistoloskim (imunofluorescentnim pluca. Seci se nalazom u bioptatu bubrega ili imunosupresivnom terapijom ( prednizon ` bolusi

metillprednizolona i ciklofosfamid uz plazmafereze koje treba sprovoditi najmanje do gubitka anti(+24. 8nace, terapija treba da traje mesecima uz redovne kontrole klinickog stanja i anti(+24 antitela. 4ale doze pronizona

111

se daju dugo kod bolesnika koji pokazuju sklonost hemoragickom alveolitisu. #rognoza zavisi od tezine patohistoloskog nalaza ( zahvacenost polumesecima i promene u intersticijumu kao i od blagovremeno

zapocete terapije. : svakom slucaju, radi se o ozbiljnoj bolesti kod koje postoji opasnost od teskih recidiva, narocito na plucima, koji mogu da izazovu letalan ishod. R GN ti: II se javlja u 6/(-/C bolesnika sa 9#+@. pojavom opstih, sistemskih tegoba kao sto su 7arakterise se povisena mialgije,

tempertura, iza kojeg sledi brzo(progredirajuci nefriticki sindrom. #atohistoloski nalaz karakterise ekstrakapilarna, polumesecasta proliferacija uz koju se moze naci endokapilarna proliferacija i fibrinoidna nekroza. 7od sekundarnih 9#+@ histoloska slika glomerulskoj bolesti (L#0+@,4#+@, analizi se nadju 8gL imunofluorescentnoj odgovara primarnoj i sl. @a depoziti imunih nefropatija

granulirani

kompleksa duz +24 i u mezangijumu. Secenje obuhvata primenu kortikosteroida, cistostatika i plazmafereze koja je indikovana kod bolesnika sa odmaklom bubreznom insuficijencijom. :daljena prognoza je neizvesna, cak i kod onih bolesnika koji se oporave na primenjenu terapiju. 7od onih koji progrediraju u terminalnu bubreznu insuficijenciju ne treba vrsiti transplantaciju bubrega dok ne prodje <(6meseci. R GN ti: III se ispoljava kod bolesnika sa mikroskopskim, renalnim ili sistemskim vaskulitisom. : =;(,/C bolesnika nalaze se u serumu L@QL, a ona se mogu otkriti i u bioptatu bubrega. 5istoloske promene se sastoje od fokalnog nekrotizirajuceg glomerulonefritisa bez imunih depozita. #rema najnovijim podacima L@QL pozitivni 9#+@ se javlja u = bolesnika na milion populacije godisnje. 8nace, ovo je najcesci 9#+@ koji se javlja u ;/(=/C svih slucajeva 9#+@. Qesto mu prethode ili je udruzen sa opstim simptomima poput gubitka u tezini, povisene temparture, artralgija, abdominalnih bolova, plucne hemoragije, glavobolje konvulzija, neuralgije i sl. : tim slucajevima je izvesnija dijagnoza sistemskog vaskulitisa kao sto su mikroskopski poliarteritis ili Tegenerova granulomatoza, a redje se radi

112

o poliarteritis nodosa ili Qhurg(0trauss(ovom sindromu. Saboratorijski nalazi pokazuju uvecanu 0E i Q reaktivni protein i pozitivna L@QL, dok su anti(+24 antitela i krioglobulini negativni a komplement je normalan. Secenje se sastoji od primene imunosupresivne terapije (kortikosteroidi i ciklofosfamid a u tezim slucajevima i u primeni plazmafereze. Aerapija nema uspeha ako se pocne u stadijumu kada je bolesnik zavisan od dijalize. R GN ti: I# predstavlja kombinaciju 9#+@ tip 8 i 9#+@ tip 888. Oavlja se retko, samo ;C 9#+@ pripada ovom tipu. @ajcesce su prisutna p(L@QL. 2olesnici cesto imaju plucnu hemoragiju, rezistentni su na terapiju prognoza bolesti je losa. R GN ti: # predstavlja ekstrakapilarni glomerulonefritis kod kojeg je imunofluorescentni nalaz ngativan , L@QL su negativna, a tok bolesti i terapija su slicni kao kod 9#+@ tip 888. i

=iteratura: 6.4. #opovic(9olovic: 9apidno progresivni glomerulonefritis :: +lomerulonefritis eds. 4ilana #opovic 9olovic u saradnji sa Sjubinkom Aosic, 2odeI, 2eograd,6,,>, str. -6-(--6. -.SevE O2, Tinearls Q+.9apidlE #rogressive +lomerulonephritis:That 0hould be first(line therapEa.@ephron 6,,)* <=:)/-()/=. '.Shote G, +uilleven S. #olEarteritis nodosa, microscopic polEangitis, and Qhurg(0trauss sEndrome. 9heumatic Bisease clinics of @orth Lmerica 6,,;* -6:,66(,);. ).5arris L, Galk 9O, Oennette OQ. Qrescent glomerulonephritis 3ith a paucitE of glomerular immunoglobulin localization. Lm j 8f 7idneE Bisease 6,,>*'-: 6=,(6>).

'-mbrano:roli5-rativni glom-r,lon-5ritis Lmira #eco(Lntic 6efinicija i epi#e"iologija

113

4embranoproliferativni glomerulonefritis (4#+@ glomerulsku bolest sa vise ili manje

predstavlja hronicnu proliferacijom

intenzivnom

mezangijuma, difuznim i globalnim zadebljanjem zida kapilara glomerula i izrazitim lobularnim izgledom glomerulskog klubeta. #ored primarnog, idiopatskog oblika bolesti, lezije 4#+@ se kao sekundarne nalaze u sistemskim bolestima, kod dugotrajnih bakterijskih infekcija, malignih bolesti, obolenja jetre, u parcijalnoj lipodistrofiji i drugim obolenjima (tabela 6 . Aok bolesti je hronican i u vecini slucajeva vodi u renalnu insuficijenciju. 4#+@ je poznat u literaturi pod vise naziva, ukljucujuci hronicni lobularni glomerulonefritis, subakutni glomerulonefritis sa mezangijskom interpozicijom, mezankapilarni endokapirani proliferativni @aziv glomerulonefritis i glomerulonefritis. membranoproliferativni

glomerulonefritis prvi su upotrebili francuski autori 5abib i sar. i 9oEer i sar. pocetkom sezdesetih godina -/ veka, izdvajajuci ga na osnovu morfoloskih karakteristika u posebnu vrstu hronicnog glomerulonefritisa. Betaljniji opis klinickih i morfoloskih karakteristika 4#+@ su dali 5abib i saradnici 6,=' godine. 4#+@ pripada jednom od najredjih hronicnih glomerulonefritisa. Fapazeno je da se ucestalost ove bolesti u Evropi, Lmerici i 7anadi smanjila od osamdesetih godina XX veka u odnosu na raniji period. Oavlja se pretezno kod dece i mladjih odraslih osoba , tj. sa prosecnim pocetkom bolesti izmedju > i '/ godina. : odnosu na morfoloske i imunohistoloske karakterisike razlikuju se ' osnovna tipa 4#+@: tip 8, sa normalnom laminom densom glomerulske bazalne membrane, subendotelnim depozitima imunskih kompleksa i klasicnim bazalne lamine putem membrane, denze sa aktivacije komplementa* putem tip 88, sa gustim i intramembranoznim depozitima u podrucju lamine denze glomerulske alternativnim nagomilavanjem aktivacije komplementa prisustvom Q' nefriticnog faktora* tip 888, kod kojeg se nalaze prekidi slojevitog, novog, neargirofilnog materijala u bazalnoj membrani, depoziti su smesteni subepitelno,

114

subendotelno

mezangijumu,

aktivacija

zahvata

terminalne

komponente sistema komplementa.

115

Aabela broj 6::zroci sekundarnog 4#+@ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^ /iste"ske !olesti izazvane i"unski" ko"pleksi"a 0istemski lupus eritematodes 5enoch 0chonlein(ova purpura @asledne deficijencije komplementa &askulitisi :nfektivna o!olenja 5ronicna bakteriemija L8B0 nefropatija 8nfekcije mikoplazmom Maligna o!olenja Simfom 4ijelom ,ronicna o!olenja jetre 5epatitis Qiroza Beficijencija alfa 6 antitripsina 6ruga o!olenja 5emoliticno(uremijski sindrom #arcijalna lipodistrofija Odbacivanje transplantiranog bubrega ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ Patogeneza #atogeneza 4#+@ je do sada ostala nerazjasnjena, kao i priroda membranskih depozita. 0matra se da u nastanku 4#+@ vaznu ulogu imaju imunoloski i nasledni faktori. 8ma vise dokaza da je 4#+@ tip 8 bolest imunih kompleksa koji se cesto (=;C dokazuju u cirkulaciji. 7od 4#+@ tip 88 presudnu ulogu u nastanku izgleda da imaju gusti depoziti koji prethode

116

pojavi glomerulonefritisa. Ovi depoziti na glomerulskoj bazalnoj membrani reaguju sa antitelima specificnim za jednu vrstu lektina. @alaz Q' okolo, a ne unutar gustih depozita ukazuje da materijal u gustim depozitima moze da aktivise komplement. #retpostavlja se da se radi o sistemskoj bolesti. @alaz gustog materijala ne samo u bazalnoj membrani glomerula nego i u bazalnoj bubrega membrani i drugih 2o3manove organa (oci, kapsule,bazalnoj slezina , kao i membrani recidiv tubula u bolesti

transplantiranom bubregu, upucuju na prisustvo nekog humoralnog faktora. :druzenost 4#+@ tip 88 sa parcijalnom lipodistrofijom i Q' nefritickim faktorom (@Ga ukazuje na mogucu ulogu @Ga u patogenezi bolesti, sto za sada jos nije potvrdjeno. Aakodje, ostaje jos uvek nejasno koji je faktor odgovoran za aktivaciju komplementa i stvaranje depozita u 4#+@ tip 888. 4oze se pretpostaviti da je primarna promena u izmenjenoj strukturi glomerulske bazalne membrane koja postaje aktivator alternativnog niza reakcija komplementa. 7ao sekundarni glomerulonefritis 4#+@ je opisan u veceg broja bolesnika kojima je bilo zajednicko prisustvo stalne antigenemije i to najcese kod hronicnih infekcija. : vecine ovih bolesnika su dokazani imunski kompleksi, bilo u cirkulaciji, ili u depozitima, a kako su morfoloski i klinicki nalazi odgovarali 4#+@ tip 8 ovo se uzima kao indirektni dokaz da je 4#+@ tip 8, glomerulonefritis prouzrokovan imunokompleksima. 5ronicna hipokomplementemija je bitna karakteristika 4#+@. : tipu 8 4#+@ hipokomplementemija je najcesce posledica aktivacije komplementa klasicnim putem usled prisutva cirkulisucih antitela. : tipu 88 4#+@, hipokomplementemija komplementa usled nastaje prisustva alternativnim @Ga koji putem aktivacije stabilizuje Q'(konvertazu

alternativnog puta, Q'b2b. 7od 4#+@ tip 888 nema znakova aktivisanja klasicnog niza reakcije komplementa. 5ipokomplementemija uglavnom nastaje kao posledica delovanja nefritickog faktora terminalnog niza (@GtKkonvertaza terminalnog niza komplementa, Q<,Q= i Q, . Patologija

117

4#+@ karakterise zadebljanje zidova glomerulskih kapilara zbog prisustva depozita, promena u glomerulskoj bazalnoj membrani, a narocito zbog prodiranja umnozenog mezangijuma izmedju endotela i glomerulske bazalne membrane, koji stvaraju fenomen udvostrucene bazalne membrane. Bosta cesto je prisutna veca ili manja ekstrakapsularna polumesecasta proliferacija. 7od 4#+@ tip 8 nalazi se endokapilarna proliferacija, uvecanje mezangijskog matriksa, interpozicija mezangijskog matriksa i protoplazme mezangijskih i endotelnih celija izmedju lamine denze bazne membrane i endotelnih celija kapilara, sto sve zajedno daje izgled dvostruke konture ili Htramvajskih mikroskopijom. sinaH.Ovo se narocito dobro pokazuje zapaza elektronskom depozite 8munofluorescencija granilirane

imunoglobulina (najcesce 8g+ i 8g4 i komplementa ( najcesce Q' i Q6] . 4#+@ tip 88 karakterise prisustvo gustog materijala u glomerulskoj baznoj membrani glomeruslkih kapilara zbog cega je ona zadebljala (cak do ;//(6;// nm , a slicna zadebljanja se nalaze na 2o3manovoj kapsuli, bazalnoj membrani tubula i peritubulskim kapilarima. Ove promene se najbolje vide elektronskom mikroskopijom. 4ezangijska proliferacija i uvecanje mezangijskog matriksa je slabije izrazeno nego kod 4#+@ tip 8. 8munofluorescentni nalaz je tipican za 4#+@ tip 88 jer se nalazi samo Q' (bez imunoglobulina koji u vidu diskontinuiranih linearnih i granuliranih depozita ocrtava konture glomerulskih kapilara, 2o3manove kapsule i tubula. 9edje se nalaze imunoglobulini 8g4 ( u oko -;C , 8g+, Q), Ql] i faktor 2. 4#+@ tip 888 5abib i saradnici opisuju kao mesoviti membranozni i proliferativni glomerulonefritis. @a elektronskom mikroskopskom pregledu se zapaza da je glomerulska bazna membrana mestimicno potpuno unistena, mestimicno nepravilnog izgleda, slojevita. nalaz pokazuje depozite Q' i 8g+. 7linicka slika 8munoflorescentni

118

4#+@ najcesce pocinje akutnim nefritickim sindromom (u oko )'C , a u ostalim slucajevima se ispoljava kao asimptomatska hematurija iMili proteinurija ili nefrotski sindrom. Oko -=C bolesnika ima anemiju. Lkutni nefriticki sindrom je cesci kod 4#+@ tip 8 i tip 88, dok je 4#+@ tip 888 podmuklija bolest koja se otkriva u vecini slucajeva preko patoloskog nalaza u urinu. :koliko postoji nefrotski sindrom, on kod 4#+@ ima neke posebnosti kao sto su veoma izrazena proteinurija ()(6/ grM-) h neocekivano manje izrazenu hipoalbuminemiju i uz umerenu

hiperholesterolemiju.: urinarnom nalazu, u pocetku bolesti se pored bogate glomerulske hematurije, nalazi dosta leukocita iMili makrofaga koji se u daljem toku bolesti gube a hematurija ostaje. 6iferencijalna #ijagnoza : vecini slucajeva pocetak 4#+@ moze veoma mnogo da lici na L#0+@ od kojeg se razlikuje po hronicnom, nepovoljnom toku i trajnoj hipokomplmentemiji. Supusni nefritis i hipokomplementni glomerulonefritis kod hronicnih infekcija takodjer mogu da lice na 4#+@ u odredjenim fazama bolesti.

+e$enje i

rognoza

Oos uvek nema optimalne terapije za lecenje 4#+@. Opisano je vise terapijskih terapijom, protokola koji, u razlicitim kombinacijama, lekovima, ukljucuju kortikosteroidnu terapiju sa citotoksicnim agensima, antikoagulantnom nesteroidnim antireumatskim antitrombocitnim terapiju agensima i u novije vreme ciklosporinom L. @ajbolji rezultati kod dece su postignuti kod bolesnika koji su dobijali dugotrajnu alternantnu prednizonom, a u vreme pocetka lecenja serumski kreatinin nije bio veci od ' mgMdl. Od velikog znacaja je da se u bolesnika sa 4#+@ brizljivo sprovodi simptomatska terapija: lecenje hipertenzije, edema i odgovarajuca ishrana, kao i blagovremeno lecenje interkurentnih infekcija. #ovoljno dejstvo na proteinuriju imaju LQE inhibitori, pa se preporucuje njihova dugotrajna upotreba.

119

#rirodni tok bolesti je nepovoljan jer vecina bolesnika posle 6/(6godina dozivi terminalnu bubreznu insuficijenciju. : samo 6;C bolesnika moguce su spontane remisije bolesti. Besetogodisnje prezivljavanje funkcije bubrega kod dece sa 4#+@ u raznim serijama bolesnika varira izmedju )/ i =)C. @efrotski sindrom i psisustvo intersticijumske bolesti na biopsiji bubrega su glavni prediktori lose prognoze bolesti.

120

8zbaciti algoritam a +raf. 6:Llgoritam za lecenje i pracenje 4#+@ kod dece

3dioptaski 1#./

24 h proteinurija

k irens kreatinina (0s0r!

V ' gr ` QsQr normalan

visegodisnja terapija snizen #rednizon 'g;kg;48 h kontro e na 3 'ese$a

W ' gr QsQr snizen

visegodisnja terapija #rednizon 40 'g;'=;48 h

bnormalan

redovno pra$enje 2ez pro'ena pro'ene u 0s0r pove$anje proteinurije kao kod<

nastaviti pra$enje u redji' interva i'a

121

&it-rat,ra? 6.#opovic(9olovic 4: 4embranoproliferativni glomerulonefritis. : #opovic( 9olovic 4 (urednik +lomerulonefritis, 2odeI, 2eograd 6,,>,str. ''>('<-. -.#eco(Lntic L. 4embranoproliferativni glomerulonefritis. : 0tepanovic 9 i grupa autora (urednici 6,,;. str.->,(-,/. '.L.Sevin. 4anagement of membranoproliferative 7idneE glomerulonephritis:Evidence(based recommendations. #edijatrija, 0avremena daministracija, 2eograd,

8nternational 6,,,* ;;,0uppl.=/ :0)6(0()<. ).4c EnerE #.A., Qoutinho 4.O. 4embranoproliferative glomerulonephritis. 8n 5ollidaE 4L, 2arrat 4A, Lvner EB (eds : #ediatric nephrologE (ed ' . 2altimore, :0L, Tilliams and Tilkins 6,,)* pp =',(=;'.

'-mbranozni glom-r,lon-5ritis 4embranozni (membranski +@ i glomerulonefritis, nazvan jo" jeste i peri( i epimembranozni membranozna nefropatija hronina

glomerulska bolest koju odlikuje generalizovano zadebljanje +24 bez elijske proliferacije. 4+@ se prema etiologiji mo.e podeliti u primarni (idiopatski i sekundarni (tabela . 8diopatski 4+@ kod dece je, za razliku od odraslih re!i od sekundarnog i naj"e"e se nalazi kod pacijenata s asimptomskom proteinurijom i sa kortikosteroid(rezistentnim nefrotskim sindromom (samo 6('C dece sa primarnim nefrotskim sindromom ima 4+@, za razliku od -;()/C odraslih . #atogeneza primarnog 4+@ nije potpuno razja"njena ali je izvesno da je u pitanju reakcija antigen(antitelo. Fa sada izgleda najverovatnije da autoantitelo sa antigenom sa povr"ine glomerulskih epitelnih elija stvara imunske komplekse in situ a da potom dolazi do aktivisanja komplementa, sa stvaranjem terminalnog kompleksa (Q;b(Q, kompleksi stvaraju koji mo.e direktno da o"teti +24 i da prouzrokuje proteinuriju. #ostoji mogunost da se imunski in situ po"to predhodno do!e do implantacije

122

neglomerulskog antigena. @ajzad, imunski kompleksi stvoreni u cirkulaciji mogu da se lokalizuju subepitelno ali ova mogunost je manje verovatna u humanoj bolesti. Brugi i trei patogenetski model verovatni su u sekundarnim oblicima bolesti, kao "to je na primer, 4+@ udru.en s infekcijom virusom 2 hepatitisa. #atohistolo"ki nalaz se odlikuje generalizovanim zadebljanjem +24 u svim glomerulima. : idiopatskom 4+@ nema umno.avanja elija, koje mo.e da bude vidljivo u sekundarnom obliku bolesti. @a imunofluorescenciji se nalazi sitno zrnasti depoziti 8g+ i Q' du. +24 a u manjoj meri mogu da na!u 8gL i 8g4. : 4+@ koji se javlja kod inficiranih depoziti (imunski kompleksi prvo virusom 2 hepatitisa u imunskim subepitelno a docnije bivaju depozitima se nalazi i 5beL, . Elektronskom mikroskopijom se nalazi gusti inkorporisani u +24. Klini+2a sli2a #rimarni 4+@ mo.e da se ispolji u svakom uzrastu, ukljuujui i prvu godinu .ivota a deaci obolevaju ne!to e"e nego devojice. @aje"a prezentacija je nefrotski sindrom koji ne reaguje na kortikosteroide a potom asimptomska proteinurija. Obino postoji i mikroskopska i bubre.na hematurija. 4akroskopska hematurija, hipertenzija

insuficijencija su vrlo retke prezentujue manifestacije. Q5;/, Q' i Q) u serumu su normalni. Bijagnoza se postavlja biopsijom bubrega, po iskljuenju uzroka sekundarnog 4+@. 4+@ udruPen s infekcijom virusom 2 hepatitisa svakako je naje"i me!u sekundarnim oblicima. Oko =;(>/C obolelih su deaci a klinika slika se ne razlikuje od idiopatskog oblika. : serumu se nalazi 52sLg (obino bez 52s antitela , i 52eLg u vi"e od ,/C obolelih , a naje"e i sni.eni Q' i Q). "-ra:ija i :rognoza

123

7od dece s idiopatskim 4+@ nisu izvr"ene kontrolisane studije terapijskih protokola pa jo" nema jasno definisanih terapijskih stavova. &eina smatra da terapija nije potrebna kod dece s asimptomskom proteinurijom jer e kod veine nastupiti spontana remisija. #itanje terapije je nere"eno kod svih ostalih i oslanja se na rezultate kontrolisanih studija kod odraslih koji su, me!utim, protivureni. @ajbolji rezultati su postignuti kombinacijom kortikosteroida i hlorambucila i ovaj protokol ili terapiju ciklosporinom treba poku"ati kod pacijenata sa te.im oblicima bolesti ili se pre toga mo.e poku"ati terapija samo kortikosteroidima. #rognoza idiopatskog 4+@ je varijabilna. 7od pacijenata sa asimptomskom proteinurijom nema progredsije u insuficijenciju bubrega. #rognoza je najlo"ija kod bolesnika s perzistentnim nefrotskim sindromom i hipertenzijom na poetku bolesti. #osle vi"egodi"njeg trajanja bolesti oko )/C obolelih e biti u remisiji, isto toliko e imati aktivnu bolest ali nee biti u bubre.noj insuficijenciji, koja e nastati kod oko -/C preostalih. Aerapija sekundarnog 4+@ sastoji se u leenju osnovnog uzroka. : 4+@ udru.enog s infekcijom virusom 2 hepatitisa kortikosteroidi verovatni nisu indikovani. Bobri rezultati su postignuti primenom rekombinantnog alfa( interferona.#rognoza je varijabilna ali e najvei deo obolelih biti u remisiji posle >(6/ godina, mada e manji broj i dalje imati aktivnu bolest ili e biti u hroninoj bubre.noj insuficijenciji.

SEKUNDARNE GLOMERULSKE BOLESTI

9. 2ogdanovic NEFRI"I( U ;EN!C;)(C;!N&EIN!#!J B!&E("I 5enoch(0chonleinova bolest (502 je sistemski vaskulitis malih

krvnih sudova koji se ispoljava uglavnom u ko.i, gastrointestinalnom traktu, zglobovima i u bubregu. Ao je naje"ci oblik sistematskog vaskulitisa u dece a ujedno i naje"ca sistemska bolest sa afekcijom bubrega.

124

Etiologija i predhodi

atogeneze 502 nisu razja"njene. #ojavi bolesti esto re!e gastrointestinalna infekcija, imunizacija,

respiratorna,

uzimanje odre!ene hrane ili lekova. 8zgleda da se 502 javlja samo kod genetski predisponiranih osoba koje imaju poremeaj u regulaciji sinteze 8gL. 8ako se smatra da je 502 bolest imunskih kompleksa, nema direktnih dokaza da su polimeri 8gL6 deponovani u glomerulima sastavni deo imunskih kompleksa, mada postoji mogunost da se 8gL deponuje mehanizmima koji se razlikuju od klasine reakcije antigen(antitelo. @ije jo" utvr!eno poreklo 8gL koji se deponuje u mehanizmu, iako se obino smatra da potie iz imunskog sistema sluznice. @ivo 8gL u serumu je povean, u cirkulaciji se nalaze autoreaktivna 8ga antitela, 8gL(reumatoidni faktor i 8gL(antikolagen antitela, poveani nivoi imunskih kompleksa koji sadr.e 8gL, ali se na osnovu toga ne mo.e tvrditi da su u pitanju antigen( specifina antitela* pre ce biti da je re o poliklonskom poveanju reaktivnosti 8gL. #rodukcija 8gL od strane cirkulativnih mononuklearnih elija je izrazito poveana a te elije pokazuju nenormalnosti u produkciji citokina ali je znaaj ovih in vitro nalaza za zbivanja in vivo nejasan. Fa interakciju 8gL6 sa specifinim antigenom i njegovo deponovanje u mehanizmu mo.e da bude odgovoran defekt u glikozilaciji u regionu YmarkeZ molekula 8gL6: pokazalo je, naime, da je 2(limfocitima smanjena aktivnost odgovarajuceg enzima. Ovaj defekt mo.e da bude odgovoran i za poremacaj u reakcijama sa Gc receptorom i komplementom, a i za smanjen klirens 8gL6u jetri. @ema me!utim dokaza da ova nenormalnost direktno dovodi do deponovanja 8gL6 mehanizmu. #rema navedenom, iz jo" nerazja"njenih razloga, cirkuli"uci makromolekuli koji sadr.e polimere 8gL deponuju se u malim krvnim sudovima (kapilari, arteriole i venule target N organa gde dovode do inflamatorne reakcije u kojoj uestvuje i komplement. Lktivira i alternativnim putem (leukocitoklazini vaskulitis . 7rvavljenje se tumai lokalnom razgradnjom faktora X888 u krvnim sudovima koje nastaje delovanjem enzima oslobo!enih iz leukocita. %ato*istolo,ki nalaz. Banas se smatra da je osnovna struktura lezija difuzni mezangioproliferativni glomerulonefritis razliite izra.enosti, sa manje ili vi"e izra.enim fokalnim promenama fibroze i skleroze.

125

Optiko(mikroskopske promene variraju od minimalnih do veoma te"kih. #rema klasifikaciji 4e!unarodne studije za bolesti bubrega kod dece (807BQ , ove promene se po teini mogu svrstati u "est grupa:8. normalni glomeruli ili minimalna fokalna proliferacija* 88. Oasne fokalne promene proliferacije i i stvaranje malih polumeseca i athezija, ali sa vi"e od ;/C normalnih glomerula* 888. Bifuzna ali blaga mezangijumska proliferacija sa zadebljanje lobulusnog stabla i estim nalazom malih epitelnih polumeseca* 8&. Oako izra.ena difuzna proliferacija mezangijuma, esto praena infiltracijom polimorfonuklearima, sa polumesecima u manje od ;/C glomerula i #romene su iste umereno izra.enom inflamacijom interstricijuma i ili vrlo sline kao u membranoproliferativnom atrofijom kanalica* u docnijoj fazi izra.ena je skleroza glomerula* &. glomerulonefritisu. 3'uno( uores$entne pro'ene, koje su di(uzne distri2u$ije, karakteri>e na az granu arnih depozita 3g&, 3g. i 03 u 'ezangiju'u, a u te?i' s u@ajevi'a i du? g o'eru ske 2aza ne 'e'2rane" Aesto se na aze depoziti (i2rinogena a 'nogo reBe 3g1 i 0 C" @a elektronskoj mikroskopiji gusti depoziti naje"ce se nalaze u mezangijumu, ne"to re!e su subendotelne a ponekad su subepitelne lokalizacije. Klini+2a sli2a.Fa 502 je karakteristina pojava petehija ili purpure prete.no na donjim ekstremitetima i gluteusima, abdominalnih bolova i gastrointestinalne hemoragije, artralgija ili blagog artritisa i simptoma i znakova bubre.ne bolesti. 2ubre.ne manifestacije bolesti nalaze se u oko >/C bolesnika, ali su podaci o incidenciji nefritisa vrlo neujednaeni. #rema podacima u literaturi, incidencija nefritisa nalazi se u rasponu od -/ do 6//C, zavisno od sastava grupa bolesnika, kriterijuma za dijagnozu i uestalosti pregleda urina. 2ubre.na bolest je e"a u starije dece, u bolesnika sa te.im gastrointestinalnim poremeajima i u bolesnika koji imaju este nalete purpure. : oko >/C bolesnika urinarne abnormalnosti se nalaze u roku od mesec dana od pojave purpure, a u veine ostalih u roku od ' meseca. 0amo ponekad je nefritis prvi znak bolesti ili se ispoljava posle vi"e meseci od poetka prvih simptoma. 0imptomi i znaci nefritisa su vrlo

126

varijabilni. @aje"e urinarne abnormalnosti su mikroskopska hematurija i proteinurija. 7liniki manifestni nefritis se nalazi u -/('/C bolesnika.@efritiki sindrom sa nefrotskom komponentom nalazi se u oko '/C obolelih. Oasno ispoljen nefrotski sindrom je ozbiljan nalaz ali se vi!a kod malog broja bolesnika, po pravilu u onih koji imaju ispoljen akutni nefritiki sindrom. Oko -/C bolesnika imaju poveanje ureje i kreatinina u serumu, ali je ono naje"e prolazno. &rlo retko glomerulonefritis ima rapidno(progresivni tok. &aboratorijs2i nalazi. @ijedan laboratorijski nalaz nije specifian za 502. : poetku bolesti nalaze se: umereno poveana sedimentacija, umerena leukocitoza sa neutrofilijom, a ponekad i blagom eozinofilijom, i trombocitoza u =/C bolesnika. @ema poremeaja hemostaze. L@L i reumatoidni faktor su negativni a koncentracije komponenti komplementa u serumu su normalne. 8gL u serumu je povecan u ;/C bolesnika u poetku bolesti, ali njegovo odre!ivanje nije od koristi jer ne postoji korelacija sa klinikim i histolo"kim nalazima. Saboratorijski znaci afekcije bubrega su izra.eni u razliitom stepenu. @aje"e se nalazi mikroskopska hematurija i eritrocitni cilindri. #roteinurija je obino blaga, ali mo.e da iznosi i nekoliko grama dnevno i u tim sluajevima se nalaze i druge biohemijske karakteristike nefrotskog sindroma koje, me!utim, nisu jako izra.ene. 9edukcija glomerulskle filtracije manifestuje se poveanjem azotnih metabolita u serumu. 4ijagnoza i 9i5-r-n1ijalna 9ijagnoza. Bijagnoza 502 postavlja se na osnovu klinikih kriterijuma, normalnog broja trombocita, normalnog Q' u serumu od odsustvu L@L, a za dijagnozu nefritisa dovoljan je nalaz hematurije iMili proteinurije. Edemi poglavine, lica i dorzuma "aka i stopala (koji se esto nalaze u 502 mogu se pogre"no pripisati bubre.noj bolesti.8sto tako, hipoalbuminemija je esto uzrokovana gubitkom proteina preko creva, a ne preko bubrega. : diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir: lupus, akutni poststreptokokni glomerulonefritis, drugi uzroci purpure (koagulopatije, trombocitopenija . 0vaka od ovih bolesti mo.e se bez veih te"koa iskljuiti na osnovu klinikih i laboratorijskih karakteristika.

127

"o2 i :rognoza.9ecidivi makroskopske ili mikroskopske hematurije mogu da se javljaju uporedo sa ekstrarenalnim simptomima ili bez njih tokom jednog ili vi"e meseci. @ajte?i bubre.ni poremeaji ispoljavaju se u prva tri meseca bolesti. 7linike karakteristike bubre.ne bolesti na poetku nisu pouzdani parametri za procenu prognoze. Oedino je izvesno da bolesnici sa izolovanom mikroskopskom hematurijom imaju odlinu prognozu. @ajlo"iju prognozu imaju bolesnici u kojih na poetku postoji nefritiki sindrom i jaka proteinurija sa nefrotskim sindromom ili bez njega: u roku od 6/ godina ;/C progredira u bubrenu insuficijenciju, jedan deo ima perzistentnu proteinuriju iMili hematuriju, ali ne"to manje od ;/C nema bubre.ne bolesti. #ouzdaniji parametri za procenu prognoze su patohistolo"ke promene u bubregu jer prognoza nefritisa u 502 zavisi od morfolo"kih promena. 6na je od i@na u 2o esnika koji i'aju 'ini'a ne i i 2 age (oka ne pro'ene" ) osta ih prognoza zavisi od 2roja g o'eru a sa po u'ese$i'aD ako se oni na aze u vi>e od 75E g o'eru a, skoro je izvesna evo u$ija u hroni@nu 2u2re?nu insu(i$ijen$ijuF ako se po u'ese$i na aze u 50%75E g o'eru a, 'anje od po ovine 2o esnika e ozdravitiF oko 75E 2o esnika koji i'aju po u'ese$e u 'anje od 50E g o'eru a u roku od 2 godine e i'ati nor'a an na az u urinu" "-ra:ija. 7ortikosteroidi mogu da ubla.e abdominalne i zglobne simptome 502 ali nemaju uticaja na tok nefritisa. : bla.im klinikim oblicima nefritisa terapija nije ni potrebna. Seenje te.ih klinikih iMili histolo"kih oblika poku"avano je kombinacijom kortikosteroida sa imunosupresivnim ili antikoagulantnim lekovima, plazmaferezom i imuno( supresivnim lekovima. : pojedinim sluajevima su postizani povoljni efekti, ali oni nisu provereni u kontrolisanim ispitivanjima. @eki autori smatraju da leenje nefritisa u 502 nije potrebno ako ne postoji rapidno(progresivni tok iMili stvaranje polumeseca u vi"e od ;/C glomerula, kada treba primeniti terapiju za rapidno(progresivni glomerulonefritis. IgA n-5ro:atija

128

8gL nefropatija ili 2er.eova (2erger bolest jeste hronini glomerulonefritis koji je definisan predominantnim nalazom 8gL depozita u mezangijumu* kliniki se naje"e ispoljava 8gL nefropatija predstavlja sindromom 6>()/C rekurentne svih makroskopske hroninih hematurije. : nekim krajevima sveta (4editeran, Baleki 8stok, Lustralija primarnih glomerulonefritisa i danas se, uop"te uzev, smatra naje"im hroninim glomerulonefritisom. 8gL nefropatija se naje"e ispoljava u drugoj i treoj deceniji, oko dva puta e"e kod mu"karaca. 9edak je poetak pre tree godine a u detinjstvu se naje"e javlja izme!u ; i 6/ godine. *tiologija bolesti nije poznata. #ostoji znaajna udru.enost sa nekim haplotipovima klase 8 (5SL(26-, 2'; i klase 88 (5SL(B96, B9) glavnog histokompatibilnog kompleksa a poznata je i pojava bolesti u vi"e lanova porodice. Patogeneza nije u potpunosti razja"njena. 8ako se na osnovu nalaza 8gL u mezangijumu i slinosti sa eksperimentalnim modelom predpostavlja da je 8gL nefropatija bolest imunskih kompleksa, nema direktnog dokaza da depoziti u mezngijumu predstavljaju imunske komplekse po"to antigen u njima nije identifikovan. 8zvesno je, me!utim, da polimeri 8gL u mezangijumu mogu da aktivi"u komplement alternativnim putem kao i to da se u cirkulaciji nalaze imunski kompleksi koji sadr.e 8gL. Pato$istolo4ke promene su varijabilne i sastoje se od proliferacije mezangijumskih elija i ekspanzije matriksa osim toga, mogu da se na!u kapsularne adhezije i polumeseaste formacije. Sezije mogu da budu difuzne ili fokalne i segmentne. @a imunofluorescenciji se nalazi 8gL udru.en sa Q', 8g+ i 8g4, pojedinano ili u kombinacijama. Klini+2a sli2a 7linika slika je varijabilna ( od asimptomskih nenormalnosti u urinu do akutne bubre.ne insuficijencije( a bolest se mo.e prezentovati nekim od pet klinikih sindroma: 6 makroskopska hematurija, asimptomska makroskopska hematurija sa proteinurijom, ' akutni nefritiki sindrom

(hematurija praena hipertenzijom iMili bubre.nom insuficijencijom , ) nefrotski sindrom, ; nefritiki i nefrotski sindrom.

129

9ekurentna i makroskopska hematurija je naje"a klinika manifestacija. 5ematurija se naje"e javlja u toku ili do pet dana od poetka infekcije gornjih disajnih puteva, traje 6(- dana, ponekad je praena bolom u slabinama ili u trbuhu. 7od dobrog dela bolesnika epizode makroskopske hematurije su udru.ene s istim tipom infekcije. 8zme!u ovih epizoda mo.e da se na!e mikroskopska hematurija ili je nalaz u urinu normalan. 7od pacijenata bez simptoma mikroskopska hematurija je naje"e konstantna, esto praena blagom proteinurijom. #acijenti sa nefrotskim iMili nefritikim sindromom imaju najozbiljnije glomerulske lezije. @aje"e postoji makroskopska hematurija, uz blagu do umerenu hipertenziju* nefrotski sindrom retko je praen pojavom edema. Lkutna bubre.na insuficijencija se ponekad vi!a u epizodama makroskopske hematurije i obino je reverzibilna. Saboratorijski nalazi nisu specifini: komplement (Q' normalan. Bijagnoza se postavlja pomou biopsije bubrega, tj. nalazom 8gL kao jedinog ili dominantnog imunoglobulina na imunofluorescentnom pregledu. : diferencijalnoj dijagnozi razlikovati 8gL nefropatiju od poststreptokoknog glomerulonefritisa i od drugih poremeaja sa depozitima 8gL u mezangijumu (sekundarni oblici bolesti . 7ada je 8gL klinika prezentacija nefropatije slina akutnom glomerulonefritisu, treba uzeti u obzir interval izme!u infekcije i pojave simptoma, dokaz infekcije streptokokom i Q' u serumu. 0ekundarni oblici 8gL nefropatije nalaze se u multisistemskim bolestima (5enoch(0chonlein(ova limfom, karcinomi purpura, i 0SE, kolona , celijana i 7ronova bolest, mukoviscidoza, ankilozantni bronha spondilitis , neoplazmama (non(5okinov infekcijama (mikoplazma, u serumu je

toksoplazmoza i u drugim stanjima (hronine bolesti jetre, hemosideroza plua, trombocitopenija, policitemija i brojna druga . 0linosti izme!u 8gL nefropatije i 5enoch(0chonleinove purpure u epidemiologiji, patogenezi, klinikim i morfolo"kim odlikama i klinikom toku ukazuju da su ove bolesti u su"tini deo istog spektra: 8gL nefropatija bi se mogla definisati i kao monosimptomski oblik 5enoch(0chonlein(ove

130

purpure. +lavna klinika razlika u renalnim manifestacijama je e"a pojava rekurentne makroskopske hematurije u 8gL nefropatiji. : terapiji pacijenata sa poveanim rizikom za progresiju bolesti primenjuju se razliiti protokoli: dugotrajna alternantna primena kortikosteroida, azatioprina, antikoagulantnih i antitrombocitnih lekova, riblje ulje, LQE inhibitori i drugi. Bo sada nije nedvosmisleno utvr!ena superiornost ni jednog protokola u odnosu na druge. 8gL nefropatija nije benigna bolest. Oko -/('/C odraslih bolesnika e biti u bubre.noj insuficijenciji za -/ godina trajanja bolesti. Oedna studija u Oapanu je pokazala da bolest ima sli"nu prognozu i kod dece: ;C obolelih je u bubre.noj insuficijenciji za pet, <C za "est a 66C za 6; godina od poetka bolesti. 2olest mo.e da recidivi"e u transplantirani bubreg ali se kliniki ispoljava blagim simptomima ili je asimptomska. LUPUSNI NEFRITIS 0istemski eritemski lupus (0ES nepoznatog uzroka za koju je je hronina inflamatorna bolest karakteristina multisistemska

simptomatologija koja odr.ava delovanje istog patofiziolo"kog procesa. Osnovni uzrok bolesti je nepoznat. 4noga zapa.anja podr.avaju hipotezu da je 0ES klinika manifestacija poremeene imune regulacije koja je genetski determinisana. 4anifestacije 0ES ne mogu da se objasne pojedinanim defektom u imunskom sistemu. @ajjednostavnije obja"njenje koje objedinjava vecinu zapa.anja, glasi: spolja"nji inioci, u kombinaciji sa genetski odre!enim ili savladaju regulacione steenim defektima imunskog sistema mogu da mehanizme tog sistema "to se ispoljava

poliklonskom aktivacijom 2 elija. @esposobnost da se ta aktivacija reguli"e na odgovarajuci nain rezultuje u produkciji "irokog spektra antitela. 0ES se karakteri"e stvaranjem autoantitela protiv pojedinih sastojaka jedra, citoplazme i elijske membrane. Ova antitela stvaraju se odgovarajucim antigenima cirkuli"ue imune komplekse koji se talo.e u zidove krvnih sudova razliitih organa i tkiva. Aalo.enje imunih kompleksa, aktivacija komplementa i hemotaksa leukocita prouzrokuju zapaljenske

131

vaskulne lezije i pojaanu propustljivost krvnih sudova. Sokalizacijom imunih kompleksa u glomerulskim kapilarima nastaje lupusni glomerulonefritis.7oji e organski sistem biti napadnut odre!uju genetski, sredinski ili nepoznati inioci. -u2re?na 2o est je jedna od naj@e>$ih, a ponekad i jedina 'ani(esta$ija *GH" 3n$iden$ija upusnog ne(ritisa u de@je' *GH je oko 75E a i se 'or(o o>ke pro'ene na svet osno' , i'uno( uores$entno' i i e ektronsko' 'ikroskopu na aze prakti@no u svih o2o e ih" I ini@ki tok i prognoza *GH su u vr o do2roj kore a$iji sa vrsto' i te?ino' patohisto o>kih pro'ena u 2u2regu" %ato*istolo,ki nalaz:Sezije u lupusnom nefritisu su raznolike pa se namee potreba za njihovom klasifikacijom. Banas se najvi"e koristi klasifikacija 0FO, koja se zasniva na kombinaciji optikog, imunofluorescentnog i elektronsko(mikroskopskog nalaza. #rema ovoj klasifikaciji, glomerulske lezije se svrstavaju u pet klasa: 8( +lomeruli su na optikoj mikroskopiji normalni ali imunofluorescentni nalaz mo.e da bude pozitivan. Obino nema klinikih manifestacija ili se nalazi blaga proteinurija* 88( 4ezangijumski nefritis: Odlikuje se blagom proliferacijom mezangijuma. Obino se u tih bolesnika nalazi proteinurija iMili hematurija* 888( Gokalni proliferativni nefritis: fokalno( segmentna proliferacija mezangijumskih i epitelnih elija u manje od ;/C glomerula* mogu da se na!u fokusi nekroze , hematoksilinska tela, lezije u vidu .iane ome (Y3ire loopZ , segmentna i globalna skleroza, polumeseaste formacije i propratni tubulsko(intersticijski nefritis. 7liniki se nalazi proteinurija i hematurija i razliiti stepeni poremecaja funkcije bubrega* 8&( Bifuzni proliferativni nefritis: ovo je najte.i oblik lupusnog nefritisa. #roliferacija mo.e da bude izra.ena endokapilarno, u mezangijumu (kombinovana sa razliitim stepenima nekroze i skleroze , ekstrakapilarno polumeseca (najte.i oblik * retko postoji stvaranjem mezangiokapilarni

glomerulonefritis koji se ne razlikuje od idiopatskog. #ropratno tubulsko( intersticijski nefritis mo.e biti veoma izra.en.7liniki se nalazi hematurija, proteinurija, poremecaj funkcije bubrega i nefrotski sindrom u ;/C bolesnika* &( 4embranozni nefritis: najre!i je oblik lupusnog nefritisa a histolo"ki lii na idiopatsku membranoznu nefropatiju ali postoji i blaga

132

proliferacija mezangijuma. 2olesnici imaju proteinuriju, esto nefrotski sindrom i hematuriju.Lko postoji, funkcioni poremecaj je blag. @eki bolesnici imaju blage ili minimalne glomerulske lezije, ali veoma izra.enu sliku tubulsko(intersticijalnog nefritisa, sa pla.ama atrofije tubula i sa eliskom infiltracijom i fibrozom intersticijuma.[esta je transformacija histolo"kih lezija iz jedne klase u drugu (obino bla.e lezije prelaze u te.e , naroito u neadekvatno leenih bolesnika. 8munofluorescentni nalaz Bepoziti su granulirani, je pozitivan gotovo u svim sluajevima. i i kratki linearni.@alaze se u @aje"ce se nalaze depoziti 8g+, 8g4 i 8gL, zatim Q', Ql], Q) i properdina. grudvasti mezangijumu a ne"to re!e u zidovima kapilara, a raspored im zavisi od histolo"kog tipa nefritisa. : nekrotinim delovima glomerula i glomerula nalaze se fibrinogen i fibrin. @ajznaajnije promene na elektronskoj mikroskopiji izra.ena, segmentna i fokalna zadebljanja su veoma bazalne glomerulske

membrane i nalaz elektronskih gustih depozita.+usti depoziti se nalaze subendotelno, subepitelno, u samoj bazalnoj membrani i u mezangijumu. #onekad imaju izgled otiska prstiju, "to je karakteristino za lupus. Klini+2- mani5-sta1ij-?Supusni nefritis mo.e da se ispolji u obliku vi"e klinikih sindroma: asimptomatske proteinurije iMili hematurije, hipertenzije, akutnog nefritikog sindroma, nefrotskog sindroma, rapidno( progresivnog glomerulonefritisa, akutne bubre.ne insuficijencije i renalne tubulske acidoze (tip 8& . @aje"e se javljaju asimptomatska hematurija iMili proteinurija, nefrotski sindrom i nefritiki sindrom. 7linike karakteristike su u korelaciji sa patohistolo"kim lezijama: sa te.im lezijama (8& i ponekad 888 bolesnici sa

lezijama klase i, 88 i ponekad 888 imaju blagu proteinuriju i hematuriju* oni imaju hematuriju i proteinuriju, smanjenu funkciju bubrega, nefrotski sindrom, hipertenziju ili akutnu bubre.nu insuficijenciju.2olesnici sa klasom & naje"e imaju nefrotski sindrom. &aboratorijs2- analiz-.@alaz u urinu esto, ali ne uvek, zavisi od tipa i te.ine morfolo"kih promena. Oaka proteinurija i sediment bogat elijskim elementima i cilindrima nalaze se u bolesnika sa klasom 8& i 888

133

nefritisa. 9edukcija glomerulske filtracije praena je poveanjem azotnih metabolita i drugim biohemijskim poremecajima u serumu. Oaka proteinurija mo.e da dovede do nefrotskog sindroma, ali holesterol u serumu nije jako povi"en. #ored toga, nalaze se imunolo"ki i hematolo"ki poremeaji karakteristini za 0ES. 4ijagnoza i 9i5-r-n1ijalna 9ijagnoza? Bijagnoza 0ES zasniva se na klinikim kriterijumima a za nju su potrebna bar etiri kriterijuma L9L (Lmerican 9heumatism Lssociation, 6,>- . Lktivna bubre.na bolest naje"e je praena sni.enjem Q5;/, Q' i Q) u serumu i visokim titrom anti(B@7 antitela. @aje"e se bez veih te"koa mogu diferencirati druge sistemske bolesti (hronini juvenilni artritis, dermatomiozitis, reumatska groznica , 5enoch(0chonleinova bolest, hemolitiko(uremijski sindrom, kao i drugi glomerulonefritisi sa sni.enim komplementom. "o2 i :rognoza.: veine obolele dece 0ES se odlikuje estim i nepredvidivim pogor"anjima iza kojih nastupaju periodi smanjene aktivnosti bolesti.2ubre.na bolest mo.e uporedo da se pogor"ava i pobolj"ava i bez adekvatnog leenja esto progredira u bubre.nu insuficijenciju. #rognoza bolesnika sa 0ES bitno zavisi od postojanja i morfolo"kog oblika nefritisa. Besetogodi"nje pre.ivljavanje bolesnika bez nefritisa pribli.no je 6//C. 2olesnici sa nefritisom klase 8, 88 i 888 imaju dobru prognozu N desetogodi"nje pre.ivljavanje je oko ,/C. #rognoza je lo"ija u bolesnika sa difuznim proliferativnim nefritisom(posle 6/ godina u .ivotu je manje od >/C bolesnika. TerapijaD 0i j terapije je sero o>ka i k ini@ka re'isija" 3z2or ekova se zasniva na k ini@ki' i;i i patohisto o>ki' karakteristika'a ne(ritisa" ) 2o esnika sa izra?eni' zna$i'a aktivnosti 2o esti, odnosno di(uzni' pro i(erativni' ne(ritiso' daju se vee doze prednizona (60 'g;'2;24h! 4%6 nede ja i ako se ne postigne re'isija i i po2o j>anje 'o?e se dati jo> 3%6 82o usa9 'eti prednizo ona"Iod 2o esnika sa te>ki' k ini@ki' o2 iko' 2o esti terapija se zapo@inje 82o usi'a9 'eti prednizo ona, a nastav ja perora no pri'eno' prednizona"/aj@e>e je potre2no dodati i azatioprin" ) oda2rani' s u@ajevi'a pri'enjuje se i p az'a(ereza" #os e sero o>ke re'isije prednizon se daje svako drugo jutro (a ternantno!, a doza se postepeno s'anjuje u zavisnosti od k ini@kog na aza" Joza odr?avanja je 20%30 'g;48 sati" /eki autori preporu@uju u najte?i' s u@ajevi'a $ik o(os(a'id u i"v" 2o usi'a na 3

134

'ese$a u toku 24%36 'ese$i, uz 'a e doze prednizona i azatioprina" Jrugi autori ovaj protoko pri'enjuju sa'o kod 2o esnika koji nisu reagova i na terapiju kortikosteroidi'a"za e@enje ne(ritisa sa 2 a?i' k ini@ki' 'ani(esta$ija'a naj@e>e je dovo jan sa'o prednizon" 0ik osporin se poku>ava kod 2o esnika sa k aso' 3K H/ koji su rezistentni pre'a kortikosteroidi'a i i kod 2o esnika sa 'e'2ranozni' H/" +ezu tati, 'eButi', nisu uvek zadovo javajui"

I4I! A"(KI NEFR!"(KI 8diopatski (YnefrotskaZ

(IN4R!' je kliniki entitet koji odlikuju jaka

nefrotski sindrom

proteinurija, (prvenstveno albuminurija , hipoproteinemija

(poglavito hipoalbuminemija , hiperholesterolemija sa hiperlipidemijom i edemi. #roteinurija u nefrotskom sindromu je vea od ;/mgMkgM-)h ili od 6gMm-M-)h odnosno od )/mgMm-Mh nonom urinu* odnos koncentracija proteina i kreatinina i u uzorku urina su vei je od -//mgMmmol. koncentracijam 5ipoproteinemija hipoalbuminemija definisane

proteina i albumina smanjenjem ispod ;/gMl odnosno -;gMl. #rimarni poremeaj u nefrotskom sindromu jeste jaka proteinurija, prouzrokovana poveanom propustljivo"u glomerulskih kapilara za proteine plazme dok su drugi kliniko(laboratorijski poremeaji posledica jake proteinurije. :z navedene poremeaje mogu da postoje i hematurija iMili hipertenzija iMili smanjena jaina glomerulske filtracije. @efrotski sindrom mo.e da se javi u toku mnogih primarnih i sekundarnih glomerulskih bolesti, raznovrsnih po etiologiji, patohistolo"kim promenama i klinikom toku i ishodu. #rema tome, termin Ynefrotski sindromZ defini"e samo kliniko stanje, koje mo.e da se javi kad god je proteinurija dovoljne jaine i trajanja. #lasifika$ija7lasifikacije nefrotskog sindroma se zasnivaju na klinikim ili patohistolo"kim karakteristikama i na njihovoj korelaciji. 7ao pri"arni se oznaava nefrotski sindrom kojim se ispoljavaju primarne glomerulske bolesti. Ovaj oblik ima najmanjne ,/C obolele dece. @efrotski sindrom koji se javlja u sistemskim i u drugim poznatim bolestima ili kao posledica dejstva lekova, toksina, alergena i drugih poznatih noksi naziva

135

se sekun#arni". @aje"i uzroci ovog oblika su 5enoch(0chonlein(ov nefritis, sistemski lupus i drugi vaskulitisi, 8gL nefropatija, membranska nefropatija prouzrokovana virusom 2 hepatitisa, mada je uestalost naje"ih uzroka razliita u pojedinim geografskim podrujima. #rlo 2orisna j- 2lini+2a :o9-la :rimarnog n-5rots2og sin9roma na 1.= 2ong-nitalni. %.= 2orti2ost-roi9)s-nzitivni <K((=. i 3.= 2orti2ost-roi9)r-zist-ntni <K(R=. Kong-nitalni n-5rots2i sin9rom :ostoji v-3 na ro6-nj, ili s- is:olji , :rva tri m-s-1a Aivota. "-rmin Jin5antilniKs- o9nosi na st-+-ni n-5rots2i sin9rom 2oji sjavi o9 >)1% m-s-1a. $bog brojnih s:-1i5i+nosti. n-5rots2i sin9rom , :rvoj go9ini Aivota s- iz9vaja 2ao :os-bna 2at-gorija <vi9-ti 9o1nij-=. #odela na kortikosteroid(senzitivni i kortikosteroid(rezistentni oblik zasniva nastane se na reagovanju nefrotski na sindrom inicijalnu se intenzivnu terapiju kortikosteroidima. 7ada u toku ove terapije nestane proteinurija, tj. remisija, oznaava kortikosteroid( senzitivnim* ako po zavr"enoj intenzivnoj terapiji remisija izostane, govori se o kortikosteroid(rezistentnom obliku. @ajvei broj, mada ne svi oboleli, iz prve grupe imaju minimalne histolo"ke promene u glomerulu (4Q@0, od engleskog: minimal 1hange nephrotic sEndrome i dobru prognozu* veina dece u drugoj grupi nema minimalne promene nego druge histolo"ke lezije. 9eagovanje na kortikosteroide je bolji pokazatelj prognoze nego patohistolo"ki nalaz i otuda proistie veliki praktini znaaj ove podele. Bistribucija pojedinih patohistolo"kih lezija kod dece sa primarnim nefrotskim sindromom predstavljena je na tabeli 6. &idi se da oko )M; dece ima minimalne histolo"ke promene a da se u oko ,/C svih obolelih nalaze tri patohistolo"ke lezije: osim minimalnih promena to su jo" fokalna segmentna glomerulska skleroza (G0+0 i difuzna mezangijumska hipercelularnost ili proliferacija (B45 ili B4# . Ova tri histopatolo"ka oblika predstavljaju, u stvari, nespecifine lezije koje se zna da nisu izazvane imunskim kompleksima. Osim toga, one se te"ko mogu razlikovati na osnovu klinikih karakteristika. @ajzad, utvr!ena je u nekim sluajevima evolucija promena: iz 4Q@0 preko B45 u G0+0 ili iz B45 u 4Q@0. 0toga

136

se danas smatra da ove tri lezije ne predstavljaju posebne entitete ve spektar istog poremeaja ili razliite stadijume odnosno varijante u te.ini iste bolesti. @efrotski sindrom koji kao histolo"ki osnov ima ove tri lezije oznaava se danas terminom Yidiopatski nefrotski sindromZ (8@0 . Oko >/( >;C obolelih od 8@0(a ima 4Q@0, oko =(6/C G0+0 i -(;C B4#. 9eagovanje na kortikosteroide je razliito: na ove lekove reaguje oko ,;C dece sa 4Q@0, oko -/('/C dece sa G0+0 i '/(;/C obolelih sa B4#. #rema navedenom, najvei broj dece s nefrotskim sindromom ima 4Q@0, i reaguje na kortikosteroide. Ao, me!utim ne znai da sva deca sa 700 @0 imaju 4Q@0, po"to izvestan deo obolelih s drugim histolo"kim lezijama pokazuje reaktivnost prema steroidima. &eina dece sa 709 @0 ima G0+0, re!e B4#, a samo mali broj 4Q@0 (tabela - . #o"to je 8@0 kod dece naje"i, u daljem izlaganju termin Ynefrotski sindromZ e se odnositi na idiopatski nefrotski sindrom. E idemiologija- +odi"nja incidencija se procenjuje na oko -M6// /// dece uzrasta do 6< godina, a prevalencija na oko 6=M6// /// dece istog uzrasta ili oko 6M<///. : zapadnoj Evropi i u severnoj Lmerici skoro sva deca sa nefrotskim sindromom mla!a od < godina imaju idiopatski nefrotski sindrom. &rh incidencije je izme!u -. i ;. godine, a do =. godine oboli oko =;C. Bo adolescencije dvostruko e"e obolevaju mu"ka deca (-:6 , ta razlika nestaje. %ato*istolo.ke( im'nofl'ores$entne i 'ltrastr'kt'rne : 4Q@0 elija u romenenema promena na svetlosnoj mikroskopiji, i samo preciznim mezangijumu. Oedina znaajna promena na elektronskoj se nalazi

brojanjem se mo.e nai blago poveanje broja aktivnih mononuklearnih mikroskopiji jeste fuzija podocita, mada je taj nalaz nespecifian i vi!a se u svim stanjima s proteinurijom. 7od neke dece mestimino nespecifino talo.enje 8g4 a povremeno i 8gL i Q'. Gokalna globalna glomeruloskleroza se mo.e nai mestimino, uz ostali normalan nalaz. 0matra se da predstavlja deo procesa starenja i propadanja glomerula i nije praena atrofijom tubula. @ormalno mo.e da zahvati glomerula. do ;C

137

: fokalnoj segmentnoj glomerulosklerozi pojedini glomeruli, prvo oni u jukstamedularnoj zoni, zahvaeni su procesom kolapsa a zatim skleroze i hijalinizacije u svom jednom delu (otuda naziv YsegmentnaZ koji potom zahvata ceo, odnosno vei broj glomerula. #ostoje fokusi atrofije tubula sa prateom fibrozom intersticijuma. @ezahvaeni glomeruli su normalni ili postoji hipercelularnost mezangijuma. @a imunofluorescenciji se nalazi nespecifino talo.enje imunoglobulina, naroito 8g4 i komplementa. Bifuzna spektru menzagijumska 8@0. Odlikuje se hipercelularnost blagom do ili proliferacija ili mezangoproliferativni glomerulonefritis je trea histolo"ka promena u umerenom proliferacijom menzagijumskih elija i uveanjem naroito 8g4, potom 8g+ i Q'. mezangijumskog matriksa. @a udru.enost mezangijumske

imunofluorescenciji se u mezangijumu esto nalaze imunoglobulini, [esta proliferacije i nalaza 8g4 ranije je bila izdvajana kao poseban entitet (Y8g4 nefropatijaZ ali je dokazano da ova udru.enost ne znai lo"iju prognozu kako se ranije mislilo. B4# mo.e da evolui"e u G0+0 ali su zabele.eni i sluajevi reverzije u 4Q@0. %atogeneza- Etiologija 8@0 nije poznata. #atogeneza nije razja"njena iako postoje brojni dokazi o ue"u imunskih mehanizama. @a to su odavno ukazivala zapa.anja o udru.enosti s atopijskim poremeajima, reagovanja na imunosupresivne lekove, sklonost obolelih prema pneumokokim i drugim bakterijskim infekcijama, udru.enost sa 5okinovom bole"u i druga. 8spitivanja celularnog i humoralnog imuniteta jasno su pokazala da je u 4Q@0 poremeena imunska regulacija. Areba, me!utim, imati na umu da esto nije jasno da li je odre!ena imunolo"ka nenormalnost specifina za bolest (4Q@0, u ovom sluaju ili je posledica nefrotskog stanja i mo.e da se na!e i u drugim oblicima nefrotskog sindroma. Bo sada opisane nenormalnosti u imunskom sistemu koje se dovode u etiopatogenetsku vezu sa 4Q@0 (8@0 mogu se podeliti u etiri grupe: 6 imunogenetske* poremeaji celularnog imuniteta* ' poremeaji humoralnog imuniteta* ). alergijski (atopijski poremeaji. Im'nogenetika- +lavni histokompatibilni kompleks (+57 na hromozomu < sastoji se od niza gena klasa 8 i 88, koji igraju centralnu ulogu u imunskom

138

odgovoru (klasa 8: aleli 5SL(L, 2 i Q* klasa 88: 5SL(B9,(Bc i(B# . 4nogi od ovih antigena su me!usobno vezani u prezentaciji antigena A limfocitima. 7od dece sa 700 @0 na!ena je signifikantna vea uestalost 5SL(2> (Engleska, 8rska, @emaka i 5SL(2-= (Grancuska . #oveana uestalost 5SL(26- u jednom ispitivanju bila je povezana sa brzom pojavom relapsa posle terapije ciklofosfamidom ("to u jednom drugom ispitivanju nije potvr!eno a deca sa atopijom i 5SL(26- bila su u 6' puta veem riziku da obole od 8@0. &ei znaaj se pridaje povezanosti 8@0 sa genima klase 88 +57. 8spitivanja u Grancuskoj, \paniji i Lustraliji su pokazala '() puta veu uestalost 5SL(B9= kod dece sa 8@0 nego kod zdrave, uz relativni rizik za pojavu bolesti od ),;(<,>. 5SL(B9' je udru.en sa 709 @0 uz relativni rizik od '. Osim udru.enosti pojedinanih antigena postoje dokazi i za povezanost odre!enih haplotipova. Genotip 5SL B9'(B9= se nalazi =,; puta e"e kod pacijenata sa 709 @0 nego kod zdravih, udru.en je s ranom pojavom G0+0 i nosi ,,' puta povean rizik za pojavu bolesti. Lnalizom pomou 9GS# na!ena je jaka povezanost 5SL(B9= i NBcT- sa 700 @0 (Engleska . Oaka povezanost 5SL(BcT- sa 700 @0 je utvr!ena u jo" jednoj studiji u kojoj je, osim toga, kod obolelih na!ena znaajno poveana incidencija dva pro"irena haplotipa: (5SL(L6, (2>,(B9', (B9T;-, (0QO6 i 5SL(2)),( B9=,B9T;',(GQ'6 . 8zgleda da neki aleli klase 88 +57 deluju protektivno, tj. njihovo prisustvo smanjuje relativni rizik za pojavu 8@0, kao "to je to sluaj sa 5SL(B9- i NB9). 8z navedenih ispitivanja se mo.e zakljuiti da je pojava 8@0 verovatno genetski odre!ena i da zavisi od gena +57. +elularni i"unitet. @a osnovu zapa.anja navedenih ranije, 0halhoub je izneo hipotezu da je 8@0 posledica poremeaja funkcije A(limfocita. A limfociti pacijenata sa 8@0 prepoznaju fetalne antigene bubrega i u toj reakciji lue citokine. #atogenetski znaaj ove reakcije nepoznat je in vivo. 8S(> obolelih poveava promet sulfata u +24 a ova reakcija se mo.e inhibisati pomou monoklonskog anti(8S(> antitela. haplotipove koji se nasle!uju s razliitim stepenom povezanosti. 5istokompatibilni antigeni uestvuju u

139

7linika zapa.anja da je reaktivnost posredovana A limfocitima smanjena u relapsu 8@0 (na tuberkulin i B@Q2, na primer podr.ana su nalazima da je smanjen proliferacioni odgovor limfocita na poliklonske aktivatore (#5L, Qon L . Bocnije je utvr!eno da za inhibiciju proliferacije mogu da budu odgovorni: inioci iz YnefrotskeZ plazme, solubilni 8S(-9 i makrofagi. @a!eno je da u relapsu postoji poveana aktivnost A(supresorskih limfocita. 8ma dokaza da je ova abnormalnost vezana samo za relaps, ali i dokaza da mo.e da se odr.ava i du.e u toku remisije, pa je to pitanje jo" otvoreno. Od 0halhoub(ove hipoteze da limfokini mogu da budu odgovorni za pojaanu propustljivost +24, uinjena su brojna ispitivanja njihove patogenetske uloge. :tvr!eno je da neki limfokini poveavaju propustljivost kapilara u ekstrarenalnim tkivima a drugi, pojedinano, zajedno ili sekvencijalno, mogu da dovedu do poveanja propustljivosti +24 i proteinurije. Gaktor vaskularne propustljivosti (&#G, vascular permeabilitE factor ili &#+G, vascular perme abilitE gro3th factor , limfokin izolovan iz supernatanta kulture aktivisanih A limfocita i mononuklearnih elija periferne krvi pacijenata sa 8@0 u relapsu (ali ne i u remisiji , poveava propustljivost kapilara ko.e u eksperimentalnih .ivotinja. @estimulisani limfociti u relapsu 8@0 tako!e produkuju &#G. 8 supernatant kulture A limfocita i plazma obolelog od 8@0 u relapsu dovode do proteinurije i neutralizacije odnosno smanjenja broja anjonskih mesta u +24 eksperimentalne .ivotinje. 5ibridom A limfocita, poreklom od A limfocita bolesnika sa 4Q@0 u relapsu, produkuje &#G koji kod pacova dovodi do proteinurije i parcijalne fuzije no.ica podocita. #rodukcija &#G mo.e se inhibisati steroidima, ciklosporinom i takrolimusom. Simfokin nazvan 0890 (soluble immune response suppressor K solubilni supresor imunskog odgovora izolovan je iz seruma i urina dece sa 700 @0 u relapsu i nestaje nekoliko dana pre postizanja remisije. 0890 produkuju QB> ` limfociti aktivisani ili makrofagima ili plazmom pacijenata u relapsu 8@0. 0upernatant kulture QB ` limfocita pacijenata stimuli%e QB> ` elije zdravih osoba na produkciju 0890(a. 0890 suprimira odgovor A elija na

140

antigene i produkciju imunoglobulina od strane 2 elija. On ne prouzrokuje proteinuriju i nije odgovoran za redukciju ili smanjenje glomerulskih polianjona. On je va.an kao obja"njenje za smanjenu imunolo"ku reaktivnost koja je kliniki evidentna kod obolelih od 700 @0. 88. #atogenetsku ulogu mogu da igraju i drugi limfikini, kao "to je ve spomenuti 8S(-, koji u eksperimentu mo.e da prouzrokuje proteinuriju* kod nekoliko osoba leenih rekombinantnim 8S(- i interferonom(alfa do"lo je do pojave nefrotskog sindroma. @a!ene su poveane koncentracije 8S(> u serumu bolesnika sa 4Q@0 u relapsu i dokazalo je da 8S(> mo.e da utie na metabolizam +24. 0lino je dokazano i za A@G(alfa. 4e!u najubedljivijim argumentima u prilog patogenetske uloge cirkuli"uih inilaca jeste pojava recidiva nefrotskog sindroma kod bolesnika sa 709 @0 posle transplantacije bubrega. Ldsorpcijom odre!enih frakcija proteina plazme kod tih bolesnika znaajno se, mada vremenski ogranieno, smanjuje proteinurija* a adsorbovani materijal pojaava proteinuriju kod eksperimentalne .ivotinje. Ba 8@0 nije bolest bubrega, ve rezultat delovanja sistemske nenormalnosti na inicijalno zdravi bubreg, govore sledea klini$ka zapa.anja: 6 prisustvo nefrotskog sindroma na ro!enju i nestanak posle -(' nedelje kod dece ija je majka imala kortikosteroid( rezistentnu G0+0* kod primalaca bubrega dobijenih od davaoca obolelog od 4Q@0, nefrotski sindrom se povukao posle < nedelja. 0va navedena zapa.anja i razvoj novih eksperimentalnih modela pokazuju da je identifikacija inioca (inilaca glomerulske permeabilnosti odgovornog za 8@0 samo pitanje vremena. ,u"oralni i"unitet. 7od bolesnika sa 8@0, nivoi 8g+ i 8gL su sni.eni a 8g4 poveani u relapsu i tokom remisije se vraaju ka normali ali je nedosti.u ni posle <,; godina. #rema tome, poremeaj nije samo posledica gubitka 8g+ i 8gL urinom ve i nenormalne regulacije sinteze 8g koju kontroli"u QB) ` limfociti. 9eciproni popremeaji 8g4 i 8g+ ukazuju na nenormalnost u YprekopavanjuZ sinteze 8g4 u 8g+ od strane 2 elija, ovaj proces zahteva A(2 interakciju i sekreciju limfokina* 2 elije bolesnika sa 8@0 produkuju

141

normalnu koliinu 8g kada se pome"aju sa QB) ` limfocitima zdfrave osobe. 4ada su cirkuli"ui imunski kompleksi ponavljano dokazivani u 4Q@0, nema indicija da su od patogenetskog znaaja. 8sti zakljuak va.i i za sistem komplementa* sni.enje koncentracija faktora 2 i B u relapsu posledica su njihovog gubitka urinom. Alergija. 8zme!u '/ i </C dece sa 700 @0 ima atopiju. &ea uestalost atopijskih poremeaja nego u op"toj populaciji mo.e se objasniti udru.eno"u oba poremeaja sa 5SL(B9= alelom. #ostoji vi"e zapa.anja o pojavi proteinurije posle izlaganja inhalacionim i nutritivnim alergenima a u nekolicini primera remisija je indukovana uklanjanjem odgovarajueg alergena. 2roj takvih bolesnika je, me!utim, mali i brojni drugi terapijski poku"aji ovog tipa ostali su bez rezultata. #ostoji, osim toga, diskrepancija izme!u znaajne uestalosti alergije u op"toj populaciji (6;C i vrlo retke pojave 8@0. Aitar specifinih antitela protiv veine bakterijskih i virusnih antigena je zadovoljavajui s izuzetkom antitela protiv pneumokoka i streptokoka, koja mogu da budu smanjena i remisije. %atofiziologija- Fa nepropustljivost zida glomerulskih kapilara za albumune seruma odgovorni su, jednim delom, negativni (anjonski naboji na endotelu, +24 i no.icama podocita* negativni naboj glomerulskog filtra odbija istovetne (anjonske molekule albumina seruma. Llbuminurija mo.e da bude prouzrokovana redukcijom ili gubitkom glomerulskih polianjona, smanjenjem anjonske frakcije albumina seruma ili u jednim i drugim. 5ipoteza da je 4Q@0 posledica elektrohemijskog poremeaja glomerulske membrane podr.ana je u brojnim istra.ivanjima: veliina YporaZ u +24 je manja od normalne pa je smanjen i klirens elektroneutralnih heparin(sulfata makromolekula ija je veliina slina albuminu* anjonski naboj +24 je smanjen, "to se u eksperimentu posti.e neutralizacijom infuzijom polikatjona ili monoklonskim antitelom N u oba sluaja nastaje selektivna proteinurija. #rema tome, zid glomerulskih kapilara normalno obezbe!uje elektrostatsku barijeru za filtraciju molekula negativnog naboja (albumin a o"teenje ove barijere doprinosi albuminuriji. vi"e godina po postizanju

142

7od dece sa 8@0 otkriven je na poetku bolesti katjonski albumin u urinu odnosno i u urinu i u serumu N ovi nalazi mogu da znae da je naboj albumina promenjen odnosno da katjonski faktor mo.e da se vezuje za anjonska mesta na kapilarnom zidu. @eki autori su pokazali da gubitak negativnog naboja nije ogranien samo na glomerule ve da se nalazi i na membranama drugih elija ali tu nalazi nisu potvr!eni od drugih istra.ivaa. #lini!ka slika+lavna klinika manifestacija jeste edem koji je

prezentujui znak kod vi"e od ,;C obolelih bez obzira na patohistolo"ke promene. Edem se esto razvija podmuklo i neprimetno a neretko je intermitentan. #ojavi edema esto predhodi banalna respiratorna infekcija. #rvo se zapa.a na onim kapcima i to posle bu!enja i ponekad se pripisuje alergiji mada ne postoji svrab. #osle periorbitalno, edem se naje"e uoava oko skonih zglobova i na potkolenicama, potom dolazi do pojave otoka spoljnih genitalija a ako se ne zapone leenje mo.e da do!e do izliva u trbu"nu duplju (ascites , u pleuru i perikard. Edem je bled, topao i testast. Op"te stanje nije mnogo poremeeno a naje"e se zapa.a slabiji apetit, bledilo, smanjena aktivnost* ponekad postoji proliv zbog edema sluznice creva i bol u trbuhu, naje"e u jae izra.enoj hipovolemiji. 2ol u trbuhu mo.e ponekad da bude i znak neke od komplikacija ( peritonitisa, tromboze ili retko pankreatitisa. #ri fizikom pregledu nalaz je, osim edema, oskudan. 7rvni pritisak je naje"e normalan a hipertenzija, po pravilu prolazna, nalazi se u poetku bolesti kod oko -/C obolelih. =a!oratorijski nalazi. +lavna odlika je jaka proteinurija. 0ediment urina je naje"e YprazanZ a mogu da se na!u hijanini cilindri i slobodne masne kapi. 4ikroskopska hematurija se nalazi u oko -/C dece, e"e u sluajevima sa G0+0 i B4#, a u '()C je makroskopska. Oko '/C bolesnika ima na poetku bolesti azotemiju koja je prolazna i nastaje uz korekciju hipovolemije. 5ipoalbuminemija, je razliitog stepena, kod etvrtine obolelih je vrlo te"ka, tj. ispod 6/gMl. : elektroforezi se nalazi i sni.enje alfa(6 i gama(globulina a povesanje alfa(- i beta globulina.

143

7oncentracija holesterola u plazmi je poveana i u obrnutom je odnosu sa koncentracijom albumina. Arigliceridi su poveani kod jae izra.ene albuminemije. 7oncentracije &SBS i SBS tako!e su poveane, a 5BS su normalne ili poveane. #oremeaji u metabolizmu lipida nastaju zbog: (6 pojaane sinteze, indukovane hipoalbuminemijom i sni.enim onkotskim pritiskom u sinusoidima jetre, i (- usporene transformacije i uklanjanja iz plazme zbog smanjene aktivnosti lipoprotein lipaze. 7oncentraciji inilaca koagulacije i regulacionih proteina su poremeene: sni.ene su koncentracije antitrombina 888 (gubitak urinom i smanjene su aktivnosti faktora Q i 0, dok su poveane koncentracije fibrinogena, i 88, &, &88, &888 i X inioca koagulacije* koncentracije inioca 8X i X88 su sni.ene. :z pojaanu agregaciju trombocita, usporenu cirkulaciju i hiperviskoznost krvi u hipovolemiji i hiperlipidemiju, preovladavaju prokoagulantni poremeaji. :kupna hemolitika aktivnost je normalna kao i koncentracija Q'. 7oncentracije nekih transportnih proteina hormone i vitamin B pojavama. 0edimentacija eritrocita je veoma ubrzana a u fazi stvaranja edema poveani su zbog hemokoncentracije, koncentracija hemoglobina i hematokrit. Elektroliti u serumu su normalni, mada kod bolesnika sa veoma izra.enim edemima mo.e da se na!e hiponatremija, a u fazi poliurije mo.e da do!e do hipokalemije. 7oncentracija ukupnog kalcijuma je esto sni.ena ali je frakcija jonizovanog kalcijuma normalna. 'o"plikacije. Beca obolela od 8@0 u velikom su riziku da dobiju te"ke bakterijske infekcije, naroito one prouzrokovane pneumokokom, potom hemofilusom influence i e"erihijom koli. 8nfekcije se kliniki ispoljavaju bakterijemijom ili sepsom, peritonitisom, meningitisom i celulitisom. [este su infekcije i druge lokalizacije, naroito respiratornog i urinarnog trakta. 0klonost infekcijama se obja"njava sni.enjem 8g+ i faktora 2 zbog gubitka urinom, poremeajima opsonizacije i funkcije limfocita i primenom imunosupresivnih lekova. Fa prevenciju pneumokoknih infekcija koristi se polivalentna vakcina iMili primena penicilina u aktivnoj fazi bolesti. 0vaka prepoznata infekcija zahteva brzu i energinu antibiotsku terapiju. &irusne su sni.ene (za tireoidne ali ovo naje"e nije praeno kliniki znaajnim

144

infekcije, iako mogu da precipituju pojavu relaksa, dobro se toleri"u, a morbili mogu da indukuju dugotrajnu remisiju. Opasnost mo.e da predstavlja varicela kod bolesnika koji dobija kortikosteroide i u tom sluaju treba dati aciklovir. ro"!o-e"!olijske komplikacije nisu este (oko -C ali su ozbiljne. Aromboze mogu da zahvate duboke vene karlice i nogu, sa embolizacijom u plua, venske sinuse dure i povr"inske vene. Lrterijske tromboze, mada retke, e"e su nego kod odraslih. 0intigrafijom se mogu otkriti tromboze u plunoj cirkulaciji kod skoro '/C obolelih, znatno re!e kliniki ispoljavaju kod vrlo malog broja. profilaksa. Akutna !u!re2na insuficijencija ponekad komplikuje 8@0 a njen nastanak se obja"njava "okom ili hipovolemijom, poveanjem intratubulskog pritiska (edem intersticijuma, proteinski cilindri ili akutnim tubulsko( intersticijumskim nefritisom (diuretici . : terapiji se primenjuju standardni principi ali tok mo.e da bude prolongiran. /i"pto"ska $ipovole"ija i cirkulatorni kolaps naje"e nastaju u fazi stvaranja edema. 0imptomi su bol u trbuhu, povraanje, hladna periferija uz hipotenziju ili reaktivnu hipertenziju i oligurija* hematokrit je povean. 8nfuzije plazme se daju u manifestnoj a infuzije albumina u preteoj hipovolemiji. 6iferencijalna #ijagnoza.Bijagnoza nefrotskog sindroma nije te"ka. :zroci sekundarnog nefrotskog sindroma su naje"e lako prepoznatljivi. 7ombinovanjem kliniko(laboratorijskih podataka mo.e se sa velikom verovatnoom odvojiti 8@0 od drugih primarnih glomerulskih bolesti koje se prezentuju nefrotskim sindromom, mada nije uvek tako, naroito u uzrastu iznad > godina. 7od bolesnika mla!eg uzrasta (V=(> godina kod koga klinike karakteristike (odsustvo hipertenzije, hematurije i azotemije i normalan Q' ukazuju na 4Q@0, reagovanje na intenzivnu terapiju kortikosteroidima odre!uje da li e biti potrebna biopsija bubrega. 7od bolesnika sa klinikim odlikama koje sugeri"u druge glomerulopatije, na prvom mestu membranoproliferacioni glomerulonefritis, biopsija se : leenju se primenjuje heparin i oralni antikoagulansi, a za kod nekih bolesnika je indikovana antikoagulantna

145

preporuuje pre uvo!enja YspecifineZ terapije. #rema tome, kod oko ,/C dece s primarnim nefrotskim sindromom bie primenjena terapija kortikosteroidima pre biopsije bubrega, koja e biti uinjena samo u onih bolesnika koji ne reaguju na ovu terapiju. +e!enje-Aerapija se sastoji od specifine (kortikosteroidi i simptomske. : specifinoj terapiji se koriste prednizon ili prednizolon a odnedavno umesto njih deflazakort, koji prema nekim iskustvima indikuje stabilniju remisiju uz manje nepo.eljnih dejstava. 8nicijalna intenzivna terapija sastoji se od jednog perioda svakodnevne (kontinuirane i drugog perioda interminentne terapije prednizonom. : prvom delu prednizon se daje u dnevnoj dozi od </ mgMm- (ne vi"e od >/ mg a u drugom u dozi od )/ mgMm- svako drugo jutro, "to odgovara dozama od - mgMkg odnosno 6,; mgMkg idealne telesne mase. 7oristi se vi"e protokola koji se me!usobno razlikuju po du.ini davanja prednizona sledea dva: 6. bubrega kod dece (807BQ ali se danas koriste uglavnom modifikovani protokol 4e!unarodne studije za bolesti koji podrazumeva etiri nedelje terapije

svakodnevno ` etiri nedelje svako drugo jutro (alternantno * -. protokol 9adne grupe za pedijatrisku nefrologiju (@emaka u kome dva perioda traju po "est nedelja uz postepeno smanjivanje doze jo" 6,;(- meseca. Bokazano je da sklonost relapsima zavisi od intenziteta inicijalne terapije pa se "etiri nedelje svakodnevne terapije smatra obaveznim. 9emisija je stabilnija ako se doza prednizona pre ukidanja sporije smanjuje. Oko ,'( ,;C dece sa 4Q@0 reaguje na terapiju prednizonom: >/C u toku prve dve, a jo" oko 6/C u toku druge dve nedelje terapije. Oko -/('/C dece sa G0+0 i '/(;;C sa B4# reagovae na ovo leenje. #re nego "to se posle etiri nedelje terapije proglasi rezistencija, mo.e se poku"ati intravenska primena '() doze metilprednizona (;// mgMm- . Fa definisanje reagovanja na kortikosteroide i za docniji tok bolesti koriste se sledei termini i kriterijumi:

146

6.

remisija: tri dana uzastopno proteinurija V ) mgMm -Mh u

nonom urinu ili negativna reakcija ili proteini u tragu pri pregledu reagensom na papiru u prvom jutarnjem urinu* -. relaps (recidiv : pojava proteinurije tri dana uzastopno vee od )/ mgMm-Mh ili (`` i vee kod deteta koje je bilo u remisiji* '. esti relapsi: dva ili vi"e relapsa u roku od "est meseci od inicijalne remisije ili vi"e od tri relapsa u bilo kom jednogodi"njem periodu* ). zavisnost od kortikosteroida: dva uzastopna relapsa u toku terapije kortikosteroidima ili u roku od 6) dana po prestanku terapije* ;. <. =. rezistencija na kortikosteroide: izostanak remisije pri primeni inicijalna (rana rezistencija: rezistencija na terapiju etvoronedeljne terapije prednizonom u dozi od </ mgMm-M-)h* kortikosteroidima u prvoj epizodi leenja* kasna rezistencija: rezistencija kod pacijenta koji je ranije reagovao na kortikosteroide. &especifi7ne "ere. : aktivnoj fazi bolesti bolesnik je podlo.an bakterijskim infekcijama, profilaktike naroito primene pneumokoknom. penicilina ili #repoznate imunizacije infekcije treba energino leiti a prevencija se sastoji od smanjenja kontakta i polivalentnom

pneumokoknom vakcinom. Biuretici se preporuuju kod izra.enih edema: furosemid (6(-mgMkgM-)h ili tijazidi (6(- mgMkg , naje"e u kombinaciji sa diureticima koji "tede kalijum (spirokolaktom '()mgMkg, amilorid . 7od davanja diuretika treba biti oprezan da se ne provocira pogor"anje hipovolemije. Lntihipertenzivi se daju ako je krvni pritisak veoma povean: kaptopril ili nifedipin ili propranolol. :nos soli se ograniava samo u fazi edema i za vreme kontinuirane terapije kortikosteroidima. #reporuuje se unos osnovnih nutrijenata kao i zdravu decu istog hronolo"kog uzrasta. Lktivnost ne treba ograniavati i treba je omoguiti u obimu koji dete .eli. 4irovanje u postelji nije po.eljno.

147

8munizacija ne.ivim vakcinama mo.e se vr"iti kod deteta koje dobija kortikosteroide. Dive vakcine (polio, 2Q+, morbili, parotitis, rubeola i druge ne smeju se davati deci koja primaju imunosupresivne lekove* ove vakcine ukupne se mogu i dati ako je doza je radi prodnizona ranog manja od ___ i Odre!ivanje proteinurije od strane roditelja ili samog pacijenta je deo kontrole neophodno otkrivanja relapsa zapoinjanja leenja pre pojave edema. Areba pregledati jutarnji urin najmanje dva puta nedeljno. :spe"nijem leenju doprinosi ujedno vo!enje evidencije o rezultatima pregleda urina, uzimanju lekova, doga!ajima vezanim za pojavu relapsa i drugim detaljima znaajnim za zdravlje deteta. =e7enje relapsa. sindroma 7arakteristina jeste odlika ka kortikosteroid(senzitivnog relapsima, koji su esto nefrotskog tendencija

precipitovani infekcijama ili alergiskim reakcijama. @e postoje klinike ili patohistolo"ke odlike na osnovu kojih se mo.e predvideti pojava ili uestalost relapsa posle inicijalnog ataka, ali je broj relapsa u toku prvih "est meseci od inicijalne remisije dobar prediktor buduih relapsa. Oko -/C bolesnika sa 4Q@0 nema relapse posle inicijalne remisije. Oko '/C obolelih ima retke a najvi"e )/(;/C ima este relapse, veina od njih sa zavisno"u od kortikosteroida. 9etki relapsi se lee kontinuiranom primenom prednizona u dozi od </mgMm -M-)h do nestanka proteinurije tokom tri uzastopna dana, potom se doza smanji na )/ mgMm -M)>h i daje etri nedelje i naglo ili postepeno ukida. 7od dece sa estim relapsima, naroito kod zavisnih od kortikosteroida pristup je individualizovan uz neophodnu saradnju sa nefrologom. Osnov terapije su kortikosteroidi i uobiajeno je da se prednizon daje <(6- meseci u dozi dovoljnoj da se odr.i remisija ali "to je mogue ni.oj, da bi se umanjila nepo.eljna delovanja. #red"kolska deca mogu da toleri"u dozu do 6mgMkgM)>h a "kolska deca /,;mgMkgM)>h. #acijenti koji dugotrajno primaju kortikosteroide za odr.avanje remisije, izlo.eni su riziku za pojavu njihove toksinosti. Ovaj rizik je povean kada su zbog simptomskih recidiva neophodne ponavljane primene velikih doza kortikosteroida kontinuirano. @aje"i znaci toksinosti kortikosteroida jesu: zaostajanje u rastenju,

148

katarakta, osteoporoza, hiperglikemija, hipertenzija, gastrointestinalni i poremeaji pona"anja. Beca sa ozbiljnim znacima toksinosti kortikosteroida daju se u cilju indukcije du.e remisije alkili"ui agensi (ciklofosfalid, hlorambucil, nitrogen mustard ili ciklosporin. Llkili"ui agensi se daju uz pa.ljiv nadzor bolesnika radi prevencije i brzog otkrivanja i leenja neposrednih ne.eljenih dejstava, naje"e infekcija nastalih usled leukopenije. #otencijalna i udaljena ne.eljena dejstva se gonadotoksinost, hlorambucila teratogenost kancerogenost preveniraju

ograniavanjem kumulativnih doza, ciklofosfamida na -//(-;/mgMkg, a na 6/mgMkg. #osle terapije ciklofosfamidom u standardnoj dozi od 'mgMkgM-)h tokom - meseca, vi"e od ;/C leenih je u sledee -(' godine i u remisiji bez ikakve terapije a );C je u remisiji i posle pet godina. 8 kod bolesnika koji nemaju du.u remisiju posle ciklofosfamida i uestalost i broj relapsa se smanjuju a poveava se osetljivost prema kortikosteroidima. @a.alost, do -/C leenih nee imati koristi od terapije alkili"uim agensima. Fa ove i bolesnike koji imaju este relapse i posle terapije citotoksinim lekovima indikovan je ciklosporin. Ovaj lek ne indikuje produ.enu remisiju i veina bolesnika ubrzo po njegovom ukidanju nastavlja s estim relapsima. +lavno ne.eljeno dejstvo je nefrotoksinost koju treba procenjivati biopsijom bubrega ako terapija ciklosporinom traje du.e od 6- meseci. : toku leenja je neophodna kontrola nivoa leka u krvi. : nekim centrima se koristi i levamizon dosta slab. Prognoza. 7ortikosteroid(senzitivni nefrotski sindrom ima dobru prognozu. 4ortalitet je vezan za komplikacije u toku relapsa (sepsa, hipovolemija, tromboza i iznosi -,;(=C za periode nadzora od 6;(-/ godina. 7od bolesnika s estim relapsima uestalost i broj relapsa opada s uzrastom i relapsi kod ogromne veine prestaju do puberteta* 4ali broj ima relapse i u pubertetu i adolescenciji, a kod jo" manjeg broja bolest je aktivna i posle toga. Be"ava se, mada retko, da se naknadno ispolji rezistencija prema kortikosteroidima. &eina tih bolesnika reaguje na citotoksine lekove ili na ciklosporin ali oko '/C progredira u terminalnu insuficijenciju bubrega u roku od ; godina. 7od tih bolesnika se na rebiopsijama nalazi G0+0. ali je njegov terapijski efekat

149

'ortikosteroi#-rezistentni nefrotski sin#ro". 7ompletna rezistencija na inicijalnu terapiju kortikosteroidima (odr.avanje proteinurije i edema parcijalna rezistencija (smanjenje proteinurije i nestanak edema i

predstavljaju indikaciju za biopsiju bubrega. 7od vi"e od >/C takvih bolesnika nalazi se G0+0, zatim 4Q@0 i B4#. 'CN(. &eina bolesnika sa 4Q@0, naroito onih koji su na inicijalnu terapiju reagovali parcijalnom remisijom, ui e u kompletnu remisiju kada se alternantna terapija kortikosteroidima nastavi jo" -(' meseca. #acijenti sa kompletnom rezistencijom reagovae br.e na citotoksine lekove ili ciklosporin nego na nastavak terapije steroidima, ime e se znaajno smanjiti rizik od komplikacija vezanih za nefrotsko stanje. 4' . Oko -;C bolesnika reagovae na terapiju citotoksinim lekovima a u oko ;/C e posle du.eg vremena nastati spontana remisija. F(G(. Oko '/C bolesnika koji su delimino reagovali na kortikosteroide reagovae na citotoksine lekove ili ciklosporin. 7od ostalih su poku"avane brojne terapijske "eme ali rezultati nisu zadovoljavajui. Bo sada su se najboljim pokazali dva protokola: u jednom se koristi produ.eno davanje prednizona YpojaanoZ bolusima ciklofosfamida intravenski uz eventualni dodatak alkili"u"eg agensa, a u drugom kombinacija prednizona i ciklosporina. 9emisije su postignute u )-(<<C leenih ali grupe nisu bile velike i du.ina nadzora ne dozvoljava proricanje dugorone prognoze. #rognoza obolelih sa G0+0 rezistentnom na terapiju nije dobra. #osle pet godina u remisiji je oko '/C bolesnika a isto toliko ima nefrotski sindrom ili je u bubre.noj insuficijenciji* oko ;/C je u bubre.noj insuficijenciji posle 6/ godina. 2olest u oko -;('/C sluajeva recidivi.e u transplantisani bubreg, e"e kod bolesnika sa brzom evolucijom u bubre.nu insuficijenciju. &efrotski sin#ro" u prvoj go#ini 2ivota. 2olesti bubrega koje se ispoljavaju nefrotskim sindromom retke su u prvoj godini i predstavljaju heterogenu grupu poremeaja. 7ongenalni nefrotski sindrom postoji ve na ro!enju ili se ispoljava u prva tri meseca .ivota* Yinfantilni Y nefrotski sindrom se javlja od )(6- meseca. 7lasifikacija nefrotskog sindroma sa poetkom u

150

prvoj godini u tri glavne kategorije N primarni, udru.en s malformacijama i sekundarni N data je na tabeli. 7ongenitalni nefrotski sindrom N finski tip je naje"i oblik u ovoj grupi. Ao je autozomno(recesivni poremeaj s uestalo"u od 6:>-// u Ginskoj ali se nalazi i u drugim krajevima sveta. +en je lokalizovan na 6, hromozomu (6,] 6'.6 , izolovan i nazvan @#506. On kodira sintezu nefrina koji se, izgleda, eksprimuje samo u podocitima i mogue je da predstavlja glavni deo filtracione barijereizme!u prstastih produ.etaka. 7od ,,C bolest se ispolji do kraja prve nedelje. Beca su esto prematurusi, s manjom masom na ro!enju, a placenta prema"uje -;C mase ploda. #roteinurija je veoma jaka, zapoinje ve in utero i uvek dovodi do tepke hipoalbuminemije. +ube se i drugi proteini: 8g, transferin, celuloplazmin, enzimi, prenosioci hormona i vitamina i drugi. #atohistolo"ke promene se u poetku sastoje od dilatacije tubula uz nepromenjene glomerule (mikrocistina bolest bubrega 8munofluorescencija je negativna. 2ez sada"nje simptomske terapije, oboleli imaju klasinu kliniku sliku: pro"irene kranijumske suture i fontanele, mali nos, hipertelorizam, usporenu denticiju, uveanje trbuha s ascitesom i umbilikalnom hernijom, generalizovane edeme i tendenciju ka opistotonusu. 4entalni i motorni razvoj su usporeni. 2olest se po pravilu, zavr"avala pre prve godine zbog infektivnih ili trombo(embolijskih komplikacija. #o"to nijedan od do sada kori"enih lekova nema efekta, terapija je simptomska s ciljem da se omogui rastenje i razvoj deteta do momenta kada e biti mogua transplantacija bubrega. Llbumin se supstitui"e redovnim infuzijama, organizuje se hiperproteinska i hiperkaloriska ishrana, uz nadoknadu vitamina i hormona (kalcigriol, tiroksin i minerala. #roteinurija se smanjuje unilateralnom nefrektomijom i davanjem kaptoprila i indometacina. #rofilaksa infekcija i tromboza je od bitnog znaaja. Oedino efikasno leenje je transplantacija bubrega ali postoji mogunost recidiva bolesti. nalazom #renatalna dijagnoza je mogua (ali ne sasvim pouzdana a krajem prve godine se nalazi skleroza glomerula, atrofija tubula i fibroza intersticijuma.

poveanih nivoa alfa(fetoproteina u serumu trudnice i amnionskoj tenosti

151

izme1u 6< i 6> nedelje gestacije* za preciznu dijagnozu sada je metod izbora analiza @#506 gena. 4i5,zna m-zangij,ms2a s2l-roza (francuski tip kongenitalnog

nefrotskog sindroma

ispoljava se nefrotskim sindromom obino

posle tri meseca i brzo dovodi do bubre.ne insuficijencije, uz estu pojavu hipertenzije. 5istolo"ke promene se sastoje od pro"irenja mezangijumskog matriksa u poetku do obliteracije kapilara i skleroze celog glomerula. Etiologija je nepoznata. Oedini efikasni nain leenja je transplantacija bubrega. 8stovetne patohistolo"ke promene mogu da se na!u i u nekim od sindroma, kao "to je BenEs( Brash(ov sindrom, prouzrokovan mutacijom u genu za Tillms(ov tumor, TA6. 0indrom obuhvata mu"ki pseudohermafroditizam (IE , Tilmsov tumor i glomerulopatiju, mada ne moraju da budu izra.ene sve tri komponente, a i redosled njihovog pojavljivanja je promenjiv. 0ekundarni nefrotski sindrom se naje"e nalazi u sklopu infekcija i leenje osnovne bolesti, kada je mogue, dovodi do remisije. 8nfantilni 0SE slabo reaguje na imunosupresivnu terapiju.

Aabela. 7lasifikacija nefrotskog sindroma u prvoj

152

godini .ivota rimarni 7ongenitalni(finski tip Bifuzna mezangijumska skleroza Ostali 4Q@0 G0+0 4embranska nefropatija @eklasifikovani 'al5orma1ioni sin9romi BenEs(Brash(ov sindrom 7ongenitalni nefrotski sindrom mozga Brugi sindromi (-2,n9arni 8nfekcije 7ongenitalni lues Aoksoplazmoza, rubeola, citomegalovirus 5epatitis, 58& 4alarija 0istemski eritemski lupus udru.en sa malformacijama

153

;E'!&I"I8K!)URE'IJ(KI (IN4R!' 5emolitiko(uremijski sindrom (5:0 se odlikuje istovremenom pojavom mikroangiopatske hemolizne anemije, trombocitopenije i akutne bubre.ne insuficijencije. Ovaj kliniko laboratorijski trijas nije specifian za 5:0 ve se mo.e nai i u sepsi, diseminovanoj intravaskularnoj koagulaciji, vaskulitisu i malignoj hipertenziji. Ba bi se postavila klinika slika 5:0(a, navedene bolesti treba da se iskljue na osnovu klinikih i laboratorijskih karakteristika. Osnovna patohistoloka lezija, kojom mogu da se objasne glavne komponente 5:0(a, jeste o"teenje endotela malih krvnih sudova (mikroangiopatija koje je naje"e i najvi"e izra.eno u bubrezima. 5:0 je jedan od naje"ih uzroka akutne bubre.ne insuficijencije u odojadi i male dece u veini zemalja zapadne Evrope i amerikog kontinenta. Ovaj sindrom nije esto opisivan u na"oj zemlji, ali je uoljiva tendencija njegovog e"eg javljanja. : mnogim aspektima 5:0 nije jedinstven ve prilino heterogeni entitet. @a osnovu klinikih, epidemiolo"kih i verovatno etiopatogenetskih kriterijuma 5:0 se sada deli u dve glavne podgrupe. @ajvei broj obolelih u dejem uzrastu pripeda ti:i+nom obli2,, od koga obolevaju odojad i mala deca (do ) godine , a uvek mu predhodi dijarealni prodrom. @aje"e se javlja u letnjim mesecima, sporadino i u vidu malih epidemija. Ati:i+ni obli2 ;U()a je re!i nego prvi, nije vezan za sezonu, poga!a decu svih uzrasta i odrasle, poinje podmuklo, bilo bez prodroma ili mu predhodi respiratorna infekcija. : ovoj heterogenoj grupi pojedini bolesnici mogu da imaju pozitivnu porodinu anamnezu, drugi imaju nalaz. Aipine promene u bubregu nalaze se u recidivni ili progresivni tok bolesti. %ato*istolo,ki glomerulima, aferentnim arteriolama i interlobularnim arterijama i mogu da budu razli$itog intenziteta. #ostoje dva osnovna tipa promene N glomerulski i arterijski, koji su razliito zastupljeni u glavnim klinikim oblicima 5:0(a, mada granicu nije uvek lako odrediti (me"oviti oblik . : tipinom 5:0(u promene su izra.ene uglavnom na glomerulima i na svetlosnom mikroskopu se vide kao zadebljanje i raslojavanje zida kapilara

154

sa stvaranjem duplih kontura i kapilarnih tromba. Sumen kapilara je su.en i u njemu se mogu nai, pored tromba, nagomilani eritrociti. 9e!e postoji proliferacija mezangijumskih elija. : manjem broju sluajeva tipinog 5:0(a nalazi se ekstenzivna tromboza glomerula i arteriola sa razvojem kortikalne nekroze. @a arteriolama se nalazi subendotelni edem intime i ponekad tromboza lumena i zadebljanje medije. : atipinim oblicima dominiraju promene na arteriolama. 8ntima i medija su zadebljale zbog proliferacije glatkih mi"inih elija ili veziva i podseaju na lukovicu. 4ogu da nastanu tromboze (sa docnijom rekanalizacijom ili fibrinoidna nekroza. 8munohistohemijskim ispitivanjem nalaze se fibrinogen, faktor &888 i sastojci trombocita du. endotela glomerulskih kapilara ili u lumenima kapilara i arteriola. @a imunofluorescenciji se u glomerulima esto nalaze depoziti fibrinogena, Q', Q6], 8g4 i properdin. Elektronska mikroskopija pokazuje razliit stepen lezija endotela, sve do kompletne nekroze. : subendotelnom prostoru se nalaze fibrin, trombociti i elijski detritus. Klini+2a sli2a. #oetku tipinog 5:0(a po pravilu predhodi dijareja na '( 6/ dana. 0tolice su vodenaste ili hemoragine, a esto postoji nauzeja, povraanje i greviti bolovi u trbuhu. 2olesnik je afebriln ili subfebrilan. Lkutna faza 5:0(a poinje naglo. 2olesnik postaje vrlo bled, uznemiren ili pospan i razvija se oligurija. 4ikroangiopatska fragmentiranim hemolizna i anemija (Qoombs(negativna je va.an element sa za eritrocitima retikulocitozom

dijagnozu. 5emoliza se obino razvija vrlo brzo i za nekoliko sati nivo hemoglobina mo.e da padne na )/(;/ gM6. Dutica je odsutna ili slabije izra.ena. Lnemija traje oko dve nedelje i za to vreme sa esto pogor"ava novim krizama hemolize. Aropmbocitopenija se pri prijemu nalazi u >;(,/C bolesnika, ali njeno trajanje mo.e da bude kratko, pa otuda neki bolesnici imaju normalan broj trombocita. [esto se nalaze petehije, dok su jaa krvavljenja re!a i ograniena su na gastrointestinalni trakt. Lkutna bubre.na insuficijencija nastaje uporedo sa poetkom hemolize i obino se manifestuje oligurijom ili oligoanurijom i brzim porastom

155

koncentracijom ureje i kreatinina u plazmi. Oligurija traje proseno =(6/ dana. 4ogu brzo da nastanu komplikacije: hipervolemija sa hipertenzijom, hiponatremija, hiperkalemija i acidoza. #onekad je poremeaj funkcije bubrega bla.eg stepena, sa kratkotrajnom oligurijom ili bez smanjenja diureze i sa brzim oporavkom. : sluaju bilaterale kortikalne nekroze postoji anurija a kliniki tok je prolongiran. : tipinom obliku 5:0(a esto je zahvaeno vi"e organskih sistema, a naje"e gastrointestinalni trakt. 8ako je u veine bolesnika dijarealna bolest blaga, u oko -/C sluajeva klinika slika podsea na akutni abdomen ili ulcerozni kolitis. 2olest mo.e da se komplikuje rektalnim krvavljenjem, gangrenom perforacijom creva i toksinim megakolonom. [esto se nalaze hepatomegalija, splenomegalija ili poveana aktivnost jetrinih enzima u serumu. 0koro svi bolesnici imaju znake disfunkcije Q@0( a kao "to su somnolencija, razdra.ljivost, tremor i ataksija. &rlo retko dolazi do pojave te.ih komplikacija (fokalni ispadi, konvulzije i koma koje se su obja"njavaju rezultat metabolikim poremeajima, hipertenzijom ili promene i ili u mikroangiopatskim procesom. Bisfunkcija miokarda i edem plua naje"e hipervolemije, Opisani metabolikih su i poremeaja mikrovaskulaturi. rabdomioliza. Ltipini oblici 5:0(a razlikuju se od tipinog po podmuklom poetku, esto posle infekcije gornjih disajnih puteva. #re pojave simptoma i znakova bubre.ne bolesti mo.e izvesno vreme da postoji hemoliza. 2olest mo.e da ima progresivan tok, esto sa ponavljanim epizodama hemolize i trombocitopenije, insuficijencija. razvija se oblik refrakterna 5:0(a mo.e hipertenzija da bude i bubre.na ili 9ecidivni familijaran insulin(zavisni dijabetes akutna

sporaadian. Ovi bolesnici retko imaju prodrom* u istog bolesnika je mogu vei broj epizoda sa nepovoljnim tokom i ishodom. &aboratorijs2i nalazi. : svih bolesnika se nalazi anemija, a eritrociti pokazuju karakteristine promene: imaju oblik "lema, buzdovana, ivera, ljuske jajeta. #ostoji anizocitoza i povean broj mikrosferocita. Qoombsov test je negativan. 9etikulocitoza mo.e biti izra.ena. [esta je leukocitoza sa neutrofilijom. Arombocitopenoja se nalazi u oko >;(,/C bolesnika u

156

poetku bolesti. 0tepen anemije i trombocitopenije nije u korelaciji sa te.inom bubre.ne bolesti i nije od prognostikog znaaja. : urinu se nalazi proteinurija i hematurija sa eritrocitnim cilindrom. : atipinim oblicima proteinurija mo.e da bude izra.ena i da dovede do nefrotskog sindroma. 0tepen o"teenja funkcije bubrega procenjuje se poveanjem koncentracije ureje i kreatinina u serumu, a mokrana kiselina je pove?ana nesrazmerno vi"e nego kreatinin. 4ogu da se na!u i drugi poremeaji karakteristini za oligurinu akutnu bubre.nu insuficijenciju: hiponatremija, hiperfosfatemija i acidoza. : '/(;/C hiperkalemija,

bolesnika u akutnoj fazi se nalazi sni.en Q' u serumu. 4ijagnoza i 9i5-r-n1ijalna 9ijagnoza. Bijagnoza se zasniva na klinikim kriterijumima, po iskljuenju bolesti koje mogu da daju karakteristini trijas. : svakog bolesnika, bez obzira na te.inu klinike slike, u razmazu periferne krvi se nalaze fragmentirani eritrociti. : novoro!enadi i odojadi treba misliti na renalnu vensku trombozu, a u starije dece na akutni i rapidno(progresivni glomerulonefritis, 5enoch(0chonleinov i lupusni nefritis. AA# (Arombolitika(trombopenijska purpura skoro uvek je bolest odraslih osoba, a pored trijasa karakteristinog za 5:0 esto postoje febrilnost i neurolo"ki poremeaji. "o2 i :rognoza. : bolesnika sa tipinim 5:0(om posle perioda oligurije dolazi do postepenog poveanja diureze i u veine do normalizacije funkcije bubrega. : jednog dela bolesnika funkcija je izvesno vreme dovoljna za odr.avanje homeostaze, ali docnije dolazi do lagane progresije u hroninu bubre.nu insuficijenciju. : oko 6/C bolesnika postoji trajna rezidualna disfunkcija bubrega sa proteinurijom iMili hipertenzijom. Oko '( ;C procenata bolesnika prolazi iz akutne oligoanurije u terminalnu bubre.nu insuficijenciju. 4ortalitet u akutnoj fazi danas je manji od 6/C. #rema tome, prognoza je povoljna u oko =;(>/C bolesnika. #rognoza atipinih oblika 5:0(a je nepovoljna: samo oko -/C bolesnika ozdravi bez sekvela, dok ostali imaju recidive ili progresivni tok sa razvojem refrakterne hipertenzije, multisistemske bolesti i bubre.ne insuficijencije. "-ra:ija. Osnov leenja i u tipinom i u atipinom obliku 5:0(a jeste energina i rana kontrola bubre.ne insuficijencije i hipertenzije i bri.ljiva

157

korekcija elektrolitnih poremeaja i anemije. 9ano zapoeta dijaliza je najva.niji postupak u prevenciji ozbiljnih komplikacija bubre.ne insuficijencije i treba da se pone im se u bolesnika sa oligurijom postavi dijagnoza 5:0(a. @ivo hemoglobina treba odr.avati iznad ,/ gM6, e"im transfuzijama malih koliina (; mlMkg sve.ih eritrocita. Arombocitopenija po pravilu ne zahteva korekciju. 5ipertenzija koja se odr.ava i posle hipervolemije lei se sa kaptoprilom, te.im beta(blokatorima ili iMili 2olesnici poremeajima hirur"kim korekcije

vazodilatatorima.

komplikacijama na gastrointestinalnom traktu

zahtevaju parenteralnu

hiperalimentaciju, odnosno hirur"ko le$enje. 9izik od komplikacija na Q@0( u smanjuje se ranim uvo!enjem dijalize i kontrolom hipertenzije. 7onvulzije treba agresivno leiti, a komatozne bolesnike treba intubirati i primeniti hiperventilaciju ako postoji edem mozga. Seenje vaskularne bolesti Q@0(a treba poku"ati plazmaferezom ili infuzijama prostaciklina. &eina bolesnika sa tipinim oblikom 5:0(a oporavi se samo uz simptomatsko leenje. 2rojni poku"aji da se na mikroangiopatski proces utie heparinom, fibrinoliticima, antirombocitnim lekovima, prostaciklinom, infuzijama sve.e smrznute plazme i plazmaferezom nisu nedvosmisleno dali bolje rezultate nego standardna terapija i za sada ima oravdanja da se poku"aju samo u malog broja bolesnika sa komplikacijama na Q@0. : bolesnika sa atipinim oblicima 5:0(a je indikovan terapijski poku"aj infuzijama sve.e plazme, prostaciklina iMili plazmaferezom. !bolj-nja b,br-ga , sist-ms2im bol-stima 4nogi sistemski poremeaji kod dece ispoljavaju se i afekcijom bubrega. : nekima od njih prognoza osnovne bolesti zavisi od te.ine renalnih lezija (sistemski lupus, 5enoch(0chonlein(ova purpura dok je u drugima afekcija bubrega retka i nema znaajnijeg uticaja na prognozu (me"ana bolest veziva . : nekim bolestima, kao "to je dijabetes melitus, renalne lezije obino nisu uzrok znaajnijih problema u detinjstvu nego tek docnije u .ivotu.

158

: ovom odeljku bie rei o renalnim manifestacijama sistemskih bolesti koje se naje"e sreu u detinjstvu. (2l-ro9-rma 0kleroderma se retko javlja u detinjstvu, mada je opisana i kod trogodi"njeg deteta. Oboljenje bubrega se ispoljava u prve tri godine bolesti i odlikuje se proteinurijom, hipertenzijom i azotemijom razliitog stepena, koja je lo" prognostiki znak. 9enalna kriza u sklerodermi se ispoljava naglim poetkom maligne hipertenzije sa oligurinom insuficijencijom i bez leenja neizbe.no vodi smrtnom ishodu. 7ortikosteroidi nisu od velike koristi. : leenju hipertenzije primenjuju se LQE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala, koji ubla.avaju simptome 9aEnaud(ovog fenomena. '-Lana bol-st v-ziva 2olest se karakteri"e simptomima i znacima sistemskog lupusa, reumatoidnog artritisa i skleroderme, koji se preklapaju. @ajizra.enije manifestacije su miozitis, artritis, limfadenopatija, febrilnost, anemija i leukopenija koji esto reaguju na kortikosteroide, za razliku od 9aEnaud( ovog fenomena, sklerodaktilije i ezofagealnih poremeaja, koji na ovu terapiju reaguju slabije. 9enalne manifestacije se nalaze u ; N 6;C obolelih osnovu a naje"e su u i pitanju nalaza membranski antitela protiv ili proliferativni glomerulonefritis, obino neprogresivnog toka. Bijagnoza se postavlja na klinikih simptoma ekstraktabilnog nukleusnog antigena (E@L* anti(9@# antitela terapije su kortikosteroidi. (ist-ms2i vas2,litis &askulitis se karakteri"e inflamacijom i nekrozom krvnih sudova. 7linike manifestacije vaskulitisa mogu da budu rezultat primarne afekcije krvnih sudova ili mogu da prate sistemske poremeaje kao "to su sistemski lupus ili infekcije. 0avremena klasifikacija primarnih vaskulitisa kao osnov uzima veliinu i prirodu promena na krvnim sudovima (Aabela . u visokom titru. Osnov

159

No9ozni :oliart-ritis ( Ao je nekrozantni vaskulitis mi"inih arterija malog i srednjeg kalibra. Sezije su segmentno raspore!ene i esto su locirane na bifurkacijama. 2ole"u su zahvaeni mnogiorgani i organski sistemi, naje"e bubrezi a potom muskuloskeletni, kardiovaskularni i gastrointestinalni trakt, jetra, periferni nervi i Q@0. +lavne klinike manifestacije su febrilnost, malaksalost, gubitak u telesnoj masi, ra" po ko.i, bol u abdomenu, artralgije i leukocitoza. 9enalni simptomi su hematurija, hipertenzija i azotemija i oni odra.avaju afekciju krvnih sudova i glomerulonefritis. : aktivnoj fazi bolesti nalaze se anemija, leukocitoza s neutrofilijom, trombocitoza, ubrzana sedimentacija i poveanje Q9#. #ovremeno se nalaze i antitela protiv komponenti citoplazme neutrofila (L@QL lokalizacijom oko jedra (pNL@QL ili u citoplazmi (cNL@QL . Fa potvrdu dijagnoze neophodno je da se doka.e osnovna lezija ( aneurizme arterija srednjeg ili malog kalibra pomou dvodimenzionalne ehosonografije ili arteriografije bubrega ili jetre. Bijagnoza mo.e da se potvrdi i histolo"kim pregledom tkiva ali postoji rizik da se za pregled ne dobije odgovarajui uzorak. 2iopsijom bubrega mogu da se vide promene na arkuatnim i interlobularnim arterijama (fibrinoidna nekroza sa inflamacijom iMili slika fokalnog nekrozantnog glomerulonefritisa sa sa

stvaranjem YpolumesecaZ. : terapiji se kao osnovni lekovi primenjuju kortikosteroidi i ciklofosfamid. : te.im oblicima se vr"i plazmafereza i daje prostaciklin. : odr.avanju remisije korisni su azatioprin i ciklosporin. #rognoza zavisi od toga koji je sistem zahva?en. Ae.a bolest bubrega, praena insuficijencijom, ima lo"u prognozu.

160

'i2ros2o:s2i :oliart-ritis. ) Ovaj entitet je definisan kao vaskulitis malih krvnih sudova ime sa se fokalnim razlikuje od nekrozantnim &egenerove glomerulonefritisom ali bez granulomatozne bolesti gornjeg respiratornog trakta, granulomatoze sa kojom ima mnoge zajednike odlike. 7linike karakteristike su rezultat generalizovanog vaskulitisa malih krvnih sudova. 2olest bubrega se manifestuje proteinurijom, hematurijom, cilindrurijom i slabljenjem funkcije koje mo.e da ima rapidnoNprogresivni tok.&odei simptom mo.e da bude i hipertenzija. Ekstrarenalne manifestacija bolesti su na zglobovima, mi"iima, ko.i, nervnom sistemu, pluima i drugim organima. Bijagnoza se zasniva na nalazu vaskulitisa malih krvnih sudova u bubregu i najmanje u jo" jednom organskom sistemu ali bez nalaza nekrozantnih granuloma. 2iopsija bubrega pokazuje fokalni nekrozantni glomerulonefritis s polumeseastim formacijama, depoziti imunoglobulina su oskudni ili ih nema. : plazmi se nalaze p NL@QL, ponekad c NL@QL a katkad i jedna i druga. : terapiji se primenjuje kombinacija prednizona i ciklofosfamida ili azatioprina. : rapidnoNprogresivnom glomerulonefritisu koriste se i YpulseviZ metilprednizolona i plazmafereza.

#EGENER!#A GRANU&!'A"!$A Oeste nekrozantni granulomatozni vaskulitis gornjeg i donjeg respiratornog trakta sa glomerulonefritisom i razliito izra.enim vaskulitisom u drugim organskim simptomima sistemima. u @aje"e se prezentuje i konstitucionalnim smetnjama nodoznom poliarteritisu respiratornim

(rinoreja, epistaksa, sinuzitis, otitis, ulceracije, destrukcija nosne kosti, hemaptizije, ka"alj, bol u grudima . 2olest bubrega varira u te.ini: od asimptomske hematurije iMili proteinurije do te"kog rapido N progresivnog glomerulonefritisa. 4orfolo"ke promene su tako!e raznolike N od blagog

161

fokalnog do izra.enog nekrozantnog glomerulonefritisa sa opse.nim polumeseastim formacijama. Bijagnoza se postavlja na osnovu klinike slike i nalaza c(L@QL. @ajozbiljnije komplikacije su te"ka (esto i fatalna pluna hemoragija i hronina insuficijencija bubrega. Efikasna prevencija ovih komplikacija posti.e se rano zapo$etom terapijom steroidima i ciklofosfamidom* za odr.avanje remisije daju se steroidi i azotioprim ili ciklosporin. 7oriste se i kortimoksazol i antitrombocitni lekovi. : rapidno N progresivnom glomerulonefritisu primenjuju se YpulseviZ metilprednizona i izmene plazme. 4ortalitet je manji od 6/C ali je trajni morbiditet visok. "AKAMA(I)ova B!&E(" <AR"ERI"I(= Lrteritis sa gigantskim elijama, "to predstavlja histolo"ku odliku bolesti, jeste segmentni inflamatorni vaskulitis koji prouzrokuje stenoze i aneurizme velikih arterija, posebno aorte i njenih velikih grana. 7onstitucionalni simptomi su febrilnost, nono znojenje, anoreksija, gubitak u telesnoj masi i artritis. Bocnija pojava hipertenzije, srane slabosti i nedostatak pulsa mogu da uka.u na dijagnozu. 9enalne arterije mogu da budu zahvaene bole"u a ponekad postoje i znaci lezije glomerula( proteinurija i azotemija. Bijagnoza se postavlja angiografijom. : akutnoj fazi se koriste kortikosteroidi a po potrebi i imunosupresivni lekovi i antihipertenzivi. Bocnije mogu da budu potrebne i angioplastike intervencije.

4IJABE"(KA NEFR! A"IJA 8nsulin zavisni, dijabetes melitus nije, po pravilu, praen pojavom znaajne bolesti bubrega u detinjstvu ali je sigurno da docnije ozbiljne komplikacije

162

vode poreklo iz prvih godina bolesti. 8zme!u '/ i ;/C obolelih ima nefropatiju od ; do 6; godina po poetku bolesti. @efropatija se karakteri"e proteinurijom, hipertenzijom i progresivnim slabljenjem funkcije bubrega do terminalne insuficijencije. [inioci rizika za nefropatiju su slaba metabolika kontrola, hipertenzija, glomerulska hiperfiltracija, genetska sklonost i neadekvatna ishrana. @ajva.niji patogenetski inilac je glomerulska hiperfiltracija koja je rezultat neregulisane hiperglikemije. Bijabetska nefropatija se klasifikuje u pet stadijuma: 8(poveani O+G i volumen bubrega* 88(promene kao predhodne uz zadebljanje +24 i pro"irenje mezangijumskog matriksa na biopsiji (- do ; godina od poetka bolesti * 888(incipijentna nefropatija (faza mikroalbuminurije : pojaano izluivanje albumina urinom, tj. vee od -/ mcgMmin ali manje od -// mcgMmin (albuminurija je normalno manja od -/ mcgMmin ili '/ mgM-)h * u ovoj fazi poinje da se smanjuje O+G i da se razvija hipertenzija* 8&(kliniki manifestna nefropatija: proteinurija se otkriva standardnim pregledom urina, slabljenje funkcije bubrega je ubrzano a hipertenzija je izra.enija* &( terminalna insuficijencija bubrega, nastaje najdalje za 6/ godina od poetka predhodne faze. Bokazano je da se u stadijumu 888 nefropatije progresija mo.e usporiti striktnom metabolikom kontrolom i primenom LQE inhibitora. 0toga je skrining mikroalbuminurije obavezan posle ; godina od poetka bolesti. Lko je albuminurija vea od '/ mcgMmin pregled treba ponoviti za '(< meseci i ako nalaz potvrdi treba uvesti LQE inhibitor. : stadijumu 8& progresija bolesti je neminovna dijetnim merama. INFEKCIJE 5ronine infekcije mogu da dovedu do glomerulonefritisa sa imunskim kompleksima. #rimer je "antni nefritis koji mo.e da pacijenata sa ventrikuloatrijumskim "antom koji je nastane kod kolonizovan ali se mo.e usporiti pobolj"anjem metabolike kontrole primenom LQE inhibitora, leenjem hipertenzije i

bakterijama. @efritis se ispoljava hematurijom, proteinurijom i sni.enjem

163

Q' u serumu. Brugi simptomi su febrilnost, anemija, glavobolja i drugi znaci disfunkcije "anta. 2iopsija bubrega pokazuje proliferativni ili membranoproliferativni glomerulonefritis sa depozitima imunoglobulina i komplementa. Seenje se sastoji od eradikacije infekcije koja se najefikasnije posti.e zamenom "anta uz antimikrobnu je po terapiju. @efritis i u bakterijskom endokarditisu slian patogenezi kliniko(morfolo"kim

karakteristikama. ;I#)NEFR! A"IJA 0 poveanjem prevalence 58& infekcije poveava se i uestalost afekcije bubrega. Fa razliku od odraslih, kod kojih se skoro iskljuivo nalazi G0+0, kod dece se nalaze i druge morfolo"ke lezije. @efropatija se naje"e manifestuje proteinurijom koja mo.e da dovede do nefrotskog sindroma a docnije nastane insuficijencija bubrega. 2olest mo.e da ima kliniko(laboratorijske odlike sistemskog lupusa ili 5:0(a. Evolucija je sporija nego kod odraslih. Osim savremenih antiretrovirusnih lekova, u terapiji se koriste LQE inhibitori, koji smanjuju proteinuriju i usporavaju evoluciju. ;ERE4I"ARNI NEFRI"I( &esna @ikoli 5ereditarni nefritisi su grupa naslednih bolesti bubrega prouzrokovanih strukturnim promenama glomerulske bazalne membrane (+24 . @ajznaajniji u ovoj gurpi su: 6. Llportov sindrom (progresivni hereditarni nefritis i -. benigna familijarna hematurija. Al:ortov sin9rom Llportov sindrom (L0 prenosi preko X je nasledna bolest bubrega koja se uglavnom 7arakteri"e ga familijarna pojava

hromozoma.

164

progresivnog hematurinog nefritisa sa ultrastrukturnim promenama +24, senzoneuralnim o"teenjem sluha i karakteristinim promenama na oima. 2olesnici mu"kog pola obino imaju te"ko bubre.no oboljenje koje dovodi do terminalne insuficijencije bubrega pre etvrte decenije, dok veina .ena sa mikroskopskom hematurrijom kao jedinom manifestacijom bolesti, do.ivi duboku starost. Llportov sindrom opisan je u mnogim porodicama "irom sveta. Lnalize rodoslova pokazale su da je to genetski heterogeno oboljenje sa dominantnim X( vezanim (u najveem broju porodica , autozomno dominantinim (u oko ;C i autozomno recesivnim (u oko 6/(6;C tipom nasle!ivanja. Aana incidencija L0 nije poznata N procenjuje se da je on uzrok terminalne hronine insuficijencije bubrega u oko 'C dece koja se lee u centrima za dijalizu i transplantaciju. 4o.e se pretpostaviti da je incidencija i vea, jer se uestalost patolo"kog gena, koji je mapiran na X hromozomu, procenjuje na 6:;/// ( 6:6/ ///.

Patogeneza #rimarni defekt u L0 je izmenjena struktura +24 zbog poremeaja u sintezi kolagena tipa 8&, koji je glavni sastavni deo bazalne membrane. 4olekul kolagena 8& sastoji se od ' (alfa lanca koji su upleteni u spiralu. 8dentifikovano je < genetski razliitih lanaca: 6 i - koji se nalaze u svim bazalnim membranama* ' i ) u +24, tubulskoj bazalnoj membrani (A24 , bazalnoj membrani 2o3manove kapsule, u soivu, pluima i kohlei* ; i < u +24, u bazalnoj membrani epiderma, kapsule soiva i glatkih mi"ia. Bo sada je mapirano < gena koji kodiraju sintezu 6(< lanaca: QOS) L6 i QOS) L- geni locirani su hromozomu 6'* QOS ) L' i QOS) L) geni nalaze se na hromozomu -, a QOS ) L; i QOS) L< na lanca i formiranje nefrunkcionalnog kolagena 8&. X hromozomu. 4utacija bilo kog gena imae za posledicu sintezu izmenjenog

165

7lasini Llportov sindrom, koji se nasle!uje X(vezano dominantno, prouzrokovan je mutacijom gena koji kodira sintezu ; lanaca kolagena 8&. +en (QOS) L; koji je odgovoran za nastanak ovog oblika L0 mapiran je na dugom kraku X hormozoma. 4utacija na QOS ) L; rezultira nedostatkom ili abnormalnom sintezom ; lanca, a to ima za posledicu gubitak

normalnih mehanikih i funkcionalnih karakteristika +24. : autozomno( recesivnom obliku L0 otkrivena je mutacija na genima QOS ) L' i QOS) L) na hromozomu -, koji kodiraju sintezu ' i ) lanaca. &erovatno da je i za nastanak autozomno dominatnog oblika odgovorna mutacija na istim genima, ali ona do sada nije utvr!ena. 'lini7ka slika @aje"i prvi simptom je perzistentna mikroskopska hematurija. Epizode makroskopske hematurije obino su udru.ene sa respiratornim infekcijama. 5ematurija mo.e da se javi u bilo kom uzrastu, kod veine bolesnika u toku prvih nekoliko godina .ivota. #roteinurija, koja je esta kod mu"ke dece i u poetku je blaga, progresivno se pojaava sa uzrastom i kod oko )/C bolesnika praena je razvojem nefrotskog sindroma izme!u 6). i -/. godine. #rogresivna bubre.na insuficijencija javlja se obino oko -/. godine, a njena terminalna faza nastaje izme!u -/. i '/. godine .ivota. 5ipertenzija se javlja paralelno sa razvojem bubre.ne insuficijencije. 2olesnici .enskog pola obino imaju izolovanu hematuriju, samo ponekad blagu proteinuriju. 5ronina insuficijencija bubrega veoma se retko razvija kod .ena i obino napreduje mnogo sporije nego kod mu"karaca. O"te"enje sluha perceptivnog tipa, u poetku samo za visoke tonove ()///N >///5z , otkriva se audiometrijom naje"e izme!u >. i 6;. godine. O"te?enje je bilateralno, ali asimetrino, e"e je kod mu"ke dece (oko >;C , progresivno se pogor"ava sa uzrastom i dovodi do potpune gluvoe. 7od .ena je o"teenje sluha re!e (oko 6>C , blago je i neprogresivno. Lnomalije na oima (deformacija soiva(prednji lentikonus i pigmentne perimakularne promene na retini nalaze se kod -;N'=C bolesnika. komplikovati Beformacija soiva, e"a kod mu"karaca, koja se mo.e kataraktom, dovodi do progresivnog slabljenja vida.

166

7od autozomno dominantnog i autozomno recesivnog oblika L0 bolest ima istovetnu kliniku sliku i kod .ena i kod mu"karaca. : nekim porodicama sa L0 opisani su i drugi nasledni poremeaji (hiperprolinemija, polineuropatija, cerebralna disfunkcija i dr. za koje nije razja"njeno da li predstavljaju uzgredne pojave ili su elementi L0. Fa varijante Llportovog sindroma smatraju se samo oni oblici bolesti u kojima je nefritis udru.en sa hereditarnom makrotrombocitopenijom ili sa ezofagealnom, traheobronhijalnom ili genitalnom lejomiomatozom (tumorima glatkih mi"ia . Patologija Optikomikroskopsko ispitivanje pokazuje nespecifine promene tkiva bubrega. 7od mla!e dece glomeruli izgledaju normalni ili postoje minimalne promene, a ponekad se mo.e nai povean broj nezrelih glomerula. 7asnije se javlja lako uveanje mezangijumskog matriksa, segmentna hipercelulastnost i zadebljanje +24. Odmaklu bolest odlikuje ekspanzija mezangijumskog matkriksa, segmentna skleroza i hijalinoza glomerula koja progredira do globalne skleroze glomerula i posledine atrofije celog nefrona. Aubulointersticijumske promene (atrofija tubula i intersticijumska fibroza javljaju se rano. 8munoflouorecsentni nalaz je negativan. Elektronska mikroskopija otkriva karakteristine lezije, ali tek posle prvih nekoliko godina .ivota: iregularno zadebljaje i raslojavanje lamine dense +24, a izme!u slojeva rasvetljenja koja sadr.e e lektronski guste male granule. 7od odraslih zadebljanje +24 je difuzno* kod starije dece nalaze se fokalna zadebljanja naizmenino sa normalnim i tankim segmentima* mla!a deca i neki odrasli imaju uniformno tanke +24, "to znai da nalaz tankih membrana nije uvek sinonim za benignu familijarnu hematuriju i treba ga smatrati moguom morfolo"kom varijantom L0. 6ijagnoza Bijagnoza L0 kod deteta sa perzistentnom hematurijom sa ili bez proteinurije, hipertenzije ili bubre.ne insuficijencije mo.e se postaviti ako su ispunjeni sledei kriterijumi: a hematurija u porodici, b perceptivno

167

o"teenje sluha kod bolesnika ili jednog lana porodice, c progresivna bubre.na insuficijencija kod najmanje jednog lana porodice, d tipine ultrastrukturne lezije +24, e odnosno promene na oima. 2iopsija bubrega, pregled tkiva neophodan je za elektronskomikroskopski

definitivnu dijagnozu. Lko postoje mogunosti za genetske analize, prisustvo mutacije gena koji kontroli"u sintezu kolagena 8& smatra se va.nim kriterijumom za dijagnozu. erapija 0pecifina terapija koja bi spreila progresiju bolesti ne postoji. : ranoj fazi leenje nije potrebno. 7ada se javi bubre.na insuficijencija, primenjuje simptomska terapija ( antihipertenzivi (LQE inhibitori i hipoproteinska dijeta, a u terminalnom stadijumu dijaliza i transplantacija. Aransplantacija je uspe"na i to je terapija izbora. 7omplikacija koja se javlja kod oko ;C bolesnika je razvoj anti(+24 nefritisa u transplantiranom bubregu, "to je kod 6M' od njih praeno odbacivanjem. &erovatno je za sada je najva.niji oblik terapije prevencija bolesti odgovarajuim genetskim savetom kada je to mogue. Fa genetsko savetovanje neophodna je tana identifikacija tipa nasle!ivanja analizom rodoslova. Banas je mogua presimptomska i prenatalna dijagnoza genetskim analizama u prethodno testiranim porodicama. 4e!utim, budunost leenja L0 nalazi se u genskoj terapiji tj. u transferu zdravog gena u ciljno tkivo. B-nigna 5amilijarna h-mat,rija 2enigna familijarna hematurija je neprogresivna nasledna bolest bubrega koja se ispoljava perzistentnom mikroskopskom hematurijom bez proteinurije, edema, hipertenzije, hronine bubre.ne insuficijencije i gluvoe.: toku febrilnosti ili pri naporu bolesnici mogu imati epizode makroskopske hematurije. 2olest karakteri"e familijarna pojava hematurije u vi"e generacija i smatra se da se prenosi autozomno dominantno, ali tip nasle!ivanja nije pouzdano utvr!en.

168

Bete

sa

izolovanom,

perzistentnom

mikroskopskom

hematurijom

verovatno ima benignu familijarnu hematuriju, ako se pregledom urina lanova porodice otkrije hematurija bez gluvoe ili progresivne bubre.ne insuficijencije. koje pokazuje je Bijagnoza difuzno se, tanke ili ako +24. je potrebno, mo.e potvrditi nalaz na a elektronskomikroskopskim ispitivanjem tkiva bubrega dobijenog biopsijom, Optikomikroskopski minimalne glomerulima normalan postoje promene,

imunofluorescencija je negativna. Biferenciranje benigne familijarne hematurije i L0 mo.e biti te"ko, jer kod obe bolesti hematurija mo.e da bude jedini simptom, a tanke +24 esto se nalaze kod mla!e dece, a i nekih odraslih sa Llportovim sindromom. Fbog toga je potrebno pratiti ove bolesnike, ponavljati jedan put godi"nje audiometrijsko ispitivanje, a po potrebi i biopsiju bubrega, jer kasnijem uzrastu. #rognoza je dobra uprkos hematurije koja traje godinama. @ajbolji prognostiki faktor je odrasla osoba (preko </ godina Seenje nije potrebno. =iteratura 6. +ubler 4.Q., Lntignac Q., 7nebelmann 2: 8nherited glomerular disease.8n: 5ollidaE 4.L., 2arratt A.4., Lvner E.B. (eds : #ediatric @ephrologE, Tilliams and Tilkins, 2aletimore, 6,,)* ;l;(;'<* -. 2rouhard 2., Aravis S.2.: 5ereditarE renal disorders. 8n: 9udolph L.4.: #ediatrics, #rentice 5all 8nternational, @e3 UerseE, 6,,<* 6'=6 N6'=-* '. +runfeld O.#.: Ahe clinical spectrum of hereditarE nepritis. 7idneE 8nt. 6,>;* -=(>'* ). +runfeld O.#.,+rateau +., @oel 9.5. et al.: &ariants od Llports sEndrome #ediatr. @ephrol. 6,>=* 6()6,* ;. Glinter G.L.: Bisorders of basement membrane: hereditarE nephritis. 8n: 4organ0.5., +runfeld O.#.(eds : 8nherited disorders of the kidneE. OIford universitE press, OIford 6,,>* 6,-(-6)* u porodici, sa mikroskopskom hematurijom, a bez hronine insuficijencije bubrega. tipine promene na +24 kod Llportovog sindroma mogu da se jave tek u

169

<. 9eeders 0.A., Fhou O.: Ahe molecular genetics of inherited renal disease. 8n: Bavison L.4., Qameron O.0.( eds : OIford teItbook of clinical nephrologE. OIford universitE press, OIford 6,,>* -'=;(-'>'*

"UBU&! A"IJE &esna @ikoli

#oremeaji funkcije bubre.nih tubula mogu da budu nasledni ili steeni, izolovani ili udru.eni sa mnogim sistemskim poremeajima. #oremeaji reapsorpcije u proksimalnom tubulu posledica su: a specifinog, obino naslednog defekta pojedinane transportne funkcije (renalna glikozurija, familijarni hipofosfatemini rahitis, aminoacidurija, proksimalna renalna tubulska acidoza sindrom . 0elektivni ili generalizovani poremeaji distalnog nefrona, nasledni ili steeni mogu da dovedu do distalne ili hiperkalijemijske renalne tubulske acidoze ili nefrogenog insipidnog dijabetesa. A'IN!ACI4URIJA : normalnim uslovima preko ,,C amino kiselina filtrovanih preko glomerula reapsorbuje se u proksimalnom tubulu, tako da se zanemarljive koliline pojavljaju u urinu sa izuzetkom glicina, histidina i taurina lija frakciona ekskrecija iznosi ',;(<C. &eina amino kisleina reapsorbuje se ili b generalizovane disfunkcije tubula koja dovodi do (renalni Gankonijev nepotpune reapsorpcije veine ili svih supstanci

170

kotransportom sa @a pomou transprotnih proteina od kojih su neki specifilni za pojedinalne, a neki za grupe amino kiselina. Lminoacidurija mo.e da se javi ili pri normalnoj koncentraciji amino kiselina u plazmi, "to ukazuje na poremeaj reapsorpcije u tubulu (bubre.ne aminoacidurije ili ako je koncentracija amino kiselina u plazmi poveana iznad nivoa bubre.nog praga, a transport u tubulu normalan (specifilne metabolilke abnormalnosti . 5ereditarne aminoacidurije su grupa poremeaja u kojima je poveana ekskrecija jedne ili grupa amino kiselina. 0manjena tubulska reapsorpcija posledica je genetskog defekta specifi @nog transportnog proteina koji u normalnim uslovima ulestvuje u reapsorpciji tih amino kiselina. 5ereditarne aminoacidurije klasifikuju se u nekoliko grupa (Aabela 6 .

"ab-la 1 7lasifikacija renalnih aminoacidurija L. Qistin i dibazine amino kiseline 7lasina cistinurija 8zolovana cistinurija Bibazine aminoacidurije( tip 6 i Sizinurija 2. @eutralne amino kiseline 5artnupova bolest 4alapsorpcija metionina 5istidinurija Q. +licin i imino kiseline 8minoglicinurija +licinurija B. Bikarboksilna amino kiseline Bikarboksilna amnoacidurija

171

Cistin,rija 7lasina cistinurija nastaje zbog autozomno(recesivnog naslednog defekta grupe transportnih proteina koji olak"avaju reapsorpciju cistina i dibazinih amino kiselima Narginina, lizina i ornitina u proksimalnom tubulu. 8ako je urinarna ekskrecija sve ) aminokiseline poveana, samo je cistin odgovoran za jedinu kliniku manifestaciju boesti N rekurentnu urolitijazu. +enetska ispitivanja pokazala su da postoje najmanje ' podtipa cistinurije u kojima se homozigoti kliniki ne mogu razlikovati. 9azlikovanje pojedinih tipova cistinurije kod heterozigota je mogue, ali nije od klinikog znaaja jer se dvostruki heterozigoti (koji nose - razliita abnormalna gena pona"aju kao homozigoti koji stvaraju kalkuluse. 8ncidencija cistinurije procenjuje se na 6:-//// .ivoro!ene dece. 7liniki simptomi rezultat su ponavljanog stvaranja kalkulusa: renalne kolike, hematurija, urinarna infekcija, opstruktivna uropatija. 7od bilateralne kalkuloze mo.e da se razvije hronina insuficijencija bubrega. 7alkulusi se naje"e pojavljuju u detinjstvu ili kod mladih odraslih osoba. Oni su radio( netransparentni i mogu da budu pojedinani ili multipni, unilateralni ili bilateralni i razliite veliine. Qijanid( nitroprusidni test koristi se kao skrining. Lko je test pozitivan, dijagnoza treba da se potvrdi merenjem -)(asovne ekskrecije cistina i dibazinih amino kilseina. Fdrave osobe ekskretuju manje od 6/ nmola cistinaMmol kreatinia, a homozigoti najmanje 6/ puta vi"e. 7alkulusi se stvaraju kada koncentracija cistina u urinu pre!e '// mgMg kreatinina. Osim koncentracije cistina u rastvoru, glavni faktor koji uslovljava njegovu precipitaciju je p5 urina. Qistin je slabo rastvorljiv naroito u kiselom urinu i njegova rastvorljivost se naglo poveava pri p5 urina iznad =,;. Qilj terapije je prevencija urolitijaze, a to se mo.e postii adekvatnim unosom vode i alkalinizacijom urina. Fa svaki 6 mmol cistina treba da se

172

da 6 l vode, tako da je ponekad potrebno da bolesnik unese )(6/ l vode dnevno, "to se te"ko posti.e, naroito nou. Llkalije se daju per os u nekoliko pojedinanih doza da bi se p5 urina odr.ao izme!u =,; i >. Lko ova terapija nije efiksana mo.e se dati B(penicilamin u poetnoj dozi od '/mgM-)h do maksimalno -gM-)h kod odraslih. Sek je efkasan (reaguje sa cistinom i stvara jedinjenje koje je rastvorljivije od cistina , ali ima mnoga ne.eljena dejstva (proteinurija, ra", artralgije, depresija kostne sr.i, gubitak ula ukusa . On je antagonista dejstva piridoksina i bolesnicima treba nadoknaditi ovaj vitamin u dozi od 6/ mgM-)h. Bruga sulfhidrilna jedinjenja kao "to su @( acetilpenicilamin i merkaptopropioglicin deluju slino, ali imaju i slina ne.eljena dejstva. 7od bolesnika sa formiranim kalkulusom mo.e da bude potrebno i hirur"ko leenje. 9ana terapija trebalo bi da prevenira pojavu ili progresiju bubre.ne insuficijencije. Bruga dva stanja, dibazina aminoacidurija i izolovana cistinurija, su benigni, asimptomski poremeaji. ;artn,:ova bol-st : ovoj bolesti smanjena je reapsorpcija neutralnih aminokiselina u prokismalnom nikotinamida, stanja tubulu iji je i gastrointestinalnom triptofan, i traktu. ukljuuju @asle!uje se autozomno(recesivno. 7linike manifestacije posledica se deficijencije prekurzor eritematozni terapija fotosenzitivni ra", identian pelagri, cerebelarnu ataksiju, intermitentna konfuzije, ponekad mentalnu retardaciju. Arajna nikotinskom kiselinom dovodi do izleenja (vidi poglavlje..... .

Iminogli1in,rija 9enalna iminoglicinurija je benigni poremeaj. Odlikuje se smanjenom reapsorpcijom, odnosno poveanom urinarnom ekskrecijom prolina, hidrokisprolina i glicina (vidi poglavlje.... .

173

RENA&NA G&IK!$URIJA : normalnim uslovima reapsopcija filtrovane glikoze je skoro potpuna (,,C u proksimalnom, a ostatak u ditalnom tubulu . 4anje od /,/;C filtrovane koliine nalazi se u urinu. 9eapsorpcija glikoze u proksimalnom tubulu odigrava se @a zavisnim transportnim procesom posredstvom nosaa kroz etksat pokrov luminalne membrane. 8zlazak glikoze iz elije u peritubulski prostor de"ave se @a nezavisnom olak"anom difuzijom shodno koncentracionom gradijentu glikoze, posredstvom nosaa koji je razliit od onog na luminalnoj membrani. 9enalna glikozurija je stanje u kojem se razliite koliine glikoze ekskretuju urinom pri normalnoj koncentraciji glikoze u krvi. Ona je posledica selektivnog defekta transporta glikoze u proksimalnom tubulu i zbog toga ekskrecija drugih "eera urinom nije poveana. @asle!uje se autozomno( recesivno ili dominantno i posledica je nekoliko mutacija. 9enalna glikozurija je benigni asimptomski poremeaj. Aerapija nije potrebna. 4etabolizam, deponovanje i kori"enje ugljenih hidrata su normalni. +likozurija se obino otkriva rutinskim pregledom urina. : diferenciranju od diabetes mellitusa koristi se odre!ivanje koncentracije glikoze u krvi na"te i tolerancija glikoze. FANK!NIJE# (IN4R!' disfunkcija proksimalnih

Gankonijev sindrom karakteri"e generalizovana

tubula iji je rezultat smanjena reapsorpcija, odnosno poveana urinarna ekskrecija amino kiselina, glikoze, fosfata, bikarbonata i drugih supstanci koje se normalno reapsorbuju u ovom segmentu nefrona. Fbog gubitaka ovih supstanci javljaju se brojni kliniki problemi kao "to su dehidracija, acidoza, elektrolitni poremeaji, rahitis i zastoj u rastu. *tiologija :zroci Gankonijevog sindroma mogu se podeliti u tri glavne grupe: 6. 8diopatski ili primarni Gankonijev sindrom -. :ro!ene gre"ke metabolizma

174

'. 0teene bolesti @aje"i uzroci Gankonijevog sindroma kod dece su uro!ene gre"ke metabolizma, dominantnim, prvenstveno cistinoza. 8diopatski pa ak i Gankonijev X(vezanim sindrom tipom naje"e se javlja sporadino, ali opisani su i sluajevi sa autozomno( autozomno(recesivnim, nasle!ivanja. Bijagnoza ovog oblika bolesti mo.e da se postavi samo kada se iskljue svi poznati uzroci (Aabela 6 . Patofiziologija #atogeneza poremeaja transportne funkcije tubula nije tano poznata. Aeorijski, mogui su sledei mehanizmi: 6. generalizovani poremeaj funkcije apikalne (luminalne membrane sa posledinim poremeajem funkcije nosaa etkastog pokrova* -. '. povratak reapsorbovanih supstanci iz elije u lumen zbog smanjenje transporta supstanci kroz bazolateralnu membranu propustljivosti apikalne membrane* u krvne sudove, "to dovodi do njihovog nagomilavanja u eliji i vraanja u lumen* ). ;. poveanje transporta kroz bazolateralnu membranu u eliju, a poremeaj stvaranja energije zbog disfunkcije @a(7(LA#(aze, @a i drugih supstanci u eliju kroz luminalnu zatim poveano vraanje u lumen* "to poveava intraelijsku koncentraciju @a i smanjuje elektrohemijski gradijent za ulazak membranu. 4alo ima dokaza koji je od ovih mehanizama odgovoran za pojavu

Gankonijevog sinroma kod ljudi i da li isti mehanizam dovodi do bolesti bez obzira na etiologiju. 8spitivanja animalnih modela sindroma izazvanih maleinskom kiselinom ili kadmijumom ukazuju na poremeaj u snabdevanju energijom kao verovatno obja"njenje. /i"pto"i i zanci

175

7liniki i biohemijski poremeaji u Gankonijevom sindomu posledica su disfunkcije tubula i generalizovana fosfata (A9# osnovne bolesti. +lavni i konstantni znaci su aminoacidurija, renalna glikozurija i renalna

hipofosfatemija. 5ipofosfatemija zbog smanjene tubulske reapsorpcije samo je u poetku praena hiperfosfaturijom, a kasnije ekskrecija fosfata urinom zavisi od unosa fosfata hranom. A9# u zdrave dece iznosi >/(,;C, a znatno ni.e vrednosti nalaze se kod bolesnika sa Gankonijevim sindromom. #arathormon smanjuje reapsorpciju fosfata, ali njegova uloga u ovoj bolesti nije jasna. &itamin B i njegovi metaboliti tako!e utiu na metabolizam fosfata. : bolesnika sa Gankonijevim B' u 6,-; (O5 - B'. 7ao sindromom smanjena je konverzija -; (O5

posledica hipofosfatemije i niskih nivoa 6,-; (O5 - B' u krvi javljaju se promene na kostima N vitamin B(rezistentni rahitis koji u neleenih bolesnika dovodi do deformiteta i fraktura kostiju i zastoja u rastu. 5iperhloremijska acidifikacije urina distalnoj acidifikaciji metabolika acidoza sa normalnom sposobno""u rezultat je smanjene reapsorpcije bikarbonata u koji je posledica dugotrajne hipokalijemije ili

proksimalnom tubulu (proksimalna 9AL . #onekad postoji i defekt u nefrokalcinoze koje o"teuju distalni tubul. +ubici @a i 7 urinom mogu da dovedu do znaajnih problema. 0manjena reapsorpcija @a u proksimalnom tubulu karakteristina za Gankonijev sindrom, prouzrokuje sekundarni gubitak 7. 9enalni gubitak soli dovodi do hronine kontrakcije volumena ekstraelijske tenosti i stimulacije sistema renin ( angiotenzin( aldosteron, "to je praeno poveanom ekskrecijom 7. Osim toga, poveani priliv @a u distalni nefron i njegova pojaana reapsopcija u ovom segmentu udru.ena je sa pojaanom sekrecijom 7 (izmena @a i 7 , gubitkom 7 urinom i sledstvenom hipokalijemijom. 5ipokalijemija izaziva mi"inu slabost i mo.e da bude uzrok iznenadne smrti. #oliurija, polidipsija i este epizode dehidracije praene febrilno"u uobiajeni su simptomi. #oliurija je posledica osmotske diureze zbog gubitaka elektrolita urinom. #onekad postoji i poremeaj koncentracione sposobnosti bubrega, naroito kod dugotrajne hipokalijemije.

176

Faostajanje u rastu esto je u bolesnika sa Gankonijevim sindromom i posledica je dejstva vi"e inilaca. 5ipofosfatemija, poremeaj metabolzma vitamina B i acidoza mogu da uspore rastenje. 5ronina hipokalijemija i kontrakcija volumena ekstraelijske tenosti su dodatni faktori. :rikozurija dovodi do hipouricemije. #roteinurija je minimalna. #roteini u urinu su male molekulske te.ine (tubulska proteinurija . Pri"arni Fankonijev sin#ro" ispoljava se obino u prvih <(6- meseci .ivota. Faostajanje u rastu, rekurentna dehidracija i rahitis uprkos adekvatnog unosa vitamina B su najkonstantniji znaci. #ovraanje, poliurija, nenepredovanje kao i karakteristini biohemijski poremeaji tako!e su esti. Oaina glomerulske filtracije obino je normalna u detinjstvu, mada neki bolesnici razvijaju hroninu insuficijenciju bubrega 6/('/ godina posle pojave prvih simptoma. 2olesnici sa cistinozom prezentuju se u uzrastu oko < meseci slinim simptomima kao i oni sa primarnim Gankonijevim sindromom. Evolucija bolesti kod cistinoze i sindroma So3e je slina N Gankonijev sindrom (intolerancija postaje manje izra.en kada se kasnije u detinjstvu razvije progresivna bubre.na insuficijencija. 7od drugih metabolikih bolesti se prekine sa unosom nepo.eljne hrane. erapija Seenje primarnog Gankonijevog sindroma je simtomsko. 5ipofosfatemija se tretira oralnom primenom neutralnih fosfata u poetnoj dozi od 6/N ;/mgMkg Mdan (6(' g Mdan , a ako postoji rahitis dodaje se i 6,-; (O5 - B '. Lcidoza se koriguje oralnim davanjem alkalija, bikarbonata ili citrata. Fbog hipokalijemije deo alkalija se daje u obliku kalijumovih soli (me"avina @a i 7 citrata( 0chollova solucija . Aerapija Gankonijevog sindroma kod metabolikih bolesti sastoji se u leenju osnovne bolesti kada je to mogue . fruktoze, galaktozemija, tirozinemija Gankonijev sindrom se povlai kada

"ab-la 1. :zroci Gankonijevog sindroma

177

5ereditarni 8diopatski Qistinoza +alaktozemija kiselina 8ntolerancija fruktoze Airozinemija Tilsonova bolest 0indrom So3e +likogenoza Beficijencija citohrom c oksidaze

0teeni Ae"ki metali Sekovi ( gentamicin, cisplatinum,azatioprin 5emikalije (maleinska 4ultipni mijelom Lmiloidaza @efrotski sindrom Aransplantacija bubrega 4ezenhimni tumori

178

Cistinoza Qistinoza je autozomno(recesivno nasledno oboljenje koje se odlikuje nagomilavanjem razliitim aminokiseline cistina u elijskim lizozomima zbog u elijama mnogih tkiva: bubreg, jetra, poremeaja u transportu cistina iz lizozoma u citozol. Qistin se akumulira u koncentracijama sluzoko.a rektuma, kornea, konjuktiva, iris, retina, limfni vorovi, kostna sr., slezina, leukociti, mi"ii. Qistinoza se javlja u ' oblika: infantilna(nefropatska, adolescentna ili intermedijarna i adultna ili benigna. 7od dece sa infantilnim oblikom prvi simptomi su poliurija, poldipsija, dehidracija, rekurentna febrilnost i nenapredovanje u uzrastu od <N6/ meseci. 9ahitis i zastoj u rastu evidentni su obino posle navr"ene prve godine. 7liniki i biohemijski poremeaji rezultat su Gankonijevog sindroma zbog nagomilavanja cistina u bubregu. +lomerulska funkcija prvih nekoliko godina je normalna, a zatim dolazi do progresivnog smanjivanja funkcije do terminalne bubre.ne insuficijencije obino pri kraju prve decenije .vota. Gotofobija se razvija zbog deponovanja kristala cistina u kornei i konjuktivi izme!u '. i <. godine. 9etinopatija se javlja kasnije, ali mo.e dovesti do smanjenja vida i slepila. 4entalni razvoj je normalan. Ldolescentni oblik karakteri"e nekompletan Gankonijev sindrom i sporija progresija bubrega. 7od bolesnika sa benignom formom nisu zahvaeni bubrezi ni retina, a kristali cistina pregledom. Bijagnoza se mo.e postaviti nalazom kristala cistina u kornei poetkom druge godine .ivota. 4ogua je i prenatalna dijagnoza otkrivanjem cistina u elijama dobijenim amniocentezom. Aerapija prva dva oblika sastoji se u korekciji acidoze, vodeno ( elektrolitnih poremeaja i rahitisa. Seenje cisteaminom smanjuje sadr.aj cistina u leukocitima i usporava progresiju bubre.ne insuficijencije. #osle transplantacije, funkcija bubrega se normalizuje. 4e!utim, bolesnik ostaje niskog rasta i ima fotofobiju. otkrivaju se u kornei obino sluajno biomikroskopskim o"teenja funkcije

179

FA'I&IJARNI ;I !F!(FA"E'I8NI RA;I"I( (H&itamin B rezistentni H rahitis @aje"i nasledni oblik rahitisa je XNvezani hipofosfatemini rahitis. 5ipofosfatemini rahitis u dece je sistemski poremeaj u kojem defekt reapsorpcije fosfata u proksimalnom tubulu dovodi gubitka fosfata urinom i sledstvene hipofosfatemije. 7oncentracije Qa i parathormona u plazmi su normalne. Llkalna fosfataza je povi"ena, tubulska reapsorpcija fosfata (A9# 6,-;(O5 niske
-

je

ispod >;C pri niskom nivou fosfata u plazmi. @ivoi B' neproporcionalno

B' u krvi su u normalnim granicama. #oremeaj metabolizma

-

vitamina B je u tome, "to su koncentracije 6,-; (O5

u uslovima hipofosfatemije, koja je sna.an stimulus za poveanu fiziolo"ka poremeaja: tubulske fosfaturije i B'.

renalnu produkciju aktivnih metabolita vitamina B. 0matra se da je ovaj oblik rahitisa rezultat dva odsustva ogovarajue poveane sinteze bubre.nog enzima 6 ( alfa hidroksilaze koja produkuje 6,-; (O5
-

#oremeaj se kliniki ispoljava zaostajanjem u rastenju, neproporcionalno niskim rastom (kratke noge , deformitetima kostiju, radiolo"kim znacima rahitisa, ali bez mi"ine slabosti i tetanije. : leenju se primenjuju fosfati i 6,-;(O5
-

B' sa ciljem da se normalizuje nivo fosfata u krvi, izlei rahitis i

ubrza rast, a da se pri tome izbegne hiperkalcemija. 5ereditarni hipofosfatemini rahitis sa hipercalciurijom je redak poremeaj u kome je hipofosfatemija udru.ena sa povi"enim nivoima 6,-; (O5
-

B' u

krvi i niskim nivoom #A5. Aerapija oralnim fosfatima smanjuje bolove u kostima, lei rahitis i omoguuje normalan rast i razvoj ( vidi poglavlje .... .

180

NEFR!GENI IN(I I4NI 4IJBE"E( (Hvazopresin ili LB5 rezistentniH @efrogeni dijabetes insipidus (@B8 je poremeaj koji se odlikuje

smanjenom sposobno"u koncentrisanja urina zbog rezistencije tubula bubrega na dejstvo antidiuretskog hormona (LB5 . @B8 se javlja kao primarno nasledno oboljenje ili e"e, u nizu poremeaja koji sekundarno o"teuju koncentracionu sposobnost bubrega pijelonefritis, tubulointersticijumski nefritis, dovodei hronina do smanjenja insuficijencija koncentracionog gradijenta medule (opstruktivna uropatija, hronini bubrega, displazija bubrega, juvenilna nefronoftiza, nefrokalcinoza ili

smanjujui efekat LB5 na tubule (hipokalijemija, hiperkalcemija, litijum, amfotericin 2, analgezina nefropatija . Kong-nitalni n-5rog-ni 9ijab-t-s insi:i9,s 7ongenitalni ili primarni @B8 je retko nasledno oboljenje koje karakteri"e rezistencija bubrega na antidiuretsko dejstvo vazopresina. +enetska istra.ivanja omoguila su u novije vreme razlikovanje dve hereditarne forme @B8: X ( vezani i autozomno(recesivni @B8. X ( vezani @B8 odlikuje kompletna rezistencija tubula na LB5 u mu"karaca, a parcijalna u .ena. 7liniki se ispoljava u prvim nedeljama .ivota poliurijom, hipostenurijom, polidipsijom, febrilnosti, zaostaju hrane u rekurentnom nenapredovanjem rastu, a kod dehidracijom, i nekih se epizodama mentalna neobja"njive bolesnici unosa retardacija. anoreksiju i razdra.ljivo"u. razvija @eleeni

@enapredovanje i zaostajanje u rastu posledica su smanjenog zbog prekomernog unosa vode koji izaziva

povraanje. 4entalna retardacija verovatno je rezultat ponavljanih epizoda dehidracije. Bugotrajna poliurija mo.e da dovede do dilatacije pijelona i uretera "to se otkriva ultrazvunim pregledom ili intravenskom urografijom.

181

6ijagnoza #oliurija kod dehidriranog odojeta i poveana koncentracija @a u serumu ukazuju na poremeaj koncentrisanja urina. Fa dokazivanje poremeaja koncentrisanja i diferenciranje nefrogenog od centralnog insipidnog dijbetesa koristi se test sa vazopresinom: BBL&# (6(desamino(>(B(arginin vasopressin aplikuje se intranazalno , a urin se skuplja u porcijama u toku sledeih ;,; sati. 4aksimalna osmolalnost bilo koje porcije urina slu.i kao pokazatelj koncentracione sposobnosti. 7od bolesnika sa @B8 ne dolazi do smanjenja volumena ostaje ispod -// mOsm Mkg . @ivoi LB5 u plazmi su normalni ili blago povi"eni. Fbog hronine dehidracije koncentracija @a u serumu mo.e da bude iznad 6=/ mmolMl, poveana je i koncentracija Ql, ureje i kreatinina. Ldekvatna rehidracija dovodi do normalizacuije nivoa ovih supstanci. #rimarni kongenitalni oblik @B8 treba tazlikovati od sekundarnih ili steenih oblika koji su mnogo e"i. Osmolalnost urina posle administracije BBL&# u ovim stanjima uvek je kongenitalnog @B8. vea nego kod niti do porasta osmolalnosti urina koji

Patogeneza 7oncentrisanje stvara vodu se i urina odr.ava zavisi od hipertoninosti medule LB5 bubrega i propustiljivosti tubula za vodu. 5ipertona tenost u intersticijumu medule protivstrujnim mehanizmom. poveava propustljivost zavr"nog segmenta distalnog tubula i sabirnog kanalia za omoguujui njenu pasivnu difuziju u hipertonini intersticijum LB5 iz neurohipofize primarno je regulisano medule. Osloba!anje

promenama u osmolalnosti plazme, ali i neosmotskim stimulusima kao "to su promene u volumenu krvi ili distribuciji ekstaelijske tenosti. Bejstvo LB5 na ekskreciju vode poinje vezivanjem LB5 za specifini receptor (& receptor na bazolateralnoj membrani tubulske elije.

182

8nterakcija LB5 sa receptorom aktivira enzim adenilnu ciklazu i stimuli"e, ovim enzimom posredovano, stvaranje cL4# u eliji. cL4# indukuje niz doga!aja koji na kraju rezultiraju poveanjem propustljivosti luminalne membrane tubulskih elija. @a taj nain se posti.e difuzija slobodne vode iz lumena u hipertonini intersticijum medule "to dovodi do koncentrisanja urina. Eksperimentalne studije i ispitivanja uinjena kod bolesnika sa X( vezanim @B8 pokazala su da je @B8 verovatno prouzrokovan odsustvom ili nenormano"u bubre.nog &- receptora. @edavno je hipoteza, da je defektni &- receptor odgovoran za pojavu bolesti, dokazana identifikacijom razliitih mutacija gena za &- receptor. +en za &- receptor lociran je u distalnom regionu du.eg kraka X hromosoma: X]->. 8dentifikovan je i drugi gen (akvaporin - gen koji kodira kanale apikalne (luminalne membrane Lkvaporin - (Lc#gen lociran je za LB5 ( senzitivne sabirnih kanalia vodene bubrega.

u regionu 6-]6' autosomnog

hromozoma. @B8 mo.e biti prouzrokovan i mutacijama Lc# - gena. #o"to se radi o autozomnom(recesivnom tipu nasle!ivanja, roditelji nemaju poremeaj koncentrisanja urina, a bolest se ispoljava kod homozigota za mutirani Lc#- gen. erapija @ajva.nija mera u leenju je obilan, neogranien unos vode kojim treba da se nadoknade gubici urinom. 4u"koj odojadi treba nuditi vodu svaka sata u toku dana i noi i bri.ljivo pratiti telesnu temperaturu, apetit i rastenje. 4e!utim, esto ne mo.e da se postigne da deca unesu dovoljnu koliinu vode. @a smanjenje ekskrecije vode urinom povoljno utiu restrikcija @a u hrani, diuretici i inhibitori sinteze prostaglandina i indometacinom (6((indometacin . 5idrohlorotijazid (6(-mgMkgM dan ili njegova kombinacija sa amiloridom, koji "tedi kalijum (-/ mgM6,=' mmgMkgMdan dovode do poveanja osmolalnosti i smanjenja volumena

izluenog urina. Aijazidi dovode do gubitka @a i smanjenja volumena ekstraelijske tenosti, "to je zatim praeno smanjenjem glomerulske filtracije i zbog toga poveanom reapsorpcijom @a i vode u proksimalnom

183

tubulu. Fbog poveane reapsorpcije u proksimalnom, smanjen je priliv vode u distalni tubul. Lntidiuretsko dejstvo indometacina slino je dejstvu tijazida i izra.enije je kada se daje u kombinaciji sa ovim diureticima. 4ada mehanizam dejstva nije tano poznat, izgleda da on deluje na slian nain kao tijazidi (redukcija jaine glomerulske filtracije i poveana reapsorpcija @a u proksimalnom tubulu . : toku terapije diureticima treba kontrolisati 7 u plazmi i po potrebi korigovati hipokalijemiju.

RENA&NA "UBU&(KA ACI4!$A 2ubrezi uestvuju u regulisanju acidobaznog sastava ekstraelijske

tenosti odr.avajui koncentraciju bikarbonata u plazmi na normalnom nivou pomou dva procesa: 6 reapsorpcije filtrovanih bikarbonata (uglavnom u proksimalnom tubulu i - ekskrecije jona vodonika u obliku titrabilnog aciditeta (5 ` joni vezani za fosfate i @5) ` jona (u distalnom nefronu . 9enalna tubulska acidoza (9AL je kliniki sindrom u kojem, zbog poremeaja acidifikacije, bubrezi ne mogu da odr.avaju normalnu koncentraciju bikarbonata u plazmi. 0indrom se odlikuje hiperhloremijskom metabolikom acidozom sa normalnom anjonskom razlikom. Gunkcija glomerula obino je normalna. @a osnovu klinike slike i patofiziologije 9AL se klasifikuje u tri glavna tipa: 6 proksimalna 9AL (tip - , - distalna 9AL (tip 6 i ' hiperkalijemijska (tip ) . 7od nekih bolesnika postoji kombinovana proksimalna i distalna ili distalna i hiperkalijemijska 9AL. 9AL mo.e da bude pirmarna (izolovana ili sekundarna N zbog egzogenih uzroka ili udru.ena sa bubre.nim ili op"tim poremeajima, familijarna ili sporadina. ro2simalna R"A <ti: %=

184

7od

zdravih osoba,

pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi u reapsorbuje se oko >;C (>/(,/C filtrovanih

proksimalnom tubulu

bikarbonata, u distalnom preostalih oko 6;C, tako da je ekskrecija bikarbonata urinom zanemarljivo mala, a p5 urina nizak. 7od bolesnika sa proksimalnom 9AL smanjena je reapsorpcija bikarbonata u proksimalnom tubulu. Bistalni mehanizmi acidifikacije su ouvani. #ri veoma niskim vrednostima bikarbonata u plazmi urin je kiseo (p5 ispod ;,; i ekskrecija titrabilnog aciditeta (AL i @5)` jona je normalna. (kada se 4e!utim, pri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi

alkalijama koriguje acidoza

vi"e od 6;C filtrovanih bikarbonata ne

reapsorbuje se u proksimalnom tubulu i prekomerne koliine bikarbonata sti.u u distalni nefron. Ovo optereenje prevazilazi ogranienu sposobnost distalnog nefrona za reapsorpciju bikarbonata, tako da se javlja znatna bikarbonaturija* ekskrecija neto kisleina ( AL ` @5)` razvija se metabolika acidoza. 0a razvojem acidoze i padom koncentracije bikarbonata u plazmi, smanjuje se koliina bikarbonata koji se filtruju preko glomerula, a istovremeno i koliina koja se ne reapsorbuje u proksimalnom tubulu. 7oliina bikarbonata koja sti.e u distalni tubul sada je dovoljno mala, tako da mo.e da bude kompletno reapsorbovana: bikarbonaturija prestaje, p5 urina se smanjuje ispod ;,; a neto ekskrecija kiselina se normalizuje. Fnai, gubitak bikarbonata je prolazni fenomen i stabilno stanje se ponovo uspostavlja kada se koncentracija bikarbonata u plazmi stabilizuje na nivou koji je ispod normalnog. #rekomerni priliv @a (@a 5QO' iz proksimalnog tubula olak"ava sekreciju 7 u sabirnom kanaliu i sekreciju aldosterona, "to mo.e da dovede do gubitka 7. Patogeneza proksimalne 9AL nije potpuno razja"njena. 7ao mogui mehnizmi navode se poremeaji transporta na apikalnoj membrani ili bazolateralnoj membrani ili abnormalnost @a(7(LA#(aze ili inhibicija, deficit ili izmenjena aktivnost enzima ugljen(anhidraze. (Aabela 6 #roksimalna 9AL je veoma retko oboljenje i mo.e da se javi kao primarna ili izolovana i sekundarna (tabela 6. . #rolazna, izolovana 9AL obino se smanjuje i

185

poinje u uzrastu odojeta i nestaje posle '.(). godine. Gamilijarna (hereditarna sindroma. #lini!ki i "io*emijski oreme/aji 9AL javlja se kao izolovana ili (verovatno dominantno nasledna, poinje u detinjstvu i trajna je u sklopu Gankonijevog

@ajva.niji kliniki znaci kod bolesnika sa poetkom 9AL u periodu odojeta ili malog deteta su zastoj u rastu (nizak rast i nenepredovanje. Brugi simptomi kod neleenih bolesnika su poliurija, polidipsija, anoreksija, povraanje i razdra.ljivost. 9ahitis i osteomalacija se javljaju samo kada je unos Qa i vitamina B nedovoljan ili u Gankonijevom sindromu. 2iohemijske karakteristike su hiperhloremijska acidoza, normalan ili nizak 7 u serumu, normalne serumske koncentracije i urinarna ekskrecija Qa i # i nizak p5 urina.

Klasi+na 9istalna R"A <ti: 1= Bistalnu 9AL karakteri"e nesposobnost da se maksimalno smanji p5 urina (ispod ;,; u toku sistemske, u spontane i ili indukovane tubulima acidoze. i trajne @esposobnost da se smanji p5 urina ispod <,/ reapsorpcije bikarbonata distalnim dovodi do nepotpune

sabirnim

bikarbonaturije, a ekskrecija titrabilnog aciditena i @5 ) je smanjena iz ega rezultira metabolika acidoza. :rinarna anjonska razlika ( @a ` ` 7` ( Ql( koja odra.ava koncentraciju @5)` u urinu jednaka je nuli ili je pozitivna. Ekskrecija bikarbonata urinom kod odraslih i starije dece obino je oko ;C od filtrovane koliine. 7od odojadi i male dece gubitak bikarbonata je mnogo vei (;(6;C , tako da progresivna acidoza mo.e da ugrozi .ivot neleenih bolesnika. Patogeneza

186

7od zdravih osoba sekrecija 5` jona u distalnom nefronu rezultira reapsorpcijom preostalih oko 6;C bikarbonata smanjujui p5 tubulske tenosti ispod 5` <,). joni 7ada u je reapsorpcija tubula bikarbonata vezuju se kompletna, sa glavnim (@5' sekretovani lumenu

nebikarbonatnim puferima urina

fosfatima (5#O ) i amonijakom

stvarajui 5-#O) (titrabilni aciditet i @5)` koji se zatim ekskretuju urinom dovodei do njegove acidifikacije (p5 ispod ;,; . 7od bolesnika sa distalnom 9AL smanjena je sekrecija 5` jona u distalnim i sabirnim kanaliima. 4ogui mehanizmi odgovorni za ovaj poremeaj su: 6 smanjena aktivna sekrecija 5` jona iz elije u lumen (HsekretorniH defekt zbog primarnog poremeaja 5` pumpe* - nesposobnost distalnog nefrona da stvori i odr.ava negativnu transtubularnu razliku potencijala (smanjena elektronegativnost u lumenu koja normalno stimuli"e sekreciju 5` jona * ' pasivno vraanje sekretovanih 5` jona iz lumena u eliju ili vraanje 5QO' ( iz elije u lumen zbog poveane propustiljivosti elijske membrane (HgradijentH defekt . Bistalna 9AL mo.e da bude primarna (izolovana ili sekundarna tj.

udru.ena sa brojnim sistemskim i bubre.nim poremeajima (Aabela - . #rimarna distalna 9AL je trajna i kod dece naje"e sporadina, ali mo.e da bude i autozomno(dominantno nasledna. #oremeaj acidifikacije ispoljen je u ranom detinjstvu i nefrokalcinoza se razvija do ;. godine. @eki bolesnici sa dominantno(naslednim oblikom imaju nekompletnu 9AL: nemaju spontanu acidozu, ali je p5 urina visok i pri optereenju kiselinom ekskrecija AL abnormalno je niska. #lini!ki i "io*emijski oreme/aji #oetni simptomi u odojadi su nenapredovanje, povraanje, poliurija, dehidracija, opstipacija. Faostajanje u rastu izra.eno je veoma rano. @efrokalcinoza je rana komplikacija i mo.e se otkriti radiolo"kim pregledom ve u prvim mesecima .ivota, ali se njena progresija do obimnih kalcifikacija medule javlja samo kod bolesnika sa zakasnelom terapijom tj. kada se ona uvede posle navr"ene -.( ). godine .ivota.

187

@efrolitijaza je e"a kod odraslih nego kod dece. 5ipokalijemija mo.e da izazove mi"inu slabost ili ak periodine paralize. 9ahitis i osteomalacija su retki kod dece mla!e od - godine i uglavnom se javljau kod dugotrajne bolesti, odnosno kada se dijagnoza postavi kasno. Saboratorijski nalazi pokazuju hiperhloremijsku metaboliku acidozu, umerenu hiponatrijemiju i hipokalijemiju. 5iponatrijemija je posledica smanjene reapsorpcije @a u distalnom nefronu. 5iperkaliurija i rezultirajua hipokalijemija posledice su sekundarnog hiperaldosteronizma koji se javlja zbog kontrakcije volumena ekstraelijske tenosti zbog stalnog gubitka @a i bikarbonata urinom. 7ada se koriguje acidoza, kod mnogih bolesnika urinarna ekskrecija @a i 7 se smanjuje, ali kod nekih ostaje nepromenjena. :rinarna ekskrecija Qa i # je poveana, a citrata smanjena u acidozi. @efrokalcinoza i nefrolitijaza nastaju zbog hiperkalciurije, hipocitraturije i visokog p5 urina. 7oncentracija Qa u plazmi je normalna, a # sni.ena. +lomerulska funkcija je normalna, ali se kod neleenih bolesnika progresivno smanjuje zbog nefrokalcinoze. &rednost p5 urina obino je <(=, a ekskrecija AL i @5 ) ` je smanjena. ;i:-r2alij-mijs2a R"A <ti: >= : ovom obliku hiperhloremijska metabolika acidoza udru.ena je sa hiperkalijemijom. #oremeaj acidifikacije uglavnom je posledica smanjene produkcije amonijaka u bubregu. : toku spontane ili indukovane acidoze p5 urina je ispod ;,; ali je ekskrecija neto kiselina smanjena, uglavnom zbog smanjene ekskrecije @5)`. #ri normalnoj koncentraciji bikarbonata u plazmi reapsorpcija bikarbonata je blago smanjena. @edovoljna produkcija amonijaka i ekskrecija @5)` posledica su hiperkalijemije, koja suprimira renalnu amoniogenezu i transport @5)` i deficijencije aldosterona ili rezistencije tubula bubrega na aldosteron, "to smanjuje sekreciju 5` jona i 7` u sabirnim kanaliima. 0manjena ekskrecija amonijum jona izaziva metaboliku acidozu (Aabela ' .

188

5iperkalijemijska

9AL

naje"e

se

otkriva

kod

dece

sa

deficitom

aldosterona (hipoaldosteronizam nefrona na aldosetron

ili smanjenim reagovanjem distalnog

(pseudohipoaldosteronizam bilo izolovanim ili

udru.enim sa sa hroninim o"teenjem bubre.nog parenhima i smanjenom jainom glomerulske filtracije (Aabela ' . @efrokalcinoza i nefrolitijaza su odsutne, a ko"tane lezije vi!aju se samo kod bolesnika sa uremijom. Klini+2i i bioh-mijs2i :or-m-3aji @ajva.niji kliniki znaci su nenapredovanje, zaostajanje u rastu,

dehidracija, poliurija sa gubitkom soli i sledstvanom hiponatrijemijom, hiperkalijemijom i hiperhloreminom acidozom. 7od dece sa poremeajima nadbubre.ne .lezde nivo aldosterona u plazmi je sni.en, a nivo renina povi"en. 5iporeninski hipoaldosteronizam sa 9AL( tip ) naje"e se sree kod dece sa opstruktivnom uropatijom i odraslih sa dijabetskom nefropatijom ili hroninim tubulointersticijumskim nefritisom. 0manjenje sekrecije aldosterona posledica je smanjene sekrecije renina, verovatno zbog destrukcije jukstamedularnog aparata kod o"teenja bubre.nog parenhima. 5iperkalijemijska sekundarnim 9AL javalja se i kod odojadi sa primarnim ili pseudohipoaldosteronizmom (opstruktivna uropatija,

vezikoureteralni refluks i dr . 9eninska aktivnost u plazmi i nivoi aldosterona su poveani, dok su nivoi glikokortikoida normalni. Aerapija mineralokortikoidima je bez efekta i samo velike doze @aQl koriguju klinike i metabolike poremeaje. Dijagnoza RTA @a renalnu tubulsku acidozu sumnja se kod bolesnika koji imaju stalnu hiperhloremijsku acidozu sa normalnom anjonskom razlikom (@a ` ( Ql
(

5QO'( od 6/(6- mmolMl, ako su iskljueni drugi uzroci acidoze. Ba bi se procenio acodobazni status i urinarna acidifikacija u uzorku krvi treba odrediti p5, #QO-, tQOi elektrolite i istovremeno u uzorku urina p5 i anjonsku razliku (@a` ` 7` ( Ql( .

189

@egativna (@5)Ql

urinarna

anjonska

razlika

ukazuje

na

proksimalnu

9AL.

Befinitivna dijagnoza se postavlja kada se posle optereenja kiselinom p5 urina smanji ispod ;,; a zatim se posle optereenja @a( bikarbonatom povea uirnarna ekskrecija bikarbonata. 7ada je kod deteta sa hiperhloremijskom acidozom urinarna anjonska razlika pozitivna treba da se posumnja na poremeaj distalne acidifikacije. Lko je kalijum u plazmi nizak ili normalan, a p5 uirna ne mo.e da se smanji ispod ;,; ni posle optereenja sa @5 )Ql ili posle davanja furosemida, mo.e se postaviti dijagnoza distalne 9AL. 7ada je kalijum u plazmi povi"en, a p5 urina posle optereenja sa @5 )Ql ispod ;,; postavlja se dijagnoza hiperkalijemijske 9AL. 7od bolesnika sa distalnom 9AL ispitivanje treba i da ukljui i ultrazvuni pregled Qa radi i otkrivanja 7od nefrokalcinoze merenje urinarne ekskrecije citrata.

hiperkelijemijske 9AL potrebno je da se izmeri jaina glomerulske filtracije koja mo.e da bude blago ili umereno smanjena, otkrije osnovna bolest (nefropatija i odrede nivoi renina i aldosterona u plazmi (Aabela ) . Tera ija RTA Proksi"alna R A Seenje se sastoji u korekciji acidoze alkalijama. Boza alkalija (@a5QO ' ili 0holova solucija davati 6/(-/ zavisi od gubitaka i nekada je za korekciju potrebno Ovako veliki unos dodatno pogor"ava alkalija daje u obliku 7 soli. 7ada se acidoza mmolMkgMdan.

hipokalijemiju, pa se deo

uspe"no koriguje poveava se brzina rastenja. 6istalna R A 7od nekih bolesnika sa distalnom 9AL postoji te"ka hipokalijemija primeniti @a5QO'. 7od odojadi i male dece leenje se poinje sa ' mmolMkgM dan alkalija, a zatim se doza poveava svakih -() dana do normalizacije nivoa bikarbonata u plazmi. @adoknada 7 potrebna je kod nekih bolesnika i kada koju prvo treba korigovati intravenskim davanjem kalijuma, a zatim oralno

190

se koriguje acidoza. 7od dece koja su zaostala u rastu terapija alkalijama dovodi do ubrzanog rasta i ona visinu. ,iperkalije"ijska R A 7od hiperkalijemijske 9AL prvo treba da se identifikuje uzrok, odnosno osnovno oboljenje. 7od bolesnika sa deficitom aldosterona i gubitkom soli bitna je brza korekcija hipovolemije, a zatim terapija odr.avanja nadoknadom soli i mineralokotrikoidima (fludrokortizon . 7od odojadi sa pseudohipoaldosteronizmom dovoljna je samo nadoknada @aQl. 2olesnicima sa hiporeninskim hipoaldosteronizmom i hroninim oboljenjima bubrega (smanjena glomerulska filtracija povoljan efekat posti.e se davanjem mineralokortikoida uz istovremenu restrikciju unosa 7, povremenu primenu diuretika (furosemida ili tijazida i ponekad manjih doza @a5QO' (6(- mmolMkgMdan . mogu da dostignu normalnu telesnu

"UBU&!IN"ER("ICUJU'(KI NEFRI"I( &esna @ikoli Aubulointersticijumski nefritisi su heterogena grupa bolesti koje primarno poga!aju tubule i intersticijum bubrega za razliku od druge dve glavne kategorije parenhimskih bolesti koje predominantno zahvataju glomerule, odnosno krvne sudove bubrega. Aubulointersticijumski nefritis (A8@ defini"e se histolo"ki prisustvom inflamacije u intersticijumu i patolo"kim promenama u tubulima. :zroci tubulointersticijumskog nefritisa su mnogobrojni, ali uprkos razliitoj etiologiji kliniki simptomi i morfolo"ke promene su sline. A8@ mo.e da se javi kao primarni, kada je inflamacija ograniena na tubule i intersticijum ili mo.e da bude udru.en sa drugim bolestima bubrega (glomerulonefritis, opstruktivna uropatija, vezikoureteralni refluks, cistine bolesti bubrega i drugo . Ak'tni TIN

191

Lkutni A8@ je akutno inflamatorno oboljenje koje zahvata tubule i intersticijum, ali ne i krvne sudove i glomerule bubrega. 2olest poinje naglo razvojem akutne insuficijencije bubrega, poremeajima funkcije tubula i nenormalnostima u sedimentu urina. Lko se dijagnoza postavi rano i primeni odgovarajue leenje, u veini sluajeva dolazi do potpunog oporavka. 8ncidencija bolesti nije tano poznata. #rimarni A8@ dokazan je biopsijom bubrega kod ;C odnosno =C dece sa akutnom bubre.nom insuficijencijom (L28 . *tiologija i patogeneza @ajva.niji uzroci akutnog A8@(a kod dece se infekcije i lekovi (naje"e streptokok grupe L, beta laktamski antibiotici i nesteroidni antiinflamatorni lekovi . #ored toga, akutni A8@ mo.e da se javi u raznim imunolo"kim bolestima ili kao idiopatski kada uzrok ne mo.e da se identifikuje ( Aabela 6, - i ' . #atogeneza nije potpuno razja"njena. 9aspolo.ivi dokazi govore u prilog ue"a nekoliko imunskih mehanizama (humoralmih ili e"e elijskih u nastanku akutnog A8@(a. Llergijska reakcija kasne preosetljivosti najverovatnije je odgovorna za pojavu bolesti posle ingestije lekova, ali mogui su i drugi mehanizmi (citotoksinost posredovana A elijama, anti ( A24 antitela kod primene meticilina ili direktno toksino dejstvo leka . 8nfekcija mo.e da prouzrokuje inflamaciju u intersticijumu direktno, invazijom bubre.nog parenhima (pijelonefritis ili indirektno, kod sistemskih infekcija. : oba sluaja imunske reakcije se javljaju kao odgovor na prisustvo mikroorganizama. : nekim glomerulonefritisima, kao "to su lupus nefritis i membranoproliferativni glomerulonefritis, deponovanje imunskih kompleksa na tubulsku bazalnu membranu (A24 ili anti(A24 antitela (membranozni glomerulonefritis, +oodpastureov sindrom mogu da pokrenu inflamatornu reakciju u intersticijumu. 7od sarkoidoze, odbacivanja transplantata i veine idiopatskih formi A8@(a, ukljuujui i A8@ sa uveitisom, smatra se da elijski imunski odgovori imaju ulogu u patogenezi. Patologija

192

5istopatolo"ki nalaz odlikuje edem u intersticijumu i inflamatorni infiltrat koji se sastoji od limfocita, plazma ?alija, eozinofila i ponekad neutrofila. Aubuli pokazuju mestimi$ne dilatacije i nekroze. +lomeruli su normalni, ukoliko A8@ nije udruPen sa glomerulonefritisom. 'lini>ka slika Lkutni A8@ poinje naglo. 2olesnici se prezentuju nespecifinim simptomima kao "to su malaksalost, anoreksija, gubitak u te.ini, povraanje i abdominalni bolovi, znacima akutne insuficijencije bubrega (oligurine ili e"e neoligurine iMili disfunkcije tubula i patolo"kim sedimentom urina. 7oncentracije ureje i kreatinina u serumu su poveane, jaina glomerulske filtracije smanjena. Elektrolitni i acidobazni poremeaji su rezultat disfunkcije tubula (Aabela ) . 0E je ubrzana, postoji anemija, leukocitoza i esto eozinofilija. : urinu postoji proteinurija normalan manja od lgM-)h, hematurija, leukociturija i ponekad eozinofili. 7rvni pritisak je osim kod oligurine bubre.ne insuficijencije. 2ubrezi su normalne veliine ili uveani i hiperehogenog korteksa. Favisno od uzroka mogu biti prisutni i znaci infekcije ili sistemske alergijske reakcije (povi"ena temperatura, makulopapulozni ko.ni ra", artralgije . 7od A8@(a izazvanog infekcijom koji se prezentuje kao glomerulonefritis ili akutna insuficijencija bubrega, prisustvo progresivne neoligurine insuficijencije, znaci disfunkcije tubula, odsustvo latentnog perioda i normalan Q ' omoguuju erapija Seenje se sastoji u korekciji vodenoelektrolitnih i acidobaznih poremeaja. : retkim sluajevima potrebna je dijaliza. Otklanjane uzroka (leenje infekcije ili prestanak uno"enja leka koji je mogui uzrok bolesti obino dovodi do oporavka funkcije bubrega. 7od bolesnika sa idiopatskim ili lekovima izazvanim akutnim A8@(om, ako posle inicijalnih mera nema pobolj"anja ili se bubre.na funkcija pogor"ava primenjuje se terapija kortikosteroidima (pronizon - mgMkgM-)h ili ciklofosfamidom (- mgMkgM -) h u trajanju od oko ) nedelje. #o"to deca obino brzo reaguju, doze pronizona se posle 6(- nedelje smanjuju ili se prelazi na alternantni re.im diferenciranje od akutnog poststreptokoknog glomerulonefritisa. Bijagnoza se potvr!uje biopsijom bubrega .

193

leenja. #rognoza je kod veine dece odlina N do potpunog oporavka bubre.ne funkcije dolazi za nekoliko nedelja ili meseci. 4e!utim, ponekad oporavak nije kompletan ili dolazi do progresije u hronini A8@. 0roni!ni TIN 5ronini A8@ patohistolo"ki karakteri"e intersticijumska fibroza i atrofija tubula, a kliniki hronina insuficijencija bubrega. #rimarne klinike manifestacije hroninog A8@(a rezultat su smanjene jaine glomerulske filtracije. Fnaci disfunkcije tubula koji se nalaze kod akutnog, postoje i kod hroninog A8@(a. Oedini dokazi da se radi o hroninoj bolesti mogu se dobiti iz bri.ljivo uzete anamneze, klinikog pregleda (zaostajanje u rastu, rahitine promene, anemija, hipertenzivne komplikacije ili iz nalaza biopsije bubrega. #odaci o incidenciji kod dece veoma su oskudni. #rocenjuje se da je hronini A8@ uzrok terminalne bubre.ne insuficijencije u oko treine bolesnika koji se lee u centrima za dijalizu, ali ako se iskljui hronini A8@ udru.en sa opstruktivnom uropatijom, uestalost kod dece je <(>C. *tiologija i patogeneza 5ronini A8@ mo.e da bude prouzrokovan brojnim etiolo"kim iniocima, odnosno udru.en sa razliitim bolestima bubrega (Aabela ; . @aje"i uzroci hroninog A8@(a u odojadi i dece vezikoureteralni patolo"kog refluks esto udru.en koji sa su opstruktivna uropatija i infekcijom do (Aabela ;.

#atogeneza lezija bubrega je razliita i zavisi od prirode osnovnog procesa. #rocesi dovode hroninog o"teenja intersticijuma mogu da budu primarno mehaniki (vezikoureteralni refluks, opstruktuvna uropatija ili posledica infekcije (pijelonefritis . @aje"e su oni udru.eni. #retpostavlja se da refluks sa visokim pritiskom (kod valvule zadnje uretre mo.e da dovede do o"teenja tubulskih elija i na taj nain zapone imunolo"ki odgovor na Aamm N 5orssfalov protein. 8munski mehanizmi (humoralni ili elijski mogu da uestvuju u nastanku hroninog A8@(a izolovanog ili udru.enog sa glomerulonefritisom i drugim progresivnim bolestima bubrega. 4etaboliki poremeaji ili izlaganje te"kim metalima ili nefrotoksinima mogu da pokrenu inflamatorni proces

194

menjajui normalnu funkciju elije ili precipitacijom u intersticijumu. 8shemini i hipoksini poremeaji mogu da budu praeni razvojem hroninog A8@(a, a tako!e i neke hereditarne bolesti i maligne neoplazme.

Patologija 5ronini A8@ karakteri"e intersticijumska fibroza, inflamatorni infiltrat koji se sastoji prete.no od limfocita i plazma elija, ekstenzivna dilatacija i atrofija tubula i parcijalna ili totalna skleroza glomerula. 'lini7ka slika 5ronini A8@ se odlikuje sporo progresivnom insuficijencijom bubrega. #oetni kliniki simptomi kao "to su poliurija, nikturija, polidipsija i gubitak u te.ini esto se previde i bolest se obino otkriva kada je bubre.na funkcija ve znaajno smanjena. 2olesnici su obino u blagoj hipovolemiji zbog smanjene reapsorpcije vode. 5ipertenzija i edemi su odsutni. Lko se bolest otkrije veoma kasno postoje znaci odmakle bubre.ne insuficijencije: bledilo, nauzea, povraanje, hipertemzija, hipertenzivna retinopatija, kongestivna srana insuficijencija, nizak rast i rahitis. Saboratorijskim ispitivanjem otkriva se anemija* urin je hipo ili izostenurian, postoji tubulska proteinurija, leukociturija i hematurija ili e"e, normalan sediment urina. Fnaci disfunkcije proksimalnih iMili distalnih tubula mogu se otkriti dosta rano. :ltrazvunim pregledom nalaze se mali bubrezi, opstruktivne ili druge anomalije. Fa procenu funkcije bubrega kao i za detekciju erapija #rirodni tok hroninog A8@(a odlikuje progresija do terminalne insuficijencije bubrega. 0imtpmsko leenje u poetku sastoji se u korekciji acidobaznih i vodenoelektrolitnih poremeaja, a u terminalnom stadijumu primenjuje se hronina hemodijaliza. Lko se proceni da je jo" uvek mogua stabilizacija ili oporavak bubre.ne funkcije, hirur"ki se koriguje opstruktivna uropatija ili vezikoureteralni refluks. o.iljnih promena mogu da se koriste izotopske metode (dinamska, odnosno statika scintigrafija bubrega .

195

"ab-la 1 Etiolo"ka klasifikacija akutnog A8@(a 8diopatski A8@ udruen sa infekcijom A8@ udruen sa lekovima A8@ u imunolo"kim bolestima izolovani udru.en sa glomerulonefritisom "ab-la % Lkutni A8@ udru.en sa infekcijom 8nfekcija bubre.nog parenhima (akutni pijelonefritis i dr. &irusi Epstein( 2arr Qitomegalovirus 5anta virusi 0istemske infekcije 2akterije 58& streptokok grupe L pneumokok mikobakterije leptospira difterija "ab-la 3 Lkutni A8@ udru.en sa lekovima Lntimikrobni lekovi #enicilin i derivati Qefalosporini Qhloramphenicol +entamicin Lnalgetici i antiinflamatorni lekovi 8ndometacin 8buprofen @aproIen Biclofenac Brugi Areponema pallidum AoIoplasamosis 9ubeola 5erpes simpleI 5epatitis 2 virus

196

EritromEcin 9ifampin &ancomicin 0ulfonamidi 8zoniazid @itrofurantin LcEclovir Brugi lekovi Llopurinol,Qimetidin, 7aptopril,Lldomet, QEclosporinL, Lzatioprin "ab-la >

Lspirin #henacetin #aracetamol Biuretici Aiazidi Gurosemid Lntikovulzivi Qarbamazepin #henobarbiton #henEtoin Biazepam

Fnaci disfunkcije tubula #roksimalni tubul +likozurija Lminoacidurija Gosfaturija #roksimalna 9AL Aubulska proteinurija "ab-la B Etiolo"ka klasifikacija hroninog A8@(a Sekovi Lspirin #henacetin #henElbutazon Sitium 8diopatski A8@ Ae"ki metali Olovo Diva 7admijum 5ereditarne i metabolike bolesti Llportov sindrom Qistinoza @efronoftiza #olicistina bolest bubrega Tilsonova bolest 5iperkalcemija Bistalni tubul i sabirni duktus 5iperkalijemijska 9AL #oveana frakciona ekskrecija @a 5ipostenurija @efrogeni insipidni dijabetes

197

5ipokalijemija 8nfekcije 5ronini pijelonefritis 0istemske infekcije :rolo"ki i drugi poremeaji Opstruktivna uropatija &ezikoureteralni refluks 8munolo"ke bolesti +lomerulonefritis Odbacivanje transplantata 5ronini aktivni hepatitis 0jogrenov sindrom UMOKRAVANJE KOD DECE F,n21ionalni :or-m-1aji mo2r-nja i monosim:tomats2a no1na -n,r-za Ocuvanje kontinentnosti je osnovna funkcija struktura donjih 7alkuloza @eoplazme 9adijacija Endemska nefropatija 5ipoksini poremeaji 5iperoksalurija

urinarnih puteva. &ezikoutralna jedinica , u interreakciji sa spolja"njim sfinkterom uretre i mi"icima pelvicnog dna, a pod kontrolom nervnog sistema, omoguava zadr?avanje adekvatne kolicine urina u be"ici ali i njegovu efikasnu i kompletnu evakuaciju u socijalno prihvatljivim uslovima. Gunkcija donjih uretralnih puteva (detruzor i vrat mokracne be"ike i mehanizmi spolja"njeg sfinktera uretre neurona torakolumbalnog segmenta je pod kontrolom autonomnog, a parasimpaticka i somatska perifernog i centralnog nervnog sistema. 0impaticka inervacija potice iz inervacija od sakralnih segmenata kicmene mozdine. 8ntraspinalni putevi prenose poruku od spinalnih centara do centara u mozdanom stablu, koji su pod kortikalnom kontrolom, i nazad do spinalnih centara. :spostavlje somatskim i kontinentnosti je razvojni i proces uslovljen kako i neurohumoralnim, tako psihosocijalnim faktorima

kulturolo"kim uslovima sredine. 7ontrola mokrenja se kod novorodjencadi ostvaruje uglavnom na spinalnom nivou. 4ikcija zapocinje refleksno, kada ispunjenost be"ike dostigne kriticni kapacitet (oko '/ ml , a ponavlja se

198

nekoliko puta u toku jednog sata. Aokom prvih godina zivota postepeno se povecava kapacitet be"ike (kada inhibitorni centri u mozdanom stablu pocinju da kontrolo"u mikciju . 8stovremeno se razvija i kortikalna kontrola, najpre kroz svest o ispunjenosti be"ike, a ne"to kasnije se razvija i sposobnost voljnog odlaganja mikcije. @a kraju se razvija i sposobnost da se mikcija voljno zapocne i potpomogne, odnosno stice se voljni(adultni obrazac kontrole mikcije. : periodu izmedju druge i cetvrte godine najveci broj dece uspostavlja ovaj obrazac kontrole mikcije, odnosno uspostavlja kontinentnost. O"tecenje ,anatomsko ili funkcionalne umokravanjem. Etiolo"ka klasifikacija poremecaja mokrenja kod dece je data na tabeli br.6 celine, funkcionalno, za bilo kog segmenta i slozene ocuvanje neophodne uspostavljanje

kontinentnosti dovodi do poremecaja mokrenja koji su po pravilu praceni

FUNKCI!NA&NI

!RE'ECAJI '!KRENJA

#rema etiolo"koj klasifikaciji poremecaja mokrenja, funkcionalni poremecaji mokrenja pripadaju grupi pormecaja u cijoj se osnovi nalazi razvojni poremecaj nervne i psiholo"ke kontrole mokrenja. Gunkcionalni poremecaji mokrenja su po pravilu praceni umokravanjem po tipu funkcionalne uretralne inkontinencije. Gunkcionalna uretralna inkontinencija oznacava nevoljno oticanje urina kroz uretru, pri cemu je mikcija nepotpuna i izmenjenih karakteristika. Beca sa ovim tipom inkontinencije imaju ocuvan anatomski integritet struktura donjih urinarnih puteva i pridruzenih nervnih struktura.

199

#oseban klinicki znacaj funkcionalnih poremecaja mokrenja je u visokom posledicni stepenu odnos ucestalosti funkcionalnih njihove urinarnim udruzenosti nfekcijama. mokrenja sa @a i pnavljanim, kauzalno( ponavljanih takozvanim nekomplikovanim

poremecaja

urinarnih infekcija ukazuje cinjenica da se po saniranju poremecaja mokrenja urinarne infekcije vi"e ne ponavljaju. Fbog rizika od o"tecenja gornjih urinarnih puteva i bubrega kod sve dece sa funkcionalnim poremecajima mokrenja pracenih funkcionalnom inkontinencijom neophodno je obaviti urografska i urodinamska ispitivanja, na osnovu kojih se moze postaviti precizna dijagnoza poremecaja i obaviti pravilan izbor terapijskog protokola. @a osnovu klinickih i urodinamskih karakteristika izvr"ena je klasifikacija funkcionalnih poremecaja mokrenja na dva osnovna tipa: sindrom urgencijeMurgentne inkontinencije i disfunkcionalno mokrenje ( tab.- . #oznavanje razvojnih faza sticanja kontinentnosti omogucava razumevanje osnovnih tipova funkcionalnih poremecaja mokrenja. 7ljucna uloga u kontroli funkcije donjih urinarnih puteva pri uspostavljanju i odrzanju kontinentnosti je razvoj centralne inhibicije na kontrakcije detruzora u fazi punjenja mokracne be"ike. :koliko se ne razvije centralna inhibicija na neinhibirane kontrakcije detruzora u ranoj fazi punjenja mokracne be"ike vec dete poku"ava da odlozi mikciju i ostane suvo voljnom kontrakcijom mi"ica pelvicnog dna, uz manevre koji dodatno spolja povecavaju pritisak na uretru, dolazi do razvoja sindroma urgencijeMurgentne inkontinencije. :koliko se povecana aktivnost mi"ica pelvicnog dna odrzava tokom mikcije nastaje disfunkcionalno mokrenje. Bakle, u osnovi funkcionalnih poremecaja mokrenja i funkcionalane inkontinencije koja ih prati, nalazi se neodgovarajuci odgovor na impulse iz be"ike i uretre. : lecenju dece sa funkcionalnim poremecajima mokrenja i pratecom funkcionalnom inkontinencijom najznacajnije mesto priprada kognitivnim protokolima kojima se dete uci kada, kako i koliko cesto da mokri. Fa uspe"nost ovih protokola neophodan je odgovarajuci kognitivni kapacitet

200

deteta, a pre svega visoka motivisanost deteta i roditelja, kao i izgradjen visok stepen poverenja terapeut(dete(roditelj(terapeut. 7ognitivna terapija se nekad sprovodi kao monoterapija, ali najce"ce u kombinaciji sa farmakoterapijom. : farmakoterapiji najznacajnije mesto pripada oksibutininu (oIEbutinin hEdrochloride koji ima antimuskarinsko i direktno spazmoliticko dejstvo na glatknu muskulaturu urinarnih puteva i detruzor. ravdanja, 7od neke dece, iopravdanja ima i primena alfa blokatora i miorelksanata, ali se njihova primena , bar za sada, ne nalazi u standardnim protokolima za lecenje funkcionalnih poremecaja mokrenja kod dece. #rognoza dece sa funkcionalnim pormecijima mokrenja u velikoj meri zavisi od ranog prepoznavanja i pravilne dijagnoze poremecaja, kao i pravilnog izbora terapije i doslednosti u njenom sporovodjenju. :koliko je poremecaj rano prepoznat, a terapija sprovedena po preporucenim i prestanka umokravanja, je povoljna u oko ,/C dece. moze doci do progresije o"tecenju parenhima prinicipima, prognoza, u smislu uspostavljanja zrelog obrazca kontrole kontinentnosti :koliko se poremecaj ne prepozna na vreme i ne sprovede adekvatna terapija, u dece sa genskom predispozicijom poremecaja ka najtezim formama koje vode bubrega.

G/)+GZ&
Enureza se klasicno defini"e kao dnevno (dnevna enureza iMili nocno (nocna enureza umokravanje kod dece starije od ; godina bez kongenitalnih anomalija ili stecenih o"tecenja ili oboljenja nervnog sistema i urinarnih puteva. #rimarna enureza oznacava da kontrola mokrenja nikada nije ni uspostavljena (u anamnezi ne postoji postoji podatak da je dete bilo suvo duze od < meseci . 0ekundarna enureza oznacava gubitak prethodno uspostavljene kontrole mokrenja (dete je bilo suvo duze od < meseci . #rema savremenim definicijama pojam enureza se koristi kao sinonim za monosimptomatsku nocnu enurezu, a akcenat u definiciji

201

enureze kod dece koja se umokravaju stavlja se na ocuvanost funcije mokracene be"ike. Enureza , dakle, oznacava umokravanje uz kompletno ocuvanu funkciju mokracne be"ike , kako u fazi punjenja, tako i u fazi praznjenja. 4ikcija je potpuno normalnih karakteristika ali u socijalno neprihvatljivim uslovima. 4O@O084#AO4LA07L @OQ@L E@:9EFL 4onosimptomatka nocna enureza oznacava izolovanu primarnu nocnu enurezu bez znakova funkcionalnog poremecaja mokrenja. 4onosimptomatsku nocnu enurezu ima oko -/(-;C dece uzrasta ; godina. 0a uzrastom ovaj se procenat smanjuje, da bi oko 6C dece nastavio da se umokrava i u adultnom periodu. Etiologija poremecaja nije sasvim razja"njena. Od znacaja mogu biti sladeci faktori: %orodini i genski faktori ? kod nocnom )/C postoji dece podatak sa o monosimptomatskom enurezom

enurezi jednog roditelja, a cak kod =/C dece o enurezi nekog od srodnika. Enureza je ce"ca medju jednojajnim u odnosu na dvojajne blizance. %si*olo,ki faktori 1 deca sa monosimptomatskom nocnom enurezom su dobro adaptirana deca, sa istim emocionalnim i problemima u pona"anju kao i deca istog uzrasta koja se ne umokravaju. #siholo"ki problemi kod ove dece, ako se pojave, pre su posledica nego uzrok umokravanja. Beca sa sekundarnim nocnim umokravanjem imaju vi"e psiholo"kih lema i problema u pona"anju u odnosu na svoje vr"najake sa monosimptomatskom nocnom enurezom kao i u odnosu na vr"najake bez enureze. &an 1 deca sa monoasimptomatskom nocnom enurezom tokom sna prolaze iste faze i u svakoj od njih provode jednako dug period vremena kao i deca bez enureze. 4edjutim, deca sa enurezom imaju vi"i prag budjenja, odnosno imaju dtvrde san i teze se bude, nego deca bez enureze.

202

Kapacitet mokrane beike: kod de$e sa 'onosi'pto'atsko' no$no' ovog na aza nije sasvi' jasan, jer se kod de$e koja su

enurezo' (unk$iona ni kapa$itet 2e>ike je ne>to nizi nego kod de$e 2ez enureze" Zna$aj presta a da se u'okravaju ne pove$ava (unk$iona ani kapa$itet 'okra$ne 2e>ike" Akti2nost mokrane "e,ike1 u toku sna, a posebno u nekim kod dece sa enurezom u odnosu na decu bez fazama sna, ne"to je veca nestabilnost be"ike ( neinhibirane kontrakcije enureze. Antidi'retski *ormon1 najveci broj dece sa enurezom ima poremecaj u cirkadijalnom ritmu lucenja antidiureznog hormona. Bokazana je njegova smanjena sekrecija u toku sna. Urinarne infek$ije1 urinarne infekcije nisu od znacaja za nastanak primarne enureze, iako deca sa urinarnim infekcijama mogu imati sekundarno nocno umokravanje . Udr'enost sa ato ijom1 opisuje se udruzenost enureze sa opstrukecijom gornjih respiratornih puteva ( hipertroficne tonzile, adenoidi, alergijski rinitis , alergijskom astmom, alergijom na hranu, ali kauzalna veza nije potvrdjena.

4onosimptomatska nocna enureza ima povoljnu prognozu, sa spontanim izlecenjem po stopi od l;C godi"nje. Beca sa ovim poremecajem mokrenja nisu u riziku za razvoj anomalija gornjih urinarnih puteva niti u riziku od nastanka o"tecenja parenhima bubrega. 0 obziron na benignu prirodu poremecaja , kod dece sa monosimptomatskom nocnom enurezom nisu indikovana ni urografska ni urodinamska ispitivanja. Bijagnoza se postavlja na osnovu minuciozno uzete anamneze, fizikalnog pregleda, dnevnika mokrenja, procene funkcionalnog kapaciteta besike, a verovatno je da ce u skorijoj buducnosti dijagnoza biti postavljana na osnovu genotipa. Od brojnih terapijskih protokola opravdana je primena sledecih: #ondi$ionirana tera ija1 primenom aklarma se postize izlecenje kod <;C(6//C dece, a ponovna pojava enureze je moguca kod ,C(

203

)=C dece. &ezbe mokrenja upotpunjuju ovu terapiju, kao i odredjeni higijensko(dijetetski rezim. Aerapija se sprovodi kao monoterapija ili u kombinaciji sa farmakoterapijom. 3atmakotera ija1 celishodna je samo primena dezmopresina, sintetskog analoga vazopresina. 8zlecenje se postice kod ;/C(>/C dece, ali je recidiv po ukidanju terapije dosta cest ( cak do </C . #rimena triciklicnih antidepresiva se zbog nezeljenih efekata ne

preporucuje u terapiji monosimptomatske nocne enureze. #sihoterapijom i akupunkturom se postize godi"nji procenat izle@enja identican procentu spontanog izlecenja.

Aabela br.6 :F9OQ8 #O9E4EQLOL 4O79E@OL 7OB BEQE I !RE'ECAJI NER#NE I (I;!&!FKE K!N"R!&E

#ON4ENITA+NE 5A+3OR5ACI6E CN&1 mijelodisplazija okultni spinalni disrafiza agenezija sakruma RAZVO6NI %OR5EA6I1 sindrom urgencijeMurgentne inkontinencije disfunkcionalno mokrenje mentalna retardacija sindromi slicni sindromu poremecaja paznje &TEENA &TAN6A1 cerebralna paraliza progresivna degenerativna oboljenja Q@0

204

tumori vaskularni poremecaji II !RE'ECAJI U FUNKCIJI G&A"KE I ! RECN! RUGA("E

'U(KU&KU&A"URE #ON4ENITA+NA &TAN6A1 Buchenn(ova mi"icna distrofija neuronalna displazija( sindom megakolon(megavezika &TEENA &TAN6A1 hronicna distenzija mokracne be"ike fibroza detruzora

III ("RUK"URNE AN!'A&IJE #ON4ENITA+NA &TAN6A1 ekstrofija mokracne be"ike epispadija hipospadija ureterocela vezikoureteralni refluks sindrom fprune(bellEf ektodermalna displazija &TEENA &TAN6A 1 trauma jatrogeno

Aabela br.-

205

G:@7Q8O@LS@8 #O9E4EQLO8 4O79E@OL 7OB BEQE I (IN4R!' URGENCIJEH URGEN"NE INK!N"INENCIJE II DISFUNKCIONALNO MOKRENJE 0takato tip Grakcionisani tip 0indrom lenje be"ike

N-5rolitijaza i n-5ro2al1inoza Lmira #eco(Lntic 6efinicija #risustvo cvsrtog, kristalizovanog materijala u urinarnim putevima se oznacava kao nefrolitijaza. Qvrsta tela koja se formiraju u urinarnim putevima se nazivaju kamenci ili, prema latinskom izrazu, kalkulusi. #ovecan sadrzaj kalcijuma u bubreznom parenhimu nosi naziv nefrokalcinoza. #onekad se nefrolitijaza i nefrokalcinoza nalaze udruzene.

*pi#e"iologija Lrheoloski nalazi pruzaju dokaze da nefrolitijaza od davnina prati ljudski rod. #rvi opisi nefrolitijaze i njenog lecenja pomocu biljaka, nalaze se u knjizi #itija 0tarijeg H@aturalis historiaH. #revalenca nefrolitijaze kod dece zavisi od geografskih, kulturnih i socio(ekonomskih uslova. @ajveca njena

206

ucestalost, pracena sa dominacijom kamenaca amonijum(urata

mokracnoj besici, nalazi se u nerazvijenim zemljama. Ovo se dovodi u vezu sa niskoproteinskom hranom bogatom cerealijama i pirincom, smanjenim unosenjem vitamina L i 2<, magnezijuma i fosfata, zatim povecanim gubitkom tecnosti u uslovima visokih spoljnih temperatura kao i cestim parazitnim urinarnim infekcijama.Aa tzv.endemska kalkuloza je cesta u Aurskoj i zemljama Balekog 8stoka, narocito u Aajlandu. @asuprot tome, ona je retka u Evropi i 0evernoj Lmerici gde se kalkuloza kod dece javlja pretezno kao posledica infekcije mokracnih puteva ( godisnja incidenca u Engleskoj iznosi 6(- Mmilion celokupne populacije , odnosno metabolickih poremecaja ( najcesci uzrok kalkuloze kod dece u 0kandinavskim zemljama i u Lmerici . *tiologija : nastanku nefrolitijaze iMili nefrokalcinoze ucestvuju: 6 urodjeni ili ili je steceni poremecaji metabolizma zbog kojih je pojacano izlucivanje nekih metabolickih produkata urinom (urati, cistin, oksalati, kalcijum promenjen p5 urina, ili je smanjeno izlucivanje inhibitora kristalizacije* kongenitalne ili stecene opstruktivne anomalije mokracnih puteva koje dovode do staze urina i njegove infekcije* ' dijetalni i ) jatrogeni faktori ( tabela 6 .

Aabela 6::zroci nefrolitijaze i nefrokalcinoze kod dece @efrolitijaza 6.'-taboli12i ,iperkalciurija a sa hiperkalcemijom b bez hiperkalcemije ( distalna renalna tubulska acidoza ( @efrokalcinoza '-9,larna Bistalna renalna tubulska acidoza 4etabolicka hiperoksalurija 5iperkalcemicna stanja @eonatalni 2arrter sE. Korti2alna idiopatska Aromboza bubrezne vene

207

hiperkalciurije:apsorptivna i renalna ,iperoksalurija 4etabolicka Qrevna +istinurija ,iperurikozurija #rimarna 0ekundarna 8diopatska 'santinurija %.Kao :osl-9i1a in5-21ij- i staz7ongenitalne obstruktivne anomalije &ezikoureteralni refluks @eurogena mokracna besika @eneurogena disfunkcija mokracne besike 0trano telo (kateter 3.Jatrog-na Biuretici:furosemid, acetozolamid, triamteren 7alcijum glukonat, vitamin B 7ortikosteroidi,alopurinol,citotoksic ni lekovi >.I9io:ats2a 5ipocitraturija, hipomagneziemija, hipopirofosfaturija glikozaminoglikana i snizenje

7ortikalna nekroza 5ronicni glomerulonefritis Fo2alna 2ubrezni apcesi Auberkuloza

Patogeneza 2ez obzira na etiologiju, bubrezni kamenci se formiraju kristalizacijom jednog ili vise nerastvorljivih supstanci iz urina. : tome vaznu ulogu, pored

208

organskih ili neorganskih kristala, imaju organski matriks i inhibitori kristalizacije. Aalozenje i agregacija kristala i formiranje tzv. jedra kamena nastaje kada i se predje volumenom kolicinu kriticni urina , nivo rastvorljivosti, povoljnog koji p5 zavisi urina od i koncentracije odgovarajuce susptance u urinu (odredjena kolicinom te supstance smanjenu prisustva inhibitora odgovarajuceg organskog, glikoproteinskog matriksa, uz odsustvo ili prirodnih kristalizacije (citrati, pirofosfati,glutaminska, gamakarboksilna kiselina i niski nivoi odnosa urinarnih koncentracija magnezijuma i kalcijuma odnosno natrijuma i kalcijuma . #risustvo infekcije iMili staze urina pogoduje formiranju i povecanju kamenaca. : tom smislu narocito se istice znacaj infekcija mokracnih puteva izazvanih proteusom koji razlaze ureu i tako povecava p5 urina i koncentraciju amonijaka koji ulazi u sastav kamenaca. 'linicke karakteristike @ajcesci povod da se kod dece otkrije nefrolitijaza jesu: urinarna infekcija, hematurija, renalne kolike i bubrezna insuficijencija. bolesti ili poliurije. :rinarne infekcije su predisponirajuci faktor za razvoj nefrolitijaze, narocito one koje su izazvane proteusom. 4edjutim, one se javljaju i kao posledica nefrolitijaze. @eotkrivena, teska nefrolitijaza moze dovesti do pionefrosa i hronicne opstruktivne nefropatije. Fbog toga kod dece koja imaju urinarnu infekciju, narocito kada je ona uporna ili se cesto ponavlja, odnosno kada je prouzrokovana proteusom, treba iskljuciti nefrolitijazu. 5ematurija mikroskopska ili, cesce makroskopska, koja se javlja posle fizickih napora i pracena je bolom, upucuje na nefrolitijazu. nalaze najcesce, svezi, eumorficni eritrociti. 9enalne kolike su tipicne za akutnu opstrukciju urinarnih puteva koja je najcesce izazvana kalkulusom. 4edjutim, nefrolitijaza, narocito kad se lokalizuju visoko u bubregu, ili nisko u predelu mokracne besike, moze biti : urinu se @efrokalcinoza je sama po sebi asimptomatska i obicno se otkriva preko simptoma osnovne

209

pracena putmulim bolovima u lumbalnom delu, odnosno u predelu donjeg dela trbuha. 2ubrezna insuficijencija se moze ispoljiti akutno kao posledica nefrolitijaze solitarnog, ili jedinog funkcionalnog bubrega kada zahteva hitnu dijaganozu i lecenje. Bugotrajna nefrolitijaza komplikovana opstruktivnom nefropatijom i hronicnim pijelonefritisom bubrezne insuficijencije. Infekti2ni kalk'l'si kamenaca. su odgovorni za -;C do )/C svih bubreznih Oavljaju kod dece mladje od ; godina, s maksimalnom moze dovesti do hronicne

incidencom u drugoj godini zivota. Qesci su (>/C kod decaka. Otkrivaju se preko urinarnih infekcija (cesto rezistentne na antibiotsku terapiju , lumbalnog bola iMili hematurije, ali nije sasvim retko da se dijagnostikuju tek u fazi pionefrosa kada su sistemski simptomi (malaksalost, slabo napredovanje i sl. , glavne manifestacije bolesti. 7amenci su obicno lokalizovani u predelu bubrezne karlice (>;C , cesce na levoj strani. #onekad se nalaze u urinu kao trosna belicasta masa, nalik na zubnu pastu. 0astoje se od organskog matriksa u kojem predominira Aamm( 5orsfallov glikoprotein. 7ristalnu frakciju sacinjavaju magnezijum( amonijum(fosfat (struvit i kalcijum(fosfat (apatit . 7od skoro polovine

bolesnika otkriva se anomalija urinarnih puteva, a ponekad se kao epifenomen nalazi granicna, ili blaga hiperkalciurija. 5eta"oli$ka kalk'loza ,iperkalciurija je najcesci uzrok metabolicke kalkuloze. 7od dece je redje posledica hiperkalcemije koja se nalazi kod : hronicne kortikosteroidne terapije, hipervitaminoze B, imobilizacije, primarnog hiperparatireoidizma, idiopatske hiperkalcemije, hipotireoze,alkaptonurije, indikanurije, hipofosfatazije i tumora. 5iperkalciurija bez hiperkalcemije moze biti idopatska, kod pojacane demineralizacije kostiju usled imobilizacije, Qushing(ovog sindroma, metastaza u kostima i kod bubreznih tubulskih bolesti kao sto su distalna renalna tubulska acidoza, 2arrterov sindrom i Tilson(ova bolest. 8diopatska hiperkalciurija se javlja u oko <C opste populacije dece. @jena etiopatogeneza nije sasvim razjasnjena. 8zdvojena su njena dva oblika: apsorptivna hiperkalciurija, kod koje je povecana

210

crevna apsorpcija kalcijuma i renalna hiperkalciurija, kod koje je smanjena renalna (tubulska reapsorpcija kalcijuma. ,?peroksalurija moze biti: a primarna, kao autozomno recesivno(nasledna bolest koju karakterse povecano izlucivanje oksalata urinom (W 6 mmolM-) hM6,=' m- , nefrolitijaza i precipitacija kalcijum(oksalata u bubreznom parenhimu, odgovorna za razvoj terminalne bubrezne insuficijencije, i b crevna, posledica obolenja tankog creva, pre svega terminalnog ileuma. : ovom slucaju hiperoksalurija je posledica povecane crevne reapsorpcije oksalata iz hrane jer izostaje inhibitorni efekat kalcijuma posto se on precipitira neresorbovanim slobodnim masnim kiselinama u kalcijumove sapune. +istinurija nastaje kao posledica naslednog tubulskog poremecaja reapsorbcije dibazicnih aminokiselina cistina, ornitina, arginina i lizina. Qistinurija uz p5 urina manji od =,; dovodi do nefrolitijaze koja, ako se ne leci, moze izazvati tesko bubrezno ostecenje. )ratni kalkulusi su kod dece najcesce posledica hiperuricemije u sklopu povecane destrukcije tumora ( Hsindrom lize tumoraH poremecaja metabolizma urata (deficit fosforiboziltransferaze i glikoza <(fosfat dehidrogenaze . 7ao retki metabolicki kalkulusi su oni koji su sastavljeni od hipoksantina, dihidroadenina ili orotske kiseline. N-5ro2al1inoza je mnogo redja u odnosu na nefrolitijazu. @astaje kao posledica hiperkalcemicnih stanja, poremecaja urinarne acidifikacije ili hiperoksalurije. @eonatalna nefrokalcinoza se srece kod neonatalnog oblika 2arrterovog sindroma, udruzena sa hipomagneziemijom ili je posledica primene diuretika, najcesce furosemida. Bistroficna nefrokalcinoza se javlja kao kalcifikacija ostecenog bubreznog parenhima posle kortikalne nekroze (tezak hemolitcno(uremijski sindrom ili tromboza bubrezne vene , bubreznih infarka, ili papilarne nekroze u bubregu. @efrokalcinoza se moze naci i na mestu abnormalnih renalnih krvnih sudova, infekcije bubreznog parenhima (tuberkuloza , tumora (nefroblastom i u bubrezima koji se nalaze u terminalnom stadijumu ili urodjenih guanin hipoksantin

bubrezne insuficijencije.

211

6ijagnoza

se postavlja na osnovu anamnestickih podataka (vazan je

familijarni karakter kalkuloze , i klinicko(laboratorijskih ispitivanja koja imaju za cilj da dokazu postojanje kalkulusa, odrede njihovu lokalizaciju , otkriju uzrok nastanka i procene funkciju bubrega. @ajpe se sprovodi ultrasonografsko ispitivanje koje je pouzdana metoda za dijagnozu nefrokalcinoze i kalkuloze bubrega, ali je neophodna njegova dopuna nativnom radiografijom abdomena jer se njome lakse otkrivaju manji kalkulusi i oni koji se nalaze u ureterima.Evaluacija globalne funkcije bubrega podrazumeva ispitivanje klirensa kreatinina, proteinurije i tubulskih funkcija. : ispitivanju etiologije nefrolitijaze, pored urografskih i bakterioloskih ispitivanja, odredjuje se sadrzaj potencijalno litogenih supstanci kao sto su : kalcijum, oksalati, urati, cistin i citrati u urinu , odredjuje se p5 svezeg urina u vise navrata ( do vrednosti ;,; , a po potrebi se radi test acidifikacije urina (amonijum(hloridom ili furosemidom . Lnaliza kalkulusa moze biti hemijska, zatim pomocu difrakcije I(talasa, ili mikroskopskim pregledom kristala u urinu.

0hema 6: Algorita" za ispitivanje i#iopatske $iperkalciurije 6. Lko je QaMQr iz jednog uzorka urina (naste iMili posle -() h posle mlecnog obroka W/,-/ mgMmg ili W/,< mmolMmmol K hiperkalciurija, proveriti u urinu skupljenom za -) h za vreme normalnog unosa kalcijuma u hrani (66(6; mgMkgAAM-) h . Lko se nadje QaMQr mgMmg ili W/,<mmolMmmol W /,-/ K hiperkalciurija, proveriti ponovo u -) h

urinu posle dijete siromasne @aQl (-(' gM-)h . Lko je i dalje prisutna hiperkalciurija onda odrediti u krvi kalcijum, fosfor, kreatinin, acidum uricum i parathormon. Lko su bubrezna funkcija, kalcemija i parathormon normalni, onda se ispituje tip hiperkalciurije. -. Odrediti Qa i Qr u -) h urinu posle -() nedelje ishrane sa malo kalcijuma (;(< mgMkgM-) h i natrijuma (-(' mmolMkgMdan . Lko se kalciurija normalizovala onda se radi o apsorptivnoj $iperkalciuriji, a ako

212

je i dalje prisutna hiperkalciurija u pitanju je renalna kalciurija koja se gubi posle ) nedelje terapije hidrohlortiazidom u dozi od 6(- mgMkg M -)h

Aabela -: @ormalne vrednosti potencijalno litogenih supstanci u urinu :zrast 8zlucivanje Mkreatinin #rvi jutarnji urin (naste b mgMmg a 0tapleton i sar. /(< meseci =(6- meseci W- godine i 2aratt V/,> V/,< V/,efekat ima normalna povecan secera unos hranom proteina, V-,-) V6,<> V/,;< kalcijuma 8zlucivanje Mkreatinin -) h urin mmolMmmol kalcijuma

b Engleski autori (+hazeli b7alciuricni kalciurija V) mgMkgAAM-)h kalcijuma, iliV/,6 mmolMkgAAM-)h

:zrast

8zlucivanje urata urinom gurati urina (mgMdl I kreatinin serumaMkre atinin urina(mgMdl J mgMdl

8zlucivanje urata urinom gurati urina (mgMdl I kreatinin serumaMkreatinin urina(mgMdl J mmolMdl

213

a 0tapelton i sar. prematurus -,('' gest.ned ')('= gest.ned term.novorodjence @3 go# b normalna urikozurija V >6; mgM6,=' mhM-) h :zrast 8zlucivanje oksalata u jutarnjem uzorku ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^ < meseci =(-) -(; god ;(, god ,(6- god 6-(6) god 6)(6< god urina (mmolM kreatinin (mol ^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^ ^^^^ V '</ V 6=) V 6/6 V >V <, V ;< Qitrati V )/ u jednom uzorku urina u -) h urinu )',i), mgMg kreatinina V '/ mgMmhM6) h ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^ 8zlucivanje oksalata u -) h urinu mgMmhA#M-) h V>,> V),< V/,-/ V',' V/,;< V/,;; V/,-= V/,-/ V/,/'

6>/()// mgMg kreatinina Qistin: V =; mgMg kreatinina urina (6 uzorak urina 4agnezijum:V -,) mgMkgM-) h GosfatiV -/ mgMkgM-) h =ecenje

214

Obuhvata nespecificne i specificne( kauzalne, mere. @especificne mere su: lecenje urinarne infekcije, povecan unos tecnosti (rasporediti preko dana i noci da se obezbedi diurezu jednaka ili veca od 6,; lMm-M-) h , kao i pravilan nacin praznjenja mokracne besike. 7auzalno lecenje obuhvata hirusku ekstrakciju kalkulusa, hirusku korekciju anomalija i dijetetsko( medikamentoznu korekciju metabolickih poremecaja. Ekstrakcija kalkulusa se danas sprovodi primenom ekstrakorporalne litotripsije (E0TS , perkutane nefrolitotomije (#@S i ureterocistoskopije (:90 , dok je primena otvorene hirurgije izuzetno retka. Secenje pojedinih vrsta primarne urolitijaze. 7ad postoji idiopatska kal$i'rija a sor ti2nog ti a bez nefrokalcinoze ili demineralizacije kostiju, ne treba ogranicavati unos kalcijuma hranom jer dijeta siromasna kalcijumom povecava rizik za hiperoksaluriju. : tom slucaju se preporucuju nespecificne mere, tj. povecanje diureze, smanjiti unos proteina , manje slana hrana, a povecati unos voca i povrca. Lko je apsorptivna hiperkalciurija pracena kalkulozom iMili renalnim kolikama onda se preporucuje neutralni kalijum fosfat (:ro#hos(7 koji smanjuje intestinalnu apsorpciju kalcijuma supresijom sinteze kalcitrola. #ored toga savetuje se ogranicenje oksalata u hrani, smanjen unos proteina, manje slana hrana, dosta voca i povrca i magnezijum citrat. : slucaju nekomplikovane makrohematurije renalne ili hiperkalciurije kolika ( bez se nefrokalcinoze, sprovode samo renalnih takodje

nespecificne mere , ali kod velikog rizika za nefrokalcinozu daje se hidrohlortiazid (6(' mgMkg M-) h u - doze , uz ogranicen unos @aQl (6// mE]M6) h i davanje kalijum citrata iMili amilorida. 7od *i erkal$i'rije udruzene sa *i er'rikoz'rijom savetuje se povecan unos tecnosti, izbegavanje dehidratacije, manji unos soli hranom, alkalinizacija urina, a ako se javljaju kolike i makrohematurija, dodaju se citrati u dozi -(; mmolMkgMdan. 7od hiperurikozurije pracene povecanim koncentracijama urata u krvi, daje se alopurinol u dozi ;(6/ mgMkgMdan. Secenje $istin'rije obuhvata: 6 bazicnu terapiju koja se sastoji od visokog dnevnog i nocnog unosa tecnosti (korisni sokovi od narandje i limuna , smanjen unos soli, alkalinizacija urina da se obezbedi p5 W=,;(>,/

215

(najbolje kalijum(citrat u dozi </(>/ mE]Mdan ili @a5QO' /,- gMkgM-) h * ako je bazicna terapija nedovoljna dodaje se medikamentozna terapija koju cini B(penicilamin ili tiopronin u dozi 6/('/ mgMkg u - doze , s ciljem da se izlucivanje slobodnog cistina u urinu odrzava u koncentraciji V-// mgMl . Fa rimarn' *i eroksal'rij' nema kauzalnog lecenja, ali kod blazih oblika pomazu suprafarmakoloske doze piridoksina, a u terminalnoj bubreznoj insuficijenciji preporucuje se transplantacija bubrega i jetre. =iteratura: 6.Oovanovic O. @efrolitijaza. : 0tepanovic 9. i grupa autora. #edijatrija, Beveto izmenjeno izdanje 0avremena administracija, 2eograd 6,,;,-,=( -,>. -.#ak Q,U.Q. 4edical prevention of renal stone disease.@ephron,6,,,* >6 (suppl 6 :</(<;. '.9eusz +0, Bobos 4, 2Erd B, 0allaE #, 4iltenEl 4., AulassaE A. :rinarE calcium and oIalate eIcretion in children. #ediatr @ephrol 6,,;* ,:',()). ).0tapleton G.2. 5ematuria associated 3ith hEpercalciuria and hEperuricosuria: a practical approach.#ediatr nephrol 6,,)*>:=;<(=<6.

(:-1i5i+na obolj-nja b,br-ga novoro6-n+-ta 2olesti bubrega i urinarnog trakta novoro!eneta esto se prezentuju nespecifinim uznemireno"u, simptomima: odbijanjem obroka, gubitkom u te.ini, hipotermijom, febrilno"u, ikterusom, konvulzijama,

dijarejom ili respiratornim distresom. 8zvesni znaci ipak mogu da uka.u na oboljenje bubrega i urinarnog trakta: oligoamnios, zakasnela prva mikcija i nenormalnosti mikturicije, #oterov facijes, edemi, povean trbuh zbog ascita ili solidne mase, anomalije drugih organskih sistema. #a.ljivom bimanuelnom palpacijom bubrezi novoro!eneta mogu da se lokalizuju

216

(),; I -,; cm i lako mo.e da se otkrije unilateralno ili bilateralno uveanje. :nilateralno uveanje naje"e ukazuje na hidronefrozu. 9enalna patologija novoro!en$eta ima svoje osobenosti, kako po strukturi oboljenja, od kojih su neka skoro specifina za ovaj uzrast, tako i po posebnostima klinikih manifestacija bolesti koje se sreu i docnije u detinjstvu. Od oboljenja esto nalazimo kongenitalne malformacije, vaskularne poremeaje, renalnu nekrozu, infekcije urinarnog trakta i akutnu bubre.nu insuficijenciju dok su glomerulska oboljenja retka. Akutna !u!re2na insuficijencija Lkutna bubre.na insuficijencija (L28 se odlikuje naglim smanjenjem O+G zbog prerenalnih, intrarenalnih i postrenalnih uzroka (Aabela 6 . 8ncidencija varira od 6(-;C. : veini sluajeva L28 se mo.e prevenirati ranim prepoznavanjem i leenjem glavnih uzroka. Bijagnoza L28 se zasniva na anamnezi, klinikom nalazu i na nekoliko osnovnih laboratorijskih analiza. &einom postoji oligurija (V /,; mlMkgMh ali je kod '/C novoro!enadi diureza ouvana. 7oncentracije ureje i kreatinina u plazmi su poveane (vee od >,' mmolMl odnosno >> mcmolMl i pokazuju proseni dnevni porast od 6,= mmolMl odnosno 6> mcmolMl* tako1 e je poveana koncentracija mokrane kiseline a esto postoji metabolika acidoza. Biferencijalna dijagnoza se zasniva na podeli L28 na prerenalnu, postrenalnu i intrarenalnu (intrinzinu . :zrok prerenalne L28 je po pravilu jasan posle anamneze i pregleda a postrenalna L28 mo.e da se iskljui ili potvrdi pomou pregleda ultrazvukom. @alaz proteina, eritrocita, leukocita, ciindara ili elijskih elemenata tubula govori za intrizinu bolest bubrega i retko se nalazi u prerenalnoj i postrenalnoj L28. Fa diferentovanje prerenalne i intrizine renalne korisne informacije mogu da se dobiju biohemijskim pregledom krvi i urina (Aabela- . 8ndeksi nisu validni ako se analize uine posle davanja ekspandera plazme i jaih diuretika. 7od prematurusa GE@a mo.e da bude vea od 'C i u odsustvu parenhimnog poremeaja.

217

Fa dijagnozu su korisni pregled ultrazvukom, dinamska scintigrafija bubrega i 4Q:+. Seenje L28 zavisi od osnovnog uzroka ali se obino organizuje u tri sukcesivne faze: hitne mere, konzervativna terapija i ako je potrebno, dijaliza. 5itne mere podrazumevaju brzu korekciju hipovolemije u prerenalnoj L28: posle procene predhodnih i tekuih gubitaka deficit tenosti se nadoknadi tokom dva sata infuzijom -/()/ mlMkg izotonog slanog i rastvora bikarbonata. Lko diurezni odgovor nije zadovoljavajui daje se -/ mlMkg ekspandera plazme (naje"e plazma u toku tri sata a potom -(; mgMkg furosemida. Lko odgovor izostane a iskljueni su postrenalni uzroci treba smatrati da je u pitanju intrinzina L28. Od tada treba nastaviti konzervativno leenje s ciljem da se odr.i homeostaza dok spontano ne do!e do oporavka funkcije bubrega. :nos tenosti se smanjuje na koliinu koja pokriva insenzibilnu perspiraciju i druge gubitke (u obliku 6/C glukoze , obezbe!uje se odgovarajui energentski unos i pa.ljivo prati telesna masa, krvni pritisak i koncentracije elektrolita seruma. Seenje dijalizom (po pravilu peritonealnom odr.i homeostaza vode i elektrolita. 7omplikacije su infekcije (naje"a i najozbiljnija komplikacija i vodei uzrok mortaliteta , anemija, te"ka acidoza, hiponatremija, hiperkalemija, hiperfosfatemija i hipokalcemija i hipertenzija. #rognoza zavisi od prirode i te.ine osnovnog uzroka i mogunosti za leenje i iskustva osoblja odeljenja intenzivne terapije i nege. #rerenalna L28, pravovremeno uoena, brzo se re"ava. #ostrenalna ima L28 prouzrokovana opstrukcijom urinarnog trakta tako!e povoljnu poinje se kod prolongirane oligurije i kada konzervativnim merama nije mogue da se

prognozu kada se opstrukcija rano otkloni i ako jo" prenatalno nije do"lo do o"teenja bubrega. 8ntrizina L28 ima najlo"iju prognozu jer odra.ava te"ko o"teenje parenhima. #osle faze oligoanurije ili posle otklanjanja opstrukcije esto nastupa faza poliurije sa rizikom za dehidraciju i hipoelektrolitemiju. (&ideti poglavlje: Lkutna bubre.na insuficijencija . "ab-la 1.

218

:zroci L28 kod novoro!enadi A. r-r-nalni 5ipotenzija 5ipoksija 0epsa 5emoragija 0rana insuficijencija B. R-nalni &askularni poremeaji Aromboze @ekroze Lnomalije bubrega Lgenezija Bisplazija 5ipoplazija #olicistina bolest @efrotoksini #ijelonefritis C. ostr-nalni Opstrukciona uropatija &alvule zadnje uretre Opstrukcija pijeloureteralnog spoja Opstrukcija urterovezikalnog spoja @eurogena be"ika

"ab-la %.
Biferencijalna dijagnoza akutne oligurije kod novor!1eneta r-r-nalna ABI ABI :osm (mOsmMkg 5-O V )// : @a (mmolMl :M#osm V )/ V -,/ W )/ V 6,/ W )// ostr-nalna

219

:M# urea GE@a

W -/ V 6,;

V 6/ W<

GE@a, funkciona ekskrecija @a K (:M#@a I :M# kreatinin I 6//

Renalna nekroza Ae.ak poremeaj perfuzije bubrega mo.e da dovede do nekroze korteksa, medule i papila. 0va tri oblika nekroze kliniki se slino ispoljavaju ( L28 sa oligurijom ili anurijom i razliito izra.enom hematurijom i proteinurijom. @ekroza je posledica te"ko kompromitovane intravaskularnom koagulacijom, perfuzije bubrega prouzrokovane te"kom hiperbilirubinemijom ili asfiksijom, hipovolemijskim "okom (sepsa, hemoragija , diseminovanom hiperosmotskim kontrastnim sredstvima. 9azlikovanje kortikalne od medularne nekroze na jednoj strani, od akutne tubulske nekroze, renalne venske tromboze, okluzije renalne arterije i infarkta bubrega, na drugoj, veoma je te"ko i esto je mogue samo retrospektivno. Od koristi u dijagnozi mo.e da bude pregled ultrazvukom sa doplerom i BA#L(scintigram. Bocnije dolazi do kalcifikovanja nekrotinih zona. #rognoza zavisi od ra"irenosti nekroze. : ve?ini slu$ajeva prognoza je ozbiljna jer su i lezije bilateralne. Oporavak je mogu ako su lezije mestimine. [este posledice su hipertenzija i poremeaj koncentrisanja urina. Renalna venska tro"!oza .R5 0 Ae"ko obolelo novoro!ene sklono je trombozi itavog venskog sistema jednog ili oba bubrega, koja mo.e da zahvati i nadbubrege i donju uplju venu (nije, dakle, u pitanju tromboza renalne vene . Oko =;C svih sluajeva 9&A nalazi se u neonatalnom uzrastu a sledeih -/C do kraja druge godine .ivota. :zrok nije uvek jasan i esto postoji kombinacija vi"e inilaca: hemokoncentracija, hiperviskoznost i hiperosmolarnost u toku sepse,

220

perinatalne asfiksije, dijareje, policitemije ili primene kontrastnog sredstva. 9&A su naroito sklona novoro!enad dijabetine majke i iz traumatskih poro!aja. @a 9&A se mora posumnjati kod svakog novoro!eneta koje ima oliguriju, makro ili mikroskopsku hematuriju, proteinuriju i azotemiju. 0umnja je jo" osnovanija kada se na!e uveanje jednog ili oba bubrega. Obino se nalaze i anemija sa fragmentisanim eritrocitima i trombocitopenija i znaci intravaskularne koagulacije. Fa potvrdu klinike dijagnoze dovoljni su pregled ultrazvukom uz procenu perfuzije dopler ( tehnikom i BA#L scintigram. : leenju postoji vi"e pristupa: od konzervativnog (simptomskog , naroito ako je 9&A unilateralna, preko primene heparina kada postoje znaci kontinuirane intravaskularne koagulacije, do agresivne (i rizine lokalne intravaskularne primene trombolitika. Llternativa tromboliticima mo.e da bude humani rekombinantni tkivni aktivator plazminogena. #rognoza 9&A zavisi od opse.nosti lezije i da li je dolo do rekanalizacije. 2ilateralna 9&A po pravilu dovodi do bubre.ne insuficijencije i praena je obliteracijom donje "uplje vene. :nilateralna 9&A mo.e da bude uzrok docnije hipertenzije* ako je bubreg afunkcionalan neophodna je nefrektomija. :nfekcija urinarnog trakta 8nfekcija urinarnog trakta (8:A oznaava invaziju gornjeg ili donjeg dela urinarnog trakta bakterijama ili drugim mikroorganizama. @aje"i uzronik 8:A jeste E. coli, a slede: 7. pneumoniae, #. mirabilis, koliformne bakterije, #. aeruginosa, Enterococcus, 0taphElococcus i 0treptococcus grupe 2* kod prematurusa se nalazi i Qandida albicans. 0matra se da 8:A kod neonatusa zahvata ceo urinarni trakt* osim toga, u ovom uzrastu nije prihvatljiva podela 8:A na simptomsku i asimptomsku. 0klonost ka 8:A naroito je izra.ena kod novoro!enadi sa opstrukcionim anomalijama koje prouzrokuju stazu ili rezidualni urin.

221

8ncidencija 8:A kod donesene novoro!enadi iznosi oko 6C a kod prematurusa je oko 'C sa predominacijom mu"kog pola u prvom mesecu .ivota (;:6 a kod prematurusa i do kraja prve godine. 7linike manifestacije variraju od asimptomske bakteriurije do septikemije koja se prezentuje uznemireno"u , cijanozom, odbijanjem obroka, povraanjem, dijarejom, konvulzijama i febrilno"u treba obratiti pa.nju na ili hipotermijom. @eobja"njiva .utica treba da pobudi sumnju na urosepsu. #ri pregledu mlaz urina, naroito kod mu"kog deteta, treba izvr"iti palpaciju bubrega i besike i inspekciju lumbosakralne regije. Befinitivna dijagnoza 8:A zasniva se na nalazu signifikantne bakteriurije ( 6// /// jedne vrste bakterija M ml urina mlaza ili svaki broj u uzorku kesica nije dobijenog tehnikom srednjeg a dobijenom aspiracijom iz be"ike * sterilna

pouzdana za uzimanje urina za bakteriolo"ki pregled

kateterizacija se ne preporuuje. Aerapiju treba poeti bez odlaganja, odmah posle uzimanja urina i krvi za bakteriolo"ki pregled. : inicijalnoj fazi parenteralno treba dati dva antibiotika koji HpokrivajuH veinu gram(negativnih i gram(pozitivnih bakterija. 8zbor zavisi od uestalosti prouzrokovaa i njihove senzitivnosti u datom geografskom podruju i od raspolo.ivosti antibiotika. 0ada se u veini terapijskih protokola preporuuje kombinacija aminoglikozida (gentamicin ili amikacin i ampicilina (amoksicilina u dve dnevne doze u trajanju od 6/ dana. Llternativa mogu da budu cefalosporini tree generacije. Aerapija se prilago!ava klinikom reagovanju i rezultatima bakteriolo"kih pregleda. 8spitivanje obuhvata pregled urinarnog trakta ultrazvukom a po izleenju infekcije indikovani su i drugi pregledi da bi se iskljuile anomalije urinarnog trakta. Lko postoji rizik za recidive 8:A, indikovana je a kontinuirana hemoprofilaksa amoksicilinom u prvom mesecu .ivota potom kotrimoksazolom. +iterat'ra 6. 2arakat LU (ed : 9enal Bisease in Qhildren. Qlinical Evaluation and Biagnosis. 0pringer(&erlag, @e3 Uork, 6,>,*

222

-. Edvision L4, Qameron O0, +rjnfeld O(#, 7err B@0, 9itz E, Tinearls Q+ (eds : OIford AeItbook of Qlinical @ephrologE, -nd ed, OIford :niversitE #ress, OIford 6,,>* '. Edelmann Q4 (ed : #ediatric 7idneE Bisease, -nd ed, Sittle, 2ro3n and Qomp, 2oston 6,,-* ). 2arratt A4, Lrner EB, 5armon TE (eds : #ediatric @ephrologE, )th (ed , Sippincott Tilliams and Tilkins, 2altimore 6,,,* ;. #ostleth3aite 9O (ed : Qlinical #aediatric @ephrologE, -nd ed, 2utter3orth( 5einemann, OIford ,,)* <. 2ogdanovi 9 (ured. : Lcta 4edica #ediatrica: #edijatrijska nefrologija. 6,,>* -: >>=(66=6* =. 0tojimirovi E, 9olovi 4, @edeljkovi & (ured. : #edijatrija, 0avremena administracija, 2eograd 6,,'* >. 9udolph L4, 5offman O8E, 9udolph QB (eds : 9udolphks #ediatrics, -/th (ed , #rentice 5all 8nternational, @e3 OerseE 6,,<. A2,tna b,br-zna ins,5i1ij-n1ija Amira -1o)Anti1

Lkutna bubrezna insuficijencija (L28 je klinicko stanje koje nastaje zbog naglog, cesto reverzibilnog ostecenja ili prestanka rada bubrega koje izaziva azotemiju i vodeno(elektrolitne poremecaje. L28 treba razlikovati od akutizacije hronicne bubrezne insuficijencije koja predstavlja pogorsanje hronicnog slabljenja bubrezne funkcije. #rema diurezi, L28 se deli na oliguricnu, neoliguricnu i poliuricnu L28. &ecina bolesnika sa L28 ima smanjenu diurezu, bilo da se radi o totalnoj anuriji(kada je bolesnik bez diureze, anuriji( kada je diureza manja od ;o mlMmh A#M-) h, ili oliguriji( kada ukupna -)(casovna direza ne prelazi '// mlM mh A# bolesnika. @a tabeli 6 data je kvantitativna definicija oligurije u L28 kod dece. 4anji broj bolesnika sa L28 ima neoliguricnu L28 sa diurezom vecom od ';/ mlMmh A#M-)h, ili poliuricnu L28 kada je diureza veca od 6/// mlM-) h. a!ela 1:7vantitativna definicija oligurije u L28 ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^ uzrast deteta -) h diureza koja se odrzava duze od

223

mlMm- A#M-) h mlMkgMh

mlMkgM-) h

^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^ novorodjence V 6,/ odojce V 6,/ dete V /,; ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^ 0a klinickog i patofizioloskog stanovista L28 se deli na prerenalnu, renalnu i postrenalnu (tabela -. . #9E9E@LS@L L28 #rerenalna L28 se moze smatrati fizioloskom oligurijom jer su bubrezne funkcije ocuvane, ali se ne realizuju u potpunosti zbog (reverzibilnog smanjena perfuzije bubrega* oligurija nastaje kao posledica maksimalnog koncentrisanja urina, a gubi se posle ponovnog uspostavaljanja adekvatne cirkulacije i dobre prokrvljenosti bubrega. @ajcesci uzroci L28 su klinicka stanja sa smanjenim intravaskularnim volumenom zbog dehidratacije, krvarenja, opekotina, smanjenog minutnog volumena srca ili hipoalbuminemije. 0manjen intravaskularni volumen i hipoperfuzija bubrega izazivaju redistribuciju krvi u jukstamedularne nefrone. 0manjen priliv krvi u aferentnu arteriolu stimulise lucenje renina zbog cega je povecano stvaranje angiotenzina 88 i lucenje aldosterona, sto dovodi do povecane tubulske reapsorpcije natrijuma. 5ipovolemija stimulise i pojacanu sekreciju antidiuretskog hormona koji pojacava tubulsku reapsopciju vode. @a ovaj nacin bubreg HcuvaH vodu i natrijum uz V -)/ V 6/(6; V 6>/ V 6;(-/

224

maksimalno koncentrisanje urina. 4edjutim ako hipoperfuzija bubrega traje dugo, kompenzatorni mehanizmi se iscrpe pa se glomerulska filtracija smanjuje, i prerenalna L28 prelazi u tubulsku nekrozu, odnosno renalnu L28.

a!ela 2: :zroci L28 kod dece

#rerenalna (manj-n intravas2,larni vol,m-n Behidratacija 7rvarenja Opekotine (manj-n vol,m-n sr1a 7ongestivna srcana insuficijencija Aamponada perikarda 0epsaMsok 9enalna Glom-r,lon-5ritisi Lkutni poststreptokoni glomerulonefritis 5enoch(0chonlein(ov nefritis 0SE nefritis min,tni Int-rsti1ij,ms2i n-5ritisi 8zazvan lekovima (aminoglikozidi, meticilin, diuretici #osle virusne infekcije 8diopatski ;i:oalb,min-mija @efrotski sindrom 8nsuficijencija jetre A2,tna n-2roza LnoksijaMishemijaMhipovol emija5ipotenzija 0eptikemija gram(negativne bakterije @efrotoksini mioglobin (ziva, (narocito t,b,ls2a N-,rog-na b-si2a mo2ra1na #ostrenalna !:str,21ija ,r-t-ra j-9inog b,br-ga ili obostrana obstr,21ija ,r-t-r-ra 7amen Aumor 0tenoza !:str,21ija ,r-tr&alvula zadnje uretre 0trano telo Aumor, 0trikture Bivertikulum

225

&askularne bolesti 5emoliticno(uremijski sindrom Aromboza renalne vene Biseminovana intravaskularna koagulacija 7ristaliurija

#O0A9E@LS@L L28 #ostrenalna L28 nastaje usled opstrukcije urinarnog trakta koja ometa oticanje urina iz oba, ili jedinog funkcionalnog bubrega. 0tecena kompletna opstrukcija urinarnog trakta je retka kod dece, ali je kongenitalna opstrukcija cesca i obicno se prezentuje kod muske novorodjencadi kao valvula zadnje uretre. 2ez obzira na uzrok opstrukcije, njeno otklanjanje dovodi do obilne diureze i normalizacije bubreznih funkcija pod uslovom da opstrukcija nije dugo trajala da bi dovela do sekundarnih bubreznih ostecenja. @epoptuna opstrukcija bubreznih puteva moze proci nazapazeno u kom slucaju se razvijaju ireverzibilna ostecenja bubrega koja mogu da dovedu do hronicne bubrezne insuficijecnije.

9E@LS@L L28 9enalna L28 nastaje kao posledica ostecenja bubreznog parenhima, bilo primarno glomerula, ili primarno tubula, ili kombinovano. : ovu grupu spadaju, (primarni pored ili akutne tubulske nekroze, akutni glomerulonefritisi hemoliticno( sekundarni , tubulointersticijumski nefritisi,

226

uremijski sindrom, toksicna dejstva lekova i drugih materija (kontrasna sredstva, teski metali, pesticidi , kao i vaskularni poremecaji (tromboza renalne vene ili arterije . Bijagnosticke kategorije predstavljene kao uzrok renalne L28 na tabeli -, nisu uvek jasno odvojene kao sto bi se sa tabele moglo pretpostaviti. @a primer, akutna tubulska nekroza i tromboza renalne vene skoro uvek predstavljaju delove istog spektra odgovoranog za ostecenje bubrega kod novorodjenceta* slicno, glomerulonefritis i intersticijumski nefritis najcesce su udruzeni kod bolesnika sa poststreptokoknim akutnim glomerulonefritisom. :cestalost navedenih uzroka renalne L28 se menja zavisno od uzrasta bolesnika i cesto odrazava socijalno(ekonomski standard i razvijenost zdravstvene sluzbe u odredjenim regionima sveta. : periodu novorodjenceta i odojceta najcesci uzrok L28 su akutna tubulska

nekroza zbog asfiksije, sepse ili njihove kombinacije. 7od veoma teskih oblika ovih bolesti narocito kod novorodjenceta, moze nastati unilateralna ili bilateralna tromboza renalne vene na koju ukazuje bolno uvecanje jednog ili oba bubrega i trombocitopenija kao manifestacija potrosne koagulopatije. @ajcesci uzrok renalne L28 posle prve godine zivota su hemoliticno(uremijski sindrom, akutni postinfektivni glomerulonefritis, a zatim akutna tubulska nekroza. : nasoj sredini najcesci uzroci akutne bubrezne insuficijencije su akutna tubulska nekroza, poststreptokokni glomerulonefritis, hemoliticno(uremijski sindrom, hemoragijska groznica sa bubreznim sindromom i trovanja. 0licno kao sto se pojedini uzroci renalne L28 ne mogu jasno odvojiti jedni od drugih, tako i prerenalna i renalna L28 mogu imati isti osnovni uzrok( hipoperfuziju bubrega, kada samo tezina i duzina trajanja hipoperfuzije uslovljava da li ce stanje biti reverzibilno, ili ce nastati sekundarne lezije, tj. L28. #LAOG8F8OSO+8OL L7:A@E A:2:S07E @E79OFE renalna L28. Aakodje i postrenalna L28 moze izazvati takve hemodinamske promene i ostecenja tubulskih celija da se razvije renalna

227

@ajbolje proucen eksperimentalni model L28 je upravo model akutne tubulske nekroze ciji su sinonimi postishemicna L28, vazomotorna nefropatija, intrinzicna L28, odnosno L28 u uzem smislu. Befinise se kao naglo smanjenje glomerulske filtracije praceno azotemijom, koje nastaje kao posledica akutnog ishemicnog iMili toksicnog insulta i ne povlaci se odmah kad se ovi uzroci otklone. : nastanku tubulske nekroze deluju hemodinamski (renin(angiotenzin, prostaglandini, adenozin, endotelin , nefronski (povecana osetljivost pravog dela proksimalnih tubula i uzlaznog kraka 5enleove petlje , metabolicki i celijski cinioci (smanjenje adenozin trifosfata, LA#, nagomilavanje toksicnih radikala kiseonika, porast intracelularnog kalcijuma, poremecaj strukture membranskih fosfolipida i poremecaj polarnosti tubulskih celija . #ocetni mehanizmi su ishemija bubrega ili dejstvo toksina koji ostecuju celularni i subcelularni membranski transport, zbog cega nastaju celijska ostecenja. 4edijatori morfoloskih i funkcionalnih promena, koje nastaju u postishemijskoj L28 jos uvek su nedovoljno razjasnjeni i cine jednu od najaktuelnijih ucestvuju aktivaciju tema nefroloskih faktori, diskusija i kontraverznih misljenja. Eksperimentalni radovi su pokazali da u ishemijskom ostecenju bubrega razliciti ukljucujuci povratne hemodinamske sprege, tubulska poremecaje, opstrukcija, tubuloglomerulske

pasivno vracanje glomerulskog filtrata iz tubula kroz nekrotican tubulski epitel u intersticijum i smanjena permeabilnost glomerulske barijere. : osnovi ovih poremecaja nalazi se vise razlicitih, medjusobno povezanih mehanizama kao sto su: smanjena kolicina visokoenergetskih fosfata (LA# , povecanje intracelularnih koncentracija slobodnog kalcijuma, stvaranje endogenih toksina, gubitak celijske sinteze proteina i aktivacija membranskih degradacionih procesa. Banas je poznato da bar deo renalnih ostecenja, koja su ranije pripisivana ishemiji, su u stvari posledica ostecenja bubrega koja nastaju sa reperfuzijom i povratkom kiseonika. Aada se naime, od produkata celijske degradacije( adenozina, ksantina i hipoksantina, formiraju slobodni radikali kiseonika (hidroksilni radikal(O5, i superoksidni anjon(O-l, sa poznatim citotoksicnim dejstvom. +lavni patofizioloski dogadjaji koji smanjuju glomerulsku filtraciju jesu:

228

a smanjenje

glomerulske

filtracije

zbog

smanjenja

renalne

perfuzije iMili smanjenja filtracione povrsine, bilo zbog organskih strukturnih lezija kapilarnog zida ili pak funkcionalno, hormonski uslovljeno, putem tubuloglomerulskog feedback(a* b tubulska obstrukcija celularnim detritusom i cilindrima * c povratni tok glomerulskog filtrata kroz ostecen tubulski epitel* +lavno pitanje poremecene renalne hemodinamike jeste: sta je uzrok paradoksalne renalne vazokonstrikcije. #oznato je da na ishemiju krvni sudovi reaguju vazodilatacijom. 4edjutim u nastanku L28 bitan dogadjaj koji odredjuje njen dalji tok, jeste da se na hipoperfuziju, i zbog toga nastalu hipoksiju, renalni krvni sudovi reaguju vazokonstrikcijom. 4edijatori smanjenog renalnog protoka u L28 su kontraverzni, a navode se sledeci faktori: povecana adrenergicna aktivnost, povecana vaskularna reaktivnost, stimulacija sistema renin(angiotenzin, aktivacija tubuloglomerulske povratne sprege, povecana produkcija tromboksana L-, adenozina i endotelina, otok renalnih vaskularnih celija i intravaskularna koagulacija. :cesce ovih patogenetskih faktora u L28 zavisi od razlicitih modela i razlicitih stadijuma L28. @ovijeg datuma su saopstenja o patogenetskoj ulozi endotelnih faktora, endotelnog faktora relaksacije (EB9GK@O i endotelina, u L28. Banas je poznato da EB9G i endotelin deluju suprotno na renalni protok, vaskularni otpor eferentne arteriole glomerula i na koeficijent ultrafiltracije i to tako da EB9G povecava, a endotelin smanjuje glomerulsku filtraciju. 9azliciti precipitirajuci faktori za L28, kao sto su hipovolemija i ishemija sa hipoksijom i anoksijom, infekcija i inflamacija sa dejstvom endotoksina i citokina, izazivaju ostecenja endotelnih celija iMili stimulisu sintezu i sekreciju endotelina, a smanjuju produkciju EB9G i eventualno prostaciklina. Fbog toga se remeti normalna ravnoteza izmedju endotelnih vazodilatatornih i vazokonstriktornih faktora, a kao posledica toga nastaje snazna renalna vazokonstrikcija koja traje cak i posle prestanka renalnog insulta. Aonus mikrocirkulacije u ishemiji je povisen na racun povecanja vaskularne reaktivnosti ne samo na endoteline nego i na druge vazokonstriktorne supstance koje se tada

229

pojacano stvaraju, ukljucujuci prostaglandine, tromboksan L-, angiotenzin 88 i slobodne radikale kisoenika. 9egulatorni mehanizam, koji snizava glomerulsku filtraciju kad god se poveca priliv soli u distalni tubul i koncentracija soli u makuli denzi, poznat pod nazivom tubuloglomeruslka povratna sprega, dokazan je ne samo u zdravom, nego i u ostecenom bubregu, i aktivan je u razlicitim modelima L28. 0matra se da je posebno znacajan kod novorodjenceta kod kojeg je tubularna funkcionalna rezerva jako smanjena, tako da i vrlo malo dalje ostecenje moze dovesti do njenog kompletnog ostecenja. : poredjenju sa adultnim bubregom, neonatalni bubreg je na pola puta do L28, cak i pre nego sto deluje bilo koji moguci uzrok L28. Aeska vaskularna ostecenja mogu dovesti do arterijske ili venske tromboze ili akutne kortikalne nekroze. Bok je akutna tubulska nekroza u najvecem broju slucajeva reverzibilna, akutna kortikalna nekroza dovodi do skleroze glomerula i trajnog gubitka njihove funkcije. 7S8@8Q7L 0S87L L28 7linicka slika L28 najvise zavisi od njenog uzroka. 7ada L28 nastaje kao posledica primarne bubrezne bolesti kao sto su glomerulonefritis ili hemoliticno(uremijski sindrom, oligurija i uremija su udruzeni sa edemima i hipertenzijom. 5ipervolemija moze prouzrokovati edem pluca ili hipertenzivnu encefalopatiju #regled urina pokazuje eritrocite, proteine i cilindre. : akutnoj tubulskoj nekrozi klinicko stanje bolesnika obicno odrazava uzrok bolesti. Aipicno, bolesnik je dehidrisan ili je u soku. 4edjutim, nije retko da na vreme neprepoznata akutna tubulska nekroza bude tretirana kao prerenalna L28 intravenskim unosom velike kolicine tecnosti, sto moze dovesti do hipervolemije i opasnih kardiovaskularnih komplikacija. 0epsa vrlo cesto postoji i mora se iskljuciti u svim slucajevima. #rirodni tok akutne tubulske nekroze prolazi kroz ) glavne faze: a pocetni uzrok ili insult (tabela -. b oliguricna (ili anuricna c poliuricna faza faza

230

d oporavak : tipicnim slucajevima L28 oligurija traje oko - nedelje, posle cega se uspostavlja diureza i normalizuje bubrezna funkcija. 4uguce je takodje da se diureza uspostavi vec posle = dana, ili tek posle < nedelja. : malom broju slucajeva, iz ne bas dobro razjasnjenih razloga, nedostaje oliguricna faza (neoligurijska L28 ili je diureza cak povecana od samog pocetka. 4oguce je da je ova varijanta akutne tubulske nekroze i cesca nego sto se obicno otkriva, posebno ako se uzmu u obzir blazi oblici L28, sa kojima ona cini -;C ukupnog broja slucajeva akutne tubulske nekroze. :zrok se nalazi u disproporcionalno slabijoj tubulskoj funkciji reabporpcije u odnosu na smanjenje glomerulske filtracije, tako da je urin, mada kolicinski skoro normalan, patoloskog sastava (tab. ' . 0hodno tome, ovaj poremecaj se tumaci supresijom tubuloglomerulske povratne sprege. Vodeno7elektrolitni oreme$aji ' ABI Lkutno smanjenje bubrezne funkcije dovodi, pre svega, u pitanje dve glavne funkcije bubrega: a odrzavanje stalnog sastava i volumena telesnih tecnosti, b izlucivanje krajnjih produkata katabolizma proteina. #oremecaj balansa vode: #risustvo oligurije, ili anurije, uz pojacan katabolizam i povecano stvaranje endogene vode ( normalno 6;/ mlMmhA#M-) h s jedne strane a s druge strane,normalan ili cak povecan unos tecnosti u pokusaju da se izazove povecanje diureze, dovode kod vecine bolesnika sa L28 do hipervolemije. Lko se uz vodu ne dodaju soli, nastaje hiponatremija i povecanje intracelularne vode. :koliko unos tecnosti prati i unos soli, onda se razvija esktracelularni edem. : poliuricnoj fazi moguci su suprotni poremecaji, dehidratacija i hipovolemija, sto zavisi od prethodnog stanja hidratacije i od nadoknade tecnosti za vreme poliurije. Lzotemija se ispoljava porastom plazmatskih koncentracija kreatinina, ureje, acidum uricuma. 7od prerenalne L28 se nalaze granicne ili blago povisene koncentracije kreatinina, dok koncentracije uree i urata mogu biti mnogo vise povecane, jer je njihova tubulska reapsorbcija povecana u stanjima dehidratacije. Fnaci, po njima se ne moze suditi o stanju

231

redukcije

glomerulske

filtracije.

7od

renalne

L28,

koncentracije

plazmatskog kreatinina se progresivno povecavaju i to povecanje odrazava smanjenje glomerulske filtracije. 7od akutne tubulske nekroze ovo povecanje iznosi u proseku /,; do 6,; mgMdlMdan, na osnovu cega se iz koncentracija aktuelnog kreatinina plazme moze retrogradno odrediti priblizno trajanje L28. #oremecaj ravnoteze natrijuma: : oligurijskoj L28, po pravilu, postoji retencija natrijuma i hipervolemija, a u fazi oporavka, za vreme poliuricne faze nije retko da dodje do hiponatremije i hipovolemije. #oremecaji ravnoteze kalijuma: 5iperkaliemija je najo:asniji elektrolitni poremecaj u L28 . @astaje kao posledica smanjene glomerulske filtracije, oligurije i povecanog katabolizma, narocito kada to prati nesmanjen unos egzogenog kalijuma. : fazi oporavka, za vreme poliuricne faze, cesca je hipokaliemija. Lcidobazni poremecaji: 4etabolicka acidoza je karakteristika oligurijske L28 . Aeza je i nastaje brze sto je veci stepen katabolizma. 4etabolicka alkaloza je u L28 retka i ako se javi jatrogenog je porekla, kao sto je slucaj kada se daju transfuzije velike kolicine krvi sa citratima, u bolesnika sa nazogastricnom sukcijom, zatim kod bolesnika koji su u toku reanimacije dobijali veliku kolicinu bikarbonata. #oremecaj ravnoteze kalcijuma i fosfora: : oligurijskoj L28 hipokalcemija je cesta pojava i nastaje kao posledica smanjenog nivoa 6,-; dihidroksivitamina B, rezistencije kostiju na dejstvo parathormona i teske hiperfosfatemije. Oaka hipokalcemija, disproporcionalna u odnosu na tezinu L28, se vidja u akutnoj rabdomiolizi, akutnom pankreatitisu i kod dejstva nekih nefrotoksina (glikol, metoksifluran i sl. . 5iperfosfatemija nastaje u L28 kao posledica redukcije glomerulske filtracije, a narocito joj pogoduju stanja koja prati veliki raspad celija (rabdomioliza, limfoproliferativne bolesti . 5ipofosfatemija je znatno redja od hiperfosfatemije i moze da se javi kad neoligurijske L28 zbog tubulskih poremecaja u reabsorbciji fosfata, ili nastaje kao posledica totalne parenteralne ishrane. #oremecaji ravnoteze magnezijuma se u L28 najcesce ispoljavaju kao smanjenog blaga do umerena hipermagneziemija koja je posledica

232

izlucivanja magnezijuma urinom zbog oligurije, uz istovremeni nesmanjen unos magnezijuma hranom.

B8OL+@OFL L28 Bijagnosticki postupci kod bolesnika sa L28 treba da utvrde da li je L28 prerenalnog, renalnog ili postrenalnog porekla i koji je osovni uzrok L28. Odgovor na prvo pitanje je vrlo hitan jer diktira sprovodjenje neophodnog lecenja. Fbog toga je vazno da se vesto ispitaju anamnesticki podaci, izvrsi pazljiv faizikalni pregled, a posle toga sprovedu hitno potrebna osnovna ispitivanja. Anamnesti$ki oda$i: @a prerenalni tip L28 ukazuju podaci o ponavljanim povracanjima, dijareji, krvarenju, opekotinama i slicnim stanjima koje dovode do dehidratacije i hipovolemije. @a renalni tip L28 ukazuju podaci o izlozenosti toksicnim supstancama i nefrotoksicnim lekovima (aminoglikozidi, nesteroidni antiinflamatorni lekovi i sl. . #ojava hematurije, edema i hipertenzije posle -() nedelje od respiratorne infekcije, ili impetiga, ukazuje na akutni poststreptokokni glomerulonefritis, dok nagla pojava bledila, zutice i L28 govori u prilog hemoliticno( uremijskog sindroma. 7od postrenalne L28, skoro po pravilu, dobija se podatak o bolu u trbuhu, dizuriji, poremecaju mokrenja ili znacima urinarne infekcije. 3izikalni klinicki regled sluzi da se utvrdi stanje hidratacije bolesnika i otkriju koji mogu da ukazu na uzrok oci, L28. Behidrisan kozu, iMili bolesnik ima halonirane hladnu narocito znaci

hipovolemican perifernih

delova

tela, snizen turgor

koze, hipotenziju,

tahikardiju,

pomucen senzorijum. :koliko L28 traje duze, ili je rec o renalnom ili postrenalnom tipu, bolesnik moze biti edematozan, hipertenzivan, sa znacima srcane insuficijencije iMili hipertenzivne encefalopatije. #alpabilni bubrezi mogu da ukazu na opstrukciju u nivou ureterovezikalnog ili cesce ureteropijelicnog segmenta, a distendirana mokracna besika ukazuje na opstrukciju uretre.

233

Ostala is iti2anja1 7od bolesnika sa L28 potrebno je sto pre izvrsiti ultrazvucni pregled abdomena, a u slucaju pozitivnog nalaza za opstrukciju mokracnih puteva, treba uraditi nativni rendgenski snimak abdomena, mikcionu cistoureterografiju i dinamsku scinatigrafiju bubrega pomocu ,,m Ac BA#L da bi se otkrilo mesto i uzrok opstrukcije, sto pomaze u njenom najcelishodnijem otklanjanju. 7od akutne glomerulske bolesti dijagnoza se postavlja na osnovu klinicko(laboratorijskih analiza ili biopsijom bubrega. Saboratorijska ispitivanja sluze u proceni poremecaja nastalih smanjenjem ili gubitkom funkcije bubrega i u ispitivanju uzroka L28. 4inimum laboratorijskih ispitivanja obuhvata:odredjivanje koncentracija ureje, kreatinina, urata, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, fosfora, ukupnih proteina i albumina u krvi* Osim toga treba uciniti gasne analize i preglede kompletne krvne slike i celokupni pregled urina.. Saboratorijski dijagnosticki parametar za renalnu L28 jesu istovremeno smanjena glomerulska filtracija i tubulska reabsopbija natrijuma. @asuprot tome, kod prerenalne L28, mada zbog redukcije renalne perfuzije dolazi do smanjenja glomerulske filtracije razlicitog stepena, tubulska reapsorbcija natrijuma je pojacana. @ajbolji uvid u jacinu glomerulske filtracije daju klirensi inulina ili endogenog kreatinina, ali za brzu a pouzdanu orijentaciju se sluzimo vrednostima plazmatskih koncentracija kreatinina. @jihovo jasno povecanje ide u prilog renalne L28, dok normalne ili vrednosti na gornjoj granici za uzrast i velicinu deteta, nalazimo kod bolesnika sa prerenalnom L28. Areba imati na umu da je za izrazito povecanje koncentracija kreatinina u krvi potrebno da prodje izvesno vreme, sto znaci da na samom pocetku renalne L28 vrednosti kreatinina mogu biti jos uvek u dozvoljenim granicama. Fa razliku od kreatinina, urea nije dovoljno pozdan indikator bubrezne insuficijencije jer sama dehidratacija povecanjem tubulske reapsorbcije uree, moze izazvati povecanje njenih koncentracija u plazmi slicnog stepena kao kod renalne L28. #regled urina je vrlo dragocen u odredjivanju tipa L28. @alaz proteinurije i glomerulske hematurije ukazuje na renalnu L28 kao i nalaz u urinu visokih

234

koncentracija natrijuma uz niske koncentracije azotnih materija (uree i kreatinina i priblizna izoosmolarnost urina sa plazmom (-;/()// mOsmMkg vode* specificna tezina oko 6/6/ . Oliguricni bolesnici sa prerenalnom L28 stvaraju urin upravo suprotnih osobina: visoke koncentracije uree, kreatinina i visoka osmolarnost, a niske koncentracije natrijuma. 9azlicite permutacije ovih urinarnih i plazmatskih vrednosti su ispitane u pokusaju da se dobije pomoc u preciznijoj biohemijskoj dijganozi tipa L28. Aako su nastali labaratorijski indeksi L28 koji su predstavljeni na tabeli broj '. Od njih najvecu vrednost zauzima odredjivanje frakcione ekskrecije natrijuma. Ona se dobija kada se klirens natrijuma podeli klirensom kreatinina sto u skracenoj formuli izgleda: GE @a (C K u @a I p Qr M p @a I u Qr I 6//, gde GE @a oznacava frakcionu ekskreciju natrijuma, u @a i p @a oznacavaju koncentracije natrijuma u urinu, odnosno plazmi, a p Qr i u Qr oznacava odgovarajuce koncentracije kreatinina u plazmi i urinu. #omenuti urinarni parametri se mogu odredjivati iz jednog uzorka urina, sto znaci da nije potrebno njegovo skupljanje za -) h. 4edjutim, bitno je da se naglasi da su oni korisni samo kod oliguricnih bolesnika kada je vazno da se proceni da li je oligurija prerenalnog ili renalnog porekla. 5iperhidrirani, poliuricni bolesnici sa normalnom bubreznom funkcijom mogu imati visoke vrednosti dijagnostickih indeksa, ali nalaz normalne bubrezne funkcije iskljucuje mogucnost zabune. Aakodje, prethodno davanje diuretika, ili ako se ispitivanje vrsi iz urina koji je dugo stajao u mokracnoj besici, umanjuje dijagnosticku vrednost pomenutih indeksa L28. 5initoring "olesnika sa ABI 1 obuhvata svakodnevno merenje diureze i ostalih mogucih gubitaka tecnosti i elektrolita (gastricna sukcija, dren i sl. , merenje telesne tezine, unosa tecnosti i elektrolita putem hrane i intravenskim putem, merenje krvnog pritiska, centralnog venskog pritiska i telesne temperature, po mogucnosti centralne i periferne.: oliguricnog bolesnika je neophodno svakodnevno pratiti bilans tecnosti. Bnevni unos tecnosti treba da bude jednak dnevnim gubitcima da bi se izbegla hipervolemija. :nos tecnosti podrazumeva oralnu i parenteralnu ishranu, produkte krvi, lekove, kao i endogenu vodu u kolicini od -;/(';/ mlMmhA#. : dnevne gubitke spadaju diureza, stolica, povraceni sadrzaj, eventualne

235

drenaze, kao i tzv. obavezni gubici (perspiracija, metabolicki procesi u kolicini od =;/ mlMmh A#. 8 renalni i ekstrarenalni gubitci zahtevaju analizu elektrolitnog sastava. #ravilno balansiranje tecnosti uz odgovarajuci kalorijski unos (ishranu ogleda se u dnevnim gubicima u telesnoj tezini koji iznose /,;C do 6,/C dnevno. Aabela broj ':8ndeksi akutne bubrezne insuficijencije 8ndeksi Osmolarnost urina Osmolarnost urinMplazma :rea urinMplazma 7reatinin urinMplazma @a urina Ge@a 898 #rerenalna L28 visoka (W)// visoka (Wvisok (W; visok (W-/ nizak ( V -/ niska (V 6 nizak (V6 9enalna L28 niska (-//()// niska (V6,' niska (V),> nizak (V-/ visok ( W'/ visoka (W' visok (W-

Ge@LK frakciona ekskrecija @a u urinuK(u @aMp@a M( u kreatininMp kreatinin I 6// 898Kindeks renalne insuficijencijeK u @aM(u kreatininMp kreatinin &ECENJE ABI ima za cilj uspostavljanje normalnog vaskularnog volumena, korigovanje elektrolitnih i acidobaznih poremecaja, regulaciju krvnog pritiska i lecenje osnovne bolesti. :koliko je L28 prerenalnog tipa, rehidratacija i uspostavljanje odgovarajuceg intravaskularnog volumena normalizuje perfuziju bubrega i povecava diurezu. Lko i posle odgovarajuce rehidratacije, perzistira oligoanurija (potvrdjena kateterizacijom urina iMili ultrazvukom mokracne besike , treba pokusati forsiranje diureze pomocu diuretika (manitol -/C u dozi /,;(6 grMkg u toku

236

'/ minuta i SasiI u dozi -(6o mgMkg . :koliko u toku -(' sata ne nastupi diureza, nepohodno je ogranicenje unosa tecnosti. Lko je stepen hipervolemije tako veliki da je doveo ili preti nastankom plucnog edema (a nema odgovora na diuretik , mora da se primeni dijaliza. Pose!nosti terapijski$ postupaka ko# razliciti$ stanja L28: Ko9 so2a b-z hi:-rvol-mij- uspostavljanje normalnog intravaskularnog volumena predstavlja pocetnu meru u lecenju L28. : tom cilju se sprovode sledece mere: 6 -/ mlMkg /,,C @aQl ili 9ingerovog rastvora u toku -/(</ minuta . :koliko postoje znaci iskrvavljenja neophodno je da bolesnik dobije transfuziju krvi. - Lko je sistemskii arterijski pritisak MALM manji od )/ mm 5g, postavlja se kateter za merenje centralnog venskog pritiska (Q&# , a Lko je Q&# V ; cm 5-O i AL V )/ mm 5g, treba dati 6/ mlMkg sveze smrznute plazme, ili humanih albumina u dozi 6 gMkg u toku 6/(-/ minuta, plus 6/(-/ mlMkg nekoloidnih rastvora (fizioloski rastvor iMili manitol u toku 6/ do -/ minuta. b Lko je Q&# V ; cm 5-O i AL W )/ mm 5g, treba dati @aQl u toku 6; minuta. c Lko je Q&# normalan, a AL u odojceta V )/ mm 5g treba dati 6/ mlMkg sveze smrznute plazme, a u veceg deteta kod kojeg je AL V >/ mm5g dati -/()/ mlMkg /,,C @aQl u toku -/(</ minuta. Ka9 :ostoji so2 sa hi:-rvol-mijom savetuju se sledeci postupci: 6. 7ad je Q&# W 6; cm 5-O i AL V )/ mm 5g uz srcanu frekvencu (c# V od -//Mmin dati infuziju isoprotenerola u dozi /,6 mgMkgMmin u pocetku i potom prema odgovoru, moze se povecati ali ne da c# predje -//Mmin jer preti opasnost od aritmije. Lko nema odgovora dodati dopamin. -. 7ad je AL V >/ mm 5g ili c# W -//Mmin, dati dopamin u infuziji u dozi /,;(- mcgMkgMmin (doza dopamina veca od 6; mcgMkgMmin smanjuje renalni protok krvi . 8stovremeno davanje @a5QO' inaktivira dopman. -/ mlMkg /,,C

237

'. : slucaju da je minutni volumen smanjen, Q&# normalan ili povecan, sistemska vaskularna je rezistencija povecana i tada treba dati natrijum nitroprusid u dozi od 6 mcgMkgMmin ` izoproterenol ili dopamin. &-1-nj- hi:-r2ali-mij-? 6. 7ada je7W=,; mmolMl i postoje promene na E7+(u treba reagovati brzo jer ovakav stepen hiperkaliemije neposredno ugrozava zivot bolesnika. #romene na E7+(u se javljaju ovim redom: visok A talas, produzen #9 interval, prosirenje # talasa, iscezavanje # talasa, prosirenje c90 kompleksa, promene 0A segmenta, ventrikularna tahikardija i na kraju ventrikularna aritmija. Baju se: i. 6/C kalcijum glukonata /,; mlMkg (;/ mg elementarnog kalcijumaMkg . #ocetak dejstva 6(; min, kratko traje, moze se ponoviti. Beluje pomeranjem kalijuma ii. u celiju. 7omplikacije: bradikardija i hiperkalcemija. 0ol. >,)C @a5QO' i.v. 6(- mmolMkg u toku 6/(6; min. @e smanjuje 7, ali neutralizuje miokardni efekat hiperkaliemije. #ocetak dejstva za 6; minuta, kratko traje, ne ponavljativi vise nego jedanput zbog opasnosti od hipernatriemije, hipervolemije, alkaloze i hipokalcemicnih grceva. @e smije se davati zajedno sa kalcijumom. iii. glukoza /,; grMkg AA uz insulin /,6 8jMkg tokom '/ do </ minuta.#ocetak dejstva '/ minuta, traje 6(- sata. 0timulise iv. trakta preuzimanje kalijuma (ili od druga strane vrsta celija. smola( @ezeljeni efekti su hiperglikemija i hipoglikemija. 7aEeIalateK9ezonium jonskih izmenjivaca koje vezuju kalijum iz digestivnog l gMkg oralno ili 6,; gMkgAA rektalno. #ocetak dejstva za </ minuta, traje )(< sati. @ezeljeni efekti su hipernatremija i opstipacija. v. 0albutamol iv ) mcgMkg u toku -/ min. 0timulira preuzimanje kalijuma od strane celija.

238

vi. -

dijaliza(peritonealna

(pocetak

dejstva

posle

sata , hemodijaliza ( pocetak dejstva posle 6; minuta 7ada je 7W=,; mmolMl bez promena na E7+(u a= c a b "-ra:ija a1i9oz6. venski p, A8B-C8D a ',' mlMkg =,; C @a5QO' iv. u toku ; min.,moze se ponoviti maksimalno -I, ako nema uspeha b dijaliza -.venski p, C8o-C828 !ez $ipervole"ije a -/ mlMkg AA 0ol. =,;C @a5QO' moze se dati jedanput, ako nema efekta, potom dijaliza '.venski p,@C82 a b dati sav potrebni natrijum u obliku @a5QO' dati istovremeno koncentrovanu glikozu da obezbedi kalorije Na;C!3 b 9ezonijum ili druga vrsta smola(jonskih izmenjivaca monitoring nivoa 7 9ezonium 7ontrola kalijuma

' 7ada je <,;V7(mmolMl V=,;

da se smanji katabolizam #o9-no)-l-2trolitni :or-m-1aji 5ipervolemija`hipertenazija, povisen Q&#, edemi: Gurosemid 6(; mgMkg iv, restrikcija tecnosti. Lko nema odgovora, dijaliza sa ultrafiltracijom @adoknada: samo insenzibilni gubici: '// mlMmhM-) h, kod porasta temperature dati 6'C vise tecnosti za svaki porast temperature za lnQ ;i:onatr-mija. 7ad je natrijum V6-/ mmolMl postoji opasnost od neuroloskih poremecaja i konvulzija Lko je uzrok hipervolemija treba otkloniti visak tecnosti.

239

7ada je hiponatremija V 6-/ mmolMl i ne poboljsava se na ogranicenje unosa tecnosti, ili je komplikovana simptomima od strane Q@0, zahteva i.v. davanje 'C @aQl prema formuli: @a mmolK (6-;(aktuelni @a I kg AA I /,< . Ova doza se daje u toku -() sata. Lko postoje gastrointestinalni gubitci natrijuma, natrijum treba postepeno nadoknadjivati. ;i:o2al1-mija 6/ C kalcijum glukonata /,; mlMkg u toku ;(6/ min. sporija korekcija: /,6 mmol QaMkgMh u i.v. infuziji ;i:omagn-zi-mija ;/C 4g sulfat /,6 mlMkg 5ipertenzija Izb-gavati hi:-rvol-mij, Biuretici (furosemid Lntihipertenzivni lekovi: Sabetolol: 6(' mgMkgMh u i.v. infuziji @atrijum nitroprusid:/,;(/,> mcgMkgMmin u kontinuiranoj intraveskoj infuziji (meriti nivo cianida Ni5-9i:in N.%B mgH2g s,blingvalno. ili :-roralno. ili :,t-m nazogastri1n- son96iazoksi# : 3 "gEkg i.v.pute" Aerapija konvulzija !9rzavati :rolaznost 9isajnih :,t-va 7iseonik po potrebi 7ontrolisati elektrolite, ureu, glukozu, gasne analize, glikemiju i korigovati poremecaje 7ontrolisati krvni pritisak, ako je dijastolni krvni pritisak W,/ mm 5g dati diazoksid ' mlMkgMiv Bati antikonvulzivnu terapiju: diazepam /,-;(/,'' mgMkg u toku 6(- min.(maI. ; mg. , kontrolisati krvni pritisak i respiracije, moze se ponoviti posle -/('/ min. Lko nema efekta daje se #henEtoin6/( 6; mgMkgMdozi

240

iv (polagano, uz kontrolu srcane frekvence In9i2a1ij- za 9ijaliz, a8 !0 $8 #0 e8 f0 g) 0i erkaliemija &ekontrolisana $ipervole"ijaE$ipertenzija Nekontrolisana a$idoza 6rugi teski elektrolitni pore"ecaji Uremijska intoksika$ija 6ijaliza!ilni toksin Anurija ako je opstrukcije iskljuena dijalize, hemodijalize, kontinuirane arteriovenske

Aerapija zamene bubrezne funkcije kod L28 se sprovodi uz pomoc: peritonealne hemofiltracije, ili hemodiafiltracije. @ajjednostavnija i najcesca je primena peritonealne dijalize. Ona je kontraindikovana kod abdominalnih infekcija ili defekata abdominalnog zida, distenzije creva, perforacije, resekcije ili adhezije creva ili kod komunikacije izmedju abdominalne i grudne duplje. 9elativne kontraindikacije su obezitet i hipotenzija. rognoza ABI: u akutnoj fazi mortalitet oko ''C, posle -(6; godina nalazi se snizena glomerulska filtracija u )/C, smanjena koncentracija urina u )6C, mali bubrezi kod 6/C, a patoloski sediment urina ima oko 6'C. r-v-n1ija ABI 4anitol i diuretici se koriste u prevenciji L28 kod prolongiranih operacija na otvorenom srcu, pri davanju amfotericina i cistaplatinuma, pri davanju radiokontrastnih sredstava i kod kadavericne transplantacije bubrega. 4ada nema sasvim utvdjenih stavova, njihova primena bi bila korisna i u slucajevima kada se ocekuje tubulska opstrukcije kao sto je slucaj kod hemolize, hemoglobinurije, mioglobinurije i hiperuricemije. &it-rat,ra? 6.0iegel @.8., &an ThE 0.7., 2oEdstun 8.8. et al. Lcute renal failure 8n 5ollidaE 4L, 2arrat 4A, Lvner EB (eds :#ediatric nephrologE (ed ' . 2altimore, :0L, Tilliams and Tilkins 6,,)* pp 66=<(6-/'.

241

-.Olga Oovanovic: Lkutna bubrezna insuficijencija. : 0tepanovic 9. i grupa autora( urednici : #edijatrija( :djbenik za studente medicine. Beveto izmenjeno izdanje. 2eograd, 0avremena administracija ,6,,;, str '/6('/). '.0andor Auri:Lcute renal failure. 8n Seuman E, Auri 0, 4atheova E.(eds . #ractical #aediatric @ephrologE, Aeching and training course in #ediatric @ephrologE, 7osice 6,,',9E0:SA QompanE,7osice 6,,), pp )=(;<. ).5aEcock +2. Lcute 9enal Gailure. 8n 8nfancE Lnd Qhildhood. 8n &E Lndreucci (ed LQ:AE 9E@LS GL8S:9E (ed 4artinus @ijhoff publishing, 2oston, Ahe 5ageul, BodrechtMSancaster';6('<'.

;roni1na b,br-zna ins,5i1ij-n1ija Br.Lmira #eco(Lntic 6efinicija 5ronicna bubrezna insuficijencija (528 je klinicko stanje koje nastaje kao posledica postepenog, progresivnog i trajnog propadanja funkcionalnih nefrona oba bubrega. :obicajeno je da se ostecenje globalne funkcije bubrega izrazava numericki, preko jacine glomerulske filtracije rezidualnih nefrona, jer klinicki simptomi propadanja bubrezne funkcije mogu dugo vremena da nedostaju ( cak do gubitka =;C ili vise nefrona . &ecina autora definise 528 kao trajno smanjenje glomerulske filtracije ispod >/ mlMminM6,=' m- telesne povrsine.:vazavajuci cinjenicu da je u periodu ranog detinjstva jacina glomerulske filtracije promenjiva , 528 kod dece
godina La2e a 1D /or'a ne vrednosti g o'eru ske smanjena ispod normalnih vrednosti za uzrast )zrast i (i tra$ije (k irens kreatinina! kod odoj$adi i de$e (godine! .4+M' '= kojeg;'in;1,73 su koncentracije kreatinina u serumu La2e a 2"D /or'a ne vrednosti seru'skog

definisemo kao klinicki sindrom kod kojeg je glomerulska filtracija trajno pol (tabela l , odnosno kod Jevoj$i$e Je$a$i trajno povecane rednost iznad vrednost
39,78 37,13 41,55 40,66 42,43 46,85 46,85 48,62 48,62 53,04 52,16 54,81 57,46 59,23 57,46 61,88 63,65 6,19 7,07 10,61 9,72 9,72 10,61 9,72 9,72 11,49 11,49 11,49 12,38 11,49 19,45 13,26 17,68 16,80 38,01 40,66 39,78 44,20 45,97 47,74 50,39 52,16 53,19 54,81 57,46 60,11 63,65 67,18 65,42 70,72 80,44 9,72 9,72 9,72 9,72 10,61 12,38 14,14 19,45 12,38 14,14 18,56 21,22 19,45 19,45 20,33 15,91 15,03 *rednja *J *rednja *J

kreatinina (N'o ; ! za po i uzrast kod de$e 1%20

standardne .4+ devijacije *tarost deteta (tabela - .

nedonos$e na rodjenjuD 28"g"n 32"g"n" 36"g"n" novorodjen$e na rodjenju D 2%8 dana 4%28 dana 37%95 dana 1%6 'ese$i 6%12 'ese$i 12%19 'ese$i 2%12 godina

1 30,94 4,42 36,24 i pol 8,84 (0B u odnosu na normalne vrednosti za uzrast +aspon nor'a nih vrednosti 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18%20

0,35 0,50 1,21 2,24 39 47 58 77 103 127 127 17%60 26%78 30%86 39%114 49%157 62%191 89%165

242

r-val-n1a i in1i9-n1a : zemljama sa razvijenim ekonomskim standardom prevalenca 528 iznosi -<(-> bolesnika ( mladjih od 6< godina na milion decije populacije. #revalenca 528 se povecava sa uzrastom, tako da je za svakih ; godina starosti dvostruko veca. 8ncidenca 528 kod dece je najbolje proucena u njenom terminalnom stadijumu kada iznosi '(> novih bolesnika na milion decije populacije godisnje.: nasoj zemlji prosecna godisnja incidenca bolesnika sa terminalnom bubreznom insuficijencijom (A28 bolesnika mladjih od 6; godina na milion decije populacije. Etiologija i :atog-n-za @ajcesci uzroci 528 kod nas i u svetu predstavljeni su na tabeli '.7ao sto se vidi sa tabele, u nasoj sredini, najcesci uzrok 528 je hronicni pijelonefritis koji nastaje kao posledica vezikoureteralnog refluksa, iMili opstruktivne anomalije mokracnih puteva. : razvijenim zemljama Evrope i Lmerike znacajno je smanjena incidenca refluksne nefropatije kao uzroka 528. : ranim godinama zivota (/() godina kongenitalne i nasledne anomalije, a najcesci uzroci A28 su u kasnijem hronicni iznosi ',-)

243

pijelonefritisMrefluksna nefropatija a jos kasnije, primarne glomerulske bolesti . Aabela ': :zroci A28 kod nas i u svetu 0LB 6,,-(6,,< ;6;; 0&EB07L 6,=>(6,>; == Ougoslavija 6,>/(-/// 6,)

#eriod 2roj bolesnika

:zroci (C : +lomerulonefritis '6,= (+@ 0ekundarni +@ 5ereditarneM7on genitalne #ijelonefritis 8ntersticijumski nefritis ,,6 -),) 6/,>

6,

6=,' 6,; 6-,=M66,'=,6 ;,<

'/M'< (

: vecini slucajeva, 528 nastaje zbog postepenog propadanja bubreznog tkiva u toku aktivne inflamatorne, imunoloske ili metabolicke bolesti. 4oguce je, medjutim, da 528 nastane posle duzeg vremena posto je primarno obolenje bubrega iscezlo, ili je izleceno kao sto je slucaj kod refluksne nefropatije. Ovo se objasnjava cinjenicom da gubitak odredjene mase nefrona neminovno progredira u terminalnu bubreznu insuficijenciju. 7ritican gubitak nefrona koji neminovno vodi daljem progresivnom propadanju bubrezne funkcije nije sigurno odredjen, ali verovatno prelazi =;C bubrezne mase. 4ehanizmi progresije su hemodinamski i imunoloski. #ocetni patogenetski insult izaziva gubitak HkriticneH mase nefrona, usled cega nastaju poremecaji u funkciji, metabolizmu i morfologiji ocuvanih nefrona. Gunkcionalne promene se sastoje u hiperfiltraciji koja sledi hemodinamske poremecaje, hiperperfuziju i glomerulsku hipertenziju.:sled nesposobnosti tubula da reapsorbuju, sekretuju, ili metabolisu veliku kolicinu supstanci koja u njih dospeva hiperfiltracijom nastaje nagomilavanje makromolekula (proteina, lipida i slicno u

244

intersticijumskom tkivu gde podsticu razlicite proliferativne procese ciji je krajnji rezultat tubulointersticijumska fibroza i skleroza.. 4orfoloske promene koje se desavaju u glomerulima i tubulima se sastoje od hiperplazije i hipertrofije, ali se novi nefroni ne stvaraju posle rodjenja. 2rojni citokini (#B+G, A+G O, 8+G(6, 8S(6,8S(<, A@G(: i drugi i faktori rasta, koje produkuju trombociti, makrofagi, stimulisane mezangijske celije i endotelne celije, odgovorni su za stimulaciju rasta glomerulskih celija i uvecanje ekstracelularnog matriksa, sto dovodi do skleroze glomerula. Ldaptivne, morfoloske i funkcionalne promene su sami po sebi uzrok daljeg propadanja preostalih nefrona, dovodeci do glomerulske skleroze, tj. oziljavanja bubrega. 7rajni stadijum ovog Hcirculus vitiosus(aH progresivne 528 jeste potpuni gubitak funkcije bubrega koji se morfoloski ogleda sklerozom bubrega, pa u ovom stadijumu biopsija bubrega tesko moze pomoci da se otkrije prvobitna visoko(proteinska hrana, bubrezna bolest. Lrterijska hipertenzija, hiperlipidemija i upotreba nekih

lekova(glukokortikoidi, hormon rasta ubrzavaju proces progresije. #ostepeni gubitak bubrezne funkcije prolazi kroz vise stadijuma (tabela.) . : "lagoj "'"reznoj ins'fi$ijen$iji glomerulska filtracija je smanjena na >/ ( ;/ C normalnih vrednosti, a ostvaruje se zahvaljujuci 6//C hipertrofiji i hiperfunkciji preostalih ;/ ( -; C normalnog broja nefrona. 0erumski kreatinin je blago povisen, ali bolesnik nema simptome vezane za 528. Umerena "'"rezna ins'fi$ijen$ija nastaje kada vrednosti glomerulske filtracije padnu na ;/(-;C od normalnih vrednosti.: krvi se nalaze povisene vrednosti azotnih materija (urea, kreatinin, acidum uricum blaga acidoza, a u urinu mikroalbuminurija. i 2olesnici su vecinom bez

simptoma, ali pojacan katabolizam u toku stresa, infekcije, dehidratacije i slicnih poremecaja lako dovode do akutizacije 528 uz pojavu uremicnih simptoma. 7od odojcadi se moze zapaziti usporen rast i slabo napredovanje u tezini. #ocev od ove faze progresija bubrezne bolesti do terminalnog stadijuma je vrlo izvesna. 0roni$na "'"rezna ins'fi$ijen$ija u uzem smislu je stadijum u kojem je glomerulska filtracija smanjena na -;(; C normalnih vrednosti, a veoma izrazeni klinicki, biohemijski i metabolicki poremecaji cine multisistemski

245

klinicki kompleks poznat pod nazivom uremija. Qesta je pojava acidoze, zastoja u rastu, renalne osteodistrofije, arterijske hipertenzije i anemije. re"inalna !u!rezna insuficijencija nastaje kada je glomerulska filtracija smanjena ispod ;C odgovarajucih normalnih vrednosti za uzrast. Ovako smanjena bubrezna funkcija je inkompatibilna sa zivotom u odsustvu dijalize ili transplantacije bubrega. 7linicki simptomi kod nelecenih bolesnika progrediraju od letargije, somnolencije, anoreksije i mucnine do kome i smrti. 9azvoj simptoma 528 je razlicit od bolesnika do bolesnika, zavisno od rezidualne bubrezne funkcije, uzrasta, osnovne bolesti i brzine kojom je izgubljena bubrezna funkcija. Favisno od ovih individualnih karakeristika podesava se pocetak i vrsta lecenja. Aabela ): 0tadijumi 528 prema stepenu smanjenja bubrezne mase i glomerulske filtracije ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ 2roj funkcionalnih nefrona (C 1% %B 1N B EN BN 1NN BN %B

9ezidualna glomerulska filtracija (C od norm. 1NN Blaga b,br-zna ins,5i1ij-n1ija Um-r-na b,br-zna ins,5i1ij-n1ija ;roni1na b,br-zna ins,5i1ij-n1ija "-rminalna b,br-zna ins,5i1ij-n1ija

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

ato5iziologija Fahvaljujuci procesu hiperfiltracije i ocuvanoj glomerulsko(tubulskoj ravnotezi u preostalim nefronima obolelih bubrega, vidljivi znaci bolesti znatno zaostaju u odnosu na stepen ostecenja bubrega. Aako se homeostaza vode i nekih elektrolita (natrijuma i kalijuma normalnom cak do terminalnog stadijuma 528. #oremecaj sposobnost ravnoteze vode u 528 koncentrisanja urina, sto se ispoljava rano smanjenjem povecava minimalnu kolicinu odrzava

246

potrebne vode, a pad dilucione sposobnosti koji se javlja kasnije od koncentracioonog defekta, snizava maksimalnu toleranciju za vodu. : stadijumu uremije i u terminalnom stadijumu, ali i pri blazoj 528, ako su promene u unosu ili gubitku tecnosti nagle, granice maksimalne tolerancije za vodu i potrebe za vodom se priblizavaju jedna drugoj, pa je ravnoteza vode nestabilna., usled cega stanje dehidratacije brzo prelazi u stanje sa intoksikacijom vodom. /poso!nost koncentrisanjae urina je smanjena vec u ranom stadijumu 528 i ona se dalje progresivno smanjuje. 7ada je glomerulska filtracija smanjena na =/C normalnih vrednosti, koncentraciona sposobnost iznosi polovinu normalnih vrednosti, a pri smanjenju glomerulske filtracije na 6; mlMminM6,=' m- , maksimalna koncentracija urina iznosi )// mOsmMkg. Aezina koncentracijonog defekta u 528 je velikim delom zavisna i od prirode osnovnog obolenja i ona se javlja i ranije i izrazeno je u vecoj meri kod tubulointersticijumskih nefropatija nego kod primarnih glomerulskih obolenja. +lavni uzroci poremecaja koncentrisanja uina u 528 su: poremecen anatomski i funkcionalni integritet bubreznih struktura koji ucestvuju u procesu koncentrisanja urina, smanjena osetljivost tubula i savijenih kanalica na antidiuretski hormon i osmotsko opterecenje funkcionalno ocuvanih nefrona koje izaziva tzv. osmotsku diurezu. /poso!nost #ilucije urina urina i slabi je kasnije izrazena u u odnosu na sposobnost koncentrisanja vise tubulointersticijumskim

obolenjima bubrega. +eneralno, mlMminM6,=' m-.

izlucivanje viska tecnosti se odvija bez

teskoca u 528 sve dok se glomerulska filtracija ne smanji ispod 6/ 'linicki pore"ecaji vo#ene ravnoteze se ogledaju u ranoj pojavi poliurije i polidipsije, kao i u brzoj pojavi teske dehidratacije pri povecanim gubicima telesnih tecnosti .&ecina bolesnika sa 528 ima visak tecnosti u intercelularnom i ekstracelularnom prostoru. #oremecaj regulacije natrijuma u 528. 9enalni i ektrarenalni adaptacioni mehanizmi odrzavaju homeostazu natrijuma u 528 sve do smanjenja glomerulske filtracije na manje od 6/C normalnih vrednosti. Fbog toga se

247

koncentracije natrijuma u plazmi bolesnika sa 528 po pravilu ne razlikuju od noramlne, zdrave osobe. Ovo se postize povecanjem frakcione ekskrecije natrijuma urinom proporcionalno nefrona smanjenju glomerulske filtracije. 2olesnici sa tubulointersticijumskim oboljenjima, zbog strukturnih ostecenja distalnog imaju vecu natriurezu i zbog toga sklonost dehidrataciji, hipovolemiji i akutizaciji 528. 0 druge strane, vecina bolesnika sa 528 ima povecane intracelularne koncentracije natrijuma koje mogu biti odgovorne za promene u depolarizaciji celijske membrane i njene klinicke posledice poput neuromuskularne disfunkcije i arterijske hipertenzije. #oremecaj ravnoteze kalijuma u 528. : uslovima stabilne 528 ravnoteza kalijuma dobro se odrzava LA#aze u sve do terminalnog stadijuma . : regulaciji acidoza, smanjena reapsorbcija kalijuma u 528 ucestvuju renalni (aldosteron, lokalno povecanje @a(7( bubrezima,natriureza, bikarbonata i ekstrarenalni mehanizmi ( povecanje ekskrecije kalijuma putem intestinuma i egzokrinih zlezda ili pri nekontrolisanom uzimanju @agla opterecenja u unosu koji inhibiraju aktivnost kalijuma hranom, pri povecanom katabolizmu (infekcija, hemoliza, trauma lekova mineralokortikoida ( LQE inhibitori, spirinolakton moze prouzrokovati po zivot opasnu hiperkaliemiju jer regulacioni mehanizmi nemaju vremena da ispolje svoje dejstvo. #oremecaji ravnoteze fosfora i kalcijuma u 528 nastaju ne samo kao posledica nesposobnosti bubrega da izluci fosfate i da vrsi reapsorpciju kalcijuma, nego i slozenih poremecaja u metabolizmu vitamina B i parathormona. 0manjenje glomerulske filtracije fosfata se u 528 kompenzuje istovremenim smanjenjem njihove tubulske reapsorpcije, pa se nivo fosfata u krvi odrzava normalnim sve dok se glomerulska filtracija ne smanji ispod -; mlMminM6,=' m-. dovodi do hiperfosfatemije. : 528 su poremeceni svi vazni procesi koji odrzavaju normalnim koncentracije kalcijuma u plazmi. 0manjena je intestinalna apsorpcija kalcijuma, poremeceno je odlaganje ali i mobilizacija kalcijuma u kostanom Balje smanjenje glomerulske filtracije

248

tkivu, a tubulska reapsorpcija kalcijuma je cesto zamenjena kalciurijom. Fbog toga je bilans kalcijuma negativan u 528 i ukoliko se ne koriguju postojeci poremecaji, vodi teskoj hipokalcemiji. : poremecaju intestinalne apsorpcije kalcijuma presudnu ulogu ima poremecaj metabolizma vitamina B ciji se aktivni metabolit, 6,-; (O5 - B' stvara u bubregu, pa je kod redukcije bubrezne mase smanjena koncentracija 6,-;(O5 - B'. 4obilizacija kalcijuma iz kostanog tkiva pod uticajem parathormona glavni je mehanizam kojim se akutno popravljaju niske koncentracije kalcijuma u plazmi. 4edjutim u 528, ovaj proces nije sasvim delotvoran jer postoji smanjena osetljivost kostanog tkiva na dejstvo parathormona i to pod dejstvom hronicne acidoze, hiperfosfatemije i uremickih toksina. : toku 528 sinteza i oslobadjanje parathormona su pojacane prvenstveno zbog negativnog bilansa kalcijuma i hipokalcemije i indirektno zbog hiperfosfatemije. 0talna stimulacija sinteze parathormona izaziva hiperplaziju paratireoideje i razvoj sekundarnog i tercijarnog hiperparatireoidizma. 7ao i vecina drugih adaptacionih procesa koji nastaju u uremiji, i hiperparatireoidizam predstavlja losu adapataciju jer se u cilju ocuvanja nivoa kalcijuma u krvi, desava citav niz manje ili vise poznatih nezeljenih efekata povecanih koncentracija parathormona. @ajpoznatije su promene na kostanom sistemu, oznacene kao renalna osteodistrofija, dok su manje poznate kardiovaskularne, hematoloske i druge komplikacije koje cine sastavni deo uremije. #oremecaj ravnoteze magnezijuma u 528 se javlja tek pri smanjenju glomeruslke filtracije ispod '/ mlMminM6,=' mjer se smanjena glomerulska filtracija magnezijuma kompenzuje smanjenjem njegove tubulske reapsorpcije. Ekstrarenalni adaptacioni mehanizmi ukljucuje njegovu povecanu kostima. Lcidobazni poremecaji u 528 . 4etabolicka acidoza je pratilac 528 a njen razvoj i tezina zavise od primarne bolesti i od stepena smanjenja bubrezne funkcije. intestinalnu ekskreciju i povecano odlaganje u

249

: tubulointersticijumskim nefropatijama poput obstruktivnih nefropatija, refluksne nefropatije, nefronoftize, policisticne bolesti bubrega metabolicka acidoza se javlja ranije i jace je izrazena zbog smanjenja produkcije amonijum( jona i distalne tubulske acidifikacije. : vecini drugih bubreznih oboljenja, klinicki jasna acidoza se ne javlja dok se bubrezna funkcija ne smanji ispod usled smanjenog nedovoljne '/(-/C od normalne, a zatim progresivno napreduje, uporedo sa tezinom bubrezne insuficijencije.Lcidoza nastaje izlucivanja nevolatilnih kiselina putem bubrega, zbog amonijum(jona (glavni i najraniji poremecaj , i sinteze

smanjene ekskrecije titrabilnih kiselina (kada se glomerulska filtracija smanji ispod -/C , dok su tubulska reapsorpcija bikarbonata i sekrecija vodonika u distalnom nefronu manje poremecene. 4etabolicku acidozu u 528 prati samo umereno povecanje anjonske praznine g(@ ` 7 ( (Ql ` 5QO' J, pa njihovo povecanje iznad -/ mmolMl ukazuje da pored uremije postoji i neki drugi poremecaj. : blazim oblicima 528 obicno je prisutna hiperhloremicna acidoza sa malim povecanjem anjonske praznine. 2ez obzira da li metabolicka acidoza u 528 nastaje kao posledica smanjenog izlucivanja amonijum jona, sto je najcesce, ili je u pitanju i neki drugi redji acidifikacioni defekt, ekstrarenalne mere adaptacije i zbog njih nastale komplikacije ne razlikuju se bitno. #ovecanje jona vodonika angazuje raspolozive ekstracelularne i intracelularne puferske sisteme. @ajvazniji intracelularni pufer je hemoglobin eritrocita, a glavni puferski rezervoar u organizmu su kosti gde se koriste kalcijum karbonat i fosfati a kao posledica nastaje demineralizacija kosti. 0manjenje p5 krvi deluje stimulatorno na hemoreceptore velikih krvnih sudova i mozdanog stabla zbog cega nastaje hiperventilacija. 4edjutim, uporedo sa ovim pozitivnim efektom, hiperventilacija deluje i negativno jer hipokapnija snizava tubulski prag za reapsorpciju bikarbonata. Areci vid ekstrarenalne adaptacije predstavlja intracelularno preuzimanje jona vodonika u zamenu za jone kalijuma i jone natrijuma. @elecena acidoza pogorsava renalnu osteodistrofiju, smanjuje aktivnost mnostva enzima i nepovoljno utice na rast deteta.

250

Lnemija, umerena ili teska, najcesce normohromnog tipa, redovni je pratilac 528. +lavni uzrok je smanjena eritropoeza i skracen vek eritrocita u cirkulaciji. 0manjeno stvaranje eritrocita je glavni, mada ne jedini, uzrok smanjene eritropoeze. Eritropetin se sintetise u celijama smestenim uz proksimalne tubule bubrega (,/C , pa se i anemija ranije manifestuje i teza je kod tubulointersticijumskih oboljenja, nego kod primarnih glomerulskih bolesti. : vecine uremicnih bolesnika ubrzana je destrukcija eritrocita usled stecenih membranskih poremecaja, verovatno zbog dejstva uremicnih toksina. 4anifestna ili okultna krvarenja (zbog povecane sklonosti krvarenju doprinose tezini anemije u 528. #oremecaji hemostaze nisu retki kod uremicnih bolesnika i ispoljavaju se kao produzeno vreme krvarenja, smanjena sposobnost agregacije trombocita, smanjena aktivnost trombocitnog faktora ' i poremecena

potrosnja protrombina. Lrterijska hipertenzija je vrlo cesta u 528 , a u njenom terminalnom stadijumu se srece kod >/(,/C bolesnika. @astaje kao posledica hipervolemije,disfunkcije renin(angiotenzin Endokrinoloski i autonomnog poremecene u uremiji nervnog ravnoteze nastaju sistema ( povecana dejstva aktivnost simpatickog nervnog sistema , povecane aktivnosti sistema izmedju zbog vazokonstriktornih i vazodilatatornih supstanci u korist prvih. poremecaji poremecene koncentracije cirkulisucih hormona iMili njihovog poremecenog dejstva. #oremecaj koncentracije hormona se moze ispoljiti kao povecanje ili kao smanjenje njihovih koncentracija. #ovecane koncentracije hormona u 528 nastaju kao posledica:a smanjenog renalnog katabolizma hormona (insulin, proinsulin, glukagon, #A5, calcitonin , b smanjene ekstrarenalne degradacije (insulina u c hipersekrecije hormona (#A5, +5, skeletnim misicima, #A5 u jetri , i

prolaktin . 0manjen nivo hormona nastaje zbog njihovog manjeg stvaranja u bubrezima g( eritropoetin i 6,-; (O5 - B' J. #oremecaj dejstva hormona je posledica poremecene aktivacije prohormona , poremecenog vezivanja sa proteine nosace (somatomedini ili poremecene senzitivnosti na nivou HtargetH tkiva na receptorskom (5+ ili postreceptorskom nivou (insulin .

251

#ojedinacni endokrinoloski poremecaji:u uremiji postoji blaga $ipofunkcija tireoi#ne zlez#e koja ne zahteva supstitucionu terapiju, #isfunkcija insulina zbog rezistencije na postreceptorskom nivou, povecane su koncentracije glukagona* $ipogona#iza" je funkcionalne prirode zbog poremecene pituitarno(gonadne veze i poremecene sekrecije hormona a ne zbog toksicnog ostecenja zlezda, sto potvrdjuje reverzibilnost poremecaja posle transplantacije bubrega. #osebno znacajan problem u 528 jeste smanjena aktivnost hormona rasta koja je u suprotnosti sa nalazom njegovih povisenih koncentracija u plazmi Faostajanje u rastu i seksualnom sazrevanju su vrlo cesta pojava kod bolesnika sa 528. Faostajanje u rasu je utoliko izrazenije sto je 528 pocela u ranijem uzrastu, tako da su najugrozenija deca sa kongenitalnim obolenjima bubrega i urotrakta. 7ako deca u prve dve godine zivota ostvare ;/C potencijala rasta, posledice po rast u tom periodu mogu biti veoma ozbiljne. @a smanjenje konacne, adultne visine kod bolesnika sa 528 takodje znacajno utice i to sto pubertetsko ubrzanje rasta kasni i male je amplitude jer se s jedne strane, desava mali porast u sekreciji hromona rasta uz rezistenciju YtargetZ tkiva, a s druge strane, postoji normalna ili povecana osetljivost kostiju (epifiza rasta u odraslom dobu. #atogenetski mehanizmi zaostajanja u rasu su visestruki, a najvazniji su: endogeni ( bubrezna bolest sa smanjenjem glomeruslke filtracije V -; mlMminM6,=' m- , proteinska i energetska deficijencija, vodenoelektrolitni poremecaji, Bijagnoza 4ada se agnoza bubrezne insuficijencije postavlja lako, nalazom povisenih koncentracija azotnih materija (najpouzdaniji je kreatinin u serumu, nije retko da se ona postavi kasno, tek u stadijumu uremije. Fa ovo se cesto otpuzuje H podmukaoH tok bolesti sa oskudnim, nekarakteristickim i blagim simptomima, kao sto su umor, bledilo i glavobolja. #oliurija, acidoza, renalna osteodistrofija, anemija i hormonski (smanjena bioaktivnost hormona rasta . na gonadne steroide. Fbog toga polovina bolesnika koji zapocnu lecenje hemodijalizama u detinjstvu, ostaju niskog

252

polidipsija, nikturija i enureza su karakteristicni simptomi koje cesto previde i roditelji i lekari. 4edjutim preterminalni i terminalni stadijum 528 se namece tezinom multisistemskih poremecaja (tabela ; , zbog cega bolesnik , odnosno njegovi roditelji traze pomoc lekara. Aada se u fizikalnom pregledu pored karakteristicno sivo(zute boje koze, cesto pune ogrebotina i hematoma, primecuju malnutricija, zastoj u rastu, kostani deformiteti i edemi. &ecina bolesnika (>/(,/C ima arterijsku hipertenziju sa znacima cirkulatorne kongestije, edemom pluca, kardiomegalijom i galopnim ritmom. Ovi bolesnici imaju cesto oblozen jezik i HuremicniH zadah iz usta. 7araskteristicni biohemijski nalazi su trajno povecanje azotnih materija u krvi , metabolicka acidoza, anemija, hiperfosfatemija, hipokalcemija i uvecanje alkalne fosfataze. @alazi koji upucuju na dugotrajnost, hronican karakter bubrezne insuficijencije, jesu mali bubrezi sa oskudnim ili hiperehogenim parenhimom, zastoj u rastu deteta i renalna osteodistrofija.Od velikog znacaja je da se dijagnoza postavi sto ranije. primarne bolesti

Aabela ;: 7linicke manifestacije uremije 7L9B8O&L07:SL9@E 5ipertenzija, edem pluca,kardiomegalija,perikarditis @E9&@8 080AE4 +L0A9O8@AE0A8@LS@E #ospanost, periferna neuropatija,

konvulzije Lnoreksija,muka, povracanje,gastritis,kolitis,malnutric ija 9ahitis,

7O0AL@O(4808Q@E

osteomalacija,osteitis kostana bolest,

fibroza,aplasticna

metastatske kalcifikacije, miopatija

253

5E4LAOSO07E 4EAL2OS8Q7E

Lnemija, poremecaji hemostaze Lcidoza sa povecanom anjonskom prazninom, intolerancija glukoze hipertrigliceridemija

5O94O@07E

5iperparatireoidizam,povecana aktivnost renin(angiotenzin sistema #ovecan prolaktin #ovecan luteinizirajuci hormon 0manjeni tireoidni hormoni 0manjen eritropoetin 0manjen 6,-; dihidroksivitamin B

84:@OSO07E

0manjen imunitet

celularni

humoralni

&-1-nj:z lecenje osnovne bolesti, kada je ono moguce, sprovode se i nespecificne mere sa ciljem da se uspori progresija bubrezne insuficijencije i sprece, odnosno lece, njene komplikacije. #rogresija bubrezne bolesti se usporava smanjenjem proteina u hrani, odrzavanjem sistemskog krvnog pritiska dodatak linoleinske kiseline i poremecaja. Ishrana u 528 ima zadatak da omoguci odgovarajuci rast i razvoj , da kontrolise simptome, spreci komplikacije 528 i da uspori progresiju oko ;/ percentila za visinu deteta, smanjenjem fosfora u hrani, smanjenjem hiperlipidemije uz korekcijom acidoze i vodeno(elektrolitnih

254

bubrezne bolesti. Ona se bazira na sledecim principima: a

visok

energetski unos, da se omoguci optimalan rast, b kontrolisan proteinski unos, da se dozvoli rast uz ocuvanje bubrezne funkcije i c nizak unos fosfata, da se kontrolise bolest kostiju. #reporuceni energetski , proteinski i unos fosfata za decu sa 528 predstavljeni su na tabelama < i =. Aabela <:#reporuceni energetski, proteinski i unos fosfata za decu sa 528 decaci devojcice /(' meseca )(< meseci =(6- meseci 6(' godine )(< godina =(6/ godina i energetski unos 66;(6;/ kcalMkg 6//(6'/ kcalMkg ,;(6-; kcalMkg ,;( 6-; kcalMkg 6)</(6>6/ kcalMdan 6<>/(-/)/ kcalMdan proteinski unosb -,6 gMkg 6,< gMkg 6,; gMkg 6,6 gMkg 6,6 gMkg ->,' gMdan fosfati V)//mg(6-,,m mol Mdan V)//mg(6-,,m mol Mdan V)//mg(6-,,m mol Mdan V<//mg(6,,)m mol Mdan V<//mg(l,,)mm ol Mdan V,//mg(-,,6m mol Mdan

Aabela broj =:#otrebe za energetskim i proteinskim unosom za decu koja se dijaliziraju Becaci devojcice (kcalMkgMdan /(< meseci 66;(6;/ i Energetski unos #roteini (gMkgMdan peritonealna dijaliza -,6 ( ',/ #roteini (gMkgMdan hemodijaliza -,l

255

< ( 6- meseci

,;(6;/

-,o ( ',/ -,/ ( ',/ -,;

6,;(-,/ 6,;( 6,> 6,/(6,;

6(- godine ,;(6-/ godine( min. 6//C 9BL pubertet pubertet za uzrast prema visini min. 6//C 9BL za uzrast prema visini adolesecent min. 6//C 9BL za uzrast prema visini

-,/

6,/(6,;

6,;

6,/(6,;

9BLKpreporucen unos za zdravu decu Ba bi se ispostovale preporucene potrebe u unosu hrane i proteina cesto je potrebno da se primene energetski dodaci ( #olEcosae, 4aIijul ili polimeri glukoze sa dodatkom esencijalnih aminokiselina (7etosteril , a u slucaju teske anoreksije, povracanja i drugih problema u uzimanuu hrane pribegava se ishrani putem nazogastricne ili transpiloricne sonde ili preko gastrostome. 7od dece sa opstruktivnim uropatijama i slicnim obolenjima koje karakterise velika natriureza, neophodno je da se za vreme poliuricne faze 528 nadoknadjuje natrijum putem hrane. 0 obzirom na veliki znacaj koji ima ishrana kod dece sa 528, u njenom pravilnom sprovodjenju vazna je uloga nutricioniste koji ce uz roditelje, decu i pedijatra( nefrologa, pomoci da se ostvare pomenuti ciljevi ishrane kod ovih bolesnika. An-mija se u 528 leci supstitucijom humanim rekombinantnim eritropoetinom (E#O, 9ecormon, EpreI sc. ili iv. putem ( ekonomicnije je supkutano davanje leka . #rosecna nedeljna doza kod dece mladje od ' godine iznosi '// jedMkg a kod starije dece 6//(-// jedMkg . Eritropetin se uvodi kad je hematokrit manji od '/, odnosno hemoglobin manji od 66 gMl. #re toga je neophodno odrediti kolicinu gvozdja u u organizmu sto podrazumeva sledece analize : serumsko gvozdje (s. Ge , serumski feritin, ukupni kapacitet vezivanja gvozdja (A82Q i procenat zasicenja transferina (A0LAK s Ge I 6// MA2Q . Bijagnoza deficita gvozdja

256

se postavlja ako je je A0LA manji od -/C i serumski feritin manji od 6// ngMml. On je dosta jer je cest kod dece sa 528, narocito kod dece na dokazano da ova deca gube krv preko hemodijalizi,

gastrointestinalnog trakta, u proseku oko 66 mlMm- A#Mdan a oko > mlMmA# uz svaku dijalizu, sto ostvaruje kumulativni gubitak gvozdja godisnje od oko 6,< gr M 6,=' m- A#.Beci se preporucuje -(' mg Mkg AA elementarnog gvozdja kao pocetna dnevna peroralna doza , a ako nije uspesan peroralni put davanja, onda se gvozdje primenjuje intravenskim putem u kurama od po 6/ dana ( dnevne doze Ge deItrana su -; mg za AAV6/ kg, ;/ mg za AA 6/(-/ kg i 6// mg. za AA W-/ kg .Feljeni porast hematokrita u toku terapije eritropoetinom mesecno je izmedju -C i > C. Qilje terapije je da se postepeno dostigne hematokrit od ''('<C uz normalno serumsko gvozdje, saturaciju transferina W-/C i serumski feiritin veci od 6;/ ngMml. @eadekvatan odgovor na eritropoetin se nalazi kod : infekcije,hronicnog gubitka krvi, osteitis fibroza,aluminijumske vitamina 26i folata, toksicnosti,hemoglobinopatije,nedostatka

malnutricije i hemolize. 7ao nezeljeni efekti terapije eritropoetinom, ako se izazove brz porast hematokrita jesu arterijska hipertenzija i tromboza vaskularnog pristupa, a navodi se i mogucnost hiperkaliemije. '-taboli12a a1i9oza se leci davanjem alkalija u obliku natrijum(citrata ( ne davati istovremeno sa solima aluminijuma ili u obliku natrijum( bikarbonata sa ciljem da se aktuelni bikarbonati seruma odrzavaju iznad -/ mmolMl. : terminalnoj bubreznoj insuficijenciji acidoza se leci putem dijalize ili transplantacijom bubrega. R-nalna ost-o9istro5ija obuhvata klinicke i laboratorijske poremecaje, koji nastaju kao posledica izmenjenog metabolizma minerala i kostanog tkiva u bolesnika sa 528. 7ljucni poremecaj jeste povecano lucenje parathormona i smanjena sinteza 6,-; dihidroksivitamina B, kalcitrola. #ovecano lucenje parathormona nastaje kao posledica retencija fosfata, hipokalcemije, smanjene sinteze vitamina B, rezistencije kostiju na dejstvo #A5, a neposredno je uslovljeno povecanom ekspresijom gena za #A5 i povecanjem ukupnog broja #A5(sekretujucih celija. 7od dece postoje ' osnovna tipa kostanih promena na kostima:a Hosteitis fibrosaH, kao

257

posledica resorptivnih promena na kostima i u tezim slucajevima fibroze kosti, b osteomalacija, kao posledica nagomilavanja nemineralizovanog kolagena u kostima i c adinamicna ili aplasticna kost, kod koje je smanjen broj osteoblasta i osteoklasta, a time i formiranje nove kosti. @jatezi je treci tip promena. 9anije se vezivao uglavnom za pojavu aluminijumske intoksikacije, a dece se renalna sada se zna da moze nastati i bez nje u sklopu osteodistrofija manifestuje bolovima u misicima, prekomerne supresije #A5 velikim dozama kalcijuma i vitamina B. 7od ekstraskeletnim kalcifikacijama, bolovima u kostima, deformitetima kostiju i zaostajanjem u rastu. : evaluaciji renalne osteodistrofije koriste se biohemijska alkalne Secenje najtezi (ispitivanje serumskih koncentracija kalcijuma, fosfora, i sl. , fosfataze, renalne osteokalcina, ostedistrofije aluminijuma, obuhvata parathormona prevenciju i

radioloska i radioizotopska ispitivanja, a po potrebi i biopsija kosti. lecenje hiperfosfatemije, hipokalcemije i supstituciju vitamina B. @ajvazniji i cilj jeste normalizacija fosfata, sto se postize hranom sa malim Ao su: 6.aluminijum hidroksid, koji je efikasan , ali sadrzajem fosfora i lekovima koji vezuju fosfor iz hrane i tako sprecavaju njegovu resorpciju postoji opasnost od intoksikacije, pa doza ne sme da predje '/ mgMkg , odnosno nivo aluminijuma u krvi ne treba da bude veci od -/()/ mcgMl* -.kalcijum karbonat u dozi od '(, g dnevno, uz individualno podesavanje doze pri kojoj kalcemija ne sme da predje -,< mmolMl, odnosno proizvod koncentracija kalcijuma i fosfora u plazmi (izrazenih kao mmolMl ne sme da predje ),> da bi se sprecile metastatske kalcifikacije u tkivima.'.salvamor (9enagel je novi lek koji snizava koncentracije fosfata u krvi bez nezeljenih efekata dosadasnjih lekova, ali za sada nema obimnijih iskustava u lecenju dece. Fa supstituciju aktivnog oblika vitamina B, kalcitrola, koriste se njegovi sintetski preparati ili -;(6(alfa( hidroksivitamin koji se -;(hidroksilacijom u jetri pretvara u kalcitrol . #reporucene doze kalcitrola za deciji uzrast se krecu od 6/()/ pgMkg AA dnevno kontinuirano, ili oralnim bolus(dozama koje iznose 6// pgMkg dva do tri puta nedeljno sto se redje primenjuje jer postoji opasnost od nastanka adinamicne kosti. Ba bi se to sprecilo, koncentracije #A5 u

258

plazmi treba da se odrzavaju na vrednostima koje su -(' puta vece od normalnih. 7ada se hiperparatireoidizam ne moze kontrolisati medikamentozno, a postoje izrazene ekstraskeletne kalcifikacije i teske

promene na kostima, neophodno je da se izvrsi paratireoidektomija. Art-rijs2a hi:-rt-nzija se leci a odrzavanjem bolesnika na tezini bez edema (Hsuva tezinaZ sto se postize diureticima, odnosno ultrafiltracijom i dijalizom u terminalnom stadijumu, b .primenom antihipertenzivnih lekova, vodeci racuna o njihovom renalnom klirensu i nuspojavama. Qesto je neophodna restrikcija soli. $aostajanj- , rast, sa 0B0 za visinu vecim od (6,>> i usporenom brzinom rasta (V -; percentila za uzrast poremecaja, anemije i elektrolitnih zahteva odgovarajuce lecenje poremecaja* obezbedjenje koje podrazumeva : kontrolu renalne osteodistrofije, kontrolu acidobaznih odgovarajuceg energetskog i proteinskog unosa hranom, sprovodjenje optimalne dijalize kod dijaliziranih bolesnika i primenu rekombinantnog hormona rasta kod onih koji jos nisu u pubertetu. 5ormon rasta se daje supkutano u dozi od /,'; mgMkg AA ili '/ ijMm- A# nedeljno, u ' ili vise pojedinacnih doza. #rimenjuje se dok se bolesnik ne transplantira, dok ne dostigne ;/. percentil za ocekivanu visinu ili do zavrsetka rastenja, tj. do zatvaranja epifiza. : toku ove terapije neophodna je kontrola jacine glomerulske filtracije i podesavanje terapije za renalnu osteodistrofiju. AE9L#8OL FL4E@E 2:29EF@E G:@7Q8OE 7OB BEQE podrazumjeva primenu dijalize (hemodijaliza ili peritonealna dijaliza ili transplantacije bubrega. #imenjuje se u terminalnom stadijumu 528. 7riterijumu za pocetak ove terapije su: L !io$e"ijski kriteriju"i: nedeljni 7tM& ureeV-./ koji priblizno odgovara renalnom klirensu uree od = mlMminM6,=' mili klirensu endogenog kreatinina V,(6) mlMminMl,='m-* 2 klinicke karakteristike? a= objektivne: n-2ontrolisana hiperkaliemija. hiperfosfatemija, acidoza i kad unos tecnosti mora da se toliko smanji da ugrozava adekvatnu ishranu i b= subjektivne:umor, pospanost,generalizovana slabost, anoreksija, pogorsanje nutricionog i neurofizioloskog statusa. Fa pocetak hemodijalize neophodno je na vreme obezbediti vaskularni pristup(arteriovensku fistulu koja se hiruski formira (najcesce na

259

nedominantnoj ruci izmedju radijalne arterije i cefalicne vene

pri

smanjenju klirensa kreatinina V6/ mlMminM6,=' m-. : slucaju da je propusteno blagovremeno pravljenje a(v fistule, koriste se perkutano plasirani kateteri ( femoralni, jugularni ili supklavija koji se postavjaju direktno u odgovarajuce vene. Fa pocetak peritonealne dijalize neophodno je postaviti peritonealni kateter u peritonealnu duplju. #ostavlja se u gornjoj trecini razmaka izmedju umbilikusa i simfize. #re transplantacije bubrega neophodno je uraditi pretransplantaciono ispitivanje koje obuhvata procenu imunoloske podudarnosti (krvna grupa, 9h faktor, 5SL tipizacija, unakrsna reakcija, mesana kultura limfocita , uroloskog stanja (ultrazvucni pregled urinarnog trakta, mikciona uretrocistografija,urodinamsko ispitivanje , ispitivanje eventualnih fokusa infekcije kao i procenu opasnosti od povratka osnovne bubrezne bolesti na transplantat. sprovodi Siteratura: 6. 0h3artz +O, 5aEcock +2, 0pitzer L.Qlinical and laboratorE ivestigation of renal function:Qreatinine. 8n Edelamann Q4 (ed #ediatric 7idneE disease(&ol.6 (ed - . 2altimore, :0L, Sittle, 9o3n and companE 6,,-* pp )<;. -. Gogo L.,7on &. #athophEsiologE of progressive renal disease. 8n 5ollidaE 4L, 2arrat 4A, Lvner EB (eds :#ediatric nephrologE (ed ' . 2altimore, :0L, Tilliams and Tilkins 6,,)* pp 6-->(6-)/. '. 0chaefer G, 4ehls O.Endokrine, 4etabolic and +ro3th Bisorder. 8n 5ollidaE 4L, 2arrat 4A, Lvner EB (eds :#ediatric nephrologE (ed ' . 2altimore, :0L, Tilliams and Tilkins 6,,)* pp 6-)6(6-><. ). Oovanovic O. Secenje terminalne bubrezne insuficijencije kod dece( terapija zamene funkcije bubrega i pomocna terapija. #edijatrijska nefrologija 6,,>:-:66'=(66;,. Banas je prihvacen stav da transplantacija bubrega predstavlja optimalni nacin lecenja terminalne bubrezne insuficijencije i se ako je to moguce i bez zapocinjanja dijalize (preemptivna transplantacija .

260

;. #eco(Lntic L. 5ronicna bubrezna insuficijencija. : 0tepanovic i grupa autora (urednici :#edijatrija (deveto izmenjeno idanje , 2eograd, Ougoslavija, 0avremena administracija d.d. 6,,;, str. '/)('6/.

Art-rijs2a hi:-rt-nzija Lmira #eco(Lntic 7rvni pritisak se normalno menja sa rastom i razvojem deteta. @ajveci porast krvnog pritiska, oko -/ mm 5g, desava se u toku prvih < nedelja zivota. Balji porast krvnog pritiska (prosecno sistolni pritisak raste godisnje za 6,; mm 5g, a dijastolni za /,= mm 5g je postepen, a adultne vrednosti dostize u periodu adolescencije. &rednosti krvnog pritiska kod dece su u boljoj korelaciji sa telesnom visinom, nego sa godinama starosti. Aakodje, krvni pritisak kod dece dobro korelira sa telesnom masom, a zavisi i od pola deteta. 7lasicnim nacinom merenja nisu otkrivene znacajne razlike izmedju krvnog pritiska dece razlicite rasne pripadnosti ali su rezultati kontinuiranog, automatskog merenja krvnog pritiska u toku -) casa, pokazali da decaci crne rase imaju veci krvni pritisak u toku fizickog

261

napora i u toku noci u odnosu na njihove vrsnjake bele populacije. Gamilijarni uticaj na krvni pritisak je dokazan cak i kod dece najmladjeg zivotnog doba. : tome presudnu ulogu ima genetski faktor, sto potvrdjuje bolja veza izmedju krvnih pritisaka roditelja i njhove rodjene dece, u odnosu na usvojenu decu. '-r-nj- 2rvnog :ritis2a je jednostavan dijagnosticki postupak, koji treba da bude sastavni deo pedijatrijskog pregleda, a trebalo bi i da se sistematski sprovodi jednom godisnje kod dece starije od ' godine. 7od dece i adolescenata, merenje krvnog pritiska je obavezno pri polasku u osnovnu skolu iMili pri bilo kojem sistematskom pregledu, na kraju obaveznog skolovanja, kada dete pokazuje znake arterijske hipertenzije, ako boluje od kardiovaskularne, bubrezne ili neuroloske bolesti, pri primeni hormonske terapije (kontraceptivi i kortikosteroidni lekovi , pre anestezije i hiruske intervencije, pre ukljucenja u sportske aktivnosti i kod pozitivne porodicne anamneze za povisen krvni pritisak, infarkt miokarda, mozdani udar i hiperlipidemiju. 4ada je klasicno, intermitentno merenje krvnog pritiska, standardna metoda za odredjivanje krvnog pritiska, u novije vreme se sve vise, u slucajevima kada dijagnoza arterijske hipertenzije nije sigurna (visok normalan krvni pritisak, nocna hipertenzija, Yhipertenzija belog mantilaZ i sl. , koristi kontinuirano, ambulatorno merenje krvnog pritiska u toku -) casa. Fa intermitentno, ili tzv. klasicno merenje, najbolja je auskultaciona metoda i zivin aparat(manometar, a kod veoma male dece, automatski, Boplerovi aparati. 7ontinuirano, ambulatorno merenje krvnog pritiska se vrsi pomocu auskultacione ili oscilometrijske metode uz upotrebu programatora na kojem se odrede uslovi merenja, ucestalost i vremenski period u toku kojeg se vrsi merenje. : oba slucaja, znaci i za intermitentno i za kontinuirano merenje krvnog pritiska kod dece, vazna je velicina manzetne koja po pravilu treba da iznosi )/C obima nadlaktice , merenog na sredini rastojanja izmedju akromiona i olekranona, ili radi blize orjentacije, sirina manzetne treba priblizno da iznosi -M' duzine nadlaktice ili natkolenice, ako se krvni pritisak meri na nozi. @ajnoviji je stav da kod

262

dece svih uzrasta, 8 7orotkovljev ton oznacava sistolni, a & 7orotkovljev ton dijastolni krvni pritisak. Normaln- vr-9nosti 2rvnog :ritis2a su odredjene na osnovu rezultata epidemioloskih studija na velikim grupama zdrave dece. #oput procene drugih razvojnih pojava kod dece, kao sto su visina, tezina i druge i krvni pritisak se izrazava percentilima. : svetu se najcesce koriste percentili studije Lmericke #edijatrijske akademije. #rema najnovijem izvestaju ove studije od 6,,<. godine, normalne vrednosti krvnog pritiska su date u odnosu na percentile visine (tabela 6 . @ormalne vrednosti krvnog pritiska kod dece mladje od 6 godine su predstavljene na tabeli - i rezultat su 2rompton studije u kojoj je krvni pritisak meren Bopler(tehnikom kod 6=)/ dece u ). danu zivota, a kod 6''> od njih je pracen do navrsene prve godine zivota. 4nogo oskudniji su podaci o krvnom pritisku kod prematurusa (tabela ' .@ormalne vrednosti -)(casovnog kontinuiranog, automatskog merenja krvnog pritiska kod dece se razlikuju u odnosu na normalne vrednosti za klasicno merenje krvnog pritiska (tabela ) .

263

Aabela 6. +ornja granica normalnog (,; percentil krvnog pritiska u decaka i devojcica uzrasta 6 (6= godina, u odnosu na njihovu visinu (Aask Gorce . 7rvni pritisa k mm5 g 0istol ni 6 ' < 6/ 6' 6< 6 ' < 6/ 6' 6< ,> 6/6 6/) 6/, 66) 6-6 6-, ;; ;, <' === =, >' ,, 6/) 6/= 6666= 6-) 6';< </ <) =' =, >6 >) 6/6/> 666 66; 6-6 6-> 6'< ;> <<< =; >/ >' >< 6/) 66/ 66' 66= 6-' 6'/ 6'> ;, <' <= =< >= >) >= 6/6 6/6/) 6/> 66< 6-6 6-; ;= ;= <; =6 == >/ >' 6/' 6/) 6/; 66/ 66= 6-' 6-= ;= ;> << === >6 >' 6/; 6/= 6/> 666-/ 6-< 6'/ ;, ;, <= =' =, >>) 6/= 6/, 66/ 66) 6-6-> 6'</ <6 <> =; =; >) >; :zrast #ercentil za visinu decaka (godin ; e =; 6/ #ercentil za visinu devojcica ;/ ; =; 6/ -;

Bijast olni

Aabela

-: prosecni (i0B

krvni pritisak (mm5g < nedelja 2udno stanje ,<i66 ,;i6/

kod dece muskog i < meseci 2udno stanje ,-i6' ,'i6) 6 godina 2udno stanje ,)i6,' i66

zenskog pola uzrasta od ). dana do 6. godine zivota. #olM:zrast ) dana 2udno Becaci Bevijcuce stanje ==i6/ =< i6/ san =6i> =6i> san >,i66 >>i6/

La2e a 3D *isto ni i dijasto ni krvni pritisak (''Pg! kod pre'aturusa 28,5 do 39,3 gesta$ione nede je! u odnosu na te esnu 'asu (L1! na rodjenju, u postkon$ep$ijskoo' do2u 36%40 nede ja i pri postkon$ep$ijsko' do2u od 4%4,3 'ese$a"

0istolni krvni pritisak (prosecani0E

Bijastolni krvni pritisak (prosecani0E

264

A4 (g ->,;(',,' gest.ned '<()/ gest.ned. )(),' meseca

V6;// <6,<i6,<

6;//( -)>> <;,)i6,)

-;// <,,)i6,<

V6;// '>,>i6,'

6;//( -/// )6,)i'

-;// )',6i6,<

,;,, i-,/ <>,- i6,> =>,>i -,- ';,'i -,> )',<i 6,> );,;i6,= ,;,, i-,/ ,,,-i -,' ,=,6i -,' <-,6i -,<6,) i6,> </,oi -,)

Aabela ). +ornje granice (,; percentil normalnog krvnog pritiska merenog kontinuirano u toku -) casa (dan i noc ,; percentil krvni pritisak kod decaka &isina Ban (budno stanje 0istolni 6-/ 6'/ 6)/ 6;/ 6</ 6=/ 6>/ Bijastolni 6-< 6-> 6'/ 6'6 6'' 6'; 6'> >; >; >; >; >; >; >; @oc (0an 0istolni Bijastolni 6/, 666 66' 66; 66= 6-/ 6-' <= <= <= <= <= <= <= -) h 0istolni Bijastolni 66, 6-6 6-6-) 6-= 6-, 6'== == == == == == == u odnosu na visinu dece (4ulticentricna studija na 66=< zdravih ucenka .

,; percentil kod devojcica &isina Ban (budno stanje 0istolni 6-/ 6'/ 6)/ 6;/ 6</ 6=/ Bijastolni 6-6-) 6-< 6-> 6'6 6') >; >; >; >; >; >; @oc (0an 0istolni Bijastolni 66/ 666 6666' 66) 66; << << << << << << -) h 0istolni Bijastolni 66) 66> 6-6 6-' 6-) 6-' =< =< =< =< =< =<

265

4-5ini1ija art-rijs2- hi:-rt-nzij-. nj-na ,1-stalost i 2lini12a :o9-la @ormalan krvni pritisak kod dece i adolescenata se definise kao sistolni i dijastolni krvni pritisak koji su ispod ,/ percentila odredjenog prema visini i polu deteta. &isok normalan (H high(normalH krvni pritisak se nalazi izmedju ,/ i ,; percentila ( granicna hipertenzija , a povisen krvni pritisak ili arterijska hipertenzija se definise kao sistolni iMili dijastolni krvni pritisak koji u najmanje ' odvojena merenja prelaze ,;. percentil.#rema ovoj definiciji proizilazi da ;C dece ima povisen krvni pritisak. 4edjutim, pri ponavljanim merenjima krvni pritisak je obicno nizi, tako da ucestalost povisenog krvnog pritiska posle ponavljanih merenja opada ispod ;C. :cestalost arterijske hipertenzije kod adolescenata je veca i iznosi 6/('/C. #rema trajanju, arterijska hipertenzija se moze podeliti na akutnu, koja je prolazna, i na $ronicnu, koja traje duze od < meseci i izazvana je stanjem koje se spontano ne moze otkloniti. #odela arterijske hipertenzije prema njenoj tezini nije sasvim usaglasena. #rema radnoj grupi #edijatrijske akademije 0LB (0econd Aask Gorce , hiepretnzija moze biti granicna8 kod koje je krvni pritisak izmedju ,/ i ,; percentila, !laga #o u"erena, kod koje su vrednosti krvnog pritiska iznad ,; percentila ali ne prelazi ,, percentil i ne postoji ostecenje organa HmetaH (srce, bubrezi, krvni sudovina ocnom dnu i teska arterijska $ipertenzija, kod koje vrednosti krvnog pritiska prelaze ,, percentil iMili postoji ostecenje organa HmeteH. #rema francuskim autorima, arterijska hipertenzija se deli na granicnu kod koje je krvni pritisak izmedju ,=,; percentila i 6/ mm 5g iznad tog nivoa, potvr#jenu hipertenziju kada je krvni pritisak 6/('/ mm 5g iznad ,=,; percentila i ugrozavajuce tesku hipertenziju, kod koje krvni pritisak prelazi '/ mm 5g iznad ,=,; percentila. #rema etiopatogenezi, arterijska hipertenzija se deli na pri"arnu ili esencijalnu, kod koje se raspolozivim metodama ispitivanja ne moze otkriti uzrok i sekun#arnu $ipertenziju8 koja je posledica odredjene bolesti. Uzro1i art-rijs2- hi:-rt-nzij-, akutne i hronicne, su predstavljeni na tabelama broj ; i <.7od dece svih uzrasta, obolenje bubrega se nalazi kao

266

vodeci uzrok (</(>/C

trajno povecanog krvnog pritiska. @a drugom

mestu po znacaju, kod dece mladje od 6/ godina, nalazi se koarktacija aorte, a kod starije dece primarna ili esencijalna hipertenzija. Aabela ;::zroci akutne hipertenzije kod dece i adolescenata Lkutni glomerulonefritis Lkutna bubrezna insuficijencija #osle transplantacije bubrega Lkutna hipovolemija (nefrotski sindrom, opekotine, dehidratacija Obolenja nervnog sistema (tumor, infekcije :zimanje lekova (kortikosteroidni hormoni, kontraceptivne pilule, ciklosporin i sl. 2rzo davanje velikih kolicina tecnosti intravenskim putem (rastvori soli, transfuzije krvi i plazme #sihogeni faktori (hipertenzija belog mantila atog-n-za :rimarn- art-rijs2- hi:-rt-nzijQentralno mesto u regulaciji krvnog pritiska, cirkulisuceg volumena i vodeno(sonog balansa imaju bubrezi. #rihvacena hipoteza multifaktorijske etiopatogeneze primarne hipertenzije ukazuje na postojanje vise cinalaca koji ucestvuju u nastanku i odrzavanju povisenog krvnog pritiska.:loga ovih faktora je predstavljena u ; grupa hipoteza: nasl-9na. r-nalna. h-mo9inams2a. :romotorna i -n9ot-lna. @ijedna od njih ne moze samostalno da objasni nastanak primarne hipertenzije. @asledna osnova hipertenzije jos uvek nije dovoljno rasvetljena. #ozitivna korelacija je dokazana izmedju gena za angiotenzinogen i primarne Aakodjer, zapazeno je da je delecija(BB genotip hipertenzije. angiotenzin

konvertirajuceg enzima (LQE znacajno cesca kod osoba sa primarnom hipertenzijom koji imaju ostecenje ciljnih organa (hipertrofija leve komore, mikroalbuminurija , te se BB genotip moze smatrati genetskim markerom za dokaz mogucih rizika za nastanak hipertenzivnih komplikacija. @ajnovija ispitivanja dovode u vezu polimorfizam gena

267

za sintetazu endotelnog nitroznog oksida (e @O sa nastankom primarne hipertenzije. Fa druge vazoaktivne peptide nije dokazana hereditarna osnova u genezi hipertenzije.9enalna hipoteza se bazira na nasledno slabijoj sposobnosti bubrega da izluci natrijum, izmedju a objasnjava pritiska se i :smanjenom filtracionom poremecenim povrsinom odnosom bubrega (kongenitalna

oligonefropatija ,

krvnog

natriureze, heterogenoscu nefrona povecanja Qentralna aldosteron minutnog uloga sistemu volumena (9LL0 i

i postojanjem inhibitora natrijumske iMili perifernog vaskularnog 5ipoteza otpora.

pumpe. 5emodinamska hipoteza objasnjava nastanak hipertenzije putem pripada vazoaktivnim peptidima, renin(angiotenzin( promotora

endotelinima.

podrazumeva dejstvo mnogih supstanci na intracelularne procese u glatkim misicnim celijama medije krvnih sudova, sto dovodi do povecanja perifernog otpora i hipertenzije. 5ipoteza endotelne disfunkcije se bazira na poremecaju ravnoteze izmedju endotelnih konstriktornih (ednotelini i endotelnih vazodilatirajucih faktora (najvazniji EB9GK@O . #oslednjih godina je nacinjen znacajan napredak u rasvetljavanju monogenske hipertenzivne bolesti ciji su rezultati predstavljeni na tabeli =.

268

Aabela <: :zroci hronicne hipertenzije kod dece i adolescenata

2:29EF@8 Oziljna nefropatija 5ronicni glomerulonefritis 5ronicna bubrezna insuficijencija Aransplantacija bubrega Aumori bubrega Obolenja krvnih sudova bubrega Qisticne bolesti bubrega :rodjene anomalije bubrega 5emoliticno(uremijski sindrom 7L9B8O&L07:SL9@8 7oarkatcija aorte Buktus arteriozus perzistens Lortna insuficijencija Lrteriovenska fistula sa velikim protokom E@BO798@L 58#E9AE@F8OL :sled dejstva mineralokortikoida (#rimarni hiperaldosteronizam (7ongenitalna adrenalna hiperplazija (7L5 (+likokortikoid(supresibilni hiperalosteronizam (0indrom jasnog viska mineralokortikoida (L4E (Siddleov sindrom (pseudohipoaldosteronizam (+ordonov sindrom (pseudohipoaldosteronizam tip 88 :sled dejstva glikokortikoida 5iperkateholaminska ganglioneurinom 5ipertireoza ili hipotireoza +onadna disgeneza (Aurnerov sindrom Bibetes melitus @E:9O+E@L 58#E9AE@F8OL #ovisen intrakranijalni pritisak (tumori, hidrocefalus stanja (feohromocitom, neuroblastom,

269

Biencefalicni sindrom, polineuropatije Klini12a sli2a arterijske hipertenzije kod dece zavisi od tezine arterijske hipertenzije, uzrasta deteta i uzroka hipertenzije. +ranicna i blaga hipertenzija su cesto asimptomatske i otkrivaju se slucajno ili pri sistematskim pregledima. 0imptomi umerene i teske hipertenzije zavise pre svega od uzrasta deteta. 7od novorodjencadi i odojcadi su dosta nespecificni, ili su deo klinicke slike osnovne bolesti. Ova deca su razdrazljiva ili letargicna, slabo napreduju, cesto povracaju* kada je hipertenzija teska moze doci do srcane insuficijencije, respiratornog distres sindroma, apneje, krize cijanoze i konvulzija. 0tarija deca koja imaju umerenu ili tesku hipertenziju se vecinom zale na glavobolju koju lokalizuju u predelu cela ili u potiljacnom delu, razdrazljiva su . umorna, gube volju za igru i skolu, cesto imaju oslabljen vid ili se javljaju ispadi u vidnom polju ili dvoslike, a u najtezem slucaju se javlja prolazno ili trajno slepilo. Qest simptom je epistaksa, dok su unutrasnja krvarenja redja. @ajteza stanja arterijske hipertenzije se nazivaju hipertenzivna kriza. Ona predstavlja hitno stanje u kojem je zbog hipertenzije i njenih organskih komplikacija ugrozen zivot bolesnika, pa se lecenje mora brzo zapoceti. 5ipertenzivnu krizu kod dece karakterise:6 nagli porast krvnog pritiska iznad 6;;C u odnosu na odgovarajucu gornju granicu normalnog krvnog pritiska ili vise od '/ mm 5g iznad ,=,; percentila (edem (akutna bubrezne i simptomi od srane srcana odnosno kardiovaskularnog insuficijencija, encefalopatija akutizacija sistema pluca, nervnog bubrezna kongenstivna sistema insuficijencija,

aritmija, hronicne

asistolija ,

(hipertenzivna hematurija,

i bubrega

insuficijencije,

proteinurija .@euroloska simptomatologija

je najcesca i ispoljava se

kao:periferna paraliza facijalisa, slabost vida do slepila, glavobolja, somnolencija, konvulzije, hemiplegija, koma, a u najtezem slucaju u vidu iznenadne smrti bolesnika. #osledica je mikroskopskih iMili vecih intrakranijalnih krvarenja, edema mozga, hernijacije tentorijuma. #rema nasem iskustvu, hipertenzivna kriza se srece kod 6-,6'C hipertenzivne dece, najcesce u sklopu hipertenzije zbog refluksne nefropatije i hronicne bubrezne insuficijencije.

270

Aabela =:4onogenske hipertenzivne bolesti 2olest Siddleov sindrom Aip nasledja LB Befektni gen 4ehanizam dejstva O i Q subjedinica @eprestalna @a kanala u resorbcija tubula bubrega Onkogeneza (familijarni (4E@ LB &5Stumorski supresorni gen LB #7B6 feohromocitom Onkonegeneza (familijarni feohromocitom #olicisticni bubrzi @a distalnog distalnim tubulima preko 4ultipna endokrina neoplazija 88a &on(5ippel(Sindau sindrom Lutozomno( dominantna policisticna bolest Beficijencija 66( O L9 hidroksilaze 66( O hidroksilaza #oremecaj tip 88 2 6 metabolizma hipertenzinogenih +lukokortikoid supresibilni hiperaldosteroniza m (+9L ( LB 5imerni hidroksilaze aldosteron sintetaze steroida gen Ektopicna i fascikulati nadbubrega sinteza kore pod LB bubrega 9et proto onkogen

sastavljen od 66( O aldosterona u zoni

dejstvom LQA5

3 Kod su !je !a re!a"!u e#io"o$iju I irens endogenog kreatinina #roteinurija 271 &"+e( uksna i;i i o2struktivna ne(ropatija (ozi jna ne(ropatija! /ativni +tg a2do'ena L$ 99 J1*& i i L$ 99 1&. 3 i i 3K# 0indrom jasnog L9 66( O #oremecaj 1)0., $istoskopija, urodina'ika *e ektivna #+& (kod teske ozi jne 'e(ropatije, kad se postav ja pitanje ne(rekto'ije! viska -". o'eru ska 2o est 2u2rega aktivacije hidroksisteroid &/&;&/0& ,anti%J/I mineralokortikoida dehidrogenaza (tip mineralokortikoidn 03,04, i'unog o2u ini &*6 titar (L4E ih receptora od 88 1arkeri hepatitisa -iopsija 2u2rega strane 0"+enovasku arna 2o est Jop er;dup eks sonogra(ija glukokortikoida *$intigra(ija 2u2rega sa kaptopri o' &JMautozo'no do'inantnoF &+Mautozo'no re$esivnoF &1GMsindro' jasnog Iaptopri ski test *e ektivna #+& viska 'inera okortikoidaF&0LPMadrenokortikotropni hor'on +ena na arteriogra(ija angiogra(ija Is:itivanj- 1agnetna 9-1- rezonantna sa art-rijs2om hi:-rt-nzijom je predstavljeno na 062%digita na su2trak$iona angiogra(ija Io'pjuterizovana to'ogra(ska 3 spira na angiogra(ija tabelama > i ,. J"Lu'ori 2u2rega 0L sken Aabela > :#ocetno ispitivanje hipertenzivnog deteta 1agnetna rezonan$a 6snovno 33 Kod suispitivanje !je !a %ardio&as%u"ar!u e#io"o$iju #oze jno (ako je 'ogu$e! Ghokardiogra(ija 0e okupna krvna s ika &ngiogra(ija # az'areninska aktivnost (#+&! )rea, e su ektro iti,!a a$idu' uri$u' seru'a 333Kod !je e!do%ri!u e#io"o$iju & dosteron u p az'i Ireatinin1"Iod seru'a su'nje na hiperkateho a'inska stanja ((eohro'o$ito', neuro2 asto' Aabela broj ispitivanje mesto za tabelu Ghokardiogra(sko ispitivanje Io'p etan preg >:#rosireno ed urina a'ini urina Iateho Kani 'ande i$na kise ina (K1&! 3 GI. Iateho a'ini p az'e 'etane(rin u urinu #reg ed a2do'ena u trazvuko' 0L a2do'ena L0 99 J1*& s$intigra(ija 2u2rega i i 3K# #reg ed o$nog dna 123 R s$intigra(ija 131 R 13-. s$intigra(ija Iateho a'ini p az'e sa raz i$itih nivoa v" kave in(erior 2"Piporeninska hipertenzija ( 3 pos e davanja (urose'ida, #+& ostaje nizak! A' Kisok a dosteron, nizak seru'ski ka iju' Iortikosteroidi u urinu Jeksa'etazon%supresivni test &drena na s$intigra(ija;0L *e ektivno odredjivanje a dosterona u adrena ni' vena'a B' /izak a dosteron, nizak seru'ski ka iju' 62ratiti paznju na izg ed spo jnih genita ija 1inera okortikoidi u urinu; drugi 'inera okortikoidi p az'e Lest sa spirino aktono' 3 tria'teren C' /izak a dosteron, visok seru'ski ka iju' u seru'u &$ido2azni status; test sa tiazidski' diureti$i'a 3"Suspe%#a! Cus(i!$o& si!dro 3sk ju$iti 0ushingov sindro', isk ju$iti jatrogeni uzrok 6drediti u urinu kortizo , 17%6P0* 3 17 % 0* &0LP;deha'ethason%supresivni test 0L;&drena na s$intigra(ija

272

7od dece sa granicnom i blagom hipertenzijom i normalnim nalazima pocetnog ispitivanja, nije neophodno povecavati obim ispitivanja, nego se savetuje periodicno pracenje te dece. 8spitivanje se moze prosiriti zavisno od rezultata tog pracenja. #rosireno ispitivanje je neophodno kod sve dece koja imaju simptomatsku, odnosno umerenu ili tesku hipertenziju, kao i kod sve dece (sa granicnom i blagom hipertenzijom kod koje je pocetno ispitivanje postavilo sumnju na odredjeno obolenje. 7onacno, dijagnoza esencijalne arterijske hipertenzije se postavlja ako ispitivanja arterijske hipertenzije nisu otkrila njen uzrok, a porodicna anamneza govori u prilog esencijalne hipertenzije. &-1-nj- art-rijs2- hi:-rt-nzij- 2o9 9-1- kod dece ima za cilj da normalizuje povisen krvni pritisak , tj. da smanji sistolni i dijastolni krvni pritisak ispod ,;. #ercentila odredjenog prema visini i polu deteta. : hitnim hipertenzivnim stanjima, tzv. hipertenzivnim krizama, antihipertenzivna terapija se zapocinje odmah, cak i kad nije poznat uzrok bolesti (tabela ili nepoznatog , . Lko je arterijska hipertenzija kratkog trajnja, krvni trajanja onda se krvni pritisak mora normalizovati pritisak se moze brzo normalizovati, ali ako je u pitanju hipertenzija dugog postepeno. : prvih < sati krvni pritisak se smanjuje za samo jednu trecinu pozeljnog smanjenja pritiska. : narednih 6- sati pozeljno je da se krvni pritisak smanji za jos jednu trecinu, a potpuna normalizacija krvnog pritiska treba da se postigne tek posle ,< sati. Aabela broj ,:Lntihipertenzivna terapija u hipertenzivnoj krizi kod dece Sekovi @ifedipin @atrijum nitroprusid Sabetolol @ikardipin Esmolol Biazoksid 5idralazin Boza /,-;(/,; mgMkg /,;(>,/ ugMkgMmin 6(' mgMkgMh 6(' ugMkgMmin 6//('// ugMkgMmin -(; mgMkg /,-(/,) mgMkg @acin dejstva #.O. i.v. infuzija i.v.infuzija i.v. infuzija i.v. infuzija i.v. infuzija i.v. infuzija

273

4inoksidil 7aptopril Gentolamin 5ronicna terapija

/,6(/,- mgMkg /,'(; mgMkg /,6(/,- ngMkg arterijske i operativno

p.o. p.o. i.v. hipertenzije lecenje. obuhvata @efarmakolosko

nefarmakolosko,farmakolosko

lecenje ili opste mere se primenjuju kod svih hipertenzivnih bolesnika, a preporucuju se i deci koja imaju pozitivnu porodicnu anamnezu arterijskom hipertenzijom i njenim organskim komplikacijama. Fa ove dve poslednje grupe dece sa rizikom za arterijsku hipertenziju, kao i za bolesnike sa blagom hipertenzijom, nefarmakoloske mere lecenja su osnovna terapija, a za decu sa umerenom i teskom hipertenzijom one predstavljaju dodatni nacin lecenja. @efarmakoloska terapija ukljucuje smanjenje prekomerne telesne tezine, promenu nacina i kvaliteta ishrane, povecanje fizicke aktivnosti i psihicku relaksaciju. 5ronicna farmakoloska terapija se najvecim delom danas zasniva na upotrebi LQE inhibitora i blokatora kalcijuma. Biuretici se prvenstveno upotrebljavaju kod hipervolemicnih, bubreznih bolesnika. 4ada su vrlo efikasni, beta(blokatori se manje upotrebljavaju zbog brojnih nezeljenih efekata. #razosin se primenjuje kao lek drugog izbora, ako su prethodni lekovi bili neefikasni, ili u kombinaciji sa beta(blokatorima kod hiperkateholaminske hipertenzije. 7od dece se antihipertenzivna terapija sprovodi individualnim prilagodjavanjem vrste i doze leka zavisno od uzroka bolesti, tezine hipertenzije, uzrasta bolesnika i njegovih pozitivnih i negativnih odgovora na terapiju (tabela 6/ .

274

Aabela broj 6/. 4edikamentozna terapija hronicne hipertenzije Sekovi LQE inhibitori (7aptopril kod novorodjenceta kod deteta (Enalapril 2lokatori kalcijuma (@ifedipin Biuretici (5idrohlortiazid (Gurosemid (4etolazon (2umetanid (0pirinolakton (Ariamteren 2eta blokatori (Ltenolol (#ropranolol Llfa ( blokatori (#razosin (Genoksibenzamin LlfaMbeta blokatori (Sabetolol 6() 6(6/,//;(/,) 6() 6(' 6() /,;(6; /,6(; /,//-(/,//' 6(' -(' Boza (mgMkgM-) h /,/'(6,;(< /,6(/,; /,-;('

275

&azodilatatpri (5idralazin (4inoksidil Llfa(agonisti (7lonidin 6(> /,6(/,/;(-

@eki

oblici

arterijske

hipertenzije

zahtevaju

hirusko

lecenje.

Ono

obuhvata :6.otklanjanje tumora (bubrega , nadbubrega, feohromocitom i dr. * - korekciju koarktacije aorte* ' revaskularizaciju kod stenoze renalne arterije i ) bubrega su parcijalnu ili unilateralnu nefrektomiju oziljno izmenjenih usmerene na neoperativno lecenje putem perkutane bubrega. 0avremene metode lecenja stenoze krvnih sudova (aorte i transluminalne angioplastike (dilatacije . 7ada to nije moguce radi se rekonstruktivna angioplastika, autotransplantacija jednog ili oba bubrega ili uklanjanje atroficnog bubrega.

Siteratura: 6. @ational 5igh #ressure Education #rogram Torking +roup on 5Epertension Qontrol in Qhildren and Ldolescents. :pdate on the 6,>= Aask Gorce 9eport on 5igh 2lood #ressure in Qhildren and Ldolescent. #ediatrics 6,,<* ,>:<),(<;>. -. Be 03iet 4 and 0hineboure EL. 0Estolic 2lood #ressure in a #opulation of 8nfants in the first Eear of life:Ahe 2rompton 0tudE. #ediatrics 6,>/*<;:6/->(';. '. +eorgieff 4k, 4ills 44, +omez(4arin O, 0inaiko L9. 9ate of change of blood pressure in premature and full term infants from birth to ) months. #ediatr @ephrol 6,,<*6/:6;-(6;;. ). Billon 4. 8nvestigation and management of hEpertension in children. #ediatr @ephrol 6,>=*6:;,(<>.

276

;. #eco(Lntic L.Lrterijska hipertenzija kod dece i adolescenata.Lcta 4edica #ediatrica 6,,>*-:66/6(66';. <. Bimkovic 0., Bimkovic @.Lrterijska hipertenzija i vazoaktivni peptidi.@ivine u @efrologiji 6,,,*):6'('/.

Ve)i%oure#er!i re*"u%s i re*"u%s!a !e*ropa#ija

+adovan -ogdanovi Jo2ro je poznato da vezikoureterni re( uks (K)+!, uz druge @inio$e rizika, 'o?e da dovede do re( uksne ne(ropatije (+/! a ova do hipertenzije i hroni@ne insu(i$ijen$ije 2u2rega" /apre$i u prou@avanju su2popu a$ija pa$ijenata s K)+%o', 2o je razu'evanje @ini a$a rizika za o?i javanje parenhi'a 2u2rega u ti' grupa'a, upoznavanje genetskih @ini a$a u genezi K)+% a i po2o j>ane 'ogunosti za prenata nu dijagnozu, uspepniji terapijski 'oda iteti S sve to je o'ogui o ra$iona niji pristup u dijagnozi i terapiji de$e s vezikoureterni' re( ukso' i u preven$iji re( uksne ne(ropatije" Ve)i%oure#er!i re*"u%s se od ikuje retrogradni' toko' urina iz 2e>ike pre'a jedno' i i o2a 2u2rega koji nastaje z2og pore'eene anato'ije ureterovezika nog spoja" Iod inser$ije uretera na trigonu' 2e>ike, njegov dista ni kraj pod kosi' ug o' pro azi kroz zid 'okrane 2e>ike tako da je odnos du?ine intra'ura nog de a i pre@nika uretera 5D1" #ri iko' punjenja urino' 2e>ika se raste?e a njen zid se tanji tako da je intra'ura ni deo stisnut uz 'i>ina v akna detruzora" /a taj na>in je stvoren va vu arni 'ehaniza' koji dozvo java anterogradni a spre@ava retrogradni tok urina" /enor'a ni intra'ura ni tune (naj@e>e kratak intra'ura ni seg'ent uretera! dovodi do pore'eaja (unk$ije va vu arnog 'ehaniz'a i pojave K)+%a" ) re( uksivno' ureteru odnos du>ine intra'ura nog seg'enta i dija'etra uretera je oko 1,4D1" Janas je izvesno da je anato'ija ureterovezika nog spoja genetski deter'inisana i da je K)+ pojava s (a'i ijarno' predispozi$ijo' T1,2U"

277

#ro$enjuje se da je preva en$a K)+%a kod zdrave odoj@adi oko 1%2E a 'nogo je vea u neki' rizi@ni' grupa'a" Iod de$e s in(ek$ijo' urinarnog trakta, K)+ se na azi u 20%50E ispitivanih, @e>e u ' aBe' uzrastuD kod 70E de$e ' aBe od jedne, kod 36E devoj@i$a i kod 25E de@aka ' aBih od dve, kod 25E de$e ' aBe od @etiri, i kod 12E de$e ' aBe od 12 godinaF K)+ se na azi kod 5E odras ih oso2a s 3)L T1U" Iod odoj@adi s antenata no otkriveno' hidrone(rozo' K)+ se postnata no otkrije u 10%40E T3U" K)+ je @esto udru?en s drugi' kongenita ni' ano'a ija'a urinarnog trakta T3U" /ajzad, kod de$e rodite ja s re( ukso' in$iden$a K)+%a je oko 50E a 2raa;sestre pro2anda i'aju K)+ u oko 30%50E s u@ajeva T1,2U" Primarni K)+ je kongenita ni i nije udru?en s neuro'usku arni' i s opstruk$ioni' pore'eaji'a" 6ri(i$iju' re( uksivnog uretera je o2i@no o$iran vi>e atera no i kranija no nego kod nere( uksivnog te je zato s'anjena du?ina su2'ukoznog seg'enta, >to prouzrokuje insu(i$ijen$iju va vu arnog 'ehaniz'a" 1ogue je da je du?ina ovog seg'enta genetski deter'inisana" /a osnovu napred navedenih podataka i ispitivanja hu'anog geno'a, zak ju@eno je da se pri'arni K)+ nas eBuje autozo'no%do'inantno, s neko'p etno' penetrantno>u i varija2i no' ekspresivno>u" /a kratko' kraku hro'ozo'a 1 identi(ikovan je jedan a u ostatku geno'a jo 12 okusa odgovornih za pri'arni K)+" 3z toga se 'o?e zak ju>iti da je nas eBivanje po igensko i da su za pri'arni K)+ odgovorni raz i@iti geni u raz i@iti' porodi$a'a T4U" /ajnovija saznanja iz 'o eku arne genetike osna?i a su davno postav jenu hipotezu da K)+ nastaje z2og ektopije izdanka uretera koji se (or'ira suvi>e 2 izu 2e>ike, >to us ov java atera iza$iju ori(i$iju'a uretera i skraenje njegovog intravezika nog seg'enta" +astenje' se du?ina ovoga seg'enta poveava >to kod ve ikog 2roja de$e dovodi do spontane rezo u$ije K)+%a toko' vre'ena" 6vi' se o2ja>njavaju raz ike u preva en$iji K)+%a u odnosu na uzrast T5,6U" 3ako su inkri'inisani 'nogi, do sada nije identi(ikovan nijedan gen direktno odgovoran za pojavu K)+%a" Za vi>e deta ja o 'o eku arnoj patogenezi K)+%a i drugih kongenita nih ano'a ija 2u2rega i urotrakta zainteresovanog @itao$a upuuje'o na drugu iteraturu T7%9U" Sekundarni K)+ je pos edi$a pato o>ke dina'ike 'okrane 2e>ike" Ka vu e zadnje uretre, neuro'iine 2o esti i dis(unk$iono 'okrenje 'ogu da 2udu raz og za pojavu K)+%a i kada ne postoji nenor'a nost ureterovezika nog spojaT1U" /a osnovu radiogra(skog izg eda K)+ se k asi(ikuje u pet stepeni, zavisno od opsega retrogradnog punjenja i di ata$ije pije oka iksnog siste'a" K)+ 3 i 33 stepena se ozna@ava kao 2 ag, 333 stepena kao srednje izra?eni a K)+ 3K i i K stepena je te?ak T1U"

278

I asi@ni 'etod za dijagnozu K)+%a je direktna 'ik$iona $istouretrogra(ija" Jirektna i indirektna radionuk idna $istogra(ija i'aju prednost z2og 'anje doze zra@enja a i izostaje anato'ski prikaz sa2irnog i izvodnog siste'a" Z2og toga se preporu@uju za kontro na ispitivanja kad je dijagnoza postav jena radiogra(ski i pos e antire( uksnih opera$ija T10,11U" 1ik$iona urosonogra(ija, zasada veo'a skupa i 'anje pre$izna od k asi@ne $istogra(ije, 'o?da e u 2udunosti postati g avni 'etod za dijagnozu K)+%a, s o2ziro' na 'ogunost du?eg preg eda i nepostojanja zra@enja T12U" K)+ je g avni (aktor rizika za nastanak akutnog pije one(ritisa (&#/!" K)+ sa' po se2i ne prouzrokuje o>teenje 2u2re?nog parenhi'a, a i o'oguava da 2akterije iz 2e>ike dospeju do pije oka iksnog siste'a" 3ntrarena ni re( uks (3++! u ko'2ina$iji s 2a$i urijo' o'oguava invaziju parenhi'a i razvoj in( a'a$ije koja u prirodnoj evo u$iji 'o?e da se zavr>i stvaranje' o?i jka" 6tkrivanje K)+%a u najranije' uzrastu otvara 'oguVnost preven$ije epizoda &#/ i preven$ije o?i jnih pro'ena u parenhi'u 2u2rega koje su @esto uzrok hroni@ne hipertenzije i hroni@ne 2u2re?ne insu(i$ijen$ije (P-3! T1U" Re*"u%s!a !e*ropa#ija ozna@ava (oka ne i i di(uzne zone postpije one(ritisnih o?i jnih pro'ena parenhi'a 2u2rega kod oso2a koje i'aju i i su i'a e K)+" 1ada postpije one(ritisni o?i j$i 'ogu da se naBu i kod de$e 2ez dokazanog K)+%a, naro@ito kada su in(ek$ije 2i e prouzrokovane viru entni' sojevi'a G $o i, K)+ je g avni (aktor rizika od strane do'aina za &#/ i +/ T1U" +/ je i u na>oj ze' ji T14U i u 'nogi' ze' ja'a Gvrope i sveta vodei uzrok ter'ina ne i P-3 kod de$e T1,3U" #ri'eri iz razvijenih ze'a ja Gvrope i severne &'erike, u koji'a je +/ u etio ogiji ter'ina ne -3 kod de$e redukovana na 'anje od 10E a u Wvedskoj i potpuno e i'inisana kao etio o>ki @ini a$, do2ro pokazuju put koji tre2a s editi T13U" Ler'in 8re( uksna ne(ropatija9 koristi se i u s u@ajevi'a kongenita nih (e'2rio o>kih! i postnata no ste@enih pro'ena koje po'ou tehnika vizue iza$ije tu'a@i'o kao o?i jne" Lakozvana 8kongenita na +/9 na azi se o2i@no kod 'u>ke de$e koja i'aju K)+ veeg stepena a kod koje se dijagnoza postav ja u prvi' 'ese$i'a ?ivota eva ua$ijo' antenata no otkrivene hidrone(roze i naj@e>e pre ijedne epizode &#/" -u2rezi su kod ovog o2 ika +/ @esto sa di(uzni' pro'ena'a, 'anji i pore'eene (unk$ije" 3ako se pro'ene @esto ozna@avaju kao o?i j$i, patohisto o>ki na az odgovara disp aziji i hipop aziji" #re'a hipotezi 1a$kie%ja i *tephens%a T8U, ektopija izdanka uretera us ov java atera nu pozi$iju u>a uretera sa kratki' intra'ura ni' seg'ento'" * druge strane, ektopi@ni izdanak ne dospeva do $entra nog de a ne(ro2 aste'a, koji i'a najvei poten$ija za ne(rogenezu, ve penetrira u njegove peri(erne de ove, >to dovodi do hipop azije i i disp azije" #rogresivno s a2 jenje

279

(unk$ije 2u2rega u ovo' s u@aju ne 'o?e da se prevenira i verovatno je rezu tat nedostatka nor'a nog poten$ija a za rast a2nor'a nog tkiva 2u2rega" 1eButi', preven$ija 3)L i nji'a uzrokovanog o?i javanja jeste 'ogua i to tre2a da 2ude $i j ispitivanja i e@enja T3U" *te@ena +/ ozna@ava o?i jne pro'ene u parenhi'u 2u2rega udru?ene s re( ukso'" Za njen nastanak neophodno je istovre'eno prisustvo K)+%a, 3++ i 3)L T1,3U" Za nastanak +/ nije dovo jan sa'o K)+, koji o'oguava trans'isiju 2akterija iz 2e>ike, nego je neophodno da postoji i 3++, retrogradni tok urina iz pije u'a u parenhi' 2u2rega" 3++ zavisi od anato'ije intrarena nih papi a" ) hu'ano' 2u2regu postoje dve vrste papi aD proste (konveksne!, sa kosi' pukotinasti' otvori'a koji se sa poveanje' intrarena nog pritiska zatvaraju i spre@avaju 3++ i s ?ene (konkavne! papi e, sa zjapei' otvori'a koji su perpendiku arno postav jeni u odnosu na povr>inu papi e i ostaju otvoreni pri poveanju intrarena nog pritiska pa, pre'a to'e, o'oguuju 3++" #roste papi e, veinske (66E! u hu'ano' 2u2regu, na aze se u nepo arni' regioni'a, dok su s o?ene o$irane na po ovi'a, gde se pro'ene +/, tj" seg'entni o?i j$i parenhi'a naj@e>e na aze" *tvaranje o?i jka re'eti oka nu anato'iju susednih papi a i 'o?e da pretvori proste papi e u s o?ene, koje zati' podr?avaju 3++ i o'oguuju >irenja o?i jka pos e s edeih in(ek$ija" 6dsustvo re( uksivnih papi a 'o?e da o2jasni izostanak o?i javanja 2u2rega i pored prisustva K)+%a i 3)L T3U" &kutni in( a'a$ioni odgovor, odgovoran za eradika$iju 2akterija, odgovoran je takoBe za o>teenje tkiva u toku &#/ i do$nije o?i javanje" Hezija tu2u a i intersti$iju'a u akutno' in( a'a$iono' odgovoru u toku &#/ nastaje z2og ishe'ijskog i toksi@nog o>teenja (enzi'i, s o2odni radika i!, koje je osnov za do$nije stvaranje o?i jka T1U" *te@ena +/ @e>a je kod devoj@i$a koje i'aju K)+ 2 a?eg do osrednjeg stepena i @iji su 2u2rezi na roBenju 2ez o>teenja pa se stvaranje o?i jaka 'o?e spre@iti e(ikasno' preven$ijo' 3)L" 4aktori rizika za +/ jesuD ' aBi uzrast, K)+ 333%K stepena, vei 2roj epizoda &#/ i zado$ne o e@enje &#/ T1,3,13U" Keina o? jaka nastaje u prve tri godine ?ivota, naj@e>e u prvoj, a novi o?i j$i se retko stvaraju pos e pete godine T15U" Iore a$ija iz'eBu stepena K)+% a i opse?nosti o?i jaka je nepo2itno ustanov jenaD kod K)+%a 3%33 stepena o?i j$i se na aze u 5% 6E 2u2rega, dok se kod K)+%a 333, 3K i i K stepena na aze u 17E, 25E i i 50E 2u2rega T1,15U" 6?i j$i se pos e jedne epizode &#/ na aze u 'anje od 10E, pos e dve epizode u oko 15E, pos e tri epizode u oko 35E a pos e @etiri vi>e epizoda &#/ u skoro 60E T1U" 6?i javanje @esto 'o?e da se prevenira i i s'anji rano zapo@eto' terapijo' &#/" Iada postoji K)+, novi o?i j$i se spre@avaju odr?ssavanje' steri nosti urina T1U"

280

#os edi$e o?i javanja parenhi'a 2u2rega k ini@ki se 'ani(estuju pos e vi>e godina od akutnih 3)L u vidu hroni@ne hipertenzije, ko'p ika$ija u trudnoi, hroni@ne insu(i$ijen$ije 2u2rega, a nekad i u vidu re( uksne g o'eru opatije T1,3,16%20U" Pipertenzija se retko viBa pre 5" godine ?ivota, njena preva en$ija se poveava sraz'erno du?ini opserva$ije i za njeno ispo javanje 'o?e da 2ude potre2no 10%20 godina" +/ je etio o>ki @ini a$ kod 20%27E de$e s hroni@no' hipertenzijo' T16U" 6na je @e>a kod 2ii atera nih pro'ena i kada je R.4 s'anjena T3U" #reva en$ija hipertenzije kod uni atera ne +/ iznosi oko 10E a kod 2i atera ne oko 20E" Jugoro@ni nadzor 294 o2o e a s +/ pokazao je preva en$u hipertenzije od 8,5E u prose@no' uzrastu od 17 godina, a pos e 17 godina nadzora preva en$a je iznosi a 38E T18U" He@enje se sprovodi pre'a utvrBeni' protoko i'a a ne(rekto'ija se preporu@uje kod uni atera ne +/ kada je (unk$ija a(i$iranog 2u2rega 'anja od 10E do 15E od ukupne T1,16U" Iod ?ena s +/ do azi do zna@ajnog poveanja krvnog pritiska u trudnoi a kod opse?nijih pro'ena veina trudnoa je ko'p ikovana T19U" +izik za insu(i$ijen$iju 2u2rega sraz'eran je stepenu o?i javanja i postojanju hipertenzije" 3n$iden$ija P-3 se poveava s du?ino' opserva$ijeD u uzrastu od oko 17 godina naBena je kod 2E a pos e 17 godina nadzora kod 24E T18U" 3zg eda da je agresivniji pristup u dijagnozi i e@enju in(ek$ija urinarnog trakta doveo do s'anjenja u@esta osti +/ kao uzroka P-3 tako da je ona u strukturi uzroka ter'ina ne 2u2re?ne insu(i$ijen$ije u razvijeni' ze' ja'a zastup jena sa 'anje od 10E" 6d 1986" u Wvedskoj ni jedno dete nije dospe o u P-3 z2og +/ T13U" Keina pa$ijenata (90%100E! s +/ u ter'ina noj 2u2re?noj insu(i$ijen$iji i'aju (oka nu seg'entnu g o'eru sku sk erozu i i druge g o'eru ske ezije, skoro uvek praene proteinurijo' T20U" +izik za g o'eru opatiju povean je kada su pro'ene 2i atera ne i kada je R.4 s'anjena" +ani vesnik dis(unk$ije 2u2rega u +/ je poja@ano iz u@ivanje a (a 1 'ikrog o2u ina" +izik za P-3 je signi(ikantan kada je proteinurija vea od 200 do 300 'g;24 h a kada je vea od 1 g;24 h predstoji 2rza progresija ka ter'ina noj 2u2re?noj insu(i$ijen$iji T17,20U" Jijagnoza +/ se postav ja po'ou stati@ke s$intigra(ije i i intravenske urogra(ije" #rvi' 'etodo', +/ se na azi u 38E de$e s K)+%o' (uz senzitivnost od 92E i spe$i(i@nost od 98E!" 6?i j$i se prikazuju kao (oka na i i genera izovana podru@ja s'anjene aku'u a$ije radionuk ida" Ja 2i se o?i j$i raz u@i i od ezija &#/, s$intigra(iju tre2a u@initi pos e naj'anje 4%6 'ese$i od akutne 3)L" 6?i jak se na urogra(iji prikazuje kao (oka no istanjenje parenhi'a uz de(or'a$iju odgovarajue @a>i$e" Ja 2i o?i jak 2io radio o>ki vid jiv, tre2a da proBe

281

naj'anje 12 i i vi>e 'ese$i od &#/" 6vi' 'etodo' +/ se na azi kod 20%40E de$e s K)+% o', uz senzitivnost od 80E i spe$i(i@nost od 92E T1,10,11U" +a>irenost pro'ena, tj" stepen +/ k asi(ikuje se u @etiri stepena i i tipa T21U" *trategija za preven$iju +/ zasniva se na @injeni$i da je za nastanak +/ neophodno prisustvo re( uksa uz dodatne @inio$e, in(ek$iju urinarnog trakta i intrarena ni re( uks" 3zuzetak je e'2rio o>ka disp azija sa s iko' +/, u kojoj su 'ogunosti preventivnog de ovanja zasad ograni@ene" 6snov srategije jeste pravovre'eno otkrivanje K)+%a i spre@avanje i i adekvatno e@enje 3)L" Za pravovre'eno otkrivanje K)+%a od prvenstvene va?nosti je da se identi(ikuju @inio$i poveanog rizika za K)+ a to suD 1! in(ek$ija urinarnog traktaF 2! antenata no utvrBena hidrone(rozaD 3! (unk$ione i i strukturne nenor'a nosti 2u2rega i i urotraktaF i 4! K)+ u porodi$i" ) veini savre'enih protoko a za ispitivanje de$e s prvo' dokazano' 3)L 10). se predviBa kod svakog deteta uzrasta do dve godine, kod 'u>ke de$e starije od dve i kod devoj@i$a starijih od 5 godina sa k ini@ko' s iko' &#/, kod de$e sa a2nor'a nosti'a na u trazvu@no' i i s$intigra(sko' i i urogra(sko' preg edu i kod de$e s re( ukso' u porodi$i" +e$idivi 3)L kod devoj@i$a takoBe su indika$ija za 10). T22U" #renata no otkrivena hidrone(roza, potvrBena od'ah po roBenju i i pos e 4%6 nede ja, indika$ija je za 10). jer je uzrokovana K)+%o' u oko jedne treine s u@ajeva" &nti'ikro2na pro(i aksa se uvodi po roBenju i traje najkrae do zavr>etka ispitivanja T23U" Iongenita ne urone(ropatije (uni atera na agenezija i i u ti$isti@na disp azija, opstruk$ione ano'a ije, udvojeni izvodni siste' s di ata$ijo', va vu a zadnje uretre, neuropatska 2e>ika i druge! osi' >to i sa'e 'ogu da predstav jaju rizik za 3)L sa pos edi@ni' o?i javanje', @esto su udru?ene s na azo' K)+%a T1,3U" /apred izneti poda$i o (a'i ijarno' karakteru K)+%a opravdavaju rutinski skrining po'ou 10). ne sa'o kod onih koji i'aju 3)L i kod asi'ipto'skih @ anova porodi$e T1U" 6si' toga, asi'pto'ski @ anovi porodi$e pro2anda i'aju ezije parenhi'a 2u2rega u 6 do 23 E, pa je, osi' 10)., kod njih indikovan i stati@ki s$intigra' 2u2rega T24,25U" Iod de$e s utvrBeni' K)+%o' tre2a organizovati e@enje i nadzor sa $i je' da se urin odr?i steri ni', prevenira nastanak o?i jaka i o'ogui nor'a an rast 2u2rega T3U" 3ndika$ije za 'edika'entno, odnosno hirur>ko e@enje, iako o nji'a ne'a op>teg konsenzusa, ug avno' su prihvaene od veine T26U" /adzor toko' 'edika'entne pro(i akse o2uhvataD (1! rutinski i 2akterio o>ki preg ed urina na tri 'ese$a i kada god je suspektna 3)LF (2! 'erenje visine, 'ase i krvnog pritiska i odreBivanje kreatinina u seru'u jedno' godi>njeF opti'a no je da se u ovo' vre'ensko' interva u u@ini i indirektna radionuk idna $istogra(ija, a i se ova i i druga

282

vrsta preg eda za eva ua$iju K)+%a 'o?e u@initi i reBe, zavisno od verovatnoe nestanka K)+%a T26UF (3! stati@ki s$intigra' 2u2rega tre2a u@initi po otkrivanju K)+%a, pos e eventua ne nove 3)L i na kraju pro(i akse T1U" Iod de$e 2ez o?i jaka, pos e zavr>ene 'edika'entne pro(i akse i i pos e hirur>ke korek$ije, nadzor tre2a nastaviti jo> neko iko godina praenje' rasta 2u2rega po'ou u trazvuka" Iod de$e s o?i jni' pro'ena'a, nadzor tre2a nastaviti do kraja ado es$en$ije, a i pos e toga, jer se k ini@ke 'ani(esta$ije +/ 'ogu pojaviti i 20 godina pos e &#/" /adzor o2uhvata 'erenje krvnog pritiska, pro$enu rasta 2u2rega po'ou u trazvuka, preg ed urina i odreBivanje kreatinina u seru'u na 1%2 godineF na 5 godina tre2a u@initi stati@ki s$intigra' 2u2rega" #ose2nu pa?nju zas u?uju trudni$e, 2i o da su i'a e sa'o re$idive 3)L u detinjstvu, a pose2no ako i'aju o?i jne pro'eneD kod njih tre2a regu arno tragati za asi'pto'sko' 2akteriurijo', 'eriti krvni pritisak i naj'anje jedno' odrediti kreatinin u seru'u T1U" #ovi>en krvni pritisak tre2a veri(ikovati ho ter%'onitoringo' i pri'eniti standardni terapijski postupak, pri @e'u u (ar'akoterapiji prednost i'aju inhi2itori &0G T&vnerU" /ove 3)L zahtevaju ranu dijagnozu i 2rzo i adekvatno e@enje da 2i se spre@i o stvaranje novih o?i jaka T1,13U"

Hiteratura 1" +ushton P." Kesi$ouretera re( uX and s$arring" 3nD &vner GJ, Par'on 7G, /iaudet # (eds!D #ediatri$ /ephro ogY, 5th ed, Hippin$ott 7i ia's Z 7i kins, #hi ade phia, 2004F 1027%48" 2" /oe P/, 7Yatt +R, #eeden R1 et a " Lhe trans'ission o( vesi$oureteri$ re( uX (ro' parent to $hi d" R )ro 1992F148D1869%1871" 3" Ha'2ert P, 0ou thard 1" Lhe $hi d [ith urinarY tra$t in(e$tion" 3nD 7e22 /, #ost eth[aite + (eds!D 0 ini$a paediatri$ nephro ogY, 6X(ord )niversitY #ress, 6X(ord, 2003F 197%26" 4" 4eather &*, 1a $o ' *, 7oo ( & et a " #ri'arY nonsYndro'ati$ vesi$oureteri$ re( uX and its nephropathY is geneti$a Y heterogeneous, [ith a o$us on $hro'oso'e 1" &' R Pu' .enet 2000F66D1420%1425" 5" 1a$kie .., *tephens 4J" Jup eX kidneYsD & $orre ation o( rena dYsp asia [ith position o( the uretera ori(i$e" R )ro 1975F114D274%280" 6" 3$hika[a 3, Io[aYasna 4, #ope R0 et a " #aradig' shi(t (ro' $ assi$ anato'i$ theories to $onte'porarY $e 2io ogi$a vie[ o( 0&I)L" IidneY 3nt 2002F61D889%898" 7" . ass2erg I3" /or'a and a2nor'a deve op'ent o( the kidneYD & $ ini$ian\s interpretation o( $urrent kno[ edge" R )ro 2002F167D2339%2351" 8" 1ak +P, Iuo P%R" #ri'arY uretera re( uXD e'erging insights (ro' 'o e$u ar and geneti$ studies" 0urr 6pin #ediatr 2003F15D181%185"

283

9" -ogdanoviV +, /iko iV K, *tajiV /" .enetski i 'o eku ski 'ehaniz'i u patogenezi 'a (or'a$ija 2u2rega i urinarnog trakta" 333 kongres pedijatara Rugos avije, Per$eg /ovi, Z2ornik radova 2002F 141%159" 10" 0artY P, 7right /" 3'aging in paediatri$ nephro ogY" 3nD 7e22 /, #ost eth[aite + (eds!D 0 ini$a paediatri$ nephro ogY, 6X(ord )niversitY #ress, 6X(ord, 2003F 113%34" 11" &vni 4G, Pa 1" Jiagnosti$ i'aging" 3nD &vner GJ, Par'on 7G, /iaudet # (eds!D #ediatri$ /ephro ogY, 5th ed, Hippin$ott 7i ia's Z 7i kins, #hi ade phia, 2004F 449% 73" 12" Ka entini &H, .aetano &1, Jestito 0 et a " Lhe a$$ura$Y o( voiding urosonographY in dete$ting vesi$ouretera re( uXD a su''arY o( eXisting data" Gur R #ediatr 2002F161D380%384" 13" Pansoon *, Roda )" )rinarY tra$t in(e$tion" 3nD &vner GJ, Par'on 7G, /iaudet # (eds!D #ediatri$ /ephro ogY, 5th ed, Hippin$ott 7i ia's Z 7i kins, #hi ade phia, 2004F 1007%25" 14" #e$o%&ntiV &, -ogdanoviV +, .o u2oviV G i sar" Proni]na 2u2re^na insu(i$ijen$ija kod de$e u Rugos aviji" *rp &rh 0e ok Hek 2003F131D5%9" 15" 7in2erg R, -o gren 3, Ia enius . et a " 0 ini$a pYe onephritis and (o$a rena s$arringD a se e$ted revie[ o( pathogenesis, prevention and prognosis" #ediatr 0 in /orth &' 1982F22D801" 16" Honde *" 0ause o( hYpertension in the Young" #ediatr 0 in /orth &' 1978F 50D479% 484" 17" Lorres KG, Ke osa R&, Po eY IG et a " #rogression o( vesi$ouretera re( uX nephropathY" &nn 3ntern 1ed 1980F92D776%784" 18" Zhang _, -ai eY ++" & ong%ter' (o o[%up o( adu ts [ith re( uX nephropathY" / Z 1ed R 1995F 108D142%44" 19" Rungers #, Poni ier #, 0hauveau J et a " #regnan$Y in [o'en [ith re( uX nephropathY" IidneY 3nt 1996F50D593%599" 20" - athena J-, 7eiss RP, Po and /P et a " 4o$a and seg'enta g o'eru os$ erosis in re( uX nephropathY ($hroni$ pYe onephritis!" &' R 1ed 1980F68D886" 21" .o drai$h /#, +a'os 6H, .o drai$h 3P" )rographY versus J1*& s$an in $hi dren [ith vesi$ouretera re( uX" pediatr /ephro 1989F3D1%5" 22" #attaragarn &, & on )*" )rinarY tra$t in(e$tion in $hi dhood" +evie[ o( guide ines and re$o''endations" 1inerva #ediatr 2002F54D401%413" 23" 7ood[ard 1, 4rYnk J" &ntenata rena pro2 e'sD 'anage'ent in the postnata period" 3nD 7e22 /, #ost eth[aite + (eds!D 0 ini$a paediatri$ nephro ogY, 6X(ord )niversitY #ress, 6X(ord, 2003F 269%86" 24" 0hertin -, #uri #" 4a'i ia vesi$ouretera re( uX" R )ro 2003F169D1804%1808" 25" 0as$io *, _oneda &, 0hertin -, 0o houn G, #uri #" +ena paren$hi'a da'age in si2 ing vesi$ouretera re( uX" &$ta #aediatr 2003F92D17%20" 26" G der R, #eters 0, &rant - et a " #ediatri$ vesi$ouretera re( uX guide ines pane su''arY report on the 'anage'ent o( pri'arY vesi$ouretera re( uX in $hi dren" R )ro 1997F157D1846%1851" 27" Kogt -&, Javis 3J" Lreat'ent o( hYpertension" 3nD &vner GJ, Par'on 7G, /iaudet # (eds!D #ediatri$ /ephro ogY, 5th ed, Hippin$ott 7i ia's Z 7i kins, #hi ade phia, 2004F 1200%20"