ONKOGENI VIRUSI Definicija onkogenih virusa Posledice virusne replikacije na nivou elije mogu da budu razli ite i zavise

od virulencije virusa i specifi nih karakteristika elije. Naj e a posledica replikacije je smrt elije. Virusi koji uzrokuju smrt elije predstavljaju citocidne viruse. Druga grupa virusa uspostavlja dinami ku ravnoteu sa inficiranom elijom, nesmetano se umnoavaju u njoj, pri emu elija normalno obavlja svoje funkcije. To su umereni, blagi, necitocidni virusi, koji su najve im delom odgovorni za perzistentne infekcije.Tre u grupu virusa ine onkogeni, tumorski virusi. Oni u uslovima in vitro transformiu inficirane elije. Transformacija elija je brza i efikasna (engl. single-hit kinetika), naj e e nastaje 12 do 48 sati posle infekcije. Neki virusi mogu da transformiu samo nepermisivne elije ( elije koje inficiraju, ali u kojima ne mogu kompletno da se replikuju) dok drugi virusi transformiu nepermisivne ali i permisivne elije ( elije u kojima se aktivno umnoavaju). Transformisane elije gube normalne fenotipske karakteristike i u odre enim uslovima ukoliko se unesu u organizam istog doma ina (eksperimentalnu, posebno imunodeficijentnu ivotinju) indukuju razvoj tumora. Danas su brojni virusi poznati kao etioloki faktori u razvoju tumora kod ivotinja, a nekoliko tipova virusa povezani su sa malignim tumorima ljudi. Procenjuje se da su virusi odgovorni za oko 20% humanih malignih tumora. Dokazivanje uzro ne povezanosti izme u virusa i tumora nije nimalo lako. Ako je virus etioloki faktor specifi nog tumora, onda bi ga trebalo otkriti bar u nekom stadijumu razvoja tumora. Kontinuirana ekspresija dela virusnog genoma je neophodna za odravanje transformacije elije, tako da e virusni geni biti obavezno prisutni u svakoj eliji kulture. Me utim, u viestepenoj onkogenezi, virus naj e e obezbe uje samo jedan, naj e e prvi, inicijalni korak, pa virusni genom moe biti izgubljen ili oslabljen aktivacijom elijskih gena tokom progresije tumora. Prvu ozbiljnu vezu izme u malignih oboljenja i virusa postavio je Peyton Rous (1911). On je pokazao da se pile i sarkom prenosi na na in koji je tipi an za prenoenje infektivnih agenasa, ekstracelularni ekstrakt sarkoma pileta dovodi do pojave sarkoma posle inokulacije drugom piletu. Zatim slede mnogobrojna istraivanja, koja su pokazala da i drugi virusi mogu da uzrokuju nastanak tumora pod normalnim ili eksperimenatnim uslovima. Klasifikacija onkogenih virusa Tumorski virusi su klasifikovani u razli ite familije prema tipu nukleinske kiseline i biofizi kim karakteristikama viriona. Tumorski DNK virusi su klasifikovani u pet familija: Papovaviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Poxviridae i Hepadnaviridae. Svi tumorski RNK virusi svrstani su u porodicu Retroviridae, subfamiliju Oncovirinae. U poslednje vreme se opisuje onkogeni potencijal i nekih drugih RNK virusa, posebno Hepatitis C virusa. RNK i DNK tumorski virusi se zna ajno razlikuju po mehanizmu transformacije elija kao i po intereakcijama sa svojim doma inima. DNK tumorski virusi se umnoavaju u elijama svojih prirodnih doma ina, ali retko izazivaju tumore u njima. Isti ovi virusi obi no nisu sposobni da se umnoavaju u elijama heterologih doma ina ali mogu pod odre enim uslovima da ih transformiu. Na primer SV40 virus je endogeni majmunski virus i replikuje se u elijama svog prirodnog doma ina Rhesus majmuna, ali ih nikada ne transformiu. Ovaj isti virus lako transformie elije glodara u kojima se ne moe replikovati. Za razliku od DNK virusa, tumorski RNK virusi izazivaju tumore kod svojih prirodnih doma ina, to zna i da ovi virusi mogu da transformiu i permisivne i nepermisivne elije.

1
www.belimantil.info

Karakteristike virusima transformisanih elija Transformacija elije je rezultat intereakcije izme u jedne virusne estice tumorskog virusa i osetljive ciljne elije. One se po specifi nim karakteristikama bitno razlikuju od normalnih ne transformisanih elija. Transformisane elije pod odre enim uslovima, mogu da povrate normalan fenotip, to ukazuje da su transformisane elije esencijalno normalne elije koje su izgubile kontrolu nad procesima proliferacije i diferencijacije. Prisustvo virusnog genoma Transfrmacija je pra ena ugradnjom celog ili samo dela virusnog genoma (obi no se ugra uje samo set ranih gena) u hromozom elije. Retko, virusna nukleinska kiselina ostaje u episomalnoj, neintegrisanoj formi. Ukoliko je u transformisanoj eliji prisutan ceo virusni genom, aktivacija transkripcije kompletnog genoma, pra ena aktivnom replikacijom virusa se moe ostvariti tretiranjem elija mutagenima ili, kokultivacijom ili fuzijom transformisanih elija sa permisivnim elijama. Morfoloke promene Zna ajne promene u strukturi i morfologiji transformisanih elija su posledica promena u elijskom citoskletetu, kao i ekstra elijskom matriksu. Promene u citoskeletu se odnose na rearanmant i redistribuciju mikrofilamenata, koje su u transformisanim elijama nasumice isprepletani i nisu transmemmbranski povezani sa elijskom membranom, to uslovljava promene u obliku elija. Transformisane elije su slabo adhezivne i sadre manje koli ine fibronektina u ekstracelularnom matriksu, verovatno zbog pove anog izlu ivanja proteaza. Gubitak kontaktne inhibicije Transformisane elije nemaju sposobnost da reguliu svoj rast u uslovima kada kod normalnih elija dolazi do prekida mitoze. One gube svojstvo kontaktne inhibicije i ne prestaju da se dele kada do u u kontakt sa susednim elijama. Postaju besmrtne, imortalizovane elije. U uslovima in vitro pokazuju sklonost ka vieslojnom rastu u kulturi elija. Smanjena potreba za faktorima rasta Rast transformisanih elija je relativno nezavistan od prisustva seruma i drugih faktora rasta u podlozi u kojoj se umnoavaju, jer one same imaju sposobnost produkcije faktora rasta. One su sposobne da se umnoavaju kada su suspendovane na polu vrstoj podlozi. Promene u sastavu plazma membrane U transformisanim elijama smanjena je koli ina glikolipida koji su bitni za inhibiciju kontaktnog rasta. Tako e je smanjen sadraj fibronektina to uslovljava pove anu propustljivost membrana . Pove an sadraj oligosaharida u citoplazmatskoj membrani je zna ajan za pove anu aglutinabilnost elija Promene u karakteristikama transporta preko elijske membrane Promene u elijskoj membrani uslovljavaju promene u pove anom transportu hranljivih materija i jona kroz membranu kao i izraenu aglutinabilnost elija u prisustvu biljnih lektina. Oni kao mitogeni pove avaju pokretljivost i zgomilavanje receptora na povrini transformisanih elija, to omogu ava njihovu aglutinaciju.

2
www.belimantil.info

Tako e za transformisane elije je karakteristi na pove ana sekrecija proteaza, to je od zna aja za procese invazije i metastaziranje. Ekspresija tumorskih antigena Na povrini transformisane elije naj e e se eksprimiraju virus specifi ni tumorski antigeni, Novi tumorski antigeni mogu da budu i produkti derepresiranih elijskih gena koji se ne eksprimiraju u normalnim, netransformisanim elijama. Hromozomske promene U transformisanim elijama este su hromozomske promene, naj e e delecije, translokacije, parcijalne ili kompletne duplikacije koje su odgovorne za izmenjene genotipske i fenotipske karakteristike transformisanih elija.

MEHANIZMI TRANSFORMACIJE ELIJA ONKOGENIM VIRUSIMA Onkogeni virusi su sposobni da ograni enom koli inom geneti kih informacija uzrokuju promene ponaanja elije i njenih fenotipskih karakteristika. Virusi dovode do transformacije elija na dva osnovna na ina: A. Unoenjem u eliju novih virusnih gena ( virusni onkogeni) odgovorni za transformaciju Ili B. Menjanjem ekspresije postoje ih elijskih gena odgovornih za kontrolu rasta i diferencijacije elija ( protoonkogena i antionkogena). Onkogeni DNK i RNK virusi se bitno razlikuju po mehanizmima transformacije.Dok tumorski DNK virusi vre inaktivaciju elijskih antionkogena, RNK virusi preteno aktiviraju protoonkogene. Onkogeneza je stupnjevit proces u toku koga se akumuliraju stabilne promene u eliji, koje se ubrzavaju izlaganjem brojnim faktorima rizika. To su faktori koji su povezani sa ishodom virusne infekcije, koji determiniu evoluciju neoplasti ne elije ili faktori koji uti u na imunski odgovor doma ina iji su produkti

DNK TUMORSKI VIRUSI DNK virusi imaju ograni en onkogeni potencijal za ljude. Mehanizam transformacije koji ostvaruju svi DNK virusi je isti i odnosi se na inaktivaciju proteina produkata tumor supresorskih gena. Geni transformacije DNK virusa pripadaju setu ranih gena koji se me u prvima eksprimiraju u inficiranoj eliji. Produkti ovih gena u permisivnim elijama obezbe uju potrebne uslove za replikaciju virusne DNK i sintezu strukturnih proteina. U nepermisivnim elijama rani proteini uzrokuju transformaciju elija, preko intereakcije sa produktima elijskih antionkogena. U nepermisivnim elijama ne dolazi do replikacije virusne nukleinske kiseline

3
www.belimantil.info

niti sinteze strukturnih proteina virusa. Zato je za transformaciju elija DNK virusima bitna integracija samo dela virusne DNK u kojima se nalaze geni transformacije, ali ne i kompletne virusne DNK PAPOVAVIRIDAE Papovavirusi su DNK virusi. Njihov genom predstavlja dvolan ana cirkularna DNK. Poseduju ikozaedarni kapsid izgra en od 72 morfoloke jedinice, kapsomere. Podeljeni su u dve grupe: Polyomavirus i Papillomavirus. Razlikuju se po na inu organizacije gena i izazivanja transformacije elija Genom poliomavirusa veli ine je 5000 bp. U transformisanoj eliji nalazi se integrisan ceo genom, ali se eksprimira samo set ranih gena. Ne izazivaju tumore kod svojih prirodnih doma ina. Genom papilomavirusa veli ine oko 8000 bp,sadri sedam ranih (E1-7) i dva kasna (L1 i L2) gena na istom lancu dvolan ane DNK. Rani geni se prvi prepisuju i odgovorni su za transformaciju. Za razliku od poliomavirusa, papilomavirusi izazivaju tumore kod svojih prirodnih doma ina. Rod Poliomavirus Onkogeni potencijal Najzna ajniji Poliomavirusi su JC, BK i SV40 virus. Iako su BK i JC strukturno homologni sa SV40 virusom, transformiu elije kulture i uzrokuju tumore kod razli itih ivotinja, jo uvek nije pokazano da izazivaju tumore kod ljudi. SV40 virus uzrokuje leukemije i sarkome kod novoro enih hr aka. Uslovi koji pomau transformaciju Poliomavirusi uzrokuju tip citocidne infekcije permisivnih elija a u odre enim okolnostima dovode do transformacije elija. Ti uslovi su infekcija nepermisivnih elija, ili inaktivacija virusnog genoma u permisivnim elijama ( na primer fotodinamska indukcija ta kastih mutacija), kao i izlaganje elija hemijskim karcinogenima. Mehanizam transformacije U eliju se ugra uje od 1 do 3 a nekada i do 50 virusnih genoma, sa ekspersijom ranih gena iji su produkti tumorski antigeni (veliki, srednji i mali tumorski antigeni) Veliki T antigen indukuje antitumorski odgovor ali ima i zna ajnu ulogu u transformaciji, vezuju i se i inaktiviu i antionkoproteine p53 i Rb. Srednji T antigen je aktivni gen transformacije, jer on sam moe da dovede do transformacije elije. Kod SV40 virusa, koji nema srednji T antigen ovu funkciju preuzima veliki T antigen. Srednji T antigen se nalazi u citoplazmi elije asocira se sa pp60, produktom elijskog protoonkogena c-rc. (normalno ovaj protein ima funkciju protein kinaze koja fosforilie tirozinske rezidue fosfoproteina). Posle asocijacije sa srednjim T proteinom protein kinazna aktivnost se pove ava, to uklju uje eliju u nekontrolisanu proliferaciju. Mali t antigen ima akcesornu funkciju u transformaciji. Njegova ekspresije je obi no povezana sa gubitkom kontaktne inhibicije, verovatno kao sekundarna pojava posle promena u citoskeletu. HUMANI PAPILLOMAVIRUSI Izaziva spontane benigne i maligne tumore.

4
www.belimantil.info

Onkogebni potencijal Humani papillomavirusi (HPV) uzrokuju razli ite benigne tumore kod ljudi, a neki tipovi (16,18,31,33,35,39) su povezani sa malignim tumorima genitalnih organa ena i mukaraca Skoro 100% prekanceroznih i kanceroznih lezija grli a materice sadre HPV genom. Tako se cervikalni karcinom definie kao seksualno prenosiva bolest.Tako e, HPV je odgovoran za maligle tumore orofaringealne regije i larinksa. HPV se ponaa kao kokancerogen. Njegov genom je prisutan u benignim lezijama i postaje onkogen tek posle dugog perioda latencije. Za vreme latencije ekspersija genoma je kontrolisana. Puenje, neke druge infekcije ( na primer genitalni herpes) a pre svega hroni ne inflamatorne lezije dovode do gubitka kontrole nad proliferacijom i diferencijacijom i nastanka malignog tumora. Mehanizam transformacije U transformisanim elijama samo 10% virusnog genoma se prepisuje. To su regioni E6 i E7. Produkti ovih gena stvaraju komplekse sa elijskim proteinima p53 i Rb i verovatno na taj na in uslovljavaju transformaciju elija. ADENOVIRIDAE Porodica Adenovirusa obuhvata veliku grupu ikozaedarnih virusa sa dvolan anom DNK. Inficiraju sisare i ptice. Do sada je otkriveno preko 40 humanih tipova adenovirusa koji izazivaju infekcije oka, respiratornog, digestivnog i urogenitalnog trakta. Neki tipovi su onkogeni i mogu da izazovi tumore u eksperimentalnim uslovima. U prirodnim doma inima ne izazivaju tumore. Virioni adenovirusa su goli nukleokapsidi veli ine 70 90 nm u pre niku. Ikozaedarni kapsid je izgra en od 252 kapsomere. Genom ini dvolanl ana DNK sa etiri rana (E1 E4) i pet kasnih gena (L1 L5). U intaktnim virionima genom ima cirkularnu konformaciju, zbog kovalentno vezanog terminalnog proteina (TP) za 5 krajeve oba lanca. Onkogeni potencijal Adenovirusi nisu povezani sa malignim tumorima ljudi. Gotovo svi tipovi adenovirusa mogu da imortalizuju elije kulture tkiva, a nekoliko tipova (12,18, 31), koji inficiraju i oveka mogu da uzrokuje tumore kod glodara. Mehanizam transformacije Samo deo virusnog genoma se ugra uje u hromozom transformisane elije. ak i ako je prisutan ceo genom on je ugra en u fragmentima. Transformacija zavisi od ekspresije ranog gena E1, koji se sastoji od dve transkripcione jedinice E1A i E1B.Za kommpletnu transformiciju elija i kancerogenezu izazvanu adenovirusima neophodne su obe transkripcione jedinice. E1A kodira dva transaktivatora koji zapo inju transkripciju i virusnih i elijskih gena. E1A protein modifikuje aktivnosti Rb proteina i ciklin vezuju eg proteina elije (p107). E1B protein inaktivie p53. Stepen tumorogenosti adenovirusom transformisanih elija je u direktnoj vezi sa ekspresijom antigena MHC-I klase. Adenovirusi smanjuju ekspresiju MHC I klase na elijama, ili zbog inbitornog efekta E1A proteina na transkripciju MHC-I gena ili zbog vezivanja gp19 virusnog proteina za MHC-I peptid.

5
www.belimantil.info

HERPESVIRIDAE Porodica Herpesvirusa obuhvata blizu 100 razli itih tipova virusa od kojih su samo osam zna ajni za humane infekcije. Herpesvirusi su sferi ne partikule veli ine od 150 200 nm u pre niku. Izgra eni su od ikozaedarnog kapsida i spoljanjeg omota a, izme u kojih se nalazi posebna struktura, fibrilarne gra e, tegument. Ikozaedarni kapsid je izgra en od 162 prizmati ne kapsomere. U njemu je smeteno jezgro u obliku kalema oko koga je namotana dvolana na linearna DNK. Nukleinska kiselina na krajevima ima terminalno umnoene segmente, to omogu ava prelazak linearne u cirkularnu konformaciju u toku virusne replikacije. Virusni omota nastaje od unutranje jedarne membrane prilikom izlaska virusa iz jedra i na njemu se nalaze virus specifi ni glikoproteinski izdanci dugi oko 8 nm. Svi herpesvirusi su sposobni da ostvare latenciju u svojim prirodnim doma inima. U elijama koje nose latentni virus, virusni genom zauzima cirkularnu formu i samo mali broj virusnih gena se eksprimira. Latencija se ostvaruje u razli itim tipovima elija. Herpes simplex vurus (HSV) ostvaruje latenciju u senzornim neuronima, dok Epstein-Barr-ov virus (EBV) u B limfocitima. Onkogeni potencijal Na osnovu epidemiolokih studija pokazana je veza izme u nekih herpesvirusa sa malignim tumorima kod ljudi. Najve i onkogeni potencijal ima Epstein-Barr-ov virus (EBV). EBV izaziva nasofaringalni karcinom, Burkittov i Ne Burkittov limfom. Humani Herpes virus 8 je odgovoran za pojavu Kaposievog sarkoma. I ostali virusi, herpes simplex virus, cytomegalovirus, HHV-6 i HHV-7 imaju onkogeni potencijal. Mehanizam transformacije EBV je poliklonski aktivator B limfocita i izaziva njihovu imortalizaciju.Samo mali deo virusnog genoma je neophodana za transformaciju. To je najraniji set virusnih gena iji su produkti prisutni i u latentnom tipu infekcije, nuklearni antigeni (EBNA 1-6) i latentni membranski proteini (LMP1 i 2). Kod Burkitt-ov limfoma dolazi do prekomerne ekspresije EBNA 1, u elijama Non-Burkitt-ovog limfoma EBNA-2, EBNA-5, LMP-1 i LMP-2, a u elijama nasofgaringealnog karcinoma EBNA-1, LMP-1 i LMP-2. Neke od funkcija ovih ranih proteina su poznate. Tako se zna da je EBNA-1 odgovoran je za latentnu infekciju i zna ajan je za perzistenciju EBV genoma u epizomalnoj formi. EBNA-2 je transaktivator virusnih i elijskih promotora i zajedno sa EBNA-5 proteinom aktivira G1 ciklin to je esencijalni doga aj u B elijskoj imortalizaciji. EBNA 3,4 i 6 njihova funkcija jo nije definisana EBNA-5 inaktivie p53 i Rb protein. LMP-1 i LMP-2 su transaktivatori elijskih gena, transaktivacijom bcl-2 gena inhibiraju programiranu elijsku smrt. Karakteristi an hromozomski marker recipro ne translokacije t(8;14) prisutan je skoro kod 80% bolesnika sa Burkitt-ovim limfomom. Postoje jo dve translokacije koje se javljaju kod ovog oboljenja a to su t (8:22) i t(2;8). U osnovi svih translokacija nalazi se pozicioni efekat kojim se c-myc protoonkogen sa svoje normalne pozicije na dugom kraku hromozoma 8 prebacuje u hiperaktivni region, to rezultira u prekomernoj ekspresiji abnormalnog c-myc produkta (c-myc protein je fosfoprotein, ima pozitivan efekat na elijsku proliferaciju i

6
www.belimantil.info

kontrolu apoptoze). Klju no za patogenezu Burkittovog limfoma je interakcija c-myc gena i lokusa za teke lance imunoglobulina, tako da ekspresija c-myc potpada pod uticaj regulacionog mehanizma gena za imunoglobuline, koji imaju izuzetno visok nivo traksripcije u B limfocitima. RNK TUMORSKI VIRUSI Retroviridae Virioni retroviursa (80-120nm u pre niku) sadre lipidni omota sa glikoproteinskim izdancima dugim 8 nm, koji okruuje ikozaedarni kapsid sa spiralnim ribonukleoproteinom. Genom retrovirusa (7-10kb) ine dve identi ne kopije pozitivne jednolan ane RNK, koje su nekovalentno vezane blizu 5 kraja (dimer). U genomu se nalze tri strukturna gena, gag, pol i env gen. Gag je odgovoran za sintezu polipeptida kapsida, pol za reverznu transkriptazu i druge enzime, dok env kodira sintezu polipeptida koji se glikoziluju i kao glikoproteinski izdanci nalaze na povrini virusne estice. U jezgru, pored virusne RNK nalaze se i enzimi reverzna transkriptaza, ribonukleaza H i integraza. Replikacija virusne RNK odvija se preko DNK posrednika. Posle specifi ne adsorpcije virus ulazi u eliju fuziom virusnog omota a i citoplazmatske membrane. Aktivacijom reverzne transkriptaze, ve u delimi no otvorenom kapsidu dolazi do replikacije virusne RNK. Na genomskoj RNK, reverzna transkriptaza katalizuje sintezu komplementarnog negativnog DNK lanca, pri emu nastaje hibrid RNK-DNK. Drugi enzim Ribonukleaza H razgra uje RNK lanac, tako oslobo ena DNK slui kao matrica za sintezu komplementarnog pozitivnog DNK lanca. Novonastala dvolan ana DNK ima terminalne umnoene krajeve LTR pomo u kojih se u jedru formira prstenasta DNK. U prisustvu enzima integraze cirkularna DNK se ugra uje u hromozom elije. Ovo je stadijum provirusa. Integracije provirusne DNK u genom elije je ireverzibilni doga aj i prenosi se na potomstvo. Provirusna DNK slui kao osnova za dalju replikaciju virusa i nastanak novih virusnih partikula. Kompletiranje viriona odvija se na nivou citoplazmatske membrane od koje virus sti e omota , i zatim procesom pupljanja naputa eliju. Mehanizam transformacije Retrovirusi transformiu eliju na tri osnovna na ina - Transdukcijom - Cis aktivacijom - Trans aktivacijom Klasifikacija onkogenih retrovirusa S obzirom na na in transformacije retrovirusi su podeljeni u tri grupe onkovirusa A, B i C. Grupa A retrovirusa (transdukuju i retrovirusi) predstavlja aktuno transformiu e viruse s obzirom da dovode do transformacije i pojave tumora kod ivotinja posle kratkog vremenskog perioda. Grupa B ( cis aktiviu i virusi) i grupa C ( trans aktiviu i virusi) ima nizak onkogeni potencijal, transformaciju elija i pojavu tumora izazivaju posle dueg latentnog perioda. Transdukuju i retrovirusi

7
www.belimantil.info

Transdukuji i retrovirusi su obi no defektni virusi (izuzetak je virus Rous-ovog sarkoma). S obzirom da su defektni u pogledu replikacije i produkcije novih viriona, njihova replikacija zavisi od prisustva u eliji srodnih retrovirusa. U genomu aktivno transformiu ih virusa nalazi se geni transformacije, virusni onkogeni (V-onc) koji je ugra en naj e e na ra un nekog od strukturnih gena. Virusni onkogen u evolutivnom smislu vodi poreklo od elijskog protoonkogena, od koga se razlikuje. Izmenjen je u odnosu na elijski onkogen ta kastom mutacijom delecijom ili supstitucijom, fuzijom sa drugim virusnim genima, ili nedostatkom introna. Do danas je otkriveno preko 20 virusnih onkogena i svako od njih ima svog parnjaka u elijskim onkogenima. Ekspresija virusnog onkogena nalazi se pod kontrolom snanih promotora i poja iva a smetenih u LTR krajevima provirusne DNK to uslovljava poja anu produkciju neto izmenjenog onkoproteina koji je odgovoran za transformaciju i odravanje elije u transformisanom stanju. Cis aktiviu i retrovirusi Ovi onkogeni virusi ne poseduju virusne onkogene, ve samo sopstvene strukturne gene i mogu nezavisno da se umnoavaju u inficiranoj eliji. Imaju nizak onkogeni potencijal i izazivaju tumore posle jednog dueg latentnog perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci. Nisu sposobni da transformiu elije kulture u uslovima in vitro. Onkogeni potencijal ovih virusa rezultat je pove ane ekspresije protoonkogena (c-onc), zbog unoenja u eliju jakih transkripcionih promotora i poja iva kih sekvenci smetenih u LTR krajevima provirusne DNK. Insercije retrovirusnog promotora u neposrednu blizinu protoonkogena dovodi do njegove prekomerne aktivacije (cis aktivacija protoonkogena) inserciona mutageneza. Trans-aktiviu i retrovirusi Neki od nestrukturnih proteina transaktiviu ih retrovirusa mogu da menjaju transkripcionu i translatornu sposobnost drugih virusnih gena, kao i aktivnost elijskih gena koji su odgovorni za regulaciju rasta elije. Jedan od najbolje prou enih trans-aktiviu ih retrovirusa je i Humani T limfotropni virus 1, (HTLV-1), zna ajan u etiologiji adultne T elijske leukemije. Virus uzrokuje T elijsku proliferaciju sa ekspanzijom i imortalizacijom populacije T elija. Genom HTLV-1 sadri regulatorni tax gen, izme u env gena i 3 LTR kraja. Tax genski produkt (p40) modifikuje nukleoproteine uklju ene u transkripcionu kontrolu (NFkB) i pove ava njihovu aktivnost. S obzirom da je vezuju e mesto za NFkB locirano uzvodno od gena za IL-2 receptor, dolazi do prekomerne ekspresije IL 2 receptora na T limfocitima. S druge strane, NFkB i drugi tax modifikovani nukleoproteini interreaguju sa promotorom i drugim poja iva kim sekvencama elijskih gena uklju uju i i IL-2 gen, to moe da objasni nastanak adultne T elijske leukemije.

LITERATURA SJ Flint, LW Enquist, RM Krug, VR. Racaniello and AM Skalka. Virology: Molecular Biology, Pathogenesis and Control.Viral transformation and Oncogenesis 552 594, ASM Press, Washington, 2000.

8
www.belimantil.info