NAINI METASTAZIRANJA TUMORA

Mentor: Ass.dr Suada Kuskunovid-Vlahovljak Autor: Arnes abrid

Metastaza

Metastaza ili metastazna bolest, predstavlja irenje karcinoma sa jednog organa ili njegovog dijela na drugi organ ili dio organa. Naziv metastaza potie iz grke rijei pomjeranje, od , meta, "sljededi", and , stasis, "smjetanje".

Nain irenja karcinoma

Neke delije karcinoma imaju

mogudnost penetracije kroz zidove limfnih ili krvnih ila to ih dovodi u krvotok (cirkulirajue tumorske elije CTC) koji ih odvodi do drugih dijelova tijela. Ovakav nain irenja karcinoma poznat je kao limfatini ili hematogeni.

Simptomi metastaze
Jedan od prvih znakova

metastaze je oticanje lokalnih limfnih vorova. Ovisno o lokaciji same metastaze simptomi variraju. U kasnijim fazama karcinoma dolazi do bola, ali to nije jedan od prvih simptoma. Organi na koje karcinom najede metastazira su plua, jetra, mozak i kosti.

Mehanizam metastaziranja

Metastaza je kompleksan niz radnji, a tokom kojih tumorske elije naputaju primarni tumor i ire se organizmom putem krvotoka, limfnih ila ili direktnim irenjem. Da bi do ovoga dolo elije se odvoje od primarnog tumora te se veu na proteine ekstraceluarnog matriksa (ECM). elije ove proteine razgrauju, to im omoguava da se probiju kroz ECM i udalje od primarnog tumora. Lokacija metastaze nije nasumina.

Metastaza i invazija
Tumor ima mogudnost metastaze jedino onda

kada uspostavi dohod krvi koja mu donosi kisik i hranjive materije. Metastaza i invazija su faktori maligniteta. Iako su istraivanja na ljudima i mievima pokazala kako se svakog dana milioni malignih delija oslobaaju u cirkulaciju, relativno rijetko dolazi do metastaze.

Tumorska angiogeneza
Malignim tumorima potreban je kisik (O2) i nutritijenti za opstanak. Angiogeneza nastaje stvaranjem traaka kapilara iz ved postojede kapilarne mree (roditeljski kapilari) i/ili stimuliranjem endotelnih prekusorskih elije (EPC) u kotanoj sri da migriraju u podruje tumora.

Tumorska angiogeneza

Proteaze, reguliu ravnoteu izmeu angiogeneze i faktora koji inhibiraju angiogenezu, a takoer vre invaziju na bazalnu membranu roditeljskih kapilara i omogudavaju migraciju endotelnih delija kako bi formirale nove kapilare. Monoklonska antitijela se stvaraju u cilju inhibicije tumorske angiogeneze; npr. bevacizumab je rekombinovano humanizirano antitijelo koje inhibira vezivanje vaskularnog endotelnnog faktora rasta za endotelne delije novonastalih kapilara. Ova antitijela se koriste u terapiji metastaznih karcinoma.

Proteini i molekule znaajni u procesu metastaze

Integrini
Integrini su transmembranske

bjelanevine tipa receptora koje direktno uestvuju u delijskim (delija delija i delija matriks) vezama i indirektno uzrokuju odvajanje delija, migraciju i opstanak. Vezivanjem na ciljne matriks metaloproteine (MMP), kao to su kolagenaze, stvaraju put metastatskim delijama.

Kadherini
Kadherini

su porodica kalcijum ovisnih transmembranskih adhezijskih molekula koje su ukljuene u meudelijske veze. E-kadherin je ispoljen na povrini svih epitelnih delija i posreduje u delija-delija adhezijskim vezama, zajednikom interakcijom po principu patent zatvaraa. Kako je njegova ekspresija izostala u vedini karcinoma, izgleda kako je on supresor metastaze, a njegov izostanak omogudava malignim delijama da napuste primarni tumor.

Katenini
Katenini

su proteini koji se vezuju na unutardelijski dio E-kadherina i stvaraju mehaniku vezu izmeu molekula citoskeleta i E-kadherina, to je kljuno za dobru interakciju epitelnih delija. Katenini su slabo ispoljeni u vedini karcinoma. Interesantno je da se -katenini veu na genske produkte adenematoznih polipa debelog crijeva (APC). Mutacije na APC- ili genima -katenina su dovedene u vezu sa karcinomom debelog crijeva.

Proteolitiki enzimi
Maligne, inflamatorne i stromalne delije koje su

povezane sa karcinomom lue mnotvo proteaza koje razlau jednu ili vie komponenti bazalne membrane. Takvi enzimi ukljuuju plazminogen aktivator tipa urokinaza (u-PA) i matriks metaloproteinaze (MMP-e), kao i kolagenaze.

Invazija i metastaza

Invazija ekstracelularnog matriksa

ECM izgrauju kolagenih vlakana, glikoproteini i proteoglikani. Tumorske delije ive u kompleksnom i lako izmjenjivom miljeu koji ini ECM, faktori rasta, fibroblasti i imune delije sa znaajnom interakcijom navedenih komponenti jednih meu drugim. Najuspjeniji tumori su oni koji imaju mogudnost da se prilagode svom okruenju te vre interakciju sa komponentama svog okolia.

Promjene u vezama meu elijama

Rezultat je alteracija u intercelularnim adhezivnim molekulama. Normalne delije su povezane i meusobno i za podlogu brojnim adhezijskim molekulama. E kadherini su ukljueni u meudelijske veze meu istim epitelnim delijama. Intracelularno E-kadherini su vezani za katenine i aktinske komponente citoskeleta. Kod nekih karcinoma, kao to je adenokarcinom debelog crijeva i dojke, oslabljena je funkcija Ekadherina.

Degradacija ekstracelularnog matriksa

Degradacija ECM-a ukljuuje razaranje bazalne

membrane i intersticijskog veziva. Tumori mogu sami sekretovati proteolitike enzime ili inducirati stromalne delije da sekretuju proteaze. Matriks metaloproteinaze reguli invaziju tumora, remodeliranjem nerastvorljivih komponenti bazalne membrane i intersticijskog veziva i oslobaanjem faktora rasta ECM-a.

Kretanje tumora
elije karcinoma mijenjaju nain svog kretanja
Najede se tumorske delije kredu ameboidnim

kretanjem. Ovako se delije probijaju kroz matrix umjesto da ga razgrauju i stvaraju sebi put kroz njega. Ovakav nain kretanja je znaajno bri, a tumorske delije koriste vlakna kolagena kao brze putanje.

Promjene naina vezivanja tumorskih elija za proteine ECM-a

Normalne epitelne delije imaju receptore kao to su integrini koji se vezuju na laminine bazalne membrane i kolagene. Oslabljena adhezija normalnih delija indukuje njihovu apoptizu. Ne iznenauje injenica da su tumorske delije rezistentne ne ovu programiranu delijsku smrt. Neki raspadnuti produkti ECM-a stvaraju nova mjesta vezivanja tumorskih delija i omogudavanju njihovo kretanje.

Lokomocija ili kretanje

Lokomocija ili kretanje

je zadnji korak invazije, kojim delije karcinoma prolaze kroz bazalnu membranu i zone proteolize matriksa. Migracija je sloen viestepeni proces koji ukljuuje mnoge receptore i signalne molekule. elije se moraju vezati na matriks vodedim krajem, a odvojiti na repnom kraju, te kontrahovati aktinski citoskelet kako bi se pomjerile prema naprijed.

Tumorske delije u cirkulaciji

U cirkulaciji tumorske delije se grupiu u trombove

zbog homotipine adhezije meu tumorskim delijama kao i heterotipine adhezije meu tumorskim delijama i delijama krvi, naruito trombocita. Tumorske delije se takoer mogu vezati na faktore koagulacije i aktivirati ih pri emu nastaju embolije.

 Zaustavljanje i ekstravazacija tumorskih trombova

na udaljenim lokacijama ukljuuje adheziju na endotel, nakon ega slijedi prolazak kroz bazalnu membranu. U ovaj proces su ukljuene adhezijske molekule (integrini i laminini) i proteolitiki enzimi, kao i u procesu invazije.

Putevi metastaze

Limfni sistem

Prvi sistem koji dolazi u odnos sa tumorskim delijama. Limfnom sistemu dolaze u regionalne limfne vorove aferentnim limfnim sudovima. Odatle u sinuse limfnih vorova i vre invaziju na njihov parenhim. Zatim ulaze u eferentne limfne sudove i odlaze put duktus toracikusa odakle dospjevaju u sistemsku cirkulaciju.

Cirkulatorni sistem
Najedi nain metastaziranja sarkoma, kao i

put irenja karcinoma. Sarkomi inicijalno penetriraju u kapilare ili venule i direktno se iri krvlju. One delije karcinoma koje dospiju u sistem portne vene metastaza se deava na jetri, a oni koji dospiju u sistem uplje vene metastaza se deava na pludima.

Transplantacija ili implantacija

Ovim putem se karcinom prenosi upotrebom hirurkih instrumenata pri operacijama ili upotrebom igala usljed dijagnostikih pretraga. elije karcinoma se mogu rairiti u limfne vorove (regionalni limfni vorovi) u blizini primarnog tumora. Ovakav nain irenja naziva se regionalno oboljenje ili pozitivni vorovi Iako se ovakav nain irenja karcinoma ne opisuje kao matastaza, svakako znai lo ishod po pacijenta. Sve delije koje tokom operacije karcinoma dospiju u cirkulaciju uzrokuju metastazu.

Hvala na panji!