HIFERI POGI Sub. Bag. FER Obstetri Ginekologi FK.UNDIP-RSUP Dr.

Kariadi Semarang

Novotel Semarang 30 Januari 2010

 secara siklik tiap 28 ( 21/24 35/40 ) hari lama 2 7 hari jumlah darah 35 cc ( 10 - 80 cc ) selama

menstruasi

Mempunyai banyak istilah berdasar :

interval, Banyak dan lamanya perdarahan, Keteraturannya

a. Eksogen (organik):

Penyebab :

Patologi Pelvik Kelainan Sistemik

Penyebab : b. Endogen (nonorganik) Perdarahan Uterus

Disfungsi: Anovulatoir : Kelainan primer dari poros hipotalamus, pituitari, ovarium Sekresi unopposed estrogen ovarium berlebihan gangguan endometrium sekunder Ovulatoir : Kelainan primer endometrium dari Mekanisme Molekuler Pengendali Kehilangan Darah Menstruasi

Abnormal Uterine Bleeding

Organic Pathology Uterine Bleeding Systemic disease: Disorders of hemostasis (typically von Willebrand disease and platelet disorders; excessive anticoagulation). Hypothyroidism. Other rarities such as systemic lupus erythematosus and chronic liver failure.
Pelvic Pathology Uterine leiomyomata Uterine adenomyomata or diffuse adenomyosis Endometrial polyps Endometrial hyperplasia ( often a consequence of anovulation) Endomatrial adenocarcinoma; rare sarcomas Uterine of cervical infections Benign cervical disease Cervical squamous and adenocarcinoma Myometrial hypertrophy Uterine arteriovenous malformations ( complications of unrecognized early pregnancy)

Dysfunctional uterine bleeding

Anovulatory - a primary disorder of the hypothalamicpituitary-ovarian axis resulting in excessive unopposed ovarian estrogen secretion and a secondary endometrial disturbance Ovulatory a primary endometrial disorder of the molecular mecahnisms controlling the volume of blood lost during menstruation

Fig. 2. Woolcock Menstrual bleeding terminology and definition Fertil Steril 2008,

Siklus Ovarial: Fase Folikuler, Ovulatoir, Luteal Siklus Endometrial: Fase Proliferasi, Sekresi, Persiapan Implantasi, Peluruhan Endometrium, Menstruasi

Siklus Ovarial
Folikuler Menstruasi
O vu la si

Luteal

Proliferasi

Sekresi; P. impl ; Pel. endo

Siklus Endometrial

Fase folikuler
FSH LH

Folikel berkembang

FSH

ESTROGEN

Folikel berkembang
Mitotik degeneratif Androgen

LH

Androgen
Estrogen

Folikel atretik/ degeneratif oosit Oosit sehat

Fase folikuler TNF Granulosa

Respon Estradiol Growth Factor

FSH

Fase folikuler AMH Granulosa

FSH

Folikel
1 Folikel dominan

VEGF

Angiogenesis

Gambar : Perkembangan Folikel. Speroff 2005

Proses aromatisasi pada granulosa cell. Speroff 2005

Gambar : Grafik kadar FSH, Estradiol, Inhibin-A, Inhibin-B. Speroff 2005.

FSH

Granulosa Sintesis : Inhibin, Aktivin, Folistatin

Inhibin FSH Aktivin FSH dalam pituitari Kinerja FSH ovarium Folistatin mengikat aktivin FSH Inhibin B disekresi di granulosa

Aktivin menyebabkan: Sekresi FSH Stimulasi aromatase Respon prolaktin ACTH Growth hormon Melawan inhibin dan folistatin Sebelum ovulasi
Progesteron Mencegah luteinisasi prematur

Aktivin A dan inhibin A merangsang maturasi oosit

Folistatin :
Disebut juga FSH-supressing protein
inhibisi sintesis dan sekresi FSH serta respon FSH terhadap GnRH berikatan dengan aktivin

Produksi estrogen cukup tinggi menginduksi peninggkatan tajam LH LH reseptor LH inisiasi luteinisasi dan produksi progesteron dalam granulosa

Ovulasi terjadi 10 12 jam setelah LH puncak Ovulasi terjadi 24 36 jam setelah estradiol puncak Peningkatan tajam LH inisiasi berlanjutnya miosis oosit, luteinisasi granulosa, sintesis progesteron dan prostaglandin dalam folikel. Peningkatan FSH pertengahan siklus ( dipengaruhi progesteron ) membebaskan oosit dari perlekatan folikuler; mengubah plasminogen menjadienzim proteolitik, plasmin; memastikan cukup reseptor LH Fase luteal normal dan adequat.

Gambar : Lonjakan LH. Speroff 2005

Gambar : Ovulasi. Speroff 2005

Diperlukan folikel preovulatorik optimal ( stimulasi FSH yang adequat ) dan dukungan FSH tonik kontinyu. Fase luteal dini angiogenesis dimediasi oleh VEGF Angiopoietin-1 reseptornya pada sel endotel ( Tie-2 ) Pertumbuhan pembuluh darah baru

Penurunan ekspresi VEGF, angiopoietin-1 dan peningkatan aktivitas angiopoietin-2. Secara sentral progesteron, estradiol, dan inhibin menekan gonadotropin & pertumbuhan folikel baru. Regresi korpus luteum akibat kerja luteolitik dari produksi estrogen sendiri, dimediasi oleh prostaglandin lokal, NO, endotelin.

Regresi korpus luteum kadar nadir estradiol, progesteron, dan inhibin dalam sirkulasi Inhibin A menghilangkan supresi sekresi FSH pituitari Estradiol dan progesteron frekwensi sekresi GnRH pulsatil cepat dan menghindarkan pituitari dari supresi umpan balik negatif. Inhibin-A dan estradiol serta pulsasi GnRH sekresi FSH > LH, disertai kenaikan frekwensi sekresi episodik. FSH menyelamatkan satu kelompok folikel yang sudah siap dari atresia, sehingga memunculkan sebuah folikel dominan.

Gambar : Transisi Luteal-Folikuler. Speroff 2005

Siklus Ovarial
Folikuler Menstruasi
O vu la si

Luteal

Proliferasi

Sekresi; P. impl ; Pel. endo

Siklus Endometrial

 Fase

Proliferasi

Puncak Proliferasi hari ke 8 10 Aktivitas mitosis & DNA nuklear

meningkat
Hari ke 7 8 mulai siliogenesis

 Fase

Sekresi

Endometrium bereaksi terhadap estrogen & progesteron Tebal endometrium 5 6 mm (= preovulasi) Dipicu progesteron mitosis & DNA 7 hari post ovulasi kelenjar exhausted, lumen berkelok, menggembung, sel terfragmentasi, stroma udem dengan vasa spiralis padat berkelok. 7 hari sesudah sekresi gonadotropin midsiklus, siap untuk implantasi blastokis

 Fase

Persiapan Implantasi:

Endometrium post ovulasi hari ke 7 13

( hari ke 21 27 siklus menstruasi)

Kelenjar sekresi berkelok-kelok

menggembung

 Fase

Peluruhan Endometrium

Withdrawal estrogen progesteron reaksi vasomotor, apoptosis, jaringan lepas, mestruasi Spasme terus menerus & lama endometrial blanching 24 jam setelah menstruasi iskemia & stasis endometrii Sumbat platelet trombin pada vasa supervisialis PGF2 &PGE2 saat menstruasi

Gambar : Peluruhan Endometrium. Speroff 2005.

High Progesterone Levels

Progesterone Withdrawal

Perivascular Growth And Decidualization Expression

Prostaglandin and Cytokine

Suppression of

Vasoconstriction,

Prostaglandin and Cytokine Expresion

Vasodilatation and Leukocyte Infiltration

Gambar : Pengaruh Kadar Progesteron pada Perivaskuler Endometrium.

Akibat withdrawal progesteron estrogen Diinisiasi

Mediator vasoaktif

Respon inflamasi Matrix Metalloproteinase Hemostasis

Prostaglandin (PGs), endothelin, nitric oxide (NO) peran regulasi kehilangan darah dan respon PGs : PGF2 adalah vasokonstriktor ; PGE2 adalah vasodilator PG turun (= PGF2 turun) fase dilatasi VEGF menstimulasi pelepasan prostasiklin meregulasi tonus vaskuler Endotelin vasokonstriktor kuat (endometrium kaya endoteling 1,2 3; reseptor endotelin Nitric oxide (NO) fungsi vaskuler regulasi kehilangan darah menstruasi

Edema jaringan, merekrut sel inflamasi, sitokin pro inflamasi. Lekosit peningkatan dramatis mendahului menstruasi Sel mast menjadi sangat aktif Sel uNK berperan dalam implantasi Respon inflamasi akibat withdrawal progesteron

Peluruhan endometrium akibat aktivasi matrix degrading enzymes pada ECM (fabrilar matrix dan basal lamina integritas pembuluh darah hilang & peluruhan sebagian besar lapisan fungsional Sebelum dan selama menstruasi terjadi induksi pada ekspresi, sekresi, aktivasi dari MMPs Macam MMPs : MMP-3, MMP-9 dan MTI-MMP Progesteron menghambat ekspresi dari beberapa MMPs, regulator lokal dari MMP transkkripsi Aktivitas MMP meningkat saat menstruasi

Proses hemostasis didalam endometrum tidak seperti bagian lain dari badan Hemostasis disini berada di uterus dan koagolasi terjadi didistal endometrium MMP-induced breakdown dari jaringan Aktivasi platelet Plug platelet didegradasi oleh urokinase plasminogen activator (uPA) dan tssue plasminogen activator (tPA) merupakan sistem aktivator plasminogen

Aktivator plasminogen dikendalikan oleh inhibitor PAI1 dan PAI2 yang terdapat didalam endometrium Abnormalitas sistem fibiotik endometrial kehilangan darah, tPA banyak didaptkan pada menstruasi periode panjang Obat anti fibrinolitik membatasi degradasi fibrin kehilangan darah mentruasi Penyakit perdarahan sistemik meningkatkan abnormalitas menstruasi

Gambar : Withdrawal Progesteron, Proses di Endometrium. Aplin 2008.

Menstruasi : proses poros Hipotalamus-PituitariOvarium-Endometrium ( Faktor endogen): Siklus ovarial: peran gonadotropin,FSH,LH,GF,TNF,AMH, estrogen, progesteron, androgen, inhibin, aktivin, folistatin, dan lainnya Siklus endometrial : Proliferasi, sekresi, persiapan implantasi, pelruhan endometrium, menstruasi aktivitas molekuler endometrium, Faktor autokrin dan parakrin Peluruhan endometrium menstruasi
Mediator vasoaktif Respon inflamasi Matriks metalloproteinase Hemostasis

Perdarahan uterus abnormal disebabkan faktor eksogen dan endogen. Perdarahan uterus abnormal karena faktor eksogen:
Penyakit sistemik (penyakit perdarahan,

hipotiroid, sistemik lupus eritematosus, gagal hati khronis) Patologi panggul (kelainan dari serviks, uterus, tuba, ovarium).

Perdarahan uterus yang disebabkan faktor endogen disebut perdarahan uterus disfungsional (PUD):
PUD anovulatoir, kelainan utama adalah pada

poros hipotalamus-pituitari-ovarium yang berakibat sekresi estrogen ovarium unopposed berlebihan gangguan endometrium sekunder.

PUD ovulatoir, kelainan utama pada

endometrium dalam Mekanisme Molekuler Pengendali Kehilangan darah selama menstruasi.

TERIMA KASIH

TERIMA KASIH