MANAGEMENT IN CHRONIC HEPATITIS B : Interferon or Nucleoside Analogue?

Suyatmi Awizar

Tujuan Terapi
DNA HBV - tak terdeteksi ALT normal Serokonversi HbeAg - anti Hbe Serokonversi HbsAg - anti Hbs

Tak terjadi komplikasi Tak terjadi Sirosis hati Tak terjadi HCC

Kriteria Diagnosis Hepatitis B Kronik

HbsAg > 6 bln

HbeAg /
ALT persisten/ Intermiten DNA VHB > 2 x 10 IU/ml Biopsi hati derajat nekro inflamasi sedang berat Skor Metavir > 2

Fibroscan sesuai skor Metavir > 2

Indikasi terapi
HbeAg :
ALT > 2 5 x BAN menetap 3 6 bl/ ALT > 5 x BAN DNA VHB > 2 x 10 IU/ml Gambaran histologi fibrosis derajat sedang berat skor Metavir > 2 Fibroscan : sesuai skor Metavir

HbeAg :
ALT > 2 5 x BAN menetap 3 6 bl ALT > 5 x BAN Sirosis terkompensasi : DNA VHB > 2 x 10 IU/ml Sirosis tidak terkompensasi : segera dimulai terapi tanpa memandang nilai DNA VHB/ALT (NA)

Kapan mulai Terapi

Pada : Fase immun clearance Fase reaktivasi HbeAg / ALT + DNA VHD : fluktuatif

Kapan penderita HBV diterapi?

Immune tolerance Immune clearance Immune control
Wild Type

Immune escape

Core or Precore Mutant

<

HBeAg+ve HBV-DNA 105 1010 Normal ALT 104 1010 High or Fluctuating

><
< 104

HBeAgve 103 108

>

Normal

High or Fluctuating

monitor

treat

monitor
Inactive (carrier) state

treat
HBeAg ve active chronic hepatitis

HBeAg +ve chronic hepatitis

Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181.

Perbandingan Interferon & Nukleosid Analog

(PEG-) IFN
Keuntungan Durasi terapi 1 tahun Tidak ada resistensi Serokonversi HBeAg & HBsAg stlah selesai terapi
Efek antiviral moderat Toleransi pada penderita kurang Pemberian dengan suntikan Banyak efek samping Tidak bisa diberikan pada : - Sirosis de kompensata - Pasien gangguan psikiatri - Pasien sedang hamil - Penyakit autoimun aktif

NAs
Potensi efek anti viral tinggi Toleransi pada penderita baik Diberikan peroral Bisa dipakai utk sirosis de kompensata Bisa diberikan pada hamil trimester 3
Durasi tidak pasti, jangka panjang Risiko reistensi Kemungkinan relaps banyak

Kerugian

Terapi peg interferon

pada HBV kronik

Treatment options for CHB

Immuno-modulators

IFN PEG-IFN Cytokines Vaccine therapy

CD8+

HBV

Antivirals (Lamivudine) Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Emtricitabine [Clevudine]

Treatment combinations

IFN dual mode of action induces sustained immune control

Immunomodulatory action Interferonalfa
T helper cell B cell Antigen presenting cell

Induction of antiviral state prevents infection of new cells

Cytotoxic T cell Natural killer cell

HBV
cccDNA

HBV replication

Destruction of infected cells

cccDNA persists in liver

Hepatocyte

Induction of antiviral state through gene activation prevents infection of new cells

HBeAg seroconversion can continue to increase post-treatment with PEG-IFN

European study
Patients with HBeAg seroconversion (%) Patients with HBeAg seroconversion (%) 50 40 30 20 10 63/266 0 EOT Post-treatment (6 months) (3 years) 100 80

Asian study

29% 24%

31%

60
40 20 0

60% 37%

77/266

53/172

EOT

Post-treatment (5 years)

Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008

Wong et al. Hepatology 2010

HBeAg seroconversion is not sustained after NAs are stopped

Treatment duration: 48 weeks
Patients with HBeAg seroconversion (%)

PEGASYS1,2
50

Entecavir3

42%*
40

32%
30 20 73/172 10 72/271 0 EOT 87/271 70/354 Post-treatment (1 year) (6 months) EOT 54/354 Post-treatment (6 months)

27% 20% 15%

*Patients in long-term study EOT: end of treatment

1. Lau et al. NEJM 2005; 2. Lau et al. EASL 2006; 3. Chang et al. J Viral Hepat 2009

Response to PEG-IFN is associated with a high rate of HBsAg clearance

266 patients with HBeAg-positive CHB treated with PEG-IFN alfa-2a lamivudine
Patients with HBeAg seroconversion (%) 50 40 30 20 10 0 77/266 53/172

30%
29% 24% 31%

of patients who achieved HBeAg clearance 6 months post-treatment cleared HBsAg 3 years post-treatment (N=19/64)

63/266

EOT

Post-treatment (6 months) (3 years)

Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008

HBsAg clearance meningkat post-treatment setelah terapi PEG-IFN

35 30 % pasien dengan HBsAg clearance 25 20 15

e+

*30% Pasien yang mencapai

HBeAg clearance 6 bulan post-treatment HBsAg menghilang 3 tahun post-treatment (N=19/64)
11%* 6% 7%

10 5
0
EOT

Posttreatment 6 bulan

Posttreatment Tahun 3
Buster et al. Gastroenterology 2008

PEG-IFN alfa-2b:N=172

PEGASYS delivers efficacy that keeps increasing post-treatment

230 patients with HBeAg-negative CHB treated with PEGASYS lamivudine

14

Patients with HBsAg clearance (%)

12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 Follow up (years)
11/230 14/230 20/230

12% 11% 9%

6%
5%
25/230 28/230

5
Marcellin et al. EASL 2009

CHB: chronic hepatitis B

Terapi NA
pada hepatitis B kronik
NA yang poten
Resistensi yg rendah disetujui utk terapi HVB kronik di USA dan Eropa : Entecavir dan Tenovovir sebagai terapi lini pertama

Entecavir :
Dosis : 0.5 mg/hr untuk NAIF 1 mg/hr utk pasien yg sudah resisten dgn NA lain

Respon anti viral tinggi lebih tinggi dari Lamivudin dan Adefovir Efektif pada pasien yg resisten Lamivudin Terapi 5 tahun resistensi 1.2% Dapat utk terapi jangka panjang

Oral NAs: effective HBV DNA suppression

New potent NAs produce effective HBV DNA suppression
Undetectable HBV DNA in >90% of patients with ETV
ETV-002 ETV Long-term Cohort (ETV-022/-901)

Year 1

Year 1

Year 2
83

Year 3
89

Year 4
91

100 Proportion of patients (%) HBV DNA <300 copies/mL 80

67

Year 5 94

60 40

55

20
0
n=
236/354* 80/146 116/140 116/131 98/108 88/94
Chang et al. Hepatol 2010

Entecavir pada pasien HVB kronik dengan HbEAg (+) dibandingkan dengan Lamivudin
Entecavir HVB DNA (-) Serokonversi HbEAg Serokonversi HbSAg 67% 21% 2% Lamivudin 36% 18% 1%

Perbaikan histologis
Terapi selama 48 minggu Entecavir tidak ada resistensi

72%

62%

Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) : 300 mg/hr

Lebih efektif dari adefovir Profil resistensi cukup baik Efektif untuk pasien yang resisten obat lain Dapat dipakai untuk jangka panjang > 5 tahun

Tenovovir pada pasien HVB kronik dengan HbEAg (+) dibandingkan dengan Adefovir
Tenovovir 266 pasien HbAg (+) terapi 48 minggu HVB DNA (-) < 400 kopi/mL 76% 13% Adefovir

Memperbaiki kerusakan histologis

Normalisasi ALT Serokonversi HbSAg
Tidak ada resistensi Tenovovir

67%
68% 3%

12%
54% 0%

Marcellin et al 2008

Perbedaan Interferon & Nukleosid Analog

Interferon Durasi terapi 1 tahun Nukleosid Analog Jangka panjang (seumur hidup)

Cara pemberian
Sirosis dekompensata Efek samping Menekan DNA VHB 1 th Serokonversi HbeAg 1 th Serokonversi HbsAg 1 th Respon biokimia Respon histopatologi Resistensi Respon jangka panjang

Injeksi sub kutan

Tidak Banyak Sedikit lbh rendah Sedikit lbh rendah Lebih tinggi Seimbang Seimbang Tidak ditemukan Membaik bila target terapi tercapai

Oral
Dapat Minimal Lebih tinggi Lebih tinggi Lebih rendah Seimbang Seimbang Cukup tinggi pd beberapa jenis Sering relaps bila tdk dilanjutkan jangka panjang

Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis B, 2012