3/21/2013

Uvod
ovjekjetokomivotaizloenuticajuraznih

ksenoboitika
Ksenobiotik (xenos)=stranac i (bios)=ivot

jesupstanca koja jeprisutna uorganizmu,ali seu njemu neproizvodi niti seoekuje da bude prisutna,npr;
vjetake supstance,koje nepostoje u prirodi(razne

vrstepolutanata)
lijekovi,zbogtogatoihljudskotijeloneproizvodii

nisudiouobiajeneishrane

Objanjenje definicije jejednostavno. Ako seneka vrsta polagano izlae sve veoj koliini nekog ksenobiotika,obino seuspjeno prilagodi ili izumre. Ksenobiotici su znai sve tvari kojima sekoncentracija

Za svaku tvar skojom ovjek dolazi udoticaj rauna

letalna doza LD;

LD50,tj.(doza ksenobiotika koja ubija 50%

drastino promijeni ukratko vrijeme i time onemogue organizmu da se prilagodi.

Postoji teorija po kojoj bijedna molekula ksenobiotika

eksperimentalnih ivotinja)
ED50 tj.efektivna doza (doza koja kod 50% ivotinja

uzrokuje vidljive znakove trovanja)

MDK(maksimalno doputena kocentracija) ADI(eng.maximaldailyintake)maksimalno

bila dovoljna da uzrokuje bolest kad bisenala na pravom mjestu upravo vrijeme.

prihvatljivo dnevno unoenje

FARMACIJA je naukai struka koja se bavi pripremom

i izradom lijekova

Vrlo jevana i brzina kojom seorganizam moe

rijeiti ksenobiotika.
Postoje brojni mehanizmi inaktivacije na svim nivioma

(stanica,tkivo,nivocijelog organizma).

FARMAKOLOGIJA j je nauka o lijekovima j i

meudjelovanju lijeka i organizma

Neke tvari ulaze uorganizam kao tetne,aneke druge

KLINIKA FARMAKOLOGIJA je specijalnost

ulaze uorganizam inaktivne,ali zbog slinosti snekim tvarima iz organizma,tjelesni enzimi ih pretvaraju u otrovne tvari (bioaktivacija).

naunog prouavanja djelovanja lijekova na ovjeka

3/21/2013

Ksenobiotici
Primjeri; antifriz,pohemijskom sastavu etilenglikol, alkohol dehidrogenaza ga zamjenjuje setanolom i od njega radi toksini acetaldehid
metilni alkohol koji isti enzim pretvara uformaldehid

Poznata jeteorija Paracelziusa (14931541)

"Allsubstances arepoisons:thereisnonewhichisnota poison.Therightdosedifferentiates apoisonandaremedy poison remedy.

Ksenobiotici na organizam djeluju namnogobrojne

nainenpr;
ometanjem energijske proizvodnje remeenjem prenosa kisika genotoksinou ometanjem sinteze bjelanevina inhibicijom enzima remeenjem receptorske funkcije remeenjem membranske propusnosti stvaranjem slobodnih radikala

Ksenobioticizbogovihfatorakojeprouzrokujuprolaze

krozraznemetabolikeprocese.
Metabolizam M b li predstavlja d lj mehanizam h i za eliminacijuegzogenih(nepoeljnih)spojevaiz organizmaikontrolunivoaendogenih (poeljnih)spojevauorganizmu.

3/21/2013

Osobinemetabolita
Polarnijiihidrosolubilnijiodpolaznogspoja ManjejoniziraniprifiziolokompH Manjevezanizaproteineplazmeitkiva Manje M j deponovani d iumastima ti Teeprolazekrozelijskemembrane

Metabolitiksenobiotikamogubiti; Neaktivni Aktivni Toksi T k ini i Ispitivanje(praenje)metabolitau Biolokommaterijalu:plazma,urin,krv...

Lakaeliminacijalijekaizorganizma

Pripremabiolokogmaterijala Kvalitativnaikavantitativnaanaliza(HPLC,GC/MS, HPLC/MS,NMR,MS/NMR...)

Ispitivanjelijekovavriseudvijefaze. Pretklinikaispitivanja invitro primjenominvitromodelauobliku razliitihpreparatajetreidrugihorgana invivo naeksperimentalnimivotinjama(mi, ( pacov,zamorac,kuni,pas,majmun,svinja) Klinikaispitivanja invivo kodljudi,metabolitiseuobiajenoprate iodreujuurazliitimbiolokimtenostima,npr. plazmiiurinu

Razlike u osjetljivosti na toksikoloke efekte su evidentni i

pripisuju se genetskim razlikama, koje se javljaju na nivou izoenzima citohrom P450 monooksigenaze (CYP450)
Lijekovi se podvrgavaju razliitim hemijskim promjenama u

organizmu pod djelovanjima enzima jetre, crijeva, bubrega, plua i drugih tkiva tkiva.
Posljedica ovakve metabolike obrade toksina je promjena

njihove farmakoloke aktivnosti, vremena djelovanja i toksinosti.

Farmakoloka i toksina aktivnost lijeka (ili ksenobiotika)

posljedica je njegovog metabolizma.

3/21/2013

Lijekovi
Studijeometabolizmuksenobiotikasuserapidno
Pogreanodgovornalijek Interakcija lijekova

poelerazvijatiuposljednjimdesetljeima.
Poznavanjem lijekova P j metabolizma b li lij k moguse

predvidjetiposljediceinterakcijeizmeulijekovai interakcijeizmeulijekovaihraneteobjasniti neeljeneefektenapacijente.

Dugotrajneterapijelijekovima,stvarajutoksineefekte Uobiajenapraksapropisivanjavielijekova
nelagode

Klinikeposljedice

ozbiljneposljedice

smrtnost

istovremeno

Ksenobioticiprolazekroznizenzimskih

transformacijauorganizamuukojimaobinogube svojufarmakolokuaktivnost detoksifikacija.

Procesikojisuukljueniuovajmetabolizamsu

Metabolikiputeviksenobiotika
ReakcijefazeI(biotransformacije) oksidacije,hidroksilacije,redukcijeihidrolize uvodisenovafunkcionalnagrupailisepostojea modificiratj. j stvarasep pogodno g mjesto j zareakcije j fazeII. ReakcijefazeII(konjugacije) enzimskesintezeprikojimasedodajenova funkcionalanagrupatopojaavapolarnostlijekaili ksenobiotika. onesupstancekojesuotporne nametabolizirajue enzimeilisuvehidrofilneiliseizluujenepromjenjene.

reakcije j
Oksidacije Redukcije Glukuronidacije Sulfokonjugacije

priemumogunastatimetabolitikojiimajuterapijske ilitoksineefekte bioaktivacija.