Hiperbilirubinemija oznaava poveanje nivoa bilirubina u serumu, bez obzira na to da li je ili nije kliniki uoljiva.

utica je Mperbilirubinemija koja se uoava pri klinikom pregledu, a holestaza podrazumeva redukciju toka ui. Mada hiperbilirubinemija skoro uvek prati holestazu, moe biti izolovana pojava i ne mora obavezno obuhvatati holestazu. Bilirubin je lineami tetrapirol, topljiv u mnogim organskim rastvaraima, ah vrlo slabouvodi. Njegovo svojstvo topljivostiu lipidima ini ga opasnim za ehje, naroito modane, jer moe da prodre kroz ehjsku membranu i tako u eliji stvara ireverzibilne promene. Odovenegativnereakcije postoje u organizmu dva zatitna mehanizma, prvi vezivanje slobodnog bilirubina za albumine i drugi vezivanje bihrubina sa glukuronskom kiselinom u jetri. Tako se organizam oslobaa bilirubina u njegovom vezanom, netoksinom obliku. Glavni stepeni u metabolizmu bilirubina su stvaranje, oslobaanje, prihvatanje, konjugacija, izluivanje, drenaai enterohepatika cirkulacija. Nekonjugovana hiperbilirubinemija je u vezi sa proizvodnjom, oslobaanjem, prihvatanjem, konjugacijom i enterohepatikom cirkulacijombilirubina, a konjugovana hiperbilirubinemija je vezana za stepenice u izluivanju i drenai. Mogui defekti u metabolizmu bilirubina i njihove posledice su zbimo date u tabeli. Poremeaji u nastanku bilirubina. Glavni deo bilimbina u serumu je rezultat razgradnje hemoglobina zrelih eritrocita. Ovaj proces se deava u retikuloendotelnom sistemu slezine, jetre i kostne sri. Manji deo bilimbina potie iz tzv. neefektivne eritropoeze u kostnoj sri. Poveana proizvodnja bilirubina moe biti ili posledica ,,anta ako je njegov izvor u poveanoj neefektivnoj eritropoezi, ili ,,hemolizi ako je njegov izvor ubrzana razgradnj a zrelih eritro cita. Prvi tip se javlja kod megaloblastnih anemija, sideroblastnih anemija, talasemije, trovanja olovom i u eritropoeznoj porfiriji. Primeri hemolitikog tipa hiperprodukcije bilimbina su kongenitalna sferocitoza, anemija srpastih ehja, autoimime hemohtike anemije, pohcitemija rubra vera i transfuzije krvi. Poremeaji u prenoenju bilirubina. Poto je nekonjugovan bilirubin samo minimalno rastvorljiv u vodenom rastvoru, on se zbog toga prenosi reverzibilno vezan za albumin. Srana insuficijencija je najei uzrok poveanja nekonjugovanog bilirubina u hospitalizovanih bolesnika. Hiperbilirubinemija moe biti rezultat spontanog ili hirurki postavljenog portokavalnog anta koji usmerava krv van jetre. Sulfonamidi, sahcilati, sis temska acidoza mogu istisnuti bilirubin iz veze sa albuminom i ometati ga na putu ka jetri. Novoroenad ima smanjen kapacitet vezivanja bilirubina za albumin i poto nekonjugovan bilirubin nije rastvorljiv u vodi, on tei deponovanju u CNS, i to rezultuje kemikterusom. U svim tim primerima problem u prenoenju bilirubina do hepatocita rezultuje nekonjugovanom hiperbilirubinemijom.

Poremeaji u prihvatanju bilirubina. -Bilirubin prolazi kroz membranu hepatocita koja ima komplikovan mehanizam percepcije organskih anjona. Povratna difuzija bihrubina je minimalna usled prisustva u citoplazmi hepatocita vezujueg proteinazvanog hgandin. Hiperbilirubinemija semoe javiti u ovom stadijumu kada se organski anjoni ili lekovi, kao to su flavospidina kiselina, kontr astna sredstva za snimanje unih puteva, BSP, rifampicin takmie sa bilirubinom. Inhibicija u metabohzmu bilirubina pomou lekova je privremena i nije glavni uzrok hiperbilirubinemije. Glavni uzrok hiperbilirubinemije zbog poremeajaprihvatanju bilirubina je Gilbertov sindrom. Ovaj sindrom asimptomatske nekonjugovane hiperbilirubinemije predstavlja glavni uzrok nekonjugovane hiperbihrubinemije u spoljanjih i nehospitahzovanih pacijenata gde se javljau oko 5%. Ovaj se ee javlja (2 do 7 : 1) u mukaraca nego u ena i on se obino prvo dijagnostikuje u kasnoj adolescenciji ili ranoj mladosti. Javlja se u vie lanova iste porodice, ali nain nasleivanja je slabo definisan. Karakterie se blagom, hroninom fluktuirajuom, nekonjugovanom hiperbilirubinemijom koja se javlja u odsustvu drugih znakova ih simptoma oboljenja jetre. Bilirubin u seramu se kree od 1,5 do 6 mg/dl, mada povremeno pada na normalu. utica, ee samo ikterus sklera, fluktuira, postaje intezivnija nakon posta, infekcije, ingestije alkohola, hirakih zahvata ili nekog fizikog rada. Poremeaj se obino otkriva sluajno, kod laboratorijskih ispitivanja krvi iz dragih razloga. Gilbertov sindrom ima benigni tok i ne zahteva terapiju. Dijagnoza se potvruje pomou redukcione ishrane od 400 kalorija (1700 J) ne vie od 1/3 kalorija su u obliku masti, za 24-48 asovni period, ih pomou i.v. davanja 50 mg nikotinske kiseline i nalazom o dvostrukom ili trostrukom poveanjubilirabina. Fenobarbitonski test dovodi do snienja koncetracije bilirubina u serumu indukcijom glukuronil transferaze. Nije potrebna biopsija jetre kao ni terapija. Poremeaji u konjugaciji bilirubina. Posle prihvatanja bilirubina od strane prenosnog sistema i vezivanja za ligandin, on se prenosi do mitohondrija, pomou za masne kiseline vezujueg proteina, ranije oznaavanog kao Z-protein. On se tada vezuje, preteno ali ne iskljuivo za glukoronsku kiselinu. Glukuronizacija se katalizuje pomou enzima UDP glukuronil-transferaze. Ako UDP glukuroniltransferaze nema, ako je smanjena ili inhibirana zbog naslea (Crigler-Najjarov i Gilbertov sindrom), nezrelosti u razvoju (neonatus) ili intervencija sa egzogenim agensima (Lucey-Driscollov sindrom ili utica majinog mleka), ova stepenica u metabolizmu bilirubina bie definitivna i javie se nekonjugovana hiperbilirubinemija. Pacijenti sa Crigler-Najjarovim (tip I) sinromom imaju potpun nedostatak UDP glukuronil-transferaze. Oni imajupojavu izraene utice (srednja vrednost iznad 20 mg/dl) u prvih nekoliko dana ivota i obino umiru od kemikterusa u ranom

detinjstvu. Pacijenti sa Ariasovim sindromom (ih Crigler-Najjarovim tip II sindromom) imaju inkompletan deficit UDP glukuronil-transferaze (proseno 5-10% od normalne aktivnosti). utica (prosean bilirubin je izmeu 10 i 20 mg/dl) javlja se obino pre desete godine. Kemikteras je redak i pacijenti obino imaju asimptomatsku uticu kad odrastu. Poto neto UDP glukuronil-transferaze postoji, ona moe biti indukovana pomou terapije fenobarbitonom i bihrubin se moe smanjiti za vreme hronine administracije. Defekti u izluivanju bilirubina. Misli se da je ekskrecija ograniavajua stepenica u metabolizmu bilirabina, aktivan proces u kanalikulamoj membrani posredovan aktivnim prenosiocima. Ona moe biti prekinuta hepatocelularnim oboljenjima. Najee su posredi ili poremeaji u izluivanju bilirabina kada je funkcioni integritet procesa prekinut oteenjem ehjske membrane, ili biohemijski poremeaj u ekskrecionom procesu. Kada je hepatocelulamo oboljenje odgovomo za poremeaj ekskrecije, postojiobino oteenje u sekretomom mehanizmu za une kiseline, kao i izvestan stepen retencije unih kiselina (holestaza) koji moe pratiti retenciju bilirabina. Holestazna hiperbilirabinemija zbog poremeaja u izluivanju je rezultat hepatocelulamog oboljenja, kao to je virusni ili alkoholni hepatitis, i primene nekih lekova. Stepen retencije masnih kiselina udruen sa hepatocelulamim oboljenjem rei je odonog koji se javlja kada je poremeena sledea stepenica, drenaa. Kada postoji genetski poremeaj u prenosnom sistemu bilirabina, kao u DubinJohnsonovom i Rotorovom sindromu, defekt je specifian i postoji ista konjugovana hiperbilirabinemija bez poveanja unih kiselina i to je hiperbilirubinemija bez holestaze. U Dubin-Johnsonovom sindromu, fluktuirajuautica, upoetkuneprimetna, esto je uoena u dragoj ili treoj deceniji ivota, ali su retki neonatalni sluajevi. utica se poveava u tradnoi, prilikom operacija i infekcija. Neki pacijenti imaju udruene bolove u gomjem desnom kvadrantu trbuha, nauzeju ili povraanje. utica moe biti hronina ili rekurentna, pacijenti mogu biti anikterini, osim u periodu stresa. Bilirubin je obino najmanje 60% konjugovan i obino je manji od 5 mg/dl ali su poznate i vrednosti iznad 20 mg/dl. U veini sluajeva una kesica se ne prikazuje na peroralnoj holecistografiji, ali se prikazuje pri skeniranju sa 99mtehnecijumom. Pri biopsiji jetra se prikazuje makroskopski neuobiajeno kao cma boja zbog postojanja pigmenta za koji se mislilo da je melaninu slian pigment. Klasini dijagnostiki znak u Dubin-Johnsonovom sindromu je pojava vee retencije BSP-a u serumu u 90 minuta nego u 45 minuta jer se neizluena boja vraa u plazmu. Nalaz da 80% ili vie koproporfirina u urinu pripada izomeru 1 je patognomonian

za Dubin-Johnsonov sindrom kada se iskljui postojanje kongenitalne eritropoezne porfirije. To je benigni sindrom koji ne zahteva terapiju. Fenobarbiton moe povremeno redukovati nivo bilirubina. Drugi uroeni defekt prenosioca u membrani je Rotorov sindrom, ali u tom poremeaju moe nedostajati preuzimanje ili deponovanje bilirabina od strane jetre. On lii na Dubin-Johnsonov sindrom prema klinikoj slici, ahserazlikujeutometojetranije pigmentovana, oralna holecistografija je normalna i ne postoji porast izluivanja BSP-a posle 90 minuta. Kliniki se manifestuje blagom fluktuirajuom uticom s povienjem bilirabina kod infekcije i smanjenjem u tradnoi. U plazmi nalazimo i konjugovani inekonjugovani bilirubin. Laboratorijskitestovi jetre sunormalni kao i histologijajetre. Svi defekti u preuzimanju bilirabina do ove metabolike take su ,,iste hiperbihrabinemije koje se obino javljaju bez pojave drugih poremeaja: oteenja funkcije jetre, uveane jetre i slezine i poremeaja toka ui. une soli se ne zadravaju u serumu i nema pruritusa iU steatoreje. Ove hiperbiUrubinemije ne vode hiperholesteronemiji, Upidemiji iU ksantomatozi. Poremeaji u drenai bilirubina. Poto je konjugovan biUrabin izluen, on prolazi sukcesivno od kanalikulamih ka intralobularnim unim kanaliima, zatim interlobulamim (portnim) unim kanaUima i intrahepatikim unim kanalima. Bilirabin prolazi kroz une sudove sve veih kalibara, sve do ekstrahepatikih kanala. Ako neki deo biUjamog trakta bude blokiran ili nenormalno propustljiv, bilijamapasaa sastojaka ui se usporava i svi sastojci se zadravaju. utica kod ovih poremeaja je zbog toga uvek holestazna. Veliina poveavanjanivoa unih soU, holesterola, alkalne fosfataze ili bilirabina, kao i svrab koji nastaje zbog retencije unih soli, pomau klinikom razlikovanju ovog oblika utice od hepatocelulamog oteenja i apsolutno se razlikuju od iste hiperbilirubinemije. Holestazni poremeaji mogu biti klasifikovani primamo prema anatomskoj lokalizaciji bloka u bilijamoj drenai i sekundamo prema etiolokom agensu. Intrahepatika holestaza. Intrahepatika holestaza moe biti biohemijska ih anatomska. Biohemijska holestaza, meutim, moe predstavljati samo mikroanatomske promene. Holestaza bez velikih anatomskih opstrukcija povremeno se deava u akutnom virusnom ili alkoholnom hepatitisu ali je najee uzrokovana lekovima (medikamentozna holestaza). Ova holestaza je nepredvidljiva i esto ima karakteristike hipersenzitivne reakcije. Najei lekovi koji izazivaju ovu holestazu su fenotijazini, derivati eritromicina, diazepoksidi, sulfonil-urea, triciklini antidepresivi i antitireoidni preparati. Intrahepatika holestaza u trudnoi. Trudnoa je povezana sa nekoliko razliitih uzronika utice. Vimsni hepatitis je najei uzrok utice u trudnoi, ali u 1/5 utih trudnica idiopatska holestaza je uzrok tegoba. Holestatska utica se moe javiti u poslednjem trimestm tmdnoe i biti praena umerenim svrabom i

povremeno anoreksijom, nauzejom i blagim povraanjem. utica ne mora biti izraena, ona se ak ne mora ni javiti. Aminotransferaze su obino normalne ali ne uvek. Intrahepatika holestaza u tmdnoi j e vezana za estrogene hormone.Nalazi se normalizuju 7-14 dana nakon poroaja. Benigna rekurentna intrahepatika holestaza. Ova holestaza je redak sindrom rekurentne intermitentne intrahepatike holestaze koja se razlikuje po blagom toku od slinih sindroma. Rekurentni znaci utice mogu trajati od dve nedelje do 18 meseci, proseno 3 -4 meseca. Uz simptome koji sugeriu vimsni hepatitis javljaju se nespecifine teg obe kao umor, nervoza, nauzeja, anoreksija, gubitak teine, bolovi ispod desnog rebamog luka. Svrab je rana i vrlo izraena tegoba, mada povremena pojava utice nije udmena sa svrabom i obratno. Epizode se prvo javljaju u relativno ranim godinama, obino pre 20, a esto pre 10. godine. Mada oboljenje nije primamo porodino, opisano je nekoliko porodica, i kada je tako, dijagnozaje olakana. Ekstrahepatika holestaza. Ekstrahepatika holestaza je uvek anatomska i moe biti uzrokovana konkrementima, strikturama, cistama unih puteva, tumorima ili oboljenjimapankreasa. Ova oboljenja su sva potencijalno hirurki reiva i njihova rana dijagnostika pomou direktnog uoavanja unih puteva je zbog toga neophodna. O tome e biti govora na dmgom mestu.