Boala celiaca (Enteropatia gluten-indusa/glutenica)

Conf. Dr. Liana Gheorghe

Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie Institutul Cinic Fundeni UMF Carol Davila Bucuresti

Definitie:
Boala celiaca, enteropatia glutenica, sprue celiac

Afectiune cronica intestinala caracterizata prin atrofie vilozitara si malabsorbtie (clinic si biologic) (prezentare clasica: diaree, meteorism, flatulenta, scadere ponderala) aparute ca urmare a expunerii mucoasei intestinale genetic susceptibila la contactul cu anumite proteine din dieta, generic denumite gluten, continute in grau, secara, orz. Ea raspunde prompt (ameliorare clinica rapida, restaurarea lenta a morfologiei intestinale) la excluderea glutenului/cerealelor toxice (imunogenice) din dieta.

Este o afectiune particulara ce combina o alergie alimentara cu o afectiune autoimuna / o intoleranta cronica la gluten

Spectrul clinico-patologic al sensibilitatii la gluten

Fenomenul de iceberg
BC clinic manifesta Diagnostic prin screening BC silentioasa BC latenta/diateza celiaca /predispozitie Subiecti sanatosi Examen histologic normal al mucoasei

Diagnostic

clinic

Prezenta leziunilor histopatologice definitorii

Epidemiologie (1)

Afectiune frecventa, intalnita atat la adult cat si la copil, o conditie cronica, terapie exclusiv dietetica Cea mai frecventa afectiune indusa de nutrimente la adult Frecventa reala a bolii celiace nu este cunoscuta datorita numeroaselor forme clinice blande sau asimptomatice care raman nediagnosticate Numai ~10-15% din cazuri sunt diagnosticate Prevalenta BC manifeste clinic (diagnosticate) la adult variaza intre 1:400 si 1: 10 000 Cea mai mare prevalenta raportata: Marea Britanie si Irlanda (1:300 in vestul Irlandei) Date recente: 1:100 (1%)
Frecventa a crescut de 5x in ultimii 50 de ani (2 cohorte testate tTG: 0.2%/9133 adulti Warren AIR Force Base 1948-1954 vs. 0.9% 12,766 US adults, iar mortalitatea a scazut de la 3.9 la 1.0)

Epidemiologie (2)

Afectiunea este ubicuitara, caracterizata printr-o ampla variabilitate geografica Arii geografice cu incidenta mare: N-V Europei, America de Nord Arii geografice cu incidenta mica: S-E Europei, Africa, America Centrala si de Sus, Orientul Mijlociu, Extremul Orient Variabilitatea geografica este guvernata de factori etnici/rasiali si de mediu

frecventa la populatia alba din N-V Europei si America de Nord, evrei si rara la africani, asiatici, latino-americani etc caracteristica populatiilor la care graul reprezinta principala cereala din dieta

Patogeneza

Patogeneza are la baza interactiunea complexa dintre

factori de mediu factori genetici factori imunologici

Atrofia intestinala este rezultatul injuriei/atacului imunologic-inflamator inadecvat al Lfc T asupra mucoasei intestinale aparut la persoane genetic susceptibile consecutiv contactului cu glutenul din dieta

Patogeneza
1. Factori de mediu

Willem Karel Dicke 1905-1962

1933: primul pacient cu EG 1950 Ph.D. thesis : investigarea efectului nociv al unor cereale asupra pacientilor cu EG & evolutia clinica favorabila la
excluderea fainii de grau

Taxonomia cerealelor toxice

Angiosperme (plante cu flori) Gramineae (ierburi)
25-40 mill ani

Grau Secara

Orz

Ovaz

Manioc

Orez Hrisca

Sorg

Porumb

Patogeneza
Prolaminele compusii imunogenici din cereale
Proteine & peptides din cereale
Gluten
alcool-solubile

Albumine
salin-solubile

Globuline
hidrosolubile

Gliadina (grau) Secalina (secara) Ordeina (orz) Avenine (ovaz)!

( , ,

Prolamine

, )

Glutenine

Patogeneza
1. Factori de mediu

Trasatura comuna a prolaminelor: polipeptide bogate in glutamina si prolina (continutul de glutamina este >30%, iar cel de prolina >15% in prolaminele din grau, secara, orz); GM~30 000-70 000 D
Similitudinea imunologica dintre motivul proteic din prolamine si patogeni enterici ca Ad12 (proteina 54kDE1b) sugereaza ca expunerea la adenovirusul 12 la persoane susceptibile poate reprezenta un trigger pentru aparitia bolii celiace

Patogeneza
2. Factori genetici

Concordanta la gemeni: 70% Prevalenta la rudele de gradul I: 10-15% Susceptibilitate genetica se asociaza cu prezenta haplotipului HLA DR3-DQ2 (95%) sau DR4-DQ8 Numai ~30-40% din subiectii cu EG prezinta aceste haplotipuri (numai 1/3 din susceptibilitatea genetica pentru EG este legata de regiunea HLA, lasand un loc important susceptibilitatii genetice non-HLA )

Patogeneza
3. Factori imunologici

APC (celulele cu functie de procesare si prezentare antigenica) caracterizate prin haplotipul HLA DR3-DQ2 sau DR4-DQ8 prezinta peptidele gliadinice limfocitelor T intestinale ce initiaza un raspuns imun inadecvat soldat cu injuria epiteliului intestinal mediata de citokine ca IFN si IL-15 Prezentarea antigenica a gliadinei este facilitata de enzima tTG (transglutaminaza tisulara) care deamineaza reziduurile de glutamina din gliadina cu aparitia epitopilor -gliadinici ce se leaga preferential de Lfc T in prezenta HLA-DQ2)

tTG si gliadina reprezinta substratul testelor serologice cheie pt diagnosticul bolii celiace (Ac anti-tTG si anti-gliadina acuratete 75%, indeosebi anti-DGP anti-peptid gliadinic deaminat acuratete > 95%)

Patogeneza
3. Anomalii imunologice

Anomaliile imunologice din BC intereseaza atat

imunitatea umorala:
- cresterea de 2-6x a limfocitelor B (Ig+) in lamina propria
- prezenta Ac tip IgA, IgG si totali anti-gliadina, antireticulina, anti-endomisium (EMA), anti-transglutaminaza tisulara (tTG) - sensibilitate si specificitate >95% - rol: screeningul persoanelor susceptibile, diagnosticul BC la copil, urmarirea compliantei la tratament (dieta)

imunitatea celulara: cresterea limfocitelor intraepiteliale (IEL) (CD8), infiltrarea CD4 a laminei propria, citokine proinflamatorii

Anatomie patologica

In BC leziunile morfologice intereseaza numai mucoasa intestinala; submucoasa, musculara si seroasa nu sunt afectate Severitatea maxima a leziunilor este intalnita la nivelul intestinului proximal (duoden, jejun proximal) Sistematizate didactic la nivelul celor 3 compartimente ale mucoasei:

epiteliul de suprafata (absorbtiv, vilozitar) epiteliul glandular lamina propria

Anatomie patologica

Epiteliul de suprafata (absorbtiv, vilozitar) atrofie vilozitara modificarea taliei si bagajului enzimatic Ec infiltrarea epiteliului cu IEL Epiteliul glandular alungirea criptelor glandulare Lieberkhn si cresterea numarului mitozelor la nivelul epiteliului regenerativ Lamina propria infiltrat inflamator Lfc, Pc, Eo, Mastocite

Mucoasa normala

Atrofie vilozitara

Cresterea numarului IEL

Modalitati de prezentare clinica

Manifestarile BC sunt variabile si complexe La o extremitate a spectrului clinic se afla pacientii cu manifestari clasice (diaree, steatoree, meteorism, flatulenta, declin ponderal, sechele nutritionale datorate malabsorbtiei, astenie), la cealalta extremitate se afla pacientii fara diaree, cu manifestari subtile, nespecifice, atipice sau asimptomatici (>50%)

Modalitati de prezentare clinica

BC clasica diagnosticata in copilarie BC cu debut tardiv, la varsta adulta (30% au >50 ani/Dutch
Coeliac Society, 5000 pts 2000-2005) Latenta pana la dg: ani (durata medie pana la dg 2008!!! 11 ani) Confuzie cu IBS Manifestari subtile, nespecifice, extraintestinale

Dermatita herpetiforma Anemie feripriva/deficit folati Osteopenie Astenie cronica/sindrom hipoanabolic (retard statural) Infertilitate Complicatii obstetricale Manifestari neuro-psihice: Ataxia glutenica

BC asimptomatica (rude de gradul I)

BC latenta

Manifestari clinice clasice (1)

Diaree
30-70%

1-10/24h; volum 400-500 ml/zi

decolorate, aspect

rancede, chitos

mecanism plurifactorial: osmotic, exces lipide malabsorbite, reducerea secretiei hormonilor digestivi, dilutia nutrimentelor in faza osmotica excesiva, accesul deficitar al enzimelor la substraturi

Durere abdominala Meteorism (balonare) Flatulenta Borborigme Modificari de apetit

Modalitati de prezentare atipice (2)

scaderea/deficitul ponderal; retard staturo-ponderal la copil astenie fizica, psihica, fatigabilitate

anemie (sideropenica/folat-priva)
parestezii, crampe musculare, tetanie -> hipoCa, hipovit D boala osteopenica: dureri osoase, fracturi patologice ->hipoCa

manifestari hemoragipare: echimoze, hemoragii digestive, genitale etc.

epistaxis,

hematurie,
ataxie,

manifestari neuro-psihiatrice: neuropatie periferica, schizofrene, sindromul de hiperactivitate-deficit de atentie

stomatita aftoasa recurenta, glosita si stomatita angulara

anomalii menstruale, impotenta, infertilitate, avort spontan, retard de dezvoltare fetala

Conditii asociate cu boala celiaca (3):

boala sistemica imuna cauzata de Ag de la nivel intestinal
S-au descris peste 100 de afectiuni asociate BC, majoritatea cu patogeneza autoimuna

Afectiuni dermatologice: dermatita herpetiforma, eritem nodos

Afectiuni autoimune endocrine: DZ tip I, afectiuni autoimune tiroidiene/suprarenaliene (Addison)

Afectiuni autoimune ale tesutului conjunctiv: artrita reumatoida, sindromul Sjogren, lupus eritematos sistemic

Afectiuni hepatobiliare: colangita sclerozanta primitiva, ciroza biliara primitiva, hepatita autoimuna, transaminaze crescute

Afectiuni gastrointestinale: bolile inflamatorii intestinal IgA, gastrita limfocitara, colita microscopica, deficit IgA

Conditii variate: ataxia glutenica, nefropatia IgA, sindrom Down, sindrom Turner,

Conditii asociate cu risc crescut pentru boala celiaca (4)

rudele de gradul I (10-15%) si II (2.6-5.5%) ale pacientilor celiaci DZ tip I (2-5% adulti; 3-8% copii) afectiuni autoimune tiroidiene (3%) anemie sideropriva simptomatica (10-15%) si asimptomatica (2-9%) colita microscopica (15-27%)

sindromul de intestin iritabil (3.4%)

osteoporoza (1-3%) transaminaze crescute (1.5-9%) hepatita autoimuna (3-6%), ciroza biliara primitiva (0-6%) sindromul Down (3-12%) sindromul de oboseala cronica (2%) Infertilitate (2-4%)

Diagnostic

Teste biochimice si hematologice de prima linie (de screening)

Teste de absorbtie intestinala (d-xiloza, steatoree, TT lactoza)

Biopsia intestinala
Teste serologice (autoanticorpi: EMA, tTG)

Screening? Rude de gradul I, DZ tip I, dermatita herpetiforma, boli autoimune

Diagnosticul serologic

Raspandirea cunostintelor despre boala celiaca si cresterea indexului de suspiciune clinice au condus la cresterea dramatica a dg

diagnosticul s-a simplificat ca urmare raspandiri si accesibilitatii dg serologic

largei

serologia anti-tTG ramane cel mai utilizat test pentru diagnostic HLA DR3-DQ2 sau DQ8 serologia anti-DGP (deamidated gliadin peptide) IgG si IgA este indicata:
AGA+ cu tTG/EMA (-)

bio jejunala evocatoare cu tTG negativ in deficitul IgA

Gold-standard diagnostic:
biopsia intestinala

Mucoasa normala Atrofie vilozitara Alungirea criptelor glandulare Infitrat inflamator in corion

Cresterea numarului IEL

Diagnostic: Teste serologice (privire integrata si utilitatea clinica)

Test
IgA anti-gliadina

Specificitate
<80%

Sensibilitate
>80%

IgG anti-gliadina IgA anti-endomisium

variabila 96-97% (studii animale) 90% (studii umane)

90% (s. animale) 98% (s. umane) 40%

Nespecifica 100% (s. animale) 100% (s. umane)

95% (s. animale) 98% (s. umane) 98%

IgA tTG IgG tTG

Diagnostic
Risc moderat-crescut (manif. G-I Tipice, istoric familial, retard staturoponderal, anemiesideropriva EMA, tTG Biopsie jejunala EMA, tTG + Bio JJ +

Risc redus

EMA, tTG, IgA/IgG AGA

+
Bio jj EMA, tTG Bio JJ +

EMA, tTG Bio JJ -

EMA, tTG + Bio JJ +

Repeta bio jj

Tratament

Alte cauze de atrofie vilozitara

Diagnostic exclus

Complicatii
Mortalitate: usor crescuta comparativ cu pop. generala (forme malabsorbtive, dg intarziat, lipsa de complianta la DFG, limfom?)

Risc pentru afectiuni maligne: limfom intestinal primitiv T/B; limfom non-Hodgkinian T/B extraintestinal (SIR 50-100x) cancere solide: carcinom orofaringe (SIR 2.3), carcinom scuamos esofagian (SIR 4.2), adenocarcinom intestinal (SIR 10x) si colonic (SIR 1.5)
limfom T difuz multifocal cu punct de plecare IEL

50-100x mai frecvent decat in populatia generala

clinic: durere abd, scadere ponderala, caracter refractar la DFG

diagnostic dificil; concomitent / in evolutie

Complicatii nutritionale: boala osteopenica, anemie feripriva, retardarea cresterii, deficite nutritionale, infertilitate, afectiuni autoimune extraintestinale

Tratament
Principiul terapeutic cheie

Sigura afectiune digestiva al carei management este dietetic: dieta fara gluten (DFG) riguroasa si permanenta (principiul terapeutic cheie) DFG = denumire generica pentru dieta care contine gluten < 5 mg/zi - echivalentul a 20 ppm gluten/zi (Codex Alimentarius 118-1981) Chiar si 1 mg de gluten previne vindecarea mucosala

Dieta fara gluten How much is too much ?

Dieta zilnica contine ~ 10 000 mg gluten/zi O felie de paine contine ~ 2 000 mg gluten Micro-suplimetarea cu gluten a dietei pacientilor cu boala celiaca controlata de > 2 ani sub DFG cu 50 mg gluten/zi (echivalentul a 1/40 dintr-o felie de paine!!!) control histologic peste 90 de zile: demonstreaza inducerea modificarilor histologice (scaderea taliei vilozitatilor, alungirea criptelor glandulare)

Tratament
Scopul terapiei (DFG)

controlul manifestarilor clinice cresterea calitatii vietii prevenirea complicatiilor nutritionale pe termen lung (anemia cronica, boala osteopenica, denutritia, atrofia splenica) prevenirea complicatiilor maligne, in particular a limfomului si adenocarcinomului intestinal

Tratament
Dieta fara gluten
Teoretic: simplu, clar, riguros In practica: deziderat greu de atins deoarece glutenul reprezinta un constituient ubicvitar al dietei de tip vestic, excluderea lui fiind dificila si, in acelasi timp, frustranta

Tratament
Dieta fara gluten
Excluderea alimentelor provenind din grau, secara, orz Ovazul este permis, cu conditia ca sa nu fie contaminat cu gluten in

cursul macinarii, ambalarii sau depozitarii

Permise, inlocuind cerealele toxice: porumb, orez, cartofi, soia,

tapioca, amidon, hrisca etc.

Se recomanda cautarea atenta a etichetelor/simbolului gluten-free

la preparatele industriale
Se recomanda citirea atenta a tuturor ingredientelor din preparatele

procesate industrial/comercial Amidonul pur, necontaminat este permis Orice forma de bere este strict interzisa; vinul & bauturile distilate sunt permise Atentie la utilizarea glutenului ca aditiv, conservant si stabilizator alimentar Restrictia initiala de lactoza poate fi necesara
Medicamentele esentiale se recomanda a fi administrate parenteral

daca malabsorbtia este severa Asigurarea permanenta a consilierii, informarii si motivarii pac.

Dieta fara gluten

Doar 50-70% din pacientii cu BC mentin DFG datorita:
non-compliantei (indeosebi la pts. asimptomatici) dificultatilor mentinerii DFG si aportului neintentionat: alimentele gluten-free greu disponibile (restaurant, prieteni etc) dificultati de preparare in casa calitati organoleptice reduse contaminarea alimentelor, medicamentelor in procesul de fabricatie prezenta glutenului rezidual in ovaz, amidon etichetarea gresita a alimentelor ca gluten free consumul produselor nesigure (bere)

personalul medical nu e suficient instruit/nu are timp dedicat instructie pacientilor aderarea la organizatii de profil

costuri aditionale importante

Dieta fara gluten

Nu sunt gluten-free:
pasta de dinti

guma de mestecat rujuri, lipstick, gloss bomboane

aromatizanti
medicamente vitamine & suplimente

cereale safe (faina de soia, mei, sorg)

Tratament
Dieta fara gluten
Raspunsul clinic: apare in zile-sapta de la instituirea DFG (de regula - 2 sapt) ~70% la 2 sapt
Pink IJ, Lancet 1967

Raspunsul histologic: Gradul si rapiditatea sunt inpredictibile invariabil urmeaza raspunsului clinic cel mai precoce: la 2-3 luni dar poate dura pana la 2 ani

Lipsa raspunsului la dieta fara gluten

nu este boala celiaca nu este doar boala celiaca (diagnostic asociat)

nu mentine DFG (intentionat / neintentionat)

boala celiaca refractara

Din 100 de pacienti cu boala celiaca 90% raspund la DFG

10% nu raspund 1-2% sunt refractari (suport nutritional, imunosupresoare): risc nutritional si malign major!

Tratamentul EG refractare la DFG

identificarea si corectarea deficitelor nutritionale (poate fi nevoie de TPN temporar) 5-ASA : experienta limitata dar incurajatoare imunosupresoare budesonid (Budenofalk, Entocort) experienta limitata dar
incurajatoare corticoterapie sistemica

azatioprina / 6-mercaptopurina
tacrolimus, ciclosporina glutenaze/gluten non-toxic
Jamma et al. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 30-33

Probleme cheie

Boala celiaca nu este o afectiune rara la adult : 1015% populatie Considerarea diagnosticului este esentiala (contrar, dg poate fi tardiv) Sub/supra-diagnosticul bolii celiace: Forme subtile / atipice / asimptomatice / latente Diagnosticul serologic apropiat de valoarea metodei gold-standard (biopsia intestinala) Complicatii nutritionale / maligne / infertilitate Tratamentul prin DFG : costisitor si frustrant