Professional Documents
Culture Documents
Pro Drug
Pro Drug
(PROLEK, PREDLEK)
PRODRUG - PROLEK
/PREDLEK, PRETHODNIK LEKA/
FARMAKOLOKI (BIOLOKI) NEAKTIVNO JEDINJENJE KOJE SE METABOLIKI ILI HEMIJSKI TRANSFORMIE U FARMAKOLOKI AKTIVNU SUPSTANCU prekur !r" #ek$ % &pe'"(")*$ +"!$k,"-$'".$ pre, ,!k!/ " *$k!* $p&!rp'".e "#" *$ &pe'"(")*"/ '"#.*"/ /e&,"/$
PRODRUG % 0ATO 1
2 2 2 2 2 PROMENA I POBOLJANJE APSORPCIJE 3A/ PROMENA BIODISTRIBUCIJE 3D/ PROMENA METABOLI0MA 3M/ PROMENA ELIMINACIJE3I0LU4IVANJA3 LEKA 3E/ PRI5VATLJIVIJE 0A PACIJENTA (NPR6 SMANJENJE INJEKCIONOG BOLA)
CILJ7 ADME3,!8
PRODRUG % PROLEK
PRODRUG DI0AJN JE POVE0AN SA PROBLEMIMA VE0ANIM 0A7
RASTVORLJIVOST, NESTABILNOST LEKA ( NARO4ITO U KISELOJ SREDINI), SLABU MEMBRANSKU PERMEABILNOST LEKA, POBOLJANJE APSORPCIJE LEKA 0A ORALNU PRIMENU LO UKUS "#" LOU PRI5VATLJIVOST OD STRANE PACIJENATA KRATKOTRAJNO DEJSTVO, TOKSI4NOST LEKA, FORMULACIJU LEKA
KLASIFIKACIJA
PRODRUG
BIOPREKURZOR -PRODRUGS
SADRE AKTIVNU VRSTU
(METABOLIKI SE TRANSFORMIU U AKTIVAN LEK7 OKSIDACIJOM, REDUKCIJOM FOSFORILACIJOM (ANTIVIRUSNI AGENSI)
PRODRUGS ! NOSAIMA
(CARRIER LINKED PRODRUGS" BIPARTATE, TRIPARTATE, MUTUAL)
#$%&'!
PRODRUG
BIOPREKURZOR-PRODRUG
IMAJU LATENTNU FUNKCIONALNOST
2 NE SADRE NOSA (PROMOIET>) METABOLI4KI ILI 5EMIJSKI SE TRANSFORMIU U AKTIVAN LEK OKSIDACIJOM (NAJ4E?I METOD) REDUKCIJOM FOSFORILACIJOM (ANTIVIRUSNI AGENSI)
re<uk'".$ $ ! =rupe
H 2N NH2
H2 N
N=N NH2
SO2NH2
/e,$+!#"k$ re<uk'".$
H2N
NH2
SO2NH2
PRONTOZIL
NEAKTIVAN
SULFANILAMID
p%AMINOBEN0ENSULFONAMID AKTIVAN
SINTETSKA A0O BOJA 2 PRVA OTKRIVENA PRODRUG SUPSTANCA IN VIVO USLOVI 2 AKTIVAN METABOLIT %ANTIBAKTERIJSKA AKTIVNOST
BIOPREKURZOR-PRODRUG
COOH F
1
H H3C S O
CH3
/e,$+!#"k$ re<uk'".$
SULINDAK
PRODRUG
*pr6 NABUMETON
BIOPREKURZOR-PRODRUG
O O H2N H3C O
H 2N O O H2 N H3 C O A quinone electron withdrawing H O OMe Reduction H2N H 3C OH H H 2N O O OMe N NH -OCH3 H 2N H 3C H H 2N O O
MITOMICIN C
CH2
O C NH2
OCH3 N NH
NH
N +
NH
-H+ H+
OH H 2N H 3C N
DNA H 2N NH H 3C
OH
H 2N O O
OH Further alkylation
OH
NH
Electrophile
BIOPREKURZOR-PRODRUG
O--&!+.#+*/!$0&
FENACETIN
PARACETAMOL
BIOPREKURZOR-PRODRUG
BIOTRANSFORMACIJA I AKTIVACIJA CIKLOFOSFAMIDA
U JETRI
PRODRUG "*$k,"-$*
*",r!=e* /u&,$r<
(!&(!r$/"< /u&,$r<
ANTINEOPLASTIK $k,"-$*
CARRIER PRODRUGS
CH3 N H3C CO CH2CO-NHCH2COOH
LEK
NOSAC
TOLMETIN%GLICIN PRODRUG
FUNKCIONALNA GRUPA
LEK
-e u.u'$ &,ruk,ur$
NOSAC
PhHC(H2N)OCHN
S N
MANJE TOKSIAN OD LEKA NEAKTIVAN ILI ZNAAJNO MANJE AKTIVAN OD LEKA OSLOBA:ANJE LEKA I0 PRODRUG%A TREBA DA BUDE TAKVO DA SE ZADR1I TERAPIJSKA KONCENTRACIJA LEKA METABOLITI IZ NOSAA TREBA DA BUDU NETOKSINI ILI DA SU VEOMA NISKOG STEPENA TOKSI4NOSTI POBOLJ2ANA BIORASPOLO1IVOST % AKO SE APLIKUJE ORALNO SPECIFIAN ZA AKTIVNO MESTO
PRODRUG KOJI ISPUNJAVA SVE OVE KRITERIJUME NIJE LAKO DIZAJNIRATI
(DOBAR PRIMER BAKAMPICILIN % PRODRUG AMPICILINA)
Drug LEK
Promoiety NOSA
Drug LEK
OH
NOSA HO Promoiety
O O Drug LEK
NOSA Promoiety
Promoiety NOSA
OH
HO Drug LEK
TRIPARTATNI PRODRUG
BAKAMPICILIN
N S
O
H N O
H N
O
OMe
CH 3 O CH 3 O O CH 3 CH 3
&Esterase %&3!'&
OMe H2N S N O O
O O H 3C
H N
H N
H2O CO 2
CH 3 HO CH 3
OMe H 2N S N O O H N H N
O S
OMe
CH 3 O CH3
PRODRUG
PRODRUG 0A POBOLJ POBOLJANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI PRODRUG 0A POVE? POVE?ANJE 5EMIJSKE STABILNOSTI PRODRUG 0A PRODU9 PRODU9ENO DELOVANJE LEKA PRODRUG 0A SMANJENJE TOKSI4 TOKSI4NOSTI " NE9 NE9ELJENI5 DEJSTAVA LEKA PRODRUG 0A SMANJENJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI PRODRUG 0A POBOLJ POBOLJANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI PRODRUG KOJI SE U CILJANIM USLOVIMA (p5) PREVODI U LEK PRODRUG KOJI SE AKTIVIRA SPOLJNIM UTICAJEM
CSLEEPING AGENTSD
PRODRUG PRODRUGA
PRODRUG ZA POBOLJ2ANJE
MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI
ESTRI KAO PRODRUG
0A PRIVREMENO MASKIRANJE ENE0GODNI5F FUNKCIONALNI5 GRUPA KOJE SU 0NA4AJNE 0A VE0IVANJE 0A RECEPTOR, ALI KOJE SPRE4AVAJU PROLA0AK LEKA KRO0 ?ELIJSKE MEMBRANE
pr!,e"*"
(!&(!#"p"<*" <-!&#!.
%COO5 % *$)$.*$ u#!=$ u -e "-$*.u #ek$ $ re'ep,!r .!*&k"/ "#" 5%-e $/$ KISELINE, ALKOHOLI, FENOLI ESTRI KAO PRODRUG ALDEHIDI I KETONI ACETALI
10
AMPICILIN
PIVAMPICILIN
PRODRUG7
ENALAPRIL
O O N H
CH3 N O HO O
Enalapril
LEK7
HO
CH3 N H N O O
ENALAPRILAT
HO Enalaprilat
11
O Me
5EKSOBARBITON
HO
CH2 CH2
HO
CH2 C
CO2H H NH2
HO
NH2
HO
DOPAMIN
LEVODOPA
HO
COOH H
HO
<ek$r+!k&"#$ e
HO
HO
NH2
NH2
#e-!<!p$
<!p$/"*
12
H2N
COOH
H2N
COOH
L-DOPA
H2N
e* "/
DOPAMIN
e&,er$ e N5C5G
5O O5 5O N5C5G $<re*$#"*
<"p"-$#!"#$<re*$#"*
C5G 5HCI
PILOKARPIN PRODRUG
N N
(J) e&,er$ e
13
21
CH2OH
20 18
C
17
O O
16
CH3 HO
19
CH3
CH3 F
11 9
13
H O
C CH3
O F
FLUOCINOLON
21
CH2OH
20 18
C
17
O O
16
CH3 O CH3
CH3 HO
19
CH3 F
11 9
13
KETAL
" !pr!p"#"<e*
O F
FLUOCINOLON ACETONID
PRIMER7
H 3C
HO
O O
LEK7
O N HO Morphine CH 3
PRODRUG:
O H 3C
O N O
CH3
Diacetyl-morphine (Heroin)
/!r("*
<"$'e,"#/!r("* Ker!"*
14
Ampicillin
HN N CH3 O OH S N CH3 CH3
O O N OH O H2N HN S CH3 CH3
$k#.u)$*' H3C $ !,
Hetacillin
H3C
CH3
BITORTER BITORTEROL
HOH
+ 2
k!#,er!#
15
=#ukur!*"<$'".$
PROPRANOLOL
PROPRANOLOL O-GLUKURONID
PROPRANOLOL HEMISUKCINAT
NALTREKSON
PRODRUG
16
PRODRUG ZA PRODU1ENO
DELOVANJE LEKA
&p!r$ Ke/".&k$ k!*-er ".$ u $k,"-*" #ek 2 pr!#!*="r$*.e <e.&,-$ #ek$
O2N N
N CH3 N N
SH
N H
N H
$ $,"!pr"*
L%/erk$p,!pur"*
SH N
S N N Me N
N H
N
N H N
;-MERK MERKAPTOPURIN
AZATIOPRIN
&p!r$ ,r$*&(!r/$'".$ u L%/erk$p,!pur"* <uN" p!#uN"-!,
17
Me O N
H O N
Cl
N-Demethylation Cl N--&(&%#+*/!$0&
VALIJUM
NORDAZEPAM
7#.+*6/!$#+
18
CF3
FLUFENAZIN DEKANOAT
K"<r!(!+*" e&,$r (#u(e*$ "*$ ($*,"p&"K!,"k)
FLUFENAZIN ENANTAT
HALOPERIDOL DEKANOAT
ESTRI ESTRADIOLA
ESTRADIOL%G%BEN0OAT ESTRADIOL%G,JO%DIPROPIONAT ESTRADIOL%JO%CIKLOPENTILPROPIONAT ( JO%CIPIONAT)
O
PRODRUG
CH3
C 1
CH2 2
CH2 3
HO
19
OH CO2H
H 3C
O CO2H
SALICILNA KISELINA
ASPIRIN
Pr!<ru= % k$<$ .e p!,re+*! &p!r! !&#!+$A$*.e #ek$ 3,!k&")$* u -e@"/ k!*'e*,r$'".$/$) pr!p"!#$#<eK"< % ,er$p".$ !<-"k$-$*.$ !< $#k!K!#$ ("r",$*,) pr!<ru= p$r="#e* % u .e,r", p!< <e.&,-!/ e* "/$, k!*-er ".$ u pr!p"!#$#<eK"<
O C CH
H C
CH
p$r="#e*
pr!p"!#$#<eK"<
$*,"-"ru&*" #ek!-" (*pr6 $'"k#!-"r) % *e,!k&")*" pr!<ru=, &e#ek,"-*$ ,!k&")*!&, pre/$ @e#".$/$ "*("'"r$*"/ -"ru&"/$, ,r$*&(!r/"Mu &e u ,!k&")*e ,r"(!&($,e p!< <e.&,-!/ -"ru&*"K e* "/$ pr"&u,*"K u "*("'"r$*"/ @e#".$/$
20
NH P O
Cl
H2N P HO
Cl
Cyclophosphoramide
CIKLOFOSFAMID
Cl
ALKILUJU?I AGENS
PRODRUG ZA SMANJENJE
RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI
#ek!-" -e!/$ *epr".$,*!= uku&$ &/$*.e*.e r$&,-!r#."-!&," u -!<", k$k! &e *e +" r$&,-$r$#" *$ .e "ku =!r$k uku& $*,"+"!,"k$ K#!r$/(e*"k!#$ % k!r"M@e*.e p$#/",$,*!= e&,r$, +r ! K"<r!#" u.e *$k!* =u,$*.$ #ek$
OR
5 5 N
C# C# O5
5
p!-e$*.e/ #"p!("#*!&," % *$,*! &e u/$*.u.e r$&,-!r#."-!&, $*,"+"!,"k$, u/$*.u.e &e "#" " !&,$.e *epr".$,*" uku& (*pr6 =!r"*$) *$<r$"-$*.e/ &e* ","-*"K *er-*"K $-rMe,$k$
OIN
21
PALMITATNI ESTAR
OH H H N
Cl Cl
H H N O OH H
Cl Cl
ESTERA0E
O OH H O2N
O2N
HLORAMFENIKOL
ID%pr!p$*!$,
H 3C CH 3 O O H3 C HO HO H 3C CH3 O O O O
NH(CH 3)2+-SO4 CH 3
<!<e'"#%&u#($, Erthromycin estolate Ilosone - Eli Lilly caps,tabs, suspension
HO
CH 3 OMe O H 3C CH3 OH
O CH 3
CH3
Antibiotic used to treat upper and lower respiratory ERITROMICIN ESTOLAT infections (URI or LRI), Legionnaire's disease, skin infections
22
PRODRUG ZA POBOLJ2ANJE
RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI
ZA I.V. PRIMENU LEKOVA U VISOKIM KONCENTRACIJAMA I MALIM ZAPREMINAMA
5LORAMFENIKOL SUKCINAT 2 e&,$r K#!r$/(e*"k!# " @"#"+$r*$ k"&e#"*$
PRODRUG DI0AJNIRAN DA POVE?AVA RASTVORLJIVOST LEKA U VODI % 0A SMANJENJE BOLA OD APLIKACIJE INJEKCIJE, U0ROKOVANOG SLABOM RASTVORLJIVO?U LEKA NA MESTU PRIMENE
INJEKCIJE ANTIBAKTERIJSKOG AGENSA KLINDAMICINA SU BOLNE, KADA SE KORISTI PRODRUG U OBLIKU FOSFATNOG ESTRA RASTVORLJIVOST JE POVE?ANA, A BOL NA MESTU APLIKACIJE SMANJEN
O
LEK
O S LEK%O 5 O Na
+
O ; 5 O%S%O %N $ ; O
O O
LEK
O P LEK%O5 ; 5O%P%O%N$; O Na
+
OH
OH
23
HO
O
SUKCINATNI ESTAR
OH H H N O OH H O2N
Cl Cl
H H N O OH H
Cl Cl
ESTERA0E
HLORAMFENIKOL
O2N
ESTAR PREDNIZOLON #+# METILPREDNIZOLON SA ILIBARNOM KISELINOM (%0. ! N!- *+# 5#+#)!3$& .# &+#$&)
24
CH3CH2CH2
Me N
Me H H2N NH2 O H H
H O
PRODRUG
R H 8 +!#.$ $p&!rp'".$ u 're-"/$ !< e&,r!*$
Prodrug
25
N N
N
ur"*, 8H = > Acidic urine pH
O 6 H H
N N N
4 NH3
OH NH N
HO
H H H H
HN
OH
26
H COX-R N CH3
H COX-R N CH3
e* "/&k$ !k&"<$'".$
COX-R N+ CH3
!&#!+$<.$*.e #ek$
COOH N+ CH3
NOSA *!&$'
5U%R LEK
#ek%<"K"<r!p"r"<"*&k" *!&$
5EB
(!&($,$ e
DIETILSTILBESTROL DIFOSFAT
DES
27
OMEPRAZOL
% *!-"." $*,"u#ku&*" #ek % $k,"-$'".$ *$ /e&,u <e#!-$*.$
A0O PRODRUGS
B$k,er".&ke re<uk,$ e <eM$-$ &e u k!#!*u re<uk,"-*! 'ep$*.e <e&,"/u#"Me &"&,e/&ku $p&!rp'".u " ,$*k!= 're-$ !&#!+$A$ I $/"*! .e<"*.e*.$ k!*'e*,r"&$*.e #ek$ *$ e#.e*!/ /e&,u <e.&,-$ SULFAPIRIDIN
Sulfapyridine NHSO2 N NH2
CO2H
NHSO2 N
N N
OH
Sulfasalazine - Azulfidine - Pharmacia & Upjohn Sulfonamide antibiotic and antiinflammatory SULFASALA0IN Used to treat Ulcerative colitis, rheumatoid arthritis H2N
+
CO2H OH
H%AMINOSALICILNA KISELINA
5-aminosalicylic acid
28
H3 C
O Cl N O
OPO3 Na2
H3 C
HO
Cl
Cl
NH
NH+ClAziridine $ "r"<"*
*!r*",r!=e*/u&,$r<
Cl Nornitrogen mustard
Cl
HARD DRUGS
JEDINJENJA KOJA SADR9E STRUKTURNE ODLIKE POTREBNE 0A AKTIVNOST ALI KOJA NISU OSETLJIVA NA METABOLI0AM 2 POVE?ANA EFIKASNOST I0BEGAVANJEM METABOLI0MA 2 NE NASTAJU TOKSI4NI METABOLITI 2 OTE9ANO ELIMINISANJE, 0BOG POMANJKANJA METABOLI0MA
POJAM LEKA SUPROTAN OD PRODRUG%A DI0AJNIRAJU I SINTETIU SE KAO AKTIVNA JEDINJENJA KOJA LAKO PODLE9U METABOLI4KOJ INAKTIVACIJI DO NETOKSI4NI5 PROI0VODA
29
ESOFT DRUGSF
PREPARATI KOJI IMAJU PREDVIDIV I KONTROLISAN METABOLI0AM DO NETOKSI4NI5 JEDINJENJA, NAKON POSTI0ANJA TERAPEUTSKOG EFEKTA
ESMOLOL
HO
COOH H
HO
HO
NH2
HO
NH2
#e-!<!p$
<!p$/"*
30
Ur!,r!p"* .e pr!<ru= k!." &e u '"#.$*"/ u&#!-"/$ pre-!<" u #ek6 Pr"k$",e *$&,$.$*.e $k,"-*!= .e<"*.e*.$ " *$-e<",e u&#!-e p!< k!."/$ &e re$k'".$ <eM$-$6
N
N N
ur!,r!p"*
A/p"'"#"* u &,ruk,ur" &$<r" <-e .!*" u.ue =rupe, k!.e /u &/$*.u.u +"!r$&p!#!"-!&,6
O H N H NH2 O COOH N H S CH3 CH3
$) ! *$",e " "/e*u.,e !-e (u*k'"!*$#*e =rupe u &,ruk,ur" $/p"'"#"*$ +) k$k! &e, *$ pr"/eru $/p"'"#"*$, +"!r$&p!#!"-!&, /!e p!-e$," M!r("* .e $k,"-*! .e<"*.e*.e
N CH3 H
HO
H OH
$) pr"k$",e &,ruk,uru Ker!"*$ (<"$'e,"#/!r("*) +) *$-e<",e pre<*!&," Ker!"*$ k$! pr!<ru=%$ /!r("*$ VVVVVVVVVVVVV
31
H#!r$/(e*"k!# je $k,"-*! .e<"*.e*.e, a K#!r$/(e*"k!# p$#/",$, je *.e=!- VVVVVVVVVVVVVVV k!."/ &e p!&,"e VVVVVVVVVVVVVVVVVVV, H#!r$/(e*"k!#&uk'"*$, je VVVVVVVVVVVV k!."/ &e p!&,"eVVVVVVVVVVV Pr"k$N",e *."K!-e &,ruk,ur*e (!r/u#e6
OR
H H N Cl O OH Cl
H O2N
Pr"k$ $*$ .e pr! <ru= &up&,$*'$, &"*,e,"&$*$ u '"#.u $M,",e VVVVVVVVVVVVVVVVV =rupe6 U !r=$*" /u <e.&,-!/ e* "/$ VVVVVVVVVVVVVV !&#!+$A$ &e $k,"-*$ (!r/$ #ek$6 N$p"&$," &,ruk,ur*u (!r/u#u $k,"-*e (!r/e #ek$6
O H 3C C O OH N HC(CH 3) 3
O H 3C C O Bitorterol
Pr"k$ $*$ .e &,ruk,ur$ pr!<ru= &up&,$*'e, k!.!/ &e p!&,"e p!-e$*.e VVVVVVVVVVVVVVVV " VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV <u"*e <e.&,-$ #ek$6 N$p"M",e re$k'".u *$&,$.$*.$ $k,"-*e (!r/e #ek$, u "* -"-! u&#!-"/$, <e.&,-!/ e* "/$ VVVVVVVVV6
O
CH3
C
1
CH2 CH2
2 3
HO
32
OH
17
12 11
1 2 3 10 9
CH3 H
16
13 14
15
A
5
8 7
HO
W ["#&!* $*< G"&-!#<\& Te8,+!!k !( Or=$*"' Me<"'"*$# $*< PK$r/$'eu,"'$# CKe/"&,rX, twelfth e<","!*, L"pp"*'!,, ["##"$/&]["#k"*&, IYJJ6 W ["##"$/& DA, Le/ke TL, F!XeD& Pr"*'"p#e& !( Me<"'"*$# CKe/"&,rX, &"8,K e<","!*, L"pp"*'!,, ["##"$/&]["#k"*&, IYY^6 W G$re,K TK!/$&, Me<"'"*$# CKe/"&,rX A* I*,r!<u',"!*, J!K* ["#eX ] S!*&, L,<, IYYI6 W R$!& N, R$"@%M$#"@ S, M"*,$& M, LIJEKOVI U PROSTORU, FARMAKOFORI I RECEPTORI, k!#&k$ k*."=$, 0$=re+, IYYH6 W Pr!(6 <r D6 R$<u#!-"@, Pr!(6 <r S6 V#$<"/"r!-, F$r/$'eu,&k$ Ke/".$ I <e!, F$r/$'eu,&k" ($ku#,e,, Be!=r$<, IYYH6 W Pr!(6 <r S6 V#$<"/"r!-, Pr!(6 <r D6 9"-$*!-%S,$k"@, F$r/$'eu,&k$ Ke/".$ II <e!, F$r/$'eu,&k" ($ku#,e,, Be!=r$<, IYYL6
33