Visoka medicinska kola strukovnih studija,,Milutin Milankovi

Beograd

Seminarski rad
Predmet:Farmakologija Tema: Farmakoterapijski mogunosti aspirina

Predava: Prof. dr sc. med. Slobodan Milovanovi

Student: EDS RUSTEM 38/10

Beograd 15.01.2011

Sadraj

1.Uvod ..................................................................................................................................................... 3 2.Istorija .................................................................................................................................................. 4 3.Upotreba .............................................................................................................................................. 5 3.1.Glavobolja ..................................................................................................................................... 5 3.2.Bolovi ............................................................................................................................................ 5 3.3.Eksperimentalna upotreba ........................................................................................................... 6 3.4.Upotreba u veterini....................................................................................................................... 7 4.Mehanizam delovanja .......................................................................................................................... 8 4.1.Otkrie mehanizma delovanja ...................................................................................................... 8 4.2.Inhibicija prostaglandina i tromboksana ...................................................................................... 8 4.3.Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i -2) .......................................................................................... 8 4.4.Drugi mehanizmi ........................................................................................................................... 9 5.Hemija ................................................................................................................................................ 10 5.1.Sinteza ......................................................................................................................................... 10 5.2.Polimorfizam ............................................................................................................................... 10 6.Farmakokinetika ................................................................................................................................ 12 7.Kontraindikacije ................................................................................................................................. 13 8.Neeljeni efekti .................................................................................................................................. 14 8.1.Probavni sistem........................................................................................................................... 14 8.2.Centralni nervni sistem ............................................................................................................... 14 8.3.Reyev sindrom ............................................................................................................................ 14 8.4.Osipi i upale................................................................................................................................. 14 8.5.Ostali efekti ................................................................................................................................. 15 9.Interakcije .......................................................................................................................................... 16 10.Doziranje .......................................................................................................................................... 17 10.1.Predoziranje .............................................................................................................................. 17 11.Literatura ......................................................................................................................................... 19

1.Uvod
Aspirin ili acetilsalicilna kiselina je salicilatni lek koji se esto koristi kao analgetik, antipiretik i antiupalni lek. Takoe, ima svojstvo antiplateleta, odnosno spreava nastanak tromboze. Ponekad se korisiti u manjim dozama za spreavanje infarkta srca kod osoba koje imaju rizik od nastajanja trombova.Aspirin takoe ima svojstvo da onemoguava koagulaciju krvi, jer inhibira tromboksan prostaglandine, koji u normalnim uslovima veu molekule trombocita radi pravljenja ugruka na otvorenom ili oteenom krvnom sudu ili povreenom tkivu. Iz tih razloga se aspirin dugorono koristi u manjim dozama za prevenciju infarkta miokarda, modanog udara ili stvaranja krvnih uguaka kod osoba koje su izloene tom riziku.Utvreno je da se manje doze aspirina mogu dati neposredno nakon sranog udara da bi se smanjio rizik od narednog udara ili smrti sranog miia.Osnovni neeljeni efekat aspirina su ulceracija probavnih organa, krvarenje u stomaku i tinitus, naroito pri visokim dozama. Kod dece i adolescenata, aspirin se vie ne koristi kod ublaavanja simptoma gripe ili ospica te drugih virusnih bolesti, zbog poveanog rizika od Reyevog sindroma.Aspirin je jedan od najsvestranijih lekova koji su poznati u medicini i jedan od najstarijih (prva upotreba lekova dosta slinih aspirinu zabeleena je u Antikoj Grkoj). Poetni materijal potreban za sintezu aspirina, salicilna kiselina, je relativno jeftin (15 $ po kilogramu), jer se moe dobiti procesom karboksilacije fenola sa ugljenik dioksidom. U industrijskoj proizvodnji aspirina najee se koristi proces esterifikacije. Aspirin se moe nai u vie od 100 komercijalnih lekova irom sveta (Anacin, Excedrin, Coricidin, Midol itd.). Koristi se za neki od tri najea razloga: kao analgetik, antipiretik i antiinflamatorni lek (protivupalni). Iako je ranije aspirin inio vie od 90% celokupnog trita komercijalnih analgetika, danas se pored njega sve vie mogu nai lekovi na bazi acetaminofena (40%), ibuprofena (26%) i naproksena (6%).Po amerikim standardima (FDA), svi lekovi koji sadre vie od 0,325g aspirina moraju biti pomeani povezujuom supstancom koja povezuje aspirin, odnosno rastvara ga. Takva procedura je neophodna zbog negativnog uticaja aspirina na sluznicu organa u probavnom sistemu.Aspirin je jedan od prvih lekova iz grupe nesteroidnih antiupalnih lekova, od kojih nisu svi salicilati, iako mnogi od njih imaju sline efekte i inhibiraju sintezu ciklooksigenaze kao svoj osnovni mehanizam delovanja. Danas je aspirin jedan od najrasprostranjenijih lekova na svetu, sa otprilike 40.000 tona potronje svake godine.U zemljama gde je Aspirin zatieno trgovako ime nemake farmaceutske kompanije Bayer, koristi se generiko imeacetilsalicilna kiselina (ASA).
3

2.Istorija
Lekovi koji sadre derivate salicilne kiseline, a strukturno su slini aspirinu, koriste se u medicini od antikih vremena. Ekstrakti vrbine kore koji su bogati salicilatima su poznati po specifinim efektima na povienu temperaturu, bol i upalu, jo od sredine 18. veka. Od 19. veka, farmaceuti su redovno davali recepte bazirane na raznim supstanama baziranim na salicilnoj kiselini kao aktivnoj komponenti vrbine kore.Francuski hemiar Charles Frederic Gerhardt je prvi napravio acetilsalicilnu kiselinu 1853 godine. U toku njegovog ispitivanja i prouavanja sinteze i svojstava razliitih kiselih anhidrida, pomeao je acetil hlorid sa natrijumovim solima salicilne kiseline (natrijum salicilat). Usledila je burna reakcija a rezultirajua tenost je brzo otvrdnula.Poto u to vreme (1853) nije bila poznata strukturalna teorija, Gerhardt je dobivenu supstancu nazvao salicil-acetni anhidrid (nem. wasserfreie SalicylsureEssigsure). Ova sinteza aspirina je jedna od mnogih reakcija koje je Gerhardt opisao u svojim prouavanjima o anhidridima, ali je nije dalje razvijao.est godi na kasnije, 1859, von Gilm uspeva dobiti analitiki istu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazivao acetilirana salicilna kiselina) putem reakcije salicilne kiseline i acetil hlorida.Godine 1869, naunici Schrder, Prinzhorn i Kraut ponavljaju sinteze koje su izveli Gerhardt (sa natrijum salicilatom) i von Gilm (sa salicilnom kiselinom) te zakljuuju da obe reakcije daju istu supstancu - acetilsalicilnu kiselinu. Oni su takoer prvi koji su pravilno prikazali strukturu aspirina sa acetilnom funkcionalnom grupom povezanom na fenolni atom kiseonika.Godine 1897, naunici iz nemake farmaceutske firme Bayer poinju istraivati acetilsalicilnu kiselinu kao zamenu za standardne salicilatne lekove, koja bi imala manje iritirajue efekte. Od 1899 godine, Bayer poinje nazivati ovaj lek Aspirin i zapoinje s prodajom u celom svetu. Ime Aspirin je izvedeno iz A - acetil i Spirsure - stari nemaki naziv za salicilnu kiselinu.Popularnost aspirina je rasla tokom prve polovine 20. veka, da bi nakon uspenog korienja aspirina tokom izbijanja pandemije panskog gripa 1918 godine i profitabilnosti njegove proizvodnje, naglo narasla konkurencija u proizvodnji preparata na bazi aspirina, naroito kada je 1917 godine istekao ameriki patent na aspirin u posedu Bayera.Lagani pad u popularnosti aspirina usledio je nakon to je na trite puten paracetamol (acetaminofen) 1956 godine i ibuprofen 1969 godine.Tokom 1960tih i 1970tih, John Vane i drugi naunici su otkrili osnovni mehanizam delovanja aspirina, putem klinikih testova i drugih studija u periodu od 1960tih do 1980tih, to je dokazalo efikasnost aspirina kao leka protiv koagulacije krvi i sredstva koje smanjuje rizik od bolesti izazvanih krvnim ugrucima.Prodaja i potronja aspirina je ponovno znaajno poveana u posljednjem stoleu 20. veka i snano se nastavila u 21. veku, zahvaljujui iroko rasprostranjenoj upotrebi aspirina kao preventivnog leka od infarkta i modanog udara.

3.Upotreba
3.1.Glavobolja
Aspirin je jedan od najosnovnijih lekova koji se koriste u leenju migrene, pri emu je kod 50 do 60% sluajeva zabeleeno pozitivno delovanja. Njegova efikasnost se moe porediti sa sumatriptanom, novijim lekom na bazi triptana (trgovaki naziv"Imitrex") I drugim analgeticima poput paracetamola (acetaminofena)ili ibuprofena.Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina (Excedrin) daje ak i bolje rezultate. Pri tretmanu glavobolja i migrene, ova formulacija deluje daleko bolje nego bilo koja od te tri komponente uzimane odovojena, bolje nego ibuprofen[23]te bolje nego sumatriptan. Slino kao i kod drugih lekova protiv migrene, preporueno je da se koristi aspirin kod poetnih znakova glavobolje poto se taj nain koristio i u komparativnim studijskim eksperimentima.Aspirin ublaava bol kod 60 do 75% pacijenata sa epizodnim tenzijama glavobolje. On je u istoj ravni sa paracetamolom u tom smislu, osim to se kod aspirina ee javljaju neeljeni efekti u probavnom sistemu. Komparativni studijski eksperimenti ukazuju da metamzol i ibuprofen mogu ublaiti bol bre od aspirina, ali se primeuju znaajne razlike 2 sata nakon upotrebe. Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina (Excedrin) je i dalje efektivniji, ali uz negativnije posledice u vidu stomanih tegoba, nervoze i vrtoglavice.

3.2.Bolovi
Uopte, aspirin dobro deluje protiv stalnog bola; meutim nije efikasan protiv bolove izazvanih miinim grevima, nadimanjima, muninom u eludcu i akutnom iritacijom koe. Najvie studirani primer je bol nakon operacije poput vaenja zuba, za koju je najvia dozvoljena doza aspirina (od 1 g) ekvivalentna 1 gramu paracetamola, 60 mg kodeina i 5 mg oksikodona. Kombinacija apsorina i kofeina, omoguava vee ublaavanje bola od aspirina samog. Aspirin u vidu umeih tableta ili praka ublaava bol mnogo bre od aspirina u vidu tableta (15-30 minuta naspram 45-60 minuta). U svakom sluaju, kao sredstvo za ublaavanje bolova posle operacije, aspirin deluje daleko slabije od ibuprofena. Aspirin takoe ima dosta vei negativni uticaj na probavne organe od ibuprofena. Najvea dozvoljena doza aspirina (1 g) slabije ublaava bol od prosene doze ibuprofena (400 mg) a ovo ublaavanje bola kod aspirina ne traje tako dugo. Kombinacija aspirina i kodeina moe imati neznatno vee analgetike efekte od samog aspirina; meutim, ova razlika kliniki nije znaajna. Smatra se da je ibuprofen najmanje isto toliko efektivan kao i ova kombinacija, a mogue i efektivniji.
5

Sudei po meta-analizama klinikih eksperimenata u vezi menstrualnih bolova, aspirin pokazuje viu efikasnost od placeba ali slabiju od ibuprofena ili naproksena, mada se najvea doza aspirina nije koristila pri ovim eksperimentima. Autori su zakljuili da ibuprofen ima najpovoljniji odnos koristi i rizika. Aspirin ne olakava bolove nastale tokom biciklistikih vebi, dok kofein je, na iznenaenje,je delovao. Slino tome, aspirin, kodein ili paracetamol nisu bili bolji od placeba kod miinih bolova nakon vebanja. Aspirin je jedan od najee korienih lekova pri tretmanu blagih i umerenih bolova, ukljuujui migrenu i groznicu.esto se kombinuje sa drugim lekovima iz grupe nesteroidnih antiupalnih lekova i opioidnim analgeticima pri tretmanu umerenih i jakih bolova. U visokim dozama, aspirin i drugi salicilati se koriste pri tretmanu reumatske groznice, reumatoidnog artritisa i drugih upalnih stanja zglobova i kostiju. U manjim dozama, aspirin (i njegovi ekvivalenti kao kalcijum karbasalat) takoe spreavaju nastajanje krvnih ugruaka i dokazano smanjuju pojavu akutnih isheminih napada i nestabilne angine pektoris kod mukaraca, a moe biti korien i profilaktino. Takoe se koristi pri tretmanu perikarditisa, bolesti koronarnih arterija i akutnih infakta miokarda.Manje doze aspirina su preporuene u prevenciji modanog udara i infarkta kod pacijenata sa dijagnosticiranim sranim bolestima. Kod osoba koje nemaju prisutne srane probleme, aspirin nema takvo delovanje.Meutim, preporuljivo je da se u predoperativnom postupku kod pacijenata sa sranim bolestima pri operaciji by-pass-a prekine s davanjem aspirina najmanje 7 dana pre same operacije, jer se time znaajno umanjuje krvarenje u postoperativnom periodu.

3.3.Eksperimentalna upotreba

Kristali aspirina

Pretpostavljalo

se

da

aspirin

smanjuje

formiranje katarakta kod

pacijenata

sa dijabetesom, ali je jedna studija dokazala da nije delotvoran za ovakvu upotrebu. Uloga aspirina u smanjenju pojave nekih formi raka je takoer dosta ispitiv ana. U brojnim studijama, korienje aspirina nije smanjilo pojavu raka prostate. Njegovi efekti na pojavu raka pankreasa su promenjivi, jedna studija iz 2004 godine je pronala statistiki znaajno poveanje rizika od raka pankreasa kod ena, dok metaanalize nekoliko studija, objavljenih 2006 godine, nisu pronale dokaze da su aspirin i drugi nesteroidni antiupalni lekovi povezani sa povienim rizikom od tih oboljenja.Mogue je da bi aspirin mogao biti efektivan u smanjenju rizika od razliitih oblika raka, ukljuujui rak debelog creva, plua, a mogue i rak gornjih probavnih organa, iako neki dokazi o efikasnosti u prevenciji raka gornjih probavnih organa nisu u potpunosti doreeni. Njegovi efekti protiv adenokarcinoma mogu biti objanjeni njegovom inhibicijom enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) koji je sadran u njima. U studiji objavljenoj 2009 godine, grupa naunika sa Univerziteta Yale i Univerziteta Iowa je pronala da aspirin moe zatititi odreene elije jetre zvane hepatocite od oteenja.

3.4.Upotreba u veterini
Aspirin se koristi pri tretmanu bola i artritisa u veterinarskoj medicini, uglavnom kod pasa, iako nije preporuljiv za ovu upotrebu, jer postoje noviji lekovi sa manje popratnih efekata za ove ivotinje. Naroito su psi posebno osetljivi na popratne efekte salicilata na probavni sistem. Konjima se takoe davao aspirin za ublaavanje bolova, mada nije iroko upotrebljavan zbog kratkog perioda analgetikog delovanja. Takoe su i konji neto manje osetljivi na neeljene efekte na probavni sistem. Meutim, aspirin je pokazao obeavajue rezultate pri njegovoj upotrebi kao antikoagulanta, naroito kod sluajeva laminitisa. Pri upotrebi aspirina kod svih ivotinja, obavezan je direktni nadzor veterinara. Makama se nikad ne bi trebao davati aspirin, jer one nemaju sposobnost formiranja konjugiranih glukoronida, to uzrokuje da je aspirin za make otrovan. Njegova toksinost za make se moe ublaiti davanjem propisanih doza u duim vremenskim intervalima.

4.Mehanizam delovanja
4.1.Otkrie mehanizma delovanja
Godine 1971, britanski farmakolog John Robert Vane, tada zaposlen na Kraljevskom hirurkom koledu (Royal College of Surgeons) u Londonu, dokazao je da aspirin onemoguuje proizvodnju prostaglandina i tromboksana.Za ovo otkrie, Vane je dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1982 godine, te je dobio poasnu titulu viteza.

4.2.Inhibicija prostaglandina i tromboksana

Mogunost aspirina da inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana je zbog njihovih nepovratnih (ireverzibilnih) deaktivacija enzima ciklooksigenaze (COX). Ciklooksigenaza je neophodna za sintezu prostaglandina i tromboksana. Aspirin deluje kao acetilirajue sredstvo poto se acetil grupa kovalentno vee za serinski ostatak na aktivnom mestu COX enzima. Ovo daje aspirinu znaajnu razliku od drugih nesteroidnih antiupalnih lekova (poput diklofenaka i ibuprofena), koji su reverzibilni inhibitori (ije je delovanje mogue povratiti). Aspirin korien dugorono u manjim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u krvnim ugrucima, stvarajui blokirajui efekt na stvaranje krvih ugruaka. Ovo anikoagulantsko svojstvo aspirina omoguavanja njegovu primenu za smanjenje rizika od sranih udara. Dnevna doza od 40 mg inhibira veliku proporciju tromboksana A2 proizvedenog akutno, a da se sinteza prostaglandina I2 vrlo malo menja; meutim, neophodne su vee doze za dalju inhibiciju. Prostaglandini su hormoni koje telo lokalno proizvodi a koji imaju razliite efekte u telu, ukljuujui prenos informacija o bolu prema mozgu, upravljanje centrom za regulaciju temperature u hipotalamusu i regulisanju upalnih stanja. Tromboksani su odgovorni za proizvodnju trombocita koji su neophodni za stvaranje krvnih ugruaka. Krvni ugruci koji se stvore unutar krvotoka su najei uzrok sranih udara, a aspirin u manjim dozama se smatra efektivnim sredstvom pri intervencijama kod akutnih infarkta miokarda.

4.3.Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i -2)

Postoje najmanje dva (mogue i vie) razliitih tipova ciklooksigenaze: COX-1 i COX2. Aspirin nepovratno onemoguava sintezu COX-1 i menja enzimsku aktivnost COX2. U normalnim okolnostima, COX-2 proizvodi prostanoide, koji najveim delom imaju upalno dejstvo. COX-2 izmijenjen od strane aspirina proizvodi lipoksine, koji su uglavnom protivupalnih svojstava. Noviji nesteroidni antiupalni lekovi iz grupe
8

selektivnih COX-2 inhibitora su razvijeni s ciljem da onemoguavaju sintezu samo COX-2, u svrhu smanjenja negativnih gastrointestalnih efekata. Meutim, neki od selektivnih COX-2 inhibitora, poput leka Vioxx, su nedavno povueni sa trita, nakon to je utvreno da oni poveavaju rizik od sranog udara. Poto se gubi zatitni antikoagulacijski efekt prostaciklina (PGI2), ujedno se poveava rizik od trombova i s njim povezanih sranih udara. Poto trombociti nemaju vlastita DNK, oni ne mogu ponovno sintetizovati novu ciklooksigenazu jednom kada aspirin nepovratno inhibira enzim, to se znaajno razlikuje od delovanja reverzibilnih (povratnih) inhibitora.

4.4.Drugi mehanizmi
Aspirin je pokazao jo najmanje tri druga naina delovanja. On razdvaja oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijama hrskaviastog tkiva i elija jetre, putem difuznog dejstva iz prostora unutar elijske membrane kao nosilac protona nazad u matricu mitohondrija, gde se ponovo ionizira i otputa protone. Ukratko, aspirin hvata i prenosi protone. Kada se daju vee doze aspirina, on moe ponekad da izazove povienu temperaturu zbog otputanja toplote iz lanca prenosa elektrona, to je suprotan efekt od onog kada se daju manje doze aspirina. Pored toga, aspirin inducira pravljenje NO-radikala u telu, to je dokazano kod mieva te daje nezavisan mehanizam smanjenja upala. Ovo umanjuje adheziju leukocita, to je vaan korak u imunom odgovoru na infekcije; meutim, trenutno ne postoje dovoljni dokazi koji pokazuju da aspirin pomae u borbi protiv infekcije.Najnovije objavljeni podaci ukazuju da salicilna kiselina i njeni derivati menjaju (moduliraju) signale kroz NF-B (NF-kappaB) aktivaciju. NF-kappaB je kompleks faktora transkripcije, koji igra sredinju ulogu u mnogim biolokim procesima, ukljuujui i upalne procese.

5.Hemija
Hemijski gledano, aspirin je acetilski derivat salicilne kiseline, bela, kristalna, slabo kisela supstanca, sa takom topljenja od 135C. Veoma slabo se rastvara u vodi. Acetilsalicilna kiselina se veoma brzo raspada u rastvoru amonijum acetata i uopte acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilna je na suhom zraku, dok se postepeno hidrolizira delovanjem vlage iz zraka na acetatnu kiselinu i salicilnu kiselinu. U rastvoru sa alkalnim supstancama, hidroliza se odvija jo bre, te se u istim rastvorima gotovo u potpunosti razlae na acetate i salicilate.

5.1.Sinteza
Sinteza aspirina je klasificirana kao reakcija esterifikacije. U toj reakciji, salicilnoj kiselini kao reaktantu se dodaje acetatni anhidrat, derivat acetatne kiseline, to uz prisustvo katalizatora 85%-nefosfatne kiseline (H3PO4) (ponekad se koristi i sumporna kiselina, H2SO4), daje acetilsalicilnu kiselinu i, kao nusproizvod, acetatnu kiselinu (siretnu kiselinu). Pri samoj reakciji acetatni anhidrat se vee na fenolnu grupu salicilne kiseline (OH-) pretvarajui je u acetil-grupu (R-OH R-OCOCH3). Ovaj nain sinteze aspirina se uglavnom koristi u obrazovnim laboratorijama u srednjim i viim kolama.

Aplikacije koje sadre visoke koncentracije aspirina esto mogu imati miris sireta.[63]To je iz razloga to se aspirin moe razloiti putem hidrolize u vlanim uslovima na salicilnu i acetatnu kiselinu. Konstanta kisele disocijacije (pKa) za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 3,5 na temperaturi od 25 C.[65] Alternativno, aspirin se moe sintetizovati reakcijom salicilne kiseline i acetil hlorida, ime se pored acetilsalicilne kiseline kao nusproizvod dobija HCl (hlorovodonina kiselina).

5.2.Polimorfizam
Polimorfizam je osobina supstanci da formira vie od jedne kristalne strukture, te je vana pri razvoju farmaceutskih sastojaka. Mnogi lekovi dobijaju zakonsko odobrenje
10

samo za jednu kristalnu formu ili polimorf. Dugo vremena je bila poznata samo jedna kristalna struktura aspirina, mada su od 1960tih postojale indicije o postojanju druge kristalne forme aspirina. Prvu alternativnu kristalnu formu aspirina otkrio je Vishweshwar sa saradnicima 2005. Godine a vie strukturnih detalja je otkrio Andrew Bond sa saradnicima. Novi tip kristala je pronaen nakon pokuaja ko-kristalizacije aspirina i levetiraketama iz zagrejanog acetonitrila. Forma II je stabilna samo na 100 K i pretvara se natrag u formu I na standardnoj (sobnoj) temperaturi. U obinoj formi I, dve salicilne molekule formiraju centrosimetrine dimere kroz acetilne grupe sa (kiselim) metil protonom na karbonilne vodonikove veze, a u novoj formi II, svaka salicilna molekula formira iste vodonikove veze sa dva susedna molekula umesto sa jednim. Uz razliku kod vodonikovih veza formiranih preko grupa karboksilne kiseline, oba polimorfa formiraju identine dimerne strukture.

11

6.Farmakokinetika
Salicilna kiselina je slaba kiselina i veoma malo se ionizira u stomaku nakon oralne upotrebe. Acetilsalicilna kiselina se veoma slabo rastvara u kiseloj sredini u probavnom sistemu, to moe usporiti njenu apsorpciju u visokim dozama za 8 do 24 sata. Pored injenice da je pH vrednost u tankim crevima jo vie, tu se aspirin mnogo bre apsorbuje zbog vee povrine apsorpcije. Zbog slabe rastvorljivosti pri veim dozama, njegova koncentracija u krvnoj plazmi moe rasti i 24 sata nakon primene. Od 50% do 80% salicilata u krvi se vee uz belanevine dok ostatak ostaje aktivan, u ioniziranom stanju; vezivanje na belanevine je zavisno od koncentracije. Zasienost vezivnih mesta daje vie slobodnih salicilata te se time poveava otrovnost. Zapremina distribucije u organizmu iznosi 0,1 do 0,2 l/kg. Acidoza poveava zapreminu distribucije jer se time olakava ulazak salicilata u tkiva. Oko 80% terapeutske doze salicilne kiseline se metabolizira u jetri. Konjugacijom sa glicinom formira se saliciluronska kiselina (2hidroksibenzamido)acetatna kiselina) a sa glukuronskom kiselinom formira se salicilacil i fenolski glukuronid. Ovi metaboliki putevi imaju dosta ogranieni kapacitet. Manje koliine salicilne kiseline se takoe hidroksiliraju u gentisinsku kiselinu. Sa velikim dozama salicilata, kinetika se menja iz prvog reda u nulti red, onako kako metaboliki putevi postaju zasieni a izluivanje preko bubrega postaje sve vanije. Acetilsalicilna kiselina, kao i svi salicilati, uglavnom se izluuje iz organizma renalnim putem (preko bubrega) i to 75% u vidu saliciluronska kiseline, 10% kao slobodna salicilna kiselina, 10% kao salicilni fenol, 5% kao acil glukuronidi i manji deo (manje od 1%) kao gentisinska kiselina. Kada se koriste manje doze aspirina (manje od 250 mg kod odrasle osobe), svi metaboliki putevi funkcioniu prvim redom kinetike, uz poluvreme eliminacije od 2 do 4,5 sata.Kada se primene vee doze salicilata (vee od 4g), poluvreme eliminacije postaje mnogo due (15 do 30 sati) jer se metaboliki putevi biotransformacije zasiuju zbog formiranja salicilurine kiseline i salicilnih fenola, izluivanje putem bubrega (renalno) postaje veoma bitno kada metaboliki putevi postanu zasieni, jer su ekstremno osetljivi na promene u pH vrednosti urina. Studija pokazuje da se bubrena funkcija pojaava od 10 do 20 puta kada se pH vrednost urina povea sa 5 na 8. Koritenje urinarne alkanizacije se bazira na ovom specifinom aspektu izluivanja salicilata.

12

7.Kontraindikacije
Aspirin ne bi trebalo da upotrebljavaju osobe koje su alergine na ibuprofen, naproksen i one koje su osetljive na salicilate, odnosno uopte na nesteroidne antiupalne lekove. Posebna panja se treba obratiti na pacijente koji imaju astmu i NSAID-a iniciran bronhospazm. Zbog poznatog iritirajueg uticaja na organe za probavu, osobe sa ulkusom na eludcu, blagim dijabetesom ili gastritisom, pre koritenja aspirina trebaju zatraiti savet doktora.ak i kod osoba bez ovih potekoa, i dalje postoji rizik od unutranjeg krvarenja u probavnom sistemu, ukoliko se aspirin uzima nakon konzumacije alkohola ili varfarina.Pacijenti sa hemofilijom ili drugim slinim problemima ne bi smeli uzimati aspirin. Pored toga, poznato je da aspirin moe prourokovati hemolitiku anemiju kod osoba koje imaju genetiki poremeaj G6PD (deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze). Osobe sa bubrenim bolestima, hiperurikemijom ili gihtom ne bi smeli uzimati aspirin jer on onemoguava bubrege da izbacuju urinsku kiselinu, te bi moglo doi do komplikacija. Aspirin se takoe ne bi trebao davati deci i mlaim osobama protiv prehlade ili simptoma gripa jer se time poveava rizik od Reyevog sindroma. Kod nekih osoba, aspirin nema jak efekat na trombocite kao kod veine ljudi. Ta pojava je opisana kao neosjetljivost ili otpornost na aspirin. Objavljena studija je pokazala da su ene ee neosetljive na aspirin od mukaraca. Dok druga, opirnija studija na 2.930 pacijenata pokazala je da je 28% osoba otporno na aspirin. Istraivanja na 100 italijanskih pacijenata je pokazalo da je od 31% pacijenata kod kojih je uoena pojava otpornosti, samo 5% njih je stvarno bilo otporno, dok je ostalih 28 bilo nekompatibilno.

13

8.Neeljeni efekti
8.1.Probavni sistem
Brojna istraivanja su pokazala da upotreba aspirina moe poveati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.Iako se aspirin najee upotrebljava obloen supstancama koje ne iritiraju probavni sistem, te da se takva primena aspirina esto prezentuje u javnosti kao povoljna za stomak; putem jedne studije je dokazano da to nije tako. Kombinacija aspirina sa drugim NSAID lekovima moe dalje poveati ovaj rizik.Koristei aspirin sa klopidogrelom ili varfarinom moe se u znatnoj meri poveati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.

8.2.Centralni nervni sistem

Velike doze salicilata, odnosno proizvoda metabolizma aspirina, moe uzrokovati tinitus, a ti rezultati su zasnovani na eksperimentima na mievima preko delovanja arahidonine kiseline i kaskade NMDA receptora.

8.3.Reyev sindrom
Reyev sindrom, teka bolest koju karakterie akutna encefalopatija i masna jetra, moe se javiti kod dece ili mlaih osoba kojima je davan aspirin protiv groznice i drugih bolesti ili infekcija. Od 1981od 1997 godine, 1207 sluajeva Reyevog sindroma je otkriveno u SAD-u kod pacijenata do 18 godina starosti. Od svih pacijenata, njih 93% je tri sedmice ranije pokazivalo simptome ovog sindroma, uglavnom u vidu respiratornih infekcija, ospica ili dijareje. Kod 81,9% dece, ija ispitivanja su objavljena, bili su pronaene odreene koliine salicilata.Nakon to su nadleni organi u SAD-u objavili da postoji veza izmeu Reyevog sindroma i uzimanja aspirina, poduzete su odreene mere kojima se spreava upotreba aspirina svim osobama ispod 19 godina koje pokazuju znakove groznice.

8.4.Osipi i upale
Kod manjeg broja osoba, aspirin moe izazvati simptome koji upuuju na alergijsku reakciju, ukljuujui osip, upalu i glavobolju. Uzrok ove reakcije je osetljivost na salicilate i ne spada u prave alergije ve je pre svega nemogunost metabolizma ak i manjih koliina acetilsalicilne kiseline, to dovodi do predoziranja.

14

8.5.Ostali efekti
Aspirin moe uzrokovati produeno krvarenje nakon operacija ak do 10 dana due. U jednoj studiji, 30 pacijenata je posmatrano nakon raznih operacija koje su na njima provedene. Dvadeset od njih je imalo bar jo jednu dodatnu neplaniranu operaciju zbog postoperativnog krvarenja. Ova difuzna krvarenja su vezana iskljuivo sa aspirinom ili u kombinaciji sa drugim lekovima iz grupe NSAID u 19 od 20 sluajeva produljenog postoperativnog krvarenja. Proseno vreme oporavka nakon druge operacije je bilo 11 dana. Aspirin moe inicirati angioedem kod nekih osoba. U jednom ispitivanju, angioedem se pojavio 1 do 6 sati nakon uzimanja aspirina kod nekih pacijenata koji su uestvovali u ispitivanjima. Meutim, uzimanje samog aspirina nije dovelo do angioedema kod ovih pacijenata; primeeno je da su takvi pacijenti pored aspirina koristili druge nesteroidne antiupalne lekove nakon ega se primetila pojava angioedema.

15

9.Interakcije
Poznato je da aspirin ima odreena meudelovanja s drugim lekovima. Naprimer, acetazolamid i amonijum hlorid mogu pojaati toksine efekte salicilata, dok alkohol pojaava unutranja krvarenja povezana s ovim tipovima lekova.Poznato je da aspirin zamenjuje brojne lekove na vezivnim mestima belanevina u krvi, umanjujui delovanje nekih lekova poput lekova mnogim umanjiti biti protiv dijabetesa,tolbutamida i hlorpropamida;imunosupresivnih lekova,metotreksata, fenitoina,probenecida, valproinske nesteroidnim koncentraciju antiupalnim aspirina.Farmakoloka kiseline te mogu lekovima. Kortikosteroidi takoe

aktivnost spironolaktona moe

umanjena zbog korienja aspirina, a poznato je da se aspirin vee umesto penicilina pri izluivanju u bubrenim cevicama. Aspirin moe da inhibira apsorpciju vitamina C.

16

10.Doziranje

Tablete aspirina od 325 mg

Za odrasle osobe, uobiajno je da uzimaju do etiri doze aspirina dnevno, protiv groznice ili artritisa, dok su doze u visini najvee dnevne doze odavno koriene pri tretmanu reumatske groznice.Za prevenciju infarkta miokarda kod osoba kod kojih su ustanovljene bolesti srane arterije, potrebne su mnogo manje dnevne doze. Nove preporuke za korienje aspirina koje je objavila Amerika sluba za preventivne zadatke (USPSTF) 2009 godine, za primarnu prevenciju koronarnih sranih bolesti za ciljnu muku starosnu populaciju od 45 do 79 godina i ensku starosnu populaciju od 55 do 79 godina, preporuuju da se aspirin koristi tek onda kada se oceni da su potencijalne anse za spreavanje infarkta miokarda vee od potencijalnih teta od krvarenja u organima probavnog sistema. Pacijenti koji koriste aspirin u normalnim niskim dozama (75 mg) imaju 25% manje rizika od smrti usled kardiovaskularnih bolesti te 14% manji rizik od smrti od bilo kojeg uzroka.

10.1.Predoziranje
Predoziranje aspirinom moe biti akutno ili hronino. Akutno trovanje se deava pri uzimanju jedne prekomerne doze, dok hronino trovanje nastaje pri uzimanju visokih doza u duem vremenskom periodu. Pri akutnom trovanju zabeleena je stopa smrtnosti od 2%. Kod hroninog trovanja zabeleena je mnogo via stopa smrtnosti od 25%; a naroito je opasna kod dece. Smatra se da je aspirin akutno otrovan u dozi od preko 150 mg po kilogramu telesne mase.Umerena otrovnost se smatra pri dozama do 300 mg/kg, dok je opasna otrovnost pri dozama izmeu 300 i 500 mg/kg; potencijalno smrtna doza se smatra iznad 500 mg/kg telesne mase.Hronina otrovnost se moe
17

desiti pri uzimanju doza od 100 mg/kg telesne mase dnevno u toku dva ili vie dana. Tokom druge polovine 20. veka, broj trovanja salicilatima u Sjedinjenim Amerikim Dravama je opao, uglavnom iz razloga vee popularnosti drugih analgetika koji se mogu dobiti bez lekarskog recepta, kao to je paracetamol (acetaminofen). U toku 2000 godine u SAD-u je registrovano 52 sluaja smrti zbog uzimanja prekomerne doze lekova koji su na bazi aspirina. Meutim, kod gotovo u svim sluajevima, osim kod njih tri, se radilo o svesnom uzimanju letalnih (smrtnih) doza, uglavnom pri pokuajima samoubistva.

18

11.Literatura
1. 2. GESTIS baza podataka Lewis H. D. et al., Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in

men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study, The New
England journal of medicine, volume 309, 7. izd., 1983, str. 396-403 3. Julian D. G., D. A. Chamberlain, S. J. Pocock: A comparison of aspirin and anticoagulation

following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial, BMJ, volume 313, 7070. izd., British Medical Journal, str. 14291431
4. Krumholz Harlan M. et al.: Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly

Medicare Beneficiaries : Patterns of Use and Outcomes, volume 92, 10. izd., Circulation, str.
28412847 5.
5,0 5,1 5,2

Macdonald S. (2002), Aspirin use to be banned in under 16 year olds, BMJ 325 (7371):

988. 6.
6,0 6,1

Warner TD, Mitchell JA. et al., Cyclooxygenase-3 (COX-3): filling in the gaps toward a

COX continuum?, Proc Natl Acad Sci U S a, vol.99, 21.izd., str.133713

7. 8. http://www.wordconstructions.com/articles/health/aspirin.html http://www.inta.org/index.php?option=com_content&task=view&id=202&Itemid=126&getcont ent=5 9. Gerhardt C. (1853), Untersuchungen ber die wasserfreien organischen Suren, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.87, str. 149179 10. von Gilm H. (1859), Acetylderivate der Phloretin- und Salicylsure, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.112, 2. izd., str.180185 11. Schrder, Prinzhorn, Kraut K (1869), Uber Salicylverbindungen, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.150, 1. izd., str.120 12.
12,0 12,1 12,2 12,3 12,4

Jeffreys D.: Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug, Bloomsbury

USA, 11. august 2005, str. 73, ISBN 1582346003 13. Ueber Aspirin, Pflgers Archiv: European journal of physiology, Vol. 84, 11-12 izd., 1. mart 1901, str. 527-546 14. http://www.history.com/this-day-in-history.do?action=VideoArticle&id=52415 15. Mehta Aalok, Aspirin, Chemical & Engineering News, vol. 83, 25. izd. 16. Huth, Edward J. et al.: Scientific Style and Format: The CBE Manual for Authors, Editors, and

Publishers, Cambridge University Press, 1994, str. 164

17. Cheng Tsung O. (2007), The History of Aspirin, Texas Heart Institute Journal, vol. 34, 3. izd., str. 392393 18. http://www.cbc.ca/health/story/2009/05/28/f-aspirin-studies.html

19