S T R U ^ N I

R A D O V I

Simpatolitici
BRANKA ZORC

Farmaceutsko-biokemijski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu Uvod Simpatolitici su tvari koje smanjuju tonus simpatikusa. Prema na~inu djelovanja simpatolitici mogu biti izravni i neizravni. Izravni simpatolitici inhibiraju adrenergi~ke receptore, a neizravni inhibiraju simpatikus drugim mehanizmima: aktivacijom a -receptora agonistima manjeg u~inka od prirodnog neurotransmitora, inhibicijom receptora u sinapsama (ganglioblokatori), blokiranjem aktivnog transporta noradrenalina iz aksoplazme u vezikule ili inhibicijom izlu~ivanja noradrenalina. Za te ljekovite tvari mo`e se upotrebljavati naziv antisimpatetici. Simpatolitici su jedni od naj~e{}e upotrebljavanih lijekova u suvremenoj terapiji i stoga je veoma va`no poznavanje njihovog kemizma i mehanizma djelovanja. Izravni simpatolitici Izravni simpatolitici (adrenergi~ki antagonisti, adrenoceptor blokatori) inhibiraju adrenergi~ke receptore. Prema vrsti receptora na koje djeluju razlikujemo a -simpatolitike (a -blokatore) i b -simpatolitike (b -blokatore). a-Simpatolitici a -Simpatolitici (a -blokatori) su lijekovi koji inhibiraju a -adrenergi~ke receptore. Prvenstveno djeluju na krvne `ile. Inhibicijom a -receptora na glatkim mi{i}ima krvnih `ila smanjuju se periferni otpor, a time i krvni tlak. Zbog toga se a 1-simpatolitici upotrebljavaju u terapiji hipertenzije i dobro}udne hiperplazije prostate. U ovu skupinu lijekova ubrajamo: ergot alkaloide, kompetitivne, neselektivne antagoniste fentolaminskog tipa, selektivne a 1-blokatore, nekompetitivni blokator fenoksibenzamin. Ergot alkaloidi su skupina alkaloida izoliranih iz gljivice Claviceps purpurea, nametnika na ra`i. Amidi su lizerginske kiseline i aminoalkohola (ergometrinska skupina) ili tricikli~kog oligopeptida (ergotaminska i ergotoksinska skupina). Za farmakolo{ko djelovanje bitna je R apsolutna konfiguracija na centrima asimetrije C-5 i C-8. 351

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

Slika 1. Ergot alkaloidi Simpatoliti~ko djelovanje posjeduju samo alkaloidi peptidnog tipa: ergotamin, ergozin, ergokristin, ergokriptin, ergokornin (Slika 1), te njihovi dihidro derivati. Njihovo djelovanje je slo`eno, jer imaju i djelomi~no agonisti~ko djelovanje na adrenergi~ke, dopaminergi~ke i serotonergi~ke receptore, koje naro~ito dolazi do izra`aja kod niskih doza. Hidrogenacijom dvostruke veze u prstenu D poja~ava se simpatoliti~ko, a smanjuje agonisti~ko djelovanje i djelovanje na uterus. Uvo|enjem broma na C-2 polo`aj ergokriptina nastaje bromokriptin koji ima izra`eno dopaminergi~ko djelovanje. Zbog vazokonstrikcijskog djelovanja ergotamin se upotrebljava u malim dozama u terapiji akutnih napadaja migrene, a dihidroergotamin kod ortostatske hipotenzije, profilakti~ki kod tromboze (naro~ito postoperativno u kombinaciji s heparinom) te u terapiji i prevenciji migrene. Dihidroergokristin se upotrebljava sam ili u kombinaciji s ergotaminskim alkaloidima u lije~enju Alzheimerove bolesti i migrene. Nuspojave kod terapije ergot alkalodima su mu~nina, hipotenzija, bradikardija i poreme}aj u radu gastrointestinalnog trakta. Dugotrajna primjena visokih doza mo`e poremetiti perifernu cirkulaciju i uzrokovati gangrenu. Pri otrovanju ergot alkaloidima javljaju se jaki gastrointestinalni bolovi, parestezija, `e|, dilatacija pupile te zatajenja srca i disanja. Kroni~na trovanja uklju~uju disfunkciju S@S-a i gangrenu. Kao antidoti daju se vazodilatatori i diazepam. Nehidrogenirani alkaloidi kontraindicirani su pri insuficijenciji jetre i bubrega, hipertenziji te u trudno}i i dojenju. Hidrogenirani alkaloidi su kontraindicirani u trudno}i. Alkaloidi ergometrinskog tipa (ergometrin i metilergometrin) nemaju simpatoliti~ko djelovanje. Uzrokuju sna`ne kontrakcije uterusa (poput oksitocina) pa se upotrebljavaju u tre}oj fazi poroda i pri postporo|ajnoj hemoragiji. 352

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

U neselektivne antagoniste a -receptora fentolaminskog tipa spadaju fentolamin (Slika 2) i tolazolin (Slika 3). Fentolamin se upotrebljava u dijagnosticiranju feokromocitoma (tumor sr`i nadbubre`ne `lijezde) i pri te{koj sr~anoj insuficijenciji, a tolazolin pri smetnjama periferne cirkulacije i plu}noj hipertenziji (dilatira krvne `ile).
CH3 H N N HO Slika 2. Fentolamin N CH2

H N N Slika 3. Tolazolin CH2

Selektivni a 1-simpatolitici obuhva}aju: kinazolinske derivate, urapidil. Prazosin i srodni kinazolinski derivati (terazosin, doksazosin) selektivno inhibiraju a 1-receptore na krvnim `ilama te uzrokuju perifernu dilataciju, smanjenje perifernog otpora i sni`enje krvnog tlaka, prvenstveno dijastoli~kog (Slika 4). Primjenjuju se u lije~enju hipertenzije, Raynaudovog sindroma, benigne hiperplazije prostate (olak{ava ote`ano mokrenje), te za dekompenzaciju srca. Urapidil je a 1-simpatolitik (Slika 5), ali ima i sredi{nji hipotenzivni u~inak zbog stimulacije serotoninskih receptora. Fenoksibenzamin je nekompetitivni ireverzibilni inhibitor a -receptora (Slika 5). Kovalentno se ve`e na receptore te djeluje dugo, jer je za obrat potrebno stvaranje novih receptora. Upotrebljava se u terapiji feokromocitoma i kao regulator disfunkcije mokra}nog mjehura nastale zbog prejake stimulacije a -receptora. Racemi~ni labetalol je ujedno selektivni a 1- i neselektivni b -blokator (Slika 6). Za a 1- djelovanje odgovoran je S,R-stereoizomer, a za b - djelovanje R,R-stereoizomer. b-Simpatolitici b -Simpatolitici (b -blokatori) su kompetitivni antagonisti b -adrenergi~kih receptora. Smanjuju frekvenciju srca, snagu kontrakcije miokarda, minutni 353

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

H3CO H3CO

N N NH2

NCOR

prazosin R = terazosin R =

O O doksazosin R = O

O Slika 4. a1-simpatolitici

N OCH3

H N CH2CH2CH2N

CH3 N N O CH3

CH3CHCH2O CH2NCH2CH2Cl fenoksibenzamin

urapidil

Slika 5. Urapidil i fenoksibenzamin

CONH2 HO

CH3 CHCH2NHCHCH2CH2 OH Slika 6. Labetalol

volumen srca i ukupni rad srca te na taj na~in smanjuju potro{nju kisika u njemu. Dovode do blagog i postupnog sni`enja krvnog tlaka. b -Simpatolitici sprje~avaju lipolizu i glikogenolizu, tj. inhibiraju u~inke kateholamina na metabolizam. Tako|er smanjuju odgovor organizma na stres, jer za{ti}uju srce od ekscesivne simpati~ke stimulacije psihi~kog i fizi~kog porijekla. Indikacije za upotrebu b -blokatora su: angina pektoris, infarkt miokarda, sr~ane aritmije, hipertenzija. Osim toga upotrebljavaju se u lije~enju hipertiroidizma, glaukoma, migrene, anksioznih stanja i tremora. Mogu}e nuspojave b -simpatolitika su vrtoglavica, gastrointestinalne smetnje, hladno}a u ekstremitetima, bradikardija, zatajenje srca i periferne smetnje cirkulacije. Inhibicija b 2-receptora u bronhima mo`e uzrokovati bronhospazam u bolesnika s astmom. Zbog toga se u tih bolesnika hipertenzija lije~i 354

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

selektivnim b 1-simpatoliticima. Uslijed dugotrajne upotrebe b -simpatolitika pove}ava se broj b -receptora i izlu~ivanje noradrenalina pa nagli prekid terapije mo`e uzrokovati infarkt miokarda ili napad angine pektoris (rebound effect). Zbog toga se pri kraju terapije doza lijeka postupno smanjuje. b -Blokatori su kontraindicirani kod obstruktivnih bolesti di{nog sustava, bradikardije i dijabetesa s tendencijom spontane hipoglikemije. b -Blokatore mo`emo razlikovati prema afinitetu za b 1 i b 2 receptore, prema simpatomimeti~kom djelovanju (neki simpatolitici su djelomi~ni agonisti), te prema djelovanju na a -receptore. b 1-Simpatolitici su kardioselektivni (b 1 receptori nalaze se prete`no u srcu), a prakti~ki ne djeluju na b 2 receptore bronhija. Ta je selektivnost relativna, jer pove}anjem doze djelovanje na b 2 receptore postaje klini~ki va`no. Propranolol, oksprenolol, pindolol, timolol i sotalol najva`niji su neselektivni b -blokatori, a atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol selektivni b 1-blokatori (Slika 7). Atenolol je naj~e{}e upotrebljavani b -simpatolitik i op}enito jedan od najupotrebljavanijih lijekova.

H2NCOCH2

OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH

atenolol

(CH3)2CHOCH2CH2OCH2

OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH

bisoprolol

CH2OCH2CH2

betaksolol

CH2=CHCH2O

OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH

oksprenolol

propranolol

N N S N

OCH2CHCH2NHC(CH3)3 OH
Slika 7. b-Simpatolitici

timolol

355

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

Neizravni simpatolitici (antisimpatetici) Kao {to je ve} re~eno, neizravni simpatolitici smanjuju tonus simpatikusa drugim mehanizmima od izravnih simpatolitika i upotrebljavaju se uglavnom kao antihipertonici. U prvoj su skupini antisimpatetika klonidin (Slika 8) i srodni spojevi koji smanjuju tonus simpatikusa preko postsinapti~kih a 2-adrenoreceptora u S@S (nucleus tractus solitarius) i vazomotori~kog centra. Osim toga stimuliraju i presinapti~ke a 2-receptore u perifernom `iv~anom sustavu i tako smanjuju izlu~ivanje noradrenalina (mehanizam povratne sprege). Najva`niji je u~inak klonidina i srodnih derivata smanjenje krvnog tlaka te frekvencije i minutnog volumena srca. Upotrebljavaju se za lije~enje hipertenzije, migrene i ovisnosti o opijatima.
Cl N H N

N H Cl Slika 8. Klonidin

Metildopa (Slika 9) je supstrat za enzime koji sudjeluju u biosintezi noradrenalina. Dekarboksilacijom i hidroksilacijom metildope nastaje a -metilnoradrenalin, la`ni neurotransmitor koji djeluje agonisti~ki na a -adrenergi~ke receptore u sredi{njem i perifernom `iv~anom sustavu, ali slabije od samog noradrenalina. Upotrebljava se kao antihipertenziv.
HO HO

CH3 CH2CCOOH NH2

Slika 9. Metildopa

Reserpin je alkaloid biljke Rauwolfia serpentina, L. Bentham (Slika 10). Smanjuje koli~inu noradrenalina u `iv~anim zavr{ecima i tako smanjuje toCH3O N H CH3OOC N OCH3 OCO OCH3 OCH3 OCH3

Slika 10. Reserpin

356

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

nus simpatikusa. Inhibira Mg2+-ovisnu ATP-azu, enzim koji djeluje kao protonska crpka i osigurava kiseli pH u vezikulama. Uslijed inhibicije tog enzima, povisuje se pH pa noradrenalin i dopamin ne mogu biti protonirani ni skladi{teni. Reserpin se upotrebljava kao antihipertenziv. Gvanetidin i gvanoksan su derivati gvanidina (Slika 11). Kao i reserpin, smanjuju skladi{ni kapacitet vezikula. Osim toga sprje~avaju depolarizaciju aksoplazmatske membrane i tako smanjuju izlu~ivanje noradrenalina. Upotrebljavaju se u lije~enju hipertenzije i glaukoma.
NCH2CH2NHC NH2 NH O O gvanetidin gvanoksan
Slika 11. Gvanidinski antisimpatetici
Tablica 1. Simpatolitici i antisimpatetici Ljekovita tvar atenolol Lijek Atenolol Ormidol Tenormin Betoptic Concor Cinarizin forte Cinedil Stugeron Brinerdin Ditamin Neomigran Redergin Sinepres Tonocardin Catapresan Vistagan liquifilm Ljekovita tvar losartan metildopa oksprenolol prazosin propranolol reserpin Lijek Cozaar Hyzaar Alatan Hiperdon retard Trasicor Vasoflex Propranolol Birezid Brinerdin Sinepres Darob Gilucor Metablen Timalen Timpotic XE Ebrantil

CH2NHC

NH2 NH

betaksolol bisoprolol cinarizin

dihidroergokristin dihidroergotamin dihidroergotoksin doksazosin klonidin levobunolol

sotalol timolol

urapidil

U tablici 1 dan je popis lijekova iz skupine simpatolitika i antisimpatetika registriranih u Hrvatskoj.

357

B. Zorc: Simpatolitici, Farm. Glas. 57, 10/2001

Sympatholytics by B. Zorc S u m m a r y Sympatholytics (adrenoceptor antagonist, adrenoceptor blockers) are drugs which block adrenergic receptors. a -Sympatholytics include ergot alkaloids of the peptide type (ergotamine, ergosin, ergocristine, ergocornine, ergocryptine and their dihydro derivatives), compounds of the phentolamine-type (phentolamine, tolazoline), selective a 1-sympatholytics (labetalol) and noncompetitive blocker phenoxybenzamine. They are used to control hypertensive crisis or migraine attacks and in diagnosis of pheochromocytoma. Antagonists for b -adrenergic receptors (b -sympatholytics) reverse the positive inotropic and chronotropic effects of catecholamines by blocking b 1 receptors in the heart, and block their dilating effect on smooth muscle by blockade of b 2-receptors. They are used for coronary heart diseases, functional cardiovascular diseases, arrhythmia and hypertension. Nonselective b -blockers are propranolol, oxprenolol, pindolol, timolol and sotalol, and the most important selective b 1-blockers are atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol. Antisymathetic drugs (clonidine, methyldopa, reserpine, guanethidine, guanoxan) decrease the sympathetic tone by other mechanism. They are mainly used as antihypertensives. (Faculty of Pharmacy and Biochemistry, University of Zagreb, A. Kova~i}a 1, 10000 Zagreb, Croatia)
Literatura References 1. E. Mutschler, H. Derendorf, Drug Actions, Basic Principles and Therapeutic Aspects, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1995. 2. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31th Edition (Ur. J. E. F. Reynolds), The Royal Pharmaceutical Press, London, 1996. 3. A. Kleemann, J. Engel, B. Kutschler, D. Reichert, Pharmaceutical Substances, 3rd ed., Thieme, Stuttgart-New York, 1999. 4. L. Bencari}, Registar lijekova u Hrvatskoj, 44. izdanje, Udruga zdravstva Zagreb, Zagreb, 2001.

358