Biologia choroby nowotworowej proces transformacji nowotworowej, angiogeneza, inwazja i przerzutowanie

dr hab. Sergiusz Nawrocki

50%

ONKOLOGIA - Podstawowe poj!cia

onkos (greka) - masa, guz nowotwr (neoplasma) - "agodny/z"o#liwy rak - nowotwr wywodz!cy si" z tkanek
nab#onkowych,

w literaturze anglosaskiej i popularnie synonim nowotworu z"o#liwego

Czym jest rak?

o $yciu, #mierci i nie#miertelno#ci komrki, ewolucji i.. rosyjskiej ruletce

Czym jest rak?

Rak jest wynikiem mutacji (wrodzonych i nabytych lub tylko nabytych) oraz zmian epigenetycznych. Mutacje s% wrodzone, wywo"ane przez czynniki szkodliwe (karcynogeny) lub s% dzie"em przypadku. Ryzyko zachorowania na raka jest modykowane przez cechy wrodzone, styl $ycia i #rodowisko, jest te$ kwesti% szcz!#cia....

Transformacja nowotworowa - teoria klasyczna

progresja nowotworu: od hyperplazji, poprzez dysplazj!, raka in situ do raka naciekaj%cego (inwazyjnego)

wzrost guza - progresja kliniczna nowotworu

1.000.000 komrek

1.000.000.000 komrek -granica wykrywalno#ci klinicznej (historyczna), ok. 30 podzia"w

1.000.000.000.000 #mier& organizmu ok. 40 podzia"w

Denicja

komrka (nowotworowa) w wyniku

mutacji somatycznych jest zdolna do ekspansji klonalnej

Transformacja nowotworowa - teoria klasyczna

Zachorowalno#& na raka piersi i raka jelita grubego teoria vs praktyka

Progresja nowotworu - selekcja klonw i prawa ewolucji darwinowskiej

Transformacja nowotworowa - wiele klonw czy jeden klon?

Nowotory lite vs bia"aczki/ch"oniaki

r$na biologia, naturalny przebieg i leczenie

nowotwory lite
raki i mi!saki komrki z ktrych si! wywodz% (nab"onki, mezenchyma) nie s% mobilne (potrzebne dodatkowe mutacje)

bia"aczki/ch"oniaki (liquid tumors)

komrki z ktrych si! wywodz% s% mobilne

Wiele mutacji w jednej komrce czy selekcja klonalna mikroewolucja w obr!bie guza nowotworowego

dr Bert Vogelstein

Transformacja nowotworowa - inicjacja, promocja, progresja u palaczy !

Hodowle komrkowekomrki normalne i komrki nowotworowe

Cechy komrki nowotworowej

samowystarczalno#& w zakresie sygna"w wzrostu (proliferacji) ignorowanie sygna"w hamowania proliferacji unikanie apoptozy - samobjstwa komrki angiogeneza inwazja tkanek i przerzutowanie nieograniczony potencja" replikacyjny nie#miertelno#&

logarytm liczby komrek krzywa Gompertza - guz normalna = stan rwnowagi tkanka

komrki macierzyste

Czas
komrki zr$nicowane
#mier& komrki

komrki dziel%ce si!

Komrka - wzajemnie powi%zane obwody regulacji

Za proces transformacji komrki s% odpowiedzialne trzy grupy genw*

onkogeny (mutacja powoduje ich aktywacj") - peda#
gazu w samochodzie si" zaci!# wci$ni"ty!

geny supresorowe (mutacja powoduje deaktywacj") - hamulce przesta#y dzia#a%! geny stabilizuj!ce (geny opieku&cze - naprawa DNA - mutacja powoduje niestabilno$% genetyczn!) mechanik nic nie warty! *mutacja $adnego pojedynczego genu nie powoduje raka

Table 1 Cancer predisposition genes

Gene (synonym(s))a Tumor-suppressor genes APC AXIN2 CDH1 (E-cadherin) GPC3 CYLD Syndrome FAP Attenuated polyposis Familial gastric carcinoma Simpson-Golabi-Behmel syndrome Familial cylindromatosis Hereditary multiple exostoses Gorlin syndrome Medulloblastoma predisposition Hereditary leiomyomatosis Familial paraganglioma Von HippelLindau syndrome Li-Fraumeni syndrome Familial Wilms tumor Peutz-Jeghers syndrome Cowden syndrome Tuberous sclerosis Familial malignant melanoma Familial malignant melanoma Hereditary retinoblastoma Neurofibromatosis type 1 Juvenile polyposis Multiple endocrine neoplasia type I Juvenile polyposis Birt-Hogg-Dube syndrome Hyperparathyroidism Jaw-tumor syndrome. Neurofibromatosis type 2 Attenuated polyposis Ataxia telangiectasia Bloom syndrome Hereditary breast cancer Fanconi anemia Nijmegen breakage syndrome Rothmund-Thomson syndrome Werner syndrome HNPCC Xeroderma pigmentosum Hereditary pattern Dominant Dominant Dominant X-linked Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Recessive Recessive Recessive Dominant Recessive Recessive Recessive Recessive Dominant Recessive Second hit Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele ? Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele ? Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele Inactivation of WT allele ? ? ? Inactivation of WT allele ? ? ? ? Inactivation of WT allele ? Pathwayb APC APC APC APC APOP GLI GLI GLI HIF1 HIF1 HIF1 p53 p53 PI3K PI3K PI3K RB RB RB RTK SMAD SMAD SMAD ? ? ? BER CIN CIN CIN CIN CIN CIN CIN MMR NER Major heredity tumor typesc Colon, thyroid, stomach, intestine Colon Stomach Embryonal Pilotrichomas Bone Skin, medulloblastoma Skin, medulloblastoma Leiomyomas Paragangliomas, pheochromocytomas Kidney Breast, sarcoma, adrenal, brain... Wilms Intestinal, ovarian, pancreatic Hamartoma, glioma, uterus Hamartoma, kidney Melanoma, pancreas Melanoma Eye Neurofibroma Gastrointestinal Parathyroid, pituitary, islet cell, carcinoid Gastrointestinal Renal, hair follicle Parathyroid, jaw fibroma Meningioma, acoustic neuroma Colon Leukemias, lymphomas, brain Leukemias, lymphomas, skin Breast, ovary Leukemias Lymphomas, brain Bone, skin Bone, brain Colon, uterus Skin

2004 Nature Publishing Group http://www.nature.com/naturemedicine

EXT1,2 PTCH SUFU FH SDHB, C, D VHL TP53 (p53) WT1 STK11 (LKB1) PTEN TSC1, TSC2 CDKN2A (p16INK4A, p14ARF) CDK4 RB1 NF1 BMPR1A MEN1 SMAD4 (DPC4) BHD HRPT2 NF2 Stability genes MUTYH ATM BLM BRCA1, BRCA2 FANCA, C, D2, E, F,G NBS1 RECQL4 WRN MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 XPA, C; ERCC25; DDB2 Oncogenes KIT MET PDGFRA RET

Familial gastrointestinal stromal tumors Hereditary papillary renal cell carcinoma Familial gastrointestinal stromal tumors Multiple endocrine neoplasia type II

Dominant Dominant Dominant Dominant

? Mutant allele duplication ? Mutant allele duplication

RTK RTK RTK RTK

Gastrointestinal stromal tumors Kidney Gastrointestinal stromal tumors Thyroid, parathyroid, adrenal

Table 2 Genes that are mutated somatically but not inherited in mutant form
Genea (synonym) CTNNB1 (!-catenin) BCL2 TNFRSF6 (FAS) BAX FBXW7 (CDC4) GLI HPVE6 MDM2 NOTCH1 AKT2 FOXO1A, 3A PI3KCA CCND1 (cyclin D1) HPVE7 TAL1 TFE3 ABL1 (ABL) ALK BRAF EGFR EPHB2 ERBB2 FES FGFR13 FLT3, 4 JAK2 KRAS2, N-RAS NTRK1, 3 PDGFB PDGFRB EWSR1 RUNX1 SMAD2 TGFBR1, TGFBR2 BCL6 EVI1 HMGA2 HOXA9, 11, 13; HOXC13, HOXD11, 13; HOX11, HOX11L2 MAP2K4 (MKK4) MLL MYC, MYCN, MYCL1 PTNP1, 11 RARA SS18
aRepresentative

Somatic mutation typeb Activating codon change Translocation Activating codon change Inactivating codon change Inactivating codon change Amplification, translocation HPV infection Amplification Translocation Amplification Translocation Activating codon change Amplification, translocation HPV infection Translocation Translocation Translocation Translocation Activating codon change Amplification, activating codon change Inactivating codon change Amplification Activating codon change Translocation Activating codon change Translocation Activating codon change Translocation, activating codon change Translocation Translocation Translocation Translocation Inactivating codon change Inactivating codon change Translocation Translocation Translocation Translocation Inactivating codon change Translocation, activating codon change Amplification Activating codon change Translocation Translocation

Cancers with mutant genec Colon, liver, medulloblastomas Lymphomas Lymphomas, testicular germ cell tumors Colon, stomach Colon, uterine, ovarian, breast Brain, sarcomas Cervical Sarcomas Leukemias Ovarian, breast Rhabdomyosarcomas, leukemias Colon, stomach, brain, breast Leukemias, breast Cervical Leukemias Kidney, sarcomas Chronic myelogenous leukemia Anaplastic large cell lymphoma Melanoma, colorectal, thyroid Glioblastomas, nonsmall cell lung cancers Prostate Breast, ovarian Colon Lymphomas, gastric cancers, bladder cancers Leukemias, angiosarcomas Leukemias Colorectal, pancreatic, nonsmall cell lung cancer Thyroid, secretory breast, colon Dermatofibrosarcomas and fibroblastomas Leukemias Ewings sarcomas, lymphomas, leukemias Leukemias Colon, breast Colon, stomach, ovarian Lymphomas Leukemias Lipomas Leukemias Pancreas, breast, colon Leukemias Lymphomas, neuroblastomas, small cell lung cancers Leukemias, colon Promyelocytic leukemia Synovial sarcomas

Pathwayd APC APOP APOP APOP CIN GLI p53 p53 p53 PI3K PI3K PI3K RB RB RB RB RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK RTK SMAD SMAD SMAD SMAD ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

2004 Nature Publishing Group http://www.nature.com/naturemedicine

genes of all the major pathways and cancer types are listed. For a complete list, see ref. 76. Approved gene symbols are provided for each entry, with alternative names in parentheses. bActivating codon change, intragenic mutation altering one or a small number of base pairs that activates the gene product, indicating that it is an oncogene; inactivating codon change, any mutation (point mutation, small or large deletion, etc.) that inactivates the gene product, indicating that the gene is a tumor suppressor. Amplifications and translocations generally affect oncogenes, though occasional translocations disrupt a gene rather than activate it (such as has been suggested to occur with RUNX1; ref. 118). cOnly representative types of cancers are listed when a gene is mutated in many tumor types, Specific types of leukemias and lymphomas are listed only if a given gene is predominantly mutated in a specific subtype. dIn many cases, the gene has been implicated in several pathways. The single pathway that is listed for each gene represents a best guess (when one can be made) and for the reasons noted in the text and in the legend to Figure 9, should not be regarded as conclusive. APOP, apoptotic pathway; RTK, receptor tyrosine kinase pathway (see Fig. 9).

 zmutowanych genw jest bardzo du$o -

zdecydowana wi!kszo#& wp"ywa na rozregulowanie zaledwie kilku kluczowych szlakw metabolizmu komrki

Rak - kluczowe szlaki metaboliczne

szlak RTK (receptor kinazy tyrozyowej) szlak Rb (retinoblastoma) szlak p53 szlak regulacji apoptozy telomeraza

Komrka - wzajemnie powi%zane obwody regulacji

na czerwono szlaki rozregulowane w komrce nowotworowej

rak to nie tylko komrki nowotworowe

Seed and soil hypothesis - Paget IXX wiek

Kluczowa rola angiogenezy

100um - strefa proliferacji

naczynie krwiono#ne

Spadek ci#nienia parcjalnego tlenu

Kluczowa rola angiogenezy

Kluczowa rola angiogenezy

Kluczowa rola angiogenezy i czynnika HIF1 (hypoxia inducible factor)

Inwazja nowotworu - przerzutowanie

Przerzuty s% przyczyn% 80% zgonw z powodu raka

Inwazja nowotworu - przerzutowanie drog% naczy' ch"onnych

Inwazja nowotworu - przerzutowanie drog% krwi

Przerzut do w%troby w przebiegu raka piersi

Take home message!

Mutacja/mutacje - ekspansja klonalna rola onkogenw/genw supresorowych apoptoza angiogeneza przerzutowanie cechy wrodzone vs wp"yw #rodowiska 6 uniwersalnych cech komrki
nowotworowej