NICOTINA: EFECTES CONDUCTUALS, RELACIONS FARMACODINMIQUES SUBJACENTS I IMPLICACIONS TERAPUTIQUES

RESUM Lefecte de la nicotina provoca diversos canvis en el nostre organisme tant a nivell fsic com molecular. Els diferents articles han mostrat que la nicotina actua en els receptors: delta-opioid, relacionat amb la conducta daddicci i dependncia, alfa n!"h#, amb la conducta motivacional de consum i finalment $%&'!, amb conductes de risc. En el receptor delta opioid est( relacionat amb la supressi de la conducta addictiva i no associat a la dependncia fsica. En el receptor alfa n!"h# interactua amb agonistes i antagonistes, activant o desactivant aquest receptor en el nucli accumbens )*!c+ o al c,rte- cingulat anterior, conseq.entment activant/inhibint la conducta de fumar. En l0ltim receptor, $%&'!, la nicotina potencia la seva activaci, fet que provoca canvis en el sistema lmbic. Els gens associats amb dei-ar de fumar i que produei-en una millor efic(cia dels tractaments, sn "%#*12, "%#*!$, "%#*!3 per la vareniclina i el "45216 pel bupropin. En la revisi daquests estudis shan observat certes limitacions: la utilit7aci 0nica despcies rosegadores mascles, amb una e-cepci. 8inalment es proposa una futura lnia dinvestigaci.

INTRODUCCI La nicotina 9s el principal component psicoactiu del tabac :a que :uga un paper important en la dependncia d;aquest. 5rincipalment, e-ercei- el seu efecte en els receptors d;acetilcolina )n!"h#+ del cervell. Els principals subtipus d;aquests receptors inclouen subunitats a3 i b2 i alfa pels quals, mostra una alta afinitat. !i-, estimula l;activitat dopaminrgica i a altres vies. !quest augment de la dopamina contribuei- als efectes gratificants moderats de la nicotina. ! causa del consum d;aquesta, es poden donar canvis en el nostre cervell que afecta fsicament i conductualment. 5er tant, el nostre ob:ectiu principal 9s establir les relacions que es donen entre lacci de la nicotina en el nostre organisme i els efectes conductuals que ai-, comporta, ai- com tamb9, avaluar lefecte dels diferents tractaments a partir de la gentica i receptors involucrats.

1. EFECTES CONDUCTUALS FARMACODINMIQUES 1.1. Adicci i De e!d"!ci#

RELACIONATS

AMB

LES

ADAPTACIONS

El principal problema que comporta el consum cr,nic duna subst(ncia es troba en la conducta addictiva que sen deriva. El consum tab(quic es tracta duna activitat en primcia no plaent, per, que comporta propietats addictives molt elevades en relaci amb daltres subst(ncies. !i- doncs, ens haurem de preguntar quines estructures cerebrals es poden relacionar amb aquesta conducta. %i ha diversos estudis que han provat levidncia de diferents rols dels components del sistema opioide endogen amb les propietats addictives del tabac. !quest sistema per,, cont9 diferents receptors i per tant, sha relacionat el subtipus <-opioide )=>#+ amb la recompensa en el procediment addictiu de la nicotina. Lestudi de 1arrendero et al )2?'2+ ens mostra com aquest receptor influei- en la conducta addictiva, suprimint-la. En aquesta investigaci, sestudia sobre les propietats de recompensa i addicci de la nicotina utilit7ant un condicionament pel lloc i el paradigma dauto-administraci intravenosa de la nicotina. &amb9, saplica un antagonista selectiu del esmentat receptor )naltrindole+ per verificar el rol que :uga. !i- doncs, ho fan comparant dos grups e-perimentals de rates: les normals i les genticament modificades per a que el receptor =># esdevingui bloque:at. Els resultats de lestudi ens mostren que les rates genticament modificades, no tenen cap tipus de preferncia pel lloc i que no seguei-en el paradigma dauto-administraci. Es verifica el rol del receptor <-opioid :a que laplicaci de lantagonista selectiu naltrindole, promou un descens en la conducta dauto-administraci. !mb tot ai-,, estem concloent, que aquest receptor influei- en diversos comportaments relacionats amb les propietats addictives de la nicotina. @eguint aquest matei- estudi, sinvestiga sobre la influencia daquest receptor en la dependncia fsica de la subst(ncia. @e-treu que un consum cr,nic de la nicotina, no produiria canvis en la densitat ni en lactivitat funcional, per tant no participaria en els efectes de dependncia fsica.

1.$.

M%&i'#ci

En les conductes que ens porten a la motivaci per a l0s de la nicotina est( implicat el receptor anomenat alpha n!"h#s. !quests receptors sactiven a lingerir la nicotina mit:anAant la segregaci end,gena de l!cetilcolina )!ch+, per ai-, sn anomenats receptors nicotnics per a l!cetilcolina. @ha vist un dficit en aquests en fumadors i tamb9 en persones amb esqui7ofrnia )els quals mostren un alt nivell de tabaquisme+. 5er tant, sha intentat observar la implicaci daquest receptor en la motivaci d0s de la droga, 9s a dir, la conducta que porta a les persones a fumar.

En lestudi 1run7ell i BcCntosh )2?''+ es van utilit7ar rates a les quals els hi posaven una srie de c(nules intra-craneals i intra-:ugulars, en dues (rees del cervell: nucli accumbens i lescorAa cinguladada anterior. La primera t9 a veure amb el balanA motivacional a les drogues i la segona contribuei- a laddicci i est( relacionada amb la esqui7ofrnia. ! m9s, a les rates no nom9s sels in:ectava nicotina sin que tamb9 van utilit7ar un antagonista )D-conoto-in !rl1+ i un agonista )5*E 2F2GF + pels receptors alpha n!ch#s per poder estudiar el paper de la motivaci. !mb lantagonista, al ser un inhibidor, es va voler observar si una reducci en els receptors alpha n!ch#s provocaven m9s motivaci a l0s. 5er altra banda, amb lagonista sestudiava la disminuci del consum de nicotina degut que augmenta lacci daquests receptors. 5er dur a terme el proc9s, les rates van ser sotmeses a un reforAament amb nicotina mit:anAant la pressi duna palanca. Es van realit7ar dues fases de reforAament: de ra fi-a i de programa 5# )ra progressiva+. En la primera fase, que durava '? dies, sels reforAava amb sessions de dues hores dauto-administraci on els animals quan arribaven a un punt de la dosis, disminuHen el n0mero de pulsacions de la palanca. En la segona fase, es va realit7ar el matei- procediment. !mbdues van tenir un grup control de rates que no rebien infusions de nicotina, per tal dobservar la locomoci i la depressi de la pulsaci, amb les quals es mesura els nivells motivacionals dels animals per aconseguir la subst(ncia. =aquesta manera, sintroduHren els agonistes i antagonistes a les (rees parlades anteriorment. Els resultats demostren que lantagonisme en alpha n!ch#s en *!c i el c,rtecingulat anterior augmenta la motivaci dautoadministraci, mostrant una interacci entre la nicotina i lantagonista :a que en el grup control no hi ha efecte si no aparei- la nicotina. En canvi, quan administrem lagonista del receptors alpha n!ch#s es contempla al *!c la reacci contraria, 9s a dir saugmenta lactivaci daquests receptors produint una disminuci en la motivaci per a l0s de la nicotina. *o shan trobat resultats significatius de lactuaci de lagonisme en el c,rte- cingulat anterior. 5er tant, podem concloure que una reducci en els receptors alpha n!ch#s motiven a l0s de la nicotina.

1.(.

C%!d)c&# *e+)#,

El fet de fumar a ladolescncia sassocia a comportaments de risc, entre els quals destaca lactivitat se-ual dalt risc. En le-periment de =ao et. al )2?''+ aquesta savalua mit:anAant la resposta se-ual en la rata )erecci del penis+. Encara que hi intervenen altres factors, principalment 9s una conducta mediada per la dopamina. E-istei-en diferents (rees o factors neuroqumics en el cervell relacionats amb la realit7aci daquestes conductes, com poden ser: el sistema mesolmbic dopaminrgic, els receptors n!"h#s, el sistema lmbic, la serotonina, i, actualment, sha estudiat el rol dels receptors $-%&'!, el qual se-posa en larticle de =ao et al. )2?''+.

!quests es localit7en en regions lmbiques com ara lamgdala basolateral, el nucli accumbens i lescorAa prefrontal )(rees lmbiques+, els quals formen un circuit anomenat tri(dic, responsable de la recompensa, el plaer i el comportament motivat. 5er a determinar el paper del receptor $-%&'! en la conducta se-ual, es va administrar un antagonista selectiu de $%&'!-#. !quest no va tenir efectes en lerecci del penis de les rates, lo qual ens permet deduir que la nicotina afecta la conducta se-ual a trav9s de mecanismes que no es relacionen amb aquest receptor i que encara sn desconeguts.

1.-.

C%!*). de *)/*&0!cie*

Ena altra conducta de risc associada a les (rees i receptors e-posats en lapartat anterior 9s el consum de subst(ncies )=ao et al.2?''+. !questa tamb9 9s un comportament principalment mediat per la dopamina. Els sistemes mesolmbic dopaminrgics es reorganit7en durant letapa de ladolescncia, i es relacionen amb lautoadministraci de la droga, en aquest cas la cocaHna. La matei-a import(ncia t9 el sistema de la $%& en aquesta conducta, encara que el seu rol 9s encara bastant inespecfic. Els resultats de le-periment dei-en entreveure com la nicotina altera les monoamines en els adolescents, per una banda, disminuint el nivell de transportadors de dopamina en lamgdala basolateral i els nivells de dopamina en el c,rte- prefrontal i, per laltra, alterant la funci normal de la $%& en el circuit tri(dic de recompensa, plaer i motivaci. Els receptors n!"h#s sn coneguts per modular la maduraci del sistema neural durant perodes crtics del desenvolupament. Lactivaci dels receptors nicotnics de lacetilcolina pot tenir tamb9 efectes en la maduraci del sistema lmbic, concretament en el c,rte- prefrontal, lamgdala basolateral i el nucli accumbens. En le-periment de =ao et al )2??'+, la breu e-posici a la nicotina ha produHt una activaci daquests receptors, conseq.entment activant sobretot el nucli accumbens dels adolescents, ai- com lamgdala basolateral. Especficament, lactivaci dels dos ma:ors tipus de receptors nicotnics de lacetilcolina: D i D3I2 sha relacionat m9s directament amb la conducta reforAada per la droga en adolescents. 5er a determinar el paper del receptor $-%&'! en la conducta de consum de droga, es va utilit7ar el matei- procediment que per esbrinar el mecanisme en la conducta se-ual: un antagonista selectiu de $%&'!-# )J!4 '?? 6K$+. !quest, provoca una disminuci de la resposta dauto-administraci de cocaHna. ! diferncia del procediment que la nicotina utilit7a per a la conducta se-ual, en el cas de la conducta Lconsum de droguesM, la nicotina modifica o potencia la conducta dautoadministraci de cocaHna mit:anAant un mecanisme relacionat amb els $%&'!-#. 5er tant, le-posici a la nicotina durant el perode crtic de ladolescncia pot desencadenar canvis a llarg termini en la funci lmbica a trav9s de diversos

processos, dentre els quals destacarien els mecanismes del receptor $-%&'!, e-posat a lestudi de =ao et al. )2?''+. !questes alteracions produHdes durant la maduraci del sistema lmbic, comportaria laparici de conductes per:udicials per a la salut, tal com consum de subst(ncies i conducta se-ual dalt risc, produHdes per diferents mecanismes.

$.

FARMACO1ENTICA I TRACTAMENT DE LA NICOTINA Els tractaments farmacol,gics utilit7ats avui en dia per dei-ar de fumar sn: La ter(pia de reemplaAament de la nicotina )*#&+ que consistei- en administrar la nicotina en formes alternatives )com per e-emple els -iclets, pegats, etc.+ per reduir els smptomes dabstinncia. Nareniclina, agonista parcial del receptor nicotnic per a lacetilcolina )n!"h#+, altament selectiu al a3b2.&amb9 mostra una afinitat moderada al receptor $%&K i a altres receptors nicotnics comuns. 1upropin, inhibidor de la dopamina

Els dos 0ltims f(rmacs esmentats, mostren diferncies individuals en els seus efectes :a que apro-imadament un $?O de la probabilitat de dei-ar de fumar 9s dorigen gentic )1roms et al, 2??6P Lessov et al, 2??3P Qian et al, 2??K+. 5er aquest fet, recentment shan realit7at estudis per analit7ar com els gens intervenen en lefecte del f(rmac i faciliten lactuaci daquest )9s el que es conei- com farmacogentica+. "oncretament, en el primer estudi dassociaci gentica amb vareniclina, administrada a humans per dei-ar de fumar )Ring =5, 5aciga @, 5icSering E. et al,2?'2+, es va voler estudiar com lefecte de la vareniclina i el bupriopin sassociaven a diversos gens. Els gens associats a la vareniclina, en el perode dabstinncia contnua de nicotina, sn aquells associats al receptor n!"h#: "%#*12 )que es troba en el cromosoma 'q2'+, i aquells del cromosoma '$q2$: "%#*!$, "%#*!3. Les n(usees durant el tractament es van relacionar amb aquells sub:ectes que sels va administrar vareniclina. !questes, sassocien amb diversos gens del receptor n!"h#, entre els quals destaca "%#*!$. En el cas del bupropin, labstinncia es va associar amb el gen "45216, encarregat del metabolisme del bupropin, ai- com tamb9 de len7im secundari per el metabolisme de la nicotina. El perode de temps fins la recaiguda despr9s de dei-ar de fumar es va associar amb els gens %&#K1 i %trKa 8inalment, en el grup placebo no es va trobar cap relaci significativa amb cap gen. 1asant-nos amb lo anterior, podem relacionar els efectes de la vareniclina amb els resultats de lestudi de 1run7ell i BcCntosh )2?''+. En aquest, safirma que els

receptors alpha n!ch#s estan associats amb aquest f(rmac donat que pot e-ercir alguns dels seus efectes teraputics per la supressi de la conducta fumadora. C en conseq.ncia, en un futur proper, poder individualit7ats. realit7ar tractaments m9s

podem concloure que la vareniclina i el bupropion sassocien a diversos gens que propicien una millor resposta teraputica. 5er altra banda, shan realit7at diverses lnies dinvestigaci on shan trobat conclusions que es poden relacionar amb el tractament a la nicotina duna manera implcita. En primer lloc, fent referncia al estudi sobre la influncia de la supressi del receptor <-opioide )=>#+ en la disminuci de laddicci de la nicotina e-plicat anteriorment, podem afirmar que aquest receptor endogen t9 efectes palTliatius en el tractament a la nicotina. &amb9 observacions realit7ades a lestudi de =ao et al. )2?''+, suggerei-en que els tractaments amb antidepressius que afecten la serotonina podrien 9sser contraproduents en adolescents, :a que activarien els receptors $-%&'! i aquests produirien alteracions en la funci lmbica, les quals incitarien al sub:ecte a conductes de risc com les valorades anteriorment.

(. CONCLUSIONS I DISCUSSI 8ent referncia als estudis avaluats anteriorment es poden e-treure diferents conclusions. El consum de nicotina provoca una important addicci que est( associada a la motivaci de consum de la subst(ncia. %em pogut observar que la supressi del receptor delta-opioide, influei- en la disminuci de la conducta addictiva, mentre que la del receptor alfa- n!ch# augmenta la motivaci al consum. !questa conducta de consum, es mostra tamb9 provocada per lactivaci dels receptors $%&'!, que afecta al sistema lmbic. Ena altra conducta de risc relacionada amb la nicotina, 9s la conducta se-ual dalt risc de la qual se sap que no est( relacionat amb lactivaci dels receptors $%&'!, tot i ai- no se nhan trobat els mecanismes que la provoquen. En relaci amb els tractaments, podem concloure que la vareniclina i el bupropion sassocien a diversos gens que propicien una millor resposta teraputica. Les limitacions trobades en lavaluaci dels diferents articles sn: la realit7aci destudis nom9s amb espcies rosegadores )e-ceptuant larticle de Ring et al (2?'2+ i mostres 0nicament masculines. !i-, ens impedei- tenir validesa ecol,gica, per tant, els resultats no es poden estendre a lespcie humana. 5er tant shaurien de realit7ar investigacions amb una mostra m9s representativa i adaptades als humans.

!i- doncs, una de les propostes m9s interessants de cara al futur, seria la recerca dun tractament m9s individualit7at reconei-ent la diversitat de gens i receptors implicats.