Farmakologija: Farmakokinetika

v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
1
Farmakokinetika


1. Definiraj termin farmakokinetika.

Kretanje lijeka u tijelu, od doziranja do eliminacije. Farmakokinetika obuhvaa apsorpciju,
distribuciju, metabolizam i ekskreciju lijekova.

2. apii Hendrson-Hasselbalchovu jednadbu i opii njenu uporabu u
farmakologiji.

Jednadba:

pKa (lijeka) = pH log (protonirane estice lijeka / neprotonirane estice lijeka)

Ova jednadba se upotrebljava za predvianje stupnja ionizacije lijeka ili supstance u
odreenom rasponu pH, kako bi se predvidjelo kretanje lijeka kroz staninu membranu. Ovo
doputa tonije predvianje potencije i efikasnosti lijeka.

3. Koja je uloga stanine membrane u apsorpciji lijeka?

Stanina membrana je po prirodi lipofilna, stoga predstavlja barijeru lijekovima koji su
topljivi u vodi. Lijekovi koji su disocirani (stoga nose naboj) u fiziolokom pH odreenog
tjelesnog odjeljka nee prelaziti staninu membranu, stoga se nee apsorbirati, ili e se
apsorbirati u manjim koliinama. To se predvia uz pomo Henderson Hasselbalchove
jednadbe.

4. Objasni ulogu stanine membrane u odnosu s potencijom lijeka.

Potencija lijeka je mjera koliine lijeka potrebnog da se postigne eljeni rezultat. Potencija
lijeka moe biti smanjena ako je supstanca ionizirana u fiziolokom pH, poto ionizirana
frakcija nee prelaziti stanine membrane. Via doza lijeka, koja rezultira viom
koncentracijom neizoniziranog dijela supstance stoga e biti potrebna da se postigne eljeni
rezultat. Zato je potencija lijeka smanjena.

5. Objasni lijekove kao slabe baze.

Veina lijekova su slabe baze, tj. egzistiraju u neutralnom stanju u bazinom okruju. Nakon
izlaganja kiselom okruenju, neutralna molekula prihvaa proton, tvorei nabijenu
(protoniranu, ioniziranu) molekulu koja nee prei stanine membrane. Neutralni
(neionizirani) oblik stoga je netaknuti (i lipofilniji) oblik. Samo taj neionizirani oblik
molekule prelazit e stanine membrane. Dakle, lijekovi koji su slabe baze prelazit e
membrane samo iz bazinog okruenja.

6. Objasni lijekove kao slabe kiseline.

Lijekovi koji su slabe kiseline postoje u protoniranom obliku u kiselom okruenju, no kada su
izloene bazinom okruenju, proton disocira, tvorei anion i kation (molekula ionizira).
Protonirani (nedisocirani, neionizirani) oblik stoga je lipofilniji za lijek koji je slaba kiselina.
Farmakologija: Farmakokinetika
v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
2
Ovo postaje vano kada se koristi Henderson-Hasslbalchova jednadba za predvianje stupnja
apsorpcije preko staninih membrana.

7. Paracetamol (acetamifen u Americi) ima pKa 9.5. Je li slaba kiselina ili slaba
baza?

Razmatranje pK vrijednosti nije bitno za pitanje. Klasifikacija lijeka kao slabe kiseline i baze
neovina je o pK lijeka; ona je funkcija protonacije molekule lijeka. Paracetamol je zapravo
slaba kiselina, jer ionizira u bazinom okruju.

8. Definiraj apsorpciju lijeka.

Apsorpcija lijeka odnosi se na ulazak lijeka u krvotok. Stoga, termin se odnosi samo na
lijekove koji se primjenjuju enteralnim ili topikim putem. Kako se lijekovi koji se
administriraju putem injekcije daju direktno u krvotok, oni se ne apsorbiraju.

9. Koja je vanost pH za apsorpciju lijeka?

pH fiziolokog odijeljka u odnosu na pK odreonog lijeka, te klasifikacija lijeka kao slaba
baza ili slaba kiselina odreuje koliinu lijeka koji e se apsorbirati u tom odjeljku. Zbog toga
to lijekovi mogu proi kroz membranu samo u neioniziranom obliku (neutralnom obliku),
optimizacija pH odjeljka do pK lijeka rezultirat e veim brojem estica koje postoje u
neioniziranom obliku (kako se to i rauna uz pomo Henderson-Hasselbalchove jednadbe).
To e rezultirati veom apsorpcijom lijeka u tom odjeljku. Primjerice, kodein, slaba baza s pK
8.2, apsorbirat e se 61.4% u bazinom okruenju duodenuma (pH=8), ali manje od 0.002%
lijeka apsorbirat e se u kiselom okruenju eluca (pH=2.5).

10. Objasni uinak istovremene administracije antacida i aspirina.

Administracija antacida (alternativno H2 blokatora ili inhibitora protonske pumpe) rezultirat
e poveanjem pH u elucu. pKa aspirina (slaba kiselina) je 3.5, i stoga postoji uglavnom u
neioniziranom obliku u elucu. Poveanje eluanog pH pomaknut e ravnoteu udesno,
rezultirajui poveanjem ioniziranog oblika, i smanjiti apsorpciju lijeka.

11. to je particijski koeficijent lijeka?

Mjera lipofilnosti lijeka. to je lipofilniji lijek, vii mu je particijski koeficijent. (Kako kae
stari udbenik iz farmakologije, particijski koeficijent moe se mjeriti tako da se u au stavi
maslinovo ulje i voda, ubaci lijek, i onda mjeri omjer lijeka u ulju i vodi parafrazirano,
naravno)

12. Objasni vanost particijskog koeficijenta.

Lijekovi s niim particijskim koeficijentom vjerojatnije e se distribuirati u plazmi stoga e
vjerojatnije imati periferne uinke. Za njih je takoer vjerojatnije da e se eliminirati
bubrenom filtracijom. Nasuprot tomu, lijekovi s visokim particijskim koeficijentom
distribuirat e se u adipoznom tkivu i vjerojatnije e prei krvno-modanu barijeru i biti
distribuirani u CNS-u, sa uincima na CNS. Ti lijekovi e vjerojatnije proi jetreni
metabolizam i biti eliminirani putem ui.

Farmakologija: Farmakokinetika
v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
3
13. Objasni ulogu particijskog koeficijenta za brzinu poetka djelovanja lijeka na
CS.

U principu, lijekovi topljivi u lipidima imaju vei particijski koeficijent. Zbog toga to mozak
i kraljenina modina imaju vee koliine masnog tkiva (primjerice, mijelin) i titi ih krvno-
modana barijera, to je lipofilniji lijek, bolje e prelaziti u CNS. To e takoer rezultirati
brim poetkom djelovanja i brim povlaenjem uinaka, jer e lijek vrlo brzo prelaziti u (i
van) lipofilnog okruenja CNS-a.

14. a to se odnosi termin distribucija lijeka?

Nakon to se lijek apsorbira u krvotok, distribuira se meu tjelesnim odjeljcima, kao to su
plazma i masno tkivo. Kamo se lijek distribuira, ovisi o stupnju ionizacije pri fiziolokom pH
i particijskom koeficijentu. Lijekovi koji su topljiviji u vodi distribuirat e se u plazmi i mogu
se vezati za plazmatske proteine. Tip proteina za koji se lijek vee specifian je za taj lijek;
moe se vezati za albumin, ili se moe vezati za specijaliziranije proteine plazme (protein koji
vee tiroidne hormone, proteini koji veu IGF, itd.), ili se moe vezati za druge tipove
proteina plazme. Lipofilniji lijekovi distribuiraju se u CNS i adipozno tkivo. Lijekovi koji su
manje hidrofilni takoer se veu za tkivne proteine.

15. Koji se tipovi lijekova ekstenzivno veu za plazmatski albumin?

Lijekovi kao fenitoin, prednizolon i aspirin.

16. Uz albumin, koji drugi plazmatski proteini mogu posluiti kao mjesta vezanja za
lijekove?

Plazmatski globulini i 1-kiseli glikoprotein.

17. Objasni farmakoloke posljedice s obzirom na tip plazmatskog proteina na koji
se lijek vee.

Tip proteina moe odrediti koliko e stabilne plazmatske razine lijeka biti. Primjerice,
albumin se nalazi u velikim koncentracijama u plazmi, to daje obilna i relativno konstantna
mjesta vezanja za lijekove, pod mnogim uvjetima. Nasuprot tomu, lijekovi koji se veu za
plazmatske globuline i 1-kiseli glikoprotein mogu imati promjenjivu razinu u upalnim
uvjetima, kako se koliine tih proteina mogu poveati kada je prisutna upala, te smanjiti u
drugim uvjetima. Stoga, koncentraciju slobodnjih lijekova u plazmi ( i njihove farmakoloke
uinke) je tee predvidjeti.

18. Objasnite volumen distribucije.

Volumen distribucije je koliina prostora dostupna u tijelu, u kojoj se lijek moe pohraniti.
Teoretski, odnosi se na homogenu distribuciju lijeka.

19. Koji uinak ima veliki volumen distribucije na doziranje lijeka?

Openito, znai da se vie doze mogu tolerirati. Lijek s velikim volumenom distribucije
doputa odgovarajue vie terapeutske doze.

Farmakologija: Farmakokinetika
v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
4
20. Opiite uinak istodobne administracije lijekova koji se visokim dijelom veu za
proteine (primjerice, varfarin i kabramezepin).

Kada se dva lijeka, koji se oba veu visokim afinitetom za plazmatske proteine, skupa
administriraju, nastaje kompeticija izmeu ta dva lijeka za mjesta vezanja na proteinima.
Zbog toga to mjesta vezanja na proteinima nisu neograniena, lijek koji ima vei afinitet e
zauzeti vie mjesta vezanja. To rezultira poveanom plazmatskom razinog drugog lijeka s
manjim afinitetom za proteine. Farmakoloki aktivan lijek nije onaj koji je vezan uz
plazmatske proteine, nego onaj koji je slobodan u plazmi, stoga poveanje koncentracije
lijeka s manjim afinitetom za plazmatske proteine oito e rezultirati njegovim poveanim
uinkom, s potencijalnim poveanjem toksinosti.

21. Da li istodobna administracija lijekova koji imaju visok afinitet za plazmatske
proteine nuno rezultira toksinou?

Toksinost ovisi o svakom individualnom pacijentu. Ako se klirens povea, to korelira s
poveanim plazmatskim razinama lijeka, teoretski toksinost nee nastupiti. Ipak, dok je
istina da se klirens slobodnog lijeka moe poveati s poveanjem palzmatske razine, to moe
eventualno stabilizirati plazmatsku razinu lijeka, kontinuirana istodobna administracija
poveavala bi problem kontinuiranom zamjenom filtriranog lijeka. Stoga, povieni plazmatski
nivo slobodnog lijeka se moe kontinuirano odravati, bez obzira na poveanje klirensa,
rezultirajui potencijalnom toksinosti. Trebalo bi napraviti prolagodbu doziranja, osobito u
starijih osoba.

22. Kako se lijekovi otklanjaju iz sustava?

Lijekovi se normalno otklanjaju jetrenim metabolizmom, renalnom filtracijom, i
redistribucijom. Metabolizam unutar veih organa, kao to su plua, crijeva, miociti i
krvni/vaskularni sustav, takoer se moe pojaviti. Primjerice, plazmatske esteraze
metaboliziraju acetilkolin. Drugi lijekovi, poput analoga prostaglandina, metaboliziraju se i
eliminiraju u pluima, dok se drugi tako malo apsorbiraju (sulfasalazin) dok prolaze kroz GI
trakt, da ih metabolizira intestinalna flora.

23. Objasni fenomen redistribucije.

Redistribucija je proces prema kojem se lijekovi koji su koncentrirani i imaju aktivnost u
odreenim tkivima ili organu mogu eliminirati otklanjanjem lijeka iz ciljnog tkiva na druga
mjesta pohrane u tijelu. To se moe dogoditi, primjerice, s lijekovima koji su aktivni u CNS-
u, kao to su opi anestetici. Ovei lijekovi brzo se koncentriraju u CNS-u, rezultirajui brzim
poetkom djelovanja. Jednako brza redistribucija lijekova na mjesta u periferiji terminira
djelovanje lijeka.

24. to se misli pod klirens lijeka?

Klirens lijeka je brzina aliminacije lijeka kao funkcija koncentracije lijeka. Ovisno o
svojstvima lijeka, klirens moe biti funkcija koncentracije u plazmi ili krvi, tj.:

Klirens = Brzina eliminacije / plazmatska koncentracija

25. Koje vrste lijekova se eliminiraju renalnom filtracijom?
Farmakologija: Farmakokinetika
v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
5

Lijekovi koji imaju malu molekularnu masu i visoku su topljivi u vodi mogu se
nepromijenjeni eliminirati putem renalne filtracije. Stupanj eliminacije ovisi o pH urina.
Lijekovi koji su manje topljivi u vodi (manje polarni) se prvo metaboliziraju enzimima u jetri
(primjerice, citokrom P450), i polariziraju dodavanjem polarnih grupa kao to su organske
kiseline (primjerice, glukuronska kiselina ili acetat). Ta metabolika transformacija
omoguuje ekskreciju molekula putem bubrene filtracije.

26. Objasnite eliminaciju lijeka jetrenim metabolizmom.

Lijekovi koji su topljivi u mastima, kao to su CNS lijekovi, mogu se izluivati
nepromijenjeni putem ui, ili se enzimatski konvertirati u metabolite, koji se zatim izluuju
putem ui. Taj metabolizam moe zahtijevati nekoliko enzimatskih koraka, od kojih neki
mogu stvoriti aktivne metabolite ili metabolite koji su toksini.

27. to je nulti red enzimatskog metabolizma?

Pod nultim metabolizmom (kinetika nultog reda), lijekovi se metaboliziraju konstantnom
brzinom tijekom vremena. To se dogodi kada enzimi postanu zasieni.

28. Opii enzimatski metabolizam prvog reda.

Kinetika prvog reda slijedi kada se lijek eliminira u konstantnom postotku plazmatske
koncentracije tijekom vremenskog perioda. U ovom sluaju, metaboliki enzimi nisu zasieni
terapeutskom dozom. Veina lijekova slijedi kinetiku prvog reda u svom metabolizmu.

29. to su faza I i faza II biotransformacije?

I faza I i faza II biotransformacije su enzimske reakcije koje se normalno dogaaju u jetri. Tip
faza I i faza II biotransformacije, i redislijed kojim se dogaaju, funkcija su lijeka, strukture i
dostupnih jetrenih enzima. Lijek moe proi samo fazu I metabolizma, ili fazu I reakcije
nakon koje slijedi faza II reakcije. Takoer je mogue da lijek proe fazu II reacije prije faze
I, ili samo fazu II reakcije (poput izoniazida).

30. Kako se postiu faza I i faza II biotransformacije?

U fazi I biotransformacije molekula lijeka se enzimatski konvertira u polarni metabolit
konjungacijom funkcionalne grupe na molekulu lijeka (ili otklanjanjem funkcionalne grupe,
ovisno o strukturi), ime molekula dobiva polarniji karakter. Ako se dobiveni metabolit ne
moe kao takav ekstrahirati, slijedi faza II reakcije. Faza II biotransfromacije ukljuuje
enzimatsku konjungaciju polarne molekule na molekulu lijeka, ili na metabolit iz faze I. Ova
reakcija ukljuuje glukuronidaciju, acetilaciju, sulfonaciju ili amidaciju.

31. avedi primjere lijekova koji se metaboliziraju glukuronidacijom u fazi II.

Lijekovi koji se glukuronidiraju ukljuuju aspirin, barbiturate, opijate, diazepam,
meprobamat, meskalin, paracetamol i glikozidi digitalisa.

32. Kakvu ulogu igraju genetiki faktori u metabolizmu lijekova?

Farmakologija: Farmakokinetika
v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
6
Genetika ekspresija enzima i njihovih kofaktora moe utjecati na metabolizam lijekova i
stoga igra ulogu u odreivanju doza i njihove frekvencije. Primjer je acetilacija pacijenti se
mogu klasificirati u brze i spore acetilatore, ovisno o razini ekspresije i aktivnosti
acetilaza. Ovo utjee na brzinu metabolizma i mora se uzeti u obzir kada se propisuju lijekovi
kao to je izoniazid. Isto je istinito za osobe koje imaju manje eksprimirane razine ili
defektivnu pseudokolinesterazu, to bi utjecalo na klirens lijekova kao to je sukcinilkolin.

33. Opiite uinak prvog prolaska i njegovo znaenje.

Lijekovi koji se uzimaju oralno apsorbiraju se i prolaze kroz jetreni portalni sustav u jatru.
Mnogi lijekovi se brzo metaboliziraju pri ovom inicijalnom prolasku kroz jetru (odatle efekt
prvog prolaska). Ovisno o lijeku, ovo moe rezultirati potpunom inaktivacijom ili
promjenom aktivnosti. Primjeri lijekova s visokim jetrenim efektom prvog prolaska su
kateholamini, morfij, verapamil, izoniazid i aspirin. Drugi lijekovi, poput klonazepama, mogu
takoer biti metabolizirani u intestinalnoj flori, to doprinosi efektu prvog prolaska.

34. to je enterohepatiko recikliranje?

Enterohepatiko recikliranje odnosi se na reapsorpciju izluenih lijekova ili aktivnog
metabolita u GI sustavu. To se dogaa s lijekovima koji se nepromijenjeni izluuju iz jetre, ili
jetra stvara njihove aktivne metabolite, koji se zatim izluuju putem ui. Kako se u
reapsorbira tijekom probave, lijek ili aktivni metabolit se takoer reapsorbira ili reciklira.
Kliniki, ovo rezultira poveanim trajanjem djelovanja lijeka.

35. Kako lijekovi induciraju metabolike enzime?

Neki lijekovi djeluju na enzime koji ih metaboliziraju kako bi poveali aktivnost ili broj
prisutnih enzimskih molekula. To se naziva indukcija metabolikih enzima. Etanol i
karbamezepin su primjeri tog tipa lijekova.

36. to je poluvijek (T1/2) lijeka?

Poluvijek je koliina vremena potrebna da se pola apsorbirane doze lijeka oisti iz tijela.

37. Pretpostavite da lijek ima poluvijek 8 sati. Koliko e trebati vremena da se 75%
lijeka oisti iz tijela?

Definicijom: Za 8 h, 50% lijeka e se oistiti iz tijela; 50% ostatka lijeka e se oistiti
slijedeih 8 sati, to ostavlja 25% originalne plazmatske koncentracije. Stoga, 75% lijeka
oisti se u vremenu dva poluvijeka lijeka, ili u naem sluaju, 16 h.

38. Lijek (primjerice, karbamazapin ili etanol) inducira enzime potrebne za njegov
metabolizam. Kako to utjee na poluvijek lijeka?

Kronina uporaba lijeka poveat e koliinu i/ili aktivnost metabolikih enzima, to e
rezultirati brim metabolizmom i smanjenjem poluvijeka lijeka. To vodi do tolerancije na
lijek, i doza se mora tomu prilagoditi s vremenom.

39. Ima li starost pacijenta uinak na poluvijek lijeka?

Farmakologija: Farmakokinetika
v. 1.0
www.perpetuum-lab.com.hr
feedback: sullengrl@perpetuum-lab.com.hr
7
Kod vrlo mladih pacijenata, osobito neonatusa, bubrag i jetra se jo kontinuirano razvijaju, i
renalni i hepatiki klirens su smanjeni u usporedbi s odraslom osobom. U gerijatrijskih
pacijenata, renalna funkcija i glomerularna filtracija su smanjeni, kao i hepatiki
metabolizam. Stoga, i mlai i stariji pacijenti mogu imati poveani poluvijek lijeka.

40. Opii uinak pH urina na renalnu ekskreciju i poluvijek lijeka.

Lijekovi ionizirani u tubularnoj tekuini eliminiraju se urinom, kao se ionizirani oblik lijeka
ne reapsorbira preko tubularne membrane. Molekule lijeka koje ne ioniziraju se mogu
reapsorbirati, to produuje poluvijek lijeka. Stoga, bazini lijekovi se bre eliminiraju u
kiselom urinu, dok lijekovi slabe kiseline ostaju u netaknutom obliku u kiselom okruenju, te
se reapsorbiraju. Stupanj reapsorpcije predvia se Henderson-Hasselbalchovom jednadbom.

41. Opiite uinak simultane administacije acetazolamida na poluvijek kiselog
lijeka kao to je ampicilin (pKa = 2.5).

Acetazolamid poveava koncentraciju bikarbonata u renalnoj tubularnoj tekuini, to rezultira
bazinim urinom. Lijek slaba baza kao to je ampicilin bit e primarno ioniziran u bazinom
pH, to rezultira poveanom ekskrecijom i smanjenjem poluvijeka lijeka.

42. Opiite odnos izmeu poluvijeka lijeka i intervala primjene doze.

Cilj terapije je postii i odravati terapeutsku razinu lijeka u plazmi. Ova razina trebala bi
ostati konstantna tijekom terapije, izbjegavajui flaktuacije u razinama koje mogu rezultirati
toksinim simptomima ili subterapeutskim razinama. Optimizacija doze i intervala s
poluvijekom omoguuje odravanje konstantnije razine lijeka (idealno, lijek bi se trebao
davati u koliinama u kojima se isti iz organizma u odreenom vremenskom periodu).