HEPATINA ENCEFALOPATIJA

Definicija Hepatine
encefalopatije
HE je sindrom sa neurolokim i mentalnim
simptomima (u razliitim fazama bolesti
jetre)
Ciroza jetre (40% pacijenata)
Hronini hepatitis
Steatoza jetre

HE je uzrokovana metabolikim
poremeajima i zato je potencijalno
reverzibilna


HEPATINA ENCEFALOPATIJA


Koriste se dva izraza za potencijalno reverzibilni neuropsihijatrijski sindrom:
Hepatina encefalopatija (HE)
vani su hepatocelularni poremeaji
portosistemska enecefalopatija (PSE)
vano je odvoenje portalne krvi iz jetre

Podela encefalopatije na tri tipa (klinika praksa)

Tip A: akutno zatajivanje jetre
Tip B: dominira portosistemski bypass bez ciroze
Tip C: hronina bolest jetre/ciroza sa ili bez portosistemskih
antova
Patogeneza i Faktori HE
Intestinalno stvaranje NH
4
+

Vezivanje za GABA receptore
Neurodepresija
Stvaranje NH
4
u bubrezima
Inhibicija sinteze uree
Protok krvi kroz jetru i bubrege
Jetrena funkcija
Katabolizam proteina
Podlonost infekcijama
Sedativi
Sedativi
Hipokaliemija, diuretici
Diuretici, acidoza
Hipovolemija
Hypoksija, alkohol
Temperatura, infekcije, hirurke intervencije
Alkohol
Patogeneza Uzrokujui faktori
Dietetski proteini, gastrointestinalno krvarenje,
opstipacija

Patogeneza

- reverzibilnost poremeaja funkcije mozga ukazuje da se radi o
metabolikim poremeajima

- poremeaji funkcije mozga nastaju zbog prisustva, u cirkulaciji,
neuroaktivnih toksina, uglavnom
azotnih i neurotransmiterskih sistema

- jetra ne metabolie neuroaktivne toksine (smanjena detoksikacija)

- zaobilaze jetru preko kolateralne cirkulacije

- znaajnu ulogu imaju i poremeaji modane barijere (poveana permeabilnost)

- neurotoksini transmiteri prelaze u mozak (edem mozga)

c) manjim delom u BUBREZIMA (hipokalijemija, metabolika acidoza)

d) u MIIIMA zbog poveanog katabolizma proteina
(fiziki napor,visoka temperatura)

Amonijak je neurotoksian, STVARA se

a) ELUCU pod dejsvom gastrine ureaze
urea se razlae na amonijak i ugljen diksid

b) u enterocitima KOLONA iz nitrogenih izvora (proteini hrane)
hidrolizom glutamina pod dejstvom bakterijske
proteaze, ureaze i aminooksidaze

Hiperamonijemija
- na modanoj barijeri poveava aktivnost prenosioca (L-aminokiseline)
neutralnih aminokiselina (tirozina, fenilalanina i triptofana)

- aminokiseline utiu na sintezu neurotransmitera (dopamina, norepinefrina i
serotonina)

iz triptofana (poveana apsorpcija) nastaje serotonin

uestvuje u kontroli kortikalnog buenja
(ciklusu spavanje/budno stanja)

- U astrocitima (mozak) sinteza glutamina nastaje vezivanjem glutamat + amonijak

- hipereamonijemija troi glutamat a nakuplja glutamin
poremeajem glutamatske neurotransmisije
(glutamat je ekscitatorni neurotransmiter) poremeena je
funkcija neurona
periportalno perivenularno
5 % / 10 %
perivenularni hepatociti
90%-95%
periportalni hepatociti
Ornithine
1. korak
Sinteza Uree
Approx. 2/3
Amonijak
Approx. 1/3
Urea
Aspartate
Ornithine
Glutamate
2.korak
Sinteza
Glutamina
Glutamin
Normalne
vrednosti
Detoksikacija amonijaka
Detoksikacija amonijaka u jetri

- Nivo glutamina i alfa-ketoglutarata
u likvoru korelira sa stepenom encefalopatije

Na druge mehanize HE
ukazuje normalna koncentracija amonijaka
javljaju se u 10% bolesnika sa IV stepenom HE

Lani neurotransmiteri

dovode do
poremeaja prenoenja impulsa na sinapsama neurona

u plazmi se poveava nivo aromatinih aminokiselina
- tirozina, fenilalanina, triptofana (poremeena deaminacija u jetri)
- koncentracija aminokiselina razgranatih lanaca valin,
leucin i izoleucin je smanjena (zbog poveanog metabolizma van jetre)

Ove grupe aminokiselina takmie se za ulazak u mozak


poremeena ravnotea omoguava da proe vie aromatinih aminokiselina
fenilalanina
inhibie stvaranje dopamina
dovodi do formiranja lanih neurotransmitera


Gama-aminobuterna kiselina (GABA) i endogeni benzodijazepini

GABA je najznaajniji INHIBITORNI NEUROTRANSMITER u mozgu
oslobaanjem iz sinapsi neurona vezuje se za
specifine GABA receptore u postsinaptikoj membrani
Ovaj receptor deo je veeg receptorskog kompleksa

receptorski kompleks je znaajan za vezivanje benzodiazepina i barbiturata

benzodiazepinski receptori u uskoj su vezi sa GABA receptorom
i mogu ubrzati GABA neurotransmisiju

endogeni benzodiazepini mogu reagovati sa receptorskim
kompleksom i prouzrokovati neuroinhibiciju

teina encefalopatije korelira sa benzodiazepinskom
aktivnou u plazmi i urinu bolesnika


Tabela 1. Najei precipitirajui faktori hepatine encefalopatije

Povienje azotnih materija Lekovi
gastrointestinalno krvarenje
povean unos proteina hranom diuretici (elektrolitski disbalans)
azotemija narkotici, sedativi
opstipacija
Elektrolitski i metaboliki
disbalans
Ostali potencijalni
precipitirajui faktori
hipokalijemija infekcija
alkaloza hirurgija
hipoksija dodatna akutna bolest jetre
hiponatremija progresivna bolest jetre
hipovolemija porto-sistemski antovi, (TIPS)

Klinika slika i dijagnostiki postupci

Tabela 2.Kliniki stadijumi hepatine encefalopatije

stadijum neuropsihiki znaci
flapping tremor
(asterixis)
EEG
I
euforija ili depresija, blaga
konfuzija,nerazgovetan govor,
poremeaj sna (danju pospan a
nou ne moe da spava)
+/- trifazini talasi
II
izraenija pospanost, letargija, umerena
konfuznost,nepristojno ponaanje
+ trifazini talasi
III (stupor)
izraena konfuznost, nepovezan
govor,psihomotorni nemir,
uspavan ali se budu i izvrava
jednostavne zapovesti
+ trifazini talasi
IV (koma)
Koma. U poetku postoji reakcija na
bolne stimuluse i ima neke
reflekse, a kasnije duboka koma i
gubi se reakcuja na bolne drai i
nema reflekse
- delta aktivnost
U III i IV stadijumu glasgowska skala za komu (Glasgow Coma Scale) dodatni je koristan kliniki parametar.
bodovi
Oi otvorene spontano 4
na verbalnu komandu 3
na bol 2
bez odgovora 1
Najbolji motorni odgovor
na verbalne komande
slua 6
na bolne stimulanse lokalizuje bol 5
fleksija 3
ekstenzija 2
bez odgovora 1
Najbolji verbalni odgovor orijentisan i govori 5
dezorijentisan i govori 4
neodgovarajui govor 3
nerazumljiv govor 2
bez odgovora 1
Maksimalni skor 15; Minimalni skor 3; manji skor tei oblik HE
Tabela 3. Glasgowska skala za komu

Dijagnostiki postupci
- Flapping tremor (asterixis) je lepranje
nagli pokreti fleksije i ekstenzije ispuenih
aka to podsea na lepranje krila ptica
karakteristian je ali nije specifian za HE
prisutan je i u drugim metabolikim
poremeajima (uremija)

Psihometrijski testovi
- jednostavni testovi pisanje (potpis)
- najee se koristi test povezivanja brojeva
- kvantifikuju se poremeaji kod blaim stadijuma HE
- nespecifini su, pozitivni su kod svake promene modane funkcije

Laboratorijski testovi
znaaj laboratorijskih testova je
u otkrivanju precipitirajuih faktora
diferencijalnoj dijagnostici drugih metabolikih encefalopatija
hipoglikemija, uremija, intoksikacije
Slika 1 Flapping tremor (asterixis)
PSIHOMETRIJSKI TESTOVI

Amonijemija

Amonijemija korelira sa stepenom encefalopatije SAMO ako su
vrednosti amonijemije dvostruko vee u odnosu na normalu
amonijemiju treba odreivati jer od njeneih vrednosti zavisiti
terapijski pristup

- Postprandijalna amonijemija je znak subklinike encefalopatije
- Zato amonijemiju treba odreivati nakon standardnog obroka
- Treba odreivati gamaaminobuternu kiselinu (GABA)

Kompjuterizovana tomografija (CT)

CT je indikovan da bi se iskljuila oboljenja sa slinom simptomatologijom
subduralni hematom, modani apsces ili tumori
dijagnostikujemo generalizovani ili lokalizovani modani edem
(prisutan u IV stadijumu HE)
Terapija
L-Ornithine L-aspartate
Sklerozacija variksa
BCAA (Leucin, Izoleucin, Valin)
Antibiotici
Terapija HE
Hiperamoniemija
Poveano stvaranje
amonijaka u
crevima
Poveano
ekstraintestinalno
stvaranje
amonijaka
Smanjena detoksikacija
amonijaka
Creva Stomak/Creva Bubrezi Miii Jetra Miii
Terapija
Smanjenje proteina
Laktuloza
Neabsorptivni
antibiotici
Sklerozacija variksa
ienje creva
Terapija
L-Ornithine L-aspartate
BCAA (Leucin, Izoleucin,
Valin)
Cink

Leenje
treba otkriti precipitirajui faktor (odstraniti ga)
delovati na uzrok hiperamonijemije u digestivnom traktu
krvarenju iz gornjih partija (sklerozacija variksa)

nazogastrina lavaa
davati klizme (1-3 litre) 20% rastvora laktuloze ili laktitola
klizme sa vodom iz vodovoda nisu imale terapijski efekat
(zakiseljavanje kolona je vaan terapijski mehanizam ienja kolona)

III i IV stadijumom HE
ne unositi belanevine sa hranom
kad se oporave postepeno se (na tri do pet dana) poveava peroralni
unos belanevina
poinje se od bazalne koliine proteina od 40 g/dan

Peroralni antibiotici
aminoglikozidi (neomicim ili paromomicin) dnevna doza
2 do 8 grama podeljeno u 4 doze, ne due od 10 dana
(ototoksian, nefrotoksian)
alternativni lekovi su
- metronidazol (4x250 mg),
- vankomicin (4x250 mg)

Laktuloza ili laktitol

- sintetski disaharidi
- bakterijska flora u kolonu katabolizuje laktulozu i laktitol u mlenu
i siretna kiselinu, koje zakiseljavaju kolon na pH oko 5

zakiseljavanje pogoduje stvaranju neapsorbujueg jonizovanog
amonijaka (NH4)
disaharidi su i osmotski laksativi (prazni se stolica)
doza laktuloze (3 x 15-30 ml/dan) odnosno bolesnik treba da ima
dve do tri mekane stolice na dan

Stimulacija metabolizma amonijaka

amonijak se uklanja stvaranjem
ureje u periportnim hepatocitima
i/ili sintezom glutamina iz
glutamata u perivenskim
hepatocitima
za sniavanje koncentracije
amonijaka u plazmi koristi se
L- ornitin -L aspatat (Hepa Merz)
koji podstiu urogenezu i sintezu
glutamina ,slika 3

HE III i IV stepen, sporo kapajue
infuzije max 40g (5 g/sat),
HE I i II stepen granule 3x3-6g/dan,
Flumazenil,
- antagonista benzodiazepina
- koristi se u HE koja je precipitirana
upotrebom benzodiazepina
Terapija akutne HE
Eliminacija uzroka HE / Dijeta
Laktuloza: 1-2 l laktuloze 20%, klizme
L-Ornithine L-aspartate: 20-40 g/dan i.v. (max. 5 g/h)
Tretman bezuspean:
BCAA, neapsorptivni antibiotici,
flumazenil, transplantacija jetre
HE?
HE?
BCAA = branched-chain amino acids
Terapija hronine perzistentne HE
Eliminacija uzroka HE
L-Ornithine L-aspartate: 3 x 3-6 g /dan p.o.
Laktuloza: 3 x 20-50 ml oralno
Ukoliko leenje ne uspe: transplatacija jetre
HE?
HE?