Adrenergični živčni

sistem

Doc. dr. Metoda Lipnik-Štangelj, dr. med., mag. farm.

Medicinska fakulteta, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo

Adrenergični živčni
sistem
Aktivacija simpatičnega
živčnega sistema povzroči
reakcije bega in boja:
• midriaza
• bronhodilatacija
• kri se preusmeri iz
visceralnih organov v
mišičje
∀ ↑ krvni tlak in frekvenca
srca
∀ ↑ razgradnja glikogena v
jetrih
Sinaptični prenos signala poteka v več fazah
• sinteza prenašalca

• nalaganje v mesto
skladiščenja (pred zadnjo
stopnjo v sintezi, možnost
kompeticij)

• sproščanje ob živčnem
impulzu (modifikacija
sproščanja: npr. preko
avtoreceptorja za mediator,
ki se sprošča)

• vezava na receptor in
aktivacija receptorja

• odstranjevanje prenašalca iz
sinaptične špranje (privzem,
difuzija iz sinaptične reže ali
razgradnja (COMT katehol-
O-metiltransferaza))
 Biosinteza
adrenalina

Zaviralci sinteze:

∀α -metiltirozin
•karbidopa
•disulfiram
Adrenoceptorji - vrste

Prenos signalov v
adrenergičnem živčnem
sistemu poteka preko
dveh tipov
adrenoceptorjev:

α in β , od katerih se
vsak deli na podtipe.
 Adrenoceptorji -
mehanizem delovanja

α 1 - stimulacija PKC
α 2 - inhibicija adenilat-ciklaze

β 1 in β 2 - stimulacija adenilat-ciklaze
 Adrenoceptorji - distribucija

v posameznem tkivu obstaja predominanca za en tip

receptorja, npr. :

- žilje skeletnih mišic: α 1 in β 2, vendar več β 2

- srce: predvsem β 1
- dihalne poti: predvsem β 2
- nekatera tkiva samo en tip
 Adrenoceptorji - desenzitizacija

• sekvestracija receptorjev, ki niso več sposobni

interakcije z ligandom

• “down-regulacija” – zmanjšanje števila receptorjev

zaradi uničenja ali zmanjšanja sinteze le-teh

• nesposobnost sklapljanja z G-proteini zaradi

fosforilacije receptorja s citoplazmatske strani s
PKA ali β -adrenergičnim receptorjem-kinazo
Spojine, ki se vežejo na receptor

afiniteta za vezavo na receptorsko mesto

intrinzična aktivnost - sposobnost sprožiti

fiziološki odgovor

agonisti - spojine, ki imajo afiniteto za

receptorsko mesto in intrinzično aktivnost

antagonisti - spojine, ki imajo afiniteto za

receptorsko mesto nimajo pa intrinzične
aktivnosti

delni ali parcialni agonisti - imajo afiniteto za

receptorsko mesto in povzročijo odgovor, ki
je manjši od fiziološkega odgovora
Zveza med strukturo in delovanjem
Spojine, ki so selektivne
za posamezen receptor,
imajo praviloma strogo
definirano kemijsko
strukturo.

Zamenjave hidroksilnih
skupin na aromatskem
jedru in substitucije na
alifatskem delu vodijo do
spojin s spremenjeno
afiniteto za posamezne
podtipe receptorjev in
intrinzično aktivnostjo.
 Simpatomimetiki -
spojine, ki vzburjajo (“posnemajo”) simpatični živčni
sistem

Simpatolitiki -
spojine, ki zavirajo simpatični živčni sistem
 Agonisti adrenoceptorjev
(simpatomimetiki)

KATEHOLAMINI • polarni (3,4-dihidroksibenzeni)

• velika moč
adrenalin • hiter nastop delovanja
noradrenalin • kratkotrajno delovanje - hitra
izoprenalin inaktivacija po parenteralnem
vnosu (COMT, MAO, druga
dopamin tkiva), per os so neučinkoviti
dobutamin • slabo prodiranje v OŽS (kljub
temu anksioznost, tremor,
glavobol - centralni učinki)
 Agonisti adrenoceptorjev
(simpatikomimetiki)

NE- • 3-hidroksibenzeni, efedrin brez -OH

KATEHOLAMINI • dolgo delujoči
• daljša življenjska doba, ker so odporni na
COMT in slab substrat za MAO
• lahko se uporabljajo per os
fenilefrin
• lažje prehajajo v OŽS, ker so bolj lipofilni
amfetamin
efedrin
metaraminol
(tiramin)
 Mehanizem delovanja
• direktno-delujoči (adrenalin,
noradrenalin, izoprenalin, dopamin,
dobutamin, fenilefrin). Delujejo
direktno na alfa in/ali beta receptorje

• indirektno delujoči (amfetamin,

tiramin). Po privzemu v presinaptični
nevron povzročijo sproščanje
noradrenalina iz citoplazmatskih
mešičkov

• mešano delujoči (efedrin,

metaraminol) - povzročajo oboje
 Adrenoceptorji - karakteristike odgovora
adrenalin noradrenalin izoprenalin

α β
alfa1 alfa2 beta1 beta2 beta3
vazokonstrikcija ↓ sproščanje NA tahikardija vazodilatacija lipoliza

↑
periferni upor ↓
sproščanje insulina ↑lipoliza ↓ periferni upor
↑
KT ↑kontraktilnost bronhodilatacija
miokarda
midriaza ↑ glikogenoliza v
jetrih in mišicah
↑ tonus ↑ sproščanje
notranjega glukagona
sfinktra mehurja
relaksacija gl. m.
uterusa
Vpliv agonistov
adrenoceptorjev
na metabolizem
K
SPOJINA R
adrenalin α
A
T
E
H

β
O
L
A
M
I
N
I
N
E
-
K
SPOJINA
fenilefrin
A
T
E
H
O
L
A
M
I
N
I
Vpliv tiramina na krvni tlak
Stranski učinki agonistov
adrenoceptorjev

• aritmije srca
• glavobol
• hiperaktivnost
• nespečnost
• nauzea
• tremor
Zaviralci v adrenergičnem živčnem sistemu
(simpatolitiki)
• antagonisti
adrenoceptorjev
(blokatorji
receptorjev α in
receptorjev β )

• spojine, ki vplivajo na
sintezo, skladiščenje,
sproščanje ali
privzem KHA
(α -metiltirozin,
metildopa,
gvanetidin, rezerpin)
 Antagonisti adrenoceptorjev

blokatorji blokatorji
reptorjev α receptorjev β

fenoksibenzamin propranolol
fentolamin timolol
prazosin nadolol
terazosin atenolol
doksazosin metoprolol
esmolol
acebutolol
pindolol
labetalol
Zveza med strukturo in delovanjem
 Farmakodinamični učinki blokatorjev α
zavirajo vazokonstrikcijo (arteriole, vene) → ↓periferni
upor → ↓krvni tlak (+ refleksna tahikardija!)

blokatorji receptorjev α 1 blokatorji receptorjev α 2

∀ ↓ relaksacijo gl.m. v GIT ∀ ↓ relaksacijo gl. m. v GIT
∀ ↓ kontrakcijo gl. m. v: ∀ ↑ sproščanje NA na živčnih
bronhijih, končičih → aktivacija receptorjev
maternici, α 1 in β 1 v perif. žilah in srcu →
irisu,
↑ krvni tlak
semenskih tubulih
sfinktrih v GIT ∀ ↓ agregacijo trombocitov
∀ ↓ glikogenolizo v jetrih
∀ ↓ sproščanje K+ ionov v jetrih in
slinavkah
Farmakodinamični učinki
blokatorjev α -
nadaljevanje
Stranski učinki
blokatorjev α
 Blokatorji adrenoceptorjev α

• neselektivni: haloalkilamini: fenoksibenzamin

imidazolini in drugi: fentolamin

∀ α 1 selektivni: prazosin, doksazosin, terazosin

∀ α 2 selektivni: johimbin, idazoksan

• (derivati ergot alkaloidov: ergotamin, dihidroergotamin)

 fenoksibenzamin

neselektiven, veže se na postsinaptične

receptorje α 1 in presinaptične
receptorje α 2, receptorje za histamin,
5-HT in AcH

veže se kovalentno, ireverzibilno in

nekompetitivno

za preoperativno zdravljenje
feokromocitomov in kronično pri
neoperabilnih tumorjih, v kombinaciji z
blokatorji β
čas delovanja je pribl. 24 ur
 fentolamin
neselektiven, veže se na
postsinaptične receptorje α 1 in
presinaptične receptorje α 2
veže se reverzibilno kompetitivno
za diagnozo feokromocitomov
povzroča refleksno tahikardijo,
lahko sproži aritmije in je
kontraindiciran pri bolnikih z
zmanjšano koronarno perfuzijo
čas delovanja je pribl. 4 ure
prazosin, terazosin
in doksazosin
selektivni, vežejo se na receptorje α 1
vežejo se reverzibilno kompetitivno
za zdravljenje hipertenzije, ker ima
minimal. vpliv na utripni volumen
srca, na pretok krvi skozi ledvice in
hitrost glomerulne filtracije;
zdravljenje benigne hipertrofije
prostate
“first dose effect”; zaradi
zadrževanja natrija in telesnih
tekočin kombinacije z diuretiki
 ergot alkaloidi
• alkaloidi rženih rožičkov (trajni micelij-Secale
cornutum) glive Claviceps purpurea
• ignis sacer-sveti ogenj
• derivati lizerginske kisline
• vpliv na 5-HT, dopaminske in α receptorje
• ergotamin, dihidroergotamin - predvsem delna
agonista oz. antagonista receptorjev α , 5-HT1
• metisergid - antagonist 5-HT2
• bromokriptin - agonist dopaminskih receptorjev
• ergotamin, dihidroergotamin - krčenje gladkih mišic (v
žilah in pretežno v uterusu)
• za ustavljanje krvavitve po porodu, pri
menstruaciji
• migrena
 Blokatorji adrenoceptorjev β -
odnos med strukturo in delovanjem
 Farmakodinamični učinki blokatorjev β

•srce ↓ UV srca (β 1)
•gladke mišice:
krvne žile ↓ razširjenje žil (β 2)
bronhiji
GIT(sfinktri in ostale gl.m.) ↓ relaksacijo (β 2)
uterus
m. ciliaris
•skeletne mišice ↓ tremor (β 2)
•živčni končiči ↓ sproščanje KHA (β 1)
•jetra ↓ glikogenolizo (β 2)
•žleze slinavke ↓ izločanje amilaze (β 1)
•maščobno tkivo ↓ lipolizo (β 3)
•mastociti ↓ inhibicijo sproščanja

histamina (β 2)
 Farmakodinamični učinki blokatorjev β -
nadaljevanje
Učinki na srčno-žilnem sistemu:

∀ ↓ vpliv KHA na
koronarke
∀ ↓ delo srca
∀ ↓ UV in
∀ ↓ poraba kisika v
srcu
vpliv preko blokade
β 1
 Farmakodinamični učinki blokatorjev β
Učinki na srčno- žilnem sistemu - nadaljevanje
Farmakodinamični učinki blokatorjev β
Učinki na srčno-žilnem sistemu - nadaljevanje
Farmakodinamični učinki blokatorjev β -nadaljevanje

Bronhokonstrikcija
• blokada receptorjev β 2-kontraindicirani
pri bolnikih s KOBP, ker lahko pride do
dihalne stiske)
Periferna vazokonstrikcija
• blokada receptorjev β 2
∀ ↓ UV → ↓ krvni tlak → refleksna periferna
vazokonstrikcija
Zadrževanje Na+
∀ ↓ krvni tlak → ↓ pretok krvi skozi ledvice
→ zadrževanje Na+ in ↑ volumen plazme.
Kombinacije z diuretiki!
Antihipertenzivni učinek
∀ ↓ UV
∀ ↓ sproščanje renina iz jukstaglomerulnih
celic v ledvicah
∀ ↓ simpatična aktivnost v OŽS
Farmakodinamični učinki blokatorjev β
-nadaljevanje

Vpliv na metabolizem glukoze

∀ ↓ glikogenoliza
∀ ↓ izločanje glukagona
(pri diabetikih je potrebno stalno spremljanje
koncentracije glukoze v krvi!)

Zmanjševanje intraokularnega pritiska

• zmanjšujejo sekrecijo prekatne vodke iz
ciliarnega telesa
Indikacije za uporabo blokatorjev β
Kontraindikacije za uporabo blokatorjev β
• zmerna bradikardija, kardiogeni šok
• KOBP (zmerna astma, bronhospazem)
• depresija OŽS

Previdnostni ukrepi pri uporabi blokatorjev β

diabetes mellitus
nosečnost
nenadna prekinitev terapije lahko povzroči:
• napad angine pektoris
• srčni infarkt
• povišanje KT nad prvotni nivo pri hipertonikih
 Farmakokinetični parametri blokatorjev β

t1/2: esmolol (9 min), propranolol (1-6 ur), atenolol (7 ur), sotalol (12 ur) , nadolol(22ur)
vezava na proteine:
propranolol, labetalol (90), pindolol (50) bisoprolol, nadolol (30) atenolol (10), sotalol(5)
metabolizem: maščobotopne spojine- razgradnja pri prvem prehodu skozi jetra. Variira.
propranolol in acebutolol - aktivni metaboliti
Spojine, ki vplivajo na sintezo, privzem ali sproščanje
KHA:
Spojine, ki vplivajo na sintezo KHA

• alfa-metiltirozin zavira
tirozin-hidroksilazo.

• metildopa (Aldomet) je
substrat za dopa-
dekarboksilazo

• klonidin (Catapresan) α 2
agonist
metildopa
Metildopa (Aldomet) je
substrat za dopa-
dekarboksilazo.

Nastanev lažni prenašalec-

metil-NA, ki je učinkovit α 2
agonist.

Delovanje: močna
presinaptična inhibicija
KHA, zavora simpatičnih
centrov, antihipertonik
(primeren tudi za uporabo
med nosečnostjo).

Stranski učinki: sedacija,

motnje spanja, psihoze,
parkinzonizem
Spojine, ki vplivajo na sintezo, privzem ali
sproščanje KHA - nadaljevanje

Spojine, ki vplivajo na privzem KHA

• reserpin (alkaloid Rauvolfije) - zavira od Mg++ /ATP
odvisni transport NA, 5-HT in dopamina iz citoplazme v
mešičke. Uporablja se kot antihipertenziv in v
eksperimentalne namene.

Spojine, ki vplivajo na sproščanje KHA

• guanetidin se kopiči v mešičkih namesto NA. Zavira
sproščanje NA iz mešičkov in ima antihipertenzivni
učinek. Ker tudi izpodriva NA iz mešičkov, povzroča
prehodno hipertenzijo.