ANKSIOLITIKI IN

USPAVALA

M V Budihna
 BENZODIAZEPINI (BZ)
BZ so kemijsko

5-aril-1,4-diazepini
• registrirani in uvedeni v klinično medicino 1960

• kot zdravila proti tesnobnosti (anksiolitiki)

in nekoliko kasneje kot uspavala

• danes: najbolj uporabljana psihotropna zdravila -

povzročajo malo neprijetnih nevarnih stranskih

učinkov, so precej varni;

• glavne farmakodinamske lastnosti:

anksiolitiki, sedativi, uspavala, mišični relaksansi,

antikonvulzivi
 Farmakološke lastnosti:
• osrednje živčevje:

sedacija, spanje, zmanjšanje tesnobnosti,

ohlapnenje mišic,
anterogradna amnezija in antikonvulzivno
delovanje.

• periferna tkiva:

razširjenje koronarnih žil (po intravenskem dajanju

terapevtskih odmerkov nekaterih BZ),
živčnomišična blokada, ki jo opazimo (samo pri zelo
visokih odmerkih),
 Na BZ receptorje se lahko vežejo:

• polni agonisti
(učinkujejo podobno kot diazepam ob
relativno majhnem deležu zasedenih
receptorjev)

• delni agonisti
(ob relativno velikem deležu zasedenih
receptorjev imajo maksimalne učinke, ki
so manj intenzivni v primerjavi z
diazepamom)
• inverzni agonisti,
npr. β -karbolini (učinki so obratni od
učinkov diazepama)

• delni inverzni agonisti

kompetitivni zaviralec (antagonist)
flumazenil
(veže se na eno ali več vezavnih mest za
BZ in odstrani ali prepreči večino učinkov
agonistov in inverznih agonistov, polnih
in delnih).
Vplivi na osrednje živčevje

Farmakološki profil delovanja vseh BZ je

podoben.

Niso splošni živčni depresorji, ampak vplivajo na

živčne celice selektivno.
Delujejo sedativno in proti tesnobnosti
(anksiolitično).

Z večanjem odmerka se pri vseh BZ sedacija

poglobi v spanje in to v stupor.
Ne delujejo anestetično in ne povzročajo
zadostnega ohlapnenja mišic za operacijo.
Vtis o anestetičnem delovanju puščajo
zaradi anterogradne amnezije (izguba
spomina za dogodke, ki so se zgodili od
jemanja zdravila naprej), ki jo povzročajo.

Alprazolam in klonazepam sta učinkovita pri

paničnih motnjah,

alprazolam deluje tudi antidepresivno.

(Z vezavo ligandov na posamezne podtipe BZ receptorjev
poskušajo ločiti anksiolitično delovanje od sedativnega in
uspavalnega.)
Nekateri BZ zmanjšajo mišični tonus
in pri tem ne vplivajo na normalno
gibanje in lahko zmanjšajo rigidnost
pri bolnikih z možgansko paralizo.

Klonazepam relaksira mišice že pri

nesedativnem odmerku, drugi BZ ne.
Klonazepam, nitrazepam in
nordazepam delujejo bolj selektivno
antikonvulzivno kot večina drugih
BZ.
BZ preprečijo krče po odtegnitvi alkohola,
toleranca za antikonvulzivne učinke pa je
zmanjšala njihovo uporabnost pri
zdravljenju epileptičnih napadov.

Pri človeku prehoden analgetični

učinek po intravenskem dajanju - vzrok je
lahko amnezija.
BZ, za razliko od barbituratov, NE
povzročajo hiperalgezije.
Večina BZ podaljša celokupni čas spanja.

Skrajšajo čas do nastopa spanja, podaljšajo čas

skupnega neREM spanja, čeprav povečajo
število ciklusov REM, predvsem proti koncu
spanja.
Skrajšajo čas plitkega spanca in zmanjšajo
gibanje med spanjem.
Ne vplivajo na koncentracije rastnega
hormona, prolaktina in luteinizirajočega
hormona v plazmi.

Pri kronični uporabi BZ se njihov vpliv na

posamezne faze spanja zmanjša.
Reakcija na dolgotrajnejšo uporabo BZ kot
uspaval:

pogostejši in številnejši REM ciklusi in

skrajšanje celokupnega časa spanja,
pri večjih odmerkih lahko reakcijska
nespečnost.
Na splošno je spanje po BZ globoko in
osvežujoče.

Najpomembnejša determinanta za uporabo BZ

kot uspaval so njihove farmakokinetske
lastnosti, predvsem biološka razpolovna doba.
Pogosta toleranca za
antikonvulzivne, depresorne in
anksiolitične učinke učinke BZ (pri
zadnjih je toleranca še vprašljiva).

Lahko tudi odvisnost od BZ.

Molekularni mehanizmi delovanja BZ v
osrednjem živčevju

BZ se vežejo na podenoto receptorja za

zaviralni živčni prenašalec g-aminomasleno
kislino (GABA) in sicer na tip receptorja v
možganih.
Vežejo se na kompleks receptor GABA A-
kloridni kanal in alosterično modulirajo
njegovo aktivnost:
GABA se veže na receptor, ga aktivira in
izzove pretok kloridovih ionov v celico, vezava
BZ na receptor pa poveča ta pretok. Za svoj
učinek rabijo prisotnost GABA.
Receptor GABA A sestavlja pentamer
homolognih podenot.
Različne kombinacije teh podenot
posredujejo različne učinke in vezava
zdravil nanje se lahko uporablja v
različne terapevtske namene.
Kompleks receptor GABA A-kloridni kanal -
eden najbolj mnogostranih mehanizmov v telesu.
Nanj se vežejo in ga aktivirajo tudi mnogi drugi
zaviralci osrednjega živčevja (med njimi barbiturati,
etanol, ki se vežejo na drugo vezavno mesto kot
BZ).

BZ receptorji v osrednjem živčevju:

BZ1 (ali w1, prisoten predvsem v malih možganih),
BZ2 (ali w2, prisoten predvsem v hrbtenjači),
BZ3 (ali w3) v perifernih tkivih.

(Večina BZ, ki se uporabljajo v medicini človeka, reagirajo s podtipoma

BZ1 in BZ2.)
BZ receptorji v osrednjem živčevju:
BZ1 (ali w1, prisoten predvsem v
malih možganih),
BZ2 (ali w2, prisoten predvsem v
hrbtenjači),
BZ3 (ali w3) v perifernih tkivih.

(Večina BZ, ki se uporabljajo v

medicini človeka, reagirajo s podtipoma
BZ1 in BZ2.)
 Izključna vezava na BZ1 in/ali BZ2
receptorje:

• agonisti:
večina klinično uporabljanih BZ (BZ1 in
BZ2),
kvazepam (samo BZ1,
deluje sedativno, anksiolitično in
antikonvulzivno),
imidazopiridini (neBZ, npr. zolpidem,
samo BZ1); deluje predvsem sedativno in
uspavalno, zelo malo tolerance ali
odvisnosti, ni reakcijske nespečnosti).
V možganih človeka:

endogene snovi, ki so kemično podobne BZ

(»endozepini«),
delujejo agonistično na BZ receptorje;

pa tudi neBZ molekule, ki kažejo afiniteto

do BZ receptorjev.
• inverzni agonisti
(npr. β -karbolini),
negativni alosterični modulatorji funkcije
receptorjev GABA A
(tesnobnost, krči, zavrejo učinke BZ).

• antagonisti
(npr. flumazenil),
kompetitivno zavrejo delovanje BZ,
inverznih agonistov in zolpidema.
Vpliv na dihanje

Uspavalni odmerki BZ pri zdravih ne vplivajo na dihanje.

Pomoč pri dihanju:

pri zatrupitvah BZ + alkohol,
BZ + opioidi (lahko zastoj dihanja).

BZ lahko nevarni pri rednih smrčačih,

pri bolnikih po srčnem infarktu (lahko zastoj dihanja med
REM spanjem).
Vplivi na srce in žile

Pri zdravih učinki na srce in žile

zanemarljivi.

Posamezni BZ lahko znižajo krvni tlak in

povišajo frekvenco srca.
Diazepam poveča koronarni pretok in
zmanjša moč kontrakcije.
Vplivi na prebavila

BZ verjetno brez neposrednih vplivov

na prebavila.

Ugodni učinki na mnoge motnje, ki

so povezane s tesnobnostjo, npr.
diazepam opazno zmanjša nočno
želodčno sekrecijo.
Farmakokinetika

Vsi BZ (razen klorazepata, ki je neaktivno

prozdravilo) se popolnoma absorbirajo.

Z ozirom na biološko razpolovno dobo (t1/2):

(1) BZ s kratkim delovanjem (t1/2 < 6 ur: npr.

triazolam midazolam, ketazolam,
nebenzodiazepina zolpidem in zopiklon),
(2) BZ s srednje dolgim delovanjem (t1/2 = 6 do
24 ur: npr. bromazepam, estazolam,
klordiazepoksid, lorazepam, oksazepam,
temazepam),
(3) BZ z dolgim delovanjem (t1/2 > 24 ur: npr.
diazepam, flurazepam, kvazepam).

Biološke razpolovne dobe metabolitov pri tej

razdelitvi niso upoštevane.
BZ in njihovi metaboliti se vežejo na
beljakovine v plazmi od 70%
(alprazolam) do 99% (diazepam).

Koncentracija v likvorju je približno

enaka kot koncentracija nevezanega
zdravila v plazmi.

BZ hitro prehajajo v možgane in v druge

najbolje prekrvljene organe.
Preporazdelitev je najhitrejša pri zdravilih, dobro
topnih v maščobah, in močno vpliva na trajanje
učinkov v osrednjem živčevju.
Presnova BZ:
predvsem s pomočjo mikrosomskih encimov v
jetrih,
nastajajo aktivni metaboliti (biotransformirajo se
počasneje kot matična zdravila).
Zato je čas delovanja večine BZ od t 1/2 aktivnih
metabolitov (lahko več 10 ur)

Hitrost presnove BZ, ki se s prvo

biotransformacijo že inaktivirajo, je pomembna
za dolžino njihovega delovanja. Taki so npr.
oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam,
midazolam.
 Pri večini BZ mtb v 3 glavnih fazah:
1) najpogosteje N-dezalkilirane spojine, ki
so biološko aktivne, npr. nordazepam
2) hidroksilacija na poziciji 3, aktivni
derivati, npr. oksazepam iz
nordazepama. Te reakcije zelo počasne,
t ½ > 40 - 50 ur.
3) Konjugacija, največkrat z glukuronsko
kislino, vsi produkti so neaktivni;
t ½ so 6 do 12 ur.
BZ s kratkim t 1/2
kot uspavala :
povzročajo zgodnje jutranje
zbujanje in - po prekinitvi -
reakcijsko nespečnost.
Pri starejših:

- izločanje BZ, ki se biotransformirajo z

mikrosomskimi oksidativnimi reakcijami
(npr. diazepama, demetildiazepama,
dezalkilflurazepama, bromazepama,
alprazolama, triazolama), upočasnjeno.

- BZ, ki se predvsem konjugirajo z

glukuronsko kislino (oksazepam,
lorazepam, temazepam) ali metabolizirajo
z nitroredukcijo (nitrazepam): starost ne
vpliva na izločanje.
- povečana intrinzična občutljivost za BZ;
farmakološki odgovori so v primerjavi z
mladimi bolniki ob enaki plazemski
koncentraciji močnejši.

Midazolam ima kratek t ½ (cca 2 uri),

ki se pa podaljša pri novorojenčkih, pri
starejših in pri bolnikih z jetrnimi
obolenji.
Neugodni stranski učinki
- sedacija, omotičnost, medlost,
- podaljšan reakcijski čas, motorična
nekoordiniranost,
- poslabšanje duševnih funkcij, težave s spominom
in
- zmedenost,
- anterogradna amnezija,
- reakcijska nespečnost.

Kognitivne funkcije so verjetno manj prizadete kot

motorika.
Prizadeta sposobnost vožnje in druge
psihomotorične spretnosti!!!
Možni paradoksni učinki:
-nočne more (predvsem v prvih dneh jemanja),
blebetavost, tesnobnost, razdražljivost, tahikardija,
potenje.
-Amnezija, evforija, nemir, halucinacije, hipomanično
obnašanje, bizarno nezavrto obnašanje, sovražnost,
napadalnost, divjanje.
-Paranoja, depresija in suicidalne misli.

.
-Pri porodu lahko hipotermija, hipotonija in
blaga dihalna stiska novorojenčka.
-Zloraba BZ pri nosečnici lahko pri
novorojenčku povzroči odtegnitvene znake.

Večina nezaželenih stranskih učinkov ob

velikih odmerkih.
Odvisnost od BZ in njihova zloraba -redka.

- Po prekinitvi dalj časa trajajočega jemanja

lahko zmerna odvisnost
- Znaki odtegnitve v obliki prehodno močneje
izraženih problemov, ki so bili vzrok za začetek
zdravljenja z BZ, npr. nespečnost, tesnobnost.
- Zato počasi zmanjševati odmerke
BZ zlorabljajo predvsem ljudje, ki so
nagnjeni tudi k zlorabi drugih zdravil ali
alkohola.

Odtegnitveni znaki po dalj časa

trajajočih večjih odmerkih: od
vznemirjenja do delirija
Interakcije z drugimi zdravili

Najpomembnejši so aditivni učinki z

drugimi sedativnimi učinkovinami
(etanol !!!) ali uspavali.
Te interakcije vzrok za redke smrtne
primere po zelo velikih odmerkih BZ.
 Depresija OŽ po BZ je močnejša:
BZ + antihistaminiki,
BZ + antihipertoniki
BZ + triciklični antidepresivi.

Cimetidin podvoji t 1/2

diazepama .
BZ + valproat - psihotične
epizode.
Klinična uporaba

- sedativi in uspavala (BZ s kratkim t ½),

- zdravila proti tesnobnosti,
- antikonvulzivi (BZ z dolgim t ½),
- mišični relaksansi,
- pri anesteziji (če ni potrebna
analgezija, premedikacija),
- pri farmakoterapiji alkoholizma: za
preprečenje odtegnitvenih znakov ob hitri
odtegnitvi alkohola, dolgo delujoči BZ.
Pri alkoholikih z okvarjenimi jetri se t ½ BZ
podaljša - kratko delujoči benzodiazepini.

Terapevtska uporaba BZ precej odvisna od

njihovega t ½ .
Flumazenil, specifični zaviralec BZ
Flumazenil ( imidazobenzodiazepin) =
kompetitivni antagonist na BZ receptorjih

(Običajno i.v. do 1 mg) prekine sedacijo in

izboljša psihomotorne funkcije in anestezijo po
delovanju BZ ali zolpidema.
- pri farmakoterapiji alkoholizma: za
preprečenje odtegnitvenih znakov ob hitri
odtegnitvi alkohola, dolgo delujoči BZ.
Pri alkoholikih z okvarjenimi jetri se t ½ BZ
podaljša - kratko delujoči benzodiazepini.
Učinkuje 30-60 minut.
Za vzdrževanje zaželene ravni
zavesti: dodatni odmerki ali infuzija

Kaže tudi šibke agonistične in šibke

inverzno-agonistične lastnosti
Sklep

- O uporabnosti BZ v anesteziji in pri

zdravljenju npr. alkoholizma, je
sorazmerno malo ali nič dvoma.

- Polemike in tudi omejitve v

predpisovanju (izraba, odtegnitveni znaki):
kot zdravila za odstranjevanje tesnobnosti
in proti nespečnosti
- Kakšna je druga možnost izbire? Ljudje
ostanejo ali nezdravljeni ali pa jim predpišejo
namesto BZ druga, predvsem starejša zdravila,
ki so manj učinkovita in bolj nevarna.

Večinoma ljudje, ki trpijo zaradi tesnobnosti ali

nespečnosti, niso zdravljeni.
Motnje in invalidnosti zaradi teh težav so dosti
hujše kot najbolj izraženi stranski učinki BZ in
prizadenejo dosti več ljudi .
 Ostala uspavala
Barbiturati (oksi- in tiobarbiturati, up. predvsem
za kratkotrajno i.v. anestezijo)

 Buspiron (delni agonist na rec. 5-HT 1A, manj

vpliva na motorne funkcije kot BZ, starejši laže
prenašajo stranske uč. kot pri BZ)

 Meprobamat (dovoljen samo kot anksiolitik;

uporablja se tudi kot uspavalo; povzroča
hipotenzijo, depresijo dihanja in smrt)
 Etklorvinol

 Etanol

 Paraldehid (za delirium tremens pri

hospitaliziranih b.; acidoza, hepatitis, nefroza)

 Kloralhidrat ( kronična uporaba okvari jetra;

odtegnitveni znaki zelo resni)

 hidroksizin (antihistaminik na r. H 1; mnogi

str. Učinki)
 BARBITURATI
 so derivati barbiturne kisline

 S namesto O na C2 – tiobarbiturati

Tiobarbiturati so bolje topni v

maščobah kot oksibarbiturati
 Pojačajo delovanje GABA,
so manj specifični kot BZ.
- Vplivajo na prehod Na+ in K+ skozi celično
membrano.
- Zavrejo polisinaptično transmisijo v vsem OŽ.

So nespecifični depresorji OŽ, anksiolitiki,

povzročajo sedacijo, ki se stopnjuje do
nezavesti in smrti – zaradi odpovedi
dihalnega in KV centra.
Predoziranje zato smrtno nevarno.
 Uporabljajo se predvsem za:

- kratkotrajno i.v. anestezijo:

Tiobarbiturat : tiopenton (20 min),
Pentobarbiton Na (3-8 ur).
- kot antiepileptiki :
Fenobarbiton (1-2 dni)

Povzročajo hudega “mačka”.

Kot sedativi in uspavala naj se ne uporabljajo.

 Barbiturati so močni induktorji jetrnih
metabolnih encimov,
posebno citokromnega sistema P450,
zato pogoste interakcije.

Pri občutljivih napad akutne porfirije.

Toleranca in odvisnost (nevarna in težko

ozdravljiva)!!!!
 BUSPIRON
-delni agonist na rec. 5-HT 1A,
-anksiolitični učinek šele po nekaj tednih;
-str. uč: vrtoglavica, glavobol, nausea – toda
ni sedacije in ni izgube koordinacije gibov.

IPSASPIRON, GEPIRON sta podobna;

-manj vplivajo na motorne funkcije kot BZ,

starejši laže prenašajo stranske uč. kot pri BZ;
 MEPROBAMAT

dovoljen samo kot anksiolitik;

vendar se uporablja tudi kot uspavalo;
po učinkih podoben barbituratom;
povzroča hipotenzijo, depresijo dihanja in
smrt)
- PARALDEHID
za delirium tremens pri hospitaliziranih b.;
acidoza, hepatitis, nefroza

 KLORALHIDRAT
kronična uporaba okvari jetra; odtegnitveni
znaki zelo resni

 HIDROKSIZIN, DIFENHIDRAMIN
-antihistaminiki na r. H 1; mnogi str. učinki
 Barbiturati

neugodni uč. ugodni uč.