M G0

G2 Celični
cikel G1

CELIČNI CIKEL S R

• G1 (40%): celična rast,

sinteza celičnih komponent za DNA
• R: restrikcijska točka
• S (39%): DNA sinteza, replikacija
• G2 (19%): sinteza celičnih komponent za mitozo
• M (2%): mitoza (celična delitev)
• G0: mirovanje
Nastanek raka
Mutacije: - prirojene
-pridoblene (sevanje, kemikalije, virusi)

Spremenjeno izražanje gena

Protoonkogeni-----------onkogeni (spremenjena proliferacija celic)

Zmanjšano izražanje tumor supresorskih genov (ni apoptoze)

Ni kontrole celičnega cikla:

nekontrolirana celična proliferacija –
razvoj tumorja

Rastni dejavniki

RAK
ZNAČILNOSTI MALIGNE CELICE:
- Nekontrolirana proliferacija:
Rast celice je normalno kontrolirana z regulatornimi procesi (rastni
dejavniki).
Restrikcijska točka (v G1 fazi):
a) aktivacija popravljalnih mehanizmov
b) apoptoza (celična smrt)
- Izguba funkcije:
Maligna celica izgubi sposobnost diferenciacije.
- Invazivnost
Spremembe v adheziji in mobiliteti.
- Metastaziranje:
Iz primarnih tumorjev nastanejo sekundarni.
Z limfo in krvjo se prenašajo na druga mesta.
 GENETSKE SPREMEMBE MALIGNE
CELICE
- Inaktivacija tumor supresorskih genov:
Ni ustavitve nenormalne replikacije DNA

- Aktivacija proto-onkogenov:
Proto-onkogeni so celični geni, ki so normalno udeleženi pri celični
rasti in diferenciaciji. Njihova pretvorba v onkogene vodi v nastanek
maligne celice.
Onkogeni proizvajajo nenormalne rastne dejavnike, receptorje za
rastne dejavnike, encime (protein tirozin kinaza, protein kinaza C)
UČINKI CITOSTATIKOV
Citostatiki inhibirajo
Maligno tkivo celično delitev
Zdravo tkivo
s številnimi mitozami z nekaj mitozami

Zdravo tkivo
s številnimi mitozami

- lasni folikli
-kostni mozeg
-spolne celice
-epitelne celice GIT
-bezgavke
NEŽELJENI UČINKI CITOSTATIKOV
- kostni mozeg (levkopenija, anemija, trombocitopenija)
- GIT (slabost, bruhanje, driska)
- kožne spremembe (izpadanje las, občutljivost na
svetlobo)
- imunosupresivno delovanje
- okvare spolnih celic
- nevropatije
- nefrotoksičnost
- hepatotoksičnost
- kardiotoksičnost
REZISTENCA MALIGNIH CELIC NA
CITOSTATIKE
- zmanjšana akumulacija spojine v celicah
- zmanjšano vstopanje antimetabolnih zdravil v
metabolizem celice
- povečana inaktivacija zdravila
- uporaba alternativnih metabolnih poti
CITOSTATIKI
a) Alkilirajoče substance
b) Antimetaboliti
c) Citotoksični antibiotiki
d) Alkaloidi
e) Hormonski derivati
f) Izotopi
ALKILIRAJOČI CITOSTATIKI
ciklofosfamid, nitro sečnine, busulfan, cisplatin

Mehanizem delovanja:
- Alkiliranje N atomov dušikovih baz (gvanin N7, adenin N1 in N3,
citozin N3) v DNA ali RNA
- Inter in intraverižne navzkrižne povezave
- Motena transkripcija
- Odstranitev gvanina, nastanek napačnih parov baz
- Zamenjava parov baz med seboj

----A----T----
----C----G----
----C----G----
-----
--T----A--
-----C----G----
---G----C----
ANTIMETABOLITI
- Antagonisti folne kisline (metotreksat)
- Analogi pirimidinov (fluoracil, citarabin)
- Analogi purinov (azatioprim,merkaptopurin,
tiogvanin)

Mehanizmi:
1. Nastanek lažnega metabolita
2. Inhibicija encimov pri tvorbi nukleinskih kislin
3. Motena sinteza purinov in pirimidinov
Antagonisti folatov
Metotreksat: kompetitivna inhibicija dihidrofolatreduktaze

Dihidrofolat
Folna kislina reduktaza
Tetrahidrofolna kislina (TH4)

metotreksat
purini pirimidini

TH4 – kofaktor pri prenosu 1-C fragmentov – sinteza purinov

in pirimidinov – DNA
Analogi pirimidinov (5-F-uracil,
citarabin) in purinov (6-tiogvanin)
a) Nastanek lažnega metabolita:
- 5-fluorouracil namesto uracil
- citozin arabinozid namesto citozin deoksiribozida
- 6-merkaptopurin namesto adenina

b) Inhibicija encimov pri tvorbi nukleinskih kislin:

timidilatna sintetaza, DNA-polimeraza
ANTIBIOTIKI
Antraciklini (doksorubicin, daktinomicin, bleomicin,
mitomicin)
Mehanizmi delovanja:
- Inhibicija DNA in RNA sinteze
- Inhibicija topoizomeraze II
- Inhibicija RNA polimeraze
- Nastanek superoksidnih radikalov
- Navzkrižna povezava DNA
ALKALOIDI (vinca alkaloidi)
Mehanizem delovanja:
- Vezava na tubulin ---inhibicija polimerizacije in
nastanka mikrotubulov -----
--- inhibicija delitvenega vretena ---inhibicija mitoze

- Inhibicija celičnih aktivnosti, kjer imajo vlogo mikrotubuli

(fagocitoza, kemotaksa)
HORMONI IN ANALOGI
Estrogeni:
Tumorji prostate.

Gestageni:
Neoplazme endometrija.

Antiestrogeni (tamoxifen):
Rak dojke, rak endometrija.

Glukokortikoidi:
Levkemije, limfomi.
RADIOAKTIVNI IZOTOPI
Radioaktivni jod:
- Vgrajevanje v folikle ščitnice
- tumorji ščitnice, hipertiroidizem
J tirozin
tireoglobulin tiroksin
J tirozin tiroksin
koloid

Radioaktivni fosfor:
- Vgrajevanje v nukleinske kisline
- levkemije
INTERFERON
Delovanje:
- Antineoplastično
- Imunosupresivno

Interferon je celični protein, ki preko vezave na specifične receptorje

vpliva na celične metabolne procese in na sintezo RNA ter proteinov.
Uporaba: levkemije, karcinom ledvic, mehurja, jajčnikov,maligni
melanom
Neželjeni učinki: neutropenija, anemija, trombocitopenija,
bolečine v mišicah, glavoboli, zmedenost
ZDRAVLJENJE
a) Kratek čas, večji odmerki
b) Prekinitev; obnova kostnega mozga

KOMBINACIJE CITOSTATIKOV
a) Sinergistično delovanje
b) Manjša verjetnost nastanka rezistence
c) Manj stranskih učinkov
Delovanje citostatikov na celični cikel

1) Fazno specifični citostatiki.

Delujejo na specifično fazo celičnega cikla (antimetaboliti,
alkaloidi)
2) Citostatiki s specifičnim delovanjem na celični cikel.
Delujejo na vse faze celičnega cikla, razen na G0 fazo
(alkilirajoča zdravila, antibiotiki)
Kombinacija 1. in 2. skupine citostatikov pri tumorjih, ki hitro
rastejo.
3) Citostatiki z nespecifičnim delovanjem na celični cikel.
Delujejo na vse faze celičnega cikla tudi na G0 fazo.
Uporaba 3. skupine citostatikov pri tumorjih, ki rastejo
počasi.
IMUNOSUPRESIVI
metotreksat, azatioprim, ciklofosfamid

- Zavirajo imunski odgovor

- Ustavijo celično rast in proliferacijo
- Inhibirajo proliferacijo T limfocitov
- Zavirajo nastanek citokinov
- Zavirajo prepoznavo antigenov
- Zavirajo izločanje mediatorjev vnetja iz
mastocitov
- Zavirajo delovanje makrofagov