DISTRIBUCIJA ZDRAVILNIH

UČINKOVIN V ORGANIZMU

doc. dr. Mojca Kerec Kos

prof. dr. Aleš Mrhar
Fakulteta za farmacijo,
Univerza v Ljubljani
(L)ADME SISTEM

MESTO DELOVANJA OSTALA TKIVA

vezana ZU prosta ZU prosta ZU vezana ZU

SISTEMSKI
KRVNI
OBTOK
ABSORPCIJA prosta ZU ELIMINACIJA

vezana ZU metaboliti

METABOLIZEM

Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdaja, 2001.
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN

Hitrost in obseg distribucije odvisna od:

 dostave ZU s krvjo
 prehoda ZU iz krvi v tkiva
 afinitete učinkovina – tkivo

Distribucija učinkovin:
 homogena
 nehomogena
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Krvne kapilare:
 večja prepustnost kot druge celične membrane
 dober prehod lipofilnih učinkovin
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Krvne kapilare:
 prepustnost odvisna od organa

 določena patofiziološka stanja vplivajo na prepustnost

PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Pasivna difuzija:
 v smeri koncentracijskega gradienta
 spontan, od temperature odvisen proces

 Fickov zakon:

dQ DK  A
  (c p  ct )
dt h

D…difuzijski koeficient
K…porazdelitveni koeficient
A…površina membrane
h…debelina membrane
cp…konc. ZU v plazmi
ct…konc. ZU v tkivu
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO
Hidrostatski tlak:
 razlika tlakov med arterijsko stranjo kapilar, ki vstopajo v
tkivo, in vensko stranjo kapilar, ki izstopajo iz tkiva
 omogoča npr. glomerulno filtracijo
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN

Difuzijsko omejena:
 pretok krvi ni omejujoč faktor
 slaba difuzija ZU preko membrane (hidrofilne ZU)
 pomembno vlogo imajo lastnosti učinkovine
(molekulska masa, naboj, lipofilnost)

Perfuzijsko omejena:
 pretok krvi je omejujoč faktor
 dobra difuzija ZU preko membrane (lipofilne ZU)
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA

Pretoki krvi skozi posamezne organe:

PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA

 hitrejša distribucija ZU v
dobro prekrvavljene
organe

 čas vzpostavitve
distribucijskega ravnotežja
odvisen tudi od:
– velikosti posameznega
tkiva
– afinitete ZU za tkivo
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
Hitrost in obseg distribucije v tkiva odvisna od:
 lastnosti ZU:
– afiniteta za določeno tkivo
– sposobnost difuzije
 regionalnega pretoka krvi
 tkivnega volumna

 večinoma reverzibilen proces

 možna vezava na celične komponente
(proteini oz. druge makromolekule)
 koncentracijo v tkivu lahko  kot v plazmi
(zaradi vezave oz. aktivnega transporta)
Metabolizem
paracetamola
 DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
 Maščevje:
– zaloge lipofilnih učinkovin
– stabilne zaloge ( krvni pretok)

 Kosti (tetraciklini in težke kovine)

 Krvno - možganska bariera

– kontinuirane kapilare
– glia celice
 DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA

 Placenta
 DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA

 Materino mleko
VOLUMEN DISTRIBUCIJE

 merilo za obseg distribucije

Dt Dt … celokupna količina ZU v telesu

Vd 
cp Cp … celokupna konc. ZU v plazmi
 TELESNE TEKOČINE

Kri (5L)
krvne celice 2L
Ekstracelularna
3L plazma tekočina (15L)

plazma
3L
intersticijska
tekočina
27L 12L
3L
intracelularna
tekočina
 TELESNE TEKOČINE

Pravilo tretjin

Človek (70 kg)

2/3 vode (46.7 L) 1/3 suha snov (23.3 kg)

2/3 intracelularno (31.1 L) 1/3 ekstracelularno (15.6 L)

2/3 intersticiji (10.4 L) 1/3 kri (5.2 L) Plazma: 1-Hct

TELESNE TEKOČINE

3L
 VOLUMEM DISTRIBUCIJE
 Primarni farmakokinetični parameter
 Neodvisen od očistka, odmerka, intervala odmerjanja in načina dajanja
zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se
spreminja.
 Kvantitativen opis porazdelitve učinkovine v telesu; da informacijo o obsegu
porazdeljevanja učinkovine v tkiva
 Opis odnosa med količino učinkovine v telesu in njeno koncentracijo v krvi
(navidezni volumen porazdelitve)
 Vd=D/Cp
 Gentamicin (porazdeljuje se v ekstracelurni tekočini) 0,25 L/kg
 Fenazon (porazdeljuje se v celotni telesni vodi) 0,6 L/kg
 Ciprofloksacin 2,5 L/kg
(kopiči se v tkivih, kjer dosega višje koncentracije kot v krvi)
 Azitromicin 31,0 L/kg
(kopiči se v fagocitih, ki ga prenesejo na mesto okužbe, zato so njegove
koncentracije v vnetih tkivih nekajkrat večje kot v zdravih tkivih)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE

Dt Dt … celokupna količina ZU v telesu

Vd 
cp Cp … celokupna konc. ZU v plazmi

Vd Dt Cp
(L) (mg) (mg/L)
3 100 33,3
15 100 6,7
42 100 2,4
VOLUMEN DISTRIBUCIJE

Dt Dt … celokupna količina ZU v telesu (mg)

Vd 
cp Cp … celokupna konc. ZU v plazmi (mg/L)

UČINKOVINA Dt (mg) Cp (mg/L) Vd (L)

A 100 10
B 100 2,5
C 100 1
D 100 0,2
VOLUMEN DISTRIBUCIJE

Dt Dt … celokupna količina ZU v telesu (mg)

Vd 
cp Cp … celokupna konc. ZU v plazmi (mg/L)

UČINKOVINA Dt (mg) Cp (mg/L) Vd (L)

A 100 10 10
B 100 2,5 40
C 100 1 100
D 100 0,2 500
VOLUMEN DISTRIBUCIJE

100 mg ZU
 ZU v celicah: 50 mg
 ZU v vodi: 50 mg
Volumen vodnega prostora:
100 mL vode
50 mg
0.5 mg/mL
= 100 mL
0.5 mg/mL

Navidezni volumen distribucije:

10 mg/mL
100 mg
= 200 mL
0.5 mg/mL
Celice – 5mL
(vezava ZU)
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
  Vd   celokupna konc. ZU v plazmi
– velika distribucija ZU v tkiva
– majhna vezava ZU na plazemske proteine

MESTO DELOVANJA OSTALA TKIVA

vezana ZU prosta ZU prosta ZU vezana ZU

SISTEMSKI
KRVNI
OBTOK
ABSORPCIJA prosta ZU ELIMINACIJA

vezana ZU metaboliti

METABOLIZEM
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

Normalna koncentracija plazemskih proteinov: 65-80 g/L

 albumini
 1-kisli glikoproteini (1-KGP)
 lipoproteini
 imunoglobulini (IgG)
 fibrinogen
 (eritrociti)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

Albumini:
 35-50 g/L
 tudi v intersticijski tekočini
 vzdrževanje osmotskega tlaka plazme
 transport endogenih in eksogenih snovi
 vezava predvsem kislih učinkovin (salicilati, penicilini,…)

1-Kisli glikoproteini:
 0.4-1 g/L
 vezava predvsem bazičnih učinkovin
(propranolol, imipramin, lidokain)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

Imunoglobulini:
 transport endogenih snovi (kortikosteroidi)

Lipoproteini:
 spremenljive plazemske konc.
 VLDL, LDL, HDL
 transport plazemskih lipidov
 vezava predvsem bazičnih ZU, ko se albumini zasitijo

Eritrociti:
 vezava endogenih in eksogenih snovi
 hematokrit vpliva na vezavo
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

P+D P-D

Parametri vezave:

 Število vezavnih mest (n)

 Število razredov vezave
 Odstotek vezave ()
 Afinitetna konstanta (Ka)
 Stopnja vezave ()
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

 odstotek vezave: 
 P  D
 P  D   D

 afinitetna konstanta: Ka 
 P  D
 P   D

 P  D n  K a   D
stopnja vezave:  
 Ptot  1  K a   D

VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

P+D P-D

Metode:
 Ravnotežna dializa
 Ultrafiltracija
 Ultracentrifugiranje
 Gelska filtracija
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE –
ravnotežna dializa
plazma + pufer
ZU

plazma + pufer
ZU
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
-ultrafiltracija

nadtlak,
centrifugalna sila

plazma + ZU
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
-ultracentrifugiranje

plazma + ZU

CENTRIFUGALNA SILA
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE –
gelska filtracija

plazma + ZU

najprej vezana ZU, nato prosta ZU

VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

 odstotek vezave: 
 P  D
 P  D   D 

 afinitetna konstanta: Ka 
 P  D
 P   D

 P  D n  K a   D
stopnja vezave:  
 Ptot  1  K a   D 

VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

Scatchardov diagram:


 n  K a  K a 
/[D]
n· Ka  D

- Ka


n
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

Na interakcijo ZU-protein vplivajo:

1. Učinkovina:
(fizikalno – kemijske lastnosti, koncentracija)

2. Protein:
(fizikalno – kemijske lastnosti, koncentracija)

3. Afiniteta med učinkovino in proteinom

4. Interakcije med učinkovinami

(kompeticija, alosterični efekt)

5. Patofiziološko stanje bolnika

VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

=n
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

 delež vezane učinkovine je odvisen od koncentracije

ZU in plazemskih proteinov

za večino ZU je v območju
terapevtskih koncentracij
vezava na plazemske
proteine linearna
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

Na koncentracijo plazemskih proteinov vplivajo:

 vnos proteinov (malabsorpcija)
 sinteza proteinov (jetrna obolenja, avtoimuna obolenja)
 razgradnja proteinov (poškodbe, hipertiroidizem)
 distribucija proteinov (hujše opekline)
 eliminacija proteinov (ledvična obolenja)
 dehidracija
 VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
1 – KISLI
  ALBUMINI LIPOPROTEINI
GLIKOPROTEIN

Starost Nefrotski sindrom Hipertiroidizem

Opekline Peroralni Poškodbe
Ciroza jeter kontraceptivi  
GI bolezni
 KONC.
Nosečnost
Operacije
Ledvične okvare
Bakterijska pljučnica 

Benigni tumorji Staranje Diabetes

Naporni treningi Poškodbe Hipotiroidizem
Hipotiroidizem Miokardni infarkt Nefrotski sindrom
 KONC. Nevroze Ledvične okvare
Psihoze Revmatoidni artrits
Stres
Operacije
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

PRIMER:
Triciklični antidepresiv IMIPRAMIN

Poskusi na podganah:

IMIPRAMIN norm. 1- KGP 8.6x  1- KGP

konc. v serumu 320 ng/mL 860 ng/mL

konc. v možganih 7308 ng/mL 3863 ng/mL

VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

PRIMER:
Zaviralec adrenergičnih receptorjev beta PROPRANOLOL
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

odstotek vezave
učinkovina
normalno v prisotnosti spojine C

A 95% 90%

B 10% 5%

Katera učinkovina je bolj občutljiva na prisotnost spojine C, ki

izpodrine učinkovini A in B iz vezavnih mest na plazemskih
proteinih?
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

odstotek vezave
učinkovina
normalno v prisotnosti spojine C

A 95% 90%

B 10% 5%

 učinkovina A: 100% več proste učinkovine

 učinkovina B: 5,6% več proste učinkovine
 VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE

  vezava na plazemske proteine:

  konc. proste ZU v plazmi

 ZU doseže mesto
delovanja ( farmakološki
 prehod ZU v ledvici, jetra ali toksični učinek)

(prehodno  eliminacija)

 konc. proste ZU v plazmi

 večja občutljivost ZU, ki so visoko vezane na plazemske

proteine (>95%) in imajo nizek terapevtski indeks
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na Vd
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na Vd

 f fp 
Vd  V p  Vt  
 f 
 ft 
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na Vd

PARAMETER UČINKOVINA A UČINKOVINA B

Vdejanski 20 L 20 L

Dt 100 mg 100 mg

vezava v plazmi 90% 5%

vezava v tkivih 5% 90%

Vd ? ?
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na Vd

PARAMETER UČINKOVINA A UČINKOVINA B

Vdejanski 20 L 20 L

Dt 100 mg 100 mg

vezava v plazmi 90% 5%

vezava v tkivih 5% 90%

Vd 4,8 L 164,5 L
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na Vd
VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na cp
 DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Ciljana dostava učinkovin:

DOKSORUBICIN
 povzroča kardiomiopatije
 vgradnja v liposome  spremenjena distribucija
– ohranjena učinkovitost
– manj neželenih učinkov
– daljša biološka razpolovna doba
 DISTRIBUCIJA UČINKOVIN
Ciljana dostava učinkovin:

AMFOTERICIN B
 mnogo neželenih učinkov
(nefrotoksičnost, hipokaliemija, hipomagneziemija, anemija, vpliv na
funkcijo jeter, trombocitopenija, anafilaktične reakcije)
 vgradnja v liposome  spremenjena distribucija
– bistveno manjša nefrotoksičnost
– boljše razmerje med učinkovitostjo in toksičnostjo