Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA 1

___________________________________________________________________
STEREOKEMIJA




Konstitucija struktura.


Konstitucijski izomeri izomeri nastali promjenom redoslijeda kovalentno
vezanih atoma.

pentan 2-metilbutan (izopentan)
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
CH
3
CHCH
2
CH
3
CH
3



Konfiguracija prostorna orijentacija veza izmeu pojedih atoma u molekuli.


Konformacija bilo koji od neogranienog broja trenutnih prostornih oblika
koje moe zauzimati jedna molekula odreene konstitucije i konfiguracije uslijed
rotacije oko jednostrukih veza.


(konformacija stolca) (konformacija kolijevke)
cikloheksan cikloheksan
H H
H H
H H
H
H
H
H
H H
H H
H
H H
H
H
H
H
H
H H



Stereoizomeri izomeri koji imaju istu molekulsku formulu i isti redoslijed
kovalentno vezanih atoma, a razliito prostorno usmjerenje tih atoma.

Konformacijski stereoizomeri stereoizomeri koji pri sobnoj
temperaturi rotacijom oko jednostruke veze lako prelaze jedni u druge.

Konfiguracijski stereoizomeri stereoizomeri koji prelaze jedni u
druge kidanjem veza.


Asimetrija potpuna odsutnost elemenata simetrije.





2 Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA
___________________________________________________________________
Kiralnost svojstvo koje imaju molekule kojima nedostaju ravnina simetrije,
centar simetrije i rotacijsko-refleksna os, a posjeduju samo jednu ili vie
jednostavnih osi simetrije drugog reda.


Elementi simetrije ravnina simetrije, centar simetrije, rotacijsko-
-refleksna os, os simetrije n-tog reda.

Ravnina simetrije () ravnina koja dijeli molekulu na dvije jednake
polovice koje se odnose kao predmet i njegova zrcalna slika.

Centar simetrije (i) molekula sadri centar simetrije kada pravac
povuen od bilo kojeg atoma ili skupine u molekuli do centra simetrije i
produen nailazi na drugoj strani, na podjednakoj udaljenosti od centra
simetrije na jednaki atom ili skupinu atoma.

Rotacijsko-refleksna os (S
n
) molekula sadri rotacijsko-refleksnu os
n-tog reda kada se rotacijom za kut od 360/n oko te osi i zatim refleksijom
kroz ravninu okomitu na os dobiva poloaj koji se ne razlikuje od poetnog.

Os simetrije n-tog reda (C
n
) pravac koji prolazi kroz molekulu tako da
njena rotacija za 360/n oko tog pravca daje trodimenzijsku strukturu koja
se ne razlikuje od poetne.


Kiralni centar centar asimetrije. Najee je to atom ugljika na koji su
vezana etiri razliita atoma ili skupine atoma (asimetrino supstituiran atom
ugljika). Oznaava se zvjezdicom (*).


*
C
a
c
b d



Apsolutna konfiguracija stvarna prostorna orijentacija etiriju atoma ili
skupina atoma vezanih na kiralni centar. Oznaava se velikim slovima R i S. R
znai da redoslijed supstituenata na C
*
poredanih prema Cahn-Ingold-
-Prelogovu sekvencijskom pravilu (CIP-sustav) opada u smjeru kazaljke na satu
ako se spoj promatra sa suprotne strane od supstituenta s najmanjim prioritetom, a S
znai da redoslijed opada suprotno od smjera kazaljke na satu. Oznake D i L
upotrebljavaju se za relativnu konfiguraciju kada se konfiguracija nekog spoja
dovodi u vezu s konfiguracijom standarda (+)-gliceraldehida. U peptidnoj kemiji i
kemiji eera esto je oznaavanje konfiguracije slovima D i L.










Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA 3
___________________________________________________________________
S-
R-
konfiguracija
konfiguracija
c
redoslijed prioriteta: a > b > c > d
smjer gledanja
smjer gledanja
C d
a
b
c
C d
a
b
c
a
a
c
d b
b
d




Prikazivanje konfiguracije modeli, klinaste formule, Newmanove
projekcijske formule, Fischerove projekcijske formule.

Model najbolji nain prikazivanja konfiguracije. Postoje modeli s
"kuglicama i tapiima" na kojima je jasno vidljiv skelet molekule (jezgre i
veze) i kalotni modeli koji predoavaju zapreminu svakog atoma.

Klinasta formula (trodimenzijska ili prostorna formula)
konfiguracija se prikazuje dvodimenzijski, npr. na papiru s tri vrste crtica:
pune crte oznaavaju veze u ravnini papira, crtkani klinovi veze ispod
ravnine papira, a puni klinovi oznaavaju veze iznad ravnine papira.


OH
COOH
H
3
C
H
S-mlijena kiselina
(+)-mlijena kiselina


Newmanova projekcijska formula prikazuje sliku molekule gledane
u smjeru veze ugljik-ugljik. Prednji se ugljikov atom prikazuje kao sredinja
toka iz koje izlaze veze. Stranji se ugljikov atom prikazuje kao krug na
koji su na obodu pripojene daljnje veze.


S-mlijena kiselina
(+)-mlijena kiselina
H
COOH
OH
H
H
H




4 Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA
___________________________________________________________________
Fischerova projekcijska formula okomite crte oznaavaju veze
ispod, a vodoravne crte veze iznad ravnine papira.


S-mlijena kiselina
COOH
HO H
CH
3



Broj stereoizomera najvei mogui broj stereoizomera je 2
n
, pri emu je n
broj kiralnih centara.


Enantiomeri (enantiomorfni oblici, optiki antipodi)
stereoizomeri koji se odnose kao predmet i njegova zrcalna slika, a ne mogu se
preklopiti. Enantiomeri imaju ista fizika svojstva osim specifine rotacije. Dva
enantiomera zakreu ravninu polarizirane svjetlosti za jednaki kut, ali u suprotnim
smjerovima. Enantiomer koji zakree na lijevo (suprotno od smjera kazaljke na
satu) dobiva oznaku (), a onaj koji zakree na desno (u smjeru kazaljke na satu)
(+). Ponaanje enantiomera prema optiki neaktivnim reagensima je identino. S
drugim optiki aktivnim tvarima reagiraju razliitim brzinama.


C C
OH OH
OH
HO
H H HO
CH
2
NH
2
CH
2
NH
2
OH

()-noradrenalin (+)-noradrenalin


Racemat (racemina smjesa) optiki inaktivan skup molekula nekog
spoja koji sadri oba enantiomera u istom molarnom odnosu.


Razdvajanje enantiomera mehaniko odvajanje kristala, inokulacijska
metoda, biokemijska metoda razdvajanja, razdvajanje preko dijastereomera.

Mehaniko odvajanje kristala moe se primijeniti samo ako kristali
pojedinih enantiomera kristaliziraju u razliitim kristalnim sustavima.

Inokulacijska metoda zasienoj otopini racemata doda se isti kristal
jednog enantiomera. Oko tog kristala kristalizira odgovarajui enantiomer.

Biokemijska metoda razdvajanja moe se primjeniti samo ako
postoji enzim koji razgrauje samo jedan enantiomer.

Razdvajanje preko dijastereomera najopenitija i najkorisnija
metoda. Racemat ()-A reagira s optiki aktivnim reagensom, npr. (+)-B.

Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA 5
___________________________________________________________________
Pri tome nastaju dva dijastereomera (+)-A
.
(+)-B i ()-A
.
(+)-B. Budui da se
dijastereomeri razlikuju po fizikim svojstvima mogu se odvojiti, npr.
frakcijskom kristalizacijom. Poslije odvajanja, dijastereomere treba
prikladnim reakcijama prevesti u polazne enantiomere:

(+)-A
.
(+)-B (+)-A + (+)-B
()-A
.
(+)-B ()-A

+ (+)-B

Ako je polazni racemat organska kiselina obino se kao bazino sredstvo
upotrebljava optiki aktivan amin, najee alkaloid, npr. ()-brucin, ()-
strihnin, ()-kinin, (+)-kinidin.

Pri razlaganju raceminih baza za stvaranje dijastereomernih soli
upotrebljavaju se optiki aktivne kiseline, npr. (+)-vinska,
()-jabuna, (+)-10-kamfor-sulfonska ili ()-glutaminska kiselina.


Optika istoa razlika udjela enantiomera koji je u viku i onog koji je u
manjku. Npr. ako je optika istoa spoja ()-A 90 %, spoj se sastoji od 90 % ()-
enantiomera i 10 % racemata ()-A, tj. u 100 molekula spoja A nalazi se 95
molekula (95 %) ()-enantiomera i 5 molekula (5 %) (+)-enantiomera.


optika istoa =
skretnja istog enantiomera
skretnja smjese enantiomera
100



Dijastereomeri (dijastereoizomeri) stereoizomeri koji se ne odnose
kao predmet i njegova zrcalna slika. Imaju barem dva kiralna centra, a razlikuju se
po fizikim i kemijskim svojstvima.


C
C
C
CH
2
OH
O H
C
C
C
CH
2
OH
O H
C
C
C
CH
2
OH
O H
C
C
C
CH
2
OH
O H
H
H
H
H
H
H
H
H
OH
OH OH
OH HO
HO HO
HO

()-eritroza (+)-eritroza ()-treoza (+)-treoza



()-eritroza i (+)-eritroza su enantiomeri
()-treoza i (+)-treoza su enantiomeri
()-eritroza i ()-treoza su dijastereomeri
()-eritroza i (+)-treoza su dijastereomeri
(+)-eritroza i ()-treoza su dijastereomeri
(+)-eritroza i (+)-treoza su dijastereomeri


Eritro dijastereomer dijastereomer koji ima dva jednaka ili slina
supstituenta na dva susjedna C
*
u Fischerovoj projekcijskoj formuli na istoj
strani (naziv prema eeru eritrozi).


6 Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA
___________________________________________________________________
Treo dijastereomer dijastereomer koji ima dva jednaka ili slina
supstituenta na dva susjedna C
*
u Fischerovoj projekcijskoj formuli na
razliitim stranama (naziv prema eeru treozi).


C C C C H H H H OH OH HO HO
C C C C
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
H H H H NHCH
3
NHCH
3
H
3
CHN H
3
CHN

eritro-()-efedrin eritro-(+)-efedrin treo-()-efedrin treo-(+)-efedrin




-kloramfenikol -kloramfenikol eritro treo
C C C C CH
2
OH CH
2
OH O
2
N O
2
N
H
H
H H
NHCOCHCl
2
NHCOCHCl
2
O O H H



Meso-dijastereomer optiki neaktivan dijastereomer koji ima ravninu
simetrije, a mogu je kod spojeva koji imaju dva ili vie konstitucijski
jednakih C
*
(broj stereoizomera je manji od 2
n
).

C
COOH
C
C
COOH
COOH
C
C
COOH
CO H O
H
H
H H
H
OH
O O H H
HO OH
C
COOH
HO H


()-vinska kiselina (+)-vinska kiselina meso-vinska kiselina


Epimeri dijastereomeri koji se razlikuju po konfiguraciji na samo
jednom kiralnom centru.


cis-trans izomerija vrsta konfiguracijske stereoizomerije. Javlja se kao
posljedica razliitog prostornog rasporeda atoma ili skupina atoma oko dvostruke
veze ili prstena.


cis-izomer izomer kod kojeg se dva ista supstituenta nalaze na istoj
strani dvostruke veze ili prstena.

Vjebe iz farmaceutske kemije: STEREOKEMIJA 7
___________________________________________________________________

trans-izomer izomer kod kojeg se dva ista supstituenta nalaze na
razliitoj strani dvostruke veze ili prstena.


cis trans cis trans
C C
a
b
C
a
b
a
d
a
a
b
a
b
a
C
a
d
d
d



Z-izomer izomer kod kojeg su dva (od etiri razliita) supstituenta koji
imaju najvei prioritet prema Cahn-Ingold-Prelogovu pravilu na istoj strani

relog-Ingoldovom pravilu na razliitim
stranama dvostruke veze ili prstena.
(najee se upotrebljava natrijeva D-linija, tj. svjetlost valne
uljine = 589 nm).
ecifina rotacija otopljene tvari

dvostruke veze ili prstena.
E-izomer izomer kod kojeg su dva (od etiri razliita) supstituenta koji
imaju najvei prioritet prema Cahn-P


Specifina rotacija [] fizika konstanta optiki aktivne tvari. To je
rotacija koju pokazuje 1 g tvari otopljen u 1 mL otapala pri duljini sloja od 1 dm.
Specifina rotacija ovisi o temperaturi, prirodi otapala i o valnoj duljini
upotrebljene svjetlosti
d


sp

=
l

t

specifina rotacija tekue tvari

=
l

t


kut zakretanja ravnine linearno polarizirane sv
l debljina sloja kroz koji prolazi svjetl
masena koncentracija t
gustoa tvari (g cm
jetlosti ()
ost (dm)
vari (g cm
3
)
3
)
temperatura (C)
iteratura
nheim, 1967
2. S. H. Pine, Organska kemija, str. 132181, kolska knjiga, Zagreb, 1994
t




L

1. K. Mislow, Einfhrung in die Stereochemie, Verlag Chemie, GmbH., Wei