SVEUILITE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET
Tanja Rei
Aberacije autosoma
DIPLOMSKI RAD







Zagreb, 2012.



Ovaj diplomski rad izraen je u Zavodu za genetiku Klinike za pedijatriju Klinikog
bolnikog centra Zagreb pod vodstvom prof. dr. sc. Davora Begovia dr. med. i predan
je na ocjenu u akademskoj godini 2011./2012.























SADRAJ

1. SAETAK
2. SUMMARY
3. UVOD..1
4. KROMOSOMI2
4.1. NUMERIKE ANOMALIJE KROMOSOMA..2
4.2. STRUKTURNE ANOMALIJE KROMOSOMA...3
4.3. MOZAICIZAM I KIMERIZAM (MIKSOPLOIDIJA).6
5. ETIOLOGIJA KROMOSOMSKIH ANOMALIJA7
6. KLINIKI SINDROMI NUMERIKIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH
ABERACIJA8
6.1. TRISOMIJA 21 (DOWNOV SINDROM).8
6.2. TRISOMIJA 18 (EDWARDSOV SINDROM)...16
6.3. TRISOMIJA 13 (PATAUOV SINDROM)..17
7. KLINIKI SINDROMI STRUKTURNIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH
ABERACIJA.19
7.1. CRI DU CHAT SINDROM..19
7.2. WOLF-HIRSCHHORNOV SINDROM..19
8. PRENATALNA DIJAGNOSTIKA..20
8.1. NEINVAZIVNE METODE...20
8.1.1. PRETRAGE MAJINE KRVI..20
8.1.2. ULTRAZVUK..21
8.2. INVAZIVNE METODE22
8.2.1. AMNIOCENTEZA..22
8.2.2. BIOPSIJA KORIONSKIH RESICA......................................23
8.2.3. KORDOCENTEZA23
8.2.4. BIOPSIJA FETALNE KOE I JETRE.24
8.3. FETOSKOPIJA24
9. ZAKLJUAK.25



10. ZAHVALA.26
11. LITERATURA...27
12. IVOTOPIS..29






















1. SAETAK
Aberacije autosoma, Tanja Rei
Veina kromosomskih abnormalnosti pogaa autosome. Ti poremeaji mogu biti
poremeaji u strukturi kromosoma ili u njihovom broju. Uzrok aberacija autosoma ostaje
jo uvijek nepoznat, ali uvjerljiv imbenik u etiologiji je starija dob majke. Klinika slika
autosomnih abnormalnosti je u veini sluajeva dosta teka, zahvaeni su brojni vitalni
sustavi ukljuujui i poremeaj mentalnog razvoja. Anomalije i poremeaji koji upuuju
na mogunost postojanja kromosomske aberacije su zastoj u rastu i razvoju, dismorfije
lica, malformacije unutarnjih organa (srca, bubrega, probavnog trakta), malformacije
spolnih organa, poremeaji spolnog razvoja i mentalna retardacija. Abnormalnosti
autosoma ine velik udio u spontanim pobaajima, uzrok su invalidnosti i smrti u djece.
Najpoznatiji i najei autosomni kliniki sindrom je trisomija 21, odnosno Downov
sindrom. Metodama prenatalne dijagnoze i analizom kromosoma postalo je mogue
postaviti dijagnozu odreene nasljedne bolesti ili anomalije i prije roenja djeteta.
Postupci prenatalne dijagnoze se danas nairoko primjenjuju, dosta su pouzdani i nose
mali rizik za majku i plod. Mnogi parovi s poveanim rizikom za dobivanje djeteta s
genetskom bolesti ili anomalijom se odluuju za prenatalno testiranje, iako postoji
mogunost da ono dovede do prekida trudnoe.

Kljune rijei: aberacije autosoma, kliniki sindrom, prenatalna dijagnoza









2. SUMMARY
Autosomal aberrations, Tanja Rei
The majority of human chromosomal abnormalities occur in the autosomes. These
abnormalities can be structural or numerical. The cause of autosomal aberrations still
remains unknown, but one important factor in their etiology is maternal age. Clinical
features in autosomal abnormalities are usually very serious, many vital organs are
affected, including disorders in mental development. Anomalies and disorders
characteristic of chromosomal aberrations are growth and development stagnation,
facial dysmorphism, organ malformations (heart, kidney, gastrointestinal malformations),
sex organs' malformations, disorders of sexual development and mental retardation.
Autosomal abnormalities are responsible for the majority of spontaneous miscarriages,
and they cause disability and death in children. The most known and common
autosomal clinical syndrome is trisomy 21 or Down syndrome. Prenatal diagnosis and
chromosomal analysis have enabled discovering genetic disease or abnormality even
before the child is born. Today, methods of prenatal diagnosis are widely used; they are
very reliable and carry a small risk of hurting the mother or the child. Many couples that
carry a great risk of having a baby with genetic disease or other malformations take
prenatal testing, although there is a possibility that it will lead to the termination of the
pregnancy.

Key words: autosomal aberrations, clinical syndrome, prenatal diagnosis






1

3. UVOD
Razvoj pouzdane tehnike analize kromosoma doveo je do saznanja da su brojna
prethodno opisana stanja kojima se nije znao uzrok, ustvari rezultat strukturnih ili
numerikih abnormalnosti kromosoma. Abnormalnosti mogu zahvatiti spolne
kromosome ili autosome. Obino su autosomalne anomalije povezane s puno teim
klinikim slikama koje zahvaaju preteno vitalne organske sustave, ukljuujui i
poremeaj mentalnog razvoja. Poremeaji spolnih kromosoma pored blaih opih
poremeaja oituju se prvenstveno poremeajima spolnog razvoja. Kromosomske
abnormalnosti su neizljeive, meutim veina ih moe biti otkrivena prenatalnim
testiranjem. Donedavno,to nije bilo mogue i parovi s visokim rizikom od dobivanja
djeteta s genetskim poremeajem morali su birati izmeu riskiranja ili razmatranja drugih
reproduktivnih opcija poput sterilizacije, posvajanja, umjetne inseminacije. Razvitkom
prenatalne dijagnoze to se promijenilo. Iako je dosta teko za parove odluiti se za
prenatalno testiranje, zbog mogunosti da e ono voditi do prekida trudnoe, prenatalna
dijagnoza je metoda koja se danas iroko primjenjuje i koju odabiru mnogi parovi koji
nose povean rizik za dobivanje djeteta s ozbiljnim nasljednim poremeajem. Patoloki
nalaz dobiven prenatalnom dijagnoszom nije indikacija za prekid trudnoe i sloboda
izbora ostaje neotuivo pravo parova koji trae savjet. Do danas je otkriveno barem
20000 kromosomskih anomalija. Promatrajui na individualnoj razini, veina njih je jako
rijetka, ali zajedno kromosomske aberacije uvelike pridonose ljudskom morbiditetu i
mortalitetu. Zaslune su za veinu spontanih pobaaja, u velikom postotku pridonose
invalidnosti u djetinjstvu i znaajno pridonose malignitetu kako u djejoj, tako i u odrasloj
dobi.





2

4. KROMOSOMI
Kromosomi su nositelji genetske informacije. Ta tjeleca su odgovorna za
razmnoavanje, za odravanje vrsta. Pojednostavljeno, oni nisu nita drugo nego zbijeni
nizovi gena. Graeni su od superzbijene DNA i proteina. Svaki kromosom je sastavljen
od dvije sestrinske kromatide koje su povezane centromerom. Te centromere dijele
kromosome na kratke (p) i duge krakove (q). Gledajui poloaj centromere razlikujemo
metacentrine kromosome, kad je centromera u sredini kromosoma; akrocentrine, kod
kojih je centromera na kraju kromosoma i submetacentrine kad je centromera izmeu
sredine i kraja kromosoma. Na krajevima kromosoma nalaze se telomere. Normalan broj
kromosoma kod ovjeka je 46, 44 autosoma i dva spolna kromosoma, XX kod ena i XY
kod mukaraca. Kromosomske anomalije su pojedinano moda rijetke, ali zajedno ine
veliki dio morbiditeta i mortaliteta. Uzrok su velikog broja spontanih pobaaja i
invaliditeta djece. Razlikujemo dva tipa kromosomskih anomalija. To su odstupanja
broja kromosoma od normalnog tj. numerike anomalije i poremeaj strukture
kromosoma ili strukturne anomalije.

4.1. NUMERIKE ANOMALIJE KROMOSOMA
Numerike anomalije kromosoma ukljuuju aneuploidije i poliploidije. Normalan broj
kromosoma oznaava se kao euploidija. Viak ili manjak jednog ili vie kromosoma
oznaavamo kao aneuploidija, koja onda moe biti trisomija ukoliko imamo jedan
kromosom vika, odnosno monosomija ako se radi o kromosomu manjka. Poliploidija je
pojava trostrukog, etverostrukog ili viestrukog haplodinog broja kromosoma u
stanicama (npr. 69 kromosoma triploidija, 92 kromosoma - tetraploidija). Uzrok
numerikim anomalijama kromosoma je u nerazdvajanju (non-disjunction) homolognog
kromosomskog para u mejozi tijekom gametogeneze pri emu jedna gameta dobiva oba
homologna kromosoma, a druga niti jedan. Ukoliko doe do oplodnje takve abnormalne
gamete koja nosi dva homologna kromosoma s normalnom gametom nastaje zigota s
trisomijom. Ako se radi o npr. autosomu 21, nastaje plod s trisomijom 21, Downovim

3

sindromom. Ostale ee trisomije autosoma su Edwardsov (trisomija 18) i Patauov
sindrom (trisomija 13).
Oplodnjom abnormalne gamete bez ijednog kromosoma s normalnom gametom nastaje
zigota s monosomijom za taj kromosom. Monosomije autosoma u pravilu nisu
kompatibilne sa ivotom, plod odumire i biva spontano pobaen. Ako je rije o spolnom
kromosomu, nastaje kariotip 45X, a fenotip takva djeteta odgovara Turnerovom
sindromu.
Poliplodije su u pravilu nespojive sa ivotom, opisano je samo nekoliko ivoroene djece
sa triploidijom i sva su umrla ubrzo nakon roenja. Triploidija moe nastati zbog
neuspjele mejotske diobe oocite ili spermija, to dovodi do nepropadanja polarnog tijela
odnosno do pojave diploidnog spermija. Meutim, moe nastati i oplodnjom jajne
stanice dvama spermijima tzv. dispermija. Kad triploidija nastane na taj nain, placenta
obino nabubri i hidatiformno se mijenja. Nasuprot tome, kad se radi o viku majinih
kromosoma placenta je manja nego normalno. Triploidija u pravilu rezultira ranim
spontanim pobaajem, a ranije navedena razlika meu triploidijama maternalnog
odnosno paternalnog podrijetla nam na neki nain daje vaan dokaz uinka od jednog
roditelja (parent of origin).

4.2. STRUKTURNE ANOMALIJE KROMOSOMA
Strukturne anomalije nastaju zbog lomova kromosoma, pri emu se stvori novi
kromosom drugaije konfiguracije. One mogu biti balansirane ili nebalansirane, to nam
je vano s klinikog stajalita. Naime, u balansiranim strukturnim anomalijama
kromosoma ukupna kromosomska masa je nepromijenjena, a samim time i genetski
materijal, pa fenotip takvog nosioca ne odstupa od normale, osim kod jako rijetkih
sluajeva u kojima lomna toka kromosoma pogodi vaan funkcionalni gen. Meutim,
nosioci balansiranih anomalija imaju esto rizik od dobivanja potomaka s
nebalansiranom anomalijom.

4

S druge strane, kod nebalansiranih anomalija, ukupna masa kromosoma je
promijenjena i klinika slika je obino jako ozbiljna.
Glavne i kliniki najvanije strukturne anomalije su translokacije, delecije, insercije,
inverzije, prstenasti kromosom, izokromosom.
Translokacija se odnosi na prijenos genetskog materijala s jednog kromosoma na drugi.
Reciprona translokacija nastaje kad doe do lomova dvaju nehomolognih kromosoma i
dio jednog prelomljenog kromosoma se prenese na ostatak drugog prelomljenog
kromosoma i obrnuto. Robertsonova translokacija je poseban tip reciprone
translokacije, a nastaje spajanjem dugih krakova akrocentrinih kromosoma, pa nastaje
novi kromosom anomalne strukture, a kratki krakovi se izgube tijekom diobe stanica.
Reciprona translokacija ukljuuje lom najmanje dva kromosoma i razmjenu njihovih
fragmenata. Obino broj kromosoma ostaje 46. Ako su izmijenjeni fragmenti priblino
jednake veliine, reciprona translokacija se moe identificirati FISH-om ili
kromosomskim pruganjem. Reciprone translokacije se, openito, ponavljaju unutar
pojedine obitelji. Posebno je esta balansirana reciprona translokacija dugih krakova
kromosoma 11 i 22. Incidencija recipronih translokacija u opoj populaciji je otprilike 1
na 500.
Robertsonove translokacije su rezultat lomova akrocentriih kromosoma (kromosom 13,
14, 15, 21 i 22) i fuzije njihovih dugih krakova. Ovo se jo naziva i akrocentina fuzija.
Kratki krakovi kromosoma se gube, ali to nema vanog fenotipskog uinka, jer ti kratki
krakovi sadre gene za ribosomsku RNA, za koju postoje kopije gena na drugim
akrocentrinim kromosomima, dakle ne dolazi do gubitka nasljednog materijala. Ukupan
broj kromosoma je smanjen na 45, ali budui da nema manjka ni vika genetskog
materijala radi se o funkcionalno balansiranoj anomaliji. Incidencija Robertsonove
translokacije u opoj populaciji je otprilike 1 na 1000,a najee nalazimo na fuziju dugih
krakova kromosoma 13 i 14.
Delecije oznaavaju gubitak dijela odreenog kromosoma i rezultiraju monosomijom za
taj dio kromosoma. Jako velike delecije su nekompatibilne sa ivotom, odnosno smatra

5

se da bilo koja delecija s gubitkom vie od 2 posto haploidnog genoma ima letalan
ishod. Delecije su danas prepoznate na dvije razine velike i submikroskopske
kromosomske delecije. Velika kromosomska delecija se moe vidjeti mikroskopom.
Opisano je nekoliko delecijskih sindroma kao to su Wolf-Hirschhorn (delecija kratkog
kraka kromosoma 4) i cru du chat (delecija kratkog kraka kromosoma 5).
Submikroskopske delecije se mogu identificirati FISH-om. Npr., dokazano je da Prader-
Willi i Angelmanov sindrom mogu biti uzrokovani mikrodelecijama.
Insercija je umetanje dijela jednog kromosoma u drugi kromosom. Ako je se umetnuti
dio pomaknuo iz jednog u drugi kromosom onda je kariotip balansiran, a ako se dio koji
je trebao biti metnut izgubio rije je o nebalansiranoj anomaliji. Nosioci balansirane
delecije-insercije imaju 50-postotni rizik dobivanja nebalansiranih gameta.
Inverzija nastaje kad na jednom kromosomu nastanu dva loma i tako nastali segmenti
zamijene poloaj. Razlikujemo paracentrinu inverziju kad su lomovi na istoj strani
centomere i pericentrinu inverziju kad su na suprotnim stranama centromere. Inverzije
su balansirane anomalije i rijetko uzrokuju probleme kod nosioca osim kad je zahvaen
vaan funkcionalni gen. Pericentrina inverzija kromosoma 9 se pojavljuje kao
uobiajena strukturna varijanta polimorfizma, zvana jo i heteromorfizam, i nema
nikakve funkcionalne vanosti. Ostale inverzije, iako ne uzrokuju nikakve probleme kod
balansiranih nosioca, mogu dovesti do ozbiljnih kromosomskih nebalansiranih anomalija
u potomaka sa znaajnim klinikim posljedicama.
Prstenasti kromosom nastaje kad doe do lomova na svakom kraku kromosoma
ostavljajui dva 'ljepljiva' kraja koja se potom spoje u prsten. Distalni kromosomski
fragmenti se izgube tako da, ako ova anomalija zahvati autosomni kromosom,
posljedice su ozbiljne. Prstenasti kromosom je obino nestabilan u mitozi, pa ga esto
nalazimo samo u dijelu stanica. Druge stanice su onda obino monosomne jer se
prstenasti kromosom izgubi.
Izokromosom nastaje kad se centromera, umjesto uzduno, podijeli popreno to dovodi
do gubitka jednog kraka i duplikacije drugog. Izokromosom najee nastaje od dugih

6

krakova kromosoma X i ta se anomalija nalazi u otprilike 15 posto sluajeva s
Turnerovim sndromom.

4.3. MOZAICIZAM I KIMERIZAM (MIKSOPLOIDIJA)
Mozaicizam se moe definirati kao prisutnost dviju ili vie staninih loza u jednoj jedinci
ili vrsti tkiva, koje se razlikuju svojim genetskim sastavom, ali koje potjeu iz iste zigote
tj. imaju isto genetiko podrijetlo. Do mozaicizma obino dolazi zbog nerazdvajanja
nakon oplodnje u jednoj od postzigotinih mitoza. Ako se, na primjer, dvije kromatide
kromosoma 21 ne razdvoje u drugoj mitotikoj diobi nastat e zigota sa 4 stanice od
kojih e dvije stanice imati 46 kromosoma, jedna 45 i jedna 47 kromosoma. Stanica od
45 kromosoma vjerojatno nee preivjeti, pa e embrij imati 33 posto stanica sa
trisomijom 21. Mozaicizam ini 1 do 2 posto svih sluajeva Downovog sindroma.
Kimerizam je prisutnost dvije ili vie razliitih staninih loza kod pojedinca, ali koje su
nastale od razliitih zigota, tj. nemaju zajedniko genetsko podrijetlo. Razlikujemo
dispermine i krvne kimere. Dispermine kimere nastaju kad dva razliita spermija
oplode dvije razliite jajne stanice i tako nastale zigote se spoje i formiraju jedan embrij.
Ako su te dvije zigote razliitog spola, moe se razviti jedinka s pravim
hermafroditizmom. Krvni kimerizam nastaje zbog razmjene stanica preko placente, kod
dvojajanih blizanaca. Na primjer jedan blizanac ima kariotip XY i 90 posto eritrocita
krvne grupa A, a drugi kariotip XX i 90 posto eritrocita krvne grupe B. Pokazalo se da
kad se rode dvojajani blizanci, ensko dijete moe imati dvosmisleno spolovilo.
(Turnpenny i Ellard, 2007)





7

5. ETIOLOGIJA KROMOSOMSKIH ANOMALIJA
Uzroci nastanka kromosomskih anomalija, nerazdvajanja ili lomova kromosoma u
pojedinanim klinikim sluajevima ostaju nepoznati. Brojna istraivanja su povezala
nerazdvajanja u mejozi sa starijom dobi majke. Majke iznad 35 godina ivota imaju u
odnosu na prosjek populacije nekoliko puta veu ansu da dobiju dijete s Downovim
sindromom ili s nekom drugom kromosomskom anomalijom. Dakle postavlja se pitanje:
to uzrokuje nerazdvajanje kromosoma u mejozi kod starijih ena? Predloeno je
nekoliko teorija. Jedna od njih je 'production line' hipoteza (Henderson, 1968). Ova
teorija pretpostavlja da oocite u adultnom ivotu sazrijevaju onim redoslijedom kojim su
korespondirajue oogonije ulazile u mejozu tijekom fetalnog ivota. Oogonije koje ulaze
kasnije u mejozu bi prema tome mogle biti defektnije i podlonije nerazdvajanju. Drugi
primjer je 'limited oocyte pool' model (Warburton, 1989). U antralnoj fazi svakog
menstrualnog ciklusa prisutni su mnogobrojni folikuli u razliitim stadijima razvoja.
Stimuliran visokim koncentracijama FSH samo jedan od tih folikula, i to onaj koji je u
najoptimalnijem stadiju, e dovriti mejozu i postii ovulaciju. Broj folikula u antralnoj fazi
se smanjuje kako raste dob ene, tako da kad je broj folikula nizak, vea je vjerojatnost
da e ovulirati ona oocita koja nije u najoptimalnijem stadiju razvoja. Ako su takve
'manje vrijedne' oocite podlonije mejotskom nerazdvajanju, onda to znai da je vea
vjerojatnost pojave aneuploidija kod starijih ena. (Gersen, 2005)








8

6. KLINIKI SINDROMI NUMERIKIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH
ABERACIJA
6.1. TRISOMIJA 21 (DOWNOV SINDROM)
Downov sindrom ili trisomija 21 je najea autosomalna trisomija s incidencijom izmeu
1 na 650 i 1 na 800 u ivoroenih. Veina zaea s trisomijom 21 ne preivi do poroda.
Od toga dvije treine zaetih bude pobaeno tijekom prvog trimestra, a preostala treina
umre u maternici prije poroda. Stopa preivljenja ivoroenih je visoka, i njih 85 posto
poivi due od 50 godina. Glavni uzrok ranog mortaliteta su srane greke, a dodatni
uzroci su ostale kongenitalne malformacije, respiratorne infekcije i povean rizik za
leukemije.(Kingston, 2002)
Povean rizik za Downov sindrom se moe prenatalno identificirati biokemijskim
screening testovima ili abnormalnim ultrazvunim nalazima. Pokazatelji poveanog
rizika za Downov sindrom su zadebljani nuhalni nabor, strukturalne mane na srcu i
atrezija duodenuma. Manje specifini pokazatelji su ciste koroidalnog pleksusa, kratak
femur i humerus i ehogeno crijevo. U kombinaciji s ostalim rizinim faktorima, njihova
prisutnost ukazuje na potrebu izvoenja prenatalnih kromosomskih testova. (Kingston,
2002)
Veina sluajeva Downovog sindroma (90%) se dogaa zbog nerazdvajanja
kromosoma tijekom prve mejoze u oogenezi. Manji broj sluajeva je rezultat
nerazdvajanja u mejozi II tijekom oogeneze, spermatogeneze ili tijekom rane mitoze
zigote. Iako se pojavljuje u bilo kojoj dobi, rizik dobivanja djeteta s Downovom
sindromom raste s dobi majke. Rizik ponavljanja bilo koje druge kromosomske
abnormalnosti nakon roenja djeteta s trisomijom 21 je vei za 1% u odnosu na
populaciju s dobno povezanim rizikom. Rizik ponavljanja je vjerojatno 0,5% za trisomiju
21 i 0,5% za ostale kromosomske abnormalnosti. Ovo poveanje rizika je znaajnije za
mlae ene. U ena starijih od 35 godina poveanje rizika u odnosu na populaciju s
dobno povezanim rizikom je manje oito. Populacijske tablice rizika za Downov sindrom
i za ostale trisomije su dobivene iz incidencije ivoroenih i detekcije amniocentezom.
Zbog prirodnog gubitka zahvaenih trudnoa, rizik kod ivoroenih je manji nego rizik

9

otkriven amniocentezom. Veina mukaraca s Downovim sindromom je sterilna, ene s
trisomijom 21 koje zatrudne imaju jako visok rizik (30-50%) dobivanja djeteta s
Downovim sindromom. (Kingston, 2002)
Slika 1 prikazuje kariotip mukog djeteta s Downovim sindromom.

Slika 1. Kariotip djeteta s trisomijom 21 (Gersen, 2005)

Tablica 1 prikazuje ovisnost majine dobi i incidencije Downova sindroma.

10

TABLICA 1. Incidencija Downova sindroma u ovisnosti o dobi majke (Cuckle i suradnici,
1987)
Dob majke pri porodu (godine) Incidencija Downovog sindroma
20 1 na 1500
25 1 na1350
30 1 na 900
35 1 na 400
36 1 na 300
37 1 na 250
38 1 na 200
39 1 na 150
40 1 na 100
41 1 na 85
42 1 na 65
43 1 na 50
44 1 na 40
45 1 na 30

Translokacije su zaslune za 5% sluajeva trisomije 21. Najee se radi o translokaciji
kromosoma 21 na kromosom 14 ili kromosom 22. U manje od polovice sluajeva jedan
od roditelja ima balansiranu verziju iste translokacije. Rizik za Downov sindrom u
potomka je 10% kad je nositelj balansirane translokacije majka, a 2,5% kad je nositelj

11

otac. Ako nijedan od roditelja nema balansiranu translokaciju, kromosomska
abnormalnost u djeteta je novi, spontani dogaaj i rizik ponavljanja u druge djece je
malen (manji od 1%). Ponavljanje zbog roditeljskog gonadalnog mozaicizma ne moe
biti potpuno iskljueno. (Kingston, 2002)
Ponekad je trisomija 21 rezultat translokacije 21;21. Neki od ovih sluajeva se dogaaju
zbog stvaranja izokromosoma nakon fuzije sestrinskih kromatida. U sluaju prave 21;21
Robertsonove translokacije, roditelj koji nosi balansiranu translokaciju, ne moe imati
normalno dijete. (Kingston, 2002)
Novoroene s Downovim sindromom obino ima teku hipotoniju miia i oslabljene
reflekse. Zglobovi su hiperfleksibilni. Glava je smanjenog opsega, zatiljak je plosnat.
Fontanele su vee i zatvaraju se kasnije nego kod djece koja se normalno razvijaju.
Novoroenad s trisomijom 21 esto ima viak koe straga na vratu. Kako dijete raste
vrat je esto iri i krai nego normalno. Oblik lica je okrugao kod novoroeneta i tijekom
dojenakog doba. Kako dijete raste njegovo lice poprima vie ovalan oblik. Zbog
smanjenog razvoja sredina lica izgleda plosnato. Nos je malen, i nosni greben izgleda
spljoteno. Nosnice su obino malene, a nosni putevi uski pa time i podloniji kongestiji.
Obrazi su okrugli, usta mala i kutevi usana mogu biti sputeni prema dolje. Hipotonija
miia i mala usna upljina mogu uzrokovati protruziju jezika. Zubi, koji se razvijaju
kasnije i neuobiajenim redoslijedom, mogu biti mali i neobina oblika. (Evans-Martin,
2009)
Palpebralne fisure su manje nego normalno i zakoene prema gore, uz obod arenice
se nalaze karakteristine bijele Brushfieldove pjege, a na medijalnom onom kutu se
nalazi koni nabor, epikantus. Ui su malene i mogu biti poloene nie nego obino.
Gornji dio uha moe biti zavrnut, a zvukovod malen i time lake opstruiran to moe
uzrokovati probleme sa sluhom ako se ne lijei. (Evans-Martin, 2009)
Pojedinci s Downovim sindromom obino su nii od ostatka populacije. ake su im
kratke i iroke,a prsti krai nego normalno. Peti prst moe biti uklinjen prema unutra i
imati jednu brazdu umjesto dvije. Otprilike polovica individualaca s trisomijom 21 ima
jednu duboku palmarnu brazdu umjesto uobiajene dvije. Stopala su iroka i kratka,

12

esto sa poveanim razmakom izmeu palca i drugog prsta. Ako je povean razmak
prisutan, plantarna brazda se prua od njega du stopala. (Evans-Martin, 2009)
Medicinski napredak posljednjih pedesetak godina je doveo do dramatinog produenja
ivota osoba sa Downovim sindromom. Priblino polovica djece roene s trisomijom 21
tijekom ranih ezdesetih godina su preivjeli samo 5 godina. Bronhopneumonija i srane
mane su bili najei uzroci smrti. Danas otprilike 80% djece preivi 10 godina, a 50%
ivi due od 50 godina. (Evans-Martin, 2009)
etrdeset do pedeset posto djece s Downovim sindromom ima neku sranu manu i to
najee zajedniki atrioventrikularni kanal, ventrikularni septalni defekt i perzistentni
duktus arteriosus. (Turnpenny i Ellard, 2007) Atlanta Down Syndrome Project je pratio
227 dojenadi s Downovim sindromom tijekom perioda od 6,5 godina. 44% djece je
imalo neku sranu greku. Od njih, 45% je imalo zajedniki atrioventrikularni kanal, a
35% ventrikularni septalni defekt. Ostale greke su bile prisutne u manjem postotku ili u
kombinaciji s navedenim grekama. Budui da je oko 65% zajednikih
atrioventrikularnih kanala naeno u osoba s Downovim sindromom, pretpostavilo se da
viak gena na ekstra kromosomu 21 uzrokuje ovu sranu greku tijekom razvoja. J.R.
Korenberg i suradnici su identificirali regiju na kromosomu 21 povezanu s kongenitalnim
sranim defektima. (Korenberg i suradnici, 1992) G.M. Barlow i suradnici su suzili tu
regiju i otkrili da je gen zasluan za srane greke DSCAM gen koji kodira za
transmembranske CAM proteine koji su meu ostalim vani u formiranju organa tijekom
embrionalnog razvoja. (Barlow i suradnici, 2001) Zajedniki atrioventrikularni kanal je
2000 puta uestaliji u djece s Downovim sindromom nego u ostaloj populaciji. Cheryl
Maslen je identificirala gen na kromosomu 3, CRELD1 gen, ija je mutacija znaajna za
osjetljivost za pojavu AVSD-a. (Maslen i suradnici, 2006)
Djeca s Downovim sindromom imaju ee potekoe s gastrointestinalnim sustavom
od normalne djece. esti su stenoza i atrezija jednjaka i anusa, gastroezofagealna
refluksna bolest, celijakija (5-12% djece), Hirschsprungova bolest (2% djece s
Downovim sindromom). Pojedinci s trisomijom 21 imaju 12 puta ee respiratorne

13

infekcije od ostale populacije. Smrtnost od respiratornih infekcija je takoer vea nego
kod ostatka populacije.
Strabizam se javlja u neto manje od polovine djece s Downovim sindromom, miopija ili
kratkovidnost u 30%, a dalekovidnost u 70% djece. Ostali esti problemi s vidom su
katarakta (50%), nistagmus (22%), astigmatizam (25%) i blefaritis (46%).
Hipotireoza se javlja u 20 do 50% djece s Downovim sindromom, a hipertireoza u 2,5%.
Tiroidna protutijela su prisutna u 29 do 40% sluajeva. Obino se ne vide prije osme
godine, a kasnije se njihov broj poveava. Simptomi hipotireoze mogu biti prisutni i kad
su laboratorijski nalazi normalni. To je posebno bitno kod djece s Downovim sindromom
jer hipotireoza i Downov sindrom dijele neke iste simptome. Kod dojenadi ti simptomi
su oteen jezik, napuhnuto lice, hipotonija, uveane fontanele, pupana hernija, hladni
ekstremiteti, letargija, mentalna retardacija, usporen rast, stanjena kosa, niska tjelesna
temperatura, slab apetit, promukao pla i trajna konstipacija. Nakon to primjete ove
simptome kod djeteta s Downovim sindromom, unato normalnim laboratorijskim
nalazima, roditelji primjete poboljanje nakon primjene tiroidnog hormona. Vjeruje se da
brojni problemi u razvoju, kao i ostali zdravstveni problemi kod djece s Downovim
sindromom mogu biti povezani s hipotireozom. Zato se preporua testiranje razina TSH i
hormona titnjae po roenju, zatim kad je dijete staro 6 mjeseci, godinu dana i kasnije
jednom godinje tijekom odrasle dobi. Ako se primjete simptomi hipotireoze testiranje
treba biti uestalije. (Evans-Martin, 2009)
Leukemija pogaa pojedince s Downovim sindromom 10 do 30 puta ee nego ostalu
populaciju. Oko 10% dojenadi dobije prolaznu leukemiju koja proe kroz tri mjeseca,
meutim 20 do 30% dojenadi s prolaznom leukemijom razvije akutnu leukemiju. Zdrava
dojenad obino nema ovu prolaznu leukemiju. Povean rizik za leukemiju je u
kontrastu s rizikom za ostale maligne bolesti u pacijenata s trisomijom 21. Naime,
incidencija veine solidnih tumora u osoba s Downovim sindromom je manja nego u
ostaloj populaciji. Osobe sa trisomijom 21 su osjetljivije na kemoterapeutike, posebno na
metotreksat. To je zato to su njihovi leukociti podloniji mutagenima i slabije popravljaju
oteenu DNA. (Evans-Martin, 2009)

14

Abnormalnosti u stanicama imunolokog sustava, smanjena razina protutijela i
proizvodnja citokina je povezana s trisomijom 21. Neke od ovih abnormalnosti su
uzrokovane prevelikom ekspresijom gena za superoksid dizmutazu, koji se nalazi na 21.
kromosomu. Superoksid dizmutaza neutralizira radikale superoksida, a jedan od
proizvoda neutralizacije je vodikov peroksid, koji u prevelikim koliinama unitava
stanine strukture. Kofaktor superoksid dizmutaze, cink, je kod osoba s Downovim
sindromom nii nego normalno. Otkriveno je da nadoknada cinka suprimira superoksid
dizmutazu u ena koje nemaju Downov sindrom. Odravanje optimalne razine cinka
moe biti vano u zaustavljanju prevelike proizvodnje superoksid dizmutaze i vodikovog
peroksida zbog prevelike ekspresije SOD1 gena.
Brojne potekoe muskuloskeletnog sustava pogaaju djecu s Downovim sindromom.
To su najee hipotonija i hiperfleksibilnost zglobova. Hiperfleksibilnost zglobova
zahvaa 44% djece od 6 do 10 godina, a hipotonija je jedan od dijagnostikih znakova
sindroma u novoroenadi. Nestabinost atlanto-aksijalnog zgloba se pojavljuje u 10 do
20% djece to moe dovesti i do subluksacije u tom zglobu. Ostali problemi
muskuloskeletnog sustava koji ee pogaaju djecu s Downovim sindromom su
skolioza, pes planus, patelarna nestabilnost i umbilikalna hernija. (Evans-Martin, 2009)
Raspon inteligencije u pogoene djece se kree od 25 do 75. Prosjeni IQ mlade
odrasle osobe s Downovim sindromom je oko 40-45. Socijalne vjetine su relativno
dobro razvijene i veina djece je vesela i jako privrena. (Turnpenny i Ellard, 2007)
Studije su pokazale da je razvoj neurona u fetusa s Downovim sindromom normalan, ali
dendritiko stablo ne dobiva na kompleksnosti kako se dijete razvija. Razvoj mozga,
ukljuujui mijelinizaciju se ini normalan kod novoroenadi s Downovim sindromom,
nalaze se relativno malene razlike. Meutim, te razlike se poveavaju ve nakon drugog
mjeseca, posebno zahvaajui mali mozak i hipokampus. Joseph. D. Pinter i suradnici
su upotrijebili snimanje magnetskom rezonancom da bi prouili volumen mozga u
ispitanika s Downovim sindromom. Ispitivana skupina se sastojala od esnaestero djece
sa sindromom u dobi od 5 do 23 godine. Usporedili su ih sa zdravom kontrolnom
skupinom od 15 ispitanika i ujednaili prema dobi i spolu. Usporedbom sa kontrolnom
skupinom pokazalo se da osobe s Downovim sindromom imaju 18% manji volumen

15

mozga. Mogue je da je ova razlika uzrokovana openito razlikom u grai jer su djeca s
Downovim sindromom manja od svojih vrnjaka. (Pinter, 2001) Nakon to su obraeni
podaci dobiveni MRI-om pokazalo se da je mali mozak dispropocionalno malen u
usporedbi s ostatkom. Tome se moe pripisati hipotonija muskulature, potekoe s
govorom ali i smanjenje nekih kognitivnih funkcija kod osoba s trisomijom 21.
Subkortikalna siva tvar i siva tvar u parijetalnom renju su bile vee nego kod kontrolne
skupine. Temporalni reanj je takoer bio vei, a nije bilo razlike u frontalnom i
okcipitalnom renju. Mohammed Rachidi i njegovi suradnici smatraju da je prekomjerna
ekspresija gena C21orf5 odgovorna za anatomske promjene mozga u pacijenata s
trisomijom 21. Taj gen je eksprimiran u fetalnom cerebelumu, hipokampusu i cerebrumu
i mogue je da je zasluan za kognitivne funkcije koje ovise o ovim mozgovnim
strukturama. (Rachidi, 2006)
Motorni razvoj djece s Downovim sindromom je neto sporiji nego kod normalne djece.
Ona obino poinju sjediti sama izmeu 8,5 i 11,7 mjeseci, puzati izmeu 12,2 i 17,3
mjeseci, a hodati izmeu 15 i 74 mjeseca. to se tie razvoja govora, oko 50% djece
pokazuje zaostatak u govoru s dobi od 24 mjeseca, a gotovo kod sve djece se uoava
deficit s navrenih 36 mjeseca. Brojni faktori pridonose smetnjama u razvoju govora:
problemi sa sluhom, smanjena auditorna memorija, hipotonija miia ukljuenih u
produkciju govora, protruzija jezika, oteene glasnice, i razvojne razlike u facijalnim
miiima. Naime, miii koji se spajaju za gornju usnu su kod osoba s Downovim
sindromom meusobno spojeni za razliku od ostale populacije gdje su ti miii
razdvojeni. Takoer, dodatni facijalni mii koji ide od kuta usana do zatiljka je prisutan
u ljudi s Downovim sindromom. Djeca s trisomijom 21 svoje prve rijei kau izmeu 9
mjeseci i 7 godina, za razliku od djece koja se normalno razvijaju kod kojih se prvi govor
javlja izmeu 6 i 14 mjeseci. Govor u odraslih varira izmeu ogranienog do tenog
govora. Djeca s Downovim sindromom bolje razumiju ono to uju nego to verbalno
komuniciraju. Prosjena osoba moe pohraniti 7 pojmova u kratkotrajno pamenje.
Osobe s Downovim sindromom ne mogu spremiti toliko pojmova u svoje auditorno
pamenje, ali mogu u vizualno. Takoer imaju problema s prostornim pamenjem za
koje je zasluan hipokampus koji, kako sam ve prije spomenula, je manji u pacijenata s

16

trisomijom 21. to se tie dugotrajnog pamenja osobe s Downovim sindromom imaju
problema sa deklarativnim, eksplicitnim pamenjem, odnosno teko se prisjeaju
dogaaja ili informacija, za to je takoer zasluan hipokampus. Meutim, nemaju
problema sa nedeklarativnim, implicitnim pamenjem, odnosno uenjem vjetina ili
pravila koje nije lako verbalizirati, za to su zasluni bazalni gangliji. (Evans-Martin,
2009)
Epileptiki napadaji se u djece sa trisomijom 21 pojavljuju 8 do 10 puta ee nego kod
ostale djece. R. J. Thiel je istaknuo odreen broj nutritivnih deficijencija koje se
pojavljuju u osoba s Downovim sindromom i u osoba koje imaju epilepsiju. Nedostatak
vitamina je ei u ove dvije skupine nego u opoj populaciji, ukljuujui nedostatak
vitamina A, tiamina, vitamina B6, B12, C, D, E i folata. Studijama je pokazano da
vitamini E, B6 i B12 smanjuju broj napada u epilepsiji. (Thiel, 2004) Osim deficijencije
vitamina naena je i deficijencija cinka, magnezija i selena u osoba s Downovim
sindromom koja takoer moe biti triger za epileptiki napadaj. (Evans-Martin, 2009)
veina odraslih sa sindromom razvije kasnije Alzheimerovu bolest vjerojatno zbog gena
koji kodira za prekusor proteina amiloida, a nalazi se na 21. kromosomu. Taj gen je
prisutan u nekim obiteljima s Alzheimerovom bolesti. (Turnpenny i Ellard, 2007)

6.2. TRISOMIJA 18 (EDWARDSOV SINDROM)
Trisomija 18 je druga najea autosomalna kromosomska aberacija. Incidencija joj je 1
na 6000-8000 ivoroenih, 3 do 4 puta ee u djevojica. (Gersen, 2005) Kao i kod
Downovog sindroma veinom nastaje zbog nerazdvajanja u mejozi i rizik se poveava s
dobi majke. Veina plodova s trisomijom 18 bude spontano pobaena nakon zaea i
samo 2,5% preivi do poroda. Mnogi sluajevi se danas mogu registrirati prenatalnim
ultrazvunim testiranjem zbog kombinacije intrauterinog zaostatka u rastu,
oligohidramniona ili polihidramniona i velikih malformacija koje su indikacija za
amniocentezu. Oko treina sluajeva otkrivenih u drugom trimestru preivi do poroda.
(Kingston, 2002) Klinika slika Edwardsovog sindroma ukljuuje zaostatak u rastu,
kraniofacijalni dismorfizam (izboen zatiljak, smanjen bifrontalni promjer, kratke

17

palpebralne fisure, hipoplastina mandibula, nisko poloene i malformirane uke, usko
nepce, mala usta), karakteristine fleksijske kontrakture prstiju (drugi prst preko treeg,
peti preko etvrtog), kratki dorzoflektirani noni palac, hipoplastine nokte, kratak
sternum, anomalije srca (najee ventrikularni septalni defekt, atrijski septalni defekt i
perzistentni duktus arteriosus), anomalije bubrega, mijelomeningokelu, omfalokelu,
atreziju jednjaka, hernije, malu zdjelicu, kriptorhizam, hirzutizam i defekte radijusa.
(Gersen, 2007) Nedavne studije su pokazale da je medijan preivljenja djece s
Edwardsovim sindromom 5 dana, a 35 45 % preivi prvi tjedan. (Root, 1994)
Devedeset posto pogoene djece umire prije dobi od 6 mjeseci, ali 5% preivi prvu
godinu ivota. Preivjela djeca imaju teku mentalnu i fiziku retardaciju. Mozaici s
trisomijom 18 imaju blai fenotip. Rizik za ponovno dobivanje djeteta s trisomijom 18 je
1% vei od rizika u dobno specifinoj populaciji. Rizik je jo vei u sluajevima koji su
uzrokovani translokacijama i u kojima je jedan od roditelja nosioc. (Kingston, 2002)

6.3. TRISOMIJA 13 (PATAUOV SINDROM)
Incidencija trisomije 13 je 1 na 15000 ivoroene djece, ee kod djevojica nego kod
djeaka. Rizik pojavljivanja raste s dobi majke Veina plodova biva spontano pobaena
rano tijekom trudnoe. Oko 75% sluajeva je uzrokovano nerazdvajanjem tijekom
mejoze, a ostatak translokacijama i to najee Robertsonovim translokacijama
kromosoma 13 na kromosom 14. Od ovih, polovica nastaje de novo, a polovica se
nasljeuje od roditelja nositelja balansirane translokacije. Frekvencija 13;14
translokacije je u opoj populaciji oko 1 na 1000 i rizik za dobivanje djeteta s trisomijom
kad je jedan od roditelja nositelj je oko 1%. Rizik ponovnog dobivanja djeteta s
trisomijom je nizak ali teak za utvrditi. Prenatalnim ultrazvunim pregledom se mogu
uoiti abnormalnosti koje vode do dijagnoze u 50% sluajeva. Veina ivoroene djece
sa sindromom ubrzo nakon roenja umire. Osamdeset posto umire unutar prvog
mjeseca, samo 3% preivi prvih 6 mjeseci. Klinika slika Patauovog sindroma ukljuuje
strukturalne abnormalnosti mozga, pogotovo mikrocefaliju i holoprozencefaliju, velike
fontanele, kapilarne hemangiome, abnormalnosti lica i oka, rascjep usne i nepca,

18

polidaktiliju, hernije, kriptorhizam, kongenitalne anomalije srca (najee ventrikularni
septalni defekt, atrijski septalni defekt i perzistentni duktus arteriosus), policistine
bubrege, omfalokelu i defekte skalpa. Mozaici imaju neto slabiju kliniku sliku.
Preivjela djeca su teko mentalno i fiziki retardirana, esto s udruenom epilepsijom,
sljepoom i gluhoom. (Kingston, 2002)

















19

7. KLINIKI SINDROMI STRUKTURNIH AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH
ABERACIJA
7.1. CRI DU CHAT SINDROM
Cri du chat sindrom nastaje zbog terminalne delecije kratkog kraka kromosoma 5 (5p).
Incidencija je otprilike 1 na 50000 roenih. Prevalencija meu mentalno retardiranim
osobama je 1,5 na 1000. U 80% sluajeva rije je o de novo deleciji, najee oevog
kromosoma, a ostali uzroci su nasljedni poremeaji, mozaicizam, prstenasti kromosomi.
(Chen, 2006) Cri du chat sindrom je tako dobio ime zbog malformiranog larinksa kod
djece sa sindromom zbog kojeg imaju tipian pla koji zvui poput make.
Karakteristina klinika slika ukljuuje teku mentalnu retardaciju, zastoj u rastu,
mikrocefaliju, hipertelorizam, epikantus, palprebralne fisure usmjerene prema dolje i
nisko poloene uke. Trideset posto pacijenata ima anomalije srca. Iako je veina
sluajeva sporadina, 10-15% sluajeva je rezultat balansirane translokacije kod
roditelja i kod njih je povean rizik ponavljanja, za razliku od de novo delecija gdje je
rizik manji od 1% (Evans, 2006)

7.2. WOLF-HIRSCHHORNOV SINDROM
Ovaj sindrom nastaje zbog terminalne delecije kratkog kraka kromosoma 4 (4p).
Incidencija je otprilike 1 na 50000 roenih. Karakteristina klinika slika ukljuuje
mentalnu retardaciju, zastoj u rastu, mikrocefaliju, anomalije lica, hipertelorizam,
epikantus, rub usana okrenut prema dolje, irok korijen nosa, rascjep usne i/ili nepca,
kriptorhizam, hipospadiju. (Gersen, 2007)





20

8. PRENATALNA DIJAGNOSTIKA
Prenatalna dijagnostika je vana u otkrivanju i sprjeavanju genetskih bolesti. Napredak
tehnologije posljednjih dvadesetak godina je omoguio postavljanje dijagnoze odreene
genetske bolesti ili otkrivanje malformacija u jo neroenog djeteta s dovoljnom
sigurnou, ali i s odreenim rizikom za majku i plod. Indikacije za prenatalnu
dijagnostiku su: velik genetski rizik za dobivanje djeteta s odreenom bolesti, jako teki
poremeaji, ne postojanje lijeenja za odreenu bolest, pouzdan i dostupan prenatalni
test i test koji je prihvatljiv za roditelje. Metode koje koristimo u prenatalnoj dijagnostici
moemo podijeliti na neinvazivne i invazivne.

8.1. NEINVAZIVNE METODE
Neinvazivne metode su one koje ne diraju plod, plodove ovojnice ni uterus. To su
ultrazvuni pregled, (rjee rentgenski pregled i slikanje magnetnom rezonancom) i
biokemijske pretrage majine krvi.
8.1.1. Pretrage majine krvi
Procjena koncentracije alfa-fetoproteina (AFP) u majinom serumu u drugom trimestru
trudnoe je vrijedna u screeningu defekata neuralne cijevi. Alfa-fetoprotein je tvar koja iz
cerebrospinalnog likvora fetusa s rascjepom neuralne cijevi, ali i s nekim drugim
malformacijama prelazi u amnijsku tekuinu, i potom u majin krvotok. Uzroci poveanoj
koncentraciji AFP-a u majinom serumu mogu biti: prijetei pobaaj, vieplodna
trudnoa, fetalna abnormalnost (anencefalija, otvorena spina bifida, defekti trbune
stijenke, Turnerov sindrom, atrezija crijeva), placentalni hemangiom, podcijenjena
gestacijska dob. Poveana koncentracija AFP-a je indikacija za amniocentezu ili
ultrazvuni pregled.
Osim navedenog, otkriveni su dodatni biljezi u majinu serumu koji mogu biti korisni u
otkrivanju Downova sindroma. To je takozvani triple test u kojem se mjere koncentracije
nekonjugiranog estriola (uE3), korionskog gonadotropina (hCG) i alfa-fetoproteina.

21

Triple test nije dijagnostiki test za Downov sindrom jer rezultati testa mogu biti normalni
u trudnoama koje su pogoene sindromom.
Izolacija cirkulirajuih fetalnih stanica, kao i eritrocita s jezgrom i trofoblasta iz majine
krvi daju obeavajue rezultate. To bi mogao biti neinvazivan nain za dobivanje fetalnih
stanica radi izvoenja velikog broja dijagnostikih postupaka za otkrivanje
kromosomskih anomalija. (Kingston, 2002)
8.1.2. Ultrazvuk
Ultrazvuk se danas iroko primjenjuje u nadzoru normalne i patoloke trudnoe i
preporuuje se da svaka trudnica bude barem dva puta pregledana tijekom trudnoe
(prvi put ne iza 15. do 20. tjedna). Ultrazvukom se potvruje da je rije o intrauterinoj
trudnoi, procjenjuje se gestacijska dob, prati rast fetusa, locira se posteljica, otkriva
vieplodna trudnoa, procjenjuje koliina plodne vode i traga se za malformacijama.
Ultrazvuk je integralni dio amniocenteze, kordocenteze, biopsije korionskih resica,
biopsije jetre i koe fetusa te je uvelike pridonio poboljanju pouzdanosti i sigurnosti tih
metoda. Posebno je vrijedan zbog svoje neinvazivnosti i ne predstavlja rizik ni za fetus
ni za majku.
Poremeaji kao to su defekti neuralne cijevi, teke kotane displazije, defekti trbune
stijenke i anomalije bubrega se mogu detektirati ultrazvukom izmeu 17-og i 20-og
tjedna gestacije. Ultrazvuno se mogu uoiti i neka morfoloka obiljeja fetusa, kao to
je debljina nuhalnog nabora (nakupljanje tekuine straga na vratu) u prvom i drugom
trimestru koja se koristi kao screening test za Downov sindrom. Nalaz nije specifian za
Downov sindrom i moe se vidjeti i u drugim sindromima kao i u kongenitalnoj sranoj
bolesti. (Turnpenny i Ellard, 2007) Centri specijalizirani za ultrazvune preglede visoke
rezolucije mogu otkriti jo vei broj drugih anomalija, kao to su strukturalne anomalije
mozga, razliiti tipovi kongenitalne bolesti srca, rascjepi nepca i usne i mikroftalmija. Za
neke fetalne malformacije poboljana rezolucija visokofrekventnih ultrazvunih
prijenosnika je omoguila detekciju malformacija ve tijekom prvog trimestra
transvaginalnom sonografijom. Ostale malformacije, kao to su hidrocefalus,

22

mikrocefalija i duodenalna atrezija ponekad nisu vidljive sve do treeg trimestra.
(Kingston, 2002)
Abnormalnosti mogu biti prepoznate tijekom rutinskih pregleda i u trudnica koje nemaju
povean rizik. U ovim sluajevima ponekad nije mogue dati preciznu prognozu.
Abnormalnost koja se otkrije, na primjer rascjep usne i nepca moe biti izolirani defekt s
jako dobrom prognozom ili moe biti povezan s dodatnim anomalijama u okviru nekog
sindroma, koje ne mogu biti otkrivene prije roenja s jako loom prognozom. Ovisno o
tipu naene anomalije moe se razmotriti prekid trudnoe ili napraviti plan za lijeenje
defekata podlonih kirurkoj korekciji. (Kingston, 2002)

8.2. INVAZIVNE METODE
Invazivne metode su one kojima se izravno, transabdominalno ili transcervikalno
dobivaju fetalne stanice, amnijska tekuina ili fetalna krv. To su amniocenteza, biopsija
korionskih resica, transabdominalna punkcija krvnih ila fetusa (kordocenteza) radi
dobivanja fetalne krvi te rijetko biopsija fetalne koe, miia ili jetre.
8.2.1. Amniocenteza
Amniocenteza je dobro utvrena i iroko rasprostranjena metoda prenatalne dijagnoze.
Obino se izvodi izmeu 15. i 17. tjedna gestacije, ali u nekim sluajevima se moe
izvesti i par tjedana ranije. Metoda je pouzdana i sigurna, dodatni rizik od pobaaja je
oko 0,5 do 1%, dok su druge opasnosti kao krvarenje, infekcija ili trajna ozljeda fetusa
jo rjee. Transabdominalno se aspirira 10 do 20 mL amnionske tekuine, sa ili bez
lokalne anestezije, nakon lokalizacije placente ultrazvukom. Tekuina je normalno ista i
ukasta i sadri amnionske stanice koje se mogu kultivirati. Zagaenje tekuine krvlju
obino znai punkciju placente i moe smetati daljnjoj analizi. Zamuenje tekuine moe
znaiti prijeteu fetalnu smrt.
Glavne indikacije za amniocentezu su kromosomalna analiza kultiviranih amnionskih
stanica u trudnoa rizinih za Downov sindrom ili druge kromosomske abnormalnosti te

23

utvrivanje koncentracije alfa-fetoproteina i aktivnosti acetilkolinesteraze u amnijskoj
tekuini u trudnoama rizinim za defekte neuralne cijevi. U specifinim sluajevima
biokemijska analiza amnijske tekuine ili kultura stanica se moe koristiti za dijagnozu
nasljednih metabolikih bolesti. Rezultati biokemijske analize amnijske tekuine se
obino dobiju nakon 7 do 10 dana, a kulture stanica nakon 2 do 3 tjedna. Rezultati nisu
dostupni do 18. tjedna gestacije, a ponekad i kasnije, to je negativna strana metode, u
sluaju potrebe za prekidom trudoe. (Kingston, 2002)
8.2.2. Biopsija korionskih resica
Biopsija korionskih resica je tehnika u kojoj se uzima materijal korionskih resica
transcervikalno aspiracijom izmeu 10. i 12. tjedna gestacije ili transabdominalno bilo
kada do termina poroda. Oba naina se provode pod kontrolom ultrazvuka, a vitalnost
ploda se provjerava prije i nakon zahvata. Rizik nastanka pobaaja je vii nego nakon
amniocenteze i iznosi oko 2%. Biopsija se ne izvodi prije 10. tjedna gestacije jer je
dokazano da moe uzrokovati abnormalnosti ekstremiteta ploda.
Biopsijom se dobivaju ive stanice koje se odmah mogu analizirati pa nema potrebe za
kultivacijom. Materijal se moe i kultivirati i tako dobiti loze stanica za kasniju analizu. U
oba sluaja se treba disekcijom dobivenog tkiva odstraniti eventualnu kontaminaciju
majinom deciduom, to bi unitilo vjerodostojnost dobivenog rezultata. Glavne
indikacije za biopsiju korionskih resica su dijagnoza kromosomalnih poremeaja i
genskih poremeaja podlonih dijagnozi biokemijskom ili DNA analizom. Prednost ove
metode nad amniocentezom je ranije izvoenje postupka i brzo dobivanje rezultata to
omoguava raniji prekid trudnoe, ako je to potrebno. (Kingston, 2002)
8.2.3. Kordocenteza
Kordocenteza je transabdominalna punkcija fetalnih umbilikalnih krvnih ila radi
dobivanja fetalne krvi pod ultrazvunim nadzorom. Uzorci fetalne krvi omoguuju brzo
dobivanje kariotipa u sluajevima koji se prezentiraju kasno, krajem drugog tromjeseja.
Kordocenteza se rutinski izvodi u lijeenju fetalne RH-izoimunizacije i moe se
upotrijebiti za dobivanje uzoraka za kromosomsku analizu u sluajevima rjeavanja

24

mozaicizma u nejasnim uzorcima dobivenima amniocentezom i biopsijom korionskih
resica. Kordocenteza se sve vie zamjenjuje analizom DNA materijala dobivenog
biopsijom korionskih resica. (Turnpenny i Ellard, 2007)
8.2.4. Biopsija fetalne koe i jetre
Biopsija fetalne koe se pokazala korisnom u prenetalnoj dijagnozi nekih dermatolokih
poremeaja, a biopsija fetalne jetre se izvodi za dijagnozu deficijencije ornitin
transkarbamilaze. I ove metode su danas naveliko zamijenjene biopsijom korionskih
resica i DNA analizom dobivenog materijala. (Kingston, 2002)

8.3. FETOSKOPIJA
Fetoskopija je vizualizacija fetusa endoskopom. Ova tehnika je danas sve vie
zamijenjena detaljnim ultrazvukom, iako se ponekad jo uvijek izvodi tijekom drugog
tromjeseja za otkrivanje suptilnih strukturalnih abnormalnosti koje bi ukazivale na
ozbiljnu skrivenu dijagnozu. Fetoskopija se takoer upotrebljava pri dobivanju uzoraka
fetalnog tkiva koje se onda koristi u prenatalnoj dijagnozi nekoliko rijetkih poremeaja.
To su na primjer bulozna epidermoliza i, prije nego je DNA analiza postala dostupna,
neki metaboliki poremeaji poput nedostatka ornitin transkarbamilaze.
Naalost, fetoskopija poveava rizik za pobaaj 3 do 5%. Ovaj relativno velik rizik, skupa
sa sve veom osjetljivou ultrazvuka i dostupnosti analize DNA, znai da se fetoskopija
upotrebljava samo rijetko i u visoko specijaliziranim prenatalnim dijagnostikim centrima.
(Turnpenny i Ellard, 2007)





25

9. ZAKLJUAK
Kromosomske abnormalnosti su bitan uzrok mortaliteta i morbiditeta u pedijatriji. One
mogu zahvatiti spolne kromosome ili autosome. Zahvaanje autosoma je ee i
klinika slika je tea. Autosomalne abnormalnosti dijelimo na numerike ili strukturne
abnormalnosti. Zastoj u rastu i razvoju, malformacije unutarnjih organa (srca, bubrega,
probavnog sustava), dismorfije lica, poremeaj u spolnom razvoju, mentalna retardacija
mogu upuivati na postojanje kromosomskih anomalija. Iako nam se pojedinini
sluajevi ine dosta rijetki, zajedno su aberacije kromosoma najvaniji uzrok ranih
spontanih pobaaja, vaan uzrok invalidnosti u djece i smrti u djejoj dobi. Naalost,
uinkovitog lijeenja jo uvijek nema. Posljednjih desetljea su se razvile metode
prenatalne dijagnoze i metode analize DNA kojima je mogue i prije roenja djeteta,
utvrditi da li ono ima odreenu genetsku bolest ili kakvu drugu malformaciju. Na
prenatalnu dijagnostiku se najee odluuju parovi s velikim rizikom za dobivanje
djeteta s nasljednom bolesti ili nekom kromosomskom abnormalnosti. Metode
prenatalne dijagnostike se iroko primjenjuju, dosta su pouzdane te nose mali rizik za
majku i za plod. Patoloki nalaz dobiven postupcima prenatalne dijagnoze sam po sebi
ne implicira prekid trudnoe. Izbor mogunosti u takvom sluaju, pa i sloboda izmjene
izbora je neotuivo pravo parova koji se podvrgnu prenatalnoj dijagnostici.









26

10. ZAHVALA
Zahvaljujem mentoru prof. dr. sc. Davoru Begoviu, dr. med. na pomoi u izradi ovog
diplomskog rada. Takoer zahvaljujem svojem deku Marinu Palaversi koji je bio
tehnika i moralna podrka. Hvala i mojoj obitelji i prijateljima koji su bili uz mene tijekom
itavog studija.


















27

11. LITERATURA
1. Barlow, G.M., Chen X.N., Shi Z.Y., Lyons G.E., Kurnit D.M., Celle, L., Spinner N.B., et
al. (2001) Down syndrome congenital heart disease: a narrowed region and a candidate
gene, Genetics Medicine 3: 91 -101
2. Chen H. (2006), Atlas of genetic diagnosis and counseling, New Yersey, Humana
Press Inc
3. Cuckle H.S., Wald N.J., Thompson S.G. (1987) Estimating a woman's risk of having a
pregnancy associated with Down syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein
level, Br J Obstet Gynaecol 94: 387 402
3. Evans M.I., Johnson M. P., Yaron Y., Drugan A. (2006) Prenatal Diagnosis
5. Evans Martin F.F. (2009) Down syndrome
6. Gersen S.L., Keagle M.B. (2005) The Principles of Human Cytogenetics, Second
edition
7. Henderson S.A., Edwards R.G. (1968) Chiasma frequency and maternal age in
mammals, Nature 218: 22 - 28
8. Kingston H.M. (2002) ABC of Clinical Genetics, Third edition
9. Kliegman R. M., Marcdante K. J., Jenson H. B., Behrman R. E. (2006) Nelsons
Essentials of Pediatrics, 5th edition
10. Korenberg J.R., Bradley C., Distechet C.M. (1992) Down syndrome: Molecular
Mapping of the Congenital Heart Disease and Duodenal Stenosis, American Journal of
Human Genetics, 50: 294 302
11. Mardei D. i suradnici, (2003) Pedijatrija, sedmo dopunjeno izdanje, kolska knjiga,
Zagreb
12. Maslen C.L., Babcock D., Robinson S.W., Bean L.J.H., Dooley K.J., Willour V.L.,
Sherman S.L. (2006) CRELD1 Mutations Contribute to the Occurence of Cardiac

28

Atrioventricular Septal Defects in Down Syndrome, American Journal of Medical
Genetics Part A 140A: 2501 2505
13. Pinter J.D., Eliez S., Schmitt J.E., Capone G.T., Reiss A.L. (2001) Neuroanatomy of
Down's syndrome: A High-Resolution MRI S tudy, American Journal of Psychiatry 158:
1659-1665
14. Pritchard D.J., Korf B.R. (2003) Medical Genetics at a Glance
15. Rachidi M., Lopes C., Charron G., Delezoide A.L., Paly E., Bloch B., Delabar J.M.
(2006) C21orf5, a human candidate gene for brain abnormalities and mental retardation
in Down syndrome, Cytogenetics and Genome Research 112: 16 22
16. Root S., Carey J.C. (1994) Survival in trisomy 18, American Journal of Medical
Genetics, 49: 170 - 174
17. Thiel R.J., Fowkws S.W. (2004) Down syndrome and epilepsy: a nutritional
connection?, Medical Hypotheses 62: 35 - 44
18. Turnpenny P.D., Ellard S (2007) Emery's Elements of Medical Genetics
19. Warburton D. (1989) The effect of maternal age on the frequency of trisomy: change
in meiosis or in utero selection? In Molecular and Cytogenetic Studies of Non-
Disjunction (Hassold T.J. and Epstein C.J., eds.), Alan R. Liss, New York, pp. 165 181








29

12. IVOTOPIS
Osobni podaci

Prezime / Ime Rei Tanja
Datum roenja 18/01/1988

Obrazovanje i
osposobljavanje


Datumi 1994 - 2002
Naziv dodijeljene kvalifikacije Osnovna kola Gripe, Split

Datumi 2002 - 2006
Naziv dodijeljene kvalifikacije Prva jezina gimnazija, Split

Datumi 2006 - 2012
Naziv dodijeljene kvalifikacije Medicinski fakultet, Zagreb

Osobne vjetine i
kompetencije


Materinski jezik Hrvatski

Drugi jezici
Samoprocjena
Razumijevanje Govor Pisanje
Europska razina (*) Sluanje itanje Govorna
interakcija
Govorna
produkcija

Engleski
C2
Iskusni
korisnik
C2
Iskusni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
Talijanski
B2
Samostalni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
B2
Samostalni
korisnik
(*) Zajedniki europski referentni okvir za jezike

Drutvene vjetine i
kompetencije
lanica Sportmef-a, radim u Sredinjoj medicinskoj knjinici

Druge vjetine i kompetencije dobitnica Dekanove nagrade za akademsku godinu 2007/2008