Gladka Misica

UNIVERZA V LJUBLJANI
MEDICINSKA FAKULTETA
INŠTITUT ZA FARMAKOLOGIJO IN EKSPERIMENTALNO

TOKSIKOLOGIJO
FARMAKOLOGIJA ZDRAVIL,
KI DELUJEJO NA GLADKO MIŠICO
Mentor: Silvije Černelč, dr.med.
Avtorji:
Maruša Kotnik
Jerneja Skalja
Maja Krajec
Nika Kravos
Metka Križič
Špela Stravnik
Pika Mirt
Jernej Strojinc
Blaž Slonjšak
Matej Praznik
Janez Toplak
Peter Slak
Ljubljana, 2009
Farmakologija zdravil, ki vplivajo na gladko mišico
Kazalo:
Seznam kratic.........................................................................................................3
Uvod:.......................................................................................................................4
Žilni sistem..............................................................................................................4
Kontrola tonusa žilnega gladkega mišičja...........................................................5
Vazodilatatorji......................................................................................................6
Vazokonstriktorji..................................................................................................7
Celični receptorji.....................................................................................................9
Ionotropni receptorji...........................................................................................10
Receptorji, povezani z G-proteini......................................................................10
Kinazno vezani receptorji..................................................................................13
Jedrni receptorji.................................................................................................13
Adrenoreceptorji....................................................................................................14
Kateholamini in njihov pomen...........................................................................14
Adrenoreceptorski agonisti................................................................................15
Adrenoreceptorski antagonisti...........................................................................16
Zdravila z delovanjem na noradrenergične nevrone.........................................16
Pri vnetju sodelujoča avtakoida............................................................................20
Trombocite aktivirajoči faktor (PAF)..................................................................20
Bradikinin...........................................................................................................21
Nevrohipofiza........................................................................................................22
ADH...................................................................................................................28
Oksitocin............................................................................................................29
Zdravila, ki posnemajo delovanje nevrohipofiznih hormonov...........................30
NO – dušikov oksid...............................................................................................33
Biosinteza NO...................................................................................................33
Mehanizem delovanja.......................................................................................34
NO v patofiziologiji.............................................................................................36
NO v terapiji.......................................................................................................36
Motnje erekcije......................................................................................................38
Inhibitorji fosfodiesteraze 5 (PDE5)..................................................................38
Erekcija in mehanizem delovanja sildenafila....................................................38
Metabolizem sildenafila.....................................................................................39
Viri.........................................................................................................................42
2-37
Seznam kratic
ACE angiotenzinska konvertaza
ACEI inhibitor ACE
AChE acetilholinesteraza
ADH antidiuretični hormon
ANP atrijski natriuretični peptid
ARDS sindrom oteženega dihanja odraslih
AT angiotenzin
B1, B2 bradikininska receptorja
BChE butirilholinesteraza
COMT katehol-O-metil transferaza
DAG diacilglicerol
DBH dopamin beta hidroksilaza
ECT zunajcelična tekočina
ET endotelin
FAD flavin adenin dinukleotid
FMN flavin mononukleotid
GC gvanilat ciklaza
GIT gastrointestinalni trakt
GF glomerulna filtracija
IL interlevkin
IP3 inozitol trifosfat
LPS lipopolisaharid
MAO monoamino oksidaza
MLCK kinaza miozinske lahke verige
NADPH nikotinamid adenin dinukleotid fosfat
PAF trombocite aktivirajoči faktor
PDGF rastni faktor iz trombocitov
PKA proteinska kinaza A
PKB proteinska kinaza B
PKC proteinska kinaza C
PLA2 fosfolipaza A2
PIP3 fosfatidil inozitol trifosfat
PLCb fosfolipaza C beta
PSY parasimpatik
R receptor
TGF transformirajoči rastni faktor
VD vazodilatator
3-37
Uvod:
Ločimo tri tipe mišičnine: skeletna, srčna in gladka. Nekaj osnovnih razlik je
podanih v tabeli 1. V našem seminarju se bomo podrobno posvetili gladki
mišici.
Gladka mišična celica je vretenaste oblike s centralno ležečim jedrom. Debeli
in tanki filamenti iz aktina in miozina niso urejeni v miofibrile, ampak poševno
glede na vzdolžno os celice. Intermediarni filamenti v žilni gladki mišici so
vimentinski, v nežilni pa dezminski.
Ločimo dva tipa gladke mišice:

 večenotni: vsaka mišična celica je posebej oživčena  tonična
kontrakcija, npr. žilje;
 enotni: oživčene so samo nekatere celice, živčni impulzi med celicami
se prenašajo po presledkovnih stikih  fazična kontrakcija, npr. ureter,
peristaltika.
Kontrakcija gladke mišice poteka tako, da se sproščen Ca 2+ iz kaveol veže na

kalmodulin, kar povzroči spremembo njegove konformacije. Kompleks Ca 2+-
kalmodulin aktivira miozinsko lahkoverižno kinazo. Ta fosforilira eno od lahkih
verig miozina. Tako je omogočena povezava med aktinom in miozinom.
Rezultat tega je kontrakcija.
Tabela 1: primerjava lastnosti različnih vrst mišice

skeletna mišica srčna mišica gladka mišica
sarkomera da da ne
jedro več jeder eno jedro eno jedro
periferno centralno centralno
sarkoplazemski dobro razvit s malo nekatere, vendar
retikulum terminalnimi ni skladišče za
cisternami Ca2+
celični stik jih ni Interkalarni diski neksus
regeneracija da, s satelitskimi ne da
celicami
2+
vezava Ca troponin C troponin C kalmodulin
mitoza ne ne da
inervacija somatska, avtonomno avtonomno
motorična
Žilni sistem
Stena arterij, arteriol, venul in ven vsebuje gladke mišice. Njihovo kontrakcijo
kontrolirajo hormoni v cirkulaciji in mediatorji, ki se lokalno sproščajo iz
simpatičnih živčnih končičev ter endotelnih celic.
4-37
Zdravila vplivajo na:

 celotni periferni upor (PU): kontroliran je z arteriolami; določa arterijski
pritisk;
 upor posameznega žilja: določa lokalno porazdelitev krvnega pretoka
do organov in med različnimi organi;
 arterijsko komplianco (Ca): kontrolirana je z mišičnimi arterijami;
 tonus ven in volumen krvi: skupaj določata centralni venski tlak (CVP);
 aterom in trombozo.
Kontrola tonusa žilnega gladkega mišičja

Kot druge mišične celice se tudi žilne gladkomišične celice kontrahirajo, ko
[Ca2+]i naraste. Vazokonstriktorji in vazodilatatorji delujejo tako, da povečajo
oz. zmanjšajo [Ca2+]i ali pa spremenijo občutljivost kontraktilnega aparata za
[Ca2+]i.
Regulacija [Ca2+]i v žilni gladki mišici je odvisna od:

 vstopa in izstopa Ca2+ skozi membrano;
 razporeditve Ca2+ znotraj celice.
Ca2+ vstopa deloma skozi napetostno odvisne Ca2+ kanale, ki se odprejo pri
depolarizaciji celice, in deloma skozi receptorsko regulirane kanale. Ca 2+
izstopa posredno z Na+/Ca2+ ATP-azo ter Na+/Ca2+ izmenjevalcem. Znotraj
celice je Ca2+ razporejen v glavnem v sarkoplazemskem retikulumu – SR ter
mitohondrijih.
Vloga žilnega endotela

Žilni endotel ni le pasivna pregrada med plazmo in zunajcelično tekočino,
ampak tudi vir kemijskih mediatorjev, ki kontrolirajo kontrakcijo spodaj ležečih
gladkih mišičnih celic in vplivajo na funkcijo trombocitov ter mononuklearnih
celic.
Endotel sprošča naslednje mediatorje:

 prostaciklin (PGI2) – povzroča relaksacijo gladke mišice (vazodilatacijo)
in inhibira agregacijo trombocitov;
 prostaglandin E2 (PGE2) – je vazodilatator in inhibitor sproščanja
noradrenalina iz simpatičnih živčnih končičev;
 prostaglandiski endoperoksidni intermediati (PGG 2, PGH2) – delujejo
na receptorje za tromboksan A2 in povzročijo učinke nasprotne
učinkom PGI2;
 NO – je vazodilatator, inhibira proliferacijo žilnih gladkih mišičnih celic,
inhibira adhezijo in agregacijo trombocitov ter adhezijo in migracijo
monocitov, preprečuje nastanek ateroma in tromboze;
 endotelin – je vazokonstriktor (prevladuje) in vazodilatator;
 C-natriuretični peptid – je vazodilatator;
 adrenomedulin – je vazodilatator.
Plazemska membrana pa vsebuje tudi nekaj encimov in transportnih

mehanizmov, ki so občutljivi na hormone v cirkulaciji sami in so pomembna
tarča delovanja zdravil.
5-37
Vazodilatatorji
Vazodilatacijska zdravila uporabljamo pri zdravljenju hipertenzije, srčnega
popuščanja in angine pektoris. Glede na način delovanja jih delimo na
posredno in neposredno delujoča zdravila.
Neposredno delujoči vazodilatatorji


kalcijevi antagonisti: (diltiazem1, verapamil2, nifedipin3 in drugi
dihidropiridini) blokirajo vstop Ca2+, dilatirajo uporne in kapacitivne žile

aktivatorji K+ kanalov: (diazoksid4, kromokalim, pinacidil, minoksidil5)
selektivno povečajo prepustnost membranskim K+ kanalom
hiperpolarizacija celice  preprečen vstop Ca2+

snovi, ki zvišajo koncentracijo cikličnih nukleotidov:
- cGMP (NO, nitrati, atrijski natriuretični peptid)
- cAMP (beta-adrenergičnimi agonisti, prostaciklini, adenozin)
Ciklazna aktivnost: temelji na zvišanju celične koncentracije cGMP ali cAMP
(dopamin, nitroprusid, natriuretični peptidi npr. ANP).

inhibitorji fosfodiesteraze zmanjšajo razgradnjo cGMP
Posredno delujoči vazodilatatorji

Zdravila, ki inhibirajo vazokonstrikcijo, posredovano s simpatikusom: alfa-
adrenoceptorski antagonisti, muskarinski agonisti, prostaglandini. Za
vazokonstrikcijo so poleg kateholaminskih receptorjev odgovorni še imidazolni
I1 receptorji (možgansko deblo, ventrolateralni del hrbtenjače).

acetilholin, bradikinin, snov P, ATP, strižne sile stimulirajo žilne
endotelne celice k sintezi prostaglandinov in/ali NO

inhibitorji renin-angiotenzinskega sistema:
- inhibitorji renina
- ACE inhibitorji
Klinična raba: hipertenzija, srčno popuščanje, po miokardnem infarktu,

diabetična nefropatija, ledvična insuficienca.
 antagonisti angiotenzin II tip 1 receptorja (losartan 6): poleg ACE tudi

encim kininaza pretvarja AT1 v AT2, zato so antagonisti
angiotenzinskih receptorjev učinkovitejši
1
A- GIT; M-jetra, t1/2=2,5-5h; I-urin, žolč, mleko
2
A-GIT; M-jetra t1/2=2,5-5,5h; I- urin
3
A- GIT; M-GIT, jetra t1/2=1,4-2,2h, ; I-urin, žolč
4
A-GIT M-oksidacija v jetrih, sulfatna konjugacija; t1/2=20-60h, I-urin
5
A-GIT, koža; M-jetra; t1/2=3-4h ; I-urin
6
A-GIT, ;M-jetra; t1/2=1.5-2h; I- žolč, urin
6-37
Vazokonstriktorji
Klinična uporaba: v splošnem je uporaba navedenih vazokonstriktorjev
omejena na lokalno dajanje (npr. nazalna dekongestija, sočasno dajanje z
lokalnimi anestetiki).
Posredno delujoči vazokonstriktorji

 α1-adrenoreceptorski agonisti
 amfetamin7, efedrin8, tiramin (povzročajo sproščanje noradrenalina iz
simpatičnih živčnih končičev)
 kokain (blokira privzem noradrenalina)
 eikozanoidi
 peptidi: endoelin, angiotenzin in vazopresin
 sumatriptan9 in ergot alkaloidi
Izpostavili bi:
ANGIOTENZIN (AT)
Izjemno močan vazokonstriktor (40-krat bolj učinkovit pri dvigu krvnega tlaka
kot noradrenalin). Periferni učinki so podobni agonistom α1-receptorjev, saj v
glavnem učinkuje na kožni, visceralni in ledvični krvni pretok, manj pa na
pretok v možganih in skeletnem mišičju. Njegov farmakološki pomen je v tem,
da določena zdravila (npr. Kaptopril10, losartan) posredno vplivajo na
kardiovaskularni sistem s spreminjanjem produkcije ali delovanja
angiotenzina.
VAZOPRESIN oz. ANTIDIURETIČNI HORMON

Močan vazokonstriktor. Vazokonstrikcija poteka preko V 1-receptorjev, zahteva
visoko plazemsko koncentracijo vazopresina in vključuje znotrajcelično
mobilizacijo Ca2+ prek IP3 (generalizirano vazokonstrikcijo, vključno s
celiakalnim trunkusom, mezenteričnimi in koronarnimi žilami). Vpliva tudi na
druge gladke mišice (GIT-a, maternice) in pri tem povzroči abdominalne krče.
Lahko se uporablja za ustavitev krvavitve iz ezofagealnih varic pri pacientih s
portalno hipertenzijo, povzročeno z jetrno boleznijo, čeprav mnogi
gastroenterologi za to raje uporabljajo oktreotid.
ENDOTELIN
Ima vazodilatacijsko in vazokonstriktorno delovanje s prevladovanjem
slednjega. Intravenozna aplikacija povzroči prehodno vazodilatacijo, čemur
sledi globoka in dolga vazokonstrikcija. Je celo močnejši vazokonstriktor kot
angiotenzin II. Obstajajo tri izoforme endotelina:
 ET-1 je edini prisoten v endotelnih celicah, pojavlja pa se tudi v mnogih
drugih tkivih;
 ET-2 je precej manj razširjen, prisoten v ledvicah in črevesju;
 ET-3 je prisoten v nadledvičnici, črevesju, možganih, pljučih.
7
A- tanko črevo; M-jetra (cyp2d6), t1/2=5-8h; I-urin
8
A- GIT; M-minimalno jetra, t1/2=3-6h; I-urin
9
A- GIT, nazalna sluznica ;M-jetra (MAO), t1/2=2,5h; I-urin, feces
10
A-GIT; M-jetra, t1/2=1,9h; I-urin
7-37
Stimulatorji za nastanek ET: aktivirani trombociti, endotoksin, trombin, citokini

in rastni faktorji, angiotenzin II, arginin, vazopresin, adrenalin, inzulin,
hipoksija, majhne strižne sile.
Inhibitorji: NO, natriuretični peptidi, PGE2, PGI2, heparin, velike strižne sile.
ET-1 deluje kot parakrini mediator (v neposredni okolici izločanja), čeprav

stimulira izločanje mnogih hormonov (ANP, aldosteron, adrenalin,
hipotalamični in hipofizni hormoni). Verjetno se tvori neprestano v endotelnih
celicah uporovnih žil, kar vodi do tonične vazokonstrikcije preko aktivacije ET A
na gladkih mišicah žil. Zvišan je pri nekaterih patoloških pogojih, npr. ob
prisotnosti vazospazma (miokardni infarkt, lahko tudi renalni in cerebralni
vazospazem). Pomemben je tudi pri razvoju ploda.
Obstajata dva tipa ET-receptorjev: ETA in ETB (superdružina G-proteinsko
sklopljenih receptorjev, tabela 2).
Tabela 2: Primerjava ETA in ETB

ETA ETB
Aktiviran je z ET-1. Aktiviran je v podobnem obsegu z ET-1,
ET-2, ET-3.
Nahaja se v žilnih gladkih mišicah, srcu, Nahaja se v možganih (skorja in mali
pljučih in ledvicah, NE pa v žilnem možgani), pa tudi v aorti, pljučih,
endotelu. ledvicah in nadledvičnici. Prisoten JE
tako v endotelu (ETB1) kot tudi v žilni
gladki mišici (ETB2).
Agonisti preko ETA povzročijo Agonisti preko ETB1 povzročijo
vazokonstrikcijo, bronhokonstrikcijo in vazodilatacijo s spodbujanjem
izločanje aldosterona. produkcije NO in PGI2 preko porasta
Sklopljen s fosfolipazo C – PLC in Ca2+i, ker se tako NO-sintaza kot tudi
proteinsko kinazo C – PKC. fosfolipaza A2 aktivirata s Ca2+-
kalmodulinom. ETB2 pa posreduje
vazokonstrikcijo.
Selektivni ETA antagonisti so npr. BQ-123, Selektivni ETB agonist je sarafatoksin
BMS 182874. S6c.
8-37
9-37
Celični receptorji
Na podlagi molekularne strukture in narave mehanizma prenosa signalov
razlikujemo 4 tipe celičnih receptorjev:
Receptorji povezani z ionskimi kanali (ionotropni r.)

So membranski receptorji, strukturno podobni ostalim ionskim kanalom. Nanje
ponavadi delujejo hitri nevrotransmitorji:
 nikotinskiacetilholinski (Ach) receptor;
 GABA receptor;
 glutamatni receptor.
Z G-proteinom vezani receptorji (metabotropni r.)

So membranski receptorji, sklopljeni z intracelularnim efektorskim sistemom
preko G-proteina.Receptorji zaštevilne hormone in počasi delujoče
nevrotransmitorje:
 muskarinski Ach receptor;
 adrenergični r.;
 dopaminski r.;
 serotoninski r.;
 opiatni r.;
 peptidni in purinski r.;
 olfaktorni kemoreceptor.
Kinazni receptorji
So membranski receptorji, ki imajo intracelularno kinazno domeno (ponavadi
tirozinsko kinazo):
 inzulinski receptor;
 receptor za rastne faktorje;
 citokinski r.
Jedrni receptorji
So prisotni v citosolu ali samem jedru. Regulirajo gensko transkripcijo:
 receptorji za steroidne hormone;
 r. za ščitnične hormone;
 r. za vitamin D.
10-37
Slika 1: Povezava med aktivacijo receptorjev in učinkom
Ionotropni receptorji
Predstavniki: nikotinski receptorji
Molekularna struktura: Sestavljeni so iz 4 podenot (dvojna α,β,γ,δ).Vsaka

podenota ima 4 transmembranske helikse- skupaj okoli 20 transmembranskih
heliksov, ki tvorijo centralni kanal. Receptor ima 2 vezavni mesti za Ach.
Mehanizem delovanja: za aktivacijo se mora Ach vezati na obe mesti. Ob tem

se receptor konformacijsko spremeni tako, da se centralni kanal odpre. Skozi
kanal prehajajo ioni kot sta K+ in Na+, kar povzroči depolarizacijo celice.
Aminokislinsko zaporedje v kanalu določa njegov naboj in s tem prevodnost

za anione in katione.
Receptorji, povezani z G-proteini

Predstavniki: muskarinski receptorji
Molekularna struktura: sestavljeni so iz ene same polipeptidne verige, ki tvori
7 transmembranskih heliksov ter je enaka pri večini receptorjev te vrste.
Vsebujejo še ekstracelularno N-domeno, intracelularno C-domeno in dolgo
tretjo citoplazemsko zanko, ki pa se med receptorji razlikuje.
Tretja citoplazemska zanka je tisti del receptorja, ki je povezana z G-
proteinom. Določen podtip receptorja selektivno reagira z določenim G-
proteinom, kar je pomembno za specifičnost delovanja.
11-37
Mehanizem (razlikujemo 3 družine receptorjev, povezanih z G-proteinom):

1. rodopsin, ki se aktivira prek svetlobno inducirane cis-trans
izomerizacije retinala, vgrajenega v receptorsko molekulo
2. sekretin/glukagon receptorska družina
3. metabotropna glutamat/Ca senzorna družina.
Desenzitizacija recetorjev: inaktivacija poteka s fosforilacijo. Zaporedje AK pri

teh receptorjih, predvsem na C-terminalnem citoplazemskem koncu vsebuje
določene AK (Ser, Thr), ki delujejo kot fosforilacijska mesta, na katerih
specifične kinaze katalizirajo vezavo fosfatih skupin. Posledica je zmanjšana
interakcija med receptorjem in G-proteinom in zato prekinitev odgovora.
Receptor se lahko reaktivira z delovanjem fosfataz ali pa se razgradi v celici
preko endocitoze. Tak receptor se nadomesti z na novo sintetiziranim.
Vloga G-proteina
G-proteini povezujejo R za določen hormon in njegov efektor (encim ali ionski
kanal). Ime G-protein izhaja iz interakcije teh proteinov z gvaninskima
nukleotidoma GTP in GDP. Molekula je sestavljena iz 3 podenot (α, β, γ):
 α podenota ima encimsko aktivnost ter veže gvaninske nukleotide
 β in γ podenoti ostaneta povezani kot kompleks βγ vezani na membrano
Vse 3 podenote so pritrjene na membrano z verigo maščobne kisline. G-

proteini se v membrani prosto gibljejo, tako da lahko en G-protein deluje z več
receptorji in efektorji.
Mehanizem delovanja G-proteinov

Bistvo delovanja G-proteinov je pomnoževanje signala, saj ena sama
molekula agonista vezanana receptor aktivira več G-proteinov, ti pa ostanejo
dovolj dolgo vezani na efektor, da lahko nastane veliko produkta (slika 2).Ta
je največkrat sekundarna signalna molekula, kar pomeni še dodatno ojačanje
končnega celičnega odgovora.
Po delovanju ločimo 3 razrede: Gs, Gi, Gq.
Vsak ima v svoji strukturi specifične prepoznavne domene, ki prepoznajo
specifična G-vezavna mesta na molekulah receptorjev in efektorjev. Gs in Gi
sta odgovorna za stimulacijo in inhibicijo adenilatciklaze in fosfolipaze C. Pri
teh proteinih imajo α podenote različno zgradbo.
12-37
Slika 2: Delovanje G-proteinov
Tarče G-proteinov
 adenilatciklaza: cAMPsistem
 fosfolipaza C: inozitolfosfat, diacilglicerol
 ionskikanali
cAMP sistem
Nukleotid cAMP je sekundarni prenašalec, ki se stalno sintetizira znotraj
celice iz ATP s pomočjo adenilat ciklaze. cAMP regulira veliko celičnih funkcij:
metabolične encime, celične delitve, diferenciacije, transport ionov,
kontraktilne proteine v gladki mišici. Vsi efekti imajo skupen mehanizem -
aktivacijo različnih proteinskih kinaz preko cAMP. Proteinske kinaze
katalizirajo fosforilacijo serotoninskih in treoninskih ostankov v različnih
celičnih proteinih. Fosforilacija lahko aktivira ali inaktivira tarčo.
V gladki mišični celici cAMP odvisna proteinska kinaza fosforilira kinazno-
miozinske lahke verige, ki so potrebne za kontrakcijo. To je pomembno pri
relaksaciji gladke mišice, povzročene z zdravili, ki povečajo tvorbo cAMP v
sami mišici. G-proteini inhibirajo adenilat ciklazo in znižajo tvorbo cAMP.
cAMP hidrolizirajo fosfodiesteraze, encimi, ki jih lahko inhibiramo z zdravili,
npr. metilksantini (teofilin, kafein).
Inozitol fosfatni sistem

PIP2(fosfatidilinozitolbifosfat) je substrat za membransko vezano fosfolipazo
C(PLC), ki PIP2 razcepi na DAG(diacilglicerol) in IP3(inozitoltrifosfat). DAG in
IP3 pa delujeta kot sekundana prenašalca.
IP3 je vodotopen mediator, ki sproščen v citosol deluje pri sproščanju Ca 2+
ionov iz intracelularnih zalog - ER(endoplazemskega retikuluma). IP3 se veže
na specifičen receptor na membrani ER, ki je povezan s Ca 2+ selektivnim
ionskim kanalom. Odprtje teh kanalov sprosti Ca 2+ in poveča njegovo
13-37
citosolno koncentracijo za 10 do 100krat. Sproščanje Ca 2+ se dogaja v seriji

valov (v določenih celicah Ca 2+ sam vpliva na odprtje kanalov). Prisotna je tudi
negativna povratna zveza, ker lahko Ca2+ aktivira kinaze, ki fosforilirajo in
desenzibilizirajo receptorje.
Povečanje prostega intracelularnegaCa 2+ je pot, po kateri delujejo pomembni
mehanizmi:
 kontrakcija gladkih mišic;
 povečana moč kontrakcije srčne mišice;
 sekrecija eksokrinih žlez;
 sekrecija nevrotransmitorjev iz nevronov;
 sproščanje hormonov.
Gladke mišice nimajo troponina. V njih kompleks Ca 2+-kalmodulin regulira

kinazomiozinske lahke verige, ki fosforilira miozinsko lahko verigo in s tem
omogoči povezavo aktin-miozin, torej kontrakcijo. Relaksacija se začne s
padcem koncentracije Ca2+intracelularno, kar vodi do defosforilacije miozinske
lahke verige preko miozinske fosfataze.
DAG aktivira membransko vezano protein kinazo C (PKC), ki katalizira
fosforilacijo različnih intracelularnih proteinov. DAG je zelo lipofilen in ostane
znotraj membrane. Veže se na specifično vezavno mesto PKC. Obstaja vsaj
13 različnih tipov PKC, ki imajo različno celično lokacijo. Večinoma jih aktivira
DAG, kar povzroči povečanje konc. Ca2+ intracelularno.
Ionski kanali
G-protein regulira funkcijo ionskih kanalov neposredno brez sekundarnega
prenašalca. To je bilo prvič dokazano v srčni mišici, danes pa verjamejo, da
je direktna povezava med G-proteinom in kanalom prisotna v vseh tkivih.
Mediator, ki kontrolira kanal, je lahko prosta podenota α ali βγ kompleks.
Kinazno vezani receptorji

Predstavnik: inzulinski receptor
Molekularna struktura:
 ekstracelularna domena iz polipeptida z ostalim delom molekule
povezana z disulfidnimi vezmi;
 transmembranski α heliks;
 intracelularna domena s tirozin kinazno aktivnostjo ima vezavni mesti za
ATP in substrat.
Jedrni receptorji
Pri teh gre za receptorsko regulacijo DNA transkripcije. Ti receptorji so locirani
znotraj celice, zato morajo ligandi biti lipofilne učinkovine, ki lahko prečkajo
membrano.
Molekularnastruktura:
 hormon(ligand) vezavna regija;
 regija za kontrolo genske transkripcije;
 sredinsko DNA vezavno mesto, ki vključuje cinkove prste.
14-37
Adrenoreceptorji
Delimo jih na alfa in beta adrenoreceptorje. Zanje je značilno, da so sklopljeni
z G-proteinom.
 Alfa1-receptorji: aktivirajo fosfolipazo C, ta sproži nastanek IP3 in DAG,
ki delujeta kot sekundarna obveščevalca in zvišujeta intracelularno
koncentracijo Ca2+. S tem je sprožena vazokonstrikcija gladkih mišic,
relaksacija globokih mišic GIT, sekrecija žlez slinavk in povečana jetrna
glikogenoliza.
 Alfa2-receptorji: inhibirajo adenilatno ciklazo in tako vplivajo na padec
koncentracije cAMP v celici. S tem je inhibirano izločanje nevrotransmiterjev,
sprožena kontrakcija vaskularnih gladkih mišic in relaksacija gladkih mišic v
GIT, inhibirajo izločanje inzulina in pospešijo agregacijo trombocitov.
 Beta-receptorji: stimulirajo adenilatno ciklazo in tako zvišajo
koncentracijo cAMP v celici.
Poznamo več podvrst beta receptorjev:
 beta1: najdemo jih pretežno v srcu, kjer delujejo pozitivno inotropno
in kronotropno;
 beta2: povzročajo bronho- in vazodilatacijo, relaksacijo visceralnih
gladkih mišic (tudi GIT), mišični tremor, in jetrno glikogenolizo, rahlo
povečajo izločanje adrenergičnih nevtrotransmiterjev, inhibirajo
izločanje histamina iz mastocitov;
 beta3: odgovorni za lipolizo, termogenezo v maščevju in skeletnih
mišicah.
Kateholamini in njihov pomen

Kateholamini so snovi, ki vsebujejo benzenski obroč in delujejo na
adrenoreceptorje. Farmakološko najpomembnejši so noradrenalin, adrenalin,
dopamin in izoprenalin (sintetični derivat noradrenalina). Večji, kot je njihov
agonistični potencial za določen receptor, večji je tudi njihov učinek na ta
receptor. Tako imajo na alfa receptorje največji učinek adrenalin in
noradrenalin, na beta receptorje pa izoprenalin.
Kateholamini se sintetizirajo iz L-tirozina, ki se pretvori v DOPO
(dihidroksifenilalanin), ki se naprej pretvori v dopamin, iz njega nastane
noradrenalin, iz tega pa adrenalin. Noradrenalin je v visokih koncentracijah
shranjen v sinaptičnih veziklih postganglionarnih sinaptičnih nevronov skupaj
z ATP, kromograninom in dopamin-β hidroksilazo. Nevrotransmitor se skupaj
s temi snovmi sprosti iz končiča z eksocitozo, ki je uravnavana s Ca 2+. Samo
sproščanje je uravnavano z negativno povratno zvezo preko presinaptičnih
alfa2 receptorjev, ki inhibirajo adenilatno ciklazo in tako preko znižanja cAMP
preprečijo odpiranje Ca2+ kanalčkov (predvsem na adrenergičnih in
holinergičnih nevronih). Transmitorska akcija se v večini zaključi s ponovnim
privzemom noradrenalina v živčne končiče. ATP, ki se skupaj z
noradrenalinom sprosti iz živčnih končičev, je mediator za zgodnjo fazo
krčenja gladke mišice kot odgovor na simpatično aktivnost. Protein
kromogranin skupaj z ATP pomaga pri zadrževanju noradrenalina v
sinaptičnem veziklu do izlitja v sinapso.
15-37
Glavni mehanizem inaktivacije je ponovni privzem noradrenalina v živčne

končiče. Noradrenalin in adrenalin, ki krožita po telesu, se razgrajujeta z
intracelularnima encimoma MAO (monoamino oksidaza) in COMT (katehol-O-
metil transferaza), zato imajo pri tej razgradnji prenašalci kateholaminov v
celico ključno vlogo. MAO metabolizira kateholamine v aldehide, ki jih na
periferiji razgradi aldehidna dehidrogenaza do karboksilnih kislin. MAO lahko
oksidira tudi druge monoamine. Encim, ki je vezan na membrano
mitohondrijev, se nahaja predvsem v noradrenergičnih živčnih končičih (malo
NA prostega v citosolu). Inhibirajo pa ga različna zdravila, ki delujejo na CŽS.
V sinaptičnem nevronu MAO nadzoruje količino dopamina in noradrenalina.
COMT katalizira reakcijo metilacije -OH skupine na kateholih. Najdemo ga v
živčnem pa tudi v drugih tkivih. Glavni končni metabolit adrenalina in
noradrenalina je 3-metoksi-4-hidroksimandelična kislina (VMA) - končni
produkt COMT-a, ki se izloči z urinom.
Odstranjevanje kateholaminov na periferiji poteka torej največ s privzemom 1
in privzemom 2. Noradrenalin ujame transportni sistem privzem 1, ki je
nameščen na živčnem tkivu in ga inhibirajo kokain, triciklični antidepresivi,
amfetamin. Adrenalin pa je bolj odvisen od privzema 2, ki ga najdemo v
gladkih mišicah, v srčni mišici in endoteliju. Ta sistem pa inhibirajo steroidni
hormoni, fenoksibenzamin in normetanefrin.
Adrenoreceptorski agonisti
Po stimulaciji alfa1-adrenoreceptorjev se poveča znotrajcelična koncentracija
Ca2+, ki povzroči, da se vse gladke mišice, razen mišice GIT, skrčijo.
Posledica krčenja je znižana komplianca, povečan CVP in periferni upor, kar
povzroči porast sistoličnega in diastoličnega arterijskega pritiska. Učinek malo
prizadene možgane, koronarne in pljučne žile. Baroreceptorski refleks se
aktivira zaradi zvišanega arterijskega tlaka, ki ga je povzročil alfa-agonist,
refleksni odgovor je bradikardija in inhibicija respiracije. Za gladkomišično
kontrakcijo so odgovorni predvsem alfa1-receptorji. Na alfa1-receptorje deluje
predvsem simpatikus z noradrenalinom, na alfa2-receptorje pa adrenalin v
krvi.
Stimulacija beta receptorjev sproži relaksacijo večine gladkih mišic in to z
mehanizmom povečane koncentracije cAMP, ki aktivira kinaze. Te fosforilirajo
in inaktivirajo kinaze miozinskih lahkih verig ter s tem inhibirajo kontrakcijo. Na
relaksacijo gladke mišice imajo največji učinek beta2-receptorji (beta1
učinkujejo na srce).
Močan inhibitorni učinek simpatičnega sistema na gladke mišice GIT je
posredovan tako z alfa kot beta-receptorji. Nenavadno je, da alfa-receptorji
GIT povzročijo relaksacijo v večini predelov GIT. Do tega pride delno, ker
stimulacija presinaptičnega alfa2-receptorja inhibira eksocitozo ekscitatornega
prenašalca iz intramuralnih živcev, delno pa, ker imamo na mišični celici alfa-
receptorje, katerih stimulacija povzroči hiperpolarizacijo celice (povišanje
prevodnosti za K+) in inhibicijo akcijskih potencialov. Sfinktri GIT se skrčijo
preko alfa-receptorjev.
Bronhialne mišice se dilatirajo preko beta2-receptorjev.
16-37
 Alfa1 agonisti (fenilefrin11, oksimetazolin?): oksimetazolin uporabljajo za

nazalno dekongestijo.
 Alfa2 agonisti (klonidin12, α-metil-noradrenalin?): povzročijo padec
arterijskega tlaka, tako da inhibirajo sproščanje noradrenalina in z delovanjem
v CŽS.
 Beta1 agonisti (dobutamin13): spodbujajo srčno akcijo, lahko pride do
srčnih aritmij.
 Beta2 agonisti (salbutamol14, terbutalin15, salmeterol16): uporabljajo se
kot bronhodilatatorji pri astmi. Salbutamol uporabljajo za preprečevanje
prezgodnjega poroda.
 Beta3 agonisti: so v razvoju, z njimi naj bi kontrolirali telesno težo.
Adrenoreceptorski antagonisti
Neselektivni alfa antagonisti (fenoksibenzamin?, fentolamin?): povzročijo
padec arterijskega tlaka, ker blokirajo alfa-receptorsko posredovano
vazokonstrikcijo. Zavirajo inhibicijo presinaptičnih nevronov preko alfa2
receptorjev, kar lahko povzroči prekomerno izločanje NA, ki učinkuje na beta
receptorje in povzroči tahikardijo, zato so slabša zdravila kot alfa1-selektivni
antagonisti.
 Alfa1-selektivni antagonisti (prazosin17, doksazosin18, terazosin19):
povzročajo vazodilatacijo in padec arterijskega tlaka. Povzročajo tudi
relaksacijo gladkih mišic v vratu mehurja in prostatični kapsuli.
 Alfa2-selektivni antagonisti (johimbin?): je naraven alkaloid, poznamo
pa tudi njegove sintetične analoge, deluje vazodilatatorno, vendar ga ne
uporabljajo v terapiji.
 Beta-antagonisti (propanolol20, alprenolol21, oksprenolol22): uporabljajo se
za zdravljenje hipertenzije, srčnih aritmij, angine pectoris in anksioznosti. Pri
njihovi uporabi lahko pride do bronhokonstrikcije, bradikardije in odpovedi
srca. Stranski učinki so hladne ekstremitete, nespečnost in depresija.
Zdravila z delovanjem na noradrenergične nevrone

Vpliv na sintezo noradrenalina:
METILDOPA23 (alfa2 agonist): za zdravljenje hipertenzije v pozni nosečnosti.
Ob prevzemu v nevron je dekarboksiliran in hidroliziran v "napačen"
nevrotransmiter (alfa-metilnoradrenalin), ki se nabira v sinaptičnih vezikulah in
zamenja noradrenalin. Na alfa1-receptorje deluje slabše, na alfa2 pa močneje
kot noradrenalin, zato se zmanjša izločanje nevrotransmiterja pod normalen
11
A: neznana; M: jetra, GIT; t ½=1h; E: neznana
12
A: GIT; M: jetra, t ½= 12-16h; E: urin
13
A: GIT; M: z metilacijo, t1/2= 2min; E: urin
14
A: GIT; M: jetra, GIT, t ½= neznan; E: neznana
15
A: pljuča; M: jetra, 25% veže na plazm. proteine, t 1/2=2,9h; E: urin (60% nespremenjen)
16
A: pljuča; M: s hidroksilacijo, 96% veže na plazm. proteine, t ½=6dni; E: feces(65%),
urin(25%)
17
A: GIT; M: jetra; E: preko žolča v črevo; t 1/2=2-3h
18
A: GIT; M: jetra; E: preko žolča v črevo, manj kot 10% se izloči s sečem; t1/2=16-22h
19
A: GIT; M: jetra; E: preko žolča v črevo; t1/2=12h
20
A: GIT; M: jetra; E: urin; t1/2=3-5h
21
22
23
A: GIT; M: metabolizira v ledvicah, t ½=105 min; E: z urinom
17-37
nivo. Skupno ima hipotenziven učinek. Kot stranski učinki pa se lahko pojavita
imunohemolitična reakcija in intoksikacija jeter.
Vpliv na shranjevanje noradrenalina:

REZERPIN24: veže se na transportni protein in prepreči prenos noradrenalina
v sinaptični vezikel. NA se zato nabira v citoplazmi, kjer ga razgradi MAO.
Zniža se koncentracija noradrenalina v tkivih, zaradi česar je simpatični
prenos inhibiran. Stranski učinek je depresija. Včasih so ga uporabljali kot
antihipertenziv.
Vpliv na sproščanje noradrenalina:

 s preprečenjem eksocitoze (bretilij25, betanidin26, debrizokin27,
gvanetidin28),
 s sprostitvijo noradrenalina brez deporalizacije živčnih končičev
(simpatičnomimetična zdravila- efedrin29, amfetamin30),
 s sodelovanjem s presinaptičnimi receptorji (alfa2-agonisti, angiotenzin II,
dopamin),
 s povečanjem ali zmanjšanjem zalog noradrenalina (rezerpin, MAO
inhibitorji31).
24
A: GIT; M: 95% veže na plazemske proteine, t ½= 200h; E: le 1% se izloči z urinom
25
M: neznan, t ½=7,8h; E: z urinom A?
26
A: koža, sluznice M?, E?, t1/2?
27
M: citokrom p450 v jetrih A?, E?, t1/2
28
A: GIT; M: pretvori v 3 metabolite v jetrih, t ½= 1,5-8dni; E: z urinom
29
A: GIT/nosna sluznica; M: v jetrih, t ½= 3-6h; E: urin (večina se izloči nespremenjenega)
30
A: v maščobah; M: v jetrih, t ½= 10h; E: urin
31
A: GIT; M: v jetrih; E: z urinom t1/2?
18-37
Tabela 3 :Zdravila, ki delujejo na adrenoreceptorje
19-37
Pri vnetju sodelujoča avtakoida

Trombocite aktivirajoči faktor (PAF)
Je biološko aktiven lipidni derivat, ki sproži učinke že pri zelo nizkih koncentracijah
(manj kot 0,1 nmol/l). PAF učinkuje na številne celice in je pomemben mediator
akutnega in kroničnega vnetja. Nastane ob delovanju PLA 2 na acil-PAF, pri čemer
nastane lizo-PAF, ki ga acetiltransferaza pretvori v PAF. Tega pa lahko
acetilhidrolaza pretvori v neaktivni lizo-PAF.
Sinteza PAF-a poteka v stimuliranih vnetnih celicah:
 nevtrofilcih po fagocitozi
opsoniziranih delcev,
 aktiviranih makrofagih in
eozinofilcih,
 mastocitih in bazofilcih po
interakciji z antigeni,
 trombocitih po aktivaciji s
trombinom.
 endotelnih celicah.
Razgradnja PAF-a poteka v istih
celicah. PAF z delovanjem na
specifične receptorje povzroča:
 lokalno vazodilatacijo in
Slika 3: Nastanek in inaktaktivacija PAF-a
eritem,
 poveča permeabilnost žil,
 deluje kemotaktično na nevtrofilce in monocite; v pozni fazi astmatičnega
napada pa privablja eozinofilce v bronhialno sluznico,
 aktivira PLA2, kar povzroči produkcijo eikozanoidov,
 povzroča aktivacijo in agregacijo trombocitov (pomembno pri hemostazi in
trombozi),
 deluje spazmogeno na gladko mišico ileuma in bronhov,
 lokalno poveča občutljivost na bolečino (hiperalgezija)
 je prisoten v semenski tekočini številnih primatov in ima pomembno vlogo v
procesu reprodukcije.
 ritmične kontrakcije uterusa (embrio producira PAF-vloga pri implantaciji)
 manjši pretok in manjša filtracija skozi ledvice ter izločanje natrija preko
ledvic.
Glukokortikoidi delujejo protivnetno. To delovanje je vsaj delno posledica njihovega
inhibitornega vpliva na PLA2 in posledične inhibicije sinteze PAF. Kompetitivne
antagoniste PAF-a in inhibitorje encimov, ki sodelujejo v njegovi sintezi, bi lahko
uporabljali kot protivnetna in antiastmatična zdravila. Antagonist PAF-a lexipafant je
ravno v procesu kliničnega preizkušanja za zdravljenje akutnega pankreatitisa.
20-37
Bradikinin
Bradikinin in lizil bradikinin (kalidin) sta aktivna peptida, ki nastaneta s proteolitično
cepitvijo cirkulirajočih plazemskih proteinov kininogenov.
Nastanek:
V plazmi imamo:
 prekalikrein (neaktivni prekurzor encima kalikreina, ki poleg aktivacije
kininogena, aktivira komplementni sistem ter pretvori plazminogen v plazmin),
 kininogen (plazemski alfa-globulin),
 Hagemanov faktor (sicer faktor XII) v neaktivni obliki, ki se aktivira ob stiku s
površino z negativnim nabojem:
kolagen, bazalna membrana,
bakterijski lipopolisaharidi,
uratni kristali, …
Ob vnetju se poveča žilna prepustnost
in tako začne plazma z vsemi snovmi
v njej prehajati iz žilja. Pri tem pride
Hagemanov faktor v stik s kolagenom
in nastane njegova aktivna oblika, ki
se lahko poveže s prekalikreinom.
Tvori se kalikrein, ki od kininogena
odcepi 9 aminokislin dolg peptid,
imenovan bradikinin.
Slika 4: Nastanek in razgradnja bradikinina
Inaktivacija bradikinina:
Glavni encimi, ki inaktivirajo bradikinin in njemu sorodne kinine, so kininaze. Ena od
teh, kininaza II ali ACE, odstranjuje dve aminokislini iz C-terminalnega konca kininov.
Vezana je na luminalno površino endotelijskih celic, najdemo pa jo večinoma v
pljučih. Prav tako odstranjuje dve aminokislini iz C-terminalnega konca angiotenzina I
ter ga na ta način pretvarja v še bolj aktivni vazokonstriktorni peptid angiotenzin II.
Afiniteta encima za kinine je dvakrat večja kot za angiotenzin. Najpogostejša
stranska učinka zdravil, ki inhibirajo ACE, sta hud kašelj in angioedem. To je
domnevno posledica kopičenja bradikinina. Uporaba angiotenzin II receptorskih
blokerjev (ARB) ne poveča bradikininske vrednosti, ker je razgradnja bradikinina
nemotena. Kljub temu so poročali o nastanku angioedema, zato je potrebno iskati
etiologijo nastanka le tega drugje.
Kinine inaktivira tudi kininaza I, ki odstranjuje C-terminalni arginin iz bradikinina, tako
da nastane des-Arg9-bradikinin, ki je specifični agonist enih od dveh vrst
bradikininskih receptorjev.
21-37
Slika 5: Struktura bradikinina
Delovanje bradikinina in njegova vloga pri vnetju:

 vazodilatacija, ker se v endotelijskih celicah poveča aktivnost PLA 2 (nastaja
PGI2) in sproščanje NO,
 povečana permeabilnost žilja,
 stimulacija bolečinskih živčnih končičev, ki jo potencirajo tudi prostaglandini,
 povzroči krčenje gladkih mišic prebavil in maternice; kontrakcija je počasna in
dolgotrajna (zato se imenuje BRADIkinin),
 stimulacija ionskega transporta v epiteliju in sekrecije sluzi v dihalnih poteh,
GIT in v žolčniku.
Prekomerno nastajanje bradikinina povzroča diarejo pri mnogih GIT motnjah in
stimulira nazofaringealno sekrecijo pri alergičnem rinitisu. Bradikinin ima tudi številne
ugodne učinke na hipertenzijo ter razna kardiovaskularna in ledvična obolenja, tako
da je eden izmed kandidatov za uporabo pri zdravljenju teh obolenj.
Receptorji:
Glavni so B1 in B2 bradikininski receptorji, to so receptorji, sklopljeni z G-proteinom.
Učinki preko B1 in B2 so si podobni. B1 se v zelo malem številu in se močno aktivirajo
v poškodovanem ali vnetem tkivu s citokini kot je IL-1. Aktivira jih tudi des-Arg9-
bradikinin, ne pa bradikinin. Zelo verjetno je, da B 1 igrajo pomembno vlogo pri vnetju
in hiperalgeziji, zato je veliko raziskav usmerjeno v iskanje njihovih specifičnih
inhibitorjev.
B2-receptorji so prisotni na normalnih celicah in jih aktivirata bradikinin in kalidin.
Razvili so že antagoniste (peptid ikatibant), ki se uporabljajo v terapiji alergij,
karcinoidnega sindroma, GIT motenj in pri akutnem pankreatitisu ( ¯ bolečino, ¯
sekrecijo in ¯ eksudacijo tekočin v peritonealno votlino). Nobeden pa za zdaj še ni
dostopen za široko klinično uporabo.
Nevrohipofiza
Tvorijo jo modificirane glialne celice (pituiciti) in aksoni živčnih celic, ki izhajajo iz
supraoptičnega in paraventrikularnega jedra hipotalamusa. Po teh vlaknih se prevaja
22-37
nevrosekret, ki se sintetizira v hipotalamičnih nevronih in se nato skladišči v

nevrohipofizi oz. se ob ustreznem dražljaju sprošča v krvni obtok. Glavna hormona
nevrohipofize sta:
 antidiuretični hormon (ADH) ali vazopresin in
 oksitocin.
ADH
ADH je hormon, ki povečuje permeabilnost zbiralc in distalnih tubulov ledvic za vodo
in deluje antidiuretično ter vazokonstriktorno.
Glavna stimulusa:
 povečana osmolarnost plazme (normalna je 282 mosm/kg, ADH pa se prične
izločati pri 287 mosm/kg),
 zmanjšan volumen krvi , kar poveča tvorbo renina in angiotenzina, to pa
poveča sproščanje ADH (žeja).
Najpomembnejši klinični zaplet, povezan z ADH, je diabetes insipidus. Pri tej bolezni
bolnik izloča velike količine hipotoničnega urina. Vzroki za nastanek so lahko različni:
 če v hipotalamusu nastaja premalo ADH, gre za centralni diabetes
insipidus,
 če pa so okvarjeni in posledično neodzivni V2-receptorji v ledvičnih telescih,
gre za nefrogeni diabetes insipidus .
Tarčni receptorji za ADH:
 V1-, V3-receptorji: povezani s fosfolipazo C / inozitol trifosfatom. Nahajajo se v
gladkih mišicah žilja in v drugih tkivih.
 V2-receptorji: povezani z adenilatno ciklazo. Nahajajo se na bazolateralni
membrani principalnih celic distalnega tubula in zbiralca ledvičnega telesca.
Ob aktivaciji povečajo permeabilnosti luminalne membrane epitelijskih celic za
vodo (nastanek akvaporinov), kar poveča reabsorbcijo vode. Obenem se
aktivirajo tudi transporterji za ureo, zato se poveča še reabsorbcija natrija.
Delovanje ADH izven ledvic

V1-receptorji imajo manjšo afiniteto za ADH kot V2-receptorji, zato ima ADH vpliv na
strukture izven ledvic samo pri močno povišani koncentraciji le-tega. Tako deluje na
V1a-receptorje, ki se nahajajo na gladkih mišicah kardiovaskularnega sistema, in
povzroča kontrakcijo gladkih mišičnih celic v steni žil. Preko V1b–receptorjev deluje
tudi na druga tkiva:
 povečuje agregacijo in degranulacijo trombocitov in zviša koncentracijo
faktorja strjevanja VIII,
 preko portalnega sistema hipofize stimulira sproščanje kortikotropina iz
adenohipofize,
 stimulira sproščanje hidrokortizona iz adrenokortikalnih celic,
 v CŽS deluje kot nevromodulator in nevrotransmiter,
23-37
 endogeno deluje kot antipiretik,

 pospešuje razgradnjo glikogena v jetrih.
Snovi, ki vplivajo na ADH

 Karbamazepini povečajo učinke ADH.
 Metoksiflurani (splošni anestetiki), demeklociklini so antagonisti omenjenih
receptorjev, lahko jih uporabimo za zdravljenje pacientov z zmanjšano
koncentracijo natrija
 Kolhicini, litium, alkaloidi rožnatega zimzelena zmanjšajo delovanje ADH, ker
vplivajo na mitohondrije in preprečujejo delovanje vodnih kanalov, ki
omogočajo reabsorbcijo vode
Zdravila z učinkom ADH-ja, ki jih uporabljamo v kliniki

 Sam ADH - ima razpolovni čas 10 min. V glavnem ga razgrajujejo tkivne
peptidaze, del se ga pa izloči skozi ledvice.
 Dezmopresin32, terlipresin33 in felipresin34 - zdravila, ki posnemajo učinek ADH.
Imajo daljši razpolovni čas, ker imajo manjšo afiniteto do tkivnih peptidaz.
Oksitocin
Oksitocin je ciklični nonapeptid, ki ga sintetizirajo nevroni paraventrikularnega jedra
hipotalamusa. Skladišči se v nevrohipofizi, od koder se sprošča v kri.
Deluje na:
 MATERNICO
Receptorji za oksitocin nastanejo pod vplivom estrogena. Med nosečnostjo število
receptorjev za oksitocin v maternici narašča in je med porodom največje. Občutljivost
maternice na oksitocin je takrat največja. Moč in frekvenca kontrakcij sta odvisni od
doze oksitocina. Le-ta lahko v majhnih dozah sproži porod, v večjih dozah pa vodi do
konstantne kontrahiranosti miometrija, kar ovira pretok krvi skozi placento, povzroči
ishemijo in je lahko usodno za plod.
 MLEČNO ŽLEZO
Stimulus za sproščanje oksitocina je dojenje. Oksitocin povzroči kontrakcijo
mioepitelijskih celic mlečne žleze in s tem iztiskanje mleka iz žleznih izvodil.
Drugi učinki:
o vazodilatacija (intravenska aplikacija)
o antidiuretično delovanje (pri predoziranju; posledica je zadrževanje vode v
telesu)
o utrjuje vez med materjo in otrokom
o krepi vez med partnerjema (izločanje oksitocina in vazopresina po doživetem
orgazmu med spolnim odnosom spodbujata nežnost in poglabljanje ljubezni med
partnerjema)
32
A- GIT, parenteralno, i.v., nazalno; M- tkivne peptidaze; t1/2- 75min; I-urin
33
A- i.v.; M-tkivne peptidaze; t1/2- ?; I-urin?
34
A- ?; M-tkivne peptidaze; t1/2-?; I-urin?
24-37
Farmakokinetika oksitocina
Oksitocin se inaktivira v jetrih in ledvicah ter s pomočjo oksitokinaze, ki je placentarni
encim. Hormon kroži prosto po krvi.
Zdravila, ki posnemajo delovanje nevrohipofiznih hormonov
ERGOMETRIN35
Je alkaloid rženega rožička. Omogoča kontrakcijo maternice. Njegovo delovanje je
odvisno od kontraktilnega stanja maternice: ima močan vpliv na relaksirano
maternico, na kontrahirano pa skoraj nima vpliva. Mehanizem delovanja še ni
razjasnjen. Povzroča veliko stranskih učinkov, kot so: hipertenzija, slabost, glavoboli,
skrčenje koronarnih arterij, ipd.
ANALOGI PROSTAGLANDINOV
Tudi ti povzročajo krčenje miometrija. Dinoprost36 (PGF-2), ki poveča tonus in
kontrakcijo telesa maternice nosečnice in relaksacijo cervičnega dela, olajša porod.
Pomemben predstavnik je tudi dinoproston37 (PGE-2).
RITODRIN38
Inhibira kontrakcije maternice, tako spontane kot inducirane z oksitocinom. Deluje na
β2-adrenoreceptorje. Uporablja se za preprečevanje prezgodnjega poroda.
Znano je, da so receptorji za oksitocin navzoči skoraj povsod v organizmu, da se

oksitocin tvori tudi zunaj možganov in da ima funkcijo v številnih organih (moški in
ženski (ne noseče) reproduktivni trakt, trebušna slinavka, kardiovaskularni sistem,
ledvice, možgani in prsa).
35
A- GIT, i.v., parenteralno; M- jetra; t1/2- 3-6h; I-urin?
36
A- parenteralno; M- pljuča, jetra; t1/2- 3-6 ur v amnijski tekočini, 1min v krvi; I-urin?
37
A- intravaginalno; M-lokalna tkiva, jetra, ledvice; t1/2- 5min; I-urin?
38
A- GIT, parenteralno; M-jetra dojenčka in matere; t1/2- 1,7-2,6h; I-urin?
25-37
Zdravilo Uporaba Administracija Farmakokinetika Stranski učinki Ostalo
Antidiuretik,
ADH
?; tkivne peptidaze;
ADH ? 10 min Spazem koronark
vazokonstriktor urin
Zdravila, ki posnemajo učinek
Oralno,
Antidiuretik, GIT; tkivne peptidaze; Daljši razpolovni čas kot
Dezmopresin paranteralno, 75 min Spazem koronark
vazokonstriktor urin ADH
intravensko, nazalno
Antidiuretik, Daljši razpolovni čas kot

ADH
Terlipresin Intravensko ? Tkivne peptidaze; ? Spazem koronark

vazokonstriktor ADH
Antidiuretik, Daljši razpolovni čas kot

Felipresin ? ? ?; tkivne peptidaze; ? Spazem koronark
vazokonstriktor ADH
Hipertenzija, slabost,
Dobro deluje le na
Ergometrin Kontrakcija miometrija Oralno 3-6 h GIT; jetra; ? vazospazem koronark,
Zdravila, ki posnemajo učinke
relaksirano maternico
glavoboli,...
Bolečina v trebuhu,
Dinoprost (analog
oksitocina
Kontrakcija miometrija Parenteralno 1min v krvi pljuča, jetra; ? slabost, bruhanje, kolaps Analog PGF-2α
prostaglandinov)
KVS, flebitise
Dinoproston Vaginalna sluznica; Bruhanje, diareja,

(analog Kontrakcija miometrija Intravaginalno 5 min lokalna tkiva, jetra, glavobol, vrtoglavica, Analog PGE-2
prostaglandinov) ledvica; ? vročina
26-37
Renalna disfunkcija, odprt

Tabela 4: ZdravilaRitodrin Inhibicija kontrakcije
ki delujejo na hipofizo Za preprečevanje
Oralno 1,7-2,6 h GIT; jetra; ? ductus arteriosus pri
miometrija prezgodnjega poroda
dojenčku
27-37
NO – dušikov oksid
Dušikov oksid je dvoatomni brezbarvni plin in prosti radikal. Ker je majhna
nepolarna molekula, prosto difundira čez celične membrane in lokalno deluje
parakrino ali avtokrino na žilno gladko mišičje ali na monocite ali trombocite.
Lahko je vpleten v redoks reakcije, pri katerih nastajajo nitrozilirani derivati ali pa
reagira z drugimi radikali in prehodnimi kovinami. V organizmu ga tvorijo NO
sintaze, lahko pa ga vnesemo s farmakološkimi agensi. NO deluje kot ključni
signalni mehanizem v kardiovaskularnem in živčnem sistemu ter ima vlogo pri
obrambi organizma.
Biosinteza NO
Pri tej reakciji sta substrata molekularni kisik in dušik iz gvanidino skupine L-
arginina; potrebni pa so še kofaktorji (NADPH, FAD,FMN,hem,
tetrahidrobiopterin, kalcij vezan na kalmodulin).
Pri biosintezi NO so ključni dimerni encimi NO sintaze (NOS), ki imajo
oksigenazno in reduktazno aktivnost. Oksigenazna domena vsebuje hem,
reduktazna pa veže Ca-kalmodulin, FMN, FAD in NADPH. Flavini sprejmejo
elektrone iz NADPH in jih prenesejo na Fe hema, ki veže kisik in korakoma
katalizira oksidacijo L-arginina v NO in citrulin. L-arginin je ponavadi prisoten v
presežku v citoplazmi endotelijskih celic, tako da je hitrost produkcije NO
določena z aktivnostjo encima. Nastali NO nato hitro propade (nekaj sekund v
krvi in nekaj minut v normalnih tkivih).
Poznamo tri izoformne oblike NOS sintaz (tabela 5):
a. NOS 1 - nevronska oz. možganska konstitutivna (nNOS):
Nahaja se v nekaterih celicah v centralnem in perifernem živčevju (v večjih
koncentracijah je prisotna v cerebelumu in hipokampusu). Pojavlja se v telesih
živčnih celic, dendritih in tudi na koncu aksonov. NO, ki ga sintetizira, deluje kot
nevrotransmitor pri neholinergičnem in neadrenergičnem prenosu (produkcijo NO
poveča simpatikus, pa tudi drugi dražljaji kot je npr. možganska ishemija).
b. NOS 2 - inducibilna (iNOS):

Izraža se v makrofagih, Kupfferjevih celicah, nevtrofilcih, fibroblastih, žilnem
gladkem mišičju in endotelnih celicah kot odgovor na patološki stimulus, in sicer
je encim induciran z bakterijskim LPS in/ali citokini, ki se sintezirajo kot odgovor
na LPS. Med temi citokini je znan interferon-γ, ki ima protivirusni učinek. TNF-α
in IL-1 sta sinergista interferona-γ.
Indukcijo inhibirajo glukokortikoidi in več citokinov, npr. TGF-β; poleg tega pa jo
preko negativne povratne zanke inhibira tudi sam NO. Je edina od NOS, ki je
neodvisna od koncentracije kalcija, saj je že pri normalnih koncentracijah vezan s
kalmodulinom. Aktivnost NOS 2 je tisočkrat večja od NOS 1 in NOS 3, saj
proizvaja veliko NO, ki naj bi bil ključen za ubijanje patogenih mikroorganizmov,
hkrati pa je citotoksičen tudi za celice gostitelja.
28-37
c. NOS 3 – endotelijska (eNOS ali ecNOS):

Poznamo eNOS, ki se pojavlja v endoteliju, srčnih miocitih, ledvičnih
mezangijskih celicah, osteoblastih, osteoklastih in v trombocitih (v majhnih
količinah).
Za aktivacijo tega encima je potrebna povečana koncentracija intracelularnega
kalcija in vezava kalmodulina na encim. NOS 3 je za razliko od prejšnjih dveh
vezan na membrano, zato ima tudi večjo možnost regulacije preko drugih
mehanizmov (npr. fosforilacija ).
Tabela 5: Oblike NOS sintaz

Ime Gen Lokacija Funkcija
nNOS NOS1 Zivčno tkivo nevrotransmiter
Imunski sistem
iNOS NOS2A, NOS2B, NOS2C
Kardiovaskularni sistem
Obramba pred patogeni
eNOS NOS3 endotelij vazodilatacija
Mehanizem delovanja
NO v celicah deluje kot sekundarni obveščevalec preko:
 aktivacije topne gvanilat ciklaze, tako da se veže na njegovo hem skupino,
kar vodi do produkcije cGMP. Zvišana koncentracija cGMP-ja vpliva na
znotrajcelično koncentracijo kalcija. Posledično pride do sprožitve
fosforilacijske kaskade. Ta mehanizem deluje pri nizkih koncentracijah NO
(okoli 0,1 mM).
 Peroksinitrita, ki nastane tako, da NO interagira s superoksidnim prostim
radikalom. Peroksinitrit je visoko toksičen anion, ki oksidira različne
celične proteine. Za to je potrebna koncentracija NO 1-10 mM (dosežena
pri možganski ishemiji). Prisotnost superoksida, s katerim NO interagira,
precej skrajša njegovo polovično življenjsko dobo.
NO vpliva na
Relaksacijo gladke mišice:
Najpomembnejši stimulus, ki kontrolira endotelijsko sintezo NO v uporovnih žilah
v fizioloških pogojih, je verjetno mehanični (pomembna sta pulzativni tok in
strižna sila). Endotelne celice pa vsebujejo tudi receptorje za vazodilatatorje
(acetilholin, substanca P in bradikinin). Zasedenost teh receptorjev poveča
intracelularno koncentracijo Ca2+, kar vodi v stimulacijo endotelne sinteze NO.
NO difundira v spodaj ležečo (vaskularno ) gladko mišico in aktivira topno
citosolno obliko gvanilatne ciklaze, tako da interagira s hem skupino v encimu. To
poveča produkcijo cGMP, kar vodi do sprememb v stopnji fosforilacije mnogih
proteinov in končno do defosforilacije miozinske lahke verige in zato do
relaksacije.
29-37
Slika 4: Regulacija gvanilatne ciklaze v celici gladke mišice
Delovanje živčevja:
Nevronska NOS je prisotna v mnogih nevronih CŽS. Produkcija NO se poveča z
mehanizmi, ki povečajo znotrajcelično koncentracijo Ca 2+ (npr. aktivnost
transmiterjev). NO deluje na nevronsko funkcijo s povečanjem formacije cGMP,
kar povzroči inhibitorne in ekscitatorne učinke na nevrone. V večjih količinah NO
povzroči nastanek peroksinitrita, ki prispeva k nevrotoksičnosti. NO inhibira
adhezijo in agregacijo trombocitov, nevtrofilcev in monocitov z znižanjem
znotrajcelične koncentracije kalcija. S tem se prepreči fosforilacija lahke verige
miozina in trombociti spremenijo svojo obliko, kar prepreči njihovo zlepljanje (ščiti
pred aterogenezo in trombozo).
Obramba gostitelja pred NO

NO (oz. njegovi derivati) ima citotoksičen vpliv na bakterije, glive, viruse in
mnogocelične parazite. Hkrati naj bi pospešil lokalne obrambne mehanizme.
Vključen je v vnetne reakcije (predvsem preko inducibilne oblike NO sintaze -
iNOS). Kot odgovor na citokinsko stimulacijo vse vnetne celice sintetizirajo iNOS.
Ta pa je prisotna tudi v bronhialnem epiteliju astmatikov, v mukozi črevesja
pacientov z ulceroznim kolitisom in v sinoviocitih pri vnetnih boleznih sklepov. NO
ima v glavnem pro-vnetne aktivnosti. Je potencialni vazodilatator, povečuje
vaskularno permeabilnost in poveča produkcijo pro-vnetnih prostaglandinov.
Nekateri njegovi vplivi pa so protivnetni. Sproščen iz endotelijskih celic namreč
inhibira adhezijo nevtrofilcev in tombocitov ter agregacijo trombocitov.
30-37
NO v patofiziologiji
 NO se sintetizira pod fiziološkimi in patološkimi pogoji.
 Zmanjšana ali povečana produkcija NO lahko prispeva k nastanku
bolezenskih procesov.
 Zmanjšano nastajanje nevronskega NO se pojavlja pri dojenčkih s
hipertrofično pilorično stenozo. Endotelijska produkcija NO je zmanjšana pri
pacientih s hiperholesterolemijo oz. kakšnim drugim dejavnikom, ki pospešuje
nastanek ateroskleroze.
 Prevelika produkcija NO naj bi bila pomembna pri nevrodegenerativnih
boleznih in pri septičnem šoku.
NO v terapiji
V terapiji so dobro uveljavljeni NO donorji (npr. Nitroprusid in organski
nitrovazodilatatorji). Vdihan NO ima terapevtski potencial pri ljudeh z ARDS. NO
biosinteze (npr. z učinkovinami podobnim argininu) lahko pomaga pacientom s
hipotenzijo zaradi večorganske okvare (lahko postane nevarno, če se doza
spusti pod kritično).
NITROPRUSID (nitroferricyanide)
Je zelo močan vazodilatator z malo učinka zunaj vaskularnega sistema. Razpade
spontano pod fiziološkimi pogoji tako, da sprosti NO. Za razliko od organskih
nitratov, ki se encimsko spremenijo v NO in bolj dilatirajo kapacitivne žile, deluje
nitroprusid enako močno na arterijske in venske gladke mišice. Uporablja se v
enotah intenzivne nege, pri hipertenzijski krizi, za ustvarjanje kontrolirane
hipotenzije med operacijo in za zmanjšanje dela srca med reverzibilno disfunkcijo
srca, ki se pojavi po kardiopulmonalni premestitveni operaciji.
ZANIMIVOSTI:
Vloga NO v koži
Konstitutivna stopnja produkcije NO pomaga koži vzdrževati vlogo pregrade in
določa tok krvi v mikrožilju. UV-svetloba ali poškodba kože pa stimulirata sintezo
NO, kar igra pomembno vlogo pri sprožitvi melanogeneze, pri eritemu in
imunosupresiji.
Povečana aktivnost NOS po poškodbi kože pa je pomembna pri vodenju
infiltrirajočih levkocitov in začetku vnetja.
Telesna vadba in NO
Vadba in mišična kontrakcija povzročata močan stimulus za strukturno
preoblikovanje žilja.
Povečana hitrost toka krvi poveča strižne sile v žili, kar spodbudi endotelij v od
NO odvisno povečanje žile.
31-37

NITROPRUSID  Vazodilatacij  intravensko  NITROPRUSID (v  Abdominaln  toksični
a cirkulaciji)-2 min a bolečina metaboliti
 Hipertenzijsk TIOSULFAT-20  Vrtoglavica
e krize min  Prekomerno
 za TIOCIANAT-3 dni potenje
ustvarjanje  Glavobol
kontrolirane Sprošča cianidne ione  Trzanje
hipotenzije (reagirajo z mišic
 zmanjšanje methemoglobinom),  Anksioznost
dela srca cianidni ioni se v jetrih  Nespečnost
med pretvorijo v tiocianat,
 Bruhanje
reverzibilno ki se izloči z urinom
 tahikardija
disfunkcijo
srca
 protistrup
Tabela 6: Donor NO
32-37
Motnje erekcije
Inhibitorji fosfodiesteraze 5 (PDE5)

Najbolj znani oralni inhibitorji PDE5 so trenutno: sildenafil39 (bolje znan pod
njegovim komercialnim imenom, Viagra), vardenafil40 in tadalafil41.
Sildenafil je zdravilo, ki se uporablja pri motnjah erekcije. Je selektivni inhibitor
encima cGMP-specifične fosfodiesteraze 5 (PDE5).
Erekcija in mehanizem delovanja sildenafila

Erekcija nastane zaradi parasimpatičnih impulzov, ki pridejo iz sakralnega dela
hrbtenjače preko pelvičnih živcev do penisa. Ta parasimpatična vlakna (z razliko
od ostalnih parasimpatičnih živčnih vlaken) poleg acetilholina izločajo še dušikov
oksid (NO), ki sprošča arterije penisa in trabekularno mrežo gladkih mišičnih
vlaken v erektilnem tkivu obeh korpusov kavernozusov in korpusu spongiozumu.
To erektilno tkivo sestavljajo veliki kavernozni sinusi, ki navadno niso polni s
krvjo, vendar so se ob pritoku krvi vanje sposobni močno dilatirati. Korpus
kavernozum je obdan z močno fibrozno ovojnico, ki lahko zdrži povečan pritisk
krvi.
Glavna funkcija NO je aktivacija encima gvanilatne ciklaze, ki povzroči dvig

koncentracije cGMP. To povzroči relaksacijo gladkih mišic v kavernoznem
korpusu, kar omogoči pritok krvi v kavernozne sinuse.
Sildenafil nima direktnega relaksacijskega efekta na izoliran kavernozni korpus,

temveč le pospešuje in ojači efekt NO z inhibicijo fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5),
ki sicer v gladkem mišičju ob žilah v korpusu kavernozusu penisa razgrajuje
cGMP. Povečan pritok krvi v penis je povezan s spolno stimulacijo, zato so brez
nje inhibitorji PDE5 neučinkoviti.
39
A-GIT, M-jetra CYP3A4 (večina), CYP2C9, ima aktiven metabolit, t1/2=4h, I-blato in urin, V-da
(96%)
40
(96%)
41
(96%)
33-37
Slika 5: Zgoraj: strukturna formula sildenafil citrata in mehanizem delovanja

sildenafila
Raziskave in vitro so pokazale, da je sildenafil selektiven za PDE5. Afiniteta

sildenafila do PDE5 je približno 4000-krat večja od afinitete sildenafila do PDE3,
kar je zelo pomembno, saj PDE3 sodeluje v nadzoru srčne kontraktilnosti. Pri
višjih koncentracijah sildenofila opažajo nekatere nepravilnosti barvnega vida,
kar si lahko razložimo, če primerjamo afiniteto do PDE5 in PDE6 (prisoten v
retini). Afiniteta sildenofila do PDE5 je namreč le 10-krat večja od afinitete do
PDE6. Poleg teh težav se lahko pojavi tudi glavobol, rdečica in sistemska
vazodilatacija, kar posledično pripelje do hipotenzije.
PDE5 v manjših koncentracijah najdemo tudi v trombocitih, žilnem in visceralnem

gladkem mišičju ter skeletnih mišicah. Inhibicija PDE5 s sildenafilom v teh tkivih
je lahko vzrok za antiagregacijsko
aktivnost NO (in vitro), inhibicijo Slika 6: Selektivnost PDE5
formacije trombov (in vivo) in periferno
arterijo-venosko dilatacijo (in vivo).
Zadnje čase se sildenafil uporablja tudi
kot alternativno zdravljenje pri otroški
pljučni hipertenziji. Omogoča oralno
doziranje, ima malo stranskih učinkov
in je bistveno cenejši od ostalih
dilatatorjev pljučnega žilja - NO,
epoprostenol (prostaciklin) - ki imajo
tudi težavno oziroma omejeno
uporabo.
Uporabo sildenafila odsvetujejo ljudem, ki jemljejo zdravila, ki vsebujejo nitrate

(npr. nitroglicerin). Ta kombinacija lahko nevarno zniža krvni tlak in vodi v srčno
kap. Previdnost ni odveč niti pri bolnikih, ki jemljejo inhibitorje proteaz za
zdravljenje HIV-a. Ti inhibitorji namreč preprečijo metabolizem sildenafila, zato se
v plazmi zviša njegova koncentracija. Ti bolniki morajo zato uporabo sildenafila
omejiti na 25mg-sko dozo vsakih 48 ur.
34-37
Inhibitorji PDE5 so zelo učinkovita zdravila. Delujejo v 75% primerih ne glede na

vzrok motnje erekcije (vključno z vaskularnimi boleznimi, nevrološkimi problemi,
celo s psihološkimi vzroki).
Metabolizem sildenafila
Po oralnem doziranju se sildenafil zelo hitro absorbira. Maksimalna koncentracija
v plazmi doseže vrh v 30-ih do 120-ih minutah pri zaužitju na tešče (povprečno v
60-ih minutah), po visokokaloričnem obroku pa se ta čas bistveno podaljša.
Sildenafil se konvertira v jetrih predvsem s hepatičnimi mikrosomalnimi izoencimi
CYP3A4 ter CYP2C9 v produkt s podobno selektivnostjo za PDE5 kot sildenafil.
Ta ima 50% učinkovitost sildenafila. Koncentracije tega metabolita v plazmi
dosegajo 40% koncentracije sildenafila, tako da povzroča 20 % celotnega
učinka.
Izloča se primarno z blatom (80%) in z urinom (13%).
Slika 7: Zgoraj: spreminjanje koncentracije sildenafila v plazmi s časom.
35-37
Zdravilo Uporaba Administracija Farmakokinetika Stranski učinki O
 glavobol
 zardevanje
 v jetrih se presnovi v  rinitis
aktiven metabolit  sinuzitis
 zdravljenje impotence  večina se izloči z
VARDENAFIL  oralno 4-5 h  dispepsija
blatom (91-95%),
nekaj z urinom (2-  omotica
6%)  slabost
 mialgija
 bolečine v križu
 Glavobol
 presnavlja se v  Dispepsija
jetrih  Zamašen nos
TADALAFIL  zdravljenje impotence  oralno 17,5 h  61% se izloči z  Bolečine v udih
blatom, 36% z  Zardevanje
urinom  Bolečine v križu
Tabela 7
 mialgija
36-37
Viri
 Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.. Pharmacology, 2003
 The significance of platelete-activing factor and fertility in the male primate
 Therapeutic prospects for bradykinin receptor agonists in the treatment of
cardiovascular diseases
 Lipper TH, Mueck AO, Seeger H, Pfaff A: Effects of oxytocin outside
pregnancy, Department of Obstetrics and Gynecology, University of
Tubingen, Tubingen, Germany, Horm Res. 2003; 60(6): 262-71
 Gals-Grierson MM, Ormerod AD Nitric oxide function in the skin. Nitric
Oxide, 2004 Jun; 10(4): 179-93.
 Prior BM, Yang HT, Terjung RL What makes vessels grow with exercise
training? J Appl Physiol. 2004 Sep; 97(3): 1119-28.
 Kanthapillai P, Lasserson T, Walters E; Sildenafil for pulmonary
hypertension; Luton and Dunstable NHS Trust
 Bailey DG, Dresser GK; Interactions between grapefruit juice and
cardiovascular drugs; Department of Medicine and Lawson Health
Research Institute
37-37

Gladka Misica

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Gladka Misica

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

UNIVERZA V LJUBLJANI

INŠTITUT ZA FARMAKOLOGIJO IN EKSPERIMENTALNO

Mentor: Silvije Černelč, dr.med.

Ločimo dva tipa gladke mišice:

Kontrakcija gladke mišice poteka tako, da se sproščen Ca 2+ iz kaveol veže na

Tabela 1: primerjava lastnosti različnih vrst mišice

Zdravila vplivajo na:

Kontrola tonusa žilnega gladkega mišičja

Regulacija [Ca2+]i v žilni gladki mišici je odvisna od:

Vloga žilnega endotela

Endotel sprošča naslednje mediatorje:

Plazemska membrana pa vsebuje tudi nekaj encimov in transportnih

Neposredno delujoči vazodilatatorji

Posredno delujoči vazodilatatorji

Klinična raba: hipertenzija, srčno popuščanje, po miokardnem infarktu,

 antagonisti angiotenzin II tip 1 receptorja (losartan 6): poleg ACE tudi

Posredno delujoči vazokonstriktorji

VAZOPRESIN oz. ANTIDIURETIČNI HORMON

Stimulatorji za nastanek ET: aktivirani trombociti, endotoksin, trombin, citokini

ET-1 deluje kot parakrini mediator (v neposredni okolici izločanja), čeprav

Tabela 2: Primerjava ETA in ETB

Receptorji povezani z ionskimi kanali (ionotropni r.)

Z G-proteinom vezani receptorji (metabotropni r.)

Slika 1: Povezava med aktivacijo receptorjev in učinkom

Molekularna struktura: Sestavljeni so iz 4 podenot (dvojna α,β,γ,δ).Vsaka

Mehanizem delovanja: za aktivacijo se mora Ach vezati na obe mesti. Ob tem

Aminokislinsko zaporedje v kanalu določa njegov naboj in s tem prevodnost

Receptorji, povezani z G-proteini

Mehanizem (razlikujemo 3 družine receptorjev, povezanih z G-proteinom):

Desenzitizacija recetorjev: inaktivacija poteka s fosforilacijo. Zaporedje AK pri

Vse 3 podenote so pritrjene na membrano z verigo maščobne kisline. G-

Mehanizem delovanja G-proteinov

Slika 2: Delovanje G-proteinov

Inozitol fosfatni sistem

citosolno koncentracijo za 10 do 100krat. Sproščanje Ca 2+ se dogaja v seriji

Gladke mišice nimajo troponina. V njih kompleks Ca 2+-kalmodulin regulira

Kinazno vezani receptorji

Kateholamini in njihov pomen

Glavni mehanizem inaktivacije je ponovni privzem noradrenalina v živčne

 Alfa1 agonisti (fenilefrin11, oksimetazolin?): oksimetazolin uporabljajo za

Zdravila z delovanjem na noradrenergične nevrone

Vpliv na shranjevanje noradrenalina:

Vpliv na sproščanje noradrenalina:

Pri vnetju sodelujoča avtakoida

Slika 5: Struktura bradikinina

Delovanje bradikinina in njegova vloga pri vnetju:

nevrosekret, ki se sintetizira v hipotalamičnih nevronih in se nato skladišči v

Delovanje ADH izven ledvic

 endogeno deluje kot antipiretik,

Snovi, ki vplivajo na ADH

Zdravila z učinkom ADH-ja, ki jih uporabljamo v kliniki

Zdravila, ki posnemajo delovanje nevrohipofiznih hormonov

Znano je, da so receptorji za oksitocin navzoči skoraj povsod v organizmu, da se

Zdravilo Uporaba Administracija Farmakokinetika Stranski učinki Ostalo

Antidiuretik, Daljši razpolovni čas kot

Terlipresin Intravensko ? Tkivne peptidaze; ? Spazem koronark

Antidiuretik, Daljši razpolovni čas kot

Dinoproston Vaginalna sluznica; Bruhanje, diareja,

Zdravilo Uporaba Administracija Farmakokinetika Stranski učinki Ostalo

Renalna disfunkcija, odprt

b. NOS 2 - inducibilna (iNOS):

c. NOS 3 – endotelijska (eNOS ali ecNOS):

Tabela 5: Oblike NOS sintaz