Aškerčeva cesta 7,

1000 Ljubljana

PARASIMPATOMIMETIKI IN
ANTIHOLINERGIKI
Seminarska naloga pri Farmacevtski kemiji IV

Avtorji:

Andreja Fortuna
Teja Germovnik
Eva Germovšek
Jure Gradišek
Peter Grdešič
Nadja Grujić
Jasna Grželj
Valentina Vivod

Mentor:

prof. dr. Danijel Kikelj

Ljubljana, študijsko leto 2008/2009

Kazalo
1 Uvod__________________________________________________________________2
1.1 Holinergični receptorji_______________________________________________________3
1.1.1 Nikotinski receptorji______________________________________________________________3
1.1.2 Muskarinski receptorji____________________________________________________________3

2 Pregled učinkovin z delovanjem na holinergični sistem__________________________3

3 Parasimpatomimetiki_____________________________________________________4
3.1 Direktni parasimpatomimetiki - agonisti na muskarinskih receptorjih_________________4
3.1.1 Acetilholinijev klorid______________________________________________________________4
3.1.2 Karbahol_______________________________________________________________________5

3.2 Indirektni parasimpatomimetiki: reverzibilni inhibitorji acetilholinesteraze____________6

3.2.1 Piridostigmin bromid______________________________________________________________6
3.2.2 Neostigmin metilsulfat:____________________________________________________________7
3.2.3 Rivastigmin_____________________________________________________________________7
3.2.4 Distigminijev bromid______________________________________________________________8
3.2.5 Takrin__________________________________________________________________________9
3.2.6 Donepezil hidroklorid____________________________________________________________10

4 Parasimpatolitiki________________________________________________________13
4.1 Muskarinski antagonisti_____________________________________________________13
Učinkovine, ki vsebujejo tropanski skelet_____________________________________________13
4.1.1 Homatropinijev bromid___________________________________________________________14
4.1.2 Butilskopolaminijev bromid_______________________________________________________14
4.1.3 Ipratropijev bromid______________________________________________________________15
4.1.4 Trospijev klorid_________________________________________________________________15

Učinkovine, ki ne vsebujejo tropanskega skeleta_______________________________________16

4.1.5 Triheksilfenidil__________________________________________________________________16
4.1.6 Biperiden______________________________________________________________________16
4.1.7 Tolterodin_____________________________________________________________________17
4.1.8 Pirenzepin_____________________________________________________________________18
4.1.9 Ciklopentolat___________________________________________________________________19
4.1.10 Mebeverin___________________________________________________________________20
4.1.11 Tropikamid__________________________________________________________________21

4.2 Nikotinski antagonisti______________________________________________________22

4.2.1 Atrakurijev bezilat_______________________________________________________________22
4.2.2 Cisatrakurijev bezilat_____________________________________________________________22
4.2.3 Pankuronijev bromid_____________________________________________________________24
4.2.4 Vekuronijev bromid______________________________________________________________25

5 Literatura______________________________________________________________27

1
1 Uvod
Holinergični sistem, to je skupno ime za parasimpatične nevrone, skupaj z adrenergičnim
tvori avtonomni živčni sistem. Nevrotransmiter v holinergičnem sistemu je acetilholin, kot
prenašalec pa deluje tudi v simpatičnih preganglijskih vlaknih, v nekaterih delih
postganglijskega simpatičnega nitja (na primer žlezah znojnicah in žlezah slinavkah) in tudi v
nekaterih nevronih osrednjega živčevja in v živčno-efektorskem stiku somatskega živčnega
sistema.

Vegetativni živčni sistem in njegove stike s somatskimi motonevroni, prikazuje spodnja slika
(vir Foye's principles of medicinal chemistry), prikazani pa so tudi nevrotransmiterji v
posameznih sinapsah in tipi receptorjev.

Parasimpatično nitje oživčuje miokard, gladke mišice in nekatere eksokrine žleze (znojnice,
lojnice). Učinki parasimpatika se kažejo kot pospešena peristaltika, pospešeno krčenje
sečnega mehurja in mioza, vse kot posledica kontrakcije gladkih mišičnih celic. Nasprotno
pa parasimpatična stimulacija povzroči relaksacijo gladkih mišičnih celic v žilni steni,
povzroči pa tudi znižanje srčne frekvence (bradikardijo).

Acetilholin se sintetizira v holinergičnih nevronih s prenosom acetilne skupine acetil

koencima A na holin pod vplivom encima holin acetiltransferaze. Nekaj holina nastane iz
aminokisline serin, največ pa ga je na voljo po hidrolizi acetilholina v sinaptični špranji (telo
nastali holin ponovno uporabi). Holin se v presinaptično živčno celico prenese z aktivnim
transportom. Privzem holina v nevron naj bi bila stopnja, ki določa hitrost sinteze. Acetilholin
se sprosti (mešički se zlijejo s presinaptično membrano) kot odgovor na vdor kalcija v celico,

2
kar je posledica odprtja napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov zaradi prispelega
akcijskega potenciala. V sinaptični špranji se acetilholin lahko veže na presinaptične ali
postsinaptične receptorje. Prosti acetilholin v sinaptični špranji razgrajuje encim acetilholin
esteraza. To je fiziološki način za prekinitev delovanja acetilholina, ki nastopi zelo hitro
(razpon milisekunde).

1.1 Holinergični receptorji

1.1.1 Nikotinski receptorji
Nikotinski receptorji so od liganda odvisni ionski kanalčki z dvema vezavnima mestoma za
acetilholin. Ob njegovi vezavi se spremeni prepustnost ionskega kanalčka za natrijeve in
kalijeve ione.

Selektivni agonist nikotinskih receptorjev je nikotin, ločimo pa dva podtipa:

Podtip Nahajališče
NM Živčno-mišični stik, skeletna mišica
NN Parasimpatične in simpatične celice v avtonomnih ganglijih

1.1.2 Muskarinski receptorji

Muskarinski receptorji so transmembranski receptorji, sklopljeni z G-proteinom, ki je vpleten
v nastajanje sekundarnih prenašalcev znotraj celice. Vezava agonista na receptor povzroči
vrsto odgovorov: inhibicijo adenilat ciklaze, stimulacijo gvanilat ciklaze, aktivacijo fosfolipaze
C in regulacijo prepustnosti ionskih kanalov za kalij in kalcij.

Muskarinske receptorje selektivno stimulira alkaloid muskarin, do sedaj je bilo identificiranih 5

podtipov:

Podtip Nahajališče
M1 Nevroni v CŽS, presinaptično nitje avtonomnih ganglijev, eksokrine žleze
M2 Postganglijski nevroni avtonomnega živčevja (srce, gladke mišice, eksokrine žleze)
M3 Možgani, gladke mišice, sekretorne žleze
M4 Gladke mišice, sekretorne žleze
M5 Možgani, periferna tkiva

2 Pregled učinkovin z delovanjem na holinergični sistem

Učinkovine, ki stimulirajo parasimpatični živčni sistem, imenujemo parasimpatomimetiki.
Ločimo direktne parasimpatomimetike, ki delujejo na receptorje za acetilholin in posnemajo
delovanje acetilholina, in pa indirektne parasimpatomimetike (ni vezave na receptor), med
katere prištevamo inhibitorje acetilholin estereaze.

Učinkovine, ki izkazujejo afiniteto do holinergičnih receptorjev, ne izzovejo pa intrinzične

aktivnosti, imenujemo antiholiniergiki (antagonisti acetilholina) ali simpatolitiki. Tako, kot
ločimo dva tipa receptorjev, ločimo tudi 2 tipa antiholinergikov – antangoniste na
muskarinskih in antagoniste na nikotinskih receptorjih.

3
3 Parasimpatomimetiki
3.1 Direktni parasimpatomimetiki - agonisti na muskarinskih receptorjih
3.1.1 Acetilholinijev klorid
i) IUPAC ime: 2-(acetiloksi)-N,N,N-trimetiletanaminijev klorid

ii) Uporaba: Parasimpatomimetik, miotik, periferni vazodilatator

iii) Sinteza:

Prvi sintezni postopek: Med terciarnim aminom in alkilhalogenidom poteče reakcija

nukleofilne substitucije in tako v I. stopnji nastane sol (holinijev klorid). V II. stopnji poteče
reakcija esterifikacije in sicer med OH skupino holinijevega klorida in kislinskim kloridom.
Klor v kislinskem kloridu je elektronprivlačna skupina, zato je karbonilni ogljik bolj dovzeten
za nukleofilne napade. Nukleofil je v tej stopnji OH skupina (oz Oֿ) holinijevega klorida.

Drugi sintezni postopek: v I. stopnji poteče odpiranje epoksidnega obroča. Prosti elektronski
par na dušiku napade ogljikov atom etilenoksida, obroč se odpre. Gre za reakcijo adicije,
nastane holin hidroksid (v vodnem mediju). HCl dodamo, da nastane sol. V III. stopnji
sinteze poteče esterifikacija s kislinskim kloridom.

4
 Cl CH3 Cl
Cl
CH3 O
CH3 CH 3 OH
CH3
OH O CH3
Cl N N
N + CH3 CH CH3 CH O
3
3
CH3

trimetilamin 2-kloroetanol holin klorid acetilholin klorid

HCl

OH
CH3 CH 3
O
N + H3C
OH
N
CH3 CH3
CH 3

etilenoksid holin hidroksid

trimetilamin

Tretji sintezni postopek: Med trietilaminom in 2-kloroacetatom poteče nukleofilna substitucija.

Dušikov atom s prostim elektronskim parom napade C2 ogljikov atom, katerega elektrofilnost
povečuje klor.

Cl
3.1.2
CH3 CH3
CH3 CH 3 O CH3 O
H3 C N
N + Cl
O O
CH3
CH3

trimetilamin 2-kloroetilacetat acetilholin klorid

Karbahol
i) IUPAC ime: 2-((aminokarbonil))-N,N,N-trimetiletanaminijev klorid

ii) Uporaba: Zdravljenje glavkoma

iii) Sinteza:

V prvi stopnji se tvori estrska vez (nukleofilna substitucija na karbonilni skupini, ki je

aktivirana). Pri tem nastaja HCl, zato je potrebno dodati bazo, ki nevtralizira nastajajočo
kislino. Nukleofilna substitucija na karbonilni skupini poteka tudi v drugi stopnji, nastaja
karbamat. Tu ima amoniak vlogo nukleofila ter baze za nevtralizacijo HCl, ki nastaja pri
reakciji (zato dodamo 2 ekvivalenta amoniaka). V tretji stopnji poteče N-alkiliranje, torej
nukleofilna substitucija (nukleofil je trimetilamin). Nastane kvarterna amonijeva spojina, zato
je karbahol v obliki soli.

5
 NH3
OH + Cl Cl
Cl O H 2N O
Cl Cl Cl
O O O

2-kloroetilkarbamat
2-kloroetanol f osgen 2-kloroetilklorof ormat
CH3 CH3

CH3

trimetilamin

Cl
CH3
H2 N O
N CH3
O
CH3

karbahol

3.2 Indirektni parasimpatomimetiki: reverzibilni inhibitorji

acetilholinesteraze
Indirektni holinomimetiki oz. parasimpatomimetiki se najpogosteje uporabljajo za zdravljenje
miastenije gravis, mišične šibkosti, glavkoma in Alzheimerjeve bolezni, uporabljajo pa jih tudi
kot insekticide in bojne strupe.

3.2.1 Piridostigmin bromid

i) IUPAC ime: 3-[(dimetilkarbamoil)oksi]-1-metilpiridinijev bromid

ii) Uporaba: Indirektni parasimpatomimetik, reverzibilni inhibitor holinesteraze, antimiastenik,

vagotonik

iii) Sinteza:

V prvi stopnji poteče reakcija med 3-hidroksipiridinom in dimetilkarbamoilkloridom. Gre za

adiciijo alklohola na kislinski klorid. Fenolna OH skupina kot nukleofil napade karbonilno
skupino, katere elektrofilnost poveča klor (elektronprivlačna skupina). Nastane estrska
vez i.e. ester karbaminske kisline. V drugi stopnji poteče metiliranje aromatskega dušika z
metilbromidom. Gre za t.i. kvarterniziranje, ki poteče na aromatskem dušiku (gre za
tvorbo alkilpiridinijevih soli, kjer na piridinu poteče adicija elektrofila na dušikov atom
preko prostega elektronskega para, ki ne sodeluje pri delokalizaciji).
Br
O
N N N
O Br CH3 O
+
Cl N
OH O N O N

3-hidroskipiridin dimetilkarbamoil klorid

3-(dimetilaminokarboniloksi)-piridin piridostigmin bromid

6
3.2.2 Neostigmin metilsulfat:
i) IUPAC ime: 3-[[(dimetilamino)karbonil]oksi]-N,N,N-trimetilbenzenaminijev metil sulfat

ii) Uporaba: Zdravljenje miastenije gravis

iii) Sinteza:

V prvi stopnji gre, tako kot pri neostigminu, za tvorbo karbamata (nukleofilna substitucija
na aktivirani karbonilni skupini). Pri tem nastaja HCl, zato je potrebno dodati bazo, ki
nevtralizira kislino. Za razliko od sinteze piridostigmina, v drugi stopnji preko nukleofilne
substitucije poteče tvorba kvarternega amina (metiliranje terciarnega amina z
dimetilsulfatom).

N N O O N
H3C S
O CH3
O
O
O dimetil sulfat O
+
Cl N
OH O N O N

3-dimetilaminofenol dimetilkarbamoil klorid CH3 O SO 3

neostigmin metilsulfat

3.2.3 Rivastigmin
i) IUPAC ime: (S)-N-etil-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil karbamat

ii) Uporaba: Inhibitor acetilholinesteraze (zaradi nepermanentnega naboja na dušiku ima

centralne učinke)

iii) Sinteza:

Podobno kot pri piridostigminu in neostigminu gre tudi tu v prvi stopnji za nukleofilno
substitucijo (SN2) karbonilne skupine oziroma za adicijo alkohola na kislinski halogenid in
nastanek karbamata. Reakcija poteče med 3-[1-(dimetilamino)etil]fenolom in N-etil-N-
metilkarbamoil kloridom v prisotnosti Na-hidrida v tetrahidrofuranu. NaH kot močna baza
odcepi proton na fenolni OH skupini pri čemer nastane fenolatni ion, ki ima vlogo
močnega nukleofila in napade karbonilno skupino. Racemno zmes, ki jo dobimo,
raztopimo v (+)-D-do-O,O'-(p-toluoil)vinski kislini (DTTA) v metanolu z uporabo baze (1N
NaOH) in prekristaliziramo, da dobimo želeni produkt. DTTA je pogosto uporabljeno
sredstvo za ločevanje racemnih aminov ali alkoholov.

7
 CH3
O

H3C OH
N NaH,THF
Cl N CH3

3.2.4 CH3
CH3

CH3 CH3

1.(+)-D-Di-O,O-p-Toluyl-tartaric acid, MeOH

H3C O N CH3
N

2. 1N NaOH
CH3 O

CH3 CH3

H3C O N CH3
N

H3C O

Distigminijev bromid
i) IUPAC ime: 3,3'-[1,6-heksandiilbis[(metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metilpiridinijev] bromid

ii) Uporaba: Indirektni parasimpatomimetik

iii) Sinteza:

V prvi stopnji poteče nukleofilna substitucija klora karbonilne skupine fosgena, tvori se
karbamoil klorid. V drugi stopnji z nukleofilno substitucijo na aktivirani karbonilni skupini
nastane karbamat. Pri tem nastaja HCl, zato je potrebno dodati bazo, ki nevtralizira
nastalo kislino. V tretji stopnji poteče N-metiliranje z metil bromidom (nukleofilna
substitucija), na enak način, kot poteka druga stopnja pri piridostigminu.

CH3 CH3 CH3

N
N N Cl N O
CH3
HO
N
O O

+ 3-hidroksi-piridin
+ COCl2
H+
O O

CH3
N N Cl N O
N
CH3 CH3 CH3

N,N,N',N'-tetramatil- fosgen I
heksametilendiamin

CH3

N O C H3
N+ -
Br
O
Br - C H3
I me ti lbrom id

O 8
-
+ Br
N
N O C H3

CH3
Di s ti gmi n ije v br om id
3.2.5 Takrin
i) IUPAC ime: 1,2,3,4- tetrahidro-9-akridinamin hidroklorid

ii) Delovanje: Indirektni parasimpatomimetik, reverzibilni inhibitor holinesteraze (centralno

delujoč), zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.

iii) Sinteza:

Prvi sintezni postopek: Gre za elektrofilno aromatsko substitucijo (nitriranje), kjer močan
elektrofil, NO2 (nastane med H2SO4 in HNO3) napade aromatsko spojino akridin N-oksid.
Sledi redukcija z Fe/AcOH - pretvoriba v takrin.

Drugi sintezni postopek: Med anilinom in etil 2-okso-cikloheksankarboksilatom poteče

ciklokondenzacija do 9-akridona s pomočjo HCl v benzenu. Z uporabo POCl 3 slednjega
pretvorimo v 9-kloroakridin (klor zamenja kisikov atom karbonilne skupine). Sledi
nukleofilna aromatska substitucija z brezvodnim NH3 v p-krezolu. Pri tem mora biti
amoniak v prebitku, sicer pride do nastajanja sekundarnih in terciarnih aminov.
1. NO2

HNO3/H2SO4

N+
N+
-
O
1. O- NO2

HNO
NH23/H2SO4

Fe/AcOH
N+
N+

O-
O-
N

NH2

Fe/AcOH
2.

EtOOC
HCl

O
2. NH2

O Cl
EtOOC
HCl
POCl3

O NH2
N N
H 9
NH2

O Cl
NH3

POCl3
N
3.2.6 Donepezil hidroklorid
i) IUPAC ime: 2,3-dihidro-5,6-dimetoksi-2-((1-(fenilmetil)-4-piperidenil)metil)-1H-inden-1-on
hidroklorid

ii) Uporaba: Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in demence (centralno delujoči reverzibilni

nekompetativni inhibitor acetilholinesteraze)

iii) Sinteza:

V prvi stopnji poteče aldolna kondenzacija. BuLi ima pri tem vlogo močne baze, ki je
odgovorna za nastanek enolatnega iona, tetrahidrofuran pa je topilo. V drugi stopnji
najprej poteče redukcija dvojne vezi, po dodatku HCl pa se tvori sol.

iv)

Kompleks donezepila z acetilholin esterazo navesti vir, PDB kodo in uporabljen program

Strukturna formula donezepila:

10
Kompleks donezepila in vezavnega mesta na acetilholinesterazi [5]:

11
Za prikaz je bil uporabljen program Pymol. PDB koda kompleksa: 1EVE.

4 Parasimpatolitiki
4.1 Muskarinski antagonisti

Učinkovine, ki vsebujejo tropanski skelet

Sintezo tropinona (sinonim: tropanon) je prvi opisal Sir Robert Robinson leta 1917 (Nobelova
nagrada za kemijo leta 1947).

Robinson je ugotovil, da reakcija med sukcindialdehidom, metilaminom in

acetondikarboksilno kislino, ki poteka v vodni raztopini pri sobni temperaturi, po nakisanju
daje znaten izkoristek tropinona. C. Schöpf je za tem pokazal, da daje reakcija pri
fiziološkem pH zelo visok izkoristek.

COOH
COOH
OHC O
O O
+ H3C-NH2 +
- 2 H2O - 2 CO2
N N
OHC COOH H3C COOH H3C
sukcinaldehid metilamin acetondikarboksilna tropinon-2,4-di- tropinon ( I )
kislina karboksilna kislina
Sinteza tropinona poteka preko Mannichove reakcije. Najprej reagirata sukcinildialdehid in
metilamin (adicija aminske skupine na karboksilno skupino aldehida), nastali produkt reagira
še z drugo karboskilno skupino sukcinildialdehida, pri čemer nastane ciklični intermediat
(iminijev ion). Ta nato reagira z enolno obliko acetondikarboksilne kisline, eliminira se
molekula vode (kondenzacija) nato pa pride še do dekarboksilacije.

Izpostaviti velja dejstvo, da je molekula tropinona simetrična, kar zelo poenostavi njeno
sintezo.

Ker je sukcinildialdehid nestabilen, se pogosto uporabljajo njegovi acetali (npr. 2,5-

dimetoksitetrahidrofuran) ali aminali (npr. 2,5-dimetoksipirolidin). Acetondikarboksilna kislina
se pogosto uporablja kot C3 sinton, podobno pa tudi njeni estri ali soli.

12
Podrobnejši mehanizem reakcije [4]:

4.1.1 Homatropinijev bromid

i) IUPAC ime: (8-metil-8-azabicklo[3.2.1]oktan-3-il) 2-hidroksi-2-fenilacetat

ii) Uporaba: Parasimpatolitik, ki odpravlja krče gladke muskulature preko živčnega sistema,
nevrotropni spazmolitik, midriatik.

iii) Sinteza:

Sinteza homatropinijevega bromida poteka z N-alkiliranjem homatropina. Dušik je

nukleofil in reagira s C-atomom v bližini broma, ki ima zato zmanjšano elektronsko
gostoto.

13
4.1.2 Butilskopolaminijev bromid
i) IUPAC ime: (7(S)-(1α, 2β, 4β, 5α, 7β))-9-butil-7-(3-hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-9-
metil-3-oksa-9-azonitriciklo(3.3.1.0(2,4))nonan

ii) Uporaba: Spazmolitik

iii) Sinteza:

Zaradi prisotnosti broma ima ogljikov atom metilbromida delno pozitiven naboj in lahko
reagira z aminsko skupino skopoloamina. Kut nukleofil bi lahko delovala tudi OH skupina
skopolamin, vendar ima šibkejši nukleofilni značaj v primerjavi z aminsko skupino.
Reakcija poteka v acetonitrilu (topilo).

+ H 9C 4B r

O O O H

a c e t o n i tr i l
B r-
N +

C 4H 9

O O O H

4.1.3 Ipratropijev bromid

i) IUPAC ime: (endo,sin)-(±)-3-(3-hidroksi-1-okso-2-fenilpropoksi)-8-metil-8-(1-metiletil)-8-
azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid

ii) Uporaba: Bronholdilatator pri bronhopulmonalnih obolenjih, ki jih spremlja konstrikcija

dihalnih poti (bronhialna astma, kronični bronhitis)

iii) Sinteza:

Poteče N-alkiliranje, pri čemer terciarna aminska skupina kot nukleofil napade C-atomom
metilbromida, ki ima delno pozitiven naboj zaradi prisotnosti broma v molekuli.

14
 H

CH3 H

N O OH CH3
CH3

CH3
O
+ CH3 Br
N+ O OH

H CH3
O
H
Br -

N-izopropilnoratropin metil bromid ipratropijev bromid

4.1.4 Trospijev klorid

i) IUPAC ime: 3-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)spiro[biciklo[3.2.1]oktan-8,1'-pirolidin]-1'-ium
klorid

ii) Uporaba: Spazmolitik

iii) Sinteza:

Dušikov atom nortropina nukleofilno napade 1,4-dibromobutan in sicer ogljikov atom ob

bromu (delno pozitiven naboj), poteče N-alkiliranje. Reakcija poteče na obeh aktiviranih
ogljikovih atomih, tvori se pirolidinijev ion. Nato poteče rekacija esterifikacije, kjer OH
skupina nastalega vmesnega produkta nukleofilno napade aktivirano karbonilno skupino α-
klorodifenilacetil klorida.

Učinkovine, ki ne vsebujejo tropanskega skeleta

4.1.5 Triheksifenidil
i) IUPAC ime: -cikloheksil--fenil-1-piperidinpropanol

ii) Uporaba: Antiparkinsonik, blaženje ekstrapiramidalnih simpotomov, povzročenih z zdravilI

iii) Sinteza:
15
 Glej sintezo biperidena.

4.1.6 Biperiden
i) IUPAC ime: α-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-α -fenil-1-piperidinpropanol

ii) Uporaba: Antiparkinsonik, ublaži ekstrapiramidalne učinke, povzročene z derivati

fenotiazina in rezerpina

iii) Sinteza:

V prvi stopnji poteče Mannichova reakcija. Najprej poteče adicija piperidina (amina) na
paraformaldehid. Pri tem nastane intermediat iminijev ion. Ta v prisotnosti kisline reagira
v enolni obliki do 3-piperidinopropiofenona (reakcija na reaktivni metilenski skupini ob
karbonilnem C atomu). Ta stopnja je enaka tako za biperiden kot triheksifenidil.

O O

CH3 NH N
+ (CH2O)n +

acetofenon paraformaldehid piperidin 3-piperidinopropiofenon ( I )

V drugi stopnji poteče reakcija z Grignardovim reagentom. Grignardov reagent, pri katerem
pride do inverzije polarnosti – obročni ogljik vezan na magnezij postane delno negativno
nabit (obročni ogljik vezan na magnezij/brom ali magnezij/klor postane dober nukleofil),
napade karbonilno skupino piperidinopropiofenona. Mehanizem reakcije je pri biperidenu in
triheksifenidilu enak, uporabimo le različna Grignardova reagenta.

OH
H+
I +
N

MgCl
bicikl(2..2.1)-hept-5-en-2-il- Biperiden
magnezijev klorid

I +

triheksifenidil

16
4.1.7 Tolterodin
i) IUPAC ime: (+)-(R)-3-(2-hidroksi-5-metilfenil)-N,N-diizopropil-3-fenilpropilamin L-tartrat
(1:1)

ii) Uporaba: Antagonist na M2 in M3 muskarinskih receptorjih, zdravljenje urinske

inkontinence

iii) Sinteza:

Poteče ciklizacija trans-cimetove kisline s p-hidroksitoluenom ob prisotnosti žveplove

kisline (med trans-cimetovo kislino in p-hidroksitoluenom poteče nukleofilna adicija s
sledečo eliminacijo H2O ter ciklizacijo v kislem). Sledi reakcija z DIBAL-om v toluenu,
nastane 4-fenil-6-meti-kroman-2-ol. Ta reagira z diizopropilaminom. Po odprtju obroča se
najprej odcepi voda, nato sledi katalitska redukcija dvojne vezi. Optično čisti izomer
izoliramo z resolucijo z vinsko kislino (pretovrba zmesi enantiomeriv v zmes dveh
diastereoizomernih soli z različnimi fizikalno-lemijskimi lastnostmi, kar omogča njuno
ločitev npr. s kristalizacijo). Optično čista vinska kislina se pogosto uporablja pri ločitvah
zmesi aminov in drugih baz.

4.1.8 Pirenzepin
i) IUPAC ime: 5,11-dihidro-11-((4-metil-1-piperazinil)acetil)-6H-pirido[2,3-b]
[1,4]benzodiazepin-6-on

ii) Uporaba: Zdravljenje ulkusa – potencira učinke drugih protiulkusnih učinkovin (npr.
cimetidina, ranitidina), inhibira izločanje želodčnega soka

iii) Sinteza:

V prvi stopnji poteče nukleofilna substitucija. Kot nukleofil nastopa aminska skupina 2-
kloro-3-aminopiridina. Napade aktivirano karboksilno skupino 2-nitrobenzoil klorida. Sledi
pretvorba nitro skupine v amino skupino s katalitskim hidrogeniranjem (H 2 v prisotnosti
niklja kot katalizatorja). Ob povišani temperaturi (200°C) poteče ciklizacija (nukleofilna
17
 aromatska substitucija, v kateri amin nastopa kot nukleofil). Nastane 5,11-dihidro-6H-
pirido-(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on, ki v naslednji reakciji nastopa kot nukleofil
(sekundarni amin) in reagira z aktivirano karboksilno skupino kloracetil klorida. C-atom ob
kloru in kisiku je bolj delno pozitiven kot C-atom, ki je vezan samo na klor. Med reakcijo
nastaja HCl, zato je potrebno dodati še bazo (trietilamin). Nastala spojina reagira z 1-
metilpiperazinom, v katerem kot nukleofil nastopa sekundarni amin 1-metilpiperazina
(terciarni amin ne nastopa kot nukleofil zaradi steričnih ovir). Poteče nukleofilna
substitucija.

4.1.9 Ciklopentolat
i) IUPAC ime: 2-(dimetilamino)etilni ester alfa-(1-hidroksiciklopentil)-benzocetne kisline

ii) Uporaba: Midriatik

iii) Sinteza:

Izopropilbromid in Mg in-situ tvorita Grignardov reagent. Njegov nukleofilen ogljikov atom

odcepi vodikov atom z α mesta natrijevega fenilacetata. Tvori se negativnega naboj na
ogljikovem atomu, ki reagira z najbolj elektrofilnim kvarternim ogljikovim atomom v
18
 ciklopentanonu (karbonilni ogljik). Reakcijo je potrebno izvajati v pogojih (npr. dodatek
HCl), da lahko nastane neionizirana α-(1-hidroksi-ciklopentil)-fenilocetna kislina. Sledi
dodatek 2-(dimetilamino)-etilklorida, poteče nukleofilna adicija s sledečo eliminacijo, kar
da končni produkt, ciklopentolat. Potreben je dodatek baze za nevtralizacijo nastale HCl
(npr. dodatek trietil amina ali pa kar prebitek 2-(dietilamino)-etilklorida).

O H3C CH3 COOH

O
, Mg OH
Br
ONa +
natrijev fenilacetat ciklopentanon izopropilbromid
alfa-(1-hidroksiciklopentil)-
fenilocetna kislina (1)

CH3
N O CH3
Cl CH3 N
O CH3
(1) OH
2-(dimetilamino)etilklorid

4.1.10 Mebeverin
i) IUPAC ime: 4-(etil(2-(4-metoksifenil)-1-metiletil)amino)butilni ester 3,4-
dimetoksibenzojske kisline

ii) Uporaba: Muskulotropni spazmolitik, deluje na gladko muskulaturo v GIT

iii) Sinteza:

Aminska skupina etilamina nukleofilno napade karbonilno skupino (4-metoksifenil)-

acetona, pri čemer nastane imin, ki ga s katalitskim hidrogeniranjem pretvorimo v amin.
Nastali sekundarni amin deluje kot nukleofil in napade aktivirano karbonilno skupino etil-
3-kloro-formilpropionata. Poteče N-aciliranje, kar vodi v nastanek amida. Sledi redukcija

19
 do terciarnega amina (amid) ozrioma primarnega alkohola (estrska skupina v stranski
verigi) z litijevim aluminijevim hidridom. V zadnji stopnji poteče tvorba estra s 3,4-
dimetoskibenzoil kloridom.

4.1.11 Tropikamid
i) IUPAC ime: N-etil-3-hidroksi-2-fenil-N-(piridin-4-il-metil) propanamid

ii) Uporaba: Midriatik, povzroča cikloplegijo (paralizo cilialnih mišic v očesu)

iii) Sinteza:

Aminska skupina etilamina nukleofilno napade delno pozitivno nabit ogljikov atom 4-kloro
metilpiridinijevega klorida, pri čemer izstopi klor (dobro izstopajoča skupina) in nastane N-
etil-4-piridinmetanamin. Nato alifatski sekundarni amin (bolj nukleofilen od aromatskega
dušika) napade aktivirano karbonilno skupino O-acetiltropoil klorida (OH skupina je
zaščitena v obliki estra), nastane amid. V kislih pogojih (s HCl, ki nastaja med reakcijo)
sledi odstranitev zaščite – hidroliza estra.

20
4.2 Nikotinski antagonisti
Za antagonistično delovanje na nikotinskih receptorjih mora imeti spojina v svoji strukturi dva
kationska centra (običajno kvarterni ali terciarni dušik) na pravilni razdalji (približno 0,99nm,
kar ustreza tudi približno 10 atomom). Nikotinski antagonisti imajo kuraroformni učintek, i.e.
paralizirajo skeletno muskulaturo in se zato uporabljajo kot mišični relaksanti, pogosto pri
kirurških posegih (potrebno je vzdrževati umetno dihanje!).

4.2.1 Atrakurijev bezilat

i) IUPAC ime: 2,2'-{1,5-pentdilbis[oksi(3-okso-3,1-popanidil)]}bis[1-(3,4-dimetoksibenzil)-
6,7-dimetoksi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin] dibenzensulfonat

ii) Sinteza:

V prvi stopnji poteče esterifikacija obeh hidroksilnih skupin na pentan-1,5-diolu z akriloil

kloridom, nastane pantametilen diakrilat. Nato tetrahidropapaverin z nukleofilnim
sekundarnim dušikom napade dvojno C-C vez, poteče 1,4-polarna adicija (na konjugiran
sistem). V zadnji stopnji sledi dodatek metilnega estra benzensulfonske kisline, ki
prispeva metilno skupino za tvorbo kvarternega dušika, poteče N-metiliranje in hkrati
tvorba soli.

4.2.2 Cisatrakurijev bezilat

i) IUPAC ime: 1R-[1α,2α(1'R,2'R)]]-2-2'-[1,5-pentanedilbis[oksi(3-okso-3,1-
porpanedil)]]bis[1-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-
metilizokinolinijev dibenzensulfonat
21
ii)  Sinteza:

Sinteza je zelo podobna prejšnji, le da v tem primeru tvorimo točno določen izomer, zato
uporabimo še N-acetil-L-levcin, s katerim tvorimo diastereoizomere, ki jih lahko ločimo
(resolucija).

Namesto akroil klorida izhajamo iz 3-bromopropanojske kisline, ki jo s p-toluensulfonsko

kislino aktiviramo za esterifikacijo hidroksilnih skupin na pentan-1,5-diolu. Tako kot prej
nastane pentametilen diakrilat. V vzporedni reakciji uporabimo dvofazni sistem topil:
vodno raztopino NaOH in toluen. V alkalnem se tetrahidropapaverinijev klorid (racemat)
deprotonira in zaradi lipofilnosti prehaja v organsko fazo. Dodamo mu N-acetil-L-levcin pri
čemer se tvorijo diastereoizomerne soli. S pomočjo acetona, ki omogoči kristalizacijo iz
zmesi ločimo (R)-tetrahidropapaverinijev N-acetil-L-levcinat. Spet uporabimo dvofazni
sistem topil, le da v tem primeru vodno raztopino amoniaka in toluen. Sol se v alkalnem
deprotonira in prehaja v organsko fazo. Dodamo pripravljen pentametilen diakrilat in
ocetno kislino ter segrevamo. Poteče 1,4-polarna adicija na konjugiran sistem. Po izolaciji
s kromatografijo in dodatku oksalne kisline dobimo ustrezno sol (točno določen izomer). V
zadnji stopnji uporabimo dvofazni sistem topil in dodamo metilni ester benzensulfonske
kisline, enako kot pri prejšnji sintezi.

22
4.2.3 Pankuronijev bromid
i) IUPAC ime: [(2S,3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,16S,17R)-3-acetiloksi-10,13-dimetil-2,16-
bis(1-metilpieridin-1-ijev-1-il)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradekahidro-1H-
ciklopenta[a]fenantren-17-il] acetat dibromid

ii) Sinteza:

V prvi stopnji z izopropenil acetatom zaestrimo hidroksilno skupino 5α-androst-2-en-17-

ona (upoštevamo drugo tavtomerno obliko). Nato s 3-kloroperbenzojsko kislino na obeh
dvojnih vezeh v molekuli tvorimo epoksid. V naslednji stopnji piperidin z dušikom
nukleofilno napade elektrofilen ogljik v obeh epoksidih, hidrolizira pa tudi acetilna skupina
na mestu 17. Nastali keton reduciramo z natrijevim borhidrinom v metanolu in
tetrahidrofuranu. V zadnji stopnji zaestrimo obe hidroksilni skupini z acetanhidridom in
tvorimo sol na obeh dušikih z metilbromidom, poteče N-metiliranje.

23
4.2.4 Vekuronijev bromid
i) IUPAC ime: [(2S,3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,16S,17R)-3-acetoksi-10,13-dimetil-16-(1-
metilpiperidin-1-ijev-1-il)-2-piperidin-1-il-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradekahidro-
1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il] acetat bromid

ii)  Sinteza:

Sinteza je zelo podobna prejšnji. Razlika je v tem, da najprej s KOH odpremo epoksid na
mestih 16 in 17 in šele nato dodamo piperidin. Na produktu odprtja epoksida poteče
nukleofilna substitucija hidroksilne skupine s piperidinom, na preostalem epoksidu pa
nukleofilni napad na elekrofilen ogljik. Po redukciji ketona obe hidroksilni skupini
zaestrimo z acetil kloridom, z metilbromidom pa tvorimo sol le na enem dušiku, ne na
obeh, kot je to pri pankuronijevem bromidu.

Pri obeh spojinah ima steroidni skelet vlogo distančnika med obema kationskima
centroma.

24
25
5 Literatura

1. Kleemann A. in Engel J.: Pharmaceutical substances, Synthesys, Patents,

Applications, Third edition, Thieme, 2001.
2. Williams, A. in Lemke T.: Foye's principles of medicinal chemistry, Fifth Edition,
Lippincott Williams&Williams, 2002, 264-288.
3. Grynkiewicz, G. in Gadziokowska, M.: Tropane alkaloids as medicinally useful
natural products and their synthetic derivatives as new drugs, Pharmacological
reports, 2009, 60, 439-463.
4. University of Iowa, College of Pharmacy, URL:
http://holivo.pharmacy.uiowa.edu/reaction/robinson.pdf
5. http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1EVE
6. Florjanc Irman, T., Korošec L., Stanovnik L.: Izbrana poglavja iz farmakologije,
priprava za praktično delo študentov, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno
toksikologijo, Medicinska fakulteta univerze v Ljubljani, 2008, 54-58.
7. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00843
8. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

26