abcd

1








SAETAK KARAKTERISTIKA LEKA
Pradaxa

, kapsula, tvrda, 150 mg

dabigatraneteksilat
Pakovanje: ukupno 60 kom, blister, 6 x 10 kom

Proizvoa: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Adresa: Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Nemaka
Podnosilac zahteva: Boehringer Ingelheim Serbia d.o.o. Beograd
Adresa: Milentija Popovia 5a, 11070 Beograd, Republika Srbija


abcd
2

1. IME LEKA

Pradaxa

, kapsula, tvrda, 150 mg

INN: dabigatraneteksilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

J edna kapsula, tvrda, leka PRADAXA 150 mg sadri 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku
dabigatraneteksilat-mesilata).
Pomone supstance: Svaka kapsula, tvrda sadri 4 mikrograma boje: Sunset yellow (E110).

Za listu svih pomonih supstanci, videti odeljak 6.1.



3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda
Kapsule sa svetloplavom neprovidnom kapicom i neprovidnim telom svetlosmee boje, veliine 0
punjene ukastim peletama. Na kapici je odtampan znak kompanije Boehringer Ingelheim, a na telu je
odtampano crnom bojom R150.



4. KLINIKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije

Prevencija modanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom sa jednim ili vie faktora rizika:
Prethodni modani udar, tranzitorni ishemijski atak ili sistemska embolija (SE)
Ejekciona frakcija leve komore <40 %
Simptomatska srana insuficijencija, Klasa 2 po klasifikaciji Njujorke asocijacije za srce (NYHA)
Starost 75 godina
Starost 65 godina uz jedno od sledeeg: diabetes mellitus, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija

4.2. Doziranje i nain primene

Doziranje

Preporuena dnevna doza leka PRADAXA je 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan.
Terapiju treba nastaviti dugorono.

Za sledee dve grupe preporuena doza leka Pradaxa iznosi 220 mg, i uzima se po jedna kapsula od 110
mg dva puta na dan:
Pacijenti starosti 80 godina ili vie
Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil


abcd
3

Za sledee grupe, dnevnu dozu leka Pradaxa od 300 mg ili 220 mg treba odabrati na osnovu pojedinane
procene rizika od tromboembolije i rizika od krvarenja:
Pacijenti starosti izmeu 75-80 godina
Pacijenti sa umerenom bubrenom insuficijencijom
Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom
Ostali pacijenti u poveanom riziku od krvarenja

Videti dole i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U sluaju nepodnoenja dabigatrana, pacijente treba uputiti da se odmah jave ordinirajuem lekaru koji
e ih prebaciti na alternativnu, prihvatljivu terapijsku opciju za prevenciju modanog udara i SE
povezane sa atrijalnom fibrilacijom.

Pacijenti starijeg ivotnog doba (SPAF)

Pacijenti starosti izmeu 75-80 godina treba da primaju dozu od 300 mg u vidu jedne kapsule od 150
mg dva puta na dan. Doza od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan moe da se uzme
u obzir u pojedinanim sluajevima, po diskrecionoj odluci lekara, kada je rizik od tromboembolije mali,
a rizik od krvarenja visok (videti odeljak 4.4).

Pacijenti stari 80 i vie godina treba da primaju dnevnu dozu od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg
dva
puta na dan zbog poveanog rizika od krvarenja u ovoj populaciji.

Budui da je oteenje funkcije bubrega esto kod starijih osoba (>75 godina), pre zapoinjanja terapije
sa lekom PRADAXA, treba odrediti (CrCL) da bi se iskljuili pacijenti sa tekim oteenjem bubrene
funkcije (npr. CrCL <30 ml/min). Takoe, kod osoba na terapiji lekom PRADAXA, bubrenu funkciju
treba proveravati najmanje jednom godinje ili po potrebi ee u odreenim klinikim situacijama kada
se sumnja na smanjenje bubrene funkcije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena
izvesnih lekova, itd.) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti u riziku od krvarenja (SPAF)

Pacijente sa poveanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba kliniki paljivo
pratiti (traiti znake krvarenja ili anemije). Odluku o podeavanju doze donosi ordinirajui lekar po
proceni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta. Test koagulacije (videti odeljak 4.4)
moe da pomogne da se identifikuju pacijenti sa poveanim rizikom od krvarenja usled prekomernog
izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata u visokom
riziku od krvarenja, preporuuje se da se dnevna doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg
dva puta na dan. Kada doe do kliniki relevantnog krvarenja, terapiju treba obustaviti.

Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom, ili gastroezofagealnim refluksom treba da uzimaju dozu od 220
mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan zbog poveanog rizika od gastrointestinalnog
krvarenja (videti odeljak 4.4).

Procena bubrene funkcije (SPAF):
Kod svih pacijenata:
Bubrenu funkciju treba procenjivati izraunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre zapoinjanja
terapije lekom Pradaxa da bi se iskljuili pacijenti sa tekom bubrenom insuficijencijom (t.j.
CrCL <30 ml/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Pradaxa je kontraindikovana kod pacijenata sa
abcd
4

tekom bubrenom insuficijencijom.
Bubrenu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrene funkcije tokom
terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena odreenih lekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagom do umerenom bubrenom insuficijencijom i pacijente starosti
preko 75 godina:
Tokom terapije lekom Pradaxa bubrenu funkciju treba procenjivati najmanje jednom godinje ili
ee, po potrebi u odreenim klinikim situacijama kada se sumnja da bi bubrena funkcija
mogla da oslabi ili se pogora (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primena odreenih
lekova).

Tokom klinikog razvoja leka PRADAXA za procenu bubrene funkcije (CrCL u ml/min) koristila se
metoda Cockgroft-Gault, odnosno sledea formula:

Za kreatinin u mol/l:
1.23 (140-starost [godine]) teina [kg] ( 0.85 za ene)
koncentracija kreatinina u serumu [mol/l]

Za kreatinin u mg/dl:
72 koncentracija kreatinina u serumu [mg/dl]
(140-starost [godine]) teina [kg] ( 0.85 za ene)

Ova metoda se preporuuje kada se procenjuje CrCL pacijenta pre i za vreme terapije lekom
PRADAXA.

Bubrena insuficijencija (SPAF)

Terapija lekom PRADAXA kod pacijenata sa tekom bubrenom insuficijencijom (klirens kreatinina
(CrCL) <30 ml/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije neophodno podeavanje doze kod pacijenata sa blagom bubrenom insuficijencijom (CrCL 50-
80 ml/min). Kod pacijenata sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min)
preporuena doza leka PRADAXA je isto 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan.
Meutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogunost smanjivanja
doze PRADAXA na 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa bubrenom insuficijencijom preporuuje se paljivo kliniko praenje.

Istovremena primena leka PRADAXA sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom,
hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno nikakvo podeavanje doze kada se PRADAXA uzima istovremeno sa amjodaronom ili
hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Dozu treba smanjiti na 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan kod pacijenata koji
istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil (videti odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lek
PRADAXA i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Telesna masa (SPAF)
abcd
5


Na osnovu trenutno raspoloivih klinikih i kinetikih podataka, nije neophodno nikakvo podeavanje
doze (videti odeljak 5.2), ali se preporuuje paljivo kliniko praenje kod pacijenata ija je telesna
masa <50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol (SPAF)

Na osnovu trenutno raspoloivih klinikih i kinetikih podataka, nije neophodno nikakvo podeavanje
doze (videti odeljak 5.2).

Insuficijencija jetre (SPAF)

Pacijenti sa povienim koncentracijama enzima jetre >2 gornje granice normale (GGN) bili su
iskljueni iz studije u kojoj je ispitivana prevencija modanog udara i SE povezane sa atrijalnom
fibrilacijom. Nema terapijskih iskustava sa ovom subpopulacijom pacijenata, pa se stoga ni upotreba
leka PRADAXA ne preporuuje kod ovih bolesnika (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Prebacivanje (SPAF)

Sa terapije lekom PRADAXA na parenteralne antikoagulanse

Preporuuje se da se eka 12 asova po uzimanju poslednje doze pre prebacivanja sa
dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Sa parenteralnog antikoagulansa na lek PRADAXA

Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeu dozu alternativne
terapije, ili u trenutku obustave u sluaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin
(NFH) (videti odeljak 4.5).

Sa terapije lekom PRADAXA na antagoniste Vitamina K (VKA)

Podesiti vreme poetka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledei nain:
CrCL 50 ml/min, poeti VKA 3 dana pre obustave dabigatraneteksilata
CrCL 30-<50 ml/min, poeti VKA 2 dana pre obustave dabigatraneteksilata

S obzirom da PRADAXA moe da dovede do povienih INR vrednosti, INR test treba uraditi najmanje
dva dana po obustavljanju terapije lekom PRADAXA.


Sa VKA na lek PRADAXA

Treba obustaviti VKA. Dabigatraneteksilat se moe dati im vrednost normalizovanog internacionalnog
koeficijenta (INR) bude <2,0.

Kardioverzija (SPAF)

Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Pedijatrijska populacija (SPAF)

abcd
6

Nema relevantne primene leka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija modanog
udara i SE kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.
Ne preporuuje se terapija lekom PRADAXA kod pacijenata ispod 18 godina usled nedostatka podataka
o njegovoj bezbednosti i efikasnosti.

Proputena doza (SPAF)

Ako se doza propusti, dabigatraneteksilat se i dalje moe uzeti do 6 asova pre nego to doe vreme za
narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 asova, proputenu dozu treba sasvim
preskoiti.
Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da se nadoknadi proputena.

Nain primene (SPAF)

Lek PRADAXA treba da se uzima kao cela kapsula sa vodom, sa ili bez hrane.
Pacijente bi trebalo uputiti da ne otvaraju kapsule jer to moe da povea rizik od krvarenja (videti
odeljke 5.2 i 6.6).

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomonih supstanci leka
Pacijenti sa tekom bubrenom insuficijencijom CrCl <30 ml/min) (videti odeljak 4.2).
Aktivno, kliniki znaajno krvarenje
Lezija ili stanje koje nosi znaajan rizik od veeg krvarenja kao to su tekue ili nedavne
gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja,
povreda mozga ili kimene modine skorijeg datuma, nedavni hiruki zahvati na mozgu,
kimenoj modini ili oima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa
ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili vee intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne abnormalnosti
Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, heparini
niske molekulske teine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinux itd.),
oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u uslovima prelaska na
terapiju lekom Pradaxa, odnosno sa nje (videti odeljak 4.2), ili kada se NFH primenjuje u dozi
koja je neophodna za odravanje prohodnosti centralnog venskog ili arteriskog katetera (videti
odeljak 4.5)
Insuficijencija jetre ili oboljenje jetre koje moe da ima uticaj na preivljavanje pacijenta
Istovremena primena sa sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom
takrolimusom i dronedaronom (videti odeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Oboljenje jetre:
Pacijenti sa poveanom koncentracijom enzima jetre >2 GGN bili su iskljueni iz kontrolisane klinike
studije kojom se ispitivala prevencija modanog udara i SE povezana sa atrijalnom fibrilacijom. Ne
postoji terapijsko iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, i zbog toga se primena leka PRADAXA ne
preporuuje u ovoj populaciji pacijenata.

Rizik od krvarenja

abcd
7

Kao i sve antikoagulanse, dabigatraneteksilat treba paljivo koristiti u stanjima sa poveanim rizikom od
krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiu na hemostazu inhibicijom
inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje moe da se desi na bilo kom mestu tokom terapije
dabigatranom. Neobjanjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba do vodi ka
traenju mesta krvarenja.

Faktori kao to su smanjena bubrena funkcija (30-50 ml/min CrCl), starost 75 godina, telesna masa
<50kg, ili istovremena primena sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (kao npr. amjodaron, hinidin ili
verapamil) su povezani sa poveanim plazma koncentracijaima dabigatrana (videti odeljke 4.2, 4.5 i
5.2).

U studiji prevencije modanog udara i SE kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom, dabigatraneteksilat se dovodi u vezu sa viom stopom teih gastrointestinalnih (GI)
krvarenja, koja su se javljala statistiki znaajno ee sa dozom dabigatraneteksilata od 150 mg dva
puta na dan. Ovaj poveani rizik se belei kod pacijenata starijeg ivotnog doba ( 75 godina). Upotreba
acetilsalicilne kiseline (ASK), klopidogrela ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i
prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa poveava rizik od GI krvarenja. Kod ovih
pacijenata treba uzeti u obzir dozu od 220 mg dabigatrana, i to po jednu kapsulu od 110 mg dva puta na
dan (videti odeljak 4.2). Radi prevencije GI krvarenja treba razmotriti upotrebu PPI.

Rizik za nastanak krvarenja moe biti povean kod pacijenata koji istovremeno primaju selektivne
inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina i
norepinefrina(SNRI) (videti odeljak 4.5).

Tokom celog perioda terapije preporuuje se paljivo kliniko praenje (identifikovanje znakova
krvarenja ili anemije) posebno ako postoje kombinovani faktori rizika (videti odeljak 5.1).

Na Tabeli 1 prikazani su faktori koji mogu da poveaju rizik od hemoragije. Molimo pogledajte takoe
kontraindikacije u odeljku 4.3.

Farmakodinamski i farmakokinetski
faktori
Starost 75 godina
Faktori koji poveavaju nivoe
dabigatrana u plazmi Umerena bubrena insuficijencija (30-50 ml/min CrCL)
Vani:
Istovremena primena P-gp inhibitora (neki P-gp inhibitori
su kontraindikovani, videti odeljak 4.3 i 4.5)

Mala telesna masa (<50 kg)
Manje vani:
Farmakodinamske interakcije ASK
NSAIL
Klopidogrel
SSRI or SNRI
Ostali lekovi koji mogu negativno uticati na hemostazu
Bolesti / procedure sa posebnim
rizikom od hemoragije
Kongenitalni ili steeni poremeaji koagulacije
Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit
Skorija biopsija ili tea trauma
Bakterijski endokarditis
Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

abcd
8

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakolokih terapija (kao to su NSAIL, inhibitori agregacije
trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji znaajno poveavaju rizik od veeg krvarenja iziskuju
paljivu procenu odnosa rizika i koristi. Lek PRADAXA treba primeniti samo ako je korist vea od
procenjenog rizika od krvarenja.

Terapija lekom PRADAXA u principu ne zahteva rutinsko praenje antikoagulacije. Meutim, merenje
intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom moe da bude od koristi kako bi se izbegla
preterano visoka izloenost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika. INR test je nepouzdan
kod pacijenata koji primaju lek PRADAXA i prijavljivana su lano-pozitivna poveanja INR vrednosti.
Zbog toga INR ne treba raditi. Razblaeno Trombinsko Vreme (dTT), Ekarinsko vreme koagulacije
(ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, ali
ovo nisu standardizovani testovi i njihove rezultate treba tumaiti sa oprezom (videti odeljak 5.1).

Tabela 2 prikazuje granine vrednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja
koje mogu da budu povezane sa poveanim rizikom od krvarenja

Test (na kraju intervala doziranja)
dTT [ng/ml] >67
ECT [x-puta poveane vrednosti
iznad normale]
Nema podataka
aPTT [x- puta poveane vrednosti
iznad normale]
>1.3
INR Ne treba raditi
(videti odeljak 5.1)

Pacijenti koji razviju akutnu bubrenu insuficijenciju treba da prekinu sa primenom leka PRADAXA
(videti odeljak 4.3).

Ogranieni podaci postoje za primenu kod pacijenata telesne mase <50kg (videti odeljak 5.2).

Ukoliko doe do tekih krvarenja, terapiju lekom treba obustaviti i ispitati uzrok krvarenja (videti
odeljak 4.9).

Lekove koje mogu da poveaju rizik od krvarenja ne treba davati zajedno s lekom PRADAXA ili ih
treba primeniti s oprezom (videti odeljak 4.5).

Primena fibrinolitikih lekova u terapiji akutnog ishemijskog modanog udara

Primena fibrinolitikih lekova u terapiji akutnog ishemijskog modanog udara se moe razmotriti kod
pacijenata ije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze GGN prema lokalnim referentnim vrednostima.

Interakcija sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa snanim induktorima P-glikoproteina (kao to su
rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin) moe da dovede do smanjenja
koncentracije dabigatrana u plazmi i trebalo bi je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Hirurke ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurkim ili drugim invazivnim procedurama
su u poveanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurke intervencije mogu da iziskuju privremenu
abcd
9

obustavu dabigatraneteksilata.

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praenje antikoagulanasa.
Kod pacijenata sa bubrenom insuficijencijom klirens dabigatrana moe da potraje due (videti odeljak
5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim sluajevima test koagulacije (videti odeljke
4.4 i 5.1) moe da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.

Preoperativna faza

Na Tabeli 3 dat je saet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurkih ili invazivnih procedura.

Bubrena
funkcija
(CrCL ml/min)
Procenjeno
poluvreme
eliminacije
(sati)
Prekid primene dabigatrana pre elektivne hirurgije
Visok rizik od krvarenja ili
velike hirurgije
Standardni rizik
80 ~13 2 dana pre 24 sata pre
50 - < 80 ~15 2-3 dana pre 1-2 dana pre
30 - <50 ~18 4 dana pre 2-3 dana pre (>48 sati)


Ako je potrebna akutna intervencija, dabigatraneteksilat treba privremeno obustaviti. Operaciju
/intervenciju treba odloiti ako je mogue mogue najmanje 12 sati od uzimanja poslednje doze. Ako se
operacija ne moe odloiti, rizik od krvarenja moe da bude povean. Rizik od krvarenja treba odmeriti
u odnosu na hitnost intervencije (za kardioverziju pogledati odeljak 4.2).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao to je spinalna anestezija mogu da zahtevaju ouvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma moe da bude povean u sluajevima traumatske ili
ponavljane punkcije i produene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da
proe interval od najmanje 2 asa pre davanja prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju
estu opservaciju da se prepoznaju neuroloki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Post-operativni pacijenti sa poveanim rizikom od krvarenja

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, pre svega pacijente sa
umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min), treba leiti oprezno (videti odeljke 4.4 i
5.1). Terapiju ponovo uvoditi tek poto se postigne kompletna hemostaza.

Pacijenti u visokom riziku od hirurkog mortaliteta i sa intrinzinim faktorima rizika za
tromboembolijske dogaaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su sasvim ogranieni, pa se stoga
kod njih savetuje oprezna terapija.

Infarkt miokarda

U studiji faze III, RE-LY (videti odeljak 5.1) sveukupna stopa infarkta miokarda (MI) iznosila je
godinje 0,82 % za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% za dabigatraneteksilat 150 mg
dva puta na dan i 0,64 % za varfarin, gde se belei poveanje relativnog rizika za dabigatran od 29 %,
abcd
10

odnosno 27 % u poreenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najvei apsolutni rizik od MI beleio
se u sledeim podgrupama, i to sa slinim relativnim rizikom: pacijenti koji su ve imali MI, pacijenti
65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve
komore <40 %, i pacijenti sa umerenom bubrenom disfunkcijom. tavie, vei rizik od MI belei se
kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

Pacijenti sa vetakim sranim zaliscima

Efikasnost i bezbednost leka PRADAXA nije ispitivana kod pacijenata sa vetakim sranim zaliscima.
Zbog toga se primena leka PRADAXA ne preporuuje kod ovih pacijenata.

Boje

PRADAXA tvrde kapsule sadre boju Sunset yellow (E110), koja moe da izazove alergijske reakcije.


4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita:

Nema iskustva, ili su veoma ograniena, u pogledu istovremene primene leka PRADAXA i sledeih
lekova to moe poveati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao to su nefrakcionisani heparini (NFH),
niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitiki lekovi i
antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori
agregacije trombocita kao to su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor,
dekstran, sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu ogranienih podataka prikupljenih u fazi III RE-LY studije kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom zabeleeno je da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa
poveava stope veih krvarenja za priblino 2,5 puta kako sa dabigatraneteksilatom, tako i sa
varfarinom, i ovo je uglavnom bio sluaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi
antikoagulans (videti odeljak 4.3).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se odri ugraeni centralni venski ili arterijski
kateter (videti odeljak 4.3).

Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
(videti odeljak 5.1) primeeno je da istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASA ili klopidogrela
priblino udvostruuje stope veih krvarenja i sa dabigatran eteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak
4.4).

Klopidogrel: U studiji faze I na mladim, zdravim dobrovoljcima mukog pola istovremena primena
dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala vee produenje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na
monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIK,ss i C
max
,ss i mere koagulacije za dejstvo
dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u sutini
neizmenjeni u poreenju sa
kombinovanom terapijom i odgovarajuim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg
klopidogrela, dabigatran PIK,ss i C
max
,ss poveani su za oko 30-40 % (videti odeljak 4.4) (videti takoe
pasus o ASK ispod).

abcd
11

ASK: Dejstvo istovremenog davanja dabigatraneteksilata i ASK na rizik od krvarenja ispitivan je kod
pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji faze II u kojoj je istovremeno primenjena randomizovana
terapija ASK. Na osnovu analize logistike regresije, istovremeno davanje ASK i 150 mg
dabigatraneteksilata dva puta na dan moe da povea rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa
81 mg ASK, odnosno za 24 % sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.

NSAIL: Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu perioperativnu analgeziju, nisu povezani sa
poveanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroninom upotrebom u studiji
RE-LY, NSAIL su poveavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatran i uz varfarin. Prema
tome, zbog rizika od hemoragije, pre svega kod NSAIL sa poluvremenom eliminacije >12 asova,
preporuuje se paljivo posmatranje da se uoe znaci krvarenja (videti odeljak 4.4).

NMH: Istovremena upotreba NMH, kao to su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana.
Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24
sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno nie nego po davanju
samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Vei rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeleen je
po davanju dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poreenju sa rizikom posle davanja
samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenoenja dejstva enoksaparina i ne smatra se
kliniki relevantnim. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu se znaajnije
menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metabolikim profilom dabigatrana:
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliu pomou citohrom P450 sistema i nemaju in vitro
efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne oekuju interakcije lekova koji se ovim
putem metaboliu sa dabigatranom.

Interakcije sa transporterima

Inhibitori P-glikoproteina

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Istovremena primena sa snanim P-
gp inhibitorima (kao to su amjodaron, verapamil, hinidin, ketokonazol, dronedaron i klaritromicin) se
oekuje da e dovesti do poveanih plazma koncentracija dabigatrana.

Ukoliko nije drugaije opisano, paljivo kliniko praenje (u smislu traenja znakova krvarenja ili
anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snanim P-gp inhibitorima. Test
koagulacije pomae da se identifikuju pacijenti sa poveanim rizikom od krvarenja usled poveanog
izlaganja dabigatranu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Sistemski primenjeni ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus i dronedaron su kontraindikovani
(videti odeljak 4.3). Oprez bi trebalo primeniti sa snanim inhibitorima P-glikoproteina (npr. amjodaron,
hinidin ili verapamil) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ketokonazol: Ketokonazol je poveao ukupne PIK
0-
, i C
max
vrednosti dabigatrana za 138% odnosno
135% nakon pojedinane doze od 400 mg, i 153% odnosno 149%, nakon vie doza od 400 mg
ketokonazola jednom dnevno. Ketokonazol nije uticao na vreme do postizanja vrne koncentracije,
terminalno poluvremene eliminacije i srednje vreme zadravanja (mean residence time), (videti odeljak
4.4). Istovremena primena sa sistemskim ketokonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Dronedaron: Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK
0-
,i
C
max
vrednosti dabigatrana su se poveavale 2.4 puta ((+136 % ), odnosno 2.3 puta, (+125 %) nakon
abcd
12

viestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2.1puta (+114 %) , odnosno 1.9 puta
(+87 %), nakon pojedinane doze od 400 mg dronedarona. Dronedaron nije uticao na terminalno
poluvreme eliminacije i bubreni klirens dabigatrana. Kada su pojedinane i viestruke doze
dronedarona bile davane 2 sata nakon dabigatraneteksilata, poveanje PIK
0-
, dabigatrana iznosilo je 1.3,
odnosno 1.6 puta. Istovremena primena sa dronedaronom je kontraindikovana.

Amjodaron: Kada se PRADAXA primenjivala zajedno sa pojedinanom oralnom dozom amjodarona od
600 mg, veliina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se sutinski nisu
menjali. PIK i C
max
dabigatrana su bili poveani oko 60%, odnosno 50%. Mehanizam interakcije nije u
potpunosti razjanjen. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa
lekovima moe da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4).
Preporuuje se paljivo kliniko praenje kada se dabigatraneteksilat primenjuje zajedno sa
amjodaronom, a naroito u sluaju krvarenja, pre svega kod pacijenata koji imaju blago do umereno
smanjenu bubrenu funkciju.

Hinidin: Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je
davan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a treeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran
PIK, ss i C
max
su bili poveani u proseku za 53% odnosno 56% tokom istovremene primene sa
hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Preporuuje se paljivo kliniko praenje kada se
dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa hinidinom, a naroito u prisustvu krvarenja, pre svega kod
pacijenata koji imaju blago do umereno smanjenu bubrenu funkciju

Verapamil: Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primenjenim
verapamilom, C
max
i PIK dabigatrana su bili povieni, ali veliina ove promene se razlikuje u zavisnosti
od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Najvee poveanje izloenosti dabigatranu je bilo primeeno sa prvom dozom verapamil formulacije sa
trenutnim oslobaanjem primenjene 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (poveanje C
max
od oko 180
% i PIK od oko 150 %). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa
usporenim otputanjem supstance (poveanje C
max
od oko 90 % i PIK od oko 70 %), ili primenom vie
doza verapamila (poveanje C
max
od otprilike 60 % i PIK od oko 50 %).

Kod pacijenata koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza leka PRADAXA bi
trebalo da bude smanjena na 220 mg, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta dnevno (videti
odeljak 4.2). Zbog toga se preporuuje paljivo kliniko praenje kada se dabigatran primenjuje
istovremeno sa verapamilom, a posebno u sluaju krvarenja, pre svega kod pacijenata sa blagom do
umerenom bubrenom insuficijencijom.

Nije primeena znaajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata posle dabigatraneteksilata
(poveanje C
max
od oko 10 % i PIK od oko 20 %). Ovo je objanjeno kompletnom resorpcijom
dabigatrana nakon 2 sata (videti odeljak 4.4).

Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primeni istovremeno sa
dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primeeno je poveanje PIK od otprilike 19 % i C
max

od oko 15 % bez bilo kakvog klinikog bezbednosnog znaaja. Meutim, kod pacijenata koji su dobijali
dabigatran, kliniki znaajna interakcija ne moe da bude iskljuena ukoliko se kombinuje sa
klaritromicinom. Zbog toga, paljiv monitoring treba da bude sproveden ukoliko se dabigatraneteksilat
primenjuje istovremeno sa klaritormicinom, a naroito u prisustvu krvarenja, pre svega kod pacijenata
koji imaju blagu do umereno oteenu bubrenu funkciju.

Sledei snani inhibitori P-glikoproteina nisu bili kliniki ispitivani, ali na osnovu rezultata in vitro
abcd
13

studija moe se oekivati slian efekat kao sa ketokonazolom: itrakonazol, takrolimus i ciklosporin, koji
su kontraindikovani (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena leka PRADAXA sa posakonazolom se ne preporuuje, jer ne postoje rezultati ni
klinikih ni in vitro studija.


Induktori P-glikoproteina:

Istovremena primena leka PRADAXA sa induktorima P-glikoproteina (kao to su rifampicin,
Hypericum perforatum, karbamazepin ili fenitoin) moe da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba
je izbegavati (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Rifampicin: Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno
tokom 7 dana je smanjila ukupnu vrnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloenost leku za 65,5 %
odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen to je dovelo do izloenosti dabigatranu koja je bila
blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primeeno
dalje poveanje bioraspoloivosti nakon dodatnih sedam dana.

Drugi lekovi koji deluju na P-glikoprotein:
Inhibitori proteaza, ukljuujui ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaza, deluju
na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili prouavani i zbog toga se ne
preporuuje njihova istovremena primena sa lekom PRADAXA.

Supstrati za P-glikoprotein:
Digoksin: U studiji u koju su bila ukljuena 24 zdrava ispitanika, pri primeni leka PRADAXA zajedno
sa digoksinom, nije bilo promena u izloenosti digoksinu i nije bilo relevantnih klinikih promena u
izloenosti dabigatranu.

Istovremena primena sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivnim
inhibitorima preuzimanja serotonina i norepinefrina SNRI)

SSRI i SNRI su poveavali rizik od krvarenja u RE-LY studiji kod svih grupa pacijenata.

pH eluca:
Pantoprazol: Kada se lek PRADAXA primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaeno je smanjenje u
povrini ispod krive plazma koncentracija vreme od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske
pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa lekom PRADAXA u klinikim ispitivanjima i istovremena
primena nije uticala na smanjenje efikasnosti leka PRADAXA.

Ranitidin: Primena ranitidina zajedno sa lekom PRADAXA nije imala kliniki znaajan efekat na stepen
resorpcije dabigatrana.


4.6. Primena u periodu fertiliteta, trudnoe i dojenja

Trudnoa

Ne raspolae se adekvatnim podacima o upotrebi leka PRADAXA kod trudnica.
Studije na ivotinjama su pokazale reproduktivnu toksinost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za
abcd
14

ljude nije poznat.

ene u plodnom dobu treba da izbegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije
dabigatraneteksilatom. Lek PRADAXA ne bi trebalo koristiti tokom trudnoe osim ukoliko za tim ne
postoji jasna potreba.

Period dojenja

Ne raspolae se klinikim podacima o efektima dabigatrana na odojad tokom perioda dojenja.
Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom PRADAXA.

Fertilitet

Nema raspoloivih podataka na ljudima.
U ispitivanjima na ivotinjama, uticaj na fertilitet enki je uoen u obliku smanjenja implantacije
embriona i u poveanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta vei
koncentracija izloenosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primeeni drugi efekti na fertilitet enki. Nije
bilo uticaja na fertilitet mujaka. Pri dozama koje su bile toksine majkama (5-10 puta vea plazma
izloenost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno
sa poveanjem u fetalnim varijacijama su uoeni kod pacova i kunia. U pre-i postnatalnoj studiji,
poveanje u fetalnom mortalitetu je primeeno pri dozama koje su bile toksine kod enki (doza koja
korespondira plazma izloenosti na nivou 4 puta veem od onog uoenog kod pacijenata).

4.7. Uticaj na psihofizike sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mainama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja motornimvozilomi rukovanja mainama.


4.8. Neeljena dejstva

U pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija modanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom, ukupno 12.091 pacijenata je randomizovano da primaju dabigatraneteksilat. Od njih su
6.059 primali 150 mg dabigatran eteksilata dva puta na dan, dok je 5.983 primalo doze od 110 mg dva
puta na dan.

Sveukupno, oko 22 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom leenih u cilju prevencije modanog udara i
SE (dugotrajna terapija, do 3 godine) imalo je neeljene reakcije.

Najee prijavljivane neeljene reakcije su krvarenja koja su nastupila kod oko 16,5 % pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom koji su leeni sa ciljem prevencije modanog udara i SE.

Iako retko prijavljivana u klinikim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja,
nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajua, ivotno-ugroavajua ili da ak dovedu do
smrtnih ishoda.

Neeljene reakcije

Tabela 4 prikazuje neeljene reakcije identifikovane tokom primarne prevencije tromboembolijskog
modanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom klasifikovane prema SOC klasifikaciji
neeljenih dejstava po organskim sistemima (SOC System Organ Classes) i koristei sledeu
abcd
15

konvenciju: veoma esta (1/10); esta (1/100, <1/10); povremena (1/1000, <1/100), retka (1/10000,
<1/1000); veoma retka (<1/10000); nije poznato (ne moe da bude procenjeno na osnovu raspoloivih
podataka).

SOC / Preporueni naziv Prevencija modanog udara i SE kod pacijenata sa
atrijalnom fibrilacijom
Dabigatraneteksilat 110 mg
dva puta na dan
Dabigatraneteksilat 150 mg
dva puta na dan
Broj leenih pacijenata
5.983 6.059
Poremeaji krvi i limfnog sistema
Anemija esto esto
Smanjenje koncentracije
hemoglobina
Povremeno Povremeno
Trombocitopenija Povremeno Povremeno
Smanjenje hematokrita Retko Retko
Imunoloki poremeaji
Preosetljivost na lek Povremeno Povremeno
Ospa Povremeno Povremeno
Pruritus Povremeno Povremeno
Urtikarija Retko Retko
Bronhospazam Nije poznato Veoma retko
Poremeaji nervnog sistema
Intrakranijalna hemoragija Povremeno Povremeno
Vaskularni poremeaji
Hematom Povremeno Povremeno
Hemoragija Povremeno Povremeno
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremeaji
Epistaksa esto esto
Hemoptizije Povremeno Povremeno
Gastrointestinalni poremeaji
Gastrointestinalna hemoragija esto esto
Abdominalni bol esto esto
Dijareja esto esto
Dispepsija esto esto
Nauzeja esto esto
Rektalna hemoragija Povremeno Povremeno
Hemoroidalna hemoragija Povremeno Povremeno
Gastrointestinalni ulkus Povremeno Povremeno
Gastroezofagitis Povremeno Povremeno
Gastroezofagealna refluksna
bolest
Povremeno Povremeno
Povraanje Povremeno Povremeno
Disfagija Povremeno Povremeno
Hepatobilijarni poremeaji
Poveanje nivoa alanin- Povremeno Povremeno
abcd
16

aminotransferaze
Poveanje nivoa aspartat-
aminotransferaze
Povremeno Povremeno
Poremeena funkcija
jetre/izmenjeni testovi funkcije
jetre
esto esto
Poveenje koncentracija enzima
jetre
Retko Retko
Hiperbilirubinemija Retko Retko
Poremeaji na nivou koe i potkonog tkiva
Krvarenje iz koe Povremeno Povremeno
Poremeaji miino-skeletnog, vezivnog i kotanog tkiva
Hemartroza Retko Retko
Poremeaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Genitouroloka hemoragija Povremeno esto
Hematurija Povremeno Povremeno
Opti poremeaji i reakcije na mestu primene
Hemoragija na mestu injekcije Retko Retko
Hemoragija na mestu katetera Retko Retko
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije
Hemoragija na mestu incizije Povremeno Povremeno

Krvarenje

Tabela 5 pokazuje epizode krvarenja svrstane kao teko, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom
klinikom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog modanog udara i SE kod
pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Dabigatraneteksilat
110 mg dva puta na
dan
Dabigatraneteksilat
150 mg dva puta na dan
Varfarin

Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022
Veliko krvarenje 342 (2,87 %) 399 (3,32 %) 421 (3,57 %)
Intrakranijalno krvarenje 27 (0,23 %) 38 (0,32 %) 90 (0,76 %)
GI krvarenje 134 (1,14 %) 186 (1,57 %) 125 (1,07 %)
Fatalno krvarenje 23 (0,19 %) 28 (0,23 %) 39 (0,33 %)
Malo krvarenje 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Bilo koje krvarenje 1 754 (14,74 %) 1 993 (16,56 %) 2 166 (18,37 %)

Veliko krvarenje se definie kao ispunjavanje jednog ili vie od sledeih kriterijuma:
Krvarenje povezano sa snienjem hemoglobina od najmanje 20 g/l ili koje dovodi do transfuzije od
najmanje 2 jedinice krvi ili koncentrovanih elija.

Simptomatsko krvarenje u kritinoj oblasti ili organu: intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili
intramuskularno sa kompartment sindromom, retroperitonealno krvarenje, intraartikularno krvarenje ili
perikardijalno krvarenje.

Velika krvarenja se klasifikuju kao opasna po ivot ako ispunjavaju jedan ili vie od sledeih
kriterijuma:
Fatalno krvarenje; simptomatsko intrakranijalno krvarenje; snienje hemoglobina od najmanje 50 g/l;
abcd
17

transfuzije najmanje 4 jedinice krvi ili koncentrovanih elija krvi; krvarenje povezano sa hipotenzijom
koje zahteva upotrebu intravenskih inotropnih agenasa; krvarenje gde je potrebna hirurka intervencija.

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na
dan, imali su znaajno nii rizik od krvarenja opasnih po ivot i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata
na varfarinu [p <0,05]. Obe jaine doza dabigatraneteksilata su takoe bile povezane sa statistiki
znaajno niom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat
110 mg dva puta na dan imali su znaajno manji rizik od velikih krvarenja u poreenju sa varfarinom
(koeficijent hazardnosti 0,80 [p=0,0026]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150
mg dva puta na dan imali su znaajno vei rizik od velikih GI krvarenja u poreenju sa varfarinom
(koeficijent hazardnosti 1,47 [p=0,0008]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata 75
godina.
Klinika korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji modanog udara i SE i smanjenja rizika od IKH
u poreenju sa varfarinom ouvana je u svim pojedinanim podgrupama, npr. bubrene insuficijencije,
godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao to su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-
gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izloene poveanom riziku od velikog krvarenja kada se lee
antikoagulansima, poveani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se
tipino via u prvih 3-6 meseci po uvoenju terapije dabigatraneteksilatom.

Infarkt miokarda

U studiji RE-LY, u poreenju sa varfarinom godinja stopa infarkta miokarda za dabigatraneteksilat
poveana je sa 0,64 % (varfarin) do 0,82 % (dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan) / 0,81 %
(dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan) (videti odeljak 5.1).


4.9. Predoziranje

Doze dabigatraneteksilata koje premauju preporuene doze izlau pacijenta poveanom riziku od
krvarenja.

U sluaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za
krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponavljana dTT merenja
dozvoljavaju predvianje vremena kada odreene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute
(videti odeljak 5.1), takoe u sluaju da budu zapoete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije moe da zahteva prekid terapije lekom PRADAXA. Ne postoji
specifian antidot za dabigatran. U sluaju hemoragijskih komplikacija, terapija mora da se prekine a
izvor krvarenja mora da se ispita. Poto se dabigatran prevashodno izluuje putem bubrega, mora se
odravati adekvatna diureza. Treba razmotriti uvoenje odgovarajue potporne terapije kao to je
hirurka hemostaza i nadoknada izgubljene krvi.

Mogu se uzeti u obzir koncentrati aktiviranih protrombinskih kompleksa (npr., FEIBA) ili
rekombinantni Faktor VIIa ili koncentrati faktora koagulacije II, IX i X. Postoje odreeni
eksperimentalni dokazi koji podravaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji)
antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u klinikim uslovima i moguem
riziku od povratne (rebound) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da
postanu nepouzdani po davanju predloenih agenasa za reverziju. Treba biti oprezan kada se tumae
rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogunosti davanja koncentrata trombocita u sluajevima u
kojima postoji trombocitopenija ili ako su korieni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu
abcd
18

simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajueg lekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u sluaju veeg krvarenja, treba konsultovati
strunjaka za koagulaciju.

Kako se dabigatran slabo vezuje za proteine plazme, moe da bude dijaliziran; postoji ogranieno
kliniko iskustvo da bi se prikazala korist ovog pristupa u klinikim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

5. FARMAKOLOKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina
ATC kod: B01AE07

Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakoloku aktivnost.
Nakon oralnog unoenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize
katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moan, kompetitivan, reverzibilan direktan
inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

Poto trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omoguava pretvaranje fibrinogena u fibrin,
njegova inhibicija spreava stvaranje tromba. Dabigatran takoe inhibira slobodni trombin, trombin
vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Studije na ivotinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotinu efikasnost i antikoagulantno dejstvo
dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa kod raznih
ivotinjskih modela tromboze.

Postoji jasna korelacija izmeu koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na
osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produava Trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog razblaenog Trombinskog Vremena (dTT) obezbeuje procenu koncentracije
dabigatrana u plazmi koja moe da se uporedi sa oekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi.

ECT test moe neposredno da ukae na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se iroko koristi i omoguava da se
aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom.Medjutim, aPTT test ima
ogranienu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naroito pri
visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Visoke vrednosti aPTT treba da budu tumaene sa
oprezom.

U principu, moe se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odraavaju vrednosti
dabigatrana i da mogu da pomognu pri procenu rizika od krvarenja, npr.u sluaju da prelaze 90.percentil
poetnih vrednosti dabigatrana ili poetnih vrednosti aPTT testa, smatra se da je rizik za nastanak
krvarenja povean.

Geometrijska sredina vrne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnotee, merena 2 sata nakon
primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 ng/ml, sa opsegom 117 275
ng/ml (opseg 25. 75. percentil). Geometrijska sredina najnie koncentracije dabigatrana merene ujutru
abcd
19

na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon veernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku
91,0 ng/ml, sa opsegom 61,0 143 ng/ml (opseg 25. 75. percentil).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom leenih za prevenciju modanog udara i SE sa
150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno:
90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 ng/ml, mereno pri najnioj
koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze),
Najnia vrednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je poviena otprilike 3 puta iznad
gornje granice normale, sto je odgovaralo observiranom 90.percentilu produenja ECT od 103
sekunde,
aPTT vrednost dvostruko vea od gornje granice normale (produenje aPTT od oko 80 sekundi),
pri najnioj vrednosti (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je observiranom
90.percentilu.

Kliniki dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomizovana ocena
dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrine, multinacionalne, randomizovane studije u
paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150
mg dva puta na dan) u poreenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom koji su imali umereni do visoki rizik od modanog udara i SE. Glavni cilj ove studije bio je
da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poreenju sa varfarinom za smanjenje pojave
meovitog parametra praenja, modanog udara i SE. Analizirana je i statistika superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18.113 pacijenata, srednje starosti 71,5 godina i srednjeg
skora rizika od modanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS
2
) od 2,1. Populaciju pacijenata inilo
je 64 % mukaraca, 70 % ljudi bele rase i 16 % azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju
varfarin, srednji procenat sa vremenom u terapijskom rasponu (time in therapeutic range - TTR) (INR 2-
3) iznosio je 64,4 % (medijana TTR 67 %).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u
odnosu na varfarin za prevenciju modanog udara i SE kod ispitanika as atrijalnom fibrilacijom, sa
smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan
znaajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog modanog udara, vaskularne smrti, IKH i
ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope velikog krvarenja sa ovom dozom bile su sline kao sa
varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno ei sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i
150 mg dva puta na dan u poreenju sa varfarinom (koeficijent hazardnosti 1,29; p =0,0929 i koeficijent
hazardnosti 1, 27; p = 0,1240). Sa poboljanim praenjem INR zabeleene koristi od
dabigatraneteksilata u poreenju sa varfarinom se smanjuju.


Tabele 6-8 pokazuju detalje kljunih rezultata u ukupnoj populaciji:
Tabela 6: Analiza prve pojave modanog udara ili SE (primarni parametar praenja) tokom ispitivanog
ispitivanog perioda u RE-LY perioda u RE-LY

Dabigatraneteksilat
110 mg dva puta na dan
Dabigatraneteksilat
150 mg dva puta na
dan
Varfarin

Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022
Modani udar i/ili SE
Incidencije (%) 183 (1,54) 134 (1,11) 202 (1,71)
abcd
20

Koeficijent hazardnosti u
during the study period in
RE-LY odnosu na varfarin
(95 % CI)
0,90 (0,74; 1.10)

0,65 (0,52; 0.81)


Superiornost po p-
vrednosti
p =0,2943 p =0,0001
% se odnosi na godinju stopu dogaaja


Tabela 7: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog modanog udara tokom ispitivanog
perioda u RE-LY
Dabigatraneteksilat
110 mg dva puta na
dan
Dabigatraneteksilat
150 mg dva puta na dan
Varfarin

Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022
Modani udar
Incidencije (%) 171 (1,44) 122 (1,01) 186 (1,58)
Koeficijent hazardnosti u
odnosu na varfarin (95 % CI)
0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
p-vrednost 0,3828 0,0001
SE
Incidencije (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Koeficijent hazardnosti u
odnosu na varfarin (95 % CI)
0,71 (0.37; 1.38) 0,61 (0.30; 1.21)
p-vrednost 0,3099 0,1582
Ishemijski modani udar
Incidencije (%) 152 (1,28) 103 (0,86) 134 (1,14)
Koeficijent hazardnosti u
odnosu na varfarin (95 % CI)
1,13 (0,.89; 1.42) 0,75 (0.58; 0.97)
p-vrednost 0,3139 0,0296
Hemoragijski modani udar
Incidencije (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Koeficijent hazardnosti u
odnosu na varfarin (95 % CI)
0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)

p-vrednost <0,001 <0,001
% se odnosi na godinju stopu dogaaja


Tabela 8: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preivljavanja tokom ispitivanog
perioda u RE-LY.
Dabigatraneteksilat
110 mg dva puta na
dan
Dabigatraneteksilat
150 mg dva puta na dan
Warfarin

Randomizovani ispitanici 6 015 6 076 6 022
Ukupan mortalitet
abcd
21

Incidencije (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Koeficijent hazardnosti u
odnosu na varfarin (95 % CI)
0,91 (0,80; 1.03) 0,88 (0.77; 1.00)
p-vrednost 0,1308 0,0517
Vaskularni mortalitet
Incidencije (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Koeficijent hazardnosti u
odnosu na varfarin (95 % CI)
0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
p-vrednost 0,2081 0,0430
% se odnosi na godinju stopu dogaaja

Tabele 9-10 pokazuju rezultate efikasnosti i bezbednosti primarnih parametara praenja u relevantnim
podgrupama.

Za primarni parametar praenja, modani udar i SE, nisu identifikovane podgrupe (tj. godine starosti,
telesna masa, pol, bubrena funkcija, etniko poreklo, itd.) sa razliitim rizikom u odnosu na varfarin.


Tabela 9: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za modani udar/SE po podgrupama
Parametar
praenja
Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta
na dan u poreenju sa varfarinom
Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta
na dan u poreenju sa varfarinom
Starost (godine)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65 i <75 0,87 (0,62; 1.20) 0,68 (0,47; 0,96)
75 0,88 (0,66; 1,17) 0,67 (0,49; 0,90)
80 0,68 (0,44; 1,05) 0,65 (0,43; 1,00)
CrCL(ml/min)
30 i <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,47 (0,30; 0,74)
50 i <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
80 0,83 (0,52; 1,32) 0,71 (0,44; 1,15)

Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra bezbednosti, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i
godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poreenju sa varfarinom poveavao se sa
godinama. Relativni rizik bio je najvei kod pacijenata 75 godina. Istovremena primena
antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela priblino udvostruuje stope veih krvarenja i sa
dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. Nije bilo znaajne interakcije efekta leenja sa podgrupama
bubrene funkcije i skora CHADS
2
.

Tabela 10: Koeficijent hazardnosti i 95 % CI za velika krvarenja po podgrupama
Parametar
praenja
Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta
na dan u poreenju sa varfarinom
Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta
na dan u poreenju sa varfarinom
Starost (godine)
<65 0,33 (0,19; 0,59) 0,36 (0,21; 0,62)
65 i <75 0,70 (0,56; 0.89) 0,80 (0,64; 1,00)
75 1,01 (0,83; 1,23) 1,18 (0,98; 1,43)
80 1,12 (0,84; 1,49) 1,35 (1,03; 1,77)
abcd
22

CrCL(ml/min)
30 i <50 1,00 (0,77; 1,29) 0,94 (0,72; 1,21)
50 i <80 0,76 (0,61; 0,93) 0,89 (0,73; 1,08)
80 0,59 (0,43; 0,82) 0,84 (0,62; 1,13)
ASK 0,85 (0,68; 1,05) 0,92 (0,75; 1.14)
Klopidogrel 0,88 (0,56; 1.37) 0,95 (0,62; 1,46)


Pedijatrijska populacija:
Evropska Agencija za lekove (EMA) je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lekom
PRADAXA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih dogaaja u
odobrenoj indikaciji (videti odeljak 4.2 za primenu u pedijatrijskoj populaciji).

Etniko poreklo:
Nisu uoene kliniki relevantne etnike razlike meu pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima,
Hispanjolcima, J apancima ili Kinezima.


5.2. Farmakokinetiki podaci

Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je
aktivna forma leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata esteraza katalizovanom hidrolizom
u aktivni princip dabigatran je preteno metabolika reakcija. Apsolutna bioraspoloivost dabigatrana
nakon oralnog unoenja leka PRADAXA je oko 6,5%.

Nakon oralne primene leka PRADAXA kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetiki profil dabigatrana u
plazmi se karakterie naglim poveanjem koncentracija u plazmi sa C
max
koji se postie za 0,5 i 2,0 sata
nakon unoenja.

Resorpcija:
Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je
relativno sporu resorpciju u poreenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujui blagu krivu
odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih vrnih koncentracija. Vrne koncentracije u
plazmi dostiu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao to su
anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije oralno primenjenog leka.
U jednoj od studija je primeeno da je spora i odloena resorpcija leka obino prisutna samo na dan
operacije. Tokom sledeih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa vrnim koncentracijama u plazmi 2
sata nakon primene leka.

Hrana ne utie na bioraspoloivost dabigatraneteksilata ali odlae vreme do postizanja vrne
koncentracije u plazmi za 2 sata.

Oralna bioraspoloivost moe da bude poveana za 75% u odnosu na referentnu formulaciju kapsule
kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omota. Tako, integritet HPMC kapsula
treba uvek da bude sauvan tokom klinike primene kako bi se izbeglo nenamerno poveanje
bioraspoloivosti dabigatran-eteksilata. Zbog toga, pacijente treba savetovati da ne otvaraju kapsule i ne
uzimaju samo pelete (npr. da ih posipaju po hrani ili piu) (videti odeljak 4.2).

Distribucija:
Zapaena je niska (34-35 %) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma
abcd
23

proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70L je bio vei od totalnog volumena telesne tenosti
to ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.
C
max
i povrina ispod krive plazma koncentracija-vreme su srazmerni dozi. Plazma koncentracije
dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod
zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12
14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno-nezavisno. Ukoliko je bubrena funkcija oteena
poluvreme eliminacije je produeno, kao to je prikazano u tabeli 11.

Metabolizam i izluivanje:
Metabolizam i izluivanje dabigatrana ispitani su na zdravim mukim ispitanicima kojima je intravenski
ubrizgana jednokratna doza radioaktivno obeleenog dabigatrana. Posle intravenske primene,
radioaktivnost koja potie od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procenjeno je da
je 6% od primenjene doze izlueno putem fecesa. Ukupno je izlueno 88-94% unete radioaktivne doze,
168 h nakon unoenja.
Dabigatran se konjuguje formirajui farmakoloki aktivne acilglukuronide. Postoje etiri pozicijska
izomera, 1O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri emu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupnog
dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primetiti samo uz pomo visoko osetljivih
analitikih metoda. Dabigatran se izluuje uglavnom u neizmenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100
ml/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Posebne populacije

Bubrena insuficijencija:
U studijama faze I povrina ispod krive (PIK) dabigatrana posle oralne primene leka PRADAXA je oko
2,7 puta vea kod dobrovoljaca sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL izmeu 30-50 ml/min) u
odnosu na one bez bubrene insuficijencije.

Kod malog broja dobrovoljaca sa tekom bubrenom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), povrina
ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta vea, a poluvreme eliminacije oko 2 puta due nego kod
pacijenata bez bubrene insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 11: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oteenom
bubrenom funkcijom
Glomerularna filtracija
(CrCL,)
[ml/min]
Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg)
poluvreme eliminacije
[h]
80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
50 - <80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
30 - <50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Klirens dabigatrana uz pomo hemodijalize bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom
bubrene insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovoena sa stopom protoka od
700 ml/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za
posledicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Koliina leka uklonjena dijalizom
je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona
aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja
na odnos PK/PD.

Srednja vrednost CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-
abcd
24

LY imala je CrCL >50 - <80 ml/min. Pacijenti sa umerenom bubrenom insuficijencijom (CrCL
izmeu 30 - 50 ml/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81-puta vee koncentracije dabigatrana u plazmi
pre i posle doze, kada su uporeeni sa ispitanicima bez bubrene insuficijencije (CrCL 80 ml/min).

Stariji pacijenti:
Specifine farmakokinetike studije faze I u koje su bili ukljueni stariji ispitanici pokazale su poveanje
PIK od 40-60% i vie od 25% u C
max
u poreenju sa mladjim ispitanicima.
Uticaj ivotnog doba na izloenost dabigatranu potvrene su RE-LY studijom, pri emu su minimalne
koncentracije bile oko 31% vie kod pacijenata 75 godina, a za oko 22% nie kod pacijenata <65
godina u poreenju sa pacijentima izmeu 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Insuficijencija jetre:
Nisu uoene promene u izloenosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre
(Child Pugh B) u poreenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa:
Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% nie kod pacijenata sa telesnom masom >100 kg u
poreenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 100 kg. Veina ispitanika (80,8% ) je bila u
kategoriji onih sa telesnom masom 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i
4.4). Ne postoji dovoljno klinikih podataka za pacijente sa telesnom masom < 50 kg.

Pol:
ene sa atrijalnom fibrilacijom su u proseku imale 30% vie najnie koncentracije, kao i koncentracije
nakon doziranja. Ne preporuuje se prilagoavanje doze (videti odeljak 4.2).

Etniko poreklo:
Nisu uoene kliniki znaajne meuetnike razlike meu pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima,
Hispanjolcima, J apancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Farmakokinetike interakcije:
Prolek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, je supstrat za efluks transportnog P-glikoproteina.
Zbog toga je ispitivana istovremena primena sa inhibitorima transportnog P-glikoproteina (amjodaron,
verapamil, klaritromicin, hinidin, dronedaron i ketokonazol) i induktorima transportnog P-glikoproteina
(rifampicin) (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima
citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve
interakcije izmeu ove terapije i sledeih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa
transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).


5.3. Pretkliniki podaci o bezbednosti leka

Pretkliniki podaci pokazuju da ne postoji specifini rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim
studijama farmakoloke bezbednosti, toksinosti nakon ponovljenih doza i genotoksinosti.

Do efekata uoenih u studijama toksinosti ponovljenih doza dolo je zbog preteranog
farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na fertilitet enki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u poveanju gubitka
abcd
25

embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta vei stepen izloenosti nego u
plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksine za majke (5-10 puta vea izloenost nego kod
pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa poveanjem fetalnih varijacija je
uoeno kod pacova i kunia. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksinosti, poveanje mortaliteta
fetusa je primeeno pri dozama koje su bile toksine za enke (4 puta vea izloenost leku nego kod
pacijenata).

Doivotne studije toksinosti na pacovima i mievima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana
pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.


6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomonih supstanci

Sadraj kapsule:
Vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza

Telo i kapica kapsule:
Karaginan, kalijum-hlorid, titan-dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja Sunset yellow (E110),
hipromeloza, voda, preiena

Crno mastilo za tampu:
elak, butanol, industrijski metilovani alkohol, izopropilalkohol, gvoe(III)-oksid, crni (C.I. 77499,
E172) voda, preiena, propilenglikol


6.2. Inkompatibilnost

Nije primenjivo.


6.3. Rok upotrebe

Blister: 3 godine.


6.4. Posebne mere upozorenja pri uvanju

Blister:

uvati u originalnom pakovanju radi zatite od vlage.


6.5. Priroda i sadraj kontaktne ambalae

10 kapsula, tvrdih u jednom blisteru od aluminijum/aluminijum folije.
Kutija sadri 6 blistera (60 kapsula, tvrdih) u perforiranim aluminijumskim blisterima. Blisteri sadre
aluminijumski pokrovni sloj obavijen polivinilhlorid-polivinilacetatnim kopolimer-akrilatom (PVCAC
abcd
26

akrilat) u kontaktu sa proizvodom i aluminijumskom donjom folijom sa polivinilhloridom (PVC) u
kontaktu sa proizvodom.


6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Kada vadite PRADAXA kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridravate sledeih
uputstava:
Izvadite PRADAXA kapsulu, tvrdu iz blistera tako to ete odlepiti foliju.
Ne istiskujte PRADAXA kapsulu, tvrdu kroz foliju.
Ne odlepljujte foliju dok Vam ne zatreba PRADAXA kapsula, tvrda.

Svu neiskorienu koliinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu
sa vaeim zakonskim propisima.


7. NOSILAC DOZVOLE

Boehringer Ingelheim Serbia d.o.o. Beograd
Milentija Popovia 5a, 11070 Beograd, Republika Srbija


8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Kapsula tvrda od 150 mg u u blisteru, 60 kom: 515-01-6188-11-001


9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

03.09.2012.


10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

J anuar 2013.