BLOCK 1.

5
BIOSINTESIS
HORMON STEROID
1
dr.MALIYAH MADIYAN, SU
BAGIAN BIOKIMIA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS GADJAH MADA
TOPIK
INTRODUKSI
BIOSINTESIS HORMON STEROID
(dari kolesterol):
I. Steroidogenesis adrenal
2
I. Steroidogenesis adrenal
II. Steroidogenesis Testicular
III. Steroidogenesis Ovarian
Biosynthesis Kalsitriol (dari kolesterol)
INTRODUKSI
Steroidogenesis
Proses pembentk suatu derivat steroid dari derivat
steroid lainnya.
J alur (pathway) reaksi berbeda utk setiap spesies.
3
J alur (pathway) reaksi berbeda utk setiap spesies.
Produknya meliputi:
Androgen (testosteron)
Estrogen & progesteron
Kortikoid (kortisol, aldosteron)
Hormon Steroid (derivat kolesterol)
Kolesterol:
inti siklopentano- perhidrofenantren,
rantai samping pd C17 (yi. C20-C27)
Biosintesis:
o mcm2 jar (tu. adrenal & gonad)
4
o mcm2 jar (tu. adrenal & gonad)
enzim oksidatif di mitokondria & SER
(Smooth Endoplasmic Reticulum)
Penggolongan a.l. berdasar juml atom C, misal
testosteron = Steroid 19-C
Enzim yg terlibat
Nama umum Nama
Lama
Nama
Baru
1. Side-chain cleavage enzyme;
desmolase
2. 3-hidoksisteroid dehidrogenase
3. 17-hidroksilase/17,20 liase
1. P450
scc
2. 3 -HSD
3. P450
c17
1.CYP11A1
2. 3--HSD
3. CYP17
5
3. 17-hidroksilase/17,20 liase
4. 21-hidroksilase
5. 11 -hidroksilase
6. Aldosteron sintase
7. Aromatase
3. P450
c17
4. P450
c21
5. P450
c11
6
.
P450
c11AS
7. P450
aro
3. CYP17
4. CYP21A2
5.CYP11B1
6.CYP11B2
7. CYP19
Klasifikasi Hormon Steroid
1. Glukokortikoid: contoh kortisol =
(terpenting di sebagian bsr mamalia)
2. Mineralokortikoid: contoh aldosteron =
(terpenting)
6
(terpenting)
3. Androgen: contoh testosteron
4. Estrogen : termasuk estradiol & estron
5. Progestagen (=progestin) contoh
progesteron.
ACTH Adrenocorticotropic H
ANF Atrial natriuretic factor
cAMP Cyclic adenosine
monophosphate
CBG Corticosteroid-binding
globulin
CG Chorionic gonadotropin
cGMP Cyclic guanosine
monophosphate
CLIP Corticotropin-like
intermediate lobe peptide
GH Growth Hormone (H)
IGF-I Insulin-like growth factor-I
LH Luteotropic H
LPH Lipotropin
MIT Monoiodotyrosine
MSH Melanocyte-stimulating H
OHSD Hydroxysteroid
dehydrogenase
PNMT Phenylethanolamine-N-
methyltransferase
7
intermediate lobe peptide
DBH Dopamine -hydroxylase
DHEA Dehydroepiandrosterone
DHT Dihydrotestosterone
DIT Diiodotyrosine
DOC Deoxycorticosterone
EGF Epidermal growth factor
FSH Follicle-stimulating H
methyltransferase
POMC Pro-opiomelanocortin
SHBG Sex H -binding globulin
StAR Steroidogenic acute
regulatory (protein)
TBG Thyroxine-binding globulin
TEBG Testosterone-estrogen-
binding globulin
TRH Thyrotropin-releasing H
TSH Thyrotropin-stimulating H
HORMON YG BERASAL DR KOLESTEROL
TERMASUK:
1. Glukokortikoid
2. Mineralokortikoid
3. Estrogen
4. Progestin
Pd bbrp kasus, progesteron =
prekursor u pembtkn:
1. Glukokorticoid,
2. Mineralokortikoid,
3. Testosteron,
8
4. Progestin
5. 1,25(OH)2-D3
(Gb. 422).
3. Testosteron,
4. Estrogen.
Testosteron = senyw
intermediat dlm biosintesis
1. Estradiol
2. Dihidrotestosteron (DHT).
I. Steroidogenesis Adrenal
Kolesterol berasal dari:
LDL plasma (sebagian besar),
sintesis in situ (sebag kecil) dari asetil-KoA
via mevalonat & squalen .
9
via mevalonat & squalen .
Kolesterol adrenal:
sebag besar btk ester & disimpan dlm
tetesan2 lipid di sitoplasma
ACTH

menstimulasi adrenal

esterase diaktifkan
(memecah ikt ester-kolesterol)

10

terbentuk kolesterol bebas

ditransport ke mitokondria
(terdpt enzim sitokrom P450scc)

mengubah kolesterol pregnenolon
Perubahan Kolesterol Pregnenolon
11
Pelepasan rantai cabang kolesterol melibatkan :
1). Hidroksilasi : C22, kmdn C20, diikuti ----
2). Pelepasan rantai samping
(fragmen 6-C = isokaproaldehid) terbentuk
steroid 21-C (Gb. 423, atas).
12
steroid 21-C (Gb. 423, atas).
3). Protein StAR-tergantung ACTH
(utk transport kolest ke membr mitokndr bag
dlm yg tdp P450scc)
KORPUS LUTEUM
Asetat kolesterol pregnenolon progesteron
(progesteron =end product, sebab tak ada enz yg dpt
mengubah progesteron hormon steroid lain)
Kolesterol

Pregnenolon 17(OH) pregnenolon dehidroepiandrosteron (DHEA)

Progesteron 17(OH) progesteron
4
-androstenedion
13
[Androgen]
11-deoksi 11-deoksikortisol
kortikosteron

kortikosteron kortisol
[Glukokortikoid]
aldosteron
[Mineralokortikoid]
KORTEKS ADRENAL
Dehidroepiandrosteron (DHEA)
5
androstenediol

4
-androstenedion Testosteron (jalur
5
)
(jalur
4
)
TESTIS
aromatase
Testosteron 17-estradiol (E2) metabolit lain

14

4
-androstenedion Estron (E1) metabolit lain
aromatase
Estriol
Note
Sel theca :
Sumber testosteron &
4
-androstenedion
OVARIUM
15
(fdp di SER)
DHEA = androgen
lemah prekursor
androgen
androgen > kuat
16
Sintesis glukokortikoid di zona fasikulata &
retikularis: hidroksilasi C17 & C21 cepat;
C11 lambat. Bila C11 duluan C17
dihambat pembnt mineralokortikoid
Kortikosteron/aldosteron tgt selnya.
Bila hidroksilase u pmbtk
glukokortikoid dihambat
pembt androgen >
(sindr adrenogenital)
Testosteron
androgen
terkuat
(sbgn kecil)
mineralokortikoid
aktif, ikat Na
Mineralokort- lemah
(<5%nya aldosteron)
-glukokort-kuat
Steroid-C17-OH,
aktivitas:
- gluko kortik >
- mineralo kortik <
(enzim SER )
(enzim mitokondr )
Hidroksilase SER kerja pd
pregnenolon> progesteron
17
18-hidroksilase & 18-(OH)-DH :
mengubah C18-alkohol - aldehid;
hanya tdp di zona glomerulosa (tempat
biosintesis mineralokortikoid) ;
di sini tak tdp17- hidroksilase (SER)
-glukokort-kuat
(rodent)
glukokortikoid
natural terkuat
pd manusia
II. Steroidogenesis Testikular
(Androgen Testikular)
Prekursor yg cepat (segera) steroid gonadal =
steroid adrenal kolesterol.
Disintesis oleh sel Leydig.
Reaksi pembatas (rate-limiting step) = di adrenal, yi
perpindahan kolesterol ke dlm membran bag
dlm mitokondria o protein StAR.
18
dlm mitokondria o protein StAR.
Segera setelah berada ditempat yg tepat, kolesterol
dikatalisis o enzim P450scc (melepas rantai
samping).
Perubahan kolesterol pregnenolon sama di
adrenal, ovarium & testis.
Di ovarium & testis reaksi distimulasi o LH bukan
ACTH.
Steroidogenesis Testikular
19
20
21
22
III. Steroidogenesis Ovarian
Estrogen = disintesis dlm macam2 jar.
17-Estradiol = estrogen utama dari ovarium.
Estron (dlm bbrp spesies) disintesis dlm bnyk jar,
dlm juml melimpah.
23
dlm juml melimpah.
Pd kehamilan, relatif lebih banyak estriol yg
diproduksi (berasal dari plasenta).
J alur umum dan lokasi enzim-subselular yg terlibat
dlm tahap awal sintesis estradiol = yg terlibat dlm
biosintesis androgen. (Gb.427)
1. Estrogen = hasil aromatisasi androgen
prosesnya kompleks, melibatkan :
3 tahap hidroksilasi, masing2 perlu O
2
&
NADPH.
24
NADPH.
aromatase enzyme complex dipikirkan
melibatkan P450 monooksigenase.
2. Estradiol dibentuk bila substrat dari
enzyme complex adalah testosteron,
3. Estron = hasil aromatisasi androstenedion.
25
3. Estron = hasil aromatisasi androstenedion.
Sumber-selular dari macam2 steroid-ovarian:
sulit dilepas (unravel), tetapi di sini ada
keterlibatan transfer substrat antar- sel yg
berbeda.
Sel theca = sumber androstenedion & testosteron.
yg diubah o aromatase dlm sel granulosa masing-
masing mjd estron & estradiol.
26
Progesteron = prekursor u semua hormon steroid,
diproduksi & disekresi oleh korpus luteum sbg
end-product hormone sebab :
korpus luteum tak mgd enzim2 u mengubah
progesteron hormon steroid lain (Gb.428).
Estrogen dlm juml nyata diproduksi o
aromatisasi androgen jaringan perifer.
Pd , aromatisasi testosteron perifer
estradiol (E2) bertanggung jawab 80% dari
produksinya.
Pd , androgen adrenal merupakan substrat
27
Pd , androgen adrenal merupakan substrat
yg penting, sebab 50% E2 diproduksi
selama kehamilan berasal dari aromatisasi
androgen.
perubahan androstenedion estron
sbg sumber utama estrogen pd wanita
postmenopause
Aktivitas aromatase tdp dlm sel adiposa,
hepar, kulit dll.
Kenaikan aktivitas aromatase
28
Kenaikan aktivitas aromatase
memberikan kontribusi estrogenisasi
yg mengkarakterisasi penyakit:
sirrhosis hepatis, hipertiroidism,
penuaan, & obesitas.
29
30
1,25(OH)2-D3 (Kalsitriol)
prekursornya adalah vitamin D (blm aktif)
1 seri reaksi enzimatik yg kompleks yg
melibatkan transport prekursor ke
jaringan2 yg berbeda (Gb.429).
molecul aktif, ditransport ke organ-organ
31
molecul aktif, ditransport ke organ-organ
lain kmdn mengaktifkan proses-proses
biologis mirip dengan yg dikerjakan oleh
hormon steroid.
vit D aktif = sbg hormon
32
A. KULIT
Prekursor utk sintesis 1,25(OH)2-D3 :
- Dlm juml kecil tdpt dlm makanan (minyak hati
ikan, kuningnya telur).
- Sebag bsr diproduksi dlm lapisan malpighi
epidermis dari 7-dehidrokolesterol oleh sinar UV
(reaksi fotolisis nonenzimatis)
33
(reaksi fotolisis nonenzimatis)
Perubahan ini berhub:
- langsung dg intensitas paparan UV.
- terbalik dg luasnya pigmentasi kulit.
Tdp hub umur dgn hilangnya 7-dehidrokolesterol
di epidermis yg ada hub-negativ dg keseimb-Ca
yg terkait dg ketuaan.
B. HEPAR
Vitamin D-binding protein (DBP) mengikat vit D3 &
metabolitnya melepaskan vit D3 kulit/usus ke hepar,
disini terjadi 25-hidroksilasi 25(OH)-D3.
25-Hidroksilasi terjadi di endoplasmik reticulum,
perlu Mg
++
, NADPH, O2 molecular, & faktor
sitoplasmik tak spesifik (uncharacterized).
Melibatkan 2 enzim :
34
Melibatkan 2 enzim :
Sitokrom P450 reduktase tergtg-NADPH
Sitokrome P450.
Reaksi ini tidak diregulasi,
di ren & usus efisiensinya rendah.
25(OH)-D3 sirkulasi (btk vitamin D utama dl plasma)
ditranspor ke ginjal oleh DBP.
C. GINJAL
25(OH)-D3(agonist lemah)
hrs dihidroksilasi pd C1 (aktivitas biologik penuh).
Terjadi di mitokondria tub proksimal ginjal oleh
3-component :
a. reaksi monooksigenase yg memerlukan NADPH,
b. Mg2+, c. oksigen molekular.
35
b. Mg2+, c. oksigen molekular.
Paling sedikit 3 enzymes:
(1) ferredoksin reduktase renal (a flavoprotein)
(2) ferredoksin renal (iron sulfur protein)
(3) sitokrom P450.
Sistem ini menghasilkan 1,25(OH)2-D3, suatu
metabolit vit D alami yg paling kuat.
36