LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA

AKUTNIH KOMPLIKACIJA
DIABETES MELLITUS-A
Deo diplomskog rada Miloa Lekovia, 2008

U dijabetesu mogu nastati razne komplikacije, kako akutne, tako i hronine. Od

hroninih komplikacija su znaajne retinopatija (najei uzrok slepila je dijabetes),
neuropatija, angiopatija, nefropatije, poveana sklonost ka infekcijama,
hiperlipoproteinemija i ateroskleroza. Kod akutnih postoje etri glavna poremeaja:
ketoacidoza, hiperosmolarana hiperglikemijska neketonska koma, laktatna acidoza, kao i
hipoglikemija.

2. Dijabetesna ketoacidoza

Dijabetesna ketoacidoza (DKA) predstavlja najeu i najopasniju komplikaciju

dijabetesa. Javlja se kod nekontrolisanog dijabetesa, najee tipa 1, kada postoji
apsolutni nedostatak insulina.. Mada se moe javiti i kod dijabetesa tipa 2, kada je
prisutno i neko drugo oboljenje. Najee su to razne infekcije ili stresna stanja, kao na
primer prilikom infarkta miokarda. DKA se moe pojaviti i kod poremeaja pankreasa.
Incidencija DKA je oko 1,6 %, a prema nekim podacima, tri do osam sluajeva DKA
javljaju se na stotinu bolesnika sa dijabetesom. U siromanim zemljama, sa loijom
organizacijom dijabetesne zatite, incidenca moe biti i do 30 %. Oboljenje se najee
javlja kod mlaih osoba, a stopa mortaliteta je izmeu 2 i 5 %.
2. 1. Patogeneza dijabetesne ketoacidoze
Osnova nastanka ovog poremeaja je poremeaj ravnotee insulina i hormona sa
suprotnim delovanjem u odnosu na insulin (glukagon, adrenalin, kortizol i hormon rasta),
gde je insulin u evidentnom manjku (slika 3). Onda je normalno da e zbog svega ovoga
doi do promena u odreenim katabolikim i anabolikim procesima u organizmu.
Poveana je stimulacija glikogenolize i glukoneogeneze na nivou jetre, kao i
katabolizam proteina, a smanjeno je preuzimanje glukoze od strane miia i masnog
tkiva. Zbog smanjenog iskorienja glukoze u ovim tkivima, nastaje glad njihovih elija
za glukozom, koju one pokuavaju da kompenzuju poveanom lipolizom, pri emu

nastaje poveanje acetil-koenzima A (acetil-KoA). Veina tkiva, izuzev mozga, prevodi

masne kiseline oksidacijom do acetil-CoA, koji se koristi kao izvor energije (slika 1).
Acetil-KoA je supstrat u ciklusu limunske kiseline pri emu se oksiduje do ugljendioksida i vode ili je supstrat u sintezi ketonskih tela. Slobodne masne kiseline iz zaliha
masnog tkiva su primarni supstrat za stvaranje ketonskih tela. Koncentracija slobodnih
masnih kiselina u plazmi mora znatno da poraste da bi dolo do poveanja ketogeneze.

Slika 1. Formiranje ketonskih tela i njihov transport iz jetre

Dok je oslobaanje masnih kiselina pojaano manjkom insulina, ubrzana

oksidacija masnih kiselina u jetri je primarno podstaknuta glukagonom, delovanjem na
aktivnost enzima karnitin-palmitoil-transferaze, odgovorne za prenos masnih kiselina u
mitohondrije.
Kada brzina stvaranja acetil-KoA prevazie njegov utroak, u jetri se kondenzuju
dva molekula acetil-Ko i tako nastaje acetoacetil-koenzim A (slika 2). Dalje, u reakciji
sa jos jednim molekulom acetil-KoA nastaje beta-hidroksi-beta-metil-glutaril-koenzim A
(HGM-KoA). On moe da uestvuje u sintezi holesterola ili se pod uticajem HMG-KoA
lijaze metabolizuje do acetoacetata. Deo acetoacetata se pod dejstvom enzima betahidroksibutirat-dehidrogenaze redukuje do beta-hidroksibutirata, a manji deo se u
alveolama plua dekarboksilie do acetona.

Slika 2. Sinteza ketonskih tela

Poveano razlaganje proteina u perifernim tkivima do aminokiselina, u toku

glukoneogeneze, dovodi do nastanka negativnog bilansa azota. Aminokiseline se
dopremaju do jetre, gde se kroz oksalacetatni put konvertuju u glukoza-6-fosfat ili
glikogen. Glukoza naputa jetru, ali se ne iskoriava od strane perifernih tkiva, zbog
nedostatka insulina ili zbog poveanja kontraregulatornih hormona. Zbog nesposobnosti
bolesnika da uzimaju hranu, usled ubrzane hidrolize triglicerida, negativni bilans azota se
pogorava.

Slika 3. Patofiziologija dijabetesne ketoacidoze

Gubitak tenosti je posledica osmotske diureze, usled poveane koliine glukoze

u plazmi, tj. usled poliurije, povraanja i dijareje. Pored gubitka tenosti iz elija,
interelijskih prostora i krvi, dolazi i do gubitka elektrolita (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-,
bikarbonata i fosfata), koje voda povlai sa sobom. Nastaje znaajan gubitak natrijuma,
koji ulazi u sastav bikarbonatnog pufera. Povean je gubitak ukupnog kalijuma, ali u
poetku nastaje hiperkalemija u krvi, zbog poveanog izlaska kalijuma iz elije. Pa bi tek
u poodmaklom stadijumu ovog oboljenja bio mogu nastanak hipokalemije. Zbog renalne
insuficijencije je poveano njegovo zadravanje, ali kada doe do hipokalijemije, to je
znak da je koncentracija u eliji ozbiljno smanjena. Zato je njegov nivo pouzdan znak
teine ketoacidoze.
Prisustvo ketonskih kiselina, acetosiretne i beta-hidroksibuterne kiseline, koje su
jako kisele (pH 3,8-4,6), dovodi do znatnog poveanja koncentracije vodoninih jona.
Padom pH vrednosti i bikarbonata nastaje metabolika acidoza koja remeti funkciju
vitalnih organa. Ona dovodi do nastanka negativnog inotropnog efekta na miokardu,
periferne vazodilatacije i sistemske hipotenzije, a poveava se i rizik od ventrikularnih
aritmija i pogoranja insulinske rezistencije. Zbog hipotoninog dejstva ketonskih
kiselina, kao i zbog acidoze i dehidratacije modanih elija nastaje koma. Vodonikovi
joni, koji se proizvode sa keto-kiselinama, puferuju se bikarbonatima iz plazme.
Izluivanjem vodoninih jona dolazi i do smanjenja pH vrednosti urina. Uprkos
poveanom stvaranju bikarbonatnih jona, koliina vodoninih jona prevazilazi njihov
kapacitet i dolazi do sniavanja koncentracije ugljen-dioksida u plazmi. Acidoza se
kompenzuje hiperventilacijom uz redukciju parcijalnog pritiska ugljen-dioksida
4

(Pa(CO2)), to dalje dovodi do jos veeg snienja koncentracije bikarbonatnih jona u

plazmi. Mogua je i pojava hiperhloremine acidoze. Radi se o metabolikoj acidozi,
koja nastaje usled poveane apsorpcije hlorida iz tubula bubrega, a sve zbog nedostatka
pufera, pre svega bikarbonata.
Najvei deo ketonskih tela se eliminie putem bubrega, pa zato nastaje ketonurija,
koja je praena poveanim gubitkom natrijuma i kalijuma, kao i retencijom vodoninih
jona. Aceton se jednim delom izbacuje u izdahnutom vazduhu, pa otuda pacijentima
zadah na aceton. DKA se odlikuje dubokim disanjem, Kussmaul-ova respiracija.

2. 2. Klinika slika DKA

Ketoacidoza se obino razvija postepeno, u toku nekoliko dana, kod
neregulisanog dijabetesa sa ketonurijom. Meutim, postoje i sluajevi gde se sve deava
vrlo brzo, u toku jednog dana, npr. kod akutnog infarkta, apopleksije ili tekih infekcija.
Ako bismo razvoj bolesti podelili u tri stadijuma, onda bi u prvom konstatovali
acetonuriju ili ketonuriju. U ovom periodu je povien nivo ketonskih tela u krvi, a ona se
mogu detektovati i u urinu. Dah se osea na aceton. U drugom stadijumu je pored
ketonemije i ketonurije prisutna dehidratacija i acidoza. Moe se desiti da se pojave sopor
i somnolencija. Najtei stepen metabolikog poremeaja je dijabetesna koma, kada su
izraene dehidratacija, acidoza, veliki pad pH vrednosti, deficit bikarbonata,
hiperketonemija, ketonurija i gubitak svesti.
esti simptomi koji se javljaju u DKA su munina, povraanje, abdominalni
bolovi, ali uzrok jo uvek nije poznat. Takoe se javlja i karakteristina, ve pomenuta,
Kussmaul-ova respiracija. Ona predstavlja hiperventilaciju, koja se javlja da bi se
kompenzovala acidoza (osloboena ugljena kiselina nadrauje respiratorni centar i
razvija se ubrzano disanje).
Komplikacije DKA su akutni respiratorni distres sindrom sa klinikim znacima
kao to su tahipneja, dispneja i centralna cijanoza. Takoe, moe doi do nastanka
cerebralnog edema, tromboembolija, gljivinih infekcija i rabdomiolize.

2. 3. Dijagnostka DKA

Slika 4. Kliniko dijagnostiki pristup dijabetesnoj ketoacidozi

Postavljanje dijagnoze dijabetesne ketoacidoze (slika 4) kod bolesnika za kojeg se

zna da ima insulin-zavisni dijabetes nije teko i vri se u roku od 10 min, pregledom
arterijske krvi. Ali pre toga se mora razgraniiti od drugih moguih metabolikih
promena, koje mogu uzrokovati nastanak komatoznog stanja. To mogu biti
hipoglikemija, hronina hiperosmolarna neketonska koma, alkoholna ketoacidoza i
laktatna acidoza.
Napredovanjem dijabetesne ketoacidoze, menjaju se i biohemijski parametri, to
se moe videti u sledeoj tabeli:

BLAGA

UMERENA

TEKA

> 13, 8

> 13, 8

> 13, 8

7, 25-7, 30

7, 00-7, 24

< 7, 00

15-18

10-15

< 10

Ketoni u urinu

++

+++

Ketoni u serumu

++

+++

normalna

blago poviena

poviena

> 10

> 12

> 14

Glikemija
Arterijski pH
Bikarbonati
(mmol/l)

Osmolarnost
seruma
Anjonska praznina
Mentalni status

Uznemirenost somnolentnost/konfuznost Stupor/koma

Tabela 1. Promene laborotorijsko-biohemijskih parametara kod dijabetesne ketoacidoze

Prvi korak je odreivanje glukoze u hepariniziranoj arterijskoj krvi. Ukoliko je

glukoza poviena, to nam govori da je u pitanju dijabetes. Ukoliko je niska, trebalo bi
poeti sa infuzijom glukoze, jer je u pitanju hipoglikemija. Inae u DKA se
hiperglikemija javlja retko i gotovo nikad nije koncentracija glukoze vea od 17 mmol/L.
Ipak, i to poveanje nivoa glukoze nam pokazuje da se radi o dijabetesnoj ketoacidozi, a
ne o ketoacidozi nastaloj zbog gladovanja.
Zatim se ispituje prisustvo ketona u urinu. Meutim, problem je to veina
poznatih metoda za otkrivanje ketona, kako u urinu, tako i u serumu, ima nedostatak to
podjednako ne registruje sva tri ketonska tela. Ako su pozitivna, treba izvriti odreivanja
u plazmi, kako bismo bili sigurni da se ne radi samo o ketozi zbog gladovanja. Postoji i
mogunost da su ketokiseline u urinu poviene, a u plazmi normalne. To se deava zbog
njihovog poveanog izluivanja radi renalne kompenzacije niske pH vrednosti.
Semikvantitativna odreivanja ketonskih tela u krvi su krajnje vana i pruaju brzu
informaciju o nivou ovog parametra. Komercijalni reagensi mogu biti u obliku traka ili
tableta i slino. Koristi se nitroprusidni reagens, koji u alkalnoj sredini u reakciji sa
acetoacetatom i acetonom stvara purpurno obojenje. Prave se razliita razblaenja plazme
sa vodom od 1:1 do 1:32. Ako nastane srednja ili jaka reakcija u razblaenju 1:2, znai da
je prisutna znaajna ketonemija. Vano je naglasiti da nitroprusidni reagens ne reaguje sa
beta-hidroksibutiratom, koji ini oko 75% ketonskih tela. U ranoj fazi dijabetesne
ketoacidoze glavni metabolit masnih kiselina je beta-hidroksibutirat, to znai da test na

prisustvo ketona moe biti negativan, iako je prisutna ketoacidoza. Osim kod dijabetesa,
esto ketoacidotino stanje se moe javiti pri uzmanju velikih koliina alkohola.
U meuvremenu se rade i analize pH i Pa(CO2) u hepariniziranoj arterijskoj krvi.
Ukoliko pacijenti imaju nizak pH (ispod 7, 3 vrednosti) i Pa(CO2) i prisutna ketonska
tela, a glukoza je poviena, prisutna je DKA.
Kod metabolike acidoze, u ovom sluaju ketoacidoze, primarni poremeaj u
bikarbonatnom puferskom sistemu ogleda se u smanjivanju koncentracije HCO3- jona, pa
dolazi do sniavanja odnosa bikarbonatnog jona i CO2 i smanjenja pH vrednosti.
Bikarbonat je druga po veliini anjonska frakcija i obuhvata bikarbonatni i karbonatni
jon, kao i CO2 vezan za proteine u karbamino jedinjenja.
Vrednost anjonske praznine (anjonskog gap) se poveava. Ona se moe
izraunati iz razlike koncentracije natrijuma, kao glavnog ekstracelularnog katjona, sa
jedne strane, i zbira hloridnih i bikarbonatnih jona sa druge strane. U normalnim
uslovima ketonska tela spadaju u nemerljive anjone, ali se u ketoacidozi njihova vrednost
znatno poveava, pa zato utiu na anjonski gap.
Serumski kalijum moe biti povien, iako su depoi kalijuma snieni i do 6
mmol/L po ukupnoj teini, to se deava zbog poveanog izlaska kalijuma iz elije
(tabela 2). Ukupan gubitak kalijuma moe biti od 300 do 1000 mmol. Kod intrcelularnih
katjona se primeuje i gubitak magnezijuma (25-50 mmol). Veoma je izraen gubitak
ekstrcelularnih katjona, natrijuma (moe biti i oko 500 mmol), kalcijuma (50-100 mmol),
anjona hlorida (oko 350 mmol) i fosfata (50-100 mmol).
Prosena
starost

38

36

43

Referentne
vrednosti

Natrijum
mmol/L

132

131

132

136-146

Kalijum

4, 8

5, 3

6, 0

3, 5-5, 1

Bikarbonati
mmol/l

<10

10

18-23

Slobodne masne
kiseline mmol/L

2, 1

2, 3

0, 3-0, 9

Tabela 2. Poetni laboratorijski nalazi u dijabetesnoj ketoacidozi

*Istraivanja vrena u tri bolnice u SAD

Koncentracije slobodnih masnih kiselina su vie nego pri normalnom gladovanju

(tabela 2).
Osmolalitet plazme je povien, dostie vrednosti i do 320 mOsm/kg. Osmolaritet
plazme se moe izraunati iz formule:
Osmolarnost(mmol/L)=2x(plazma Na+ + plazma K+) + plazma glukoza + plazma urea

Nije retko da pacijenti sa DKA imaju serumsku ureu viu od 15 mmol/L, iako
bubrena funkcija nije poremeena. Normalne vrednosti za odrasle su od 1,2 do 3,0
mmol/L.
2. 4. Terapija DKA
Da bi se uspeno sprovodila terapija u dijabetesne ketoacidoze, neophodno je
uraditi adekvatne analize krvi i mokrae, tj. dobra i pravilna kliniko biohemijska
opservacija. Raspored pribavljanja analiza bio bi sledei:
1. Na poetku se trae analize sledeih parametara: glukoze, Na+, K+, urea, acidobazni status, osmolalnost, urinarna glukoza, urinarni ketoni i CRP (C-reaktivni protein).
2. U intervalu od jednog sata, potrebne su sledece anlize: glukoza, Na (ukoliko se
ne normalizuje), K (ako je vei od 6 ili manji od 3 mmol/L).
3. U intervalu od dva sata: Na+, K+, urea, acidobazni status, osmolalnost, urinarna
glukoza i urinarni ketoni.
Kada se obave sve laboratorijske analize i pribave rezultati, neophodno je
pravilno tumaenje istih (tabela 3 ).
Laboratorijski
aspekt
Na+
K+

Osmolalnost

Urinarni ketoni

CRP
(C-reaktivni protein)

Tumaenje
Niska vrednost zbog hiperglikemije i
hemodilucije
Nije validan parametar, jer poveanje
ukazuje na povean izlazak iz elije,
normalan nivo ne ukazuje na stanje u
elijama, a tek smanjenje je znak gubitka
Visoka osmolalnost (iznad 330mOsm/L) ili
jako niska 5-6 mOsm/L je visoki rizik od
cerebralnog edema
Moraju se meriti u svakom uzorku urina.
Negativni rezultat ne znai uvek da nema
oboljenja, jer se ne meri hidroksibutirat,
koji je nekada vei
Rizik od infekcija, poremeena fagocitoza

Tabela 3. Pravilno tumaenje rezultata u ketoacidozi

Terapija dijabetesne ketoacidoze podrazumeva dobru intravaskularnu

rehidrataciju (gubi se 5 do 6 litara tenosti), nadoknadu elektrolita i aplikaciju insulina.
Nadoknada tenosti i elektrolita mora da se vri lagano i u duem vremenskom
periodu, jer nije cilj postii normoglikemiju momentalno. Koristi se izotonini fizioloki

rastvor, pri emu se mora pratiti nivo kalijuma. Hipotonini rastvor se preporuuje, ako je
prisutna hiperosmolarnost. Potrebno je nadoknaditi 6-10 L tenosti u prva 24h.
Rehidratacija popravlja perfuziju i na taj nain funkciju bubrega, ime se popravlja
mogunost bubrega da reguliu acidozu.
Davanje insulina predstavlja osnovu leenja DKA. Cilj terapije insulinom nije
samo normalizacija glikemije, ve i normalizacija kalijemije, bez pojave hipokalijemije.
Obavezno se primenjuje kontinuirana intravenska infuzija kratkodelujueg insulina.
Alternativno se daje insulin intramuskularno, pri manjem stepenu dehidratacije.
Poto je gubitak ukupnog kalijuma u organizmu veliki, njegova nadoknada je od
izuzetnog znaaja. Vri se intravenskim putem, odmah nakon rehidratacije i nadoknade
insulina. Daje se u obliku rastvora KCl, ali je neophodno utvrditi da ne postoji
hiperkalemija.
Nadoknada bikarbonata u leenju dijabetesne ketoacidoze se primenjuje samo ako
je nivo bikarbonata ispod 8 mmol/L ili kada je pH manji od 7. Brza korekcija pH
infuzijom bikarbonata moe da interferira sa disocijacijom kiseonika iz oksihemoglobina
zbog snienja 2,3-DPG, na ta nam ukazuje veoma nizak nivo serumskog fosfata koji se
javlja u DKA.
Antibiotici se ne primenjuju automatski i rutinski, ve samo ako postoji infekcija
kao precipitirajui inilac za pojavu dijabetesa.

3. Hiperosmolarna hiperglikemijska neketonska koma

Hiperosmolarna hiperglikemijska neketonska koma (HHNC) ili hiperglikemija
bez acidoze se naee javlja kod osoba sa insulin nezavisnim tipom diabetes mellitus-a
(tip 2), ali ima primera kada se ova komplikacija javlja i kod pacijenata sa diabetes
mellitus-om tip 1. Veina pacijenata sa HHNC ne zna da imaju dijabetes. Karakterie je
desetostruko manja incidenca u odnosu na dijabetesna ketoacidozu, ali je stepen smrtnosti
od 30% do 60%.
HHNC se javlja najee kod starijih pacijenata zbog nepostojanja terapije ili zato
to je ona nepravilna. inioci koji takoe utiu na njen nastanak su i rezistencija na
glukagon, infekcije centralnog nervnog sistema, oboljenja kardiovaskularnog sistema,
kao i smanjenje funkcije bubrega, jer je smanjena mogunost korekcije hiperglikemije
procesom glukozurije. Nastaje i pod uticajem diuretika, pa ak i koncentrovanih slatkia.

3. 1. Patogeneza HHNC
Patogeneza u osnovi sadri sve mehanizme koji dovode do nastanka izraene
hiperglikemije i dehidratacije. Kod HHNC su koncentracije ketonskih tela normalne.
Postoji teorija po kojoj su koncentracije slobodnih masnih kiselina
nie u

10

hiperosmolarnoj komi, nego u ketoacidozi, pa manjak supstrata moe ograniiti stvaranje

ketonskih tela. To verovatno nije tano, jer postoje primeri kod kojih pacijenti sa
hiperosmolarnom komom imaju poviene koncentracije slobodnih masnih kiselina.
Tano objanjenje je da je koncentracija keto-kiselina normalna zbog razliite osetljivosti
metabolizma glukoze i masti na insulin. Pa je tako za inhibiciju lipolize i ketogeneze
dovoljna desetostruko manja koliina insulina, nego za regulisanje metabolizma glukoze.
Kod insulin nezavisnog tipa diabetes mellitus-a postoji rezistencija na insulin, ali je
dejstvo ipak dovoljno da sprei povien metabolizam masti. Jedna od hipoteza je da
nedostatak ketonurije doputa veu sintezu glukoze i tako jo teu hiperglikemiju.
HHNC je sindrom teke dehidratacije koja nastaje zbog trajne hiperglikemijske
diureze. Do razvijanja kome ne dolazi sve dok smanjenje volumena ne postane dovoljno
da se smanji stvaranje mokrae. esto je re o starijim osobama koje ne mogu da osete
e, usled prisutne demencije i koje zbog toga ne unose potrebne koliine tenosti. Usled
dehidratacije CNS-a, gubi se kontrola u luenju ACTH, odnosno kortizola i hormona
rastenja, pa su koncentracije ovih hormona nie nego kod ketoacidoze, to dodatno
smanjuje lipolizu.
Usled hiperglikemije i glukozurije, dolazi i do gubitka elektrolita (natrijuma,
hlora, kalijuma, fosfora, kalcijuma, magnezijuma), a zatim i do arterijske hipotenzije.
Posledica toga je smanjena perfuzija tkiva i tkivna hipoksija sa poveanim stvaranjem
laktata i mogunou nastanka laktatne acidoze, koja dodatno pogorava stanje HHNC.
3. 2. Klinika slika kod HHNC
Klinika slika je slina onoj kod DKA. Oigledno je da se javlja dehidratacija.
Gube se velike koliine vode od 4,8 do 12,6 litara, pa se na taj nain gube i elektroliti i
urin je hipotonian. Ortostatska hipotenzija, hipovolemija i hladna koa su jo neki od
simptoma. Neuroloke promene su zavisne od hiperosmolarnosti. Javljaju se grevi, a
neretko i hemiplegija. Zbog ekstremne dehidratacije, viskoznost plazme je velika, pa je
mogunost nastanka tromboembolije i diseminovane intravaskularne koagulacije velika.
Bolesti koje pogoravaju stanje HHNC su infarkt miokarda, pluna embolija,
akutni pankreatitis, sepsa, renalno oteenje i cerebralni infarkt. Lekovi koji mogu sniziti
insulin su propranolol, hidrohlorkortizol i fenitoin.
Nepostojanje ketoacidoze, tj. munine, povraanja i oseaja nedostatka vazduha,
su oteavajui faktori za pravovremeno dijagnostikovanje oboljenja, jer se pacijenti ne
obrate lekaru za pomo pre nego to doe do potpune dehidratacije.
3. 3. Dijagnostika HHNC
U tabeli 4. se mogu videti neki od laboratorijsko-dijagnostikih kriterijuma za HHNC.

11

BIOHEMIJSKI PARAMETRI

DKA

HHNC

GLUKOZA mmol/L

37

60

KALIJUM mmol/L

5, 3

NATRIJUM mmol/L

131

155

UREJA mmol/L

>15

55

KETONSKA TELA mmol/L

>15

MAGNEZIJUM mmol/L

<0, 7

FOSFATI mmol/L

>1, 2

OSMOLARNOST mmol/kg

323

>350

UKUPNA VODA ml/kg

75-100

80-120

[H ] mmol/L

>50 (pH < 7, 3)

<50 (pH > 7, 3)

Pa(CO2) kPa

3, 2

Pa(O2) kPa

BIKARBONATI mmol/L

<18

18

ANJONSKI GAP mmol/L

>20

<20

ARTERIJSKA KRV
+

Tabela 4. Laboratorijski nalazi u DKA i HHNC

Za poetak dijagnostikovanja hiperglikemijskog hiperosmolarnog stanja je

neophodno uraditi laboratorijske analize glukoze u krvi, uree i kreatinina u krvi,
serumskih elektrolita, osmolalnosti, ketona, kao i gasne analize arterijske krvi.
Primetne su razlike u laboratorijskim nalazima kod hiperglikemijske
hiperosmolarne neketonske kome i dijabetesne ketoacidoza. Glavne su u tome to je
osmolarnost kod HHNC vea (oko 350-450 mOsm/kg), vrednosti serumske glukoze su
skoro uvek preko 60 mmol/L, to je u proseku, gotovo dva puta vea vrednost nego kod
DKA. Usled dehidratacije povien je hematokrit. Inae, pacijenti su stariji, a moe se
primetiti i da simptomi traju znatno due. Nivo slobodnih masnih kiselina je nii u
HHNC, a nema ni ketoze. U HHNC je za razliku od DKA pH vrednost normalna ili je
nekada blago sniena usled ketoze zbog gladovanja, retencije neorganskih kiselina ili
zbog retke laktatne acidoze, koja moe nastati zbog smanjene perfuzije.
Ukoliko je glukoza veoma poviena, ketonska tela slabo ili uopste nisu poviena,
ako su pH i Pa(CO2) blizu normalnih vrednosti, onda se moe postaviti dijagnoza HHNC.
Serumski natrijum moe biti normalan, povien ili snien. U stanju
hiperglikemije, pseudohiponatrijemija nastaje zbog osmotskog efekta glukoze koja
dovodi do izlaska vode iz vaskularnog prostora. Redukovanjem nivoa glukoze, nivoi
natrijuma i vode se vraaju na normalne vrednosti.
Kalijum u plazmi moe, kao i u DKA, da bude povien, iako je ukupni kalijum
snien. Za magnezijum vai isto. Deficit elektrolita u nekontrolisanom dijabetesu bi
izgledao ovako: 7 do 13 mmol/kg natrijuma, 3 do 7 mmol/kg hlorida, 5 do 15 mmol/kg

12

kalijuma, 70 do 140 mmol/kg fosfata, 50 do 100 mmol/kg kalcijuma, 50 do 100 mmol/L

magnezijuma.
Anjonski gap u HHNC ima uglavnom vrednosti nie od 12 mmol/L. Nekada
moe imati i vee, u sluaju da je prisutna laktatna acidoza, ali su te vrednosti svakako
manje nego u DKA.
Mnogi pacijenti imaju pogoranu funkciju bubrega i hipovolemija je tipini
simptom u HHNC. Zbog smanjene glomerularne filtracije su poveane koncentracije
azota iz ureje i obino je oko 55 mmol/L.
Zbog sekundarnih komplikacija koje moe izazvati hronino hiperosmolarno
stanje, kao to je rabdomioliza, treba uraditi analize kretin-fosfokinaze, koja je u ovom
sluaju poviena. Isto tako, ako je prisutna diseminovana intravaskularna koagulacija
(DIK), potrebno je kontrolisati protrombinsko vreme, koje je tada produeno. Zbog
moguih infekcija neophodni su izvetaji o urinokulturi i krvnoj kulturi, da bi se
upotrebila adekvatna antibiotska terapija.

3. 4. Terapija HHNC
Uspeh terapije zavisi od pravovremenog postavljanja dijagnoze, jer je smrtnost
velika najee zbog infekcija i tromboembolija.
Terapija dijabetesnog neketogenog hiperosmolarnog stanja obuhvata inicijalnu
terapiju, terapiju tromboembolijskih komplikacija i kasniji antidijabetesni tretman.

Slika 5. Terapija HHNC

U inicijalnoj terapiji se moe davati insulin u malim dozama zajedno sa

regulisanjem dehidratacije. Iako je u pitanju hipertonina dehidratacija, rehidratacija se
vri izotoninim rastvorom. Ree hipotoninim i to tek kada se normalizuju vitalne
funkcije. Oko 2000 ml moe da se da u toku prvog sata, ali sve vreme treba pratiti
odgovor na terapiju.
Zbog velikog telesnog nedostatka elektrolita, neophodna je nadoknada kalijuma,
natrijuma i fosfata.

13

4. Laktatna acidoza u diabetes mellitus-u

U normalnim uslovima su proizvodnja i potronja laktata uravnoteene. Meutim,
u uslovima tkivne hipoksije kod oka i srane insuficijencije ili kod obljenja kao to je
diabetes mellitus moe nastati viak laktata, a samim tim i laktatna acidoza. Gotovo
polovina pacijenata kod kojih se registruje laktatna acidoza imaju dijabetes. Mortalitet u
laktatnoj acidozi je veoma visok i dostie ak 70-80%.
4. 1. Patogeneza laktatne acidoze
Laktati predstavljaju produkt glikolize u anaerobnim uslovima, prilikom ega iz
jednog molekula glukoze nastaju dva molekula laktata. U normalnim uslovima jetra i
bubrezi troe laktate stvorene u miiima, eritrocitima, renalne medule i mozga. U jetri, u
procesu glukoneogeneze (Korijev ciklus) mogu sluiti za ponovnu sintezu glukoze
(slika 6), a u reakciji oksidacije, u trikarbonskom ciklusu, mogu biti degradirani do
ugljen-dioksida i vode.

Slika 6. Nastanak laktata iz glukoze i ulazak u Korijev ciklus

Manjak kiseonika slabi protok elektrona kroz prenosni lanac citohroma, opada
sinteza ATP, a redoks sistem NADH/NAD se pomera ka redukovanom stanju. Smanjenje
ATP i proporcionalno poveanje ADP i AMP, aktiviraju fosfofruktokinazu, kljuni enzim
glikolize. Poveava se sinteza piruvata, a samim tim i laktata. Piruvate i laktate dri u
ravnotei reakcija koju katalizuje laktat-dehidrogenaza:

14

U ovom sluaju, pri nedostatku kiseonika, ravnotea je pomerena u desno, ka sintezi

laktata.
Infekcije kao i oteenja kardiovaskularnog sistema, koje su pratei premeaji
kod dijabetiara, dovode do smanjenja protoka arterijske krvi kroz periferna tkiva, usled
ega je usporena oksidacija piruvata aerobnim putevima metabolizma. Takoe, u
nedostatku insulina se smanjuje aktivnost enzima piruvat-dehidrogenaze, koji katalizuje
prevoenje piruvata u acetil-koenzim A, odnosno ukljuivanje piruvata u ciklus limunske
kiseline. Sve to dovodi do poveane konverzije piruvata u laktat.
Laktatnu acidozu mogu izazvati lekovi tipa biguanida, koji se koriste u terapiji
diabetes mellitus-a, zbog ega je iz upotrebe izbaen fenformin, a ovo neeljeno dejstvo
kod metformina je retko.
Jo jedan razlog nastanka laktatne acidoze u dijabetesu je pratea pojava
dijabetesne ketoacidoze. Kod 10% dijabetiara sa DKA javlja se laktatna acidoza.
Nastaje kao posledica poremeaja redoks sistema, gde se poveava koncentracija
vodoninih jona, to utie na to da se poveava redukcija piruvata u laktat. To je posebno
izraeno u terapiji ketoacidoze insulinom, prilikom ega insulin suprimira glikogenolizu
u jetri i na taj nain oteava utroak laktata u jetri, a poveava utroak glukoze u insulinzavisnim tkivima.

4. 2. Klinika slika laktatne acidoze

Karakteriu je povraanje, Kussmaul-ovo disanje, hipotenzija, tahikardija,
poremeen mentalni status, kao i nespecifini abdominalni bolovi. U dijabetesu laktatna
acidoza moe proi i asimptomatski. Na nju se mora pomisliti kada kod pacijenta u
acidozi dah nema miris na aceton, a nema ni acetonurije. Usled kompenzatornih
mehanizama, mogu je nastanak respiratorne alkaloze i hipoalbuminemije.
4. 3. Dijagnostika laktatne acidoze
Ukoliko je pH vrednost sniena (pH< 7,3), uz normalan ili smanjen parcijalni
pritisak ugljen-dioksida i nisu prisutna ketonska tela, velika je mogunost da je acidoza
nastala zbog poviene koncentracije laktata u krvi (>2 mmol/L). Normalno, koncentracija
laktata nakon gladovanja iznosi 0,5-1,3 mmol/L, dok je u arterijskoj krvi 0,36-0,75
mmol/L, pod uslovom da je organizam u potpunom stanju mirovanja.

15

Poveanje anjonske praznine se povezuje sa nastankom laktatne acidoze.

Meutim, u jednom istraivanju pacijenata sa laktatnom acidozom, gde je njih 50%
imalo koncentraciju laktata u serumu izmeu 5,0 i 9,9 mmol/L, sa stepenom smrtnosti
preko 80%, imali su normalne vrednosti anjonske praznine.
Laktat se meri specifinim enzimskim metodama koje se zasnivaju na primeni
laktatne-dehidrogenaze i koenzima NADH. Laktat se uz enzim LDH i NAD prevodi u
piruvat i nastaje NADH. Spektrofotometrijski se meri apsorbancija nastalog NADH, koja
je direktno proporcionalna koncentraciji laktata u uzorku.
4. 4. Terapija laktatne acidoze
Tretman se zasniva na adekvatnoj nadoknadi bikarbonata. Daju se intrvenski, sve
dok se ne normalizuje pH vrednost krvi. Noviji terapijski aspekti podrazumevaju primenu
ekvimolarnih koliina natrijum-bikarbonata i natrijum-karbonata. Hipernatrijemija se
izbegava primenom dijalize. Natrijum-dihloro-acetatom se stimulie iskoriavanje
laktata i njihovo prevoenje u piruvate, stimulisanjem piruvat-dehidrogenaze. Pre svega,
potrebno je ukloniti uzroke koji su doveli do poveanog stvaranja laktata. U sluajevima
izraene hipoksije se daje kiseonik.
Kod pacijenata koji imaju kritine vrednosti laktata (preko 5 mmol/L), a ne
primaju terapiju 48h, veliki je stepen smrtnosti.

5. Hipoglikemija u diabetes mellitus-u

Hipoglikemija je jedna od najozbiljnijih komplikacija diabetes mellitus-a.
Predstavlja stanje kada je nivo glukoze manji od 1,95mmol/L kod novoroenadi ili 2,53,3 mmol/L kod dece i odraslih (normalne vrednosti kod novoroenadi su 2,22-3,33
mmol/L, kod dece 3,33-5,55 mmol/L i kod odraslih 3,89-5,83 mmol/L). Javlja se
najee kod bolesnika sa tipom 1 dijabetesa. Ponekad se za hipoglikemiju kae da je
insulinski ok ili insulinska reakcija. Incidenca hipoglikemije kod insulin zavisnih
dijabetiara je oko 25-30%. Tip 2 dijabetesa je ree praen hipoglikemijom, ak i kada su
pacijenti na insulinskoj terapiji, ali ukoliko je prisutna, obino je tea i opasnija.
5. 1. Patogeneza hipoglikemije
Hipoglikemija nastaje usled pojave disbalansa utroka glukoze za metabolike
potrebe (proputen obrok) i njenog korienja (u intenzivnom fizikom naporu), kada
postoji relativan viak insulina (egzogenog ili endogenog porekla) ili kada je poveana
sekrecija insulina (stimulisana preparatom sulfanilureje). Moe nastati i usled promene
farmakokinetikih svojstava insulina ili promene insulinske senzitivnosti.
Zatitu od hipoglikemije obezbeuju dva mehanizma: prestanak luenja insulina i
mobilizacija kontraregulatornih hormona koji poveavaju sintezu glukoze i smanjuju
iskoriavanje glukoze u ostalim tkivima. Insuficijencija odgovora kontraregulatornih

16

hormona predstavlja znaajan rizik za pojavu rekurentnih hipoglikemija. Glukagon je

primarni kontradelujui hormon, dok adrenalin i noradrenalin predstavljaju glavnu
potporu. Dijabetiari su podloni hipoglikemiji i zbog vika insulina i zbog zatajivanja
kontraregulatornih mehanizama, koje je naroito opasno kod intenzivne insulinske
terapije.
Hipoglikemija kod dijabetiara se javlja i zbog bolesti bubrega, koja se esto
javlja kod ovih bolesnika, kao i zbog autoimune adrenalne insuficijencije.
5. 2. Klinika slika hipoglikemije
Dnevne epizode hipoglikemije se prepoznaju po neurolokim reakcijama kao to
su znojenje, napetost, drhtanje, tahikardija i oseaj gladi. Slaba elijska ishrana stvara
simptome kao to su glavobolja, iritabilnost, slabo rasuivanje, konfuzija, vizuelne
promene, glad i koma. Epizode hipoglikemije mogu biti akutne, kao to je hemiplegija, a
ne retko i fatalne. este hipoglikemije koje se javljaju kod dece i mlaih osoba mogu
dovesti do opadanja intelektualnog potencijala, promene linosti i ponaanja.
Kontinuirani pad glikemije dovodi do:
1. Koncentracija ispod 4,6 mmol/L-inhibicija sekrecije insulina
2. Koncentracija ispod 3,8 mmol/L-oslobaanje adrenalina i glukagona
3. Koncentracija ispod 3,0 mmol/L-hipoglikemijski simptomi
4. Koncentracija ispod 2,8 mmol/L-opadanje kongitivnih funkcija
5. Pad koncentracije do 1,0 mmol/L-koma
Hipoglikemija u snu moe biti bez simptoma ili moe uzrokovati znojenje,
neugodne snove i ranu jutarnju glavobolju.
5. 3. Dijagnostika hipoglikemije
Jedini siguran nain za potvrdu hipoglikemije je merenje glukoze u krvi, jer
klinika slika moe biti nepouzdana. Isto vai i za potvrdu normalizacije glikemije.
Osobe sa dijabetesom bi trebalo da sa sobom imaju pribor za merenje koncentracije
glukoze u kapilarnoj krvi, ime bi se smanjila frekvencija pojave hipoglikeminih
reakcija, pravovremenim uzimanjem kocke eera, tablete glukoze ili zaslaenih
napitaka.

5. 4. Terapija hipoglikemije
Terapija hipoglikemije, (slika 7), treba da bude usklaena sa stepenom izraenosti
simptoma i uzrastom pacijenta. Ukoliko je hipoglikemija bez simptoma, tj. prisutna je
samo kao biohemijski parametar, treba uzeti nekoliko tableta glukoze ili dve kafene
kaiice eera, meda, dema ili malu boicu soka, koja sadri eer. Ukoliko pacijent

17

ima ozbiljnu hipoglikemiju, kada moda nije u svesnom stanju, potrebno je davati rastvor
glukoze intravenski, jer se za kratko vreme znatno die nivo glukoze (od 1 mmol/L do
12,5 mmol/L). Kod ovih stanja se daje i glukagon parenteralno, intravenski,
intramuskularno ili subkutano. Meutim aplikacija glukagona je bez efekta, ukoliko je
pacijent gladovao ili uzimao alkohol, jer su depoi glikogena za mobilizaciju glukoze
iscrpljeni.

Slika 7. Algoritam leenja hipoglikemije

18