DISLIPIDEMIJE

Hiperlipoproteinemije
Predavanja iz medicinske biohemije
Profil medicinski biohemiar
kolska 2008/2009. godina
Prof dr Vesna Spasojevi-Kalimanovska

Ciljevi ispitivanja lipidnog statusa

Postavljanje dijagnoze dislipidemije

Utvrdjivanje rizika od kardiovaskularnog
oboljenja
Primena terapije za leenje dislipidemija

Hiperlipoproteinemije
povienje jedne ili vie lipidskih i lipoproteinskih
komponenti u serumu iznad optimalnog (normalnog)
nivoa
zastupljenost: 20-25% odraslog stanovnitva
Mirilov i Planojevi: u odrasloj populaciji Novog
Sada 33,6% pa ak do 73,7% prisutne su poviene
vrednosti ukupnog holesterola i triglicerida

Normolipidemijske dislipoproteinemije
promene pojedinih lipoproteinskih frakcija ili ak
samo subfrakcija, uz normalne nivoe ukupnog
holesterola i triglicerida (aterogeni rizik)
lipidski poremeaji epidemija savremenog doba

Klasifikacija dislipoproteinemija
Klasifikacija po Fredricksonu
beta klasifikacija
WHO klasifikacija

Hiperlipoproteinemije i hipolipoproteinemije
Disbetalipoproteinemije i disalfalipoproteinemije
Poremeaji u egzogenom, endogenom metabolizmu
ili u reversnom transportu holesterola

Etioloka podela hiperlipoproteinemija

*primarne (genetski uslovljene)
*sekundarne (u okviru druge bolesti kao pratea
pojava ili usled delovanja egzogenih inilaca)
*kombinovane

Izgled seruma kod raznih hiperlipoproteinemija

KLASIFIKACIJA HIPERLIPOPROTEINEMIJA
PO FREDRIKSONU
Fenotip

Povieni
lipoproteini

Holesterol

Hilomikroni

N ili

IIa

LDL

IIb

Trigliceridi Aterogenost

Uestalost

Retka

+++

Uobiajena

LDL i VLDL

+++

Uobiajena

III

IDL

+++

Intermedijerna

IV

VLDL

N ili

Uobiajena

VLDL i
hilomikroni

N ili

Retka

Primarne hiperlipoproteinemije
Familijarna hiperholesterolemija
Familijarna hipertrigliceridemija
Kombinovana hiperholesterolemija i
hipertrigliceridemija
Genetski poremeaji na nivou:
apolipoproteina
enzima
LDL-receptora

Nakupljanje lipida
U zidovima arterija
U potkonom tkivu ksantomatoze
Eruptivni ksantomi (ute kvrice)
Tuberozni ksantomi (ute izrasline na
kolenima, laktovima)
Ksantalazme u koi oko oiju

U tetivama
U ronjai oka arcus cornae

Kliniki simptomi hiperlipidemija

Ksantaleme
Ksantomi

Arcus cornae

Nakupljanje lipida

Poveanje hilomikrona
Fredricksonov tip I hiperlipoproteinemije
Sindrom hilomikronemije
Mastima indukovana hipertrigliciridemija
Primarna hiperhilomikronemija

nasledni poremeaj sa simptomima u mladosti

Sekundarna hiperhilomikronemija

akutni pankreatitis
nekontrolisani dijabet
hipotiroidizam
disgamaglobulinemije
kod primene oralnih kontraceptiva

Poveanje hilomikrona
Simptomi hiperhilomikronemije

abdominalni bol
splenomegalija
hepatomegalija
eruptivna ksantomatoza
peritonitis
akutni pankreatitis
amilaza normalna
dijagnoza oko 10. godine

Poveanje hilomikrona
Fredricksonov tip I hiperlipoproteinemije

Genetski defekt
Deficijencija LPL
Odsustvo apolipoproteina apo CII
Deficijencija apolipoproteina CII

Egzogeni metabolizam
SMK
MG
TG
B48

HDL

B-48

A
A
E

C-II

Enterocit

Hilomikron

Ostatak
hilomikrona

48

B-

C-II

B-48

Lizo
zom

E
C-II

B-100:E
Receptori
Hepatocit

Lipoproteinska
lipaza

Albumin-SMK

Krvni sud

SMK

Poveanje hilomikrona:
biohemijski nalaz
Parametar
Holesterol
Trigliceridi
LDL-C
HDL-C
Apolipoprotein
Izgled plazme
Elektroferogram
Aterogenost

Tip I
N ili

N
N ili
B 48
AIV
CII

Mleni
prsten

Hilomikroni

Izgled seruma kod raznih hiperlipoproteinemija

Dijagnoza hiperhilomikronemije
Genetski markeri za lipoproteinsku lipazu
Familijarna prouavanja

Metoda odredjivanja aktivnosti LPL

postheparinska lipoproteinska lipaza
davanje heparina
oslobadjanje LPL
odredjivanje LPL
elektroforetski
pre i posle heparina
imunoloki RIA

Metoda odredjivanja koncentracije apo CII

Poveanje LDL-a
Fredricksonov tip II hiperlipoproteinemije
Familijarna hiperholesterolemija
Primarna hiperholesterolemija
Familijarna kombinovana
hiperlipoproteinemija
Dva tipa
Tip IIa
Tip IIb

Poveanje LDL-a
Simptomi hiperholesterolemije
vrlo visok holesterol 20,8-31,2 mmol/L
visok LDL-holesterol
u ranoj mladosti pojava

ksantoma
aortne stenoze
akumulacija ateroma oko aorte
promene na EKG-u
smrt pre 30. godine

Primer primarne hiperholesterolemije

Depoziti holesterola na kolenima i rukama

Porodina hiperholesterolemija (monogenska)

uestalost

nasledjivanje

homozigoti 1:1.000.000
heterozigoti 1:500

autosomno
dominantno

lipoproteinski tip
(fenotip)
tip IIa, retko IIb
(LDL)

primarni poremeaj
potpuni (homozigoti) ili delimini nedostatak (heterozigoti)
apoB,E elijskih receptora
mutacije gena za LDL receptor (19. par hromozoma)
rana i vrlo izraena ateroskleroza (koronarni krv.sudovi i aorta)
fatalni infarkti miokarda u drugoj deceniji (homozigoti, bez
obzira na pol), odnosno oko 40-godine (heterozigoti, u
zavisnosti od pola)

Poveanje LDL-a
Genetski defekt
Greka u metabolizmu LDL-a

Poremeaj na nivou LDL-receptora

Smanjen broj funkcionalno aktivnih
receptora LDL-a
Veliki broj mutacija oko 150
Brown i Goldstein
opis strukture i sinteze LDL-receptora
post-translacione modifikacije

Metabolizam LDL:
A.Normalan metabolizam putem LDL receptora
B.Metabolizam LDL kod nefunkcionalnih LDL receptora

Normal

dramatically increased risk

Mutated

LDL-receptor

Apo B-100:E receptor

Linearni peptid
Glikoprotein
Vezivanje putem dva apolipoproteina
apo B-100 i apo E

IDL i hil ostaci

LDL
HDL

putem apo E
putem apo B-100
putem apo E

Domen za vezivanje
liganda
(292 a.k.)

Prekurzor EGF
(400 a.k.)

Domen sa O-vezanim
eerima
(58 a.k.)
Deo lanca kroz membranu
(22 a.k.)
Citoplazmatski deo
(50 a.k.)

Endoplazmatski
retikulum

1
Sinteza

3
4

Tip
mutacije

Goldjijev
kompleks

Transport sa Vezivanje
ER do Goldi
LDL
kompleksa

Uvlaenje
u jamice

X
X
X

Poveanje LDL-a
Podela nasledne hiperholesterolemije prema
aktivnosti LDL-receptora:
receptor negativne osobe
bez prisustva LDL-receptora
rana pojava oboljenja srca
veliki mortalitet

receptor defektne osobe

imaju malo LDL-receptora (2-25 %)

osobe sa jednim normalnim alelom, a drugi

alel sa negativno vezujuim receptorom
osobe koje nemogu da uvuku vezani LDLreceptor

 LDL-C
LDL
Normalan
metabolizam
LDL

Genetski defekt
u sintezi
LDL-receptora

IDL
VLDL

IDL
Slobodne
masne
kiseline

Kapilar

Lipoproteinska
lipaza

Slobodne
masne
kiseline

Lipoproteinska
lipaza

PRIMARNA HIPERHOLESTEROLEMIJA
Smanjen broj funkcionalno aktivnih LDL-receptora
Receptori ne preuzimaju LDL iz plazme i LDL-holesterol
Nema supresije aktivnosti HMG-KoA reduktaze
Poveana sinteza holesterola u eliji
Aktivacija alternativnog puta bez LDL-receptora u
makrofagnim elijama, histocitima RES
Stvaranje penastih elija
Aterosklerotske promene na krvnim sudovima
Bolesti KVS

Zdrava osoba

Heterozigot

LDL

apoapo B,EB,E
receptor
receptor

LDL

LDL

scavegner
scavenger
receptor
receptor

Apo B,E
receptor

Homozigot

scavenger
receptor

scavenger

receptor

Poveanje LDL-a
Parametar
Holesterol
Trigliceridi
LDL-C
HDL-C
Apo B 100
Izgled plazme
Elektroferogram
Aterogenost

II a (LDL
)

N ili

Bistar
traka

II b (LDL
; VLDL
)

N ili

Bistar ili zamuen

,pre traka

Diferencijacija IIa i IIb ultracentrifugiranjem,

ispitivanjem apo E

Izgled seruma kod raznih hiperlipoproteinemija

Poveanje LDL
Diferencijacija primarne i sekundarne LDL
hiperlipoproteinemije
1. Istorija bolesti
medicinska, socijalna, dijetarna, familijarna, podaci o
puenju i alkoholu

2. Biohemijska ispitivanja
jetre, bubrega, endokrinog sistema

3. Primena dijete
nasledno oboljenje
blago snienje holesterola
blago snienje LDL-holesterola 5-15 %

posledica ishrane
vee snienje

Poveanje IDL-a

Disbetalipoproteinemija
Poremeaj u metabolizmu ostataka
hilomikrona i VLDL (IDL)
Smanjen afinitet apolipoproteina E za LDLreceptore

Poveanje IDL-a
Fredricksonov tip III hiperlipoproteinemije

Primarna hiperlipoproteinemija
nasledni poremeaj

Sekundarna hiperlipoproteinemija
hipotiroidizam
nekontrolisani dijabet
lupusa

Poveanje IDL-a
Simptomi disbetalipoproteinemije
zavise od:
pola
starosti debljine
prisustva neke druge bolesti

veina pacijenata asimptomatski

promene na koi i ksantomi
cerebralna i vaskularna oboljenja
koronarna arterijska bolest

Poveanje IDL-a
Uestalost
1: 10000 sa klinikom manifestacijom
1 % populacije ima fenotip apo E 2/E2
retko se javljaju simptomi u detinjstvu

Poveanje IDL-a
Genetski defekt

poveanje u remnant partikulama

remnanti hilomikrona
remnanti IDL-a
poremeaj katabolizma lipoproteina koji
se metaboliu putem hepatinih
receptora

Egzogeni metabolizam
SMK
MG
TG
B48

HDL

B-48

A
A
E

C-II

Enterocit

Hilomikron

Ostatak
hilomikrona

48

B-

C-II

B-48

Lizo
zom

E
C-II

B-100:E
Receptori
Hepatocit

Lipoproteinska
lipaza

Albumin-SMK

Krvni sud

SMK

Endogeni metabolizam
A
A
E

HL

VLDL

IDL
B

TG

Lipoproteinska
lipaza

Goldzi

HDL

C-II

C-II

0
10
B-

10
B-

Lizo
zom

C-II

B-100:E
Receptori

elija jetre

Makrofagne elije
RES
Alternativni put

Albumin-SMK

SMK

Krvni sud

LDL
Periferno tkivo
B-100:E
Receptori

Lizozom

Uloga apoE u metabolizmu lipoproteina

Plazma
Hilomikronski ostaci

B-48

CIII
HE

VLDL ostaci

CIII

B-100
HE

TG

E
LDL receptor
B-100:E

Celije jetre

TG

Disov
prostor

E
LRP

Polimorfizam apolipoproteina E
2
E2/E2

E2/3

3
E2/4

E3/3

4
E3/4

E4/4

3, 4

LDL
2

LDL

Stvaranje apo E3-AII kompleksa ili apoE3 homodimera

Efekat polimorfizma apoE na

lipide
Alel 2

Alel 3

Alel 4
Holesterol

LDL

TG

HDL

Poveanje IDL-a
Parametar
Holesterol
Trigliceridi
LDL-C
HDL-C
Izgled plazme
Elektroferogram
Aterogenost
VLDL-C/VLDL-TG
VLDL-C/TG
Fenotipizacija
Genotipizacija

Tip III

N ili
N ili
Zamuen
iroka
traka

>0,35
>0,25
Apo E2/E2

Tip III
Beta oboljenje
dislipoproteinemija
iroka beta traka
predstavlja hil ostatke i
IDL

Hil LDL HDL

Poveanje VLDL-a
Fredricksonov tip IV hiperlipoproteinemije
Familijarna ili endogena hipertrigliceridemija
Poveana sinteza VLDL-a u jetri
Snien intravaskularni katabolizam VLDL-a

Poveanje VLDL-a
Fredricksonov tip IV hiperlipoproteinemije

Primarna
nasledni poremeaj

Sekundarna ili
steena hipertrigliceridemija
nekontrolisani dijabet
nefrotski sindrom
gojaznost

Uzroci sekundarnog povienja VLDL-a i

hilomikrona:

alkoholizam
veliki unos kalorija
debljina
slabo kontrolisan dijabet
hipotiroidizam
nefrotski sindrom
uremija
trudnoa
pankreatitis
glikogenoze
disproteinemije
lupus

Lekovi

estrogeni
estrogeni + progesteron
kortikosteroidi
beta blokatori
tiazid diuretici

Poveanje VLDL-a
Simptomi

netolerancija na glukozu
hiperurikemija
hipertenzija
rano oboljenje srca
debljina
retka pojava ksantoma i ksantaleme

Poveanje VLDL-a
Uestalost
malo se javlja kod dece
uestalost 1:300
autozomalno dominantno
nasledjivanje

Poveanje VLDL-a
Genetski defekt
endogene hipertrigliceridemije

Primarna hipertrigliciridemija
poveana produkcija VLDL-a
smanjeno uklanjanje VLDL-a
deficijencija apo C II

Hiperinsulinemija
insulin utie na promotor regiona gena za apo C III i
stimulie sintezu apo C III
apo C III je inhibitor enzima LPL i HL ; nema
razlaganja TG iz VLDL-a i hilomikrona

Ugljeni hidrati utiu na hiper TG

Endogeni metabolizam
A
A
E

HL

VLDL

IDL
B

TG

Lipoproteinska
lipaza

Goldzi

HDL

C-II

C-II

0
10
B-

10
B-

Lizo
zom

C-II

B-100:E
Receptori

elija jetre

Makrofagne elije
RES
Alternativni put

Albumin-SMK

SMK

Krvni sud

LDL
Periferno tkivo
B-100:E
Receptori

Lizozom

Poveanje VLDL-a
Parametar
Holesterol
Trigliceridi
LDL-C
HDL-C
Apolipoprotein
Izgled plazme
Elektroferogram
Aterogenost

Tip IV
N ili

N ili
N ili
CII B 100
Zamuen
Pre

Tip IV

pre-

Poveanje VLDL-a i hilomikrona

Fredricksonov tip V hiperlipoproteinemije

Kombinovana (endogena-egzogena) hipertrigliceridemija

Zasienje sa endogenim trigliceridima i
poveani klirens VLDL-a
Defekt u klirensu VLDL-a i hilomikrona
deficijencija u apo CII

Poveanje VLDL-a i hilomikrona

Fredricksonov tip V hiperlipoproteinemije

Primarna

nasledni poremeaj

Sekundarna
kod alkoholizma
kod uzimanja estrogena
diferencijacija primarne od sekundarne zahteva
analizu jetre, bubrega i tiroideje

Poveanje VLDL-a i hilomikrona

Fredricksonov tip V hiperlipoproteinemije

Uestalost

mala uestalost
redje od IV tipa
retko kod dece i adolescenata
sekundarni oblik
na granici IV i V tipa

Poveanje VLDL-a i hilomikrona

Genetski defekt
poremeaj mehanizma uklanjanja lipoproteina
bogatih sa TG
aktivnost postheparinske lipoproteinske lipaze
je normalna!!!
1. Poveana sinteza TG i sekrecija VLDL-a
2. Sinteza VLDL-a je normalna, ali postoji defekt
u klirensu VLDL-a i hilomikrona
deficijencija apo C II

nema aktivacije LPL-a

3. Oba abnormaliteta - viak apo C III

Poveanje VLDL-a i hilomikrona

Biohemijski nalaz
Parametar
Holesterol
Trigliceridi
LDL-C
HDL-C
Apolipoprotein
Izgled plazme
Elektroferogram
Aterogenost

Tip V

N ili
N ili
C II B 48
B 100

Zamuen sa prstenom
Pre i hil.

Normalna aktivnost postheparinske lipoproteinske

lipaze omoguava diferenciranje od tipa I

Lipemian serum

Hilomikron
Endogeni
trigliceridi

Normalan serum

Familijarna kombinovana hiperlipidemija

Poveani LDL i VLDL lipoproteini

Uestalost
ranija klasifikacija kao tip II b ili tip IV
30 % ovih pacijenata doive infarkt

Primarna i sekundarna
hiperlipoproteinemija
fenotip varira zavisno od puenja, alkohola,
telesne teine i fizike aktivnosti

Familijarna kombinovana hiperlipidemija

Poveani LDL i VLDL lipoproteini

Genetski defekt
Poveana produkcija lipoproteina u jetri

Poveanje LDL-a i VLDL-a

Parametar
Holesterol
Trigliceridi
LDL-C
HDL-C
Apolipoprotein
LDL frakcija
Izgled plazme

Kombinovana

N ili
B 100
mali gusti LDL
Zamuen

Pre i

LDL mali gusti, teak LDL ili -uzorak

Elektroferogram
Aterogenost

Primarne hiperlipoproteinemije, podeljene prema genetskom kriterijumu

poremeaj

Povieni
Lp

Povieni Tip po
Genetski
lipidi
Fredricksonu oblik

Uestalost

Rizik

Poligenska
hiperholesterole
mija

LDL

hol

poligenski

Vrlo visoka

visok

Kombinovana
hiperlipidemija

LDL i /ili Hol i/ili

VLDL
TG

dominantan

1:300

visok

Nasledna
hiperholesterole
mija

LDL

hol

Tip IIa

dominantan

Heter 1:500 Vrlo

Homoz
visok
1:100000

Nasledna greka
na apo B100

LDL

hol

Tip IIa

Tip III
hiperlipidemija

Hil i
ostaci
VLDL

hol i
TG

Tip III

Sporadina
hiperTG

VLDL
i/ili hil

TG

Tip IV ili tip poligenski

V

Nasledna
hiperTG

VLDL i/il
hil

TG

Tip IV ili tip dominantan

V

1:500

potenci
jalan

Nasledna greka
LPL ili apo CII

hil

TG

Tip I

retka

nema

Tip IIa

poligenski

recesivan

1:1001:300

visok

1:5000

visok

nema

Leenje hiperlipoproteinemija
1. Dijeta
2. Lekovi
Lekovi za snienje holesterola
Lekovi za snienje triglicerida
Kombinovana terapija

3. Hirurke intervencije
4. Genska terapija

Dijetske mere u leenju HLP

1. smanjivanje ukupnog unosa masti
2. smanjivanje unosa zasienih masnih kiselina i
njihova zamena nezasienim cis konfiguracije
3. smanjivanje unosa holesterola
4. smanjivanje unosa ugljenih hidrata ( posebno
mono- i disaharida)
5. povean unos dijetskih vlakana
6. povean unos proteina biljnog porekla
7. smanjivanje ukupnog energetskog unosa kod
gojaznih osoba
8. zabrana/ogranienje unosa alkohola

Leenje hiperholesterolemije
Tip II
Dijeta
odgovor zavisi od pola i genetike
redukcija u mastima 30 %
poveanje mononezasienih i polinezasienih
m.k.
redukcija u holesterolu dnevni unos < 300 mg
Efekat dijete za 4-5 nedelja
homozigoti ne reaguju
heterozigoti
mladi dobro
stariji hol snienje za 15 %

Hipolipidemici
Inhibitori HMG-KoA reduktaze
Jonski izmenjivai
Inhibitori apsorpcije holesterola
Probukol
Derivati fibrine kiseline
Omega -3 masne kiseline

Leenje hiperholesterolemije
Lekovi
Inhibitori HMG-KoA reduktaze
najefektivnija grupa lekova
15 godina u upotrebi
LDL-C snienje za 30-40 %

Inhibitori HMG-KoA reduktaze

STATINI
1. Prva generacija - produkti fermentacije
Lovastatin Provastatin i Simvastatin

2. Druga generacija - sintetiki

sporedni efekti
jetra i miii

Mehanizam dejstva lekova za tretman

hiperlipoproteinemija
Redukcija holesterola u plazmi
Statini: mesto dejstva jetra, inhibira sintezu
holesterola, poveanje u LDL receptorima
hepatocit
Nukleus

HMG-CoA
Redukataza

LDLr gen
Stim
u

LDLr
ER

lie

Holesterol

LDLr

lekovi
Lovastatin,
simvastatin,
atorvastatin
(Lipitor)

Hemijska struktura simvastatina

Jonski izmenjivai
Smole koje vezuju une kiseline
Vezuju i uklanjaju
une soli iz creva
Poveavaju konverziju
holesterola u une
kiseline
Povean klirens LDL
Snien nivo
holesterola u plazmi
za 15-35 %

Lekovi
Holestiramin
Kolestipol

Derivati fibrine kiseline

Redukuju trigliceride
Redukuju sintezu
VLDL-a u jetri
Poveavaju
katabolizam VLDL
Sniavaju trigliceride
u plazmi
Poveavaju HDL

Lekovi
Gemfibrozil
Fenofibrat

Leenje hiperholesterolemije
Nikotinska kiselina
sniava holesterol
sporedni efekti
gastrine smetnje, promene na koi, hepatotoksinost

Niacin
HDL-C porast
Lp(a) pad
Kombinacije : niacin + smole ili inhibitori reduktaze

Leenje hiperlipoproteinemije
Inhibitori CETP
New England Jornal of Medicine
8. April 2004 (www.nejm.org)
Brousseau ME, Schaefer EJ et al
Effects of an inhibitor of cholesterol ester
transfer protein on HDL cholesterol

N Engl J Med 350: 1505-1515

Torcetrapib

Inhibitori apsorpcije holesterola u crevima

Ezetimib
Blokira preuzimanje dijetarnog holesterola iz tankog
creva.
Inhibira ABC transporterske receptore na povrini
enterocita.
Sniava holesterol u plazmi
Korienjem zajedno sa statinom ekstremno efikasan
u sniavanju holesterola u plazmi

Kombinovana terapija hipolipidemicima

Istovremena primena 2 ili 3 leka
 Aditivni efekat u redukciji nivoa LDL-holesterola
 Aditivni efekat u redukciji nivoa triglicerida
 Komplementarni efekat hipolipidemika u kombinovanoj
hiperlipoproteinemiji

Upotrebljavati manje doze lekova u

kombinovanoj terapiji, bolje nego
maksimalne doze jednog leka, kako bi
se minimizirale nuspojave !

Leenje hiperholesterolemije
Hirurki
1. Parcijalni ilealni bypass
sniava se unos hol hranom
poveana eliminacija sterola fecesom
potreban je unos vitamina B12

2. Portakavalni ant
primena separatora krvnih elija
Plazmafereza ili afereza
uklanja lipoproteine sa apo B

Genska terapija
Unos funkcionalno aktivnih receptora

LDL afereza

Praenje efekta terapije

Provera lipidnog statusa: ukupan holesterol,
LDL-H, HDL-H, TG
Primarno kontrola LDL-H
Praenje neeljenih efekata
parametri funkcije jetre: AST i ALT
efekat na miie: CK
Vremenski
Efekat dijete: 6 meseci
Efekat lekova :