ANTITROMBOTICI

POSEBNOSTI PRIMJENE

Doc. dr. sc. Vesna Bai Vrca

spec. Klinike farmacije

ANTITROMBOTICI
POSEBNOSTI PRIMJENE

UVOD

Hemostaza
Tromboza
Koagulacijska kaskada

LIJEENJE -

Primjena
antitrombotika

INTERAKCIJE
antitrombotika

HEMOSTAZA i TROMBOZA

HEMOSTAZA =

zaustavljanje gubitka krvi iz

oteenih krvnih ila (preduvjet odravanja ivota)
OZLJEDA

vazokonstrikcija
- adhezija i aktivacija trombocita
- koagulacija krvi (stvaranje fibrina)

HEMOSTATSKI EP

Pospjeenje hemostaze lijekovima rijetko potrebno:

manjkavost koagulacijskih faktora

u hemofiliji
nakon prekomjerne antikoagulantne terapije vit. K

tekoe u zaustavljanju krvarenja nakon kirurkih zahvata - antifibrinolitici

HEMOSTAZA i TROMBOZA

TROMBOZA = patoloko nastajanje hemostatskog epa

Virchowa trijada predispozicijski imbenici: ozljeda stijenke k. ile,

poremeeni krvni tok, poremeena koagulabilnost krvi

venska tromboza

crveni tromb
(mali udio trombocita i veliki fibrinogena)

arterijska tromboza bijeli tromb - udruen s aterosklerozom

(veliki udio trombocita s leukocitima u fibrin. m.)

EMBOLUS - komadi tromba ili cijeli tromb

otkinut od stijenke krvne ile, putuje u skladu sa strujom krvi

Mehanizam koagulacije

1.

2.

3.

Faze zgruavanja krvi :

Poetak sloene kaskade kemijskih reakcija u krvi u kojima

sudjeluje vie od 10 krvnih koagulacijskih faktora
Aktivator protrombina pospjeuje pretvorbu protrombina u
trombin
Trombin djeluje kao enzim i fibrinogen
fibrinske niti,
koje umreuju trombocite, krvne stanice i plazmu
ugruak

Koagulacijska kaskada

Tromboembolije

Venske tromboembolije:

incidencija 2 do 5% (DVT, PE)

primarno posljedica stagnacije protoka krvi i hiperkoagulabilnosti

Faktori rizika hiperkoagulabilnosti: operacije, uzimanje estrogena, tumori,

infarkt miokarda, priroeni ili steeni poremeaji koagulacije

Arterijska tromboembolija

g. incidencija 1 na 2000
povezana s ozljedom krvnih ila ili hiperkoaglabilnou
uzrok je akutnog infarkta miokarda, cerebralnog inzulta, TIA

LABORATORIJSKI PARAMETRI

Protrombinsko vrijeme (PV)

vrijeme potrebno da se u citratnoj plazmi nakon dodatka
tkivnog tromboplastina stvori ugruak

referentna vrijednost: 0,8 1,12

Test ovisi o faktorima koagulacije II, V, VII, X i fibrinogenu (rabi se u
praenju terapije varfarinom koji djeluje na faktore II, V, VII, X)

Najei uzroci produenog PV-a su terapija oralnim

antikoagulansima, nedostatak vitamina K i bolesti jetre

INR

(international normalized ratio)

omjer izmjerenog PV-a bolesnika prema PV-u normalne kontrole

referentna vrijednost: 2 3,5

LIJEENJE TROMBOEMBOLIJA

Primjena ANTITROMBOTIKA

GLAVNA ULOGA
sprjeavanje stvaranja tromba ili proirenje ve
postojeeg tromba u cirkulaciji

Antitrombotici

Antitrombotici

ANTIKOAGULANSI djeluju na
koagulaciju (blokiranje stvaranja
fibrina)
ANTIAGREGACIJSKI LIJEKOVI na
funkcija trombocita
FIBRINOLITICI na uklanjanje
fibrina

ATK
podskupina

Generiko ime

Zatieno ime

B 01 AA
Antagonisti
vitamina K

Varfarin

Marivarin

Heparin

Heparin

Dalteparin

Fragmin

Nadroparin

Fraxiparine

Reviparin

Clivarin

Enoksaparin

Clexane

Antitrombin III

Antithrombin III
Immuno,Atenativ,Kybernin P

Acetilsalicilna
kiselina

Andol 100, Aspirin 100,

Aspirin protect, Cardiopirin

Klopidogrel

Plavix,Pigrel,Zyllt

Dipiridamol

Persantin

Eptifibatid

Integrilin

Tiklopidin

Tagren

Tirofiban

Aggrastat

Iloprost

Ventavis

Dipiridamol+ASK

Aggrenox

Alteplaza

Actilyse

Streptokinaza

Streptase

Drotrekogin

Xigris

Reteplaza

Rapilysin

Fondaparinuks

Arixtra

B 01 AB
Heparinska
grupa

B 01 AC
Inhibitori
agregacije
trombocita

B 01AD
Enzimi

B 01 AX
Ostali
antitrombot
ici

ANTIAGREGACIJSKI LIJEKOVI

KLOPIDOGREL
ASK

DIPIRIDAMOL

TIKLOPIDIN
EPTIFIBATID

TIROFIBAN

INDIKACIJE ZA PRIMJENU
ANTIAGREGACIJSKIH LIJEKOVA
Kardiovaskularne bolesti

nestabilna angina pektoris i infarkt m.

primarna prevencija infarkta miokarda
sekundarna preven. infarkta miokarda
nakon postavljanja koron. premosnice
nakon postavljanja angioplastike
fibrilacija atrija

Cerebrovaskularne bolesti

tranzitorne ishemike atake

sekundarna prevencija CV incidenata

B 01 AC
Inhibitori
agregacije
trombocita

Acetilsalicilna
kiselina

Andol 100, Aspirin 100,

Aspirin protect, Cardiopirin

Klopidogrel

Plavix,Pigrel,Zyllt

Dipiridamol

Persantin

Eptifibatid

Integrilin

Tiklopidin

Tagren

Tirofiban

Aggrastat

Iloprost

Ventavis

Dipiridamol+ASK

Aggrenox

ANTIAGREGACIJSKI LIJEKOVI

ASK

nuspojave: poveani
rizik krvarenja
DIPIRIDAMOL- nuspojave:
glavobolja
TIKLOPIDIN nastup
djelovanja 3-7 d., nuspojave:
neutropenija
KLOPIDOGREL prolijek,
nuspojave: poveani rizik
krvarenja
TIROFIBAN, EPTIFIBATID
antagonisti GPIIb i GPIIIa
receptora: parenteralna
primjena

Aditivan uinak: najea kombinacija

ASK+ klopidogrel

INDIKACIJE ZA PRIMJENU
FIBRINOLITIKIH LIJEKOVA

akutna koronarna okluzija/ infarkt

akutni trombotski inzult

akutna arterijska tromboembolija

masivna pluna embolija

proiavanje tromboziranih
antova i kanila

Alteplaza

Actilyse

Streptokinaza

Streptase

Drotrekogin

Xigris

Reteplaza

Rapilysin

B 01AD
Enzimi

FIBRINOLITICI
PLAZMINOGEN

ENDOGENI AKTIVATORI PLAZMINOGENA

PLAZMIN

Alteplaza plazminogen vezan za fibrin, selektivno djeluju na tromb

Streptokinaza aktivira plazminogen u plazmi,
Drotrekogin
Reteplaza

antistreptokokna protutijela javljaju se 4 dana od poetne

doze, godina dana do ponovne primjene

Parenteralna primjena
GLAVNA OPASNOST: krvarenje (u GI i hemoragijski inzult)
ANTIFIBRINOLITIK - TRANEKSEMINA KIS.

INDIKACIJE ZA PRIMJENU
ANTIKOAGULANSA

duboka venska tromboza (DVT)

profilaksa:

DVT u kirurgiji

irenja uspostavljenih DVT ili recidiva

plune embolije,

B 01 AA
Antagonist
i vitamina
K

Varfarin

Marivarin

Heparin

Heparin

tromboza i embolizacija u
bolesnika s atrijskom fibrilacijom,

Dalteparin

Fragmin

tromboze na umjetnim sranim

zaliscima,

Nadroparin

Fraxiparine

Reviparin

Clivarin

Enoksaparin

Clexane

Antitrombin
III

Antithrombin III
Immuno,Atenativ,
Kybernin P

B 01 AB
Heparinska
grupa

zgruavanja u izvantjelesnom optoku,

sranih incidenata u bolesnika s
nestabilnim koronarnim sindromom

ANTIKOAGULANSI - parenteralni

HEPARINI mukopolisaharidi (iz goveih plua ili

svinjskih crijeva) aktivacija antitrombina III

primjenjuju se i.v. ili s.c.
i.m. primjena uzrokovala bi hematome
t1/2 eliminacije = 40 60 min
Heparin, kod s.c. primjene nastup djelovanja za 60 min., u
hitnim situacijama najprije i.v. bolus,
antidot: protamin sulfat
Niskomolekularni heparini (LMWH) s.c.primjena, dui t1/2
eliminacije, uinci predvidljiviji, doziranje rjee
NUSPOJAVE: hemoragija, osteporoza, reakcije preosjetljivosti,
hipoaldosteronizam, tromboza!

ANTIKOAGULANSI - peroralni

VARFARIN

antagonist vit. K

faktori koagulacije II, VII, IX, X

Farmakokinetika:
asporpcija: brza i potpuna, Cmax 1 h,
max. farmakoloki uinak 48 h, uinak na PV za 12-16h
distribucija: iroko vezivanje za proteine plazme, prelazi
placentu i teratogen je
metabolizam: citokrom P450
Lijeenje dugotrajno i komplicirano:
titracija doze praenjem PV i INR (vrijednost 2- 3,5)

Interakcije!

et
ep
l

in
a

za
za

te
pl
a

st

az
a
ro
t re
go
kin

pr
o

fib
an

ar
i..
.
pt
ok

Al

da
p

Ilo

Ti
ro

di
n

ba
tid

lo
pi

Ti
k

ol

re

am

tif
i

II I

AS
K

bi
n

ar
in

do
g

rid

Ep

St
re

ap

op
i

ip
i

Fo
n

pa
rin

in

rin

rin

pa
rin

om

tit
r

ok
s

Kl

An

En

ev
i

al
te

ep
a

rfa

op
ar

ad
r

Va

Udio broja interakcija pojedinih antitrombotika

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

Interakcije antitrombotika s pojedinim skupinama ATK

140

B
B

120

J
C

Broj interakcija

100

N
H

80

D
G

60

L
A

40

J
20
0

S
G

P
V

Interakcije antitrombotika s lijekovima C

skupine
Lijek

Interaktant

Mehanizam interakcije

Kliniki uinak

Istodobna primjena
lijekova uzrokuje povean
uinak antikoagulansa i
povean rizik od krvarenja

Mjere
potrebno je smanjiti dozu
antikoagulansa u skladu sa
vrijednostima PV / INR
smanjenje doza antikoagulansa za 1/2 ili
1/3 uz praenje PV/INR

Amiodaron

Amiodaron inhibira metabolizam R i S

enantiomera varfarina preko CYP P-450
enzima in vitro i in vivo

Fibrati

Toan mehanizam je nepoznat.Fibrati

mogu istisnuti antikoagulanse s njihovih
veznih mjesta na proteinu ili mogu djelovati
na receptore za antikoagulanse.

Istodobna primjena
uzrokuje poveanu razinu
antikoagulansa u krvi,a
samim time njihova uinka
i toksinosti.

Pri istodobnoj primjeni paljivo motriti

znakove pretjeranog antikoagulantnog
djelovanja. Mogue potrebno
prilagoavanje doze antikoagulansa.

Statini

Toan mehanizam je nepoznat.Inhibitori

HMG-CoA reduktaze inhibiraju hepatiku
hidroksilaciju varfarina i mogu istisnuti
varfarin s njegovih veznih mjesta na
proteinu.

Povean
hipotrombinemijski uinak
varfarina.

Pratiti protrombinsko vrijeme kod

uvoenja ili prestank koritenja inhibitora
HMG-CoA reduktaze.

ASK

ACE inhibitori

Inhibicija sinteze prostaglandina moe

inhibirati otputanje vazodilatirajuih
prostaglandina uzrokovanih ACE
inhibitorima

Istodobna primjena
lijekova moe smanjiti
antihipertenzivnu aktivnost
ACE inhibitora

Pratiti krvni tlak kod bolesnika,dozu ASK

mogue trebati smanjiti ili izbaciti iz
terapije, ili mogue dozu ACEI prilagoditi

Klopidogrel

Atorvastatin

Atorvastatin moe inhibirati metabolizam

klopidogrela preko enzima CYP450

Smanjena agregacija
trombocita posredovana
djelovanjem klopidogrela

Uzeti alternativni lijek iz skupine

statina(pravastatin);potrebno praenje
agregacije ako se istodobno primjenjuju

Varfarin

Interakcije varfarina s lijekovima J

skupine
Lijek

Interaktant

Rifampicin

Azolni antimikotici

Kliniki uinak

Mjere

Inducira hepatike mikrosomalne

enzime to rezultira poveanim
metabolizmom varfarina.

Povean rizik od hemoragije nakon

prestanka terapije
rifampicinom.Uinak moe biti
vezan uz dozu varfarina i moe se
nastaviti nakon primjene
rifampicina

Izbjegavati istodobnu primjenu

lijekova. Ako se primjenjuju zajedno
treba prilagoditi dozu antikoagulansa
u skladu sa protrombinskom
aktivnosti. Panja kod uvoenja i
prestanka terapije rifampicinom.

Nepoznat, mogua inhibicija

metabolizma putem CYP

Povean antikoagulativni uinak

varfarina

Pratiit parametre zgruavanje ako se

uvodi,prestaje ili mijenja doza
azolnog antimikotika.Prilagoditi dozu
varfarina po potrebi.

Makrolidni antibiotici mogu

inhibirati metabolizam
antikoagulansa.

Istodobna uporaba lijekova moe

poveati hipoprotrombinemijski
uinak antikoagulansa i poveati
rizik od krvarenja

Pratiti INR vrijednosti kod bolesnika

kod kojih se uvodi ili prestaje koristiti
makrolidni antibiotik.Po potrebi
prilagoditi dozu antikoagulansa.

Toan mehanizam nije poznat.

mogua inhibicija metabolizma
putem CYP

Istodobna uporaba lijekova moe

poveati hipoprotrombinemijski
uinak antikoagulansa i poveati
rizik od krvarenja

Pratiti koagulativne parametre i

prilagoditi dozu po potrebi kad se
uvode ili prestaju koristiti kinoloni.

Mehanizam interakcije

Varfarin
Makrolidi

Fluorokinoloni

Interakcije varfarina s biljnim pripravcima

Ginkgo biloba

Ginseng (Panax ginseng) -

uinak varfarina, ginkolne kiseline in

vitro inhibiraju enzime iz porodice citokroma P450 (1A2, 2C9,
3A4 i 2D6)
doi do skraivanja PV

uinak varfarina moe

Gospina trava ( Hypericum perforatum)

uinak varfarina indukcija CYP 3A4 i 2C9

Zeleni aj varfarina

bogat vitaminom K antagonizira uinak

INTERAKCIJE ANTITROMBOTIKA

Skoro 70 % ukupnih interakcija

antitrombotika su farmakodinamike
interakcije
Sve interakcije antitrombotika meusobno i
interakcije sa skupinom M su
farmakodinamike - aditivne
interakcija ASK+ibuprofen - antagonistika

ZAKLJUAK

PRIMJENA ANTITROMBOTIKA

Potronja u stalnom porastu

Dugotrajnost terapije (i bolesnici starije ivotne dobi)
Problem doziranja (rizik krvarenja)
Interakcije (posebno varfarin)!!!

Kombinacija antitrombotika sve ee u praksi i smjernicama

U smislu uestalosti, potrebno je izdvojiti interakcije NSAR s

antitromboticima (vea dostupnost nekih od njih zbog OTC reima
izdavanja)

Omjer doza antitrombotika u kombinaciji, izazov kliniarima!

Klinika ispitivanja o kombinaciji antitrombotika i NSAR

Postoje dokazi koji govore da blokiranjem upale moemo sprijeiti

trombozu!?