NADBUBRENE LEZDE

ULOGA U HOMEOSTAZI ELEKTROLITA I STRESU -

 Upoznati se sa funkcionalnom anatomijom, zonama nadbubrenih lezda i

hormonima koji se sintetiu u pojedinim zonama
Opisati hemijsku prirodu, biosintezu i metaboliku sudbinu kateholamina

Navesti bioloke posledice aktivacije simpato-adrenomedularnog sistema,

ciljne organe i tkiva za delovanje kateholamina, kao i tipove receptora koji
posreduju u ovim odgovorima
Upoznati se sa bolestima koje nastaju kao posledica prekomerne sekrecije
kateholamina
Opisati regulaciju sinteze i oslobaanja steroidnih hormona nadbubrenih
lezda, kao i posledice poremeaja tih sintetskih puteva
Uoiti elijske mehanizme delovanja hormona kore nadbubrega i odrediti
njihove glavne fizioloke efekte
Identifikovati osnovne mineralokortikoide, njihove bioloke funkcije i ciljna
tkiva
Opisati regulaciju sinteze i oslobaanja mineralokortikoida
Upoznati se sa uzrocima i posledicama prekomerne ili nedovoljne sekrecije
hormona kore nadbubrenih lezda
Opisati integrativne interakcije sri i kore nadbubrenih lezda tokom
stresnog odgovora

Istorijske perspektive
ARCHANGELO PICCOLOMINI (1525 - 1586) dao ime ovoj lezdi
JOHANN FRIEDRICH MECKEL (1781 - 1833) opisao morfologiju lezda
JOHANN ALEXANDER ECKER (1816 - 1887) - opisao detaljnu histoloku
grau
ALBERT von KLLIKER (1817 - 1905) utvrdio funkcionalnu razliku
izmeu dva dela lezde
THOMAS ADDISON (1793 - 1860) utvrdio specifine patoloke
promene lezda Adisonova bolest
BAUMAN 1927 uloga fiziolokog rastvora u odsustvu lezda
1945 izolovano 6 aktivnih hormona (kortikosteron, kortizol...);
1951 uloga ACTH;
1955 izolovan hormon - aldosteron;
1960 uloga renin-angiotenzin sistem....

EVOLUTIVNI RAZVOJ
NADBUBRENIH LEZDA

Adrenalno
tkivo

URODELA
Hromafino
tkivo
BUBREZI

AJKULE

Adrenokorti
kalno tkivo

Hromafino
tkivo

Adrenalno
tkivo

BUBREG

ABA

Opte karakteristike organizacije

nadbubrenih lezda sisara
CAPSULA
KORA (CORTEX) INTERRENALNI
SISTEM, ADRENOKORTIKALNO
TKIVO

SR (MEDULLA),
HROMAFINI SISTEM

Funkcionalna anatomija i zone

3-5 cm; 1.5-2.5g
Korteks 90%
Medula 10%

(steroidi)
(kateholamini)

Hormoni sri nadbubrenih lezda

Adrenalin > noradrenalin > dopamin
hromogranini, ATP, endogeni opioidi, adrenomedulin
Venozni
sinus

Hromafine
elije

Acetilholinski nerv

sinapsa
kapilar

Z.retikularis

Sinteza kateholamina

Sekrecija kateholamina
Nervni
zavretak

1. preganglijski neuron (Ach)

2. nikotinski receptor na
hromafinim elijama

Ach

3. depolarizacija

Ca+

4. otvaranje voltano-zavisnih
kanala za Ca++

Hromafina
elija

5. EGZOCITOZA

Glukokorti
koidid

DBH

Transport i metabolizam kateholamina

10 1.7 min
50-60 % vezano za albumin

elijski efekti kateholamina

Adrenalinski receptor

G protein

Sekundarni glasnik

-adrenalinski receptori
1, 2, 3

Gs

Aktivira adenil-ciklazu

1-adrenalinski receptori
1A, 1B, 1D

Uglavnom Gq/11

Obino aktivira PLC

(aktivirajui tako PKC preko
DAG i poveavajui
koncentraciju Ca++ preko IP3) ili
PLA

2-adrenalinski receptori
2A, 2B, 2C

Uglavnom Gi

Moe da smanji aktivnost

adenil-ciklaze;
aktivira kanale za K+;
inhibira kanale za Ca++ i aktivira
PLC i PLA

Fizioloki efekti kateholamina

Posredovani -adrenalinskim
receptorima

Posredovani -adrenalinskim
receptorima

Vazokonstrikcija

Vazodilatacija

Dilatacija irisa (midrijaza)

Kardioakceleracija

Relaksacija intestinuma

Poveanje snage otkucaja srca

Kontrakcija sfinktera intestinuma

Relaksacija intestinuma i zida beike

Pilomotorna kontrakcija

Relaksacija uterusa

Kontrakcija sfinktera beike

Bronhodilatacija

Bronhokonstrikcija

Kalorigeneza

Kontrakcija glatkih miia uterusa

Glikogenoliza

Kontraktilnost srca

Lipoliza

Ejakulacija

Sekrecija renina

Produkcija glukoze u jetri

downregulacija receptora agonisti u leenju astme

upregulacija receptora glukokortikoidi, tiroidni hormoni, -blokatori,...

Bolesti uzrokovane hiper-/hipoprodukcijom kateholamina

Smanjena produkcija kateholamina iz sri nadbubrenih lezda
Poveana produkcija kateholamina iz sri nadbubrenih lezda ili iz drugih
tkiva feohromocitomi

hipertenzija, glavobolja, znojenje, srane aritmije,...

Hormoni kore nadbubrenih lezda

mineralokortikoidi
Aldosteron

glukokortikoidi
androgeni
Kortizol

androgeni
glukokortikoidi
Dehidroepiandrosteron

Lipidi holesterol
Neutralne masti
Lecitini i dr.
Vitamin C

Relevantni enzim

Fizioloka funkcija

Posledice nedostatka

21-hidroksilaza
95% genetskih
abnormalnosti u sintezi
steroidnih hormona

Pretvara progesteron u
11-deoksikortikosteron i
17-hidroksiprogetsreon u
11-deoksikortizol

Smanjeni nivoi kortizola i

aldosterona
Gubitak Na+ zbog nedostatka
mineralokortikoida
Maskulinizacija usled
prekomernog nivoa
androgena

11-hidroksilaza
Drugi po uestalosti
poremeaj sinteze
steroidnih hormona

Pretvara 11-deoksikortikosteron u Prekomerna

kortikosteron i 11-deoksikortizol u mineralokortikoidna
kortizol
aktivnost retencija vode i
soli - hipertenzija

11-hidroksisteroid
dehidrogenaza tipa II
Pretvara kortizol u kortizon, koji
ima slabiji afinitet za
mineralokortikoidne receptore

Smanjenje inaktivacije
glukokortikoida u elijama
osetljivim na
mineralokortikoide
prekomerna
mineralokortikoidna
aktivnost

Stimulacija sinteze glukokortikoida uloga ACTH

Genomski efekti:
Holesterol esteraza
STeroid Acute Regulatory protein
Negenomski efekti:
Mobilizacija HE i dopremanje do P450scc

Metabolizam glukokortikoida
Vezani za proteine ( 50-80% za 2-globulin transkortin/kortizol vezujui
protein; 20-50% za nespecifine albumine plazme)
Slobodni (1-10%)

Konjugovani (sulfati, derivati glukuronida)

Poluivot kortizola iznosi 70-90 minuta
Jetra i bubrezi predstavljaju glavne organe preko kojih se glukokortikoidi
eliminiu iz organizma nakon formiranja hidrofilnih jedinjenja (uz redukciju,
oksidaciju, hidroksilaciju i/ili konjugaciju).
11-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II: kortizol kortizon
11-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa I: kortizon kortizol (utie na
razvoj metabolikog sindroma)

Stimulacija sinteze mineralokortikoida

uloga sistema: renin-angiotenzin

K+ - voltano zavisni Ca2+ kanali

AT1/AT2 Gq/11
Hipotenzija (jukstaglomerulne elije)
Hiponatremija (elije macula densa)
Hipovolemija (elije macula densa)
NA (1)

Metabolizam mineralokortikoida
Aldosteron (0.006-0.010 g/dL) << kortizol (13.5 g/dL)
Vezivanje za proteine plazme je minimalno
Poluivot iznosi 15-20 minuta
vei deo ekskretovanog aldosterona je u formi derivata
tetrahidroglukuronida koji nastaju u jetri
1% se ekskretuje u intaktnom obliku

Sinteza, oslobaanje i metabolizam androgenih

hormona nadbubrega
Dehidroepiandrosteron (DHEA) dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS)
Androstendion
Produkciju i sekreciju kontrolie ACTH.
U perifernim tkivima se konvertuju u potentnije androgene i estrogene
(dihidrotestosteron i 17-estradiol).
50% ukupnih androgena u prostati odraslog mukarca dolazi iz androgena
nadbubrenih lezda.
Kod ena utie na libido.
Niske koncentracije DHEA su povezane sa kardiovaskularnim bolestima kod
mukaraca i sa poveanim rizikom od kancera dojki i ovarijuma kod ena u
premenopauzi.
Visoke koncentracije DHEA povezane su sa poveanim rizikom od kancera dojki
kod ena u periodu menopauze.
Sekrecija DHEA i DHEAS se poveava oko 6-8 godine ivota i dostie maksimum
izmeu 20-30 godine, nakon ega se znaajno smanjuje.
Ovo dovodi do znaajnog smanjenja periferne produkcije androgena i estrogena,
a ne podudara se sa promenama u sekreciji ACTH i kortizola.

Efekti steroidnih hormona na ciljne elije

Genomski (stimulatori ili represori)
Negenomski (menjanje elektrine aktivnosti neurona ili interakcija sa
receptorima za GABA)

MR i GR dele 57% homologije u ligand-vezujuem domenu i

94% homologije u DNK-vezujuem domenu
Glukokortikoidi se vezuju za proteine plazme (10% slobodne forme)
elije koje su osetljive na aldosteron poseduju 11-hidroksisteroid dehidrogenazu tipa II
MR razlikuje GK i MK; MK disosuju od svog receptora 5x sporije od GK

Fizioloke uloge glukokortikoida

Sistem
Metabolizam

Kardiovaskularni sistem
Imuni sistem

CNS

Efekti
Katabolizam proteina miia i poveanje ekskrecije azota
Poveava glukoneogenezu i glikemiju
Poveava sintezu glikogena u jetri
Smanjuje preuzimanje glukoze u tkiva
Smanjuje preuzimanje aminokiselina
Poveava mobilizaciju masti
Redistribucija masti
Obezbeuje presorne efekte kateholamina
Odrava zapreminu krvi
Poveava produkciju anti-inflamatornih citokina
Smanjuje produkciju proinflamatornih citokina
Smanjuje inflamaciju inhibirajui produkciju
prostaglandina i leukotrijena
Inhibira inflamatorne efekte bradikinina i serotonina
Smanjuje broj eozinofila, bazofila i limfocita
Utie na elijski imuni odgovor
Poveava broj neutrofila, trombocita i eritrocita
Modulie emocije, utie na memoriju,
Smanjuje oslobaanje CRH i ACTH

Fizioloke uloge mineralokortikoida

Distalni delovi tubula nefrona, distalni deo kolona, kanali pljuvanih i znojnih lezda.
Ekstra-adrenalna mesta sinteze aldosterona: pojedine elije srca i krvnih sudova.

Poremeaji u produkciji hormona kore

nadbubrenih lezda
Hiperprodukcija glukokortikoida Kuingova bolest: iznenadni porast telesne
mase, moon face, bizonova grba, hipertenzija, netolerancija na glukozu,
izostanak menstruacije, smanjen libido, miina slabost, depresija, nesanica,
istanjivanje koe, osteoporoza
1) Hiperprodukcija usled tumora nadbubrene lezde

2) Hiperstimulacija sinteze glukokortikoida usled prekomerne koliine ACTH iz

tumora hipofize ili sitnoelijskog karcinoma plua
3) Hiperprodukcija glukokortikoida usled ektopinih tumora
4) Jatrogena administracija vika glukokortikoida (Kuingov sindrom)

Hipoprodukcija glukokortikoida:

rei poremeaj u poreenju sa hiperprodukcijom

1) Primarna deficijencija adrenalna disfunkcija (Adisonova bolest)

2) Sekundarna deficijencija nedostatak ACTH

Hiperprodukcija aldosterona hiperaldosteronizam: hipertenzija, hipokalemija

1) Primarni Konov sindrom benigni tumor nadbubrenih lezda
2) Sekundarni nastaje usled kontinuiranog oslobaanja renina
3) Tercijarni Bartter-ov sindrom usled poremeenog rada bubrega gubi se
mnogo Na+ zbog ega se radi kompenzacije hronino oslobaa renin
4) Pseudohiperaldosteronizam permanentna aktivacija mineralokortikoidnih
receptora supstancama koje nisu aldosteron (nedostatak 11-hidroksilaze,
insuficijencija 11-hidroksisteroid dehidrogenaze, Liddle-ov sindrom
aktivirajua mutacija u genu za ENa kanal, mutacije u mineralokortikoidnim
receptorima...)

Vremenom dolazi do uspostavljanja kompenzatornih mehanizama.

Hipoprodukcija aldosterona:
1) Primarni hipoaldosteronizam Adisonova bolest nastaje usled destrukcije
nadbubrene lezde ili genetskih poremeaja; koncentracija renina je poveana
2) Sekundarni hipoaldosteronizam nastaje usled smanjene prisutnosti renina
3) Pseudohipoaldosteronizam nastaje usled mutacije koja uzrokuje gubitak
funkcije mineralokortikoidnog receptora ili usled mutacije na genu za ENa kanal

Sintezu i sekreciju glukokortikoida kontrolie:

Sinteza i sekrecija mineralokortikoida pod kontrolom je:
Princip funkcionisanja steroidnih receptora:
Specifinost mineralokortikoidnih receptora obezbeuje:
Osnovne funkcije glukokortikoida su:
Aldosteron regulie:
Oslobaanje kateholamina regulie:
Odgovor na stresor podrazumeva:
Boscaro M et al. Cushings syndrome. Lancet 2001;357:783.

Eaton DC et al. Mechanisms of aldosterons action on epithelial Na+ transport. J Membr

Biol. 2001;184:313.
Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism contemporary review
with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev. 2004;56:331.
Stocco DM. StAR protein and the regulation of steroid hormone biosynthesis. Annu Rev
Physiol. 2001;63:193.

Stres ???

Fiziki stresori

visoka ili niska temperatura

bol
radijacija

Psihiki stresori

strah
obuzdavanje (engl. restrain)

Socijalni stresori

izolacija
agregacija

Stresori koji remete

kardiovaskularnu i
metaboliku homeostazu

krvarenje
gladovanje
fiziki napori

(Kvetnansky, 2009)

Prave pretnje,
sistemski
stresori

Pretpostavljene
pretnje,
procesivni
stresori

toplota, hladnoa
bol
stimulacija baro- ili
osmoreceptora

oekivanje predatora
strah od novog okruenja

Akutni
stresori

jednokratno, krae
izlaganje

Hronini
stresori

dugotrajno, neprekidno
izlaganje

Ponavljani
stresori

svakodnevno kratkotrajno
izlaganje tokom vie dana

Hippocrates, 460 377 PNE

Bolest nije izraz boije volje!

Claude Bernard, 1813 1878

Stalnost unutranje sredine (milieu interieur) ini
osnovu slobodnog i nezavisnog ivota.

Walter B. Cannon, 1871 1945

Homeostaza odravanje fiziolokih parametara
unutar prihvatljivih opsega (1929)

Fight or flight reaction

Hans Selye, 1907 1982

Stres odgovor organizma
Stresor stimulus koji naruava homeostazu
Eustres uzrokovan stresnim stimulusima koji se
mogu kontrolisati
Distres neprijatna ili tetna reakcija uzrokovana
veoma jakim stimulusima koji se ne mogu
kontrolisati
Generalni adaptacioni sindrom alarmna reakcija, adaptacija, iscrpljivanje

Evolucija koncepta stresa

Stres je nespecifian odgovor organizma na bilo koji tetni stimulus.
(Selye, 1974)

Stres ???

Iznad odreenog praga intenziteta, bilo koji stresor dovodi do

sindroma stresa. (Chrousos and Gold, 1992)
1998 Selijeova doktrina nespecifinosti podvrgnuta
eksperimentalnom testu kojim nije potvrena. (Pacak et al.)

je

...je stanje u kome se oekivanja, bez obzira da li su genetiki

programirana, proizala iz nauenog ili zakljuena na osnovu
okolnosti, ne slau sa trenutnim ili predvienim percepcijama
unutranje ili spoljanje sredine, a ova razlika izmeu doivljenog i
oekivanog dovodi do ablonskih kompenzatornih odgovora
(Goldstein and Kopin, 2007).

ivot postoji zahvaljujui odravanju kompleksne

dinamine ravnotee (homeostaza), koju konstantno
naruavaju unutranje ili spoljnje tetne sile
(stresori).

Stres je stanje ugroene homeostaze, koja se

reuspostavlja kompleksnim repertoarom fiziolokih i
ponaajnih odgovora organizma.

Kako se borimo protiv stresora?

FIZIOLOKI SMISAO ADAPTACIJA?

Mobilizacija energenata za trenutnu
upotrebu
Inhibicija skladitenja energenata
Transport glukoze i O2 u miie
Ubrzano disanje i bronhodilatacija
Poveana snaga i frekvenca sranog rada
Hipertenzija
Preusmeravanje krvi iz unutranjih organa u
miie, kontrakcija slezine
Prekida se proces varenja
Inhibiraju se procesi i ponaanje vezano za
reprodukciju
Inhibiraju se rast i diferencijacija tkiva
Suprimira imunski sistem
Gubi se oseaj bola
Bihevioralna adaptacija ukljuuje
pojaanu opreznost, budnost, spoznaju

KADA JE ORGANIZAM IZLOEN

FIZIKOM STRESU AKTIVIRAJU
SE FIZIOLOKI PROCESI KOJI

SISTEM IZGLEDA IDEALAN ALI...

TA SE DEAVA KAD SE
ORGANIZAM SUSREE SA
VELIKIM BROJEM
STRESORA, KAD ONI
DUGO TRAJU, KAD JE
PERIOD OPORAVKA
IZMEDJU MALI, KAD SU
ONI NE FIZIKE NEGO
PSIHOLOKE PRIRODE

BOLESTI VEZANE ZA STRES

SELYE: Alarmna faza
Faza rezistencije
Faza iscrpljenosti

Svi procesi koji ine odgovor na stres predugo ili prekomerno

ukljueni dovode do pojave bolesti vezanih za stres.

miopatije, slabost, umor

hronina hipertenzija, oteenje krvnih sudova i sranog miia
ir na elucu
smanjenje reproduktivne sposobnosti, sterilitet, impotencija,
poremeaj reproduktivnog ciklusa
suprimiranje imunskog odgovora, smanjena efikasnost borbe
protiv patogenih i tumora

EVERY STRESS LEAVES AN INDELIBLE SCAR AND

THE ORGANISM PAYS FOR ITS SURVIVAL AFTER A
STRESSFUL SITUATION BY BECOMING A LITTLE
OLDER.

HANS SELYE

15 sec

3 min