2006 MEDICUS Gastroenterologija

MEDICUS
Vol. 15
Br. 1
Zagreb, 2006.
UDK 61
ISSN 1330-013X
CODEN MEDCEH
NOVOSTI U GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN GASTROENTEROLOGY
str. 1 - 204
15
Racionalan pristup bolesniku s

dispepsijom
D. Juri, A. Bili
25
39
53
Gastroezofagealna reuksna bolest

R. Pulani
MEDICUS 2006.
Vol. 15
5
7
Br. 1
GOST UREDNIK - BORIS VUCELI
PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Ulica grada Vukovara 49, 10000 Zagreb, Hrvatska
Telefon: +385 1 37 20 000, Telefaks: +385 1 61 11 835
www.pliva.hr
3OK naslovnica gastro.indd 1
63
73
89
99
107
113
121
131
137
Uvodnik
B. Vuceli
Javnozdravstvena vanost bolesti
probavnog sustava
M. Bani
Peptika ulkusna bolest

Miroslava Katii
Upalne bolesti crijeva
B. Vuceli, Silvija ukovi-avka
Funkcionalne gastrointestinalne
bolesti: si ndrom i ritabilnoga c rijeva
A. Bili i sur.
eluani adenokarcinom
B. Troskot, Marija Gamulin
Kolorektalni karcinom
T. Brki, M. Grgi
Najee bolesti guterae
D. timac
Endoskopsko lijeenje bolesti
guterae
M. Kujundi
143
153
161
169
Autoimune bolesti jetre

Irena Hrsti i sur.
Metabolike bolesti jetre
Mirjana Kalauz, Marina Premui
Bolesti unih vodova

N. Rustemovi
Bolesti unog mjehura
M. Opai
Klinika prehrana u gastroenterologiji
. Krznari
AZITROMICIN
183
Azitromicin u lijeenju prostatitisa

uzrokovanog U. urealyticum
Vinja kerk i sur.
OSVRTI
187
Biotehnologija u farmaceutskoj industriji

R. Valinger
189
Promjeneu metabolizmuk ortizolan akon

ishemijskoga inzulta i infarkta miokarda
O. . Ibrahimagi i sur.
Hepatitis C
R. Ostoji
Hepatitis B
N. Bradari, B. Vuceli
Komplikacije ciroze jetre

M. Duvnjak, N. Bari
IZ POVIJESTI MEDICINE I FARMACIJE
195
Sveci zatitnici od bolesti probavnog

sustava u kranskoj tradiciji
A. krobonja
PRIKAZ KNJIGE
201
203
20.9.2006 14:04:01
MEDICUS
Broj
Number
UDK 61
Svezak
Volume
15
Zagreb, 2006. Hrvatska
ISSN 1330 - 013X
CODEN MEDCEH
IZDAVA
IZDAVAKI SAVJET
EDITORIAL COUNCIL

Ulica grada Vukovara 49, Zagreb, Hrvatska
Ingeborg Barii, Matko Bolana, Antun Budak, Ivana

epelak, Branimir voriec, Vida Demarin, Goran
Dodig, Igor Franceti, Juraj Geber, Kreimir Glavina,
Mate Grani, Andrija Hebrang, Maja Jakevac-Mika,
Branimir Jaki, Goran Kneevi, Ivica Kostovi,
Estera Kunec-Vaji, Asim Kurjak, Zvonko Kusi,
Zdravko Lackovi, Mate Ljubii, Duko Mardei,
Matko Marui, eljko Metelko, ime Mihatov, Ivo
Mlinari, Dubravko Orli, Ivo Padovan, Branko Papa,
Kreimir Paveli, Ljubomir Paveli, Marko Peina,
Dubravko Petra, eljko Reiner, Zvonimir Rumboldt,
Vlatko Silobri, Ante Simoni, Ana StavljeniRukavina, Ilija krinjari, Andro Vlahui, Boidar
Vrhovac, Boris Vuceli, Niko Zurak
PUBLISHED BY
PLIVA CROATIA Ltd.

Ulica grada Vukovara 49, Zagreb, Croatia
UREDNIKI ODBOR
EDITORIAL BOARD
Sandra Babi, Sanja Fressl, Jerko Jaki, Ivana Klinar,
Gordan Malekovi, Andrea Marini-Pivac, Margita
Tomas, Jacinta Vukovi, Beatrica Zavrki
GLAVNA UREDNICA
EDITOR-IN-CHIEF
TISAK
PRINTED BY
Rotooffset - Tiskara Mei, Zagreb, M. enoe 25
Adela Kolumbi Lako

LEKTOR
LANGUAGE EDITOR
Branko Erdeljac
KOREKTOR
PROOF READER
ADRESA UREDNITVA
ADDRESS OF THE EDITORIAL OFFICE
Urednitvo asopisa MEDICUS
Ulica grada Vukovara 49
10000 Zagreb, Hrvatska
tel: +385 (1) 61 60 329, fax: +385 (1) 61 11 835
e-mail: medicus@pliva.hr
Petra Krmar
GRAFIKO OBLIKOVANJE I PRIPREMA
GRAPHIC DESIGN & LAYOUT
KrianDS
ASOPIS IZLAZI DVA PUTA NA GODINU

MEDICUS IS PUBLISHED TWO TIMES A YEAR
Rjeenjem NEWSPD/22015/S/W asopis MEDICUS je
indeksiran u EMBASE/Excerpta Medica
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1
3OK 00. impressum gastro.indd 1
20.9.2006 14:45:00
Upute suradnicima asopisa Medicus
Upute suradnicima
asopis MEDICUS, namijenjen lijenicima i strunjacima
srodnih struka, donosi:
- izvorne znanstvene radove,
-
strune, pregledne, edukativno-informativne radove, a

osobito radove s podruja suvremene farmakotera-pije,
klinikih ispitivanja i terapijskih iskustava u primjeni
lijekova PLIVE,
strune radove s podruja proizvodnje lijekova, dijagnostikih sredstava i ljekovitih supstancija PLIVE,
izvorne znanstvene i strune teme iz povijesti medicine

i farmacije u nas i u svijetu
te novosti u medicinskoj znanosti i prikaze vanijih

strunih skupova u zemlji i inozemstvu.
U pravilu svi radovi trebaju sadravati i saetak na engleskom jeziku, a poneki mogu biti pisani i na engleskom
jeziku i u tom sluaju imati saetak na hrvatskome.
Radovi se recenziraju, a Urednitvo pridrava pravo stilskog
i jezinog ispravljanja teksta.
Literatura se navodi prema propisima vankuverskog stila.
asopise treba pisati skraenicom koja se upotrebljava u
Index Medicusu.
Tehnike upute:
1. Tekstovi se dostavljaju u tekst procesoru Microsoft
Word 6.0 ili nia verzija.
2. U tekst editoru nije potrebno slagati tekst, to znai da
se rabi samo jedan font (preporuka: Times 12), poravnavanje lijevo, jednostranski prored bez Line i Page breaka,
formata stranice A4.
3. Mogu se rabiti slova u superskriptu ili supskriptu, bold
ili italik.
4. Tabulatori se ne smiju rabiti.
5. Opcije Header i Footer se ne rabe.
6. Grakone nastale obradom podataka na raunalu
treba dostaviti kao samostalnu datoteku u izvor-nome
programu (npr. MS Excel).
7. Tablice je potrebno takoer dostaviti u samostalnoj
datoteci, ako nisu izraene u tekst procesoru (npr. MS
Excel).
8. Slike se dostavljaju kao originali ili u sljedeim
grakim formatima: TIFF ili EPS.
9. Redakciji se tekstovi, tablice, grakoni i slike obraeni
na raunalu dostavljaju na disketama ili na Internetovu
adresu Urednitva.
10. Uz disketu ili elektroniki poslan materijal, Urednitvu se dostavljaju i uredno ispisani tekst i sve
tablice, grakoni i slike.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1
3OK 00. impressum gastro.indd 2
20.9.2006 14:45:21
RIJE UREDNICE
EDITORIAL
Rije urednice
Potovani itatelji,
Prije punih 85 godina osnivanjem tvrtke Katel u Karlovcu PLIVA je poela svoje poslovanje, a ve sredinom tridesetih
suradnjom s buduim nobelovcem Vladimirom Prelogom poeo je PLIVIN znanstvenoistraivaki rad. Otkrie novog antibiotika azitromicina (Sumamed) ija su iznimna svojstva izazvala revoluciju u dotadanjem nainu lijeenja, PLIVU je uvrstilo
meu malobrojne farmaceutske kompanije koje imaju vlastiti lijek.
Danas je PLIVA moderna farmaceutska kompanija koja posluje u vie od 30 zemalja diljem svijeta. Uz ve tradicionalnu
prisutnost na tritima Srednje i Istone Europe, PLIVA dugi niz godina uspjeno posluje na najzahtjevnijim tritima SAD-a
i Zapadne Europe, zadovoljavajui visoke zahtjeve i kriterije u podruju kvalitete i registracije lijekova. Tradicija u podruju
istraivanja i razvoja, vlastiti razvoj lijekova, suvremeni proizvodni kapaciteti PLIVI omoguavaju da proizvodi irok spektar
lijekova. Snaga PLIVE lei u njezinoj raznolikosti, znanjima i strunosti njezinih zaposlenika te u njihovu predanom radu na
unapreenju zdravlja.
U Hrvatskoj PLIVA gradi partnerske odnose sa svim imbenicima zdravstvenog sustava: lijenicima, farmaceutima,
bolesnicima. Vama, koji u svakodnevnom radu skrbite za bolesnike, ovaj put stavljamo na raspolaganje struno tivo iz
podruja gastroenterologije koja se posljednjih godina intenzivno razvija i prerasta u veliku medicinsku specijalnost.
Zahvaljujem gostu uredniku prof. dr. sc. Borisu Vuceliu, autorima lanaka i suradnicima jer su gastroenteroloke teme
prikazane na dostupan i primjeren nain s ciljem da vam, dragi itatelji, budu korisne u svakodnevnom radu.
Glavna i odgovorna urednica

Adela olumbiK ako, r.L ed. d m
3
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 3
3OK 00. rijec urednice OK.indd 3
20.9.2006 14:12:13
3OK 00. rijec urednice OK.indd 4
20.9.2006 14:12:31
UVODNIK
EDITORIAL
Gost urednik: Boris Vuceli
Gastroenterologija i hepatologija imaju u naoj sredini dugu tradiciju. Razvitak ove klinike discipline posljednjih
je dvadesetak godina fascinantan, a rezultirao je kontinuiranim brojnim modikacijama dijagnostikih i terapijskih
strategija te znaajnim poboljanjem preivljenja i kvalitete ivota. Stoga se nametnula potreba da se irokom krugu
naih lijenika predstave sadanja saznanja i stavovi o najvanijim i ujedno najeim bolestima iz podruja
gastroenterologije.
U izradi tekstova sudjelovali su uz gastroenterologe i specijalisti drugih struka (onkologija, infektologija) kako bismo
dobili uravnoteen pogled na bolesti od zajednikog interesa.
Naa prezentacija poinje vrlo vanim poglavljem o javnozdravstvenoj vanosti gastroenterolokih bolesti, budui da
je taj aspekt esto zanemaren u planiranju strategije razvoja nacionalne medicine. Nakon toga slijede poglavlja o
najeim gastroenterolokim problemima koje viaju lijenici primarne zatite (dispepsija, reuksna bolest, ulkusna
bolest i funkcionalne bolesti probavnog sustava). Posebnim poglavljem prikazane su upalne bolesti crijeva koje
moda nisu tako este, no u sreditu su panje zbog znaajnog porasta incidencije u nas, najeeg javljanja bolesti
u mladoj dobi te potrebe doivotnoga kompleksnog lijeenja. Potom su dana sadanja saznanja i terapijski stavovi o
karcinomima probavnog sustava. Bolesti guterae ne viaju se esto u primarnoj zatiti, no radi se o bolestima koje
mogu ivotno ugroziti bolesnike, a s druge se strane sve vie lijee aktivno zahvaljujui napretku terapijske endoskopije.
U hepatolokom su dijelu opisane najvanije bolesti iz tog podruja (virusni hepatitis, autoimune i metabolike bolesti
te bolesti bilijarnog sustava). Posebno je poglavlje posveeno cirozi kao zavrnoj fazi svih kroninih bolesti jetre uz
opis najvanijih komplikacija. Konano, ovaj prikaz gastroenterologije zavrava poglavljem o zanemarenoj temi, kako u
studiju medicine tako i u svakodnevnoj praksi, a to je prehrana gastroenterolokih bolesnika.
Nadam se na kraju da e ovaj broj MEDICUSA biti koristan svim itateljima uz nau obvezu da svakih nekoliko godina
napiemo novi broj s obiljem novih podataka o gastroenterolokim bolestima, prije svega iz podruja biologijske i
onkoloke terapije te novih endoskopskih metoda.
Prof. dr. sc. Boris Vuceli

FACG FACP
5
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 5
3OK 00. uvod OK.indd 5
20.9.2006 14:14:18
3OK 00. uvod OK.indd 6
20.9.2006 14:14:35
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Javnozdravstvena vanost bolesti probavnog sustava

Impact of Digestive Diseases on Public Health
Marko Bani
Zavod za gastroenterologiju
Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveuilita u Zagrebu
KB Dubrava
10000 Zagreb, Av. Gojka uka 6
Saetak
Stanovnitvo u Hrvatskoj biljei trend progresivnog starenja i nalazi se u depopulacijskoj fazi prirodnog
kretanja, to za posljedicu ima nepovoljan omjer kategorija
osiguranika budui da aktivni osiguranici ne ine ni treinu
osiguranih osoba. Unutar skupine entiteta deset vodeih uzroka
smrti u ukupnome puanstvu biljee se i bolesti probavnog
sustava: zloudne novotvorine kolona, rektuma i anusa (5.
mjesto s 3,14%), kronine bolesti jetre, ukljuivi brozu i
cirozu (7. mjesto s 2,52%) te zloudne novotvorine eluca
(10. mjesto s 1,94%). U 2004. godini, za razliku od ope/
obiteljske medicine u kojoj bolesti probavnog sustava ine
4,63% u broju zabiljeenih bolesti i stanja, u bolnikoj/stacionarnoj djelatnosti ista skupina bolesti ini 9,3% u strukturi
hospitalizacija. Ukupni broj hospitaliziranih s bolestima i novotvorinama probavnog sustava pokazuje stalan trend porasta
uz posljedicu poveanja koritenja zdravstvenih resursa u
dijagnostici, lijeenju i rehabilitaciji bolesnika. S obzirom na sve
vei utjecaj bolesti probavnog sustava na zdravlje stanovnitva
nudan je konsenzus zdravstvenih djelatnika na svim razinama zdravstvene zatite s ciljem odgovornosti u planiranju i
provoenju prevencije, programa ranog otkrivanja te uinkovite
dijagnostike i lijeenja bolesti i novotvorina probavnog sustava.
Kljune rijei: javno zdravstvo, zdravstvena zatita, pobol,

smrtnost, bolesti probavnog sustava, prevencija
Puanstvo i zdravlje
Zdravstvena zatita obuhvaa sustav drutvenih, skupnih i
individualnih mjera, usluga i aktivnosti sa svrhom ouvanja
i unaprjeenja zdravlja, sprjeavanja bolesti, ranog
otkrivanja bolesti, pravodobnog lijeenja te zdravstvene
njege i rehabilitacije. Svaka osoba, sukladno aktualnom
Zakonu o zdravstvenoj zatiti ima pravo na zdravstvenu
zatitu, duna je brinuti se za svoje zdravlje i ne smije
ugroziti zdravlje drugih. Takoer, svaka je osoba u hitnim
sluajevima duna pruiti pomo ozlijeenoj ili bolesnoj
osobi i omoguiti joj pristup do hitne medicinske pomoi
(1).
S druge strane, planiranjem i upravljanjem u sustavu
zdravstva nuno je osigurati racionalnu raspodjelu zdravst-
Summary Croatia is faced with progressive ageing of

the population and, consequently, the depopulation phase.
This results in the unfavorable ratio of the categories of insurants, with active insurants accounting for less than one third.
Digestive diseases belong to the group of ten leading causes
of death in Croatia: malignant neoplasms of colon, rectum and
anus (ranked 5 with 3.14%); chronic liver diseases, including
liver brosis and cirrhosis (ranked 7 with 2.52%), and malignant
gastric neoplasms (ranked 10 with 1.94%). In 2004, digestive
diseases accounted for 4.63% of total number of diagnosed diseases and conditions in general/family medicine. On the other
hand, they were responsible for 9.3% of hospitalizations. The
total number of hospitalized patients with digestive diseases
and neoplasms showed an increasing trend that resulted in the
increased use of healthcare resources relating to diagnostics,
treatment and rehabilitation. Given an increasing impact of
digestive diseases on public health, there is a need for consensus of professionals in primary health care, polyclinic care
and inpatient care. The purpose of this consensus is to achieve
responsibility for planning and performance of prevention
measures, early detection and effective treatment of digestive
diseases and neoplasms.
Key words: public health, healthcare, morbidity, mortality,

digestive diseases, prevention
venih kapaciteta, ogranienje rasta trokova, nancijsku

stabilnost sustava te osigurati univerzalni pristup obveznoj
zdravstvenoj zatiti uz poveanje djelotvornosti sustava.
Sukladno vrijedeim zakonskim i podzakonskim aktima
Republike Hrvatske, ponajprije sukladno Zakonu o zdravstvenoj zatiti, plan zdravstvene zatite koji odreuje osnovnu
mreu zdravstvene djelatnosti, a radi omoguavanja ostvarenja prava na zdravstvenu zatitu pod jednakim uvjetima
za sve graane treba uzeti u obzir:
broj stanovnika na odreenom podruju, njihovu dobnu
i socijalnu strukturu te njihovo zdravstveno stanje,
karakteristike odreenog podruja (posebice stupanj
urbanizacije, prometnu povezanost, stanje okolia,
specinosti naseljenosti i dostupnosti na demografski
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
3OK 01 Banic.indd 7
20.9.2006 14:14:57
M. Bani Javnozdravstvena vanost bolesti probavnog sustava
uoiti vrlo nisku dojenaku smrtnost, primjerice u ekoj

(2003. 3,9/1.000) i Sloveniji (4,0/1.000 ivoroenih)
(3).
ugroenim podrujima osobito na otocima),

potreban opseg pojedine zdravstvene djelatnosti,
gospodarske mogunosti (1).
Prema podacima Dravnog zavoda za statistiku u 2004.

godini umrlo je 49.756 osoba ije je stalno prebivalite
ili boravite bilo na podruju RH. Meu njima je 51%
mukaraca i 49% ena. Tri etvrtine uzroka smrti u
Hrvatskoj predstavljaju skupine kardiovaskularnih bolesti i
novotvorine, a u odnosu na entitete i skupine entiteta vie
od 60% smrti odnosi se na ishemijsku bolest srca, cerebrovaskularne bolesti, sranu insucijenciju te rak bronha
i plua (tablica 2). Bitno je izdvojiti da se unutar skupine
entiteta vodeih uzroka smrti u ukupnom puanstvu biljee
i bolesti probavnog sustava: zloudne novotvorine kolona,
rektuma i anusa (5. mjesto s 3,14%), kronine bolesti jetre,
ukljuivi brozu i cirozu (7. mjesto s 2,52%) te zloudne
novotvorine eluca (10. mjesto s 1,94%). Promatrajui
navedene uzroke smrti, posebice za ene i mukarce,
redoslijed se za neke znaajno razlikuje: kronine bolesti
jetre pojavljuju se u mukaraca na 5. mjestu (3,66%), a
u ena se ne biljee unutar deset vodeih uzroka smrti;
malignomi eluca nalaze se u mukaraca na 9. mjestu
(2,41%), a u ena se takoer ne biljee u prvih deset
vodeih uzroka smrtnosti; malignomi kolorektuma nalaze
se na 6. mjestu vodeih uzroka smrtnosti i u ena (2,72%)
i u mukaraca (3,54%) (2).
Iz navedenoga se dade zakljuiti da zdravstvena zatita

i zdravlje stanovnitva ne ovise iskljuivo o djelovanju
zdravstvenog sustava i ne mogu se promatrati odvojeno od
demografskih, gospodarstvenih i ekolokih pokazatelja te
obrazovne strukture stanovnitva (1).
Prema rezultatima popisa stanovnitva od 31. 3. 2001.
godine u Hrvatskoj je u ukupan broj stanovnika ukljueno
4,437.460 popisanih osoba (podaci od 15. 6. 2002.).
Bitno je naglasiti da je ukupan broj stanovnika Dravni
zavod za statistiku denirao slijedom meunarodnih preporuka vezanih uz popise i migracije Ekonomske komisije
UN-a za Europu i EUROSTAT-a, prema prisutnosti ili odsutnosti osobe jednu godinu ili due na podruju Republike
Hrvatske, to je vano za uoavanje migracijskih trendova.
Prema podacima "Health for All" baze zdravstvenih pokazatelja Svjetske zdravstvene organizacije, u 2003. godini
u Hrvatskoj je oekivano trajanje ivota pri roenju za
oba spola bilo 74,7 godina, samo za ene 78,2 godine,
a za mukarce 71,2 godine. Na veliinu ukupnog broja
stanovnika utjecalo je dugogodinje smanjivanje broja
roenih, porast smrtnosti mlaih dobnih skupina tijekom
rata i negativni migracijski trendovi u prolom desetljeu.
Struktura stanovnitva prema Popisu iz 2001. pokazuje
da je hrvatsko stanovnitvo u trendu progresivnog starenja
jer je udio starijih od 65 godina dosegao 15,7%, a udio
mlaih od 14 godina smanjen je na 17,1% (tablica 1).
Dugogodinje smanjivanje nataliteta, fertiliteta i prirodnog
prirasta ubrzano je ratnim zbivanjima te od 1991. godine
Hrvatska ulazi u depopulacijsku fazu prirodnog kretanja
(2).
Vano je istaknuti da se temeljni ciljevi zdravstvene politike

ne svode samo na produivanje oekivanog trajanja ivota,
ve ukljuuju i poboljanje kvalitete ivota. Stoga ciljevi i
napori osim daljnjeg unaprjeenja i razvoja zdravstvene
slube ukljuuju i promicanje zdravijih naina ivljenja,
smanjenje ili eliminaciju zdravstvenih rizika koji se mogu
sprijeiti (primjerice borba protiv puenja, pretilosti, zloporabe alkohola i opojnih droga te oblika rizinog ponaanja),
kao i poboljanje kvalitete ivljenja kroninih bolesnika i
osoba s invaliditetom. Tijekom provoenja prevencijskih
oblika zdravstvene zatite, ukljuivi i edukaciju, nuno
je uzeti u obzir osobe starije i uznapredovale dobi, osobitosti uporabe lijekova, uinke pridruenih bolesti, utjecaje
okolia te zdravu prehranu i odravanje zike aktivnosti.
Dojenake smrti su vaan pokazatelj ne samo zdravstvene

skrbi nego i socijalno-gospodarskog i kulturnog okruja
te ih brojne meunarodne organizacije (primjerice UN,
SZO, UNICEF) ubrajaju u osnovne pokazatelje zdravstvenog stanja populacije. U Hrvatskoj je 2004. zabiljeena
prosjena dojenaka smrtnost od 6,1/1.000 ivoroenih,
uz velika odstupanja: od 1,6 u Dubrovako-neretvanskoj do 14,2 u Virovitiko-podravskoj upaniji. Prosjek
Europske unije prije pristupa 10 novih lanica iznosio je
4,6/1.000 ivoroenih, a nakon pristupa novih lanica
iznosi 6,6/1.000 ivoroenih, uz velika odstupanja: od
3,2 u Finskoj do 12,4-20,2 u Ruskoj Federaciji i drugim
zemljama bivega Sovjetskog Saveza (iskljuivi Estoniju,
Letoniju i Litvu). U nekim tranzicijskim zemljama moemo
Naela i organizacija zdravstvene zatite i

zdravstveni resursi
Uloga, ustroj i funkcija zdravstvenih institucija, oblici i
naini osiguranja osoba s pravom na zdravstvenu zatitu,
oblici i naini provoenja zdravstvene zatite, nadzor nad
Tablica 1. Demografski pokazatelji stanovnitva u Hrvatskoj

Godina
Stopa
roenih
Stopa
umrlih
Prirodno
kretanje
Opi
fertilitet
Stopa
umrlih
(>65 god.)
Oekivano
trajanje ivota
(god./oba
spola)
Dojenaka
smrtnost/
1000
ivoroenih
1984.
14,0
11,7
2,3
56,5
77,0
71,4
16,8
2004.
9,1
11,2
-2,1
37,8
52,5
74,7
6,1
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
3OK 01 Banic.indd 8
20.9.2006 14:15:16
Tablica 2. Deset vodeih uzroka smrti u Hrvatskoj 2004. (MKB 10)

MKB 10 IFRA
DIJAGNOZA
BROJ
I20-I25
Ishemijske bolesti srca
9.173
18,44
I60-I69
Cerebrovaskularne bolesti
7.962
16,00
I50
Insucijencija srca
2.956
5,94
C33-C34
Zloudna novotvorina dunika, dunica i

plua
2.635
5,30
C18-C21
Zloudne novotvorine debelog crijeva
1.564
3,14
J12-J18
Pneumonija
1.504
3,02
K70, K73, K74, K7
Kronine bolesti jetre, broza i ciroza
1.253
2,52
J40-J46
Bronhitis, emzem, astma
1.185
2,38
E10-E14
Dijabetes melitus
973
1,96
C16
Zloudna novotvorina eluca
967
1,94
PRVIH 10 UZROKA SMRTI
30.172
60,64
UKUPNO
49.756
100,00
provoenjem i izvjea o ostvarenim uincima zdravstvene

zatite regulirani su skupinom od 15 zakona te skupinom
podzakonskih akata od tridesetak pravilnika i tridesetak
odluka, donesenih od tijela zakonodavne i izvrne vlasti
Republike Hrvatske. Osnovnu mreu zdravstvene djelatnosti, naela i mjere zdravstvene zatite, prava i dunosti
osoba u ostvarivanju zdravstvene zatite, uvjete i naine
obavljanja zdravstvene djelatnosti te osnivanje i organiziranje zdravstvenih ustanova odreuju dva osnovna
zakona: Zakon o zdravstvenoj zatiti i Zakon o zdravstvenom osiguranju. S obzirom na reformu zdravstvenog
sustava u tijeku, oekuje se rasprava o novim prijedlozima
navedenih dvaju zakona, sa svrhom unaprjeenja i racionalizacije zdravstvenog sustava u Republici Hrvatskoj (1).
Zdravstveno osiguranje i osigurane osobe
Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje (HZZO) osnovan
je radi provoenja osnovnog zdravstvenog osiguranja i
obavljanja drugih poslova prema Zakonu o zdravstvenom
osiguranju iz 2001. te Zakonu o zdravstvenoj zatiti iz
1993. godine. Osnovno zdravstveno osiguranje provodi
HZZO koji je jedinstvena pravna osoba za podruje Republike Hrvatske. Zavod je ustrojen u organizacijske jedinice:
Direkciju sa sjeditem u Zagrebu i 20 podrunih ureda
u upanijskim sreditima koji imaju odreeni broj svojih
ispostava, ovisno o veliini podruja na koje se protee njihova nadlenost. U okviru osnovnoga zdravstvenog osiguranja osiguranim osobama HZZO-a osigurava se pravo
na zdravstvenu zatitu koja ukljuuje i pravo na uporabu
lijekova na Listi lijekova HZZO-a te pravo na stomatoloko-protetske nadomjeske i ortopedska pomagala i pravo na
novane naknade. HZZO provodi i dopunsko zdravstveno
osiguranje prema odredbama Zakona o zdravstvenom
osiguranju od sijenja 2002. godine u obliku dobrovoljnoga zdravstvenog osiguranja (slika 1). Tijekom 2002.
godine u HZZO-u je prosjeno bilo osigurano 4,239.110
osoba s udjelom aktivnih osiguranika od 31,33%, lanova
obitelji od 31,11% i umirovljenika od 23,56%. Iz navedenih

podataka razvidan je zakljuak o nepovoljnom odnosu kategorija osiguranika budui da aktivni osiguranici ne ine
ni treinu osiguranih osoba (1).
Razine zdravstvene djelatnosti
Prema Zakonu o zdravstvenoj zatiti zdravstvena djelatnost obavlja se na primarnoj, sekundarnoj i tercijarnoj
razini te na razini zdravstvenih zavoda i u ljekarnikoj
djelatnosti. Zdravstvena djelatnost na primarnoj razini
provodi se u domovima zdravlja, ustanovama za hitnu
medicinsku pomo, ustanovama za zdravstvenu njegu i
palijativnu skrb te u ljekarnikim ustanovama, a obuhvaa
osnovnu zdravstvenu zatitu odraslih, specinu zdravstvenu zatitu djece kolske i predkolske dobi te specinu
zdravstvenu zatitu ena i zdravstvenu zatitu mentalnog
zdravlja (1).
Zdravstvena djelatnost na sekundarnoj razini provodi se
u specijalistikim poliklinikama i bolnicama, a obuhvaa
specijalistiko-konzilijarnu djelatnost koja ukljuuje laboratorijsku i drugu specijalistiku dijagnostiku te bolniku
djelatnost koja ukljuuje dijagnosticiranje, lijeenje, medicinsku rehabilitaciju, zdravstvenu njegu i boravak i prehranu bolesnika u bolnicama (1).
Zdravstvena djelatnost na tercijarnoj razini provodi se u
klinikama i klinikim bolnicama, a osim specijalistiko-konzilijarne i bolnike zatite na sekundarnoj razini
obuhvaa i pruanje najsloenijih oblika zdravstvene
zatite (visokosloene dijagnostike i terapijske postupke)
u specijalistiko-konzilijarnoj i bolnikoj djelatnosti,
znanstvenoistraivaki rad te izvoenje nastave, na
temelju ugovora za potrebe nastavnih ustanova zdravstvenog usmjerenja (1).
Djelatnost na razini zdravstvenih zavoda u jedinicama
podrune samouprave obuhvaa javnozdravstvenu djelatnost, a u dravnim zavodima obuhvaa osim javnozdravst-
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
3OK 01 Banic.indd 9
20.9.2006 14:15:16
Slika 1.
;ESBWTUWFOPPTJHVSBOKFV3FQVCMJDJ)SWBUTLPK
0CWF[OP
0TOPWOP
1SPWPEJ
)SWBUTLJ[BWPE
[B[ESBWTUWFOP
PTJHVSBOKF
%PCSPWPMKOP
%PQVOTLP
1SJWBUOP
1SPWPEJ)SWBUTLJ
[BWPE[B[ESBWTUWFOP
PTJHVSBOKF
1SPWPEFPTJHVSB
WBUFMKJ
m[BQMBBOKFEPQVOF
WSJKFEOPTUJQSBWB
VUWSFOJIVPLWJSV
PTOPWOPH[ESBWTU
WFOPHPTJHVSBOKB
mPTJHVSBWBQSBWB
LPKBOJTV
PCVIWBFOB
PTOPWOJN[ESBWTU
WFOJNPTJHVSBOKFN
mVTQPTUBWMKBTF
VHPWPSPNTB
;BWPEPN
mVTQPTUBWMKBTF
VHPWPSPNT
PTJHVSBWBUFMKFN
vene djelatnosti i medicinu rada, transfuzijsku medicinu i

zatitu mentalnog zdravlja. Ljekarnika djelatnost je dio
zdravstvene djelatnosti na primarnoj, sekundarnoj i tercijarnoj razini i obuhvaa opskrbu stanovnitva lijekovima u
skladu s posebnim zakonom (1).
Vlasnitvo nad ustanovama koje obavljaju zdravstvenu
djelatnost regulirano je Zakonom o zdravstvenoj zatiti:
u dravnom su vlasnitvu klinike, kliniki bolniki centri
i dravni zdravstveni zavodi, u upanijskom su vlasnitvu
domovi zdravlja, poliklinike, ope i specijalne bolnice,
ljekarne, ustanove za hitnu medicinsku pomo i za zdravstvenu njegu u kui te upanijski zavodi za javno zdravstvo,
u privatnom vlasnitvu su poliklinike, ljeilita, specijalne
bolnice te ustanove za zdravstvenu njegu i ljekarnike
ustanove (1).
10
Zdravstveno
osiguranje u Republici Hrvatskoj u
2002. godini
U sustavu zdravstva RH krajem 2004. godine bilo je

stalno zaposleno 67.525 djelatnika s najveim udjelom
zdravstvenih djelatnika srednje strune spreme s 37,4% te
administrativno-tehnikih djelatnika s 26,9%. Stalno zaposleni doktori medicine (11.093) inili su 16,4% djelatnika
u zdravstvu, uz napomenu da je krajem 2004. bilo jo 828
lijenika sa zaposlenjem na odreeno vrijeme to je inilo
sveukupno 11.921 lijenika u sustavu zdravstva. Udio
ena meu doktorima medicine bio je tada 57,5%, uz trend
stalnog porasta jo od 1989. godine, a udio specijalista bio
je 66,8%. Od ukupnog broja lijenika u sustavu zdravstva
2004. godine u bolnicama je bilo zaposleno 55% (4).
Javnozdravstveno znaenje bolesti

probavnog sustava i zdravstvena
zatita
Javnozdravstveni pokazatelji bolesti
probavnog sustava u zdravstvenoj zatiti
u Hrvatskoj
Podruni zavodi za javno zdravstvo i Dravni zavod za
javno zdravstvo prikupljaju podatke iz zdravstvenog sustava pojedinog podruja, odnosno podatke iz zdravstvenog sustava cijele Republike Hrvatske. Hrvatski zavod
za javno zdravstvo (HZJZ) izdaje godinju publikaciju
Hrvatski zdravstvenostatistiki ljetopis koji na dravnoj
razini sjedinjuje podatke koji omoguuju uvid u organizaciju i kadrovsku strukturu u zdravstvenoj zatiti, rad
i iskoritenost zdravstvenih kapaciteta, kao i u odreene
pokazatelje zdravstvenog stanja stanovnitva te neke
demografske i drutvene znaajke Hrvatske. Navedeni
podaci omoguuju uvid u distribuciju i broj bolesnika,
odnosno korisnika pojedine razine zdravstvene zatite u
odnosu na skupine bolesti te pojedinane entitete i skupine entiteta. U okviru HZJZ-a djeluje i Registar za rak koji
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
3OK 01 Banic.indd 10
20.9.2006 14:15:16
Tablica 3. Bolesti probavnog sustava utvrene u djelatnosti ope /obiteljske medicine u Hrvatskoj u 2004. godini
BOLESTI I STANJA
MKB 10 IFRA 0-6 god. 7-19 god. 20-64 god. 65 i vie god. UKUPNO
Bolesti usne upljine,

K00-K14
lijezda slinovnica i eljusti
1.993
7.616
28.290
9.444
47.343
747
46.130
23.153
70.030
Ulkus eluca i duodenuma

(gastroduodenalni vrijed)
K25-K27
Akutna upala crvuljka

(apendicitis)
K35
112
1.936
3.407
637
6.092
Preponska kila
(ingvinalna hernija)
K40
381
698
8.415
5.560
15.054
Ostale hernije trbune

upljine
K41-K46
84
118
4.111
3.069
7.382
Bolesti jetre
K70-K77
20
300
21.258
11.005
32.583
uni kamenci i upala

unog mjehura
K80-K81
184
25.575
14.788
40.547
Ostale bolesti probavnog

sustava
K82 -K93
1.300
9.167
83.126
41.298 134.891
3.890
20.766
220.312
108.954 353.922
UKUPNO
prikuplja, obrauje i analizira podatke o incidenciji raka u

Hrvatskoj. Rak je drugi najvaniji uzrok smrti u Hrvatskoj od
kojeg umire svaki peti stanovnik (5, 6).
Djelatnost ope/obiteljske medicine
U 2004. godini broj posjeta ordinacijama ope/obiteljske
medicine bio je za 5% vei u odnosu na 2003. godinu,
a takoer je za 5% porastao i broj zabiljeenih bolesti i
stanja. Najvei udio u broju zabiljeenih bolesti i stanja
imaju bolesti dinog sustava (24% ukupnog morbiditeta),
zatim slijede bolesti srca i krvnih ila (12%), bolesti
miino-kotanog sustava i vezivnog tkiva (10,5%), bolesti
mokranih i spolnih organa (6,7%) te bolesti oka i adneksa
(5,5%). Bolesti usta, eljusti i probavnog sustava (skupina
K00 K93) ine oko 4,63% u ukupnom broju zabiljeenih
bolesti i stanja u ordinacijama ope/obiteljske medicine
tijekom 2004. godine. Struktura pojedinih skupina i entiteta unutar bolesti usta, eljusti i probavnog sustava prikazana je na tablici 3. Izuzevi bolesti usta i eljusti, iz tablice
je razvidno da najvei udio u navedenoj skupini bolesti
(K00 K93) imaju gastroduodenalni vrijed (19,78%), uni
kamenci i upala unog mjehura (11,45%) te bolesti jetre
(9,20%) (7).
Specijalistiko-konzilijarna djelatnost
Specijalistiko-konzilijarna djelatnost organizacijski je u
pravilu povezana u cjelinu sa stacionarnom zdravstvenom zatitom i usmjerena je ponajprije na specijalistike
preglede i dijagnostiku gdje lijenici specijalisti samostalno obavljaju poslove vie razine zdravstvene zatite,
uz sudjelovanje drugih zdravstvenih djelatnika visoke,
vie i srednje strune spreme. S obzirom na izuzetnu
optereenost specijalistike poliklinike i dijagnostike koja
je posebice izraena u gastroenterolokoj djelatnosti,
nuno je istaknuti da je udio specijalistiko-konzilijarnih
pregleda/pretraga u odnosu na ukupan broj pregleda u primarnoj zdravstvenoj zatiti s 30% u 1995. godini porastao
na 37% u 2000. godini i zadrao istu razinu od 37% i u
2004. godini. U 2004. godini je u odnosu na 2000. godinu
zabiljeen porast broja pregleda/pretraga u svim djelatnostima, i za internu medicinu koja u iskazanim podacima
sjedinjuje i gastroenteroloku djelatnost spomenuti je
porast iznosio 135%. Naalost, ne postoje dostupni podaci
koji bi omoguili uvid u strukturu zabiljeenih bolesti i stanja u specijalistiko-konzilijarnoj zdravstvenoj zatiti te nije
mogue dobiti uvid u uestalost bolesti probavnog sustava
kao razloga upuivanja iz ope/obiteljske medicine i rezultate uinjenog pregleda/pretrage u smislu objektivizacije
dijagnoze bolesti probavnog sustava (8).
Djelatnost stacionarne zdravstvene zatite
U Republici Hrvatskoj bile su u 2004. godini 72 bolnike
ustanove i ljeilita, ukljuivi 2 klinika bolnika centra, 12 klinikih bolnica i klinika, 22 ope bolnice i 26
specijalnih bolnica. Broj se bolnikih kreveta u Hrvatskoj
u razdoblju 1990.-2000. godine smanjio za 24%, a trend
smanjenja ukupnog broja bolnikih kreveta zabiljeen
je i u 2004. godini, uz najvei udio smanjenja u skupini
specijalnih i opih bolnica. Posljedino, broj kreveta u svim
stacionarnim ustanovama izraen na 1000 stanovnika u
2004. godini iznosio je 5,53 kreveta: 3,63 kreveta za akutno lijeenje (1,71 u opim bolnicama te 1,92 u klinikama),
a za lijeenje kroninih bolesnika na raspolaganju je bilo
1,90 kreveta/1.000 stanovnika. Specijalnost interne medicine sudjeluje u ukupnom broju kreveta od 5,53/1.000
stanovnika s 0,77 kreveta/1.000 stanovnika. Tijekom
prethodnih desetak godina biljei se trend porasta broja
lijeenih bolesnika uz smanjenje broja prosjenog dana
lijeenja po jednom boravku (u KBC-u, klinikama i klinikim
bolnicama od 12,05 u 1990. na 8,83 dana po bolesniku
u 2004.) uz porast godinje zauzetosti (2004. godine 316
11
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
20.9.2006 14:15:17
dana po krevetu) i ukupne godinje iskoritenosti kreveta

(2004. godine 86,54% uz najveu iskoritenost klinika i
klinikih bolnica 93,17%).
12
U ukupnom broju bolnikog pobola i strukturi hospitalizacija (%) u bolnicama u Hrvatskoj vodee skupine (MKB
10) jesu: novotvorine (14,3%), bolesti cirkulacijskog sustava (13,5%), bolesti probavnog sustava (9,3%), bolesti
dinog sustava (8,3%) i bolesti mokranog i spolnog
sustava (8,0%). Iz navedenoga je razvidno da novotvorine
te bolesti cirkulacijskog i probavnog sustava sudjeluju s
udjelom veim od treine u ukupnom broju od 592.620
lijeenih bolesnika u stacionarnim kapacitetima hrvatskog
zdravstva, tijekom 2004. godine. Vanost i udio bolesti
probavnog sustava u bolnikoj zdravstvenoj zatiti je
i vei s obzirom na spoznaju o znaajnoj incidenciji i
prevalenciji raka eluca, debelog crijeva i guterae koji
su takoer razlogom hospitalizacija u skupini novotvorina.
U bolnikom lijeenju ena (omjer ena i mukaraca u
ukupnim hospitalizacijama bio je 1,04:1) najzastupljenija
u skupini bolesti probavnog sustava bila je kolelitijaza, a u
bolniki lijeenih mukaraca najzastupljenija u istoj skupini bolesti bila je preponska kila (9).
U 2004. godini, za razliku od ope/obiteljske medicine
u kojoj bolesti probavnog sustava ine 4,63% u broju
zabiljeenih bolesti i stanja, u bolnikoj/stacionarnoj
djelatnosti ista skupina bolesti ini 9,3% u strukturi hospitalizacija. Navedeni podatak nuno je sagledati u svjetlu
injenice o znaajno veoj uestalosti bolesti dinog i
kotano-miinog sustava u djelatnosti ope/obiteljske
medicine, a veina spomenutih bolesti i stanja moe se
promatrati kao najzastupljenija u skupini ambulantno,
odnosno izvanbolniki zbrinutih bolesnika (primjerice bolesnika s akutnim respiratornim infekcijama ili bolesnika
s degenerativnim bolestima miino-kotanog sustava i
kroninim bolnim sindromima, povezanima sa starijom i
uznapredovalom dobi). Nasuprot tomu, u skupini bolesti
probavnog sustava postoji znaajan broj naglo nastalih
bolesti i stanja koji zahtijevaju akutno i/ili intenzivno
lijeenje u bolnikim uvjetima, odnosno kirurko lijeenje
(primjerice akutno krvarenje iz probavnog sustava, akutne
bolesti unog mjehura i uovoda povezane s kamencima, akutna upala guterae, akutni abdomen s potrebom
kirurkog lijeenja). Broju hospitalizacija u skupini bolesti
probavnog sustava pridonose i pogoranja kroninih i
recidivirajuih bolesti ponajprije kronine bolesti jetre,
ukljuivi i jetrenu cirozu te upalne bolesti crijeva koje
unato svojoj manjoj zastupljenosti zahtijevaju znaajne
zdravstvene resurse.
Osobito je interesantan podatak da je u bolnikom lijeenju
ena najzastupljenija u skupini bolesti probavnog sustava
bila kolelitijaza, a u bolniki lijeenih mukaraca najzastupljenija u istoj skupini bolesti bila je preponska kila. Obje
dijagnoze, kolelitijaza i preponska kila pripadaju u skupinu
bolesti i stanja za koja se trokovi obraunavaju u zadanom
iznosu prema plaanju po terapijskom postupku (PPTP). S
obzirom na to da su PPTP-i za kolelitijazu i preponsku kilu
nancijski dobro denirani, mogue je pretpostaviti da je
nain obrauna trokova za dvije spomenute dijagnoze
utjecao na njihovu frekvenciju u strukturi hospitalizacija u
2004. godini.
Specijalistiko-konzilijarna djelatnost koja je u pravilu organizacijski povezana u cjelinu sa stacionarnom zdravstvenom zatitom u sebi objedinjuje i laboratorijsku, ultrazvunu
i endoskopsku dijagnostiku bolesti probavnog sustava.
Gastroenteroloka i kardiovaskularna specijalistiko-konzilijarna djelatnost dvije su radno i materijalno-nancijski zahtjevne djelatnosti koje nose najvie tereta u skupini internistikih specijalistiko-konzilijarnih djelatnosti.
Bolesti probavnog sustava u bolnikoj

djelatnosti: Klinika bolnica Dubrava
2000. 2005. godine
Klinika bolnica Dubrava (KBD) najmlaa je klinika
bolnica u skupini klinikih bolnica u gradu Zagrebu.
Prema bolnici gravitira 250.000-300.000 osiguranika i
gastroenteroloka (internistika i kirurka) djelatnost prua
zdravstvenu zatitu u svim segmentima dijagnostike i
terapije bolesti probavnog sustava, ukljuivi i sloene
dijagnostike i terapijske postupke invazivne i intervencijske gastroenterologije, primjerice sloene postupke u vezi
s bolestima bilijarno-pankreatinog kanalikularnog sustava i sloenu kirurgiju probavne cijevi i hepato-bilijarno-pankreatinog sustava. Valja istaknuti da bolnica nema
djelatnost onkolokog lijeenja solidnih tumora, ukljuivi
i tumore probavnog sustava (10).
Primjena informacijsko-komunikacijske tehnologije u bolnicama pridonosi uinkovitijem kreiranju, obradi i razmjeni opih, administrativnih, nancijskih i medicinskih
podataka. U KBD-u je do 2003. godine bio u upotrebi
MIS Medicinski informacijski sustav MCfrontis, a u
studenome 2003. zapoela je implementacija integriranoga bolnikog informacijskog sustava (IBIS, na osnovi tendera Ministarstva zdravstva: kompanija Ericsson Nikola
Tesla sa svojim partnerima) (11, 12). Sustav omoguuje
uvoenjem elektronikog zapisa o pacijentu transparentno
praenje poslovanja bolnice, brzo i uinkovito fakturiranje
bolnikih rauna te nadzor nad sveukupnim trokovima, ali
na uvedenoj razini, bar za sada, ne omoguuje uvoenje
medicinskih podataka o bolesniku, primjerice slikovni
zapis pretrage ili strukturirani zapis kliniko-laboratorijskih
pretraga (11, 12).
Prije koriteni medicinski informacijski sustav i 2003.
godine implementirani IBIS omoguili su praenje i obradu
opih, administrativnih i nancijskih podataka u vezi
s udjelom osiguranika sa skupinom bolesti probavnog
sustava koji su hospitalizirani u KBD-u, u razdoblju od
2000. do 2005. godine (slika 2). Tijekom promatranog
razdoblja broj hospitaliziranih bolesnika s bolestima i
novotvorinama probavnog sustava u odnosu na ukupni
broj hospitaliziranih u jednogodinjem razdoblju kretao se
od 12,7% (2003.) do 14,6% (2004.). Struktura bolesnika
prema dijagnozi podskupina gastroenterolokih bolesti
(K 20-93) te zloudnih (C 15-26) i dobroudnih (D12-13)
novotvorina probavnog sustava prikazana je na tablici 4.
Ukupni broj hospitaliziranih s bolestima i novotvorinama
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
20.9.2006 14:15:17
HPEJOB
Slika 2.

6,61/*#30+
)041*5"-*;*3"/*)

#0-&45*130#"7/0(
4645"7"

Bolesnici s
bolestima i
novotvorinama
probavnog sustava
hospitalizirani u
Klinikoj bolnici
Dubrava, 2000.
2005. godine

Tablica 4. Hospitalizirani bolesnici zbog bolesti (K) i zloudnih (C) te dobroudnih (D) novotvorina probavnog sustava u Klinikoj bolnici
Dubrava, 2000.-2005. godine (MKB 10)
2000. god.
2001. god.
2002. god.
2003. god.
2004. god.
2005. god.
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
C 15-26
410
(16)
360
(14)
915
(28)
454
(17)
434
(15)
458
(15)
D 12-13
17
(1)
25
(1)
31
(1)
54
(2)
64
(2)
67
(2)
K 20-93
2118
(83)
2261
(85)
2356
(71)
2234
(81)
2436
(83)
2478
(83)
UKUPNO
2545
(100)
2646
(100)
3302
(100)
2742
(100)
2934
(100)
3003
(100)
SkupinaDg.
Tablica 5. Hospitalizirani bolesnici zbog bolesti jednjaka, eluca i dvanaesnika (K 20-31); bolesti jetre (K 70-77) i bolesti unog mjehura,
uovoda i guterae (K 80-87) u Klinikoj bolnici Dubrava, 2000.-2005. godine (MKB 10)
2000.
Skupina Dg.
2001.
2002.
2003.
2004.
2005.
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
K 20-31
321
(15)
302
(13)
321
(14)
318
(14)
302
(12)
318
(13)
K 70-77
206
(10)
218
(10)
187
(8)
181
(8)
249
(10)
255
(10)
K 80-87
747
(35)
817
(36)
863
(37)
811
(36)
848
(35)
829
(33)
ostale K
844
(40)
924
(41)
985
(41)
924
(42)
1037
(43)
1076
(44)
UKUPNO
2118
(100)
2261
(100)
2356
(100)
2234
(100)
2436
(100)
2478
(100)
probavnog sustava pokazuje stalan trend porasta tijekom

promatranog razdoblja i 2005. godine je za 18% vei u
odnosu na 2000. godinu. Skupina bolesti probavnog sustava (K), promatrana odvojeno od novotvorina probavnog
sustava, takoer iskazuje trend porasta broja hospitaliziranih bolesnika i 2005. godine je broj hospitaliziranih 12%
vei u odnosu na 2000. godinu (tablica 5). Unutar skupine
bolesti probavnog sustava (K) podskupina bolesti jednjaka,
eluca i dvanaesnika (K 20-31) ne biljei znaajan porast
u apsolutnom broju hospitaliziranih. Nasuprot tomu, u
podskupini bolesti jetre (K 70-77) i podskupini bolesti
unog mjehura, uovoda i guterae (K 80-87) zabiljeen
je trend porasta apsolutnog broja hospitaliziranih tijekom

promatranog razdoblja. Iz navedenoga proizlazi zakljuak
o stalnom trendu poveanja koritenja bolnikih resursa
u zdravstvenoj zatiti osiguranika s bolestima probavnog
sustava.
Dodatnu kvalitetu iznesenom prikazu omoguili bi podaci o
opetovanim hospitalizacijama, udjelu trokova u ukupnim
trokovima za zdravstvenu zatitu u bolnikoj djelatnosti,
prosjenom broju dana i prosjenoj cijeni hospitalizacije
za pojedinu podskupinu bolesti te podaci o bolestima probavnog sustava u specijalistiko-konzilijarnoj djelatnosti.
13
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
20.9.2006 14:15:17
Osvrt i zakljuak
Prema podacima o ukupnom pobolu i smrtnosti u Republici Hrvatskoj i sukladno podacima o udjelu bolesti i stanja
unutar skupine bolesti probavnog sustava (ukljuivi i
maligne bolesti, posebice eluca i kolorektuma), u djelatnosti ope/obiteljske medicine te u djelatnosti stacionarne zdravstvene zatite, proizlazi opravdan zakljuak o
vanosti bolesti probavnog sustava u koritenju zdravstvenih resursa, kao i o njihovu znaajnom utjecaju na
zdravlje puanstva. Ukupni broj hospitaliziranih s bolestima i novotvorinama probavnog sustava pokazuje sta-
lan trend porasta uz posljedicu poveanja koritenja

zdravstvenih resursa u dijagnostici, lijeenju i rehabilitaciji bolesnika. Vano je istaknuti da dijagnostika i
lijeenje bolesti probavnog sustava sjedinjuju radno i
materijalno-nancijski zahtjevnu specijalistiku djelatnost
s potrebom unaprjeenja planiranja kadrova, organizacije
i potrebnih zdravstvenih resursa. S obzirom na sve vei
utjecaj bolesti probavnog sustava na zdravlje stanovnitva
nudan je konsenzus zdravstvenih djelatnika na svim
razinama zdravstvene zatite s ciljem odgovornosti u planiranju i provoenju prevencije, programa ranog otkrivanja
te uinkovite dijagnostike i lijeenja bolesti i novotvorina
probavnog sustava.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
HRABRI M, JADRO D, KRAMARI D, POLI J, IVANEVI

N, RADI M. Zbirka zdravstvenih zakona s obrazloenjem.
Zagreb: Udruga poslodavaca u zdravstvu; 2003.
RODIN U, ORI T, MIHEL S, BELI D. Stanovnitvo i vitalni
dogaaji. U: Baklai , Rodin U, Kuzman M, ur. Hrvatski
zdravstvenostatistiki ljetopis za 2004. godinu. Zagreb:
Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2005, 27-62.
RODIN U, ORI T, MIHEL S. Usporedba zdravstvenih
pokazatelja SZO Zdravlje za sve. U: Baklai , Rodin U,
Kuzman M, ur. Hrvatski zdravstvenostatistiki ljetopis za
2004. godinu. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo,
2005, 65-72.
TROELJ M, UREVAC P, HUSKI A. Zdravstvene ustanove
i djelatnici u zdravstvu. U: Baklai , Rodin U, Kuzman
M, ur. Hrvatski zdravstvenostatistiki ljetopis za 2004.
godinu. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2005,
73-112.
ZNAOR A, BUBANOVI LJ, NOVAK P. Registri kroninih
bolesti: Rak u Hrvatskoj. U: Baklai , Rodin U, Kuzman
godinu. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo, 2005,
283-86.
ZNAOR A, BUBANOVI LJ, NOVAK P, VUJANI N, ELENDI
. Incidencija raka u Hrvatskoj 2003. Bilten br. 28. Zagreb:
Hrvatski zavod za javno zdravstvo - registar za rak; 2005.
14
7.
8.
9.
10.
11.
12.
STEVANOVI R, PRISTA I, KOKI M. Primarna zdravstvena

zatita: Djelatnost ope medicine. U: Baklai , Rodin U,
Kuzman M, ur. Hrvatski zdravstvenostatistiki ljetopis za
2004. godinu. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo;
2005, 126-34.
IVIEVI-UHERNIK A, POKAS-POSILOVI A. Specijalistikokonzilijarna djelatnost. U: Baklai , Rodin U, Kuzman
godinu. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo, 2005,
205-12.
TOMI B, IVIEVI-UHERNIK A, PERO LJ i sur. Stacionarna zdravstvena zatita. U: Baklai , Rodin U, Kuzman
godinu. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2005,
239-64.
Monograja: Klinika bolnica Dubrava 1991. 2001.
Zagreb: Klinika bolnica Dubrava; 2001.
VARGA S, STEVANOVI R, MAUHER M. Uspostava i razvoj
zdravstvenog informacijskog sustava Republike Hrvatske.
Acta med Croat 2005; 59: 191-9.
PETROVEKI M, RAUNI D, CEJ D, VUKOVI D. Problematika uvoenja integriranog bolnikog informacijskog sustava u postojeu bolniku organizaciju iskustvo Klinike
bolnice Dubrava u Zagrebu. Acta Med Croat 2005; 59:
219-24.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14
20.9.2006 14:15:18
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Racionalan pristup bolesniku s dispepsijom

Rational Approach to the Patient with Dyspepsia
Dragan Juri, Ante Bili
Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju
OB Sveti Duh
10000 Zagreb, Sv. Duh 64
Saetak
Summary
Optimalan dijagnostiki pristup bolesniku s dispepsijom jo je predmet rasprava. Rana endoskopija ostaje zlatni dijagnostiki standard, a strategije temeljene na neinvazivnim
dijagnostikim testovima sve su vei izazov. Promptna ili rana
endoskopija preporuuje se za dispeptiare sa simptomima
alarma, kao i onima s novootkrivenom dispepsijom koji su stariji
od 50 godina. Testiraj i tretiraj, testiraj i skopiraj te strategija
empirijskog antisekretornog lijeenja, najzastupljenije su strategije lijeenja dispepsije, a prva je i ekonomski najpovoljnija
kada je cijena endoskopije iznad 500 US $. Strategija testiraj i
tretiraj ima prednosti pred empirijskom antisekretornom terapijom koja se dosada vie koristila kod mlaih dispeptiara. Za
dijagnostiku infekcije H. pylori preporuuju se urejni izdisajni
test ili test antigena u stolici koji su bolji od serolokih. Potrebno
je odrediti dobni prag za nau populaciju stanovnitva, kao i na
tome temeljene dijagnostike i terapijske smjernice. Pri tomu
je potrebno voditi rauna i o (stvarnim!) cijenama endoskopije i
odreivanja H. pylori u naoj zemlji.
The optimal diagnostic approach to the dyspeptic patient is still debated. Early endoscopy continues to
be the diagnostic gold standard but competing non-invasive
diagnostic strategies challenge this. Early endoscopy is recommended in patients with alarm symptoms and in patients
with new onset dyspepsia after age 50. The test-and-treat, the
test-and-scope and the empiric antisecretory treatment are the
most important approaches today but the rst one is more costeffective than others if the cost of upper endoscopy is more
than 500 US $. The test-and-treat strategy is superior to the
empiric antisecretory treatment in younger dyspeptics without
alarm symptoms. The urea breath and the antigen stool tests
are recommended for Helicobacter pylori testing. It is needed
to determine the age treshold for our population regarding diagnostic and therapeutic recommendations for dyspeptics using
(real!) costs of endoscopy and H. pylori testing in Croatia.
Kljune rijei: dispepsija, endoskopija, menadment, Helicobacter pylori, eradikacija, inhibitori protonske pumpe
Key words:
Denicija i uvodne napomene

Dispepsija je vrlo est simptom u bolesnika koji posjeuju
primarnu praksu, ali isto tako i u onih koji dolaze u
gastroenteroloke ambulante. U jednog dijela tih bolesnika endoskopski se vericiraju razliiti oblici oteenja
sluznice gornjeg dijela probavnoga trakta, no velik je i broj
onih s normalnim endoskopskim nalazom za koje onda
drimo da imaju funkcionalnu ili neulkusnu dispepsiju.
Rije dispepsija izvedena je od grkih rijei dys i peptin,
to u prijevodu znai loa probava. Meutim, denicija
dispepsije prema konsenzusu tima klinikih istraivaa
oznaava trajnu ili povremenu bol ili nelagodu u gornjem
dijelu abdomena. Nelagoda oznaava negativan osjeaj
u gornjem dijelu abdomena koji ne dosee razinu boli, a
prema opisima bolesnika kao jedan ili vie od sljedeih
simptoma: rana sitost, osjeaj postprandijalne punoe i
dyspepsia, endoscopy, management, Helicobacter pylori, eradication, proton pump inhibitors
nadutost. Munina i garavica u odsutnosti boli u abdomenu ne denira se kao dispepsija. Vano je napomenuti
da dispepsija nije vezana samo uz postprandijalne simptome jer bolesnici s peptikom ulkusnom bolesti esto
imaju simptome koji nisu vezani za uzimanje hrane. Za klasikaciju dispepsije u kronine bolesti potrebno je da simptomi traju najmanje 3 mjeseca. U 30 do 60% bolesnika s
dispepsijom ne nae se uzrok te takve dispepsije svrstavamo u neulkusne ili funkcionalne dispepsije (NUD). Isto tako
bolesnici s gastritisom i duodenitisom nisu iskljueni iz
kategorije NUD jer se njihovi simptomi najee ne mogu
pripisati tim promjenama. S druge strane, u bolesnika koji
nemaju nikakve simptome nau se upalne promjene na
sluznici jednjaka, eluca i dvanaesnika, a ponekad ak i
vrijed eluca ili dvanaesnika (1-4).
Dispepsija se prema naravi simptoma moe razvrstati
u sljedee podskupine: dispepsija nalik ulkusnoj, dis-
15
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
3OK 02 Jurcic.indd 15
20.9.2006 14:17:26
D. Juri, A. Bili Racionalan pristup bolesniku s dispepsijom
motilitetna i reuksna dispepsija. Takva podjela uvedena je i zbog praktinih terapijskih razloga: dismotilitetni
dispeptiari trebali bi imati optimalan terapijski odgovor
na prokinetike lijekove, a dispepsija nalik na ulkus i
reuksna dispepsija na antisekretorne lijekove. Meutim,
velika su preklapanja izmeu pojedinih podskupina te je
u takvim okolnostima i ciljani uinak pojedinih lijekova
diskutabilan (1, 4, 5).
Epidemioloke znaajke dispepsije

Prema razliitim studijama prevalencija dispepsije kree
se od 7% do 41% u opoj populaciji, a prema jednoj
studiji incidencija se kree oko 9%. Manje od 50% bolesnika s dispepsijom trai medicinsku pomo, a psiholoki
distres kod ovih bolesnika dodatni je uzrok traenja
medicinske pomoi bilo u ambulantama ope medicine
ili gastroenterolokim ambulantama. Ti su bolesnici vie
optereeni svojim simptomima i posebice pitanjem boluju
li od raka (5, 6).
Etiologija dispepsije
Organske bolesti kao uzroci dispepsije
Dispepsija moe biti posljedica razliitih organskih bolesti
gdje, za razliku od funkcionalne dispepsije, postoji jasno
denirano oteenje strukture. Peptika ulkusna bolest,
tumori eluca, bolesti bilijarnog trakta, bolesti guterae
te reuksna bolest jednjaka esto dovode do nastanka
dispepsije.
Peptika ulkusna bolest ubraja se u najvanije uzroke
dispepsije, a posebno je to vano zbog dananjih terapijskih mogunosti. Simptomatologija ulkusne dispepsije
ne razlikuje se bitnije u odnosu na neulkusnu dispepsiju,
a denitivan odgovor na to etioloko pitanje daje endoskopija gornjeg segmenta probavnog trakta (7, 8).
Bolesti bilijarnog trakta est su uzrok dispepsije. uni
kamenci nau se pri ultrasonograji u 1 do 3% bolesnika,
a incidencija raste s godinama ivota te je ea kod ena.
Posebno je vano uzeti dobre anamnestike podatke
od bolesnika na temelju ega se ve moe razlikovati
karakteristina bilijarna kolika od dispepsije (8, 9).
Bolesti pankreasa, meu kojima su najei pankreatitisi, mogu dovesti do dijagnostikih nedoumica u pogledu
neulkusne dispepsije (NUD). Ponekad je uz odgovarajue
laboratorijske pretrage i ultrasonograju potrebno uiniti i
spiralni CT (8, 9).
16
Endoskopski negativna reuksna bolest jednjaka kao

uzrok dispepsije dolazi u obzir kod bolesnika koji uz dispepsiju imaju i garavicu sa irenjem u grlo. Prema jednoj
studiji ak u oko 20% bolesnika s nerazjanjenim uzrokom
dispepsije nalazi se pozitivan gastroezofagealni reuks.
ini se da tu nije vano ukupno vrijeme izlaganja kiselom
reuksu, ve korelacija s pojedinim reuksnim epizodama.
Stoga je vano da se u bolesnika s rezistentnom dispepsijom uini 24-satna pH-metrija kako bi se iskljuila gastroezofagealna reuksna bolest (GERB) (10).
Dispepsija inducirana lijekovima

Razliiti lijekovi kao to su preparati kalija, digitalis, teolin,
oralni antibiotici, posebno ampicilin i eritromicin, mogu
dovesti do nastanka dispepsije. Izostavljanjem navedenih
lijekova iz terapije ili reduciranjem doze dolazi do promptnog poboljanja (11).
Psihijatrijske bolesti i dispepsija

Bolesnici s dugotrajnim bolima u gornjem dijelu abdomena esto imaju sindrom kronine boli, a ne NUD. Slino
je i kod bolesnika s multisistemskim tegobama iza kojih
se najee skriva depresija ili somatoformni poremeaj.
Takvi bolesnici trebaju psihijatrijski tretman i evaluaciju. Panini poremeaji te poremeaji hranjenja spadaju
takoer u kategoriju psihijatrijskih poremeaja koji se
mogu manifestirati i dispepsijom, no treba ih tretirati psihijatrijski (11).
Drugi poremeaji koji idu s dispepsijom

Bolesnici koji boluju od eerne bolesti esto imaju postprandijalnu nadutost, ranu sitost, muninu i povraanje
bez obzira na postojanje gastropareze. Dijabetika radikulopatija torakalnih ivanih korjenova moe izazvati
bol u abdomenu. Metaboliki poremeaji, kao to su
hipotiroidizam i hiperkalcemija, mogu dovesti do distresa
gornjeg segmenta probavne cijevi. Ishemina bolest srca
ponekad dovodi do abdominalne boli u naporu. Intestinalna angina pojavljuje se u starijih bolesnika, posebice
puaa, karakteristino se manifestira postprandijalnom
boli te kao posljedica toga i strahom od uzimanja hrane, a
pojavljuje se i gubitak na tjelesnoj teini.
Malignomi probavnoga trakta najrazliitijeg tipa mogu se
manifestirati distresom gornjeg dijela abdomena no rijetko
se krivo interpretiraju kao NUD.
Bol u abdomenu koja je posljedica naprezanja miia,
ukljetenja ivaca ili miozitisa moe se takoer krivo
interpretirati kao NUD. Kod takvih stanja postoji lokalna
palpatorna osjetljivost i najee ne predstavlja znaajniji
diferencijalnodijagnostiki problem (12).
Neulkusna dispepsija
Uloga poremeene motorike funkcije eluca u patogenezi
NUD odavno je poznata. Naime, oko 50% bolesnika s
neulkusnom dispepsijom koji se dolaze lijeiti u tercijarne
referalne centre ima odgoeno eluano pranjenje krute
hrane, a slian postotak ima oslabljen antralni motilitet
u postprandijalnom periodu. Takvi poremeaji ei su
u ena s dispepsijom koje u postprandijalnom periodu
navode nadutost. Ambulantna intestinalna manometrija
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:45
otkrila je da bolesnici s NUD esto imaju poremeaje motiliteta tipa izbijanja iljaka te retrogradnu i nepropulzivnu III.
fazu motorike aktivnosti. Isto tako se u bolesnika s NUD,
primjenom elektrogastrograje (EGG), esto moe utvrditi
tahiaritmija i tahigastrija. eluane aritmije registriraju se i
u bolesnika s tekim muninama koje su posljedica reuksne bolesti jednjaka. Unato svemu i dalje ostaje nejasno
kliniko znaenje EGG poremeaja (13).
Bolesnici s ulkusnom dispepsijom imaju snien prag
percepcije mehanike eluane distenzije te nakon intraduodenalne infuzije lipida, dok infuzija glukoze ne utjee
znaajnije na prag percepcije. Kontroverzni su podaci o
pragu percepcije pri balonskoj dilataciji tankoga crijeva.
Dok se u nekim studijama istie snien prag percepcije,
u drugima se to ne dokazuje. Isto tako nedostatni su
podaci o ulozi duodenogastrinog reuksa u patogenezi dispepsije. Potencijalna mjesta djelovanja senzorike
modulacije ukljuivala bi aferentne ivane zavretke,
vertebralne ganglije, kraljeninu modinu, produljenu
modinu i korteks. Nepoznato je je li promijenjena osjetljivost posljedica poremeaja praga podraljivosti na razini
probavnog sustava (mukozni mehanoreceptori, miii,
seroza, mezenterij). Kronina upala eluane sluznice kao
posljedica infekcije H. pylori moe takoer biti uzrokom
promjene u pragu percepcije eluane sluznice (14).
Visceralna hiperalgezija, prisutna u bolesnika s neulkusnom dispepsijom, mogla bi biti posljedica hiperekscitabilnosti neurona stranjih rogova kraljenine modine.
Ekstraintestinalne komplikacije, kao to su bol u leima
i glavobolja, tumae se poremeajem procesiranja informacija u sredinjem ivanom sustavu. Vagalni i spinalni aferentni signali modiciraju visceralnu senzaciju,
a poremeaj funkcije vagusa dokazan je u bolesnika s
NUD i SIC. Tako je kod bolesnika s dispepsijom, kao i onih
koji boluju od dijabetesa melitusa, povean dijametar
antruma. To je povezano s vagusnom funkcijom koja se
indirektno procjenjuje varijabilnou srane frekvencije.
Simptomi kao to su nadutost i postprandijalna punoa
esto se javljaju u bolesnika nakon vagotomije, a smatra
se da su posljedica poremeaja relaksacije fundusa posredovane vagusom (15).
Ne postoje razlike u luenju eluane kiseline izmeu
zdravih ispitanika i bolesnika s NUD kako u bazalnim
uvjetima, tako i kod vrnih koncentracija. No, GRP-om
(gastrin related peptide) uvjetovana sekrecija u postprandijalnim stanjima via je kod bolesnika koji imaju neulkusnu
dispepsiju i infekciju H. pylori u odnosu na zdrave ispitanike.
Bolesnici s neulkusnom dispepsijom koji dolaze traiti
medicinsku pomo ee pate od anksioznosti, depresije te imaju povien somatizacijski score. Ti podaci govore u prilog postojanju poremeaja modulirajue
uloge sredinjega ivanog sustava kod bolesnika s NUD.
Meutim, injenica da nestankom simptoma dispepsije u nekih bolesnika dolazi do normalizacije psihikih
poremeaja govori za to da bi oni u tih bolesnika mogli
biti posljedica, a ne uzrok bolesti. S druge strane, stresna
dogaanja iz bolesnikova okruja mogu dovesti do pojave
abdominalne simptomatologije i psiholokih poremeaja.

Precizni patogenetski mehanizam nastanka simptoma u
bolesnika s dispepsijom i dalje ostaje nepoznat.
Dugotrajna uzimanja aspirina i drugih nesteroidnih antireumatika uzrokuju asimptomatske mukozne lezije u 60%,
a vrijed u 10 do 30% bolesnika. Meutim, nejasna je
povezanost primjene NSAR i NUD, osobito kod dugotrajnog
uzimanja lijekova. Kava i alkohol stimuliraju sekreciju kiseline te mogu na taj nain dovesti do nastanka dispepsije,
a isto tako pospjeuju gastroezofagealni reuks u nekih
bolesnika s dispepsijom (16).
Dijagnostiki pristup bolesniku s

dispepsijom
Dijagnostika obrada bolesnika s dispepsijom trai dosta
veliki angaman kako u vremenu tako i ukupnim trokovima
koji iz nje proizlaze. Stoga je vrlo bitno usmjeriti i limitirati
dijagnostike postupke na bolesnike s viim rizikom od
organskih, potencijalno ivotno opasnih bolesti. U tom
kontekstu bitna su tri parametra: dob, simptomatologija i
infekcija H. pylori.
Incidencija organskih bolesti kao uzroka simptoma u sklopu
dispepsije raste s dobi. Najee se spominje dob od 50
godina kao granina za dijagnostiku i terapijsku strategiju
dispepsije. Naime, nakon 50. raste i rizik od nastanka
karcinoma eluca u zapadnjakim populacijama te se
preporuuje da bolesnici stariji od te dobi, s novonastalim
dispeptikim tegobama, moraju biti podvrgnuti endoskopiji
gornjeg dijela probavnoga trakta. Granica od 50 godina
nije univerzalna, a denirana je prema vjerojatnosti nastanka karcinoma gornjeg dijela probavnog sustava i vrijedi za veinu zapadnjakih populacija. Prema najnovijim
podacima iz metaanaliza, odnosno prema preporukama
Amerikoga gastroenterolokog drutva, preporuuje se
uzeti za dobni prag 55 godina, i to za ameriku populaciju
stanovnitva iskljuujui doseljenike, crnaku populaciju,
Hispanoamerikance, Azijce itd. (17, 18). Za nau populaciju jo ne postoji jasno deniran dobni prag za strategiju
lijeenja dispepsije, kao ni dijagnostike i terapijske smjernice koje bi bile izraene na temelju optimalnog i cijenom
najpovoljnijeg lijeenja dispepsije.
Bolesnike s dispepsijom mogue je u odnosu na simptomatologiju podijeliti na tri podskupine: ulkusu slina, dismotilitetna i nespecina (tablica 1). Osjetljivost i specinost
klinikog pregleda za funkcionalnu dispepsiju iznosi 61% i
84%. Pojava nekih od simptoma alarma implicira promptnu dijagnostiku obradu (tablica 2) (19).
Helicobacter pylori. Prisutnost infekcije H. pylori (HP) i uzimanje NSAR izrazito utjeu na nastanak peptike ulkusne
bolesti. Testiranje na HP i ograniavanje endoskopije na
one bolesnike koji su HP-pozitivni, uzimaju NSAR ili su
stariji od 55 godina ivota smanjuje potrebu za endoskopijom za 20 do 40% bez statistiki znaajnog utjecaja
na mogunost da e se propustiti bolesnici s peptikom
ulkusnom bolesti ili karcinomom. Premda je seroloko
testiranje znatno jeftinije, njegove performanse su loe u
17
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:46
Tablica 1. Znaajke pojedinih podskupina dispepsije

Dispepsija nalik ulkusnoj
Bol u gornjem abdomenu je predominantan simptom, a tri ili
vie od sljedeih simptoma potrebna su za pozitivnu dijagnozu:
dobro lokalizirana bol u epigastriju
bol koja poputa nakon uzimanja hrane (vie od 25%
vremena)
bol koja poputa na antacide i/ili H2-blokatore
bol se esto pojavljuje prije jela ili na gladno
bol koja povremeno budi bolesnika iz sna
periodina bol s remisijama i relapsima
Neulkusna dispepsija
Kronina ili rekurentna bol ili nelagoda lokalizirana u gornjem
dijelu abdomena bez klinikih, biokemijskih ili ultrasonografskih promjena koje bi govorile za organsku bolest ili oteenja
struktura.
Dismotilitetna dispepsija
Bol nije dominantan simptom. Nelagoda u gornjem dijelu abdomena prisutna je u svih bolesnika, moe biti kronine naravi i
karakterizirana s 3 ili vie od sljedeega:
rana sitost
postprandijalna nadutost
munina
podrigivanje ili povraanje rekurentne naravi
nadutost u gornjem dijelu abdomena koja nije praena
vidljivom distenzijom
nelagoda u gornjem dijelu abdomena koja je esto izazvana
hranom
Dispepsija nalik reuksu
Dispepsija praena garavicom i regurgitacijom kiseline
Nespecina dispepsija
Dispeptiari iji simptomi ne zadovoljavaju navedene kriterije
Tablica 2. Simptomi alarma u bolesnika s dispepsijom

1. Krvarenje iz gastrointestinalnog trakta
2. Gubitak na tjelesnoj teini (neoekivan)
3. Progresivna disfagija
4. Odinofagija
5. Nejasna sideropenina anemija
H. pylori je vaan uzrok nastanka eluanog adenokarcinoma. Prema razliitim studijama bolesnici s infekcijom H.
pylori u 10-godinjem razdoblju imaju 6 puta vei rizik od
nastanka nekardijalnog karcinoma eluca. Ostaje otvoreno
pitanje smanjuje li eradikacija taj rizik, i ako je tako, koja
je ivotna dob efektivna. HP je glavni uzronik kroninoga
gastritisa, a u tri randomizirane kontrolirane studije pokazuje se da eradikacija vraa mukozu u normalno stanje
unutar 1 godine. Isto tako eradikacija infekcije HP-om
dovodi do regresije intestinalne metaplazije i kroninoga
gastritisa ili bar zaustavljanja dalje progresije ovih stanja
to se iz sadanjih literaturnih podataka ne moe sa
sigurnou razluiti. Nema jasnih podataka da eradikacija
HP-a dovodi do nastanka GERB-a u bolesnika s peptikom
ulkusnom bolesti, a isto tako prema sadanjim spoznajama infekcija HP-om rjea je u bolesnika s ezofagealnim
adenokarcinomom, no potrebno je jo randomiziranih
kontroliranih studija kako bi se utvrdilo je li ta povezanost
uzrona (20-22).
Endoskopija. Peptika ulkusna bolest, reuksni ezofagitis i karcinom eluca ili jednjaka najvaniji su patoloki
entiteti koje je potrebno iskljuiti kako bi se mogla postaviti
dijagnoza neulkusne dispepsije (tablica 3), a endoskopija
uinjena unutar 5 dana od pojave simptoma dispepsije
zlatni je dijagnostiki standard. U takvih se bolesnika u
15% sluajeva nae peptika ulkusna bolest, ezofagitis
u 14%, a funkcionalna dispepsija u 71% dispeptiara.
Prema jednoj Norvekoj studiji na velikom broju ispitanika,
gdje je raena endoskopija gornjeg dijela probavnoga
trakta u bolesnika sa simptomima dispepsije i onima bez
dispepsije, samo su peptiki ulkus i duodenitis bili povezani s dispeptikim simptomima. Isto tako neki bolesnici
s peptikim ulkusom i nakon izljeenja infekcije HP-om
Tablica 3. Dijagnostiki postupci u bolesnika sa sumnjom na NUD
Osnovne pretrage
Anamnestiki podaci i zikalni pregled
Endoskopija gornjeg dijela probavnog trakta
Rutinski hematoloki i biokemijski testovi: KKS, SE, GUK,
jetrene transaminaze, elektroliti i kreatinin, kalcij, hormoni
titnjae
6. Bolesnici s novootkrivenom dispepsijom u dobi iznad 55

godina
Ostale pretrage
7. Familijarna sklonost karcinomu gornjeg dijela probavnog

trakta
24-satna pH-metrija jednjaka
8. Uestalo povraanje
9. Palpabilna masa ili limfadenopatija
18
populacijama s niom prevalencijom HP-a, a senzitivnost i

specinost mu iznose 85% i 79%. Danas se za dijagnostiku HP-a preporuuje uiniti izdisajni test ili odreivanje
antigena u stolici. Neto via cijena ovih testova isplati
se njihovom veom pouzdanou. Valja napomenuti da je
prethodno potrebno obustaviti uzimanje IPP lijekova najmanje 2 tjedna jer ti lijekovi inhibiraju ureazu i daju lano
negativne rezultate.
10. Ikterus
UZ unog mjehura, jetre i guterae
Ispitivanje eluanog pranjenja

Elektrogastrograja
Gastroduodenalna manometrija
(NUD - neulkusna dispepsija)
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:46
i zacjeljivanja ulkusa imaju simptome dispepsije. Kod

ovakvih bolesnika tada govorimo o neulkusnoj dispepsiji.
Reuksni ezofagitis i simptomi koji potjeu od reuksne
bolesti jednjaka esto interferiraju s dispeptikim simptomima. Kod 25% bolesnika s dispepsijom nae se i GERB, a
utvrivanje garavice kao dominantnog simptoma ima relativno malu osjetljivost u razluivanju dispepsije od GERB-a.
U takvim je sluajevima ambulantna pH-metrija najvanija
pretraga i odreuje daljnji terapijski tijek (23-25).
Drugi dijagnostiki testovi. Ultrazvuk abdomena esto se
koristi u dijagnostikoj evaluaciji dispepsije kao rutinska
metoda. Endoskopija gornjeg dijela probavnog sustava u
bolesnika s dispepsijom otkriva patoloki supstrat u oko
50% bolesnika, a 24-satna pH-metrija, testovi eluanog
pranjenja i test tolerancije laktoze u preostalih 50% (26).
Terapijske mogunosti za utvrenu

neulkusnu dispepsiju
Placebo. Uinak primjene placeba u bolesnika s NUD
kree se od 30 do 60%, to vie upuuje na spontanu
regresiju simptoma jer e se kod vie od 70% bolesnika
tegobe ponovno javiti u kraem vremenu (27).
Antacidi. Velik broj bolesnika s NUD ima simptome koji su
uzrokovani poremeajem luenja eluane kiseline, odnosno vezani su za kiselinu. Primjena antacida u bolesnika s
NUD nije pokazala bolju uinkovitost kada se usporedi s
placebom (28).
Inhibitori luenja kiseline. Antagonisti H2-receptora,
prema razliitim studijama, ne pokazuju veu uinkovitost
u lijeenju dispepsije u odnosu na placebo. To se dijelom
moe objasniti neadekvatnim uzorcima ispitanika, a u
nekim metaanalizama govori se o 20% vioj uinkovitosti
u odnosu na placebo. Prema nekim istraivanjima
uinkovitost se poveava primjenom inhibitora protonske
pumpe u usporedbi s placebom i antagonistima H2-receptora (29, 30).
Citoprotekcija. Sukralfat stimulira sintezu prostaglandina
i oslobaanje citokina te pokazuje citoprotektivni uinak
na eksperimentalnom modelu. U jednoj studiji sa sukralfatom prikazana je uinkovitost od 77%, a u drugoj 79% u
poboljanju simptoma (31).
Prokinetici. U lijeenju bolesnika s NUD esto se rabe
prokinetiki lijekovi kao to su blokatori dopaminergikih
receptora, metoklopramid i domperidon te cisaprid. U
vie studija pokazao se pozitivan uinak prokinetika na
neulkusnu dispepsiju, a u nekim studijama pokazuje se
superiornost cisaprida u odnosu na metoklopramid. Valja
napomenuti da je primjena cisaprida zbog izazivanja
malignih aritmija u nekih bolesnika izrazito reducirana,
a potpuno je povuen s amerikog trita. Primjena
metoklopramida moe dovesti do nastanka centralnih
dopaminergikih uinaka, poput distonikih reakcija,
omaglica, porasta luenja prolaktina te, osobito u starijih
bolesnika, tardivne diskinezije. U novije vrijeme radi se
na ispitivanju novih motilinomimetika. Jedan od njih je
eritromicin koji djeluje kao agonist motilina na III. fazu

aktivnosti antruma i tankoga crijeva. Isto tako u ispitivanju
je i antagonist kolecistokinina, loksiglumid, koji ubrzava
eluano pranjenje (32, 33).
Lijeenje infekcije Helicobacterom pylori. Uinak eradikacije HP-a nije se pokazao djelotvoran u poboljanju
simptoma neulkusne dispepsije u vie klinikih studija
koje su se bavile ovom problematikom. Meutim, u jednoj
metaanalizi pokazalo se da eradikacijska terapija dovodi
do dugotrajnog poboljanja i preporuuje se za sve bolesnike s dokazanom infekcijom, a posebice one koji su
rezistentni na druge terapijske reime (34).
Visceralni analgetici. Radi se o lijekovima koji sniavaju
visceralnu hipersenzitivnost i posebno su pogodni za bolesnike s NUD i SIC. Fedotozin, agonist perifernih kapa-receptora, pokazao se superiornim u usporedbi s placebom u
poboljanju epigastrine boli, munine te ukupnog symptom scorea. Serotoninergiki 5-HT3-receptori imaju vanu
ulogu u poremeenoj nocicepciji koja se ogleda za vrijeme
gastrointestinalne upale. 5-HT3-antagonisti djeluju na periferne senzorike ivce. Tako je primjena ondansetrona u
jednoj studiji pokazala poboljanje simptoma dispepsije u
bolesnika sa SIC (35, 36).
Leuprolid acetat, analog hormona koji oslobaa gonadotropin, doveo je do poboljanja symptom scorea u 30 ena
s tekim funkcionalnim gastrointestinalnim tegobama.
Toan mehanizam djelovanja nije jasan, ali je poznato
da smanjeno luenje hormona ovarija moe djelovati na
glatku muskulaturu crijeva. Ono to ograniava primjenu
ovoga lijeka je kemijska kastracija do koje moe dovesti
(37).
Antispazmodici. Lijekovi ove skupine mogu biti djelotvorni
u bolesnika s antralnim ili pilorinim spazmom, dok nema
podataka za NUD (38).
Lijekovi koji smanjuju muninu, ukljuujui antihistaminike, fenotijazine, trimetobenzamid, benzodiazepine,
rabe se u lijeenju NUD, ali je neistraen njihov stvarni uinak u bolesnika s dispepsijom i dominantnom
muninom.
Antidepresivi. Uinak antidepresiva u lijeenju NUD jo
uvijek nije dovoljno poznat jer za sada nema randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja na tom podruju.
Postoje podaci za mianserin, 5-HT 2, 3 i -2-antagonist,
koji je u jednoj studiji bio bolji od placeba u lijeenju NUD.
Isto tako tricikliki antidepresiv imipramin u relativno niskoj dozi od 50 mg na dan pokazao se boljim u odnosu na
placebo. Nema dovoljno relevantnih podataka o uinku
SSRI (selective serotonin reuptake-inhibitors) lijekova u
bolesnika s NUD i SIC iako je poznato iz prakse da su
ti lijekovi korisni u lijeenju bolesnika s NUD. Primjena
triciklikih antidepresiva u dozama koje su mnogo nie od
onih koje se rabe za depresiju ili SSRI dolazi u obzir kod
rezistentnih dispepsija makar bolesnici ne imali psihijatrijske poremeaje tipa depresije (39).
Psihoterapija. U nekoliko kontroliranih studija koje su
evaluirale uinkovitost psihoterapije u lijeenju NUD pokazalo se da su bolesnici kod kojih je provoena kognitivna
19
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:47
psihoterapija pokazivali bru regresiju simptoma u odnosu

na one bez psihoterapije. Isto tako se pokazalo da je psihoterapija vana u odravanju remisije. Valja napomenuti da i
na ovom podruju nedostaju adekvatne, dobro dizajnirane
studije koje bi dodatno rasvijetlile uinak psihoterapije na
NUD (40).
Lijeenje aerofagije moe biti znaajan problem jer bolesnici nesvjesno gutaju zrak. Smanjivanje stresa, pridravanje
dijetnih uputa poput izbjegavanja vakaih guma, sisanja
bombona, gaziranih pia, moe pomoi. Od lijekova rabe
se trankvilizatori ili prokinetici koji ponekad mogu biti od
koristi (1).
Klinike smjernice za dispepsiju

Bolesnici s novootkrivenom
(neistraenom) dispepsijom
Postoji pet razliitih pristupa u menadmentu dispepsije
bez simptoma alarma: empirijska terapija antisekretornim
lijekovima, neinvazivno testiranje na HP s endoskopijom
rezerviranom za pozitivne, neinvazivni test na HP i eradikacijska terapija za pozitivne, empirijska eradikacija za sve
i rana endoskopija za sve dispeptiare.
U tri randomizirana kontrolirana istraivanja sugerira se
kao metoda izbora testiranje na HP i endoskopija. Empirijska eradikacijska terapija za sve bolesnike s dispepsijom
jednako je uinkovita, no njezina primjena hipotetski dolazi u obzir u drutvima s vrlo visokom prevalencijom infekcije H. pylori te se ne primjenjuje standardno. Podrobna
analiza razliitih opcija menadmenta dispepsije prema
dostupnim literaturnim podacima pokazuje ovo: inhibitori
protonske pumpe su ekasniji u lijeenju novootkrivene
dispepsije kako u odnosu na placebo, tako i u odnosu na
antagoniste H2-receptora. Pristup testiraj i tretiraj Helicobacter pylori ima prednosti pred IPP u lijeenju bolesnika
koji su HP-pozitivni, no ako je prevalencija infekcije HP-om
niska, ta se prednost gubi. Endoskopija ima mali dodatni
korisni uinak u odnosu na pristup testiraj i tretiraj HP,
a slini su i trokovi lijeenja. U analiziranim studijama
rezultati su bili usmjereni na otklanjanje simptoma dispepsije, a ne na korisnost eradikacije u prevenciji distalnoga
eluanog karcinoma ili endoskopije u dijagnosticiranju
ranih eluanih neoplazija i Barrettova jednjaka (41, 42).
Vrlo je vano uzeti pouzdane anamnestike podatke. Ako
je prisutna garavica ili regurgitacija kao dominantan simptom, treba primarno misliti na reuksnu bolest jednjaka.
U nejasnim sluajevima moe se primijeniti kratkotrajni
terapijski test s inhibitorom protonske pumpe koji e bitno
poboljati simptome reuksne bolesti. Ako je disfunkcija
crijeva vezana na epigastrinu bol ili nelagodu, vjerojatno
je da se radi o sindromu iritabilnoga crijeva.
20
Bolesnici stariji od 55 godina ivota s novonastalom dispepsijom, kao i oni sa simptomima alarma, trebaju se
promptno podvrgnuti endoskopiji gornjeg dijela probavnoga trakta. U tim sluajevima endoskopski nalaz odreuje
daljnju terapiju. Granica od 55 godina uzeta je zbog

niskog rizika od maligne bolesti u najveeg dijela amerike
populacije koji iznosi manje od 10 sluajeva na 100.000
stanovnika mlaih od 55 godina. Ovo je takoer potvreno
na studijama razliitih zapadnjakih populacija. S druge
strane, dobna granica od 45 do 50 godina prihvatljivija je
za stanovnitvo SAD-a azijskog, hispanoamerikog i afrokaripskog podrijetla.
Danas se preporuuje strategija testiraj i tretiraj Helicobacter pylori kao metoda izbora za nekomplicirane
dispepsije u bolesnika do 55 godina ivota uz uvjet da je
prevalencija infekcije iznad 10% (slika 1). Kod prevalencije
izmeu 5 i 10% optimalna strategija nije utvrena, a za
prevalenciju ispod 5% metoda izbora je empirijska terapija inhibitorom protonske pumpe. Navedene preporuke
bazirane su na metaanalizi randomiziranih kontroliranih
studija, kao i na dokazima o uinku eradikacije H. pylori na
mortalitet od distalnoga eluanog karcinoma. Preporuuju
se urejni izdisajni test ili test prisutnosti antigena u stolici
za detekciju infekcije H. pylori jer senzitivnost i specinost
serologije ne zadovoljavaju (42).
Za eradikaciju infekcije HP-om najee se primjenjuje
trostruka terapija (IPP+amoksicilin+klaritromicin) tijekom
7, 10 ili 14 dana. Metaanalize pokazuju da dui terapijski
reimi imaju neto bolju ekasnost u eradikaciji. Bolesnici
kod kojih eradikacija dovede do nestanka simptoma trebali
bi se nakon 4 tjedna podvri ponovnom testiranju na HP
bilo izdisajnim bilo antigenskim testom. Ako bolesnik bude
pozitivan, potrebno je provesti retretman, i to kombinacijom IPP+metronidazol+bizmut+tetraciklin koja se prema
literaturnim podacima ini najekasnija (43, 44).
Bolesnici negativni na Helicobacter pylori s dispepsijom
ili oni kod kojih je eradikacija bila uspjena, ali simptomi perzistiraju, trebali bi nastaviti kraom primjenom
IPP-a, obino 4 tjedna. Ako simptomi nestaju, terapiju je
potrebno iskljuiti, a ako se ponovno vraaju, potrebno je
provesti dugotrajnu primjenu inhibitora protonske pumpe,
a potrebu za supresijom kiseline kod bolesnika potrebno je
reevaluirati svakih 6-12 mjeseci. Ako standardne doze ne
dovedu do uspjeha u lijeenju, treba razmotriti primjenu
dvostruke doze (42).
Razuvjeravanje bolesnika da ne boluje od karcinoma i
uklanjanje straha s tim u vezi ekasno je u lijeenju dispepsije. Veina bolesnika s NUD ne eli ii psihijatru zbog
svojih tegoba. Bolesnici s neulkusnom dispepsijom trebali bi izbjegavati potencijalne predisponirajue faktore za
svoje simptome koji su najee vezani za prehrambene
navike (41).
Bolesnici bez terapijskog odgovora

Ako nije postignut adekvatan terapijski uinak, potrebno je
postaviti dva pitanja: je li dijagnoza ispravna i je li izabran
odgovarajui tretman. Ako nije provedena dijagnostika
obrada, ukljuujui endoskopiju, treba je provesti. Kada
se takvom obradom iskljui strukturna lezija, potrebno
je prilagoditi terapiju propisivanjem inhibitora protonske
pumpe umjesto prokinetika i obratno. Kombinacija, kao
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:47
Slika 1.
%*41&14*+"
HPEJOB
#F[TJNQUPNBBMBSNB
HPEJOB
JMJTJNQUPNJBMBSNB
JMJ/4"3VUFSBQJKJ
5FTUJSBOKFOB)1
)1OFHBUJWBO
)1QP[JUJWBO
&SBEJLBDJKTLBUFSBQJKB
Dijagnostiki i
terapijski postupci
za bolesnike s
novootkrivenom
dispepsijom.
,MJOJLBFWBMVBDJKB
(&3#
4*$
"FSPGBHJKB
"EFLWBUOPMJKFFOKF
&NQJSJKTLBUFSBQJKB
*11JMJQSPLJOFUJL
/FVTQKFqOB
6TQKFqOB
&OEPTLPQJKB
4USVLUVSBMOFCPMFTUJ
'VOLDJPOBMOBEJTQFQTJKB
-JKFFOKF
BOUJTFLSFUPSOBUFSBQJKBJMJQSPLJOFUJL
4QFDJGJOBUFSBQJKB
,POUSPMFTWBLBUKFEOB
1SBFOKF
/FVTQKFIVUFSBQJKJ
Legenda:
6TQKFI
QSFLJOVUJUFSBQJKV
"MUFSOBUJWOBUFSBQJKB
%PEBUOFNPHVOPTUJ
mQTJIPFUFSBQJKB
mBOUJEFQSFTJWJ
npr. dva razliita prokinetika ili antispazmodik plus prokinetik, primjena sukralfata moe biti od koristi. Druga je
opcija uvoenje triciklikih antidepresiva u niskim dozama
ili SSRI (41).
Bolesnici s rekurentnim simptomima ili

relapsom
Veliki broj bolesnika s NUD i drugim funkcionalnim
poremeajima karakterizira kronini relaps simptoma. Ako
postoji raniji odgovor na specinu terapiju, potrebno ju je
ponoviti. Alternativno bolesnike moemo staviti i na ondemand reim (41, 42).
GERB gastroezofagealna reuksna bolest;

SIC sindrom
iritabilnoga crijeva;
HP
Helicobacter
pylori
Kvaliteta ivota je kod takvih bolesnika ozbiljno naruena.

Kod njih je potrebno iskljuiti rjee uzroke dispepsije, no
treba izbjegavati ponavljanje dijagnostikih procedura
kako se ne bi naruilo bolesnikovo povjerenje. U takvim
sluajevima potrebno je da bolesnik ima postavljene
realistine terapijske ciljeve. Posebno je bitno da bolesnik
bude partner u lijeenju, a krai redoviti posjeti osigurat e
korisnu psihosocijalnu potporu.
Vano je iskljuiti komorbiditet u smislu psihijatrijskih
bolesti. Ciljana bihevioralna terapija (relaksacijski trening
ili kognitivna terapija) moe reducirati razinu anksioznosti
te ohrabriti bolesnika u njegovim nastojanjima promocije
zdravog ponaanja (41, 42).
Intraktabilna neulkusna dispepsija
Zakljuci
Radi se o manjoj skupini bolesnika koja je obino orijentirana prema tercijarnim referalnim centrima, a karakteristika im je da ne odgovaraju na poduzete terapijske mjere.
Pristup bolesniku s dispepsijom temeljen je na best

evidence naelima. Za bolesnike s novootkrivenom dispepsijom koji su mlai od 55 godina bez simptoma alarma
preporuuje se:
21
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:47
pristup testiraj i tretiraj H. pylori, eradikacija za HP-pozitivne, nastaviti s IPP-om ako bolesnik ima simptome
ili ako nije inciran;
13
C-urejni test ili dokazivanje antigena u stolici bolje su
metode od serolokih;
ako je terapijski uinak neadekvatan, razmotriti izvoenje

endoskopije.
Za bolesnike starije od 55 godina ivota i one sa simptomima alarma:
Prag dobne granice ovisi o vjerojatnosti nastanka malignoma za pojedine populacije stanovnika, a uzima se ona
dob kod koje je prevalencija malignoma gornjeg dijela probavnog trakta ispod 10 sluajeva na 100.000
stanovnika. Prag od 50 godina vrijedi za zapadnjake
populacije, a za SAD se, prema preporukama Amerikoga
gastroenterolokog drutva od konca 2005. godine uzima
dobna granica od 55 godina. Za nau populaciju jo ne
postoje adekvatne preporuke, no valja pretpostaviti da je
ta granica izmeu 45 i 50 godina ivota.
rana endoskopija s biopsijom za H. pylori;

ciljana terapija ovisno o dijagnozi.
Literatura
1.
2.
3.
4.
TALLEY NJ, COLIN-JONES D, KOCH KL i sur. Functional

dyspepsia: a classication with guidelines for diagnosis
and management. Gastroenterol Int 1991;4:145.
JOHNSEN R, BERNERSEN B, STRAUME B i sur. Prevalences of endoscopic and histological ndings in subjects
with and without dyspepsia. BMJ 1991;302:749.
TALLEY NJ, PHILLIPS SF. Nonulcer dyspepsia: potential causes and pathophysiology. Ann Intern Med
1988;108:865.
COLIN-JONES DG, BLOOM B, BODEMAR G i sur. Management of dyspepsia: report of a working party. Lancet
1988;1:576.
22
5.
6.
7.
8.
TALLEY NJ, ZINSMEISTER AR, SCHLECK CD, MELTON LJ III.

Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based
study. Gastroenterology 1992;102:1259.
HOLTMANN G, GOEBELL H, TALLEY NJ. Dyspepsia in consulters and non-consulters: prevalence, health-care seeking behaviour and risk factors. Eur J Gastroenterol Hepatol
1994;6:917.
SOLL AH. Treatment of peptic ulcer disease - practice
guidelines. AMA 1996;275:622.
ANONYMOUS. Prevalence of gallstone disease in an Italian
adult female population. Rome Group for the Epidemiology
and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). Am J Epidemiol
1984;119:796.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:48
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
BAINTON D, DAVIES GT, EVANS KR, GRAVELLE IH. Gallbladder disease: prevalence in a south west industrial to Wll. N
Engl J Med 1976;294:1147.
SHI G, BRULEY DES VARANNES S i sur. Reux related
symptoms in patients with normal oesophageal exposure
to acid. Gut 1995;37:457.
RICHTER JE. Dyspepsia: organic causes and differential
characteristics from functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 182 (Suppl):11.
ANONYMOUS. Abdominal wall tenderness test: Could Carnett cutcosts? Lancet 1991;337:1134.
WALDRON B, CULLEN PT, KUMAR R i sur. Evidence for
hypomotility in non-ulcer dispepsia: a prospective multifactorial study. Gut 1991;32:246.
MUNAKAT J, NALIBOFF B, HARRAF F i sur. Repetitive
sigmoid stimulation induces rectal hyperalgesia in
patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology
1997;112:55.
LEMANN M, DEDERDING JP, FLOURIE B i sur. Abnormal
perception of visceral pain in response to gastric distension in chronic idiopathic dyspepsia: the irritable stomach
syndrome. Dig Dis Sci 1991;36:1249.
HOLTMANN G, GOEBELL H, JOCKENHOEVEL F, TALLEY NJ.
Altered vagal and intestinal mechanosensory function in
chronic unexplained dyspepsia. Gut 1998;42:501.
NIEMELA S. Duodenogastric reux in patients with
upper abdominal complaints with particular reference
to reux-associated gastritis. Scand J Gastroenterol
1985;115(SuppI):1.
FORBAT LN, GRIBBLE RJN, BARON JH. Gastrointestinal
endoscopy in the young. BMJ 1987;295:365.
TALLEY NJ, WEAVER AL, TESMER DL, ZINSMEISTER AR.
Lack of discriminant value of dyspepsia subgroups in
patients referred for upper endoscopy. Gastroenterology
1993;105:1378.
MALFERTHEINER P, MEGRAUD F, OMORAIN C i sur. European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Current
concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment
Pharmacol Ther 2002;16:167-80.
VAIRA D, MALFERTHEINER P, MEGRAUD F. i sur. Diagnosis
of Helicobacter pylori infection with a new non-invasive
antigen-based assay. HpSA European Study Group. Lancet
1999;354:30-33.
VAIRA D, VAKIL N, MENEGATTI M i sur. The stool antigen
test for detection of Helicobacter pylori after eradication
therapy. Ann Intem Med 2002;136:280-7.
MCCOLL KE, EL-NUJUMI A, MURRAY L i sur. The Helicobacter pylori breath test: a surrogate marker for peptic
ulcer disease in dyspeptic patients. Gut 1997;40:302-6.
XIA HH, KALANTAR JS, MITCHELL HM, TALLEY NJ. Can
Helicobacter pylori serology still be applied as a surrogate
marker to identify peptic ulcer disease in dyspepsia? Aliment Pharmacol Ther 2000;14:615-24.
HALLISSEY MT, ALLUM WH, JEWKES AJ, ELLIS DJ, FIELDING
JW. Early detection of gastric cancer. BMJ 1990;301:513-5.
BOYD EJ. The prevalence of esophagitis in patients with
duodenal ulcer or ulcer-like dyspepsia. Am J Gastroenterol
1996;91:1539.
BYTZER P, HANSEN JM, HAVELUND T i sur. Predicting endoscopic diagnosis in the dyspeptic patient: the value of clinical judgement. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:359.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
NORRELUND N, HELLES A, SCHMIEGELOW M. Ukarakteristik dyspepsi i almen praksis; en kontrolleret undersogelse med et antacidum (Alrninox). Ugeskr Laeger
1980;142:1750.
NYREN O, ADARNI HO, BATES S i sur. Absence of therapeutic benet from antacids or cimetidine in non-ulcer
dyspepsia. N Engl J Med 1986;314:339.
GOTTHARD R, BODEMAR G, BRODIN U, JONSSON KA.
Treatment with cimetidine, antacid, or placebo in patients
with dyspepsia of unknown origin. Scand J Gastroenterol
1988;23:7.
VAN ZANTEN STAV, CLEARY C, TALLEY NJ i sur. Drug treatment of functional dyspepsia: a systematic analysis of trial
methodology with recommendations for design of future
trials. Am J Gastroenterol 1996;91:660.
FRASER RJ, MITTAL RK Erythromycin: the mechanism of
its prokinetic action in the treatment of gastroparesis.
Gastroenterology 1994;107:1904.
LI BASSI S, ROBATI LC, GIACOVELLI G i sur. Effects of
loxigiumide, a cholecystokinin antagonist, in non-ulcer
dyspepsia. Gastroenterology 1990;98:77A.
LAHEIJ RJF, JANSEN JBMJ, VANDELISDONK EH, VERBEEK
ALM. Symptom improvement through eradication of Helicobacter pylori with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:843.
MORTEAU O, JULIA V, EECKHOUT C, BUENO L. Inuence of 5-HT3 receptor antagonists in visceromotor and
nociceptive resonses to rectal distension before and
during experimental colitit s in rats. Fundam Clin PharmacoI1994;8:553-62.
BLACKSHAW LA, GRUNDY D. Effects of 5-hydroxytryptamine (5-HT) on the discharge of vagal mechanoreceptors
and motility in the upper gastrointestinal tract of the ferrero J Auton Nerv Syst 1993;45:51-9.
MATHIAS JR, CLENCH MH, REEVES-DARBY VG i sur. Effect
of leuprolide acetate in patients with moderate to severe
functional bowel disease: double-blind, placebo-controlled
study. Dig Dis Sci 1994;39:1155-62.
MATHIAS JR, CLENCH MH, ROBERTS RH, REEVES-DARBY
FG. Effect of leuprolide acetate in patients with functional
bowel disease: long-term follow-up after double-blind, placebo-controlled study. Dig Dis Sci 1994;39:1163-70.
CANNON RO, QUYYUMI AA, MINCEMOYER R i sur. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary
angiograms. N Engl J Med 1994;330:1411-7.
GUTHRIE E, CREED F, DAWSON D, TOMENSON B. A
randomised controlled trial of psychotherapy in patients
with refractory irritable bowel syndrome. Br J Psychiatry
1993;163:315-21.
TALLEY N, HOLTMAN G. Approach to the patient with dyspepsia and related functional gastrointestinal complaints.
U: Yamada, ur. Textbook of gastroenterology. Lippincott:
Williams Wilkins; 1999: 660-82.
TALLEY N, VAKIL N, MOAYYEDI P. American gastroenterology association technical review on the evaluation of
dyspepsia. Gastroenterol 2005; 129:1756-80.
CLOUSE RE, LUSTMAN PJ. Use of psychopharmacological
agents for functional gastrointestinal disorders. Gut 2005;
54(9):1332-41.
CAMILLERI M. Drugs targeting functional bowel disorders:
lessons from drug trials. Current Opinion in Pharmacology
2002;2(6):684-90.
23
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 15 - 23
20.9.2006 14:17:48
20.9.2006 14:17:49
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Gastroezofagealna reuksna bolest

Gastroesophageal Reux Disease
Roland Pulani
Klinika za unutranje bolesti Medicinskog fakulteta Sveuilita u Zagrebu
KBC Zagreb
10000 Zagreb, Kipatieva 12
Saetak
Summary
Kljune rijei: gastroezofagealna reuksna bolest, epidemi-
Key words:
Gastroezofagealna reuksna bolest (GERB)

esta je bolest, poglavito zapadne populacije, sa spektrom
simptoma i znakova bolesti nastalih reuksom sadraja eluca i
dvanaesnika u jednjak, usta i dine putove. GERB bitno remeti
kvalitetu ivota oboljelih, to mu daje vanost i sa socioekonomskog stajalita. Unato visokoj uestalosti GERB-a i kronicitetu
bolesti, mortalitet je nizak. Razlog zato ta u osnovi benigna
bolest pobuuje sve vei interes lei u injenici da postoji
snana uzrona veza izmeu GERB-a i pojave adenokarcinoma
jednjaka te bolesti ekstraezofagealnih organa poput astme,
laringitisa, otitisa, sinusitisa, apneje u snu i sl. Nekompetentna
antireuksna barijera, nastala disrupcijom uz razvoj hijatalne
hernije ili zbog tranzitorne relaksacije donjeg snktera jednjaka,
dominantan je uzrok nastanka GERB-a. Astma, kronini kaalj ili
laringitis kao najei ekstraezofagealni oblici GERB-a nastaju
izravnim oteenjem sluznice kiselinom i pepsinom, mikroaspiracijom ili vagusnim reeksnim mehanizmom. Dijagnoza GERB-a
postavlja se na temelju anamneze, endoskopskog pregleda,
a u odreenim sluajevima i pH-metrijom. Vanu komplikaciju
GERB-a, Barrettov jednjak, otkrivamo endoskopskim putem
i potvrujemo histolokim pregledom uzoraka promijenjene
sluznice jednjaka. Kako je GERB bolest ovisna o kiselini, najbolji
terapijski uinak imaju inhibitori protonske pumpe. Primjenjuju
se inicijalno ili na zahtjev ili pak dugotrajno, to ovisi o teini
GERB-a, endoskopskom nalazu i oteenju ekstraezofagealnih
organa. S obzirom na to da nee u svih bolesnika s Barrettovim
jednjakom nastati adenokarcinom, potrebno je otkriti one bolesnike koji imaju visok rizik od nastanka tog karcinoma. Moda
e pomoi otkrivanje molekularnih biljega. Za sada nema
opeprihvaenog stava o indikaciji za kirurko lijeenje GERB-a.
Openito, kirurka terapija, najbolje laparoskopska fundoplikacija u rukama iskusnih kirurga u velikim centrima, daje dobre
rezultate. Ta je terapija ograniena na strogo selekcionirane
bolesnike. Endoskopska ili endoluminalna antireuksna terapija
u eksperimentalnoj je fazi i tek e dobro kontrolirane studije
potvrditi uspjenost tih metoda u rjeavanju GERB-a.
ologija, patoziologija, dijagnoza, terapija
Gastroesophageal reux disease (GERD) is

a common illness, especially in western population, with a
spectrum of symptoms and signs produced by the gastric and
duodenal content reux to the esophagus, mouth and airways.
GERD causes considerable impairment of the patients quality
of life thus posing a socioecononic problem. The mortality rate
is low in spite of the high prevalence and chronic course of
GERD. The ever growing interest in this basically benign disease
is underlain by the strong causal relationship of GERD with the
occurrence of esophageal adenocarcinoma and extraesophageal organ diseases such as asthma, laryngitis, otitis, sinusitis,
sleep apnea, etc. GERD is predominantly caused by incompetent antireux barrier due to disruption with the development
of hiatal hernia, or transitory relaxation of lower esophageal
sphincter. Asthma, chronic cough or laryngitis, as the most common extraesophageal forms of GERD, occur due to direct mucosal damage by acid and pepsin, microaspiration or vagal reex
mechanism. The diagnosis of GERD is based on history data,
endoscopy, and in some cases pH metry. Barretts esophagus,
as a major complication of GERD, is detected by endoscopy and
veried by histology of esophageal mucosal lesions. As GERD is
an acid dependent disease, proton pump inhibitors produce the
best therapeutic effects. These agents are used initially or on
demand or at long term, depending on GERD severity, endoscopic nding and extraesophageal organ lesions. As not all
patients with Barretts esophagus will develop adenocarcinoma,
those at a high risk should be timely identied. Discovery of the
respective molecular markers may potentially help in this issue.
At present, there is no consensus on the indications for operative treatment of GERD. Operative therapy, preferably laparoscopic fundoplication performed by experienced surgeons at
large centers, generally produces favorable results. This therapy
is reserved for strictly selected patients. Endoscopic or endoluminal antireux therapy is in the experimental phase, and the
success of these methods in the management of GERD can only
be conrmed by properly controlled studies.
gastroesophageal reux disease, epidemiology,

pathophysiology, diagnosis, therapy
25
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
3OK 03 Pulanic.indd 25
20.9.2006 14:18:06
R. Pulani Gastroezofagealna reuksna bolest
Denicija
Gastroezofagealna reuksna bolest (GERB) patoloko je
stanje uzrokovano vraanjem sadraja eluca i dvanaesnika u jednjak, usta i dine puteve s razliitim spektrom
simptoma i znakova bolesti. Simptomi i znakovi reuksne
bolesti razliite su jaine i uvijek ne koreliraju s oteenjem
sluznice jednjaka. Mnoge osobe s reuksnim simptomima
imaju bitno poremeenu kvalitetu ivota.
Uestalost gastroezofagealne
reuksne bolesti
Poetkom 20. stoljea GERB je bio gotovo nepoznat. Tridesetih godina dvadesetog stoljea u medicinskoj je literaturi
bilo zabiljeeno tek stotinjak primjera bolesti jednjaka zbog
vraanja eluanog sadraja. No, zadnjih nekoliko desetaka godina vlada velik interes za tu bolest, koja je esta u
bijelaca mukoga spola, a rjea u crnaca. Podaci upuuju
na to da ona, poglavito u zapadnom svijetu, dosee gotovo
epidemijske razmjere, dok je u nerazvijenim zemljama
relativno slabije prisutna. Ti se podaci razlikuju od zemlje
do zemlje, a rezultat su ozbiljnosti shvaanja tegoba ne
samo od lijenika nego i od samih bolesnika.
Problem dobivanja stvarne slike bolesti jest u tome to se
ne javljaju svi bolesnici lijeniku zbog reuksnih simptoma
ili to samostalno pokuavaju rijeiti tegobe uzimanjem
najee antacida ili antisekretornih lijekova koji se nalaze
u slobodnoj prodaji (over-the-counter /OTC/ lijekovi). Prema
koncepciji sante leda, 46% osoba sa simptomima GERB-a
ne trai lijeniku pomo, 44% osoba se javlja lijeniku
primarne zdravstvene zatite, a 10% specijalistu gastroenterologu koji najee indicira endoskopski pregled (1).
Pri endoskopskom pregledu pronalazi se 0,4% adenokarcinoma jednjaka i 1,7% sluajeva Barrettova jednjaka.
U zapadnom se svijetu simptomi GERB-a pojavljuju u
20% do 40% inae zdrave populacije, a dnevna pojava
garavice javlja se u 20% odraslih (2). Tako oko 44%
odraslih stanovnika u SAD-u ima garavicu bar jedanput
na mjesec, a oko 7% ima erozivni ezofagitis (3). Simptomi
GERB-a javljaju se u oko 21% odraslih veana, dok svakodnevnu pojavu garavice ima 9% Finaca odnosno njih
15% tjedno i 21% mjeseno. Naa je skupina analizirala
bolesnike u tri doma zdravlja u gradu Zagrebu, koji skrbe
o 2.300 osoba (osobni podaci). Od ukupnog broja osoba
koje pripadaju navedenim domovima, njih 6% je imalo bar
jedanput na tjedan garavicu ili regurgitaciju, a njih 25%
je bar jedanput na mjesec imalo iste simptome. Pojava
GERB-a s komplikacijama raste osobito nakon 40. godine
ivota, i to najee u mukaraca. Tako u oko 5% bolesnika
s GERB-om nastaju ulceracije jednjaka, strikture u 4% do
20%, a Barrettov jednjak u 8% do 20% bolesnika (4).
26
Unato visokoj uestalosti GERB-a i kronicitetu bolesti

mortalitet je nizak. Razlog zato ta u osnovi benigna
bolest pobuuje sve vei interes lei u injenici da postoji
snana uzrona veza izmeu GERB-a i znaajne pojave
adenokarcinoma jednjaka. to su ei, tei i dugotrajniji
simptomi GERB-a, to je vei rizik od nastanka adenokarcinoma. Rauna se da e godinje u oko 0,5% bolesnika s
Barrettovim jednjakom nastati adenokarcinom (5, 6). Isto
tako, zanimanje pobuuju i ekstraezofagealni simptomi
reuksne bolesti.
Patoziologija gastroezofagealne
reuksne bolesti
Sluznica jednjaka posjeduje nekoliko morfolokih i
ziolokih obrambenih mehanizama protiv acidikacije
stanica jednjaka.
Fizioloku obranu dijelimo u preepitelnu, epitelnu i postepitelnu (4, 7).
Eksperimentalni podaci pokazuju da je preepitelna obrana,
sluz i bikarbonati te protektivni troki imbenici kao epidermalni faktor rasta i prostaglandin E2, slabije razvijena
u jednjaku, a pH-gradijent je minimalan ili ga nema. Tako
obrana ovisi o integritetu epitela, koji je vieslojni ploast.
Epitelna barijera jednjaka ne funkcionira na osnovi vrste
veze izmeu jednog sloja stanica (tight junction) kao u
ostalim dijelovima GI trakta, nego na osnovi vie slojeva
ploastog epitela. Kada se otete povrni slojevi ploastog
epitela, ostali slojevi mnogo tee odravaju barijeru.
Povratna difuzija u jednjak dospjelog vodikova iona kontrolirana je s dva pH-aktivna ionska izmjenjivaa koji se
nalaze na staninoj membrani. Tako odstranjen vodikov
ion neutralizira se bikarbonatima u krvi. Osim opskrbe jednjaka kisikom i hranjivim tvarima potrebnim za metabolike
procese, krv rasporeuje bikarbonate u intracelularni prostor. Kada se povea acidikacija jednjaka, poveava se i
protok krvi. Dakle, postepitelnu barijeru ini dobra opskrba
jednjaka krvlju.
Donji snkter jednjaka ima vanu ulogu u patoziologiji
GERB-a (6, 7). Taj mii zajedno s intraabdominalnim dijelom jednjaka, dijafragmalnim nitima, frenoezofagealnim
ligamentom i Hisovim kutom predstavlja antireuksnu
barijeru. Tlak donjeg snktera jednjaka je od 10 do 30
mmHg i vii je od tlaka eluca koji je 10 mmHg. Gutanje
hrane provocira propulzivnu peristaltiku jednjaka, a kompleksan antireuksni sustav otvara se i odmah zatvara do
sljedeeg prolaska hrane odnosno peristaltikog vala.
Donji snkter jednjaka svakim se gutanjem pomie za
oko 2 cm (4). Za njegovu anatomsku stabilizaciju vaan je
frenoezofagealni ligament. Naime, tim je ligamentom distalni dio jednjaka vezan za dijafragmu. Svakim gutanjem
skrauje se frenoezofagealni ligament, a njegove elastine
niti, nakon gutanja, vraaju snkter i prijelaz cilindrinog
epitela eluca u vieslojni ploasti epitel jednjaka, takozvanu Z-liniju, u normalnu poziciju. Ti stalni pokreti mogu
dovesti do oteenja i degeneracije frenoezofagealnog
ligamenta tijekom ivota.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:35
Nekompetentna antireuksna barijera

Tri su pretpostavke nastanka nekompetentne antireuksne barijere. Prva, priroena, upuuje na to da je nedovoljno razvijena antireuksna barijera. U treine osoba
genski imbenici uzrokuju neuroloku disfunkciju donjeg
snktera jednjaka (8). Druga pretpostavka ukljuuje akutnu traumu abdomena ili toraksa poput prometne nesree
(volan), udaraca u trbuh, nepravilnog dizanja tekih tereta
ili ekstremnog istezanja kod sportaa, to oteuje antireuksnu barijeru. Trea pak pretpostavka upozorava na
kroninu traumu, postupno slabljenje antireuksne barijere nepravilnim nainom ivljenja to ukljuuje poloaj
tijela (esto sagnut, sjedei), odjeu (uska odjea, steznici),
prehranu s malo balastnih tvari i sl.
Disrupcija antireuksne barijere moe dovesti do nastanka
hijatalne hernije (1, 4). Ona oteava normalno pranjenje
jednjaka zbog ega je produeno vrijeme izloenosti
sluznice jednjaka kiselini poglavito u leeem poloaju.
Smatra se da tako nastala hijatalna hernija ima vanu
ulogu u patogenezi GERB-a u oko 90% sluajeva. Ona nije
inicijalni uzrok nastanka bolesti, ali je vana u odravanju
bolesti odnosno njezina kroniciteta.
Novija istraivanja upuuju na to da GERB moe nastati i
bez prisutnoga hipotoninog snktera i hijatalne hernije.
Glavni uzroni imbenik u tom je sluaju tranzitorna relaksacija donjeg snktera jednjaka (TRDSJ) (9). Ta relaksacija
nastaje bez prethodne kontrakcije farinksa i bez propulzivne peristaltike jednjaka i traje izmeu 30 do 60 sekundi. U mnogih bolesnika s blagim oblikom GERB-a upravo
je TRDSJ donjeg snktera jednjaka odgovorni imbenik
nastanka tegoba (10). Tu vanu ulogu imaju GABA (gama-aminomaslana kiselina), atropin, antagonisti kolecistokinina A, morn i nitrozni oksid. Prokinetiki lijekovi
nemaju uinka na TRDSJ. No, baklofen, GABA-B-agonist,
poboljava bazalni tlak donjeg snktera jednjaka i smanjuje epizode kiselog reuksa za 40% do 42%.
Osim navedenoga, mnogi bolesnici s GERB-om imaju periode smanjenog tlaka snktera to ovisi o uzimanju hrane,
lijekovima ili poloaju tijela. Tako distenzija eluca, masna
hrana, okolada, kofein, alkohol, puenje te neki lijekovi,
poglavito blokatori kalcijskih kanala i benzodiazepini,
mogu smanjiti tlak donjeg snktera jednjaka (11). Kada
je smanjen tonus donjeg snktera jednjaka, nagli porast
intraabdominalnog tlaka, ovisno o dnevnoj aktivnosti,
moe dovesti do reuksa.
Osim inkompetentnog donjeg ezofagealnog snktera,
odnosno antireuksne barijere, vano je istaknuti ulogu
pilorusa i propulzivne eluane peristaltike. Nedostatna
relaksacija pilorusa i neadekvatna koordinacija eluanih
peristaltikih valova sa zatvaranjem donjeg snktera jednjaka i otvaranjem pilorusa pridonose nastanku reuksa
(6). Konano, danas znamo da debele osobe esto imaju
GERB (12, 13). Razlog tomu jest poveana senzitivnost jednjaka na kiselinu u debelih osoba, ea pojava hijatalne
hernije, povien intraabdominalni tlak s veim gastroezofagealnim tlanim gradijentom te abnormalnost ivca vagusa u debelih osoba koja poveava izluivanje ui i enzima
guterae. Zbog toga je sastav eluanog sadraja, koji
dospije u jednjak, toksiniji za sluznicu jednjaka. Povean

indeks tjelesne mase (body mass index) moe biti povezan
sa simptomima GERB-a neovisno o dijeti i tjelesnome
naporu.
Oteenje sluznice jednjaka reuksom. Kada bilo kojim
putem nastane reuks eluanog sadraja u jednjak,
vrijeme u kojem sluznica jednjaka ostaje izloena tom
sadraju kod pH <4 naziva se vrijeme eliminacije kiseline
(acid clearance time). Odstranjenje dospjeloga kiselog
eluanog sadraja zapoinje peristaltikom jednjaka, a
zavrava titracijom rezidualne kiseline bikarbonatima
progutane sline. Oko 7 ml sline neutralizira 0,1 N HCl, a
uobiajena salivacija je 0,5-1 ml/min (4). Kako je smanjeno izluivanje sline tijekom noi, smanjena je neutralizacija dospjeloga kiselog sadraja.
Razvoj upale sluznice jednjaka na staninoj razini rezultat
je difuzije vodikova iona u sluznicu s acidikacijom stanica
i nekrozom. Vano je napomenuti da te promjene nisu
posljedica poveanog izluivanja kiseline, nego produene
izloenosti sluznice jednjaka eluanom sadraju. Veoj
osjetljivosti sluznice jednjaka na kiselinu pridonose pepsin, une kiseline, tripsin i hiperosmolarna hrana (4). Pepsin oteuje integritet mukozne barijere ako je pH jednjaka
nizak, a une soli dospjele putem duodenogastrinog refluksa u jednjak kod koncentracije 1-20 mmol/L poveavaju
apsorpciju vodikova iona i oteenje sluznice jednjaka. Te
tvari oteuju i preepitelnu barijeru. Postepeno se gubi
transmukozna elektrina razlika potencijala, a nakon
kraeg vremena dolazi do dilatacije intercelularnih prostora, vee izloenosti dubljih slojeva epitela eluanom
sadraju to je poetak sloma mukozne barijere jednjaka.
Kasnije, ovisno o vremenu, nastaje upala sluznice jednjaka i nekroza stanica.
Kronini reuks moe dovesti do Barrettova jednjaka,
odnosno metaplastinih promjena nastalih pretvorbom
vieslojnoga ploastog epitela u jednostavan cilindrini
epitel (14). Vjerojatno kronina izloenost donjeg dijela
jednjaka eluanom sadraju rezultira adaptivnom zamjenom vieslojnoga ploastog epitela puno otpornijim
jednostavnim cilindrinim epitelom. Specijalizirana intestinalna metaplazija (SIM), koja je jedna od osobina Barrettova jednjaka, jest nepotpuna intestinalizacija cilindrinog
epitela s apsorptivnim stanicama intestinalnog tipa koje
se nalaze izmeu cilindrinih stanica eluanog tipa u
jednjaku. SIM je sklon nastanku displazije i razvoja adenokarcinoma jednjaka (15). Neoplastina transformacija Barrettova jednjaka je vana, ali rijetka komplikacija GERB-a.
Displazija cilindrinog epitela i neoplastika proliferacija
epitela prekursori su nastanka adenokarcinoma u sekvenci metaplastini cilindrini epitelintestinalna metaplazijadisplazijaadenokarcinom.
Helicobacter pylori i reuksna bolest

Zanimljiv je odnos bakterije Helicobacter pylori (H. pylori) i
reuksne bolesti. Zadnjih 25 godina opaen je porast prevalencije GERB-a i adenokarcinoma jednjaka, a pad prevalencije ulkusa dvanaesnika i karcinoma eluca u razvijenim
27
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:36
zemljama (4, 16). Podaci upuuju na to da je prevalencija

infekcije bakterijom H. pylori u bolesnika s GERB-om nia i
iznosi 39% u odnosu na kontrolnu skupinu gdje je 50%, a
u onih s Barrettovim jednjakom ta je prevalencija jo nia i
iznosi oko 30%. Obratno, H. pylori-pozitivni bolesnici imaju
blae oblike GERB-a, manje Barrettova jednjaka i striktura
jednjaka u odnosu na one koji su H. pylori-negativni. Cag
A-pozitivni sojevi H. pylori, ini se, imaju protektivniju ulogu
u nastanku GERB-a i komplikacija nego Cag A-negativni
sojevi bakterije (17).
Tu zatitnu ulogu H. pylori u nastanku GERB-a mogue je
objasniti smanjenom eluanom sposobnosti izluivanja
kiseline i neutralizacijom kiseline. Tvari koje izluuje
H. pylori kao neki amini te poglavito bakterijom nastali
amonijak neutraliziraju eluanu kiselinu, a intramuralna
povratna difuzija H+-iona i proputanje bikarbonata iz
upalno promijenjene sluznice u lumen eluca smanjuju
pH eluca. S druge strane korpusni gastritis ili pangastritis
nastali zbog infekcije bakterijom i koji zahvaaju oksintiki
dio eluca, smanjuju izluivanje H+-iona.
To je vano znati zbog planiranja dugotrajnog lijeenja
GERB-a. Dugotrajna terapija GERB-a inhibitorima protonske pumpe (IPP) bolesnika s pozitivnim H. pylori moe
pogorati korpusni gastritis. Ta antisekretorna terapija
mijenja naseljenost H. pylori, i to od antruma, preko
korpusa prema fundusu eluca. Smanjenim izluivanjem
kiseline zbog dugotrajnog lijeenja IPP-om omoguena
je takva kolonizacija i dublja penetracija bakterije u
eluane lijezde s razvojem atronoga gastritisa, to
predstavlja ozbiljan rizik od nastanka eluanog karcinoma. Zato predlaemo eradikaciju bakterije H. pylori,
poglavito mlaim bolesnicima, ako planiramo dugotrajnu
terapiju IPP-om (18).
Simptomi i znakovi
gastroezofagealne reuksne bolesti
irok je spektar simptoma i znakova reuksne bolesti i
visoka je prevalencija endoskopski negativnog GERB-a. Sve
to oteava jasan dijagnostiki i terapijski pristup reuksnoj
bolesti. Zato je predloen reuksni upitnik (ReQuestTM
The Reux Questionnaire, self-assessed questionnaire)
osmiljen kao jednostavna i uinkovita metoda samostalne
ocjene reuksnih simptoma i evaluacije simptoma tijekom
terapije (19). Podijeljen je u sedam dijelova u kojima se
opisuju ope stanje, pojava kiseline u jednjaku, tegobe od
strane gornjeg i donjeg dijela probavnog sustava, nauzeja,
smetnje sna i druge smetnje. Upitnik se brzo ispunjava.
Kraa verzija testa traje 5 minuta, a dua 20 minuta.
No, psihometrijske osobine testa tek se moraju potvrditi
multicentrikim i multinacionalnim klinikim pokusima.
28
Openito, simptome i znakove bolesti dijelimo na tipine,

atipine i ekstraezofagealne. No, tekoe u semantici i reproducibilnosti simptoma zahtijevaju standardizaciju denicija razliitih simptoma povezanih s reuksom
te procjenu njihove teine. Naime, postoji nesklad izmeu
opisa i naziva razliitih simptoma u razliitim zemljama te
nedostatak reproducibilnosti parametara kojima procjenjujemo teinu i ekstenziju bolesti, ali i uspjeh lijeenja, to
oteava izvedbu i usporedbu klinikih studija. Spomenuti
ReQuestTM trebao bi pomoi u rjeavanju tih problema.
Tipini simptomi gastroezofagealne

reuksne bolesti
Za sada garavicu, ee udruenu s regurgitacijom,
smatramo tipinim simptomom bolesti. Ako je garavica
vodei ili jedini simptom, smatramo da se radi o GERB-u
u vie od 75% bolesnika. Naime, u nedostatku zlatnog
standarda za dijagnozu GERB-a je pojava garavice, kao
jedinog ili vodeeg simptoma i bez alarmantnih simptoma,
dostatna za dijagnozu reuksne bolesti (20, 21). to je
dua izloenost donjeg dijela jednjaka eluanoj kiselini i
to je nii pH reuksnog sadraja, to su simptomi reuksne
bolesti tei. Kritina vrijednost kiseline u jednjaku, kod
koje se javlja bol, jest pH 4. garavica, kao temeljni simptom, ostaje prisutna i vie godina, ali s periodima potpunog
nestanka.
Svako vraanje eluanog sadraja u jednjak, premda
izaziva simptome u najveeg broja ljudi, ne mora dovesti
do upalnih promjena jednjaka i daljnjih komplikacija. U
tom sluaju rabi se naziv endoskopski negativan GERB
(ENRB) ili neerozivni GERB (NERB). Taj je oblik reuksne
bolesti i najei, nastaje u vie od 70% osoba. Na temelju
mjerenja pH jednjaka osobe s NERB-om dijele se u tri
skupine: skupina s abnormalnim pH jednjaka i mikroskopskim ezofagitisom, druga skupina s normalnim vremenom
izloenosti jednjaka kiselini, ali sa simptomima reuksa
povezanim s pojavom kiseline u jednjaku (pozitivan indeks
simptoma) to upuuje na hipersenzitivan jednjak i trea
skupina s klasinim simptomima reuksa, ali s normalnom izloenosti jednjaka kiselini i s negativnim indeksom
simptoma (simptomi nisu povezani ili su rijetko povezani s
pojavom kiseline u jednjaku to upuuje na funkcionalnu
garavicu) (20). Prve dvije skupine dobro reagiraju na terapiju IPP-om ili na kirurku terapiju, dok trea skupina slabo
reagira ili uope ne reagira na terapiju.
Srednje teak do teak oblik je onaj s pojavom erozija,
ulkusa i striktura jednjaka te Barrettova jednjaka. Rauna
se da e 5% do 30% bolesnika sa znakovima reuksne
bolesti imati ezofagitis, erozivnu reuksnu bolest (ERB),
to ovisi o promatranoj populaciji; omjer je razliit u populaciji razvijenih i nerazvijenih zemalja, izmeu bijelaca, u
kojih je GERB ei i crnaca u kojih je rijedak te hospitaliziranih bolesnika i onih u opoj populaciji.
Kada nastanu teke promjene u jednjaku, garavica je
minimalna ili je uope nema. To upuuje na zakljuak da
garavica, kao tipian simptom GERB-a, nije pokazatelj
postojanja organskih promjena u jednjaku niti teine
tih promjena. Doista, garavica ne mora biti prisutna u
bolesnika s teim i tekim oblicima ezofagitisa, a oko
25% bolesnika s Barrettovim jednjakom nema simptome
GERB-a (4, 20).
Vano je istaknuti noni GERB. Taj oblik reuksne bolesti istrauje se odnedavna. Osam od 10 bolesnika sa
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:36
garavicom ima none simptome GERB-a. Prema Galupovoj

anketi 79% ispitanika ima nonu garavicu (22). Sedamdest pet posto osoba s nonim simptomima ima poremeen
san i oteanu dnevnu aktivnost. Noni je reuks ee
povezan s teim oblicima ezofagitisa. U osoba s nonim
GERB-om rizik od nastanka adenokarcinoma jednjaka
11 puta je vii u odnosu na one bez nonih simptoma.
Nekoliko je razloga tomu: 1. nou je produen kontakt jednjaka s kiselinom, 2. usporena je peristaltika jednjaka, 3.
rijetko je gutanje, 4. slabije je izluivanje sline.
Atipini simptomi GERB-a i komplikacije

reuksne bolesti
Iako se garavica smatra tipinim znakom reuksne bolesti,
lijenik uvijek mora razmiljati i o nekim drugim bolestima
i komplikacijama. Na tablici 1. prikazane su bolesti koje
mogu biti povezane s reuksom. Ako su reuksni simptomi
povezani s bolima u trbuhu ili s intestinalnim simptomima,
najee se radi o dispepsiji. U 40% do 50% sluajeva
su dispeptiki simptomi kombinirani s onima od strane
gornjega gastrointestinalnog sustava; simptomi iritabilnog
crijevnog sindroma s GERB-om i neulkusnom dispepsijom.
GERB i dispepsija u mlaih osoba bez alarmantnih simptoma upuuju na funkcionalne smetnje.
Tablica 1. Bolesti koje mogu biti povezane s GERB-om
Bolest
Mehanizam nastanka
simptoma
Debljina
Porast intraabdominalnog
tlaka.
Trudnoa
Porast intraabdominalnog
tlaka i smanjen tlak donjeg
snktera jednjaka djelovanjem
estrogena.
Koronarna bolest
Terapija nitratima i antagonistima kalcija koji smanjuju tlak

donjeg snktera jednjaka.
eerna bolest
Produeno pranjenje eluca

autonomna neuropatija.
Duodenalni vrijed i/ili

bulbostenoza
Preklapanje simptoma ili

oteano pranjenje eluca
zbog stenoze.
Karcinom eluca ili kardije
Oteano pranjenje eluca i

jednjaka (zadravanje hrane u
jednjaku).
Reumatoidni artritis i degenerativne zglobne promjene
Terapija nesteroidnim antireumaticima i oteenje sluznice

jednjaka.
Sicca sindrom
Smanjena salivacija i eliminacija sadraja jednjaka te

neutralizacija kiseline.
Sistemska skleroza i CRST

sindrom
Smanjena peristaltika i eliminacija sadraja iz jednjaka.
Ahalazija (miotomija ili

dilatacija)
Disrupcija antireuksne
barijere.
Zollinger-Ellisonov sindrom
Pojaano izluivanje kiseline.
Boli iza prsne kosti, koje se takoer opisuju kao peenje

ili stiskanje mogu biti povezane s koronarnom bolesti,
spazmima jednjaka, ahalazijom i karcinomom jednjaka
ili gornjeg dijela eluca. Razlikovanje sranih boli od onih
u jednjaku moe biti teko jer ih uzrokuju tjelesni napori
i emocionalni stres (20). U tim sluajevima kardioloka
obrada obino ne upuuje na koronarnu bolest.
25% do 50% bolesnika tui se na globus sindrom, opisan
kao knedl u grlu koji ne ometa gutanje, ali iritira bolesnika. Oteano i bolno gutanje, odinofagija, javlja se u oko
treine bolesnika s reuksnom bolesti (21). Kako ti simptomi mogu biti uzrokovani i organskim promjenama jednjaka, kao to su jaka upala, suenje ili karcinom jednjaka,
obvezan je lijeniki pregled s endoskopskom pretragom.
Svakako je vano prepoznati alarmantne simptome refluksne bolesti koje ima oko 10% bolesnika s GERB-om
(tablica 2). To su disfagija i krvarenje, a endoskopski nalaz
upuuje na erozivni ezofagitis, ulkuse jednjaka ili karcinom
kada se javlja i gubitak tjelesne teine. Meutim, unato
disfagiji endoskopski nalaz moe biti i negativan. Rauna
se da je prevalencija jednostavne i povremene disfagije
oko 4,3% u opoj populaciji (4).
Tablica 2. Alarmantni simptomi kod GERB-a
Disfagija
Anemija
Gubitak tjelesne teine
Krvarenje
Barrettov jednjak, nazvan prema engleskom kirurgu Barrettu koji ga je prvi opisao 1950. godine, karakterizira zamjena vieslojnoga ploastog epitela donjeg dijela jednjaka
cilindrinim epitelom. U vrijeme postavljanja dijagnoze
bolesti, prosjena dob bolesnika je oko 55 godina. Prevalencija kliniki dijagnosticiranog Barrettova jednjaka je
22,6/100.000 populacije, a kod autopsije 376/100.000,
to je oko 21 puta vie (23). Oko 25% bolesnika nema
simptome reuksne bolesti i u njih je Barrettov jednjak
sluajno otkriven pri endoskopskoj pretrazi uinjenoj iz
drugih razloga. Barrettov jednjak obino se opisuje s
eim kratkim segmentom, kada se metaplastini epitel
nalazi na udaljenosti manjoj od 3 cm od anatomskoga
gastroezofagealnog spoja i granice izmeu vieslojnoga
ploastog i cilindrinog epitela te dugim segmentom kada
je ta udaljenost vea od 3 cm (15). No, mogu je i ultrakratki segment koji se nalazi u samoj Z-liniji. Predloen
je i drugi opis Barrettova jednjaka, takozvani praki C i M
endoskopski kriterij prikazan u Pragu na United European
Gastroenterology Week 2004. godine. Tu se opisuju cirkumferencija (C) i maksimalna (M) ekstenzija cilindrinog
epitela. Taj e se opis Barrettova jednjaka morati potvrditi
u praksi.
Dugi segment Barrettova jednjaka nalazi se u 10% do 15%
bolesnika. Kratak segment nosi manji rizik od nastanka
adenokarcinoma, i to 5% do 10%, ali kako se on ee
nalazi, to je i vie karcinoma u tom podruju. Bolesnici
s Barrettovim jednjakom imaju od 30 do 125 puta vei
rizik od nastanka adenokarcinoma jednjaka u usporedbi s
opom populacijom. Kako je ve navedeno uestalost raz-
29
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:37
voja adenokarcinoma jednjaka u bolesnika s Barrettovim

jednjakom je 0,5% na godinu (5, 6). Treba upozoriti da se
najvei broj adenokarcinoma jednjaka otkriva de novo, u
bolesnika koji nisu imali prethodno otkriven Barrettov jednjak ili on nije bio prisutan u trenu otkrivanja karcinoma
(6). To upozorava na vanost praenja bolesnika s GERB-om i Barrettovim jednjakom. Uestalost adenokarcinoma
jednjaka u razvijenim zemljama je u porastu pa treba
istaknuti da podaci upuuju na to da je razlog tomu neprepoznata, podcijenjena ili nedovoljno lijeena kronina
reuksna bolest.
Striktura jednjaka je komplikacija tekog oblika reuksne
bolesti. Benigna striktura jednjaka nalazi se u oko treine
bolesnika s Barrettovim jednjakom. Obino nastaje na
spoju sluznica jednjaka i eluca, u Z-liniji, a uzrokuje
blagu stenozu. U manjeg broja bolesnika striktura moe
nastati unutar cilindrinog Barrettova jednjaka kada je
posljedica oiljaka nakon ulkusa jednjaka. Najei simptom je disfagija s prethodnom dugotrajnom garavicom.
Kasnije, vjerojatno zbog same strikture i oiljaka, simptomi
reuksne bolesti nestaju ili su manji, ali je disfagija jae
izraena.
Ekstraezofagealni simptomi GERB-a

Ekstraezofagealni simptomi koji ne upuuju izravno na
reuksnu bolest nego na promjene nekih drugih organa,
dodatno kompliciraju ovu bolest.
Tako se u onih s GERB-om nalaze kronini posteriorni laringitis u 60%, promuklost u 5% do 10% i ak do 80% prema
nekim podatcima te apneja u snu u 50% (24).
Mnoge studije upuuju na kauzalnu povezanost GERB-a i
bronhopulmonalnog sustava, poglavito astme i kroninog
kalja, ali i recidivirajuih pneumonija te brozirajueg
pneumonitisa.
Rauna se da je prevalencija GERB-a u astmatiara izmeu
34% i 89% i da 10% do 40% onih s kroninim kaljem ima
GERB (24, 25). Erozivna reuksna bolest ustanovljena je
u 39,1% astmatiara, a neerozivna reuksna bolest u njih
35,4% (25). Patoloki gastroezofagealni reuks utvren
je u 82% astmatiara (5). Astmatiari imaju znaajno nii
tlak donjeg snktera jednjaka i due vrijeme izloenosti
jednjaka kiselini (26).
Vjeruje se da je noni GERB vaan imbenik nastanka
plunih oblika GERB-a. Openito, u osoba s GERB-om
je oko 2 puta vei rizik od nastanka astme, bronhitisa i
pneumonije.
Pri razmatranju odnosa GERB-a i astme temeljno je pitanje
to je uzrok, a to posljedica. Je li astma uzrok nastanku
GERB-a ili je ona posljedica GERB-a?
30
Pretpostavka da je GERB posljedica astme temelji se na

nekim opaanjima i hipotezama (25, 27). Smatra se da
poremeena respiratorna ziologija u astmatiara oteuje
antireuksni mehanizam: 1. respiratorna opstrukcija rezultira negativnim pleuralnim tlakom pa se poveava tlani
gradijent izmeu toraksa i trbune upljine, a rezultat je
gastroezofagealni reuks, 2. hiperinacija mijenja odnos
izmeu dijafragmalnih niti gastroezofagealne junkcije.

Pretpostavka da je astma posljedica GERB-a isto se tako
temelji na nekim opaanjima i teorijama. Za objanjenje
te pretpostavke predloene su dvije teorije (27, 28): 1.
reuksna teorija upuuje na izravno oteenje sluznice
ekstraezofagealnih organa kiselinom i pepsinom, 2. reeksna teorija koja objanjava da je oteenje uzrokovano
ezofagealnim reeksnim (vagusnim) mehanizmom. Naime,
reuks eluanog sadraja u jednjak i usnu upljinu moe
dovesti do mikroaspiracije sadraja (28). Rezultat toga je
kontrakcija glatkih miia stijenke malih dinih putova,
bronhokonstrikcija, s pojavom simptoma slinih astmi
ili s pogoranjem ve prisutne astme. Mikroaspiracija
kiseline poveava plunu rezistenciju i smanjuje peak
expiratory ow, uzrokuje kronini kaalj i upalu gornjih
dinih putova. Ako je reuks teak i ako se ponavlja, mogu
nastati kronine promjene, intersticijska pneumonija i
broza plua.
Prema drugoj teoriji reuks eluanog sadraja u jednjak
uzrokuje vagusnu reeksnu reakciju (27): reuks sadraja
u jednjak podrauje vagusne zavretke s reeksnom
kontrakcijom glatke muskulature jednjaka pa istodobno i
reeksno (vagusni reeksni luk) nastaje kontrakcija glatkih
miia dinih putova. Naime, traheobronhalno stablo i
jednjak imaju zajedniko embrionalno izvorite predcrijevo
i autonomnu vagusnu inervaciju; transkripcijski imbenik,
koji je ogranien na respiratorni sustav, ini se, izraen je
u distalnom dijelu jednjaka; VIP i nitrozni oksid neuroni
jednjaka projiciraju aksone prema miiu traheje to ini
lokalni aksonski reeksni mehanizam (27, 28).
4% do 10% bolesnika s otorinolaringolokim simptomima
(ORL) ili ENT simptomima (Ear, Nose, Throat) ima GERB
(24, 29). Specini laringalni znakovi GERB-a su eritem
posteriornoga krikoidnog zida koji se nalazi u 76% bolesnika, eritem i edem glasnica u 70% bolesnika te eritem
i edem medijalnog aritenoidnog zida u 82% (29). Smatra
se da je posteriorni laringitis svakako povezan s GERB-om.
Kontaktne ulceracije i granulomi glasnica locirani su u
posteriornim dijelovima glasnica i u interaritenoidnoj regiji.
Posljedica navedenih promjena jesu promuklost, disfonija,
upala i peenje grla, otalgija, disfagija, laringospazam.
Povezanost reuksne bolesti i laringofaringalnih promjena
temelji se na mjerenju pH u proksimalnom dijelu jednjaka
i na oporavku kroninog laringitisa antireuksnom terapijom. Vjerojatan patomehanizam nastanka promjena larinksa i farniksa jest reuks i regurgitacija kiselog sadraja u
grlo poglavito nou uz snien tlak gornjeg ezofagealnog
snktera (24). Mogu se pojaviti nazalna kongestija i otitis media kao posljedica djelovanja reuksnog sadraja
dospjelog u nazofarinks i u srednje uho.
Apneja u snu nastaje kao posljedica gubitka normalnog
tonusa faringalnog miia tijekom spavanja pa nastaje
kolaps farinksa tijekom inspirija. To se dogaa u debelih osoba i u onih s makroglosijom ili mikrognacijom.
Zamijeeno je da je GERB prisutan u 50% bolesnika s
apnejom u odnosu na 33% onih bez apneje. Teina GERB-a
korelira s indeksom apneja-hipoventilacija (29). Osim navedenih promjena treba spomenuti i pojavu zubnih erozija
nastalih djelovanjem reuksnog sadraja.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:38
Konano, kako je uestalost GERB-a u porastu, njegovi simptomi, poglavito garavica, negativno utjeu na
kvalitetu ivota bolesnika i njegov svakodnevni rad. Uinak
simptoma na kvalitetu ivota isti je kod bolesnika s ezofagitisom ili bez njega.
Dijagnoza gastroezofagealne
reuksne bolesti
Za dijagnozu reuksne bolesti bitna je dobra anamneza.
Kako je garavica vodei znak reuksne bolesti, ali se
moe javiti i u drugim bolesnim stanjima, vana su dobro
usmjerena pitanja: koliko se esto javlja peenje iza prsne
kosti, gdje poinje osjeaj peenja i kamo se iri, je li
tegoba povezana s uzimanjem hrane i koje hrane, ili je
povezana s poloajem tijela, naporom, strahom, javlja li
se oteano ili bolno gutanje, gorina u ustima, promuklost ili kaalj po noi, bol u uima, javljaju li se proljev ili
zatvor stolice i napuhnutost trbuha. Smatramo da pozitivni odgovori na veinu tih pitanja u oko 85% sluajeva
potvruju postojanje reuksne bolesti, ali i povezanosti
s ekstraezofagealnim simptomima i dispepsijom. I ovdje
treba istaknuti ve spomenuti upitnik ReQuestTM kojim se
pokuavaju mjeriti tipini i atipini reuksni simptomi.
Nakon ispitivanja bolesnika, odluujemo o potrebi endoskopskog pregleda ili o drugim pretragama.
Ne moramo svim bolesnicima sa garavicom izvriti endoskopski pregled i to je vano istaknuti, nee svim bolesnicima sa garavicom nastati adenokarcinom jednjaka.
Endoskopski pregled treba uiniti: 1. bolesnicima sa
garavicom koji su dobili lijekove za reuksnu bolest,
empirijsku terapiju, ali i dalje imaju smetnje ili se simptomi ponavljaju; 2. obvezno onim bolesnicima koji oteano
gutaju, imaju bol u epigastriju, ve spomenute atipine i
ekstraezofagealne znakove bolesti, anemiju, gubitak tjelesne teine i 3. svim starijim bolesnicima, a najee se
Klasikacija
spominju oni stariji od 50 godina, koji se prvi put javljaju

sa znakovima reuksne bolesti (4).
Endoskopski pregled smatramo zlatnim standardom za
otkrivanje oteenja sluznice jednjaka.
Spektar endoskopskih promjena kod bolesnika s GERB-om
varira od makroskopski normalne sluznice donjeg dijela
jednjaka u oko 50% bolesnika, endoskopski negativan
ili neerozivni GERB, do nalaza erozija, ulkusa, striktura i
Barrettova jednjaka u ostalih 50%, endoskopski pozitivan
ili erozivni GERB. Bolesnici stariji od 65 godina imaju tee
oblike GERB-a za razliku od mlaih. Kod onih s organskim promjenama jednjaka endoskopskim pregledom nai
emo u 40% bolesnika blaga i srednje teka oteenja
sluznice donjeg dijela jednjaka, a u 10% teke promjene,
u smislu zahvaanja cijele povrine donjeg dijela jednjaka
s erozijama, ulkusima, suenjem jednjaka ili emo nai
Barrettov jednjak.
Postoji vie prijedloga endoskopske klasikacije GERB-a,
no danas se najee rabi losangeleska klasikacija zbog
dobre reproducibilnosti (30) (slika 1). Promjene sluznice
se opisuju kao erozije ili ulkusi jer je tee odrediti njihovu
tonu dubinu. Te lezije variraju od pojedinanih, mrljasto
rasporeenih do konuentnih i cirkumferentnih. One su
visoko specine za GERB, ali imaju nisku senzitivnost jer
se ne nalaze u svih bolesnika s GERB-om. Minorne promjene sluznice jednjaka poput eritema, edema ili fragilnosti
sluznice nisu vjerodostojne niti reproducibilne i ne rabe se
u dijagnostici GERB-a. U rutinskoj praksi, kod endoskopski
negativnog GERB-a, biopsija sluznice nije potrebna i nema
dijagnostiko znaenje.
No, kada posumnjamo na postojanje Barrettova jednjaka,
dijagnozu moramo potvrditi multiplim biopsijama; biopsije
na svaka 2 cm u etiri kvadranta u gastroezofagealnoj
junkciji i u podruju vidljivoga cilindrinog epitela (15).
Histoloki se otkrivaju tri glavna tipa epitela; fundusni,
junkcijski (tipa kardije) i specijalizirani epitel koji se opisuje
kao intestinalni tip s viliformnom povrinom i intestinalnim
Endoskopski izgled sluznice*
A) Jedna ili vie erozija ili ulkusa

duine manje od 5 cm na naborima
sluznice donjeg dijela jednjaka
B) Jedna ili vie erozija ili ulkusa duih

od 5 mm na naborima sluznice, ali
koje ne prelaze na susjedne nabore
(ne konuiraju)
Slika 1.
Endoskopska klasikacija GERB-a

po losangeleskoj
klasikaciji
*
U ovoj klasikaciji lezije

sluznice jednjaka
opisane su kao
erozije ili ulkusi
C) Jedna ili vie erozija ili ulkusa koji

meusobno konuiraju i zahvaaju
vie nabora, ali manje od 75% cirkumferencije donjeg dijela jednjaka
D) Erozije ili ulkusi koji zahvaaju bar

75% cirkumferencije jednjaka
31
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:39
stanicama. Samo specijalizirana intestinalna metaplazija

moe progredirati u displaziju niskog i visokog stupnja
i konano u karcinom. Displaziju niskog stupnja karakterizira kombinacija arhitektonskih i citolokih promjena
poput distorzije, hiperkromazije i poveanja jezgre stanica
uz gubitak polariteta stanica unutar bazalne membrane
lijezda, a displaziju visokog stupnja izrazita promjena arhitekture i vee oteenje stanica nego kod displazije niskog
stupnja. Premda je endoskopska pretraga u oko 85% do
90% senzitivna za otkrivanje cilindrinog epitela, danas
rabimo kromoskopiju i endoskopiju s poveanjem za potvrdu nijih promjena ili u nejasnim sluajevima. Uporabom
2,5%-tne otopine lugola moemo prepoznati displastika
mjesta u jednjaku, a 0,5%-nom otopinom metilenskog
modrila intestinalni tip stanica. S tako neobojenih mjesta,
ako primijenimo lugol ili obojenih podruja u sluaju primjene metilenskog modrila, uzimaju se bioptiki materijali
za histoloku analizu. Alternativna vitalna boja je indigokarmin. Postoje i druge tehnike kojima moemo otkriti
podruja displazije. Tako postoji uorescencija inducirana laserom, koja omoguuje biopsije s tono oznaenih
displastinih i neoplastinih mjesta, ili druge optike
tehnike poput light-scattering spektroskopije, optike
koherentne tomograje ili fotodinamske dijagnoze ranih
lezija uporabom 5-aminolevulinske kiseline.
Kako nee u svih bolesnika s Barrettovim jednjakom
nastati karcinom, potrebno je otkriti one u kojih postoji
rizik od nastanka karcinoma. Za otkrivanje visokorizinih
bolesnika, onih s displazijom visokoga stupnja ili onih s
intramukoznim karcinomom, rabe se kombinirana brush
citologija i citometrija. FISH tehnika (uorescence in situ
hybridisation) otkriva panel biomarkera. Gubitak heterozigotnosti i 17p (p53) jesu prediktori progresije Barrettova
jednjaka u karcinom. FISH moe otkriti jednostavnu deleciju DNK (31). Novi endoskopi, kojima moemo mijenjati
crvene, zelene i plave ltre u spektralne narrow-band
ltre omoguuju detaljnu analizu sluznice s otkrivanjem
intestinalne metaplazije i displazije visokoga stupnja.
Near-Infrared Raman spektroskopijom (NIRS) nakon
mukozne resekcije, u uzorcima sluznice jednjaka mogue
je analizirati biokemijske razliitosti izmeu displazije
visokoga stupnja i uzoraka karcinoma. Alternativna metoda analize sluznice jednjaka, odnosno otkrivanja Barrettova jednjaka jest primjena ezofagealne kapsule (32). Ta
novoproizvedena kapsula s dvije kamere na svakom kraju,
koje snimaju dvije slike u sekundi, omoguuje analizu
sluznice jednjaka, ali ne i biopsiju sluznice. Daljnje e
studije pokazati stvarno mjesto kapsule u dijagnostici
bolesnika s GERB-om.
Radioloka pretraga jednjaka rutinski nije indicirana
kod bolesnika s GERB-om. Meutim, u pojedinim je
sluajevima korisna komplementarna metoda. Ako nije
mogue odmah uiniti endoskopsku pretragu, predlae se
radioloki pregled kao i u sluajevima strikture jednjaka,
kada nije mogua pasaa endoskopa kroz strikturu, ili
kada je potrebno analizirati izgled strikture i motilitet jednjaka. Radioloki pregled ima dominantnu ulogu u analizi
veliine i izgleda hijatalne hernije te skraenja distalnog
dijela jednjaka.
32
GERB-a osim u sluaju postojanja neoplastinih arita

ustanovljenih endoskopski i potvrenih histoloki. U tom
je sluaju korisna analiza dubine invazije zbog odluke o
terapijskom pristupu, endoskopskoj ablaciji ili kirurkoj
resekciji.
Teorijski, najbolji dokaz prisutnosti kiseloga eluanog
sadraja je izravno odreivanje kiseline u jednjaku, pH-metrija (33). Meutim, kako odreeni reuks eluanog
sadraja nastaje gotovo kod svake osobe i kako nema
jasno deniranog odnosa izmeu normalnog i nenormalnog reuksa, potrebno je kvantitativno izraunavanje.
Razvoj kompjutorske i automatizirane analize omoguava
izraunavanje ukupnog broja reuksnih epizoda, vremena
u kojem reuksni materijal ostaje u jednjaku dulje od 5
minuta i analizu pH jednjaka tijekom 24 sata. Bez obzira
na to koji mjerni sustav rabili, kljuno je analizirati rezultat
mjerenja vremena u kojem je jednjak izloen kiselomu
eluanom sadraju i pojavu simptoma u odnosu na tu
izloenost. Gornja granica normale je kada je unutar 24
sata izloenost jednjaka eluanom sadraju s pH <4
5% od ukupnog vremena, 3% tijekom noi i 8% tijekom
dana, a broj reuksnih epizoda 50 od kojih 3 traju vie od
5 minuta. Reuks se smatra blagim ako je postotak vremena 10%-20%, a ako su postotci vii, reuks se smatra
tekim. Pojava i trajanje reuksnih epizoda tijekom noi
su vaniji parametri s obzirom na mogue vee oteenje
sluznice jednjaka.
Dijagnostika vrijednost mjerenja pH jednjaka obino
se provjerava usporedbom bolesnika s tipinim simptomima GERB-a i s endoskopskim promjenama sluznice
jednjaka prema zdravim osobama (4, 33). U tom je sluaju, kada su jasni simptomi reuksne bolesti i jasne
endoskopske promjene u smislu ezofagitisa, senzitivnost
i specinost pH mjerenja od 90% do 100%. Senzitivnost
pada na vrijednosti od 60% do 70% kod onih s blagim
oblikom bolesti i endoskopski negativnim GERB-om, dakle
ondje gdje je mjerenje potrebno kako bi se dokazala
bolest. Zato se danas smatra da 24-satno praenje pH
u jednjaku nije potrebno bolesnicima s blagim i blaim
simptomima GERB-a ili onima s endoskopski negativnim
nalazom jer je simptom garavice dostatan kriterij dokaza
reuksne bolesti. Isto tako, mjerenje nije potrebno onima
s dokazanim endoskopskim promjenama sluznice jednjaka. Meutim, pH-monitoriranje je korisno ako su prisutni atipini, odnosno ekstraezofagealni simptomi reuksne
bolesti uz negativan endoskopski nalaz, a preporuuje se
prije i poslije kirurkog zahvata, odnosno korektivne antireuksne operacije.
Prolongirano mjerenje pH-sondom s dva senzora, jednim
distalnim u jednjaku i drugim postavljenim u hipofarinks ili
neposredno ispod gornjeg snktera jednjaka, predlae se
bolesnicima s ekstraezofagealnim oblicima GERB-a (34).
Interpretacija nalaza je meutim oteana zbog tehnikih
problema, nedovoljna je acidikacija proksimalnog senzora, a reproducibilnost testa je upitna.
Premda su eluana kiselina i pepsin dva bitna patoloka
imbenika u reuksnom sadraju, vane su i druge tvari.
Dospjeli duodeno-gastrinim reuksom u sadraju eluca
Endoskopski ultrazvuk nije indiciran u rutinskoj analizi

MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:40
mogu se nai u, une soli, tripsin i lecitin (33). Mogua

je biokemijska analiza tih tvari u jednjaku, ali se rutinski
ne rabi. Recentno je razvijen novi beroptiki sistem (Bilitec 2000 Syntetics) kojim je mogue 24-satno spektrofotometrijsko praenje prisutnosti bilirubina u donjem
dijelu jednjaka. Pokazalo se da pojava ui raste s teinom
reuksne bolesti, a da je najvea u bolesnika s Barrettovim
jednjakom.
Lijeenje reuksne bolesti
Senzitivnost sluznice jednjaka na kiselinu. Odnos izmeu

boli i kontakta kiseline sa sluznicom jednjaka mogue je
utvrditi perfuzijskim testom kiseline, Bernsteinovim testom
(35). Test se izvodi slijepo, izmjeninom primjenom 0,1
molarne otopine hidroklorine kiseline i neutralne otopine,
a bolesnik opisuje simptome. Taj test nije prihvaen kao
korisna metoda za analizu bolesnika s GERB-om.
Premda nije kljuna u terapiji reuksne bolesti, pojedinim

bolesnicima savjetujemo promjenu naina ivljenja, odnosno navika i prehrane (36): 1. smanjenje tjelesne teine,
ako je bolesnik predebeo; 2. izbjegavanje uske odjee; 3.
spavanje s uzdignutim uzglavljem; 4. prestanak uzimanja
alkohola, gaziranih pia i puenja cigareta; 5. izbjegavanje jaega tjelesnog napora; 6. oprez s lijekovima koji
smanjuju tlak donjeg zatvaraa jednjaka (npr. nifedipin,
verapamil i slini lijekovi) ili mogu otetiti jednjak (aspirin i
nesteroidni antireumatici); 7. uzimanje hrane s malo masti
i manjih obroka hrane; 8. izbjegavanje leeeg poloaja
bar tri sata nakon jela; 9. izbjegavanje hrane koja izaziva
garavicu (crveno ili bijelo vino, kiselu hranu, okoladu, sok
od narane, kavu, jake ajeve, rajice, krastavce, luk ili onu
hranu koja pojedincima smeta).
Odreivanje motiliteta jednjaka. Najee se motilitet

jednjaka odreuje 30-minutnim testiranjem. Istodobno
se mjeri peristaltika jednjaka te funkcija donjeg i gornjeg
snktera jednjaka intraezofagealnim kateterom. Mjerenja
pokazuju da je trajno hipotonian donji snkter jednjaka
prisutan samo kod tekog, kroninog oblika GERB-a. Za
vrijeme testiranja motiliteta jednjaka bolesnika zamolimo da guta pri emu se biljee propulzivni, kontrakcijski
valovi. U bolesnika s GERB-om zamjeuje se slabija propulzivna aktivnost jednjaka. To testiranje se preporuuje
preoperativno kako bismo otkrili smanjenu kontrakcijsku
sposobnost jednjaka (35). To je vano zbog planiranja
izvedbe kirurkog antireuksnog zahvata. Naime, ako
postoji hipomotilitet jednjaka, nakon fundoplikacije je
mogua disfagija. U tom sluaju izbjegava se stvaranje
prevrste valvule.
Kratak, 30-minutni test, nije dostatan za odreivanje tranzitorne relaksacije donjeg snktera jednjaka. Za njezino
odreivanje potreban je 3-satni test ili 24-satno monitoriranje, koje je omogueno novim kateterima koji se uvode
nazalnim putem uz istodobno mjerenje pH.
Kao komplementarna metoda predlae se mjerenje motiliteta eluca. Za sada se ta metoda rabi u klinikim
istraivanjima.
Test inhibitorima protonske pumpe. Kako je garavica
dominantan simptom reuksne bolesti, a primjena IPP-a
brzo smanjuje bol, predloen je takozvani IPP-test, odnosno empirijsko testiranje (21). Obino sedam dana dajemo
neki od IPP-a u duploj dozi (2x standardna doza). Ako
se simptomi GERB-a smanje za 75%, test se smatra
pozitivnim, a senzitivnost mu je oko 83%. Meutim, s tim
testiranjem treba biti oprezan. Testiranje ne treba primijeniti bez prethodnog endoskopskog pregleda bolesnicima
starijim od 50 godina i onima s alarmantnim simptomima.
U svakodnevnoj opoj praksi test se smatra korisnim za
potvrdu reuksne bolesti.
Ako se pak posumnja na ekstraezofagealne reuksne
simptome, provodi se isti taj test, ali 3 mjeseca. Naime,
ve unutar nekoliko dana nestaju ili se bitno smanje tipini
simptomi GERB-a, ali za znaajno smanjenje bronhopulmonalnih ili ENT simptoma, ako su povezani s reuksom,
trebaju protei najmanje 3 mjeseca (27).
Tri su glavna motiva za lijeenje reuksne bolesti: 1. osloboditi bolesnika simptoma koji pogoravaju kvalitetu njegova ivota, 2. sprijeiti nastanak komplikacija reuksne
bolesti ili, ako ve postoje promjene u jednjaku, izlijeiti
te promjene i 3. odravanje remisije, odnosno sprijeiti
ponovni nastanak bolesti.
Samo e manjoj skupini bolesnika s nonim simptomima

ili tekim promjenama jednjaka pomoi uzdignuto uzglavlje. No, pH-mjerenjem je utvreno da je manji reuks ako
se spava na lijevom boku (37). Lijenik mora procijeniti
pogoravaju li odreena hrana ili poloaj tijela simptome
bolesti pojedinim bolesnicima i u tim sluajevima mora
savjetovati promjene ponaanja i navika.
Za lijeenje reuksne bolesti i odravanje remisije najvanija
je primjena lijekova. Dokazan je ascendentni ili hijerarhijski odnos pojedinih lijekova. Tako antacidi imaju najmanji
uinak, antagonisti H2-receptora srednje jak uinak, a
najboljima su se pokazali inhibitori protonske pumpe.
Nema vrstih dokaza da su antacidi uinkoviti u lijeenju
GERB-a premda, zbog smanjenja simptoma, velik broj
bolesnika uzima upravo te lijekove bez prethodnog savjetovanja s lijenikom. Ti se lijekovi nalaze u slobodnoj
prodaji i lako se nabavljaju. No, pokazalo se da korisnici
antacida esto imaju ozbiljne promjene jednjaka koje su
prikrivene uzimanjem tih lijekova (38). Zato treba savjetovati endoskopsku pretragu osobama koje kronino
uzimaju antacide.
Kako su motorike promjene jednjaka jedna od osobina
GERB-a, valja oekivati da e prokinetiki lijekovi, metoklopramid, domperidon i cisaprid, imati dobar uinak.
No, klinika istraivanja nisu potvrdila ta oekivanja (37).
Mogu se primijeniti, npr. cisaprid, kao adjuvantna terapija ako je evidentan hipomotilitet jednjaka (39). Cisaprid
moe uzrokovati ozbiljne srane smetnje u smislu aritmija
i produenja QT-intervala. Isto tako, postoje interakcije s
nekim lijekovima poput makrolida, antifungicida, inhibitora
proteaze i nekih antidepresiva. Prije odluke o njegovoj
primjeni, ako je doista potreban prokinetik, treba provjeriti
kardijalno stanje bolesnika i saznati uzimaju li bolesnici
neke od navedenih lijekova.
33
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:41
S obzirom na to da je GERB bolest ovisna o kiselini, najbolji

rezultati lijeenja postiu se antisekretornom terapijom.
Bitno je smanjiti izluivanje eluane kiseline i odravati
pH na vrijednosti >4 kako bismo smanjili tetni uinak
reuksnog sadraja na sluznicu jednjaka (40). Antagonisti
H2-receptora smanjuju simptome bolesnicima s endoskopski negativnim GERB-om, ali imaju slab uinak na lijeenje
lezija jednjaka. To se tumai relativno slabom supresijom
kiseline tijekom dana. Hrana inducira izluivanje kiseline stimulacijom parijetalnih stanica gastrinom i ivcem
vagusom. Povienjem doze tih lijekova ne postie se bolji
rezultat. Vjerojatan razlog je farmakoloka tolerancija, tahilaksija, tijekom prva dva do etiri tjedna terapije.
Kako bi se smanjilo propisivanje antagonista H2-receptora, njihova cijena i posjet lijeniku bolesnika s GERB-om,
uvedeni su OTC-antagonisti H2-receptora (over-the-counter
lijekovi). Doze lijekova su polovine, a lijekovi se nalaze u
slobodnoj prodaji (41). Za sada, nema pouzdanih podataka koji bi pokazali stvarnu utedu zdravstvu primjenom tih
lijekova. S druge strane, samostalna kontrola simptoma
moe maskirati ozbiljne bolesti: maligni proces jednjaka i
eluca ili ozbiljne organske promjene u jednjaku. Rauna
se da je u SAD-u oko 10% bolesnika sa eluanim karcinomom uzimalo OTC-lijekove.
Sve relevantne studije i metaanalize, kao i smjernice za
lijeenje GERB-a pokazuju da su najidealniji lijekovi za
kontrolu simptoma, lijeenje lezija jednjaka te odravanje
remisije bolesti, inhibitori protonske pumpe (39, 40). Ti
lijekovi snano inhibiraju sekreciju H+-iona inaktivacijom
protonske pumpe, H+/K+-ATPaze koja se nalazi u sekretornim kanalikulima na apikalnom dijelu membrane parijetalnih stanica. Njihov antisekretorni uinak ne ovisi o
aktivaciji stimuliranoj hranom receptora na parijetalnoj
stanici i nema tolerancije na njihovu primjenu. Kako za razliku od prije spomenutih lijekova IPP bre smanjuju simptome, bre lijee lezije jednjaka, bolje odravaju remisiju
bolesti i povoljno utjeu na kvalitetu ivota, cijena lijeenja
GERB-a tim lijekovima je nia, a samo lijeenje racionalnije (21, 39). Vano je istaknuti da nije lako i jednostavno
lijeenje GERB-a. Suboptimalna terapija ne postie pravi
uinak. U tekim sluajevima reuksne bolesti standardna
doza IPP-a nije dostatna. To se odnosi i na atipine i na
ekstraezofagealne oblike bolesti. Bolesnicima s tekim
oblicima bolesti ili onima s posteriornim laringitisom
potrebno je povisiti dozu dva do ponekad etiri puta od
standardne doze u trajanju od 6 do 12 mjeseci (29, 39).
34
Primjena IPP-a je sigurna i dobro se podnosi bilo kao kratkotrajna ili kao dugotrajna terapija. Meu najee nuspojave lijeenja IPP-om ubrajaju se glavobolja, proljevi i koni
osip. Supresija izluivanja kiseline sa svim antisekretornim
lijekovima poveava razinu cirkulirajueg gastrina, ali kod
ovjeka to nema kliniko znaenje. Pri dugotrajnoj terapiji
IPP-om koncentracija gastrina u serumu poraste dva do
etiri puta u prva tri mjeseca i nakon toga se ne poveava.
Nakon prestanka terapije koncentracija gastrina se vraa u
normalne granice. Hipergastrinemija kod primjene IPP-a ne
izaziva maligne endokrine tumore ili prekancerozne lezije (4,
39). No, ona moe imati kliniko znaenje ako su pridrueni
tumorska genska predispozicija ili MEN-1 sindrom.
Mogue su interakcije s drugim lijekovima. Inhibitori protonske pumpe metaboliziraju se u prvoj fazi u jetri (faza
oksidacije) kao i najvei broj drugih lijekova koristei se
enzimatskim sustavom citokroma P450. Zbog toga moe
doi do interakcija s drugim lijekovima od kojih su tek neke
kliniki vane (npr. s diazepamom, digoksinom, fenitoinom,
varfarinom). Za razliku od njih, pantoprazol se u jetri
metabolizira u drugoj fazi (faza konjugacije), koja ne rabi
citokrom P450, zbog ega ne dolazi do farmakokinetske
interferencije s drugim lijekovima (40). Isto tako, studije su
pokazale da je zbog smanjenog izluivanja kiseline IPP-om
malen rizik od nastanka bakterijskoga gastroenteritisa i da
se ne smanjuju sekrecija unutranjeg imbenika niti apsorpcija vitamina B12 te apsorpcija eljeza (39).
Terapijski pristup bolesnicima s GERB-om

Najvei broj bolesnika s reuksnom bolesti prvo se javlja
lijenicima ope prakse, a tek manji broj izravno gastroenterolozima. Zato inicijalnu terapiju treba zapoeti kod prvog
kontakta s bolesnikom nakon paljivo uzete anamneze.
Terapija GERB-a sastoji se od dvije faze: 1. postavljanje
dijagnoze, procjena teine bolesti i na temelju toga izrada
terapijskog plana, 2. nakon inicijalne terapije treba odrediti daljnju terapiju, koja ovisi o odgovoru na poetnu terapiju. Pristup je individualan: ili se prestaje s terapijom ili
odluujemo o dugotrajnoj terapiji ili o terapiji na zahtjev
(on demand terapija) (36).
Premda jo postoje rasprave, ipak se najee rabi stepdown strategija lijeenja za razliku od step-up lijeenja:
zapoinje se standardnom ili viom dozom IPP-a kako
bismo odmah smanjili simptome i poboljali kvalitetu
ivota bolesnika i izlijeili lezije, a zatim se doza lijeka snizuje na one vrijednosti kojima moemo dugotrajno kontrolirati bolest, obino je to polovica standardne doze IPP-a.
U nekih bolesnika, osobito onih s blaim oblikom GERB-a,
moe biti uinkovita terapija na zahtjev (42). Tim terapijskim pristupom moemo uinkovito kontrolirati reuksnu
bolest, odnosno simptome bolesti kada se oni pojave.
Svi su IPP-i dizajnirani tako da se uzimaju jedanput na dan,
obino ujutro. Hrana moe imati razliite uinke na bioloku
raspoloivost lijekova, manje na bioloku raspoloivost
rabeprazola i pantoprazola, pa se preporuuje uzimanje
lijekova ujutro 15 do 30 minuta prije doruka (40). Neki
bolesnici, osobito oni s ekstraezofagealnim simptomima
ili kompliciranim GERB-om, trebaju vie doze IPP-a. Tada
je bolje dati lijek u dvije doze nego duplu dozu ujutro
jer je uinak bitno bolji. Intravenskom primjenom IPP-a
postiemo brz i djelotvoran uinak bez razvoja tolerancije u bolesnika s tekim oblikom GERB-a (43). Nakon
poboljanja simptoma, nastavljamo terapiju oralnom primjenom IPP-a.
Bolesnike s NERB-om i one s blagim oblicima erozivnog
GERB-a (Los Angeles A i B), lijeimo standardnim dozama
IPP-a. Nakon inicijalne terapije u trajanju od 4 do 8 tjedana, ovisno o endoskopskom nalazu, prestajemo s terapijom. Veina tih bolesnika nee imati ponovne reuksne
tegobe. No, ako se one ipak pojave, ponavljamo terapiju
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:42
u istoj dozi i trajanju. Ako se tijekom godine pojavi relaps

bolesti, moe se pristupiti on demand terapiji. Ako se
pak esto javljaju reuksne smetnje, nakon druge primjene
lijeka, odluujemo o dugotrajnoj terapiji, est ili vie mjeseci ovisno o kontroli simptoma, polovinom dozom IPP-a
(36). Bolesnici s dugotrajnom reuksnom bolesti i estim
relapsima bolesti te oni sa srednje tekim i tekim promjenama jednjaka (Los Angeles C i D) zahtijevaju dvostruke
ili vie doze IPP-a. Nakon izljeenja lezija terapiju treba
nastaviti kontinuirano niim dozama lijeka (standardnim
ili polovinim), odnosno onim dozama koje kontroliraju
simptome. Naime, ako ne nastavimo terapiju IPP-om, esti
su relapsi i komplikacije bolesti (39, 40).
U sluaju ekstraezofagealnih simptoma potrebna je terapija dvostrukim, a ponekad i jo viim dozama IPP-a.
Nakon testiranja IPP-om na ekstraezofagealne simptome i
dokaza o tim bolestima, treba nastaviti istom dozom lijeka
(2 puta standardna doza) i, ako su simptomi astme, kalja
ili promuklosti smanjeni ili su prestali, treba postepeno
sniziti dozu na onu vrijednost koja dugotrajno odrava
remisiju bolesti (37). Ako inicijalna terapija ne pomae,
treba uiniti pH-metriju ne prekidajui terapiju. Time
elimo provjeriti uinak antisekretorne terapije, odnosno
uspjenost kontrole izluivanja vodikova iona. Ako supresija izluivanja vodikova iona ne zadovoljava, povisimo
dozu IPP-a ili uveer, prije spavanja, uvodimo antagonist
H2-receptora. No, ako ni nakon toga ne uspijemo kontrolirati ekstraezofagealne simptome, moramo jo jedanput
provjeriti uzrok nastanka simptoma. Terapija reuksnih
simptoma, ako su oni prisutni, kod Barrettova jednjaka ista
je kao u bolesnika s GERB-om bez te promjene jednjaka.
Uporabom IPP-a smanjuju se upalne promjene i simptomi.
Inhibitori protonske pumpe ne smanjuju samo aciditet jednjaka nego i koncentraciju bilirubina u jednjaku vjerojatno
smanjenjem volumena eluanog sadraja (6, 15). Prema
sadanjem stavu, racionalna je dugotrajna primjena IPP-a
u bolesnika s Barrettovim jednjakom.
Kada se potvrdi Barrettov jednjak bez displazije, potrebno
je bolesnika endoskopski kontrolirati jedanput na godinu
histolokim pregledom sluznice. Ako nema razvoja displazije, predlau se endoskopske i histoloke kontrole
bolesnika svakih pet godina, premda jo nema jasnog
stava koliko su esto potrebne kontrole jer ne znamo
prirodni tijek Barrettova jednjaka bez displazije. Ako ustanovimo Barrettov jednjak s displazijom niskoga stupnja,
zapoinjemo prvo terapiju IPP-om u dvostrukoj dozi 3
mjeseca kako bismo iskljuili upalnu pseudodisplaziju.
Nakon 3 mjeseca ponavljamo endoskopski pregled s multiplim biopsijama. Ako se tada vie ne nalazi displazija,
endoskopske kontrole su obino na pet godina, ali ako
se ponovno pronae displazija niskog stupnja, potrebne
su endoskopske i histoloke kontrole jedanput na godinu.
Meutim, ako se otkrije displazija visokoga stupnja, treba
isto tako davati IPP u dvostrukoj dozi 3 mjeseca, pa ako
se u kontroli nakon tri mjeseca potvrdi displazija visokoga
stupnja, predlaemo ezofagektomiju ili endoskopsku terapiju (15). Ezofagektomija je terapija izbora. Naime, kada
utvrdimo displaziju visokoga stupnja, treina bolesnika ve

ima invazivni karcinom koji nije otkriven zbog neadekvatnog uzorka sluznice. Jedino u sluaju operativnog rizika
predlau se endoskopska mukozektomija, endoskopska
ablativna terapija i praenje bolesnika.
Endoskopska ablativna terapija jo je uvijek u eksperimentalnoj fazi i treba vie dokaza o njezinoj uspjenosti. Ona
se izvodi primjenom lasera, fotodinamskom terapijom,
argonskom plazmatskom koagulacijom ili multipolarnom
elektrokoagulacijom (44). Te su tehnike korisne za supercijalne lezije i ini se da dovode do ponovne epitelizacije
jednjaka vieslojnim ploastim epitelom.
Terapija peptikih striktura jednjaka svodi se na njihovu
dilataciju i primjenu IPP-a ili antireuksnu kirurku terapiju. Mehanika dilatacija izvodi se razliitim dilatatorima,
najee Savary-Gilliardovim eksibilnim polivinilkloridnim dilatatorima. Ako strikture nisu preuske, dostatna je
dilatacija endoskopom. Za kratke strikture rabe se baloni
razliitih promjera ispunjeni zrakom ili vodom koji se uvode
kroz radni kanal endoskopa i zatim pod kontrolom oka u
suenje jednjaka. Kako je svaka striktura u biti razliita,
pristup i izbor dilatatora je individualan (4). Svakako je
nuna primjena antisekretornih lijekova kako bismo smanjili utjecaj kiseline na ponovni nastanak suenja. Kirurka
antireuksna terapija moe takoer sprijeiti nastanak
striktura nakon dilatacije. I tu je odluka individualna.
Nema opeprihvaenog stava o indikaciji za kirurko
lijeenje GERB-a. Openito, kirurka terapija, najbolje
laparoskopska fundoplikacija u rukama iskusnih kirurga
u velikim centrima, daje dobre rezultate (21). Za sada je
kirurka terapija, fundoplikacija, ograniena na strogo
selekcionirane bolesnike, i to one s patolokom izloenosti
jednjaka eluanoj kiselini tijekom 24 sata koja je dokazana mjerenjem pH i onima s bitno smanjenim tlakom
donjeg snktera jednjaka uz uvjet da su normalne duina i
peristaltika jednjaka. Ostale indikacije ukljuuju neuspjeh
antisekretorne terapije u lijeenju ezofagitisa, krvarenje
iz refraktornih lezija jednjaka ili iz hijatalne hernije, paraezofagealnu herniju, rekurentne strikture jednjaka, mlae
bolesnike koji ne ele dugotrajno uzimati lijekove i one s
refraktornim ekstraezofagealnim simptomima (npr. astma,
laringitis). Kirurku terapiju ne predlaemo starijim bolesnicima s prateim bolestima, onima s nepropulzivnom
peristaltikom jednjaka i u sluaju nedostatka iskusnoga
kirurkog tima.
Premda jo u eksperimentalnoj fazi, razvija se endoskopska ili endoluminalna antireuksna terapija (45). Tako
postoji endoskopska valvuloplastika ili endoskopska
sutura kojom se stvara iz nabora donjeg dijela jednjaka
valvula koja prijei reuks sadraja eluca. Radiofrekventnom energijom od 465 KHz eli se postii mehanika
remodulacija gastroezofagealne junkcije, a implantacijom
Enteryxa, biopolimera koji u kontaktu s tekuinom postaje
spuvast, injekcijom u donji snkter jednjaka pokuava se
smanjiti reuks kiseloga eluanog sadraja. Dobro kontrolirane studije e tek potvrditi uspjenost tih endoskopskih
metoda u rjeavanju GERB-a.
35
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:43
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
NANDURKAR S, LOCKE III G, MURRAY JA i sur. Rates of

endoscopy and endoscopic ndings among people with
frequent symptoms of gastroesophageal reux in the community. Am J Gastroenterol 2005;100(7):1459-65.
DELANEY BC. Review article: prevalence and epidemiology
of gastro-oesophageal reux disease. Aliment Pharmacol
Ther 2004;20 (Suppl 8):2-4.
DENT J, EL-SEARG HB, WALLANDER MA, JOHANSSON S.
Epidemiology of gastro-oesophageal reux disease: a systematic review. Gut 2005;54:710-7.
PULANI R. Gastroezofagealna reuksna bolest. U: Vuceli
B i sur., ur. Gastroenterologija i hepatologija. Zagreb: Medicinska naklada; 2002, 389-409.
SPECHLER SS. The Barretts dilemma. U: Modlin IM.
Sudler and Hennessy, ur. GERD then and now. Milano:
International; 2003, 111-5.
MODLIN I, KIDD M. GERD 2004: Issues from the past and
a consensus for the future. U: Tytgat GNJ, Modlin I, ur. Best
Practice and Research Clinical Gastroenterology. Elsevier
Ltd 2004, 18:55-66.
LAMBERT R. Pathophysiology and diagnosis of GERD.
U: Misiewicz JJ., ur. Clinicans Manual on Management
Issues in GERD. London: Life Science Communications;
1999: 1-12.
CAMERON AJ, LAGERGREN J, HENRIKSSON C, NYREN O,
LOCKE GR III, PEDERSEN NL. Gastroesophageal reux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology
2002;122:55-9.
MCCALLUM R. Is motility an issue?. U: Modlin IM. Sudler
and Hennessy., ur. GERD then and now. Milano: International, 2003; 100-3.
TRIADAFILOPULOS G. Gastroesophageal reux. Curr Opin
gastroenterol 2004;20(4)369-374.
NOCON M, LABENZ J, WILLICH SN. Lifestyle factors and
symptoms of gastro-oesophageal reux a populationbased study. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (1):169-74.
BARAK N, EHRENPREIS ED, HARRISON JR, SITRIN MD.
Gastro-oesophageal reux disease in obesity: pathophysiological and therapeutics consideration. Obes Rev 2002;3
(1):9-15.
NANDURKAR S, LOCKE GR, FETT S, ZINSMEISTER AR,
CAMERON AJ, TALLEY NJ. Relationship between body
mass index, diet, exercise and gastro-oesophageal reux
simptoms in comunity. Aliment Pharmacol Ther 20
(5);2004:497-505.
JACQUES JG, BERGMAN M. Diagnosis and therapy of early
neoplasia in Barretts esophagus. Curr Opin Gastroenterol
2005;21 (4):466-71.
PLAYFORD RJ. The challenges of Barretts-suppression,
symptoms or surveillance. U: Tytgat GNJ, Modlin I., ur. Best
Practice and Research Clinical Gastroenterology. Elsevier
Ltd 2004; 18:47-53.
QUIGLEY EM. Is there a role for H. pylori? U: Modlin IM.
Sudler and Hennessy., ur. GERD then and now. Milano:
International; 2003, 93-95.
SHARMA VK, CROWELL MD, HOWDEN CW. Infection with
H. pylori or CAGA+ H. pylori is protective against Barrett`s
esophagus and esophageal adenocarcinoma: A metaanalysis. Gastroenterology 2004 (Suppl 2): A-87.
36
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
MALFERTHEINER P, MEGRAUD F, OMORIAN C i sur. European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG). Current
concepts in the management of Helicobacter pylori infections the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment
STANGHELLINI V. RequestTM : New dimensions in the
assessment and management of GERD. Drugs of Today
2005;41 (Suppl 8) :7-11 .
QUIGLEY EMM. The spectrum of GERD: a new perspective.
Drugs of Today 2005;41 (Suppl B):3-6.
MODLIN I, MOSS SF, KIDD M, LYE KD. Gastro-esophageal reux disease-then and now. J Clin Gastroenterol
2004;38:390-402.
SHAKER R, CASTELL DO, SCHOENFELD PS i sur. Nighttime heartburnin an under-appreciated clinical problem
that impacts sleep and daytime function: The result
of a Galup survey conducted on behalf of the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol
2003;98:1487-93.
INADOMI JM, SAMPLINER R, LAGERGREN J i sur. Screening and surveillance for Barrett`s esophagus in highrisk groups: a cost-utility analysis. Ann Intern Med
2003;138:176-86.
HALSTEAD LA. Extraesophageal manifestations of GERD:
Diagnosis and therapy. Drugs of Today 2005;41 (Suppl
A):19-26.
JASPERSEN D. Extra-esophageal disorders in gastroesophageal reux disease. Dig Dis 2004;22:115-9.
FASS R, ACHEM SR, HARDING RK i sur. Review article:
supra-oesophageal manifestations of gastro-oesophageal
reux disease and the role of night-time gastro-esophageal
reux. Aliment Pharmacol Ther 2004:20 (Suppl 9):26-38.
JIANG SP, HUANG LW. Role of gastroesophageal reux
disease in asthmatic patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci
2005;9:151-60.
RUIGOMEZ A, RODRIGUEZ LAG, WALLANDER MA i sur. Gastroesophageal reux disease and asthma. A longitudinal
study in UK general practice. Chest 2005;127(7):85-93.
VAEZI MF. Ear, nose and throat manifestations of gastroesophageal reux disease. Clin Perspect Gastroenterol
2002;5:324-8.
HOLTMAN G. Understanding GERD symptoms in the clinical setting. Drugs of Today 2005;41(Suppl B):13-7.
SHARMA P. Barrett`s esophagus: diagnosis and treatment. Acid-Related Disorders/Advances in Endoscopy.
Disclosures, Medsacape inc. 2004:9-13.
ELIAKIM R, SHARMA VK, YASSIN K i sur. M2A esophageal
capsula endoscpy (ECE) is comparable to traditional upper
endoscopy (EGD) in detection of esophagitis and Barretts
esophagus in patients with GERD symptoms. Am J Gastroenterol 2004;99:S3.
KATZ PO. Ambulatory reux monitoring in the patient with
GERD. GERD /Acid-Related Disorders. Medscape 2004:1-5.
DEMETRIOU CA, KONGARA K, GERNDELL J, STAMPE M.
Comparison of the 48 hour BRAVO capsule versus the traditional 24 hour dual channel pH probe in the evaluation
of extraesophageal GERD. Am J Gastroenterol 2004;99:
S5.
XXX. Reux esophagitis and esophageal infections. U:
Yamada T, Hasler WL, Inadomi JM, Anderson MA, Brown
RS., ur. Handbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005, 203-16.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:44
36.
37.
38.
39.
40.
41.
KATELARIS P, HALLOWAY R, TALLEY N i sur. Digestive Health

Fundation of the Gastroenterological Society of Australia.
Gastroesophageal reux disease in adults: guidelines for
clinicians. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:825-33.
KATZ PO. Pulmonary manifestations of gastroesophageal
reux disease. Practical Gastroenterol 2000;4 :27-50.
ROBINSON M, EARNEST D, RODRIGUEZ-STANLEY S i sur.
Heartburn requiring frequent antacid use may indicate
signicant illness. Arch Intern Med 1998;158:2373-6.
KATELARIS PH. An evaluation of current GERD therapy:
a summary and comparison of effectiveness, adverse
effects and costs of drugs, surgery and endoscopic therapy. U: Tytgat GNJ, Modlin I., ur. Best Practice and Research
Clinical Gastroenterology. Elsevier Ltd; 2004, 18:39-45.
KATZ PO. Pharmacology of PPIs - Therapeutic implications.
Medscape Gastroenterology 2005;7 (1):1-4.
SHAW MJ. Over-the Counter H2-receptor antagonists: Little
juice from big squeeze. Am J Gastroenterol 2001;96:673-6.
42.
43.
44.
45.
TALLEY NJ, LAURITSEN K, TUNTURI-HIHNALA H i sur.

Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in
endoscopy-negative gastro-esophageal reux disease: a
controlled trial of on demand therapy for 6 month. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:347-54.
CHEER SM, PRAKASH A, FAULDS D, LAMB HM. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and
therapeutic use in the management of acid-related disorders. Drugs 2003;63 (1):101-32.
OVEHOLT BF, PANJEHPOUR M, HALBERG DL. Photodynamic therapy for Barrett`s esophagus with dysplasia and/or
early stage carcinoma: long term results. Gastrointest
Endosc 2003;58:183-8.
DIBAISE LK, OLEYNIKOV D. Endoluminal treatment of
GERD-role of contemporary clinical practice. Medscape
General Medicine 2004;6(3): 1-7.
37
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 25 - 37
20.9.2006 14:18:45
1-*7")37"54,"EPP 6MJDBHSBEB7VLPWBSB ;BHSFC )SWBUTLB5FM 'BLT

XXXQMJWBIS XXXQMJWBNFEOFU(45/0
20.9.2006 14:18:45
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Peptika ulkusna bolest

Peptic Ulcer Disease
Miroslava Katii
Gastroenteroloki odjel
KB Merkur
10000 Zagreb, Zajeva 19
Saetak
Summary
Peptika ulkusna bolest karakterizirana je

oteenjem sluznice gornjeg dijela probavnog sustava sa
sklonou stvaranju defekata ulkusa (hrvatski: ir, vrijed), koji
prodiru kroz muskularis mukoze, a nastaju autodigestijom te
iste sluznice agresivnim djelovanjem eluanog soka (eluane
kiseline i pepsina). Peptiki ulkusi mogu nastati na svim
dijelovima probavnog trakta gdje postoji aktivnost eluanog
soka, poglavito na jednjaku, elucu ili dvanaesniku, a rijetko se
mogu nai i u proksimalnom jejunumu te u ileumu u podruju
Meckelova divertikula. Prirodni tijek bolesti kree se od potpunog zacjeljenja ulkusa i bez lijeenja, do razvoja komplikacija
sa znaajnim morbiditetom i mortalitetom, kao to su krvarenje
i perforacija. Najei uzroci peptike ulkusne bolesti su: infekcija bakterijom Helicobacter pylori, konzumiranje nesteroidnih
antireumatika (NSAR) i kronini stres. Postoji i niz drugih dobro
deniranih uzroka peptikih ulkusa koji su znatno rjei, ali, s
padom prevalencije infekcije H. pylori u razvijenim zemljama,
postaju sve uoljiviji. Procijenjena godinja incidencija peptikog
ulkusa varira izmeu 0,1-0,3% u neinciranoj, do 1% u populaciji inciranoj H. pylori. ivotna prevalencija ulkusne bolesti
takoer je via meu osobama inciranim H. pylori (prosjeno
10-20%, prema 5-10% u opoj populaciji). Prvi korak u lijeenju
ulkusa je otkrivanje postojanja infekcije H. pylori ili uzimanja
NSAR. Lijeenje zapoinje eradikacijom infekcije H. pylori u svih
inciranih osoba. Kamen temeljac terapije svih neinciranih
bolesnika je uporaba antisekretornih lijekova, prihvatljiva i kao
terapija odravanja u odreenih bolesnika. Ako je to mogue,
nuno je prekinuti uzimanje svih ulcerogenih lijekova kao to
su NSAR i salicilati. Ne postoji potreba za posebnim dijetalnim
ogranienjima, bolesnicima se samo preporuuje izbjegavanje
hrane koja im uzrokuje dispeptike smetnje. Tijekom posljednjih
dvaju desetljea, razvojem djelotvornih protusekretornih medikamenata (blokatora H2-receptora i inhibitora protonske pumpe)
i eradikacijom infekcije H. pylori, mogue je djelotvorno sprijeiti
recidiviranje uglavnom veine ulkusa. Operacija je u lijeenju
ulkusne bolesti danas izuzetno rijetko potrebna uglavnom
samo pri lijeenju za ivot opasnih komplikacija agresivne i
uznapredovale bolesti koje nije bilo mogue rijeiti primjenom
konzervativnih metoda.
Peptic ulcer disease is characterised by

mucous damage in the upper gastrointestinal tract with tendency to developed defects ulcers in the gastrointestinal
mucosa that extend through the muscularis mucosae, caused
by autodigestion of the same mucosa as a function of the acid
or peptic activity in gastric juice. Peptic ulcers can develop
thought all parts of gastrointestinal tract with gastric juice activity, rst of all in oesophagus, stomach and duodenum. Some
times they can occur in the proximal jejunum, and in ileum in
Meckels diverticulas. The natural history of peptic ulcer ranges
from resolution without intervention to the development of complications with the potential for signicant morbidity and mortality, such as bleeding and perforation. Peptic ulcer disease is
associated with three major etiologic factors: Helicobacter pylori
infection, the consumption of nonsteroidal antiinammatory
drugs (NSAIDs), and chronic stress. There are also a number of
other dened mechanisms for peptic ulcer that are much less
common but becoming more evident as the prevalence of H.
pylori declines in developed countries. Estimates of the annual
incidence of peptic ulcer range from 0.1 to 0.3 percent in noninfected population. The ulcer incidence in H. pylori-infected
individuals is about 1 percent per year, a rate that is 6 to 10-fold
higher than for uninfected subjects. The lifetime prevalence is
also higher in H. pylori-positive subjects (approximately 10 to 20
percent compared to 5 to 10 percent in the general population).
The rst steps in ulcer management are to identify H. pylori
infection and users of NSAIDs. Treatment of peptic ulcer begins
with the eradication of H. pylori in all infected individuals. Antisecretory therapy is the mainstay of therapy in uninfected patients,
and is appropriate for maintenance therapy in selected cases.
If is possible, it is essential to withdraw potential offending or
contributing agents such as NSAIDs, and salicilates. No rm
dietary recommendations are necessary; patients should avoid
foods that precipitate dyspepsia. Over the last two decades, the
development of potent antisecretory agents (H2 blockers and
proton pump inhibitors) and the recognition that treatment for
H. pylori infection can eliminate most ulcer recurrences. Peptic
ulcer disease nowadays only infrequently requires operation.
Surgery is still required as the emergency therapy of life-threatening complications of aggressive and advanced disease, not
treatable by others conservative methods.
Kljune rijei: peptiki ulkus, simptomi, etiologija, patogeneza, dijagnostika, terapija, Helicobacter pylori, nesteroidni
antireumatici
Key words: peptic ulcer, symptoms, aetiology, pathogenesis,

diagnostics, therapy, Helicobacter pylori, nonsteroidal antiinammatory drugs
39
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
3OK 04 Katicic.indd 39
20.9.2006 14:12:50
Miroslava Katii Peptika ulkusna bolest
Peptika ulkusna bolest karakterizirana je oteenjem

sluznice gornjeg dijela probavnog sustava sa sklonou
stvaranju defekata ulkusa (hrvatski: ir, vrijed), koji
prodiru kroz muskularis mukoze, a nastaju autodigestijom
te iste sluznice agresivnim djelovanjem eluanog soka
(eluane kiseline i pepsina). Peptiki ulkusi mogu nastati
na svim dijelovima probavnog trakta gdje postoji aktivnost
eluanog soka, poglavito na jednjaku, elucu ili dvanaesniku, a rijetko se mogu nai i u proksimalnom jejunumu,
te u ileumu u podruju Meckelova divertikula. Prirodni
tijek bolesti kree se od potpunog zacjeljenja ulkusa i bez
lijeenja, do razvoja komplikacija sa znaajnim morbiditetom i mortalitetom, kao to su krvarenje i perforacija.
Epidemiologija
40
Brojni metodoloki problemi ine sve epidemioloke procjene o incidenciji i prevalenciji ulkusne bolesti problematinim.
Povijesni podaci pokazuju da su peptiki ulkusi bili rijetkost
prije poetka 19. stoljea. eluani je ulkus prvi put opisan
tek 1835. godine (1) i taj je lokalitet prevladavao cijelo
stoljee. Duodenalni je ulkus u to vrijeme bio vrlo rijedak,
njegova uestalost raste tek u prvoj polovici 20. stoljea,
kada poinje prevladavati. Ovi podaci upuuju na to da na
epidemiologiju ulkusne bolesti izrazito utjeu imbenici
okoline, ponajprije infekcija bakterijom Helicobacter pylori
(u daljnjem tekstu H. pylori), uzimanje ulcerogenih lijekova i
stres, ali ne daju odgovor na sva pitanja. Danas je poznato
da je do kraja 19. stoljea ljudska populacija uglavnom u
cijelosti bila incirana H. pylori. Stoga, sama infekcija H.
pylori ne moe objasniti povijesni porast u prevalenciji ulkusa, niti utjecaj vremenskih trendova na promjene uestalosti
razliitih sijela ulkusa (2). Vjerojatnije je da je na to vie
utjecao nalaz razliitih formi gastritisa. Do kraja 19. stoljea
(a jo i danas u najveem broju zemalja u razvoju) infekcija
H. pylori bila je karakterizirana pangastritisom, praenim
hiposekrecijom eluane kiseline, predisponirajuim stanjem za razvoj eluanog ulkusa (i eluanog karcinoma!)
(3). Za razliku od toga, duodenalni ulkus je praen predominantnim gastritisom antruma i hipersekrecijom eluane
kiseline. Njegova je uestalost negativno povezana sa
znaajnijim korpusnim gastritisom ili eluanim karcinomom (4). Iako jo u cijelosti nerazjanjena, ini se da je ova
dramatina promjena u lokalitetu ulkusa i nalazu gastritisa
uzrokovanog H. pylori tijekom stoljea vjerojatnije uzrokovana imbenicima okoline, koji su se dramatino mijenjali
kroz to vrijeme, nego bakterijskim ili humanim imbenicima,
koji su uglavnom ostali isti. Jedna od teorija koja to
pokuava razjasniti upozorava da su poboljanje transporta
i mogunost zamrzavanja hrane u prvoj polovici 20. stoljea
doveli do znaajnog smanjenja potreba za konzerviranjem
hrane. To je dovelo do drastinih promjena u nainu prehrane ljudi u razvijenim zemljama, hrana konzervirana solju
zamijenjena je svjeom, a svjee voe i povre postalo je
dostupno tijekom cijele godine. Uz to, poboljanje higijenskih uvjeta i standarda ivljenja u razvijenim zemljama
dovelo je do znaajnog pada uestalosti infekcije H. pylori
meu djecom, a to je uvelike smanjilo posljedini razvoj
pangastritisa uzrokovanog H. pylori.
U zemljama u razvoju veina je djece incirana H. pylori

prije 10. godine ivota, s maksimumom inciranosti populacije (iznad 80%) prije 50. godine, za razliku od stanja u
razvijenim zemljama gdje su seroloki pokazatelji infekcije
H. pylori vrlo rijetko pozitivni u djece mlae od 10 godina,
rastu do 10% u dobi od 18 do 30 godina, a maksimum od
50% inciranosti dosee se tek nakon 60. godine ivota
(5).
Prema rezultatima Referentnog centra Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske, prosjena stopa
prevalencije infekcije H. pylori meu puanstvom Hrvatske
u dobi izmeu 20 i 70 godina iznosi izmeu 60,4% i 68%.
U Meimurju je to 68,9%, u Krapinsko-zagorskoj upaniji
78,8%, u Koprivnici 72,2%, u Varadinu 76,8%, u Vrbovcu
73,1%, u Zadarskoj upaniji 66%. Prevalencija infekcije
znatno raste u starijim dobnim skupinama, i to posebno
iznad 45 godina ivota (6).
Temeljeno na razliitim studijama, koje se, naalost,
esto metodoloki razlikuju, procjenjuje se da je ivotna
prevalencija ulkusne bolesti 5-10% u opoj populaciji te 10-20% u populaciji inciranoj H. pylori. Godinja incidencija
peptikog ulkusa varira izmeu 0,1-0,3% u neinciranoj
populaciji, do 1% u populaciji inciranoj H. pylori (7) i raste
s dobi za oba ulkusa, eluani i duodenalni. Duodenalni se
ulkusi javljaju dvije dekade ranije od eluanih. Endoskopske studije pokazuju prevalenciju ulkusa od 1 do 6% meu
asimptomatskim osobama pozitivnim na H. pylori, to je
4-10 puta vie nego meu H. pylori-negativnim osobama
(8). U razvijenim zemljama, a i u nekim zemljama u razvoju, postoji jasan trend pada uestalosti peptikih ulkusa
i eluanih karcinoma tijekom posljednjih nekoliko dekada
gledano s obzirom na broj hospitalizacija zbog ulkusne
bolesti i posljedini mortalitet (9). Uestalost duodenalnog ulkusa pada vie od one eluanoga, broj krvarenja i
perforacija pada znaajno meu mladim ljudima, posebno
meu mladim mukarcima, ali stagnira ili ak i raste meu
starijim osobama, posebno meu starijim enama (10).
Ulkusna bolest, koja je do druge polovice 20. stoljea
bila znaajno ea u mukaraca, danas je u zapadnim
zemljama uglavnom iste uestalosti u oba spola, osim u
nekim azijskim zemljama gdje se i dalje duodenalni ulkus
javlja znaajno ee u mukaraca (11). Uzroci ovih promjena su razliiti: znaajna poboljanja u terapiji ulkusne
bolesti, pad u incidenciji infekcija H. pylori meu mladim
ljudima, sve ea uporaba ulcerogenih lijekova poput
NSAR i salicilata, smanjenje navike puenja meu mladim
mukarcima za razliku od porasta broja puaa meu
enama, utjecaj stresa i sl. (12).
Patogeneza
Uzimajui u obzir izrazito agresivnu acido-peptiku sredinu
u lumenu eluca, kao i velik broj egzogenih toksinih
tvari koje se neprekidno unose u eludac, broj nastalih oteenja eluane sluznice je zauujue malen.
Ta injenica ilustrira izuzetnu vanost zatitnih (protektivnih) mehanizama koji tite integritet same sluznice,
odnosno pridonose njezinu vrlo brzom oporavku. Primarni
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:10
poremeaj ove ravnotee izmeu agresivne sekretorne

funkcije te funkcije obrane i regeneracije sluznice, vrlo je
rijetko, ako je ikad, uzrok nastanka ulkusa. Najvei broj
ulkusa nastaje kada je ta ravnotea, izmeu agresivnih i
obrambenih imbenika, naruena egzogenim, superponiranim razlozima, najee infekcijom H. pylori i uzimanjem
ulcerogenih lijekova (NSAR). Rezultat su defekti sluznice:
erozije supercijalni defekti koji prodiru do muscularis
mucosae ili ulkusi defekti koji se ire u submukozu ili
dublje, u miini sloj.
Prema brzini nastanka ulkusi mogu biti akutni ili kronini.
Akutni, poput onih izazvanih uzimanjem NSAR-a ili stresom, obino su plitki, esto multipli i s minimalnom upalnom komponentom ako nije pridruena infekcija H. pylori.
Kronini su ulkusi najee solitarni, rjee multipli (u
5-20% sluajeva) i dobro deniranih slojeva: od povrnog
sloja brinskog eksudata, preko brinoidne nekroze, granulacijskog tkiva do broze na dnu.
Prema lokalizaciji, ulkusi se dijele na: duodenalne, distalne eluane (antrum, prepilorina regija), proksimalne
eluane (angulus, najvei dio korpusa) i ulkuse kardije
(kardija i neposredno supkardijalno podruje). Ova podjela
nije iskljuivo geografska, iza svake od lokalizacija stoji
razliiti patogenetski mehanizam.
Mehanizmi koji dovode do formiranja ulkusa nisu u cijelosti
razjanjeni. Malo ima pravih komparativnih studija izmeu
npr. bolesnika pozitivnih na H. pylori s ulkusom i onih bez
ulkusa, ili onih koji pri uzimanju NSAR dobivaju ulkuse
i onih koji uz tu terapiju ostaju bez ulkusa, a posebno
je malo uvida u patogenezu ulkusa kod bolesnika koji
nemaju infekciju H. pylori, niti uzimaju NSAR (non-HP, non-NSAR ulkusi).
Hipersekrecija eluane kiseline i

duodenalni ulkus
Iako samo manji dio bolesnika s duodenalnim ulkusom
ima stvarnu hipersekreciju eluane kiseline, visokonormalna ili umjereno poviena sekrecija kiseline preduvjet
je nastanka ulkusa tog lokaliteta u veine bolesnika,
neovisno o tome jesu li ili nisu incirani H. pylori. Tri su
prepoznata razloga za tu razinu sekrecije:
hipergastrinemija ovisna o H. pylori nalazi se u veine bolesnika s duodenalnim ulkusom i smanjuje se
postupno nakon eradikacije infekcije (13);
hipersekrecija kiseline neovisna o H. pylori vjerojatno
uzrokovana vagusnom hiperaktivnou (14);
vrlo nizak stupanj gastritisa i atroje u acidosekretornom
podruju eluanog korpusa s urednom ili poveanom
masom parijetalnih stanica sposobnih za produkciju
kiseline.
Ova relativna hipergastrinemija koja se vidi u osoba pozitivnih na H. pylori, s duodenalnim ulkusom ili bez njega,
izgleda da je ovisnija o supresiji somatostatin-sekretornih
nego o porastu gastrin-sekretornih stanica u antrumu (15),
a jednako tako, izgleda da vie ovisi o genetski ovisnim
karakteristikama sluznice nego direktno o infekciji H.

pylori. Unato tomu, svi ovi poremeaji sekrecije gastrina
i somatostatina uglavnom nestaju unutar godinu dana
nakon eradikacije infekcije H. pylori (16).
Najvei dio bolesnika s duodenalnim ulkusom ima
poremeenu sekreciju bikarbonata u duodenumu, nalaz
dokazano ovisan o infekciji H. pylori, s obzirom na to
da nestaje nakon eradikacije (17). Ova kombinacija
poveana sekrecija eluane kiseline i smanjena sekrecija
bikarbonata u dvanaesniku smanjuje pH u lumenu dvanaesnika, dovodi do razvoja eluane metaplazije na duodenalnoj sluznici s naseljavanjem H. pylori, a to potom
izaziva duodenitis. Ta upala dalje pojaava osjetljivost
duodenalne sluznice prema kiselini i stvara predispoziciju
za nastanak defekata ulkusa (18).
Zanimljiva su nova istraivanja odnosa H. pylori i sadraja
ui u bulbusu dvanaesnika. H. pylori pripada grupi sojeva
Helicobactera iji je rast inhibiran dodatkom ui. No, u
bolesnika s ulkusom na dvanaesniku H. pylori se moe
nai upravo na mjestu u dvanaesniku gdje se uobiajeno
nalazi vea koliina unog sadraja. Pokuaj objanjenja
da ulkus na dvanaesniku uzrokuju posebni sojevi H. pylori
neosjetljivi na u nije potvren novim istraivanjima.
Naime, i sojevi H. pylori izdvojeni iz sluznice bolesnika s
asimptomatskim gastritisom i oni iz sluznice bolesnika s
ulkusom na dvanaesniku bili su inhibirani u rastu dodatkom ui. Bolje objanjenje daje pretpostavka da poveana
koliina solne kiseline u bulbusu dovodi do precipitacije
unih soli, a to potom omoguava rast H. pylori.
Izrazita hipersekrecija eluane kiseline, kao to se, primjerice, vidi u bolesnika s gastrinomom, i bez infekcije H.
pylori dovodi do znaajne eluane metaplazije u duodenumu. Stoga se smatra da je nastanak metaplazije ovisan
ponajprije o kroninom oteenju, neovisno radi li se o
infekciji H. pylori ili o kroninoj hipersekreciji eluane
kiseline.
eluani ulkus
U usporedbi s pojavom ulkusa na dvanaesniku, populacija
bolesnika sa eluanim ulkusima starija je oko 10 godina.
Najvee razlike postoje u histolokim nalazima eluane
sluznice. U bolesnika s ulkusima eluca najee je,
uz antralnu sluznicu, upalnim promjenama zahvaena i
sluznica korpusa. Kronini pangastritis, s atrojom lijezda
i razvojem intestinalne metaplazije eluane sluznice ili
bez nje, dovodi do vanog naruavanja ravnotee izmeu
obrambenih mogunosti same sluznice i agresivnih
imbenika koji na nju djeluju. U takvom sluaju normalna, pa ak i smanjena sekrecija kiseline, moe izazvati
oteenje sluznice kojoj je poremeena njezina zatitna
barijera i pobuditi imunosni i upalni odgovor domaina.
Danas se vie ne smatra da je primarni uzrok oteenja
sluznice agresivno acidopeptiko djelovanje eluanog
soka, a to je bio patogenetski postulat prije spoznaja o
infekciji H. pylori.
Lokacija peptikih ulkusa eluca vee se za zone tranzicije razliitih tipova sluznice poput: sluznice antruma i
41
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:11
korpusa eluca, antruma i duodenuma, korpusa i kardije.

Upravo u tim dijelovima dolazi do razvoja najjaega tkivnog
odgovora na infekciju H. pylori s posljedinim razvojem
teih upalnih promjena, atrojom, metaplazijom ili displazijom epitela. Ove zone tranzicije vie su dinamina nego
statina podruja eluane sluznice u sklopu kroninoga
gastritisa.
eluani ulkus u prepilorinoj regiji (distalni eluani
ulkus) razvija se na podlozi antralnoga gastritisa, u zoni
tranzicije sluznice antruma i duodenuma, kada je ta
zona pomaknuta proksimalnije od pilorusa. Obino je
prisutna poveana masa parijetalnih stanica, a kliniki se
ulkusi toga smjetaja ponaaju kao duodenalni ulkusi, s
poveanom sekrecijom kiseline.
eluani ulkusi gornjega smjetaja, angularno i na korpusu eluca (proksimalni eluani ulkusi), razvijaju se na
podlozi kronine upale, u zoni tranzicije sluznice korpusa
i antruma eluca, gotovo uvijek na maloj krivini. Progresijom kroninoga gastritisa zona se tranzicije pomie prema
proksimalno, pa je i lokalizacija eluanih ulkusa na maloj
krivini sve proksimalnija. Kod ovog tipa ulkusa prisutna je
smanjena ili normalna masa parijetalnih stanica, uz kliniki
izraenu niskourednu ili smanjenu sekreciju kiseline.
Etiologija peptikih ulkusa

Najei uzroci peptike ulkusne bolesti su: infekcija
bakterijom H. pylori, uzimanje nesteroidnih antireumatika
(NSAR) i kronini stres. Postoji i niz drugih dobro deniranih uzroka peptikih ulkusa koji su znatno rjei, ali, s
padom prevalencije infekcije H. pylori u razvijenim zemljama, postaju sve uoljiviji (tablica 1).
Tablica 1. Uzroci ulkusne bolesti

1. ULKUSI UZROKOVANI POZNATIM MEHANIZMIMA
Infekcije
Helicobacter pylori
HSV
CMV
Helicobacter heilmanni
Uzimanje lijekova
Nesteroidni antireumatici i salicilati (NSAR)
I ulkusi eluca u antrumu razvijaju se na podlozi antralnoga

gastritisa s poslije prisutnom atrojom sluznice antruma.
Sekrecija kiseline je kod ovog tipa ulkusa izmeu one kod
distalnog i proksimalnoga eluanog ulkusa.
Kortikosteroidi (kad se uzimaju s NSAR)
Vea uestalost eluanih ulkusa u starijoj ivotnoj dobi

objanjava se dugogodinjom dinamikom razvoja upalnih
promjena na eluanoj sluznici. Starenjem ljudi mijenja se
i sama lokacija eluanih ulkusa. to su ljudi stariji, to su
ulkusi smjeteni proksimalnije. Smatra se da infekcija H.
pylori, da bi dovela do razvoja multifokalnoga kroninog
gastritisa, sluznike podloge proksimalnih eluanih ulkusa, mora biti steena vrlo rano u ivotu, najvjerojatnije u
djetinjstvu (19).
Mikofenolat mofetil
Bisfosfonati
Klopidogrel
Kalijum klorid
Kemoterapija (npr. hepatalna infuzija s 5-FU)
Kokain (izaziva vaskularnu insucijenciju)
Hormonalni i medijatorski uzroci
Gastrinom (Zollinger-Ellisonov sindrom)
Sistemska mastocitoza
Bazolija u mijeloproliferativnoj bolesti
Atipini ulkusi
Orijakim ulkusima smatraju se svi eluani ulkusi
promjera veeg od 3 cm i duodenalni promjera veeg
od 2 cm. Oni smjeteni na stranjoj stijenci duodenuma
esto su penetrantni i praeni simptomom boli u leima.
Pri eluanim orijakim ulkusima mora se analizom multiplih histolokih uzoraka s ruba ili okoline ulkusa dokazati benignost lezije, odnosno iskljuiti malignitet. Orijaki
ulkusi esto prate uzimanje NSAR, a oni prepilorini mogu
biti udrueni s terminalnim bubrenim bolestima, stanjima
nakon transplantacije organa (plua), a mogu biti i manifestacija Crohnove bolesti.
42
Multipli ulkusi nalaze se u 2-20% bolesnika s peptikim

ulkusom. Duodenalni multipli ulkusi ei su meu
mukarcima nego meu enama, u populaciji starijoj od
30 godina i meu puaima te meu bolesnicima s teim
deformacijama duodenalnog bulbusa. S obzirom na to
da su uglavnom jedan blizu drugoga (kissing ulcera), to
upuuje na lokalne patogenetske poremeaje, oslabljenu
sluzniku otpornost na ozljede ili poremeaj cijeljenja.
Hiperfunkcije antralnih G-stanica

Mehaniki uzroci
Opstrukcija dvanaesnika (npr. anularni pankreas)
Zraenje
Inltrativne bolesti
Sarkoidoza
Crohnova bolest
Sistemske bolesti
Stres (stresni ulkus)
Kronine opstruktivne plune bolesti
Ciroza jetre
Bubrena insucijencija
Transplantacija organa
2. IDIOPATSKI PEPTIKI ULKUSI
Hipersekretorni (Helicobacter pylori-negativni) duodenalni
ulkusi
Ostali non-HP, non-NSAR peptiki ulkusi
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:12
Helicobacter pylori
Brojna istraivanja potvrdila su temeljnu ulogu H. pylori
pri razvoju kroninoga gastritisa, eluanog i duodenalnog
ulkusa. Prepoznata je i etioloka uloga H. pylori u patogenezi eluanog karcinoma te njegova kljuna uloga u
nastanku niskomalignih MALT-limfoma.
Infekcija H. pylori poinje ulaskom bakterija u probavni
sustav domaina. Bakterija aktivno mijenja imunosni
odgovor zaraenog domaina, neprestano podupirui
stanje uravnoteenosti izmeu umnoavanja bakterije
i obrambenog odgovora domaina, ime se objanjava
postojanje dugotrajne (kronine) upalne reakcije relativno
niskog intenziteta. imbenici virulencije H. pylori, s jedne,
te osjetljivost domaina, s druge strane, vjerojatno su
odgovorni da neki zaraeni bolesnici ostanu bez simptoma
bolesti (imaju samo gastritis utvren histoloki), dok se u
drugih razvijaju ulkus, MALT-limfom ili karcinom eluca.
Novije spoznaje o povienoj seroprevalenciji ove infekcije
meu bolesnicima koji boluju od razliitih drugih bolesti
izvan probavnog sustava, nekim konim bolestima te imunosnim i vaskularnim poremeajima, upuuju na potrebu
istraivanja njezine mogue uloge i u etiologiji tih stanja.
Infekcija H. pylori poveava rizik od razvitka ulkusne
bolesti 4 do 10 puta. Ulcerogeno djelovanje te infekcije
vezano je za oteenje sluznike barijere s postupnim razaranjem dijelova same sluznice sve do razvoja atroje,
uz oslobaanje niza toksinih metabolita tijekom kolonizacije sluznice, stimuliranje luenja solne kiseline i razvoj
eluane metaplazije u bulbusu dvanaesnika itd. (slika 1).
Vanost uloge H. pylori u etiopatogenezi ulkusne bolesti
najbolje se vidi iz uestalosti nalaza infekcije H. pylori
meu bolesnicima s peptikim ulkusom, koji u nekim
regijama svijeta stalno ostaje iznad 90%, a u Hrvatskoj
se kree izmeu 90 i 95% u bolesnika s ulkusom na dvanaesniku te izmeu 80 i 85% u bolesnika sa eluanim
ulkusom (vlastiti rezultati), kao i u injenici breg cijeljenja
ulkusa i znatno rjeih recidiva nakon eradikacije te infekcije.
Premda je u malobrojnih bolesnika H. pylori spontano
nestao sa eluane sluznice, u veine bolesnika ta infekcija, ako se ne lijei, traje doivotno. H. pylori svojim
imbenicima indukcije bolesti (vacA, cagA, cag-PAI, iceA,
itd.) i njihovim produktima (VacA, CagA, ureaza, LPS itd.)
dovodi do izravnog oteenja eluanog epitela ili, indukcijom IL-1, IL-8 ili tumornekrotizirajueg faktora , do nakupljanja i aktivacije neutrola i stvaranja izrazito toksinih
slobodnih oksidativnih radikala. Daljnjim utjecajem na
atherenciju neutrola i njihovom athezijom mijenja se
permeabilnost sitnih krvnih ila, a degranulacijom mastocita oslobaa se dodatna koliina aktivnih citokina koji
dalje oteuju sluznicu. Njihov direktni ili indirektni utjecaj
na somatostatinsko-gastrinsku regulatornu os uzrokuje i
poremeaj eluane sekrecije (20).
Eradikacijom infekcije H. pylori znatno se smanjuje
uestalost krvarenja iz peptikog ulkusa. Nakon postignute
eradikacije infekcije, tijekom prve godine praenja, nije bilo
uope recidiva krvarenja, dok je meu bolesnicima s perzistentnom infekcijom u ak 16 do 37% krvarenje recidiviralo.
461&3'*$*+"-/* "/53"-/*
",65/* ("453*5*4
1SPMB[OPTOJsFOKFMVFOKB
TPMOFLJTFMJOF
1BESB[JOFTPNBUPTUBUJOB
1PWFBOKFSB[JOFHBTUSJOB
/PSNBMOPJMJQPWFBOPMVFOKF
TPMOFLJTFMJOF
hFMVBOBNFUBQMB[JKBOBTMV[OJDJ
EWBOBFTOJLB
/BTFMKBWBOKF)FMZDPCBDUFSQZMPSJ
VCVMCVTVEWBOBFTOJLB
%60%&/*5*4
6-,64/"%7"/"&4/*,6
Slika 1.
Uloga infekcije H. pylori u razvoju ulkusa na

dvanaesniku
Nesteroidni antireumatici i salicilati

Pretpostavlja se da je 50-ak nesteroidnih protuupalnih
lijekova (nesteroidnih antireumatika NSAR i salicilata)
u stalnoj uporabi u svijetu. Najstariji i najbolje prouenog
djelovanja je aspirin. NSAR su izuzetno popularni, primarno zbog svog dobrog analgetskog, antipiretskog i protuupalnog djelovanja te relativno niske cijene. Posljednjih
godina u irokoj su uporabi i kao antitrombotina sredstva. Naalost, aspirin (salicilati) i najvei broj NSAR mogu
dovesti do oteenja eluane i duodenalne sluznice, sa
nezanemarivim morbiditetom i mortalitetom.
Iz rezultata epidemiolokih i klinikih studija ocjenjuje
se da se rizik od razvoja kliniki znaajnih gastrointestinalnih komplikacija uzrokovanih NSAR-om, poput simptomatskog ulkusa, gastrointestinalnog krvarenja, perforacije
ili pilorike opstrukcije, kree izmeu 1 do 4% na godinu
pri uzimanju neselektivnih NSAR.
Aspirin i mnogi drugi NSAR, kada uu u lumen eluca,
mogu biti apsorbirani preko sluznice, ionizirati se, uhvatiti
43
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:12
u epitelne stanice i otetiti ih. Meutim, to lokalno

djelovanje nema primarnu ulogu u patogenezi kliniki relevantnih oteenja sluznice (nastanku ulkusa). Patogeneza simptomatske peptike ulkusne bolesti koja nastaje
kao komplikacija uzimanja NSAR uglavnom je posljedica
sistemne (postapsorptivne) inhibicije gastrointestinalne
ciklooksigenazne (COX) aktivnosti. ak i intravenska ili
intramuskularna primjena tih lijekova moe dovesti do
nastanka ulkusa u ljudi ili ivotinja (21). COX enzimi imaju
aktivnu ulogu u sintezi prostaglandina (PG), i to PGG2
i PGH2, a u eluanoj i duodenalnoj sluznici se potom
nastavlja konverzija PGH2 u razliite druge PG poput
PGE2 koji protektira sluzniku povrinu od intraluminalnog
acidopeptikog djelovanja. Postoje najmanje dva oblika
COX u tijelu, COX-1 i COX-2. Zdrava eluana i duodenalna sluznica rabi COX-1 za produkciju sluznikih protektivnih PG. Mnogi NSAR (aspirin, indometacin, ibuprofen,
naproksen, diklofenak i sl.) uglavnom u istom omjeru
blokiraju oba enzima, to dovodi do znaajnog smanjenja
koncentracije sluznikih zatitnih PG. Neki drugi selektivno blokiraju samo COX-2 enzim i imaju znaajno manji
supresivni efekt na sintezu PG (celekoksib, etodolak i dr.)
(22). Meutim, taj povoljni efekt moe nestati pri viim
dozama, pri emu nastupi paralelna blokada enzima COX-1
i posljedino oteenje sluznice.
Sluznika oteenja uzrokovana s NSAR kreu se od
naruavanja sluznike barijere s porastom permeabilnosti
za ione vodika i mikroskopskih oteenja, pa sve do velikih
makroskopski vidljivih lezija sluznice poput erozija ili
ulkusa, ako nisu bili dovoljno djelotvorni mehanizmi brze
sluznike regeneracije. Nastanak punog spektra lezija na
sluznici eluca i dvanaesnika osiromaenoj PG-ima zahtijeva acido-peptiko djelovanje; potentna inhibicija sekrecije (npr. djelovanjem inhibitora protonske pumpe IPP)
znaajno titi sluznicu od razvoja tih lezija.
Oteenje eluane sluznice. Istraivanja su dokazala da
ve doza od 10 mg/dan aspirina toliko inhibira sekreciju PG
da moe izazvati oteenje (23). Porastom doze raste i rizik
od nastanka kliniki ozbiljnih oteenja sluznice. Za oporavak aktivnosti COX-1 i normalizaciju sinteze PG potrebno je
izmeu 5 do 14 dana prekida uzimanja NSAR.
Dokaz da su oteenja sluznice uzrokovana smanjenjem
PG-citoprotekcije lei i u injenici da se ta oteenja mogu
sprijeiti uzimanjem sintetskih PGE analoga kao to je
mizoprostol. Taj lijek ne titi eluanu sluznicu inhibicijom
kiseline jer ak i neto potentniji protusekretorni lijekovi,
poput antagonista H2-receptora, imaju malen ili nikakav
protektivni efekt eluanih sluznikih lezija uzrokovanih
s NSAR. Ovaj relativno slabi protektivni efekt antagonista
H2-receptora u prevenciji NSAR-eluanih lezija moe se
popraviti uporabom potentnijih protusekretornih lijekova
kao to su IPP.
Oteenja duodenalne sluznice. Aspirin u dozi od 325
mg svaki drugi dan znaajno poveava rizik od duodenalnog ulkusa (24). Za razliku od eluane, oteenje
duodenalne sluznice aspirinom ili drugim NSAR uvelike
ovisi o eluanoj kiselini. Zato, ne samo mizoprostol
nego i H2-blokatori, sa svojim umjerenim inhibiranjem

eluane sekrecije, mogu u veeg broja bolesnika prevenirati nastanak lezija duodenalne sluznice izazvanih s NSAR.
IPP su takoer visoko djelotvorni.
Helicobacter pylori i NSAR

Uloga H. pylori u gastritisu induciranom s NSAR ili peptikom ulkusu vrlo je sloena. Mnogobrojne studije i metaanalize vericirale su odnose izmeu ova dva najea ulcerogena imbenika (25) i donijele su sljedee zakljuke:
bolesnici na terapiji s NSAR koji su pozitivni na H. pylori
imaju 61 put vei rizik od razvoja peptikog ulkusa od
osoba negativnih na H. pylori koje ne uzimaju NSAR.
svaki imbenik sam za sebe poveava rizik od ulkusne
bolesti priblino 20 puta.
infekcija H. pylori i NSAR poveavaju rizik od krvarenja iz peptikog ulkusa 1,8 i 4,9 puta, a kada su oba
imbenika prisutna, rizik od krvarenja je 6 puta vei.
Na pitanje hoe li eradikacija infekcije H. pylori prije
uvoenja terapije s NSAR smanjiti rizik od razvoja peptikog
ulkusa, odgovori iz razliitih studija znaajno se razlikuju;
dok vei dio nalazi pad uestalosti razvoja ulkusa u bolesnika s prethodno uspjeno provedenom eradikacijom
infekcije (26), rezultati drugih to ne potvruju.
Grupa strunjaka iz American College of Gastroenterology, nakon kritike evaluacije rezultata svih studija, identicirala je grupacije bolesnika s najveim rizikom od razvoja
gastrointestinalne NSAR-toksinosti. To su:
bolesnici s ve pozitivnom ulkusnom anamnezom,
posebno oni koji su ve krvarili iz ulkusa,
dob iznad 60 godina,
potrebne visoke doze NSAR,
paralelna uporaba glukokortikoida,
paralelna uporaba antikoagulancija.
U svih se tih bolesnika preporuuje, ako je ve nuno
uvoenje NSAR-terapije, posebno one dugotrajne, dati
prolaksu i/ili provesti eradikaciju infekcije H. pylori, ako
je utvrena (27).
Simptomi ulkusne bolesti

Simptomi ulkusne bolesti mogu biti izrazito razliiti, od
nespecine dispepsije, preko tzv. klasinih ulkusnih simptoma, do potpunog nedostatka simptoma, pri emu se
ulkusi dijagnosticiraju tek kad nastane neka od komplikacija, kao to su krvarenje ili perforacija.
Simptomi dispepsije
Ima vie denicija klinikog pojma dispepsija tegoba koje
proizlaze iz gornjeg dijela probavnog trakta, a vezane su uz
uzimanje hrane (28). Najee se dijeli u tri klinika oblika:
44
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:13
poput ulkusa (ulcer-like), s epigastrinom boli nakon

obroka kao vodeim simptomom, uz osjeaj arenja, a
tegobe se smanjuju nakon uzimanja protusekretornih
lijekova ili antacida;
s funkcionalnim poremeajem (dysmotility-like),
s postprandijalnom nadutou, osjeajem teine,
punoe u epigastriju, muninom, inapetencijom, ponekad povraanjem;
poput reuksa (reux-like), sa garavicom i regurgitacijom kao vodeim simptomima. Danas se ovaj tip dispepsije uglavnom klasicira u GERB (gastroezofagealnu
reuksnu bolest).
Postoji izrazito preklapanje simptoma izmeu navedenih
podgrupa tovie, grupiranje u ove skupine temeljeno
samo na klinikim simptomima ima malu prediktivnu vrijednost za specinu dijagnozu koja e se nai endoskopskim pregledom (29). Statistikim studijama raenim
prema rezultatima popunjavanja upitnika o vodeim simptomima, ulcer-like dispepsija bila je najea, ali se ak
43% bolesnika moglo svrstati u vie od jedne podgrupe
(30), a samo je 15-20% bolesnika s tipinom ulkus-like dispepsijom imalo nalaz ulkusa na endoskopskom
pregledu (31).
Klasini ulkusni simptomi

Bol se kod duodenalnog ulkusa javlja u situacijama kada
se kiselina lui, a u elucu nema puferskog djelovanja
hrane znai 3-5 sati nakon obroka, ili kad je eludac
prazan, posebno tijekom noi, izmeu 11 sati uveer pa do
2 sata ujutro. Dobar terapijski efekt odreene hrane, antacida ili protusekretorne terapije upuuje na etioloku ulogu
eluane kiseline. Ovakav oblik boli navodi oko 50% bolesnika s duodenalnim ulkusom. Pri eluanom ulkusu bol se
ee javlja neposredno nakon uzimanja hrane, sa znatno
manjim terapijskim efektom protusekretorne terapije ili
antacida. Ponekad se bol moe iriti u lea, ali je to rijetko
primarni simptom. Izmjenjivanje perioda s boli u trajanju od
nekoliko tjedana, s kraim ili duim periodima bez ikakvih
tegoba, uglavnom je znaajka duodenalnih ulkusa.
Nelagodu u epigastriju navode dvije treine simptomatskih
ulkusnih bolesnika, a moe biti i u lijevom ili desnom hipohondriju.
Promjene u podnoenju hrane, inapetenciju s mravljenjem, ponekad i pojaani apetit, anoreksiju, nepodnoenje masne hrane ili slino, opisuje oko 20% ulkusnih
bolesnika.
garavice ima 20-60% bolesnika s duodenalnim ulkusom,
a esti su i simptomi inae tipini za sindrom iritabilnih crijeva (nadutost, grevi u donjem dijelu abdomena, prestanak
nakon defekacije).
ulkusa s komplikacijama (krvarenjem ili perforacijom) nije

prije nastupa komplikacije imalo bilo kakve ulkusne simptome. Uglavnom su to bile stare osobe, odnosno bolesnici
pod NSAR-terapijom (33).
Dijagnostika ulkusne bolesti

Sumnja na postojanje peptikog ulkusa bazira se uglavnom
na klinikim podacima. Naalost, simptomi, najee
dispepsije, nisu ni specini ni osjetljivi. Potvrda postojanja ulkusne bolesti uvijek je morfoloka, danas najee
endoskopska, dok su radioloke pretrage potisnute u drugi
plan. S obzirom na saznanja o etiologiji, ponajprije vanosti
infekcije H. pylori, dananja dijagnostika peptike bolesti,
u odreenim je okolnostima, esto ograniena samo na
dijagnostiku postojanja infekcije H. pylori s morfolokom
potvrdom ulkusa ili bez nje.
Krvni laboratorijski nalazi

Rutinski laboratorijski testovi, kao to su krvna slika,
biokemijski testovi, elektroliti, kalcij itd., koji se uglavnom
rabe pri rutinskoj obradi, vie pomau identikaciji bolesnika s alarmantnim simptomima nego to imaju neko
dijagnostiko znaenje za ulkusnu bolest. Oni identiciraju bolesnike koje treba odmah uputiti na endoskopiju ili
drugu dodatnu obradu. Odreivanje serumske razine pojedinih hormona, kao to je razina gastrina, pepsinogena I i
sl., pomae u dijagnostici gastrinoma, a moe upozoriti i
na stupanj atronih promjena eluane sluznice, pa vie
pripada specijalnoj nego rutinskoj obradi.
Endoskopija
Endoskopija je osjetljiva, specina i sigurna dijagnostika
metoda. Omoguava lako otkrivanje sluznikih lezija i
ulkusa, uzimanje ciljanih biopsijskih uzoraka sluznice za
odreivanje prirode razliitih procesa, razlikovanje malignih od benignih lezija, dijagnostiku H. pylori i slino. Isto
tako, endoskopski pristup omoguava izvoenje razliitih
intervencija, kao to je zaustavljanje krvarenja, odstranjenje polipa i drugih tumora itd. Uvijek je potrebno uzeti
multiple biopsije s rubova, dna, a po potrebi i okoline
eluanog ulkusa i dokazati benignu prirodu eluane
lezije. Dokazano je da sigurnost razlikovanja benignih od
malignih lezija raste proporcionalno s brojem uzetih uzoraka; u sluaju karcinoma, jedan uzorak potvruje dijagnozu
u 70% tumora, etiri uzorka u 95%, a sedam uzoraka
dokazuje karcinom u 98% sluajeva. Da bi se maksimalno
poveala sigurnost detekcije maligniteta, postoji potreba
endoskopske kontrole eluanih ulkusa nakon provedene terapije, verikacija sanacije lezije i histoloki dokaz
benigne prirode oiljka (34).
Asimptomatski ulkusi
Neke endoskopske populacijske studije pokazale su da
1-2% pregledanih zdravih volontera ima peptiki ulkus
bez ikakvih popratnih simptoma (32). Isto tako, oko 20%
Radioloke pretrage
Radioloke pretrage gornjeg dijela probavnog sustava
danas su napretkom endoskopije i potrebom provoenja
45
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:14
korektne histoloke i etioloke (otkrivanja infekcije H. pylori) dijagnostike potisnute u drugi plan. Meutim, radioloki
je pregled izuzetno koristan u sluajevima kada se zbog
stenoze lumena ne moe izvriti adekvatan endoskopski
pregled (npr. poslijeupalna stenoza bulbusa), u sluaju
klinike sumnje na postojanje perforacije ili penetracije, pri
procjeni proirenosti malignog procesa itd.
Dijagnostika infekcije H. pylori

Za dijagnostiku infekcije H. pylori danas se rabi niz neinvazivnih i invazivnih metoda (tablica 2). Neinvazivne,
odnosno neizravne metode otkrivaju prisutnost H. pylori
dokazivanjem specine aktivnosti te bakterije, ponajprije
njezina enzima ureaze (urejni izdisajni test), prisutnosti specinih protutijela u serumu i/ili slini zaraene
osobe ili dokazom antigena H. pylori u bolesnikovoj
stolici. Invazivnim metodama otkriva se prisutnost bakterije (mikrobioloki pregled, histoloki pregled) ili njezina
aktivnost (brzi test ureaze) u bioptikim uzorcima eluane
sluznice dobivenim tijekom endoskopskog pregleda.
Tablica 2. Postupci dijagnostike infekcije H. pylori
Invazivni postupci
Neinvazivni postupci
endoskopija - biopsija
serologija
brzi ureazni test (CLO test)
urejni izdisajni testovi
histologija
antigen u stolici
izolacija i kultura
PCR (u stolici)
molekularni postupci
(PCR bakterije, tkivo)
Seroloka dijagnostika
H. pylori, osim toga to uzrokuje upalne reakcije na
eluanoj sluznici, pokree i specine reakcije humoralne
imunosti. U ovisnosti o imunolokoj reaktivnosti zaraenog
domaina, stvaraju se specina IgM, IgA i IgG-protutijela
za bakterijske antigene. Odreivanje njihove razine osnovica je seroloke dijagnostike infekcije H. pylori. Zahvaljujui
komercijalnim pripravcima proienih bakterijskih antigena koji se danas primjenjuju u raznovrsnim serolokim
postupcima (aglutinacija, vezanje komplementa, imunoenzimska i imunouorescentna metoda), mogue je otkriti
prisutnost specinih protutijela za H. pylori u razliitim
uzorcima (serum, slina, mokraa) zaraenog domaina.
Seroloki su postupci zanimljivi i vani zbog niske cijene
i jednostavnosti izvoenja te minimalne neugodnosti za
bolesnika. Posebno izraen imunoblot-test odnedavno se
primjenjuje kao metoda izbora za prouavanje imunosnog
odgovora na razliite antigene H. pylori i/ili kao potvrdni
test rezultata dobivenih drugim serolokim metodama.
Iako se seroloki postupci jo uvijek primjenjuju u rutinskoj
dijagnostici infekcije H. pylori kod nelijeenih bolesnika,
oni posebno mjesto imaju u epidemiolokim studijama,
jer su cijelim tijekom infekcije razine protutijela stabilne ili
se tek neznatno mijenjaju. Najnovije preporuke European
46
Helicobacter Study Group iz 2005. godine obuhvaene

Maastricht 3 Consensus izvjeem (koje jo nije publicirano!) potvruju dijagnostiku vrijednost serologije u
posebnim situacijama kao to je primodijagnostika infekcije H. pylori u bolesnika s krvareim ulkusom, atrojom
eluane sluznice kakva prati maligne bolesti (karcinome i
limfome), pod aktualnom terapijom antibioticima ili inhibitorima protonske pumpe. No, vrijednost serolokih testova
u utvrivanju eradikacije H. pylori donekle je ograniena,
jer razina specinih protutijela pri postignutoj eradikaciji znatno pada (priblino 50% od poetne vrijednosti
utvrene prije lijeenja) tek nakon 6-12 mjeseci. U primjerima neuspjene eradikacije, razina protutijela ostaje
nepromijenjena, ili se vrati na poetnu razinu (vlastiti
rezultati).
Urejni izdisajni testovi
Urejnim izdisajnim testovima otkriva se postojanje infekcije
H. pylori dokazivanjem prisutnosti enzima ureaze u elucu
zaraena bolesnika. Primjena testova vrlo je jednostavna,
a osjetljivost i specinost vrlo su visoke (>98%). Osnovni
je princip testiranje dvaju uzoraka izdahnuta zraka, prvog
uzetog prije pokusnog obroka sa 75 do 100 mg oznaene
ureje u kojoj je atom ugljika 12C zamijenjen izotopima 13C
ili 14C i drugog uzetog obino pola sata nakon uzete ureje.
Ako je H. pylori prisutan u elucu, s pomou svojeg enzima
ureaze razgradit e ureju na bikarbonat i amonijev ion,
koji e se potom resorbirati u krvotok. Razgradnjom bikarbonata osloboeni 13/14CO2 bit e prisutan u izdahnutome
zraku, a amonijev e se ion izluiti mokraom (slika 2). Testom se kvantitativno mjeri omjer 12C i 13/14C iz CO2 u prvom i
drugom uzorku izdahnutoga zraka. U praksi se ee izvodi
test s urejom oznaenom prirodnim i stabilnim ugljikovim
izotopom 13C, koji je posve nekodljiv. U osoba negativnih
na H. pylori izluivanje 13C u izdahnutome zraku vrlo je
nisko (negativno) u usporedbi sa standardom, a u osoba
s prisutnim H. pylori u elucu postaje, nakon unoenja
13
C-ureje, visoko. Osnovna zamjerka ovom elegantnom,
jednostavnom i pouzdanom postupku jest, zasada, visoka
cijena aparata spektrometra mase, najee upotrebljavanog aparata za ovu analizu (engl. isotope ratio
mass spectrometry). Znatno jeftinija i jednostavnija za
izvoenje jest metoda koja se koristi tzv. infracrvenom
spektrometrijom (engl. nondispersive isotope-selective
infrared spectrometry) ili laserskom optogalvanikom spektroskopijom (engl. laser optogalvanic spectroscopy).
Prednost te metode, uz visoku osjetljivost i specinost,
jest lako izvoenje i brzo dobivanje rezultata, ve za 30
minuta. Zbog svoje jednostavnosti i neinvazivnosti urejni
izdisajni test idealna je dijagnostika metoda za testiranje
infekcije H. pylori u djece. Doza je ureje nia, uglavnom
tek 50 mg.
Lano negativne reakcije mogue su ako se testiranja
izvode neposredno nakon uzimanja inhibitora protonske
pumpe, preparata bizmuta ili antibiotika, kao i nakon
kirurkih resekcijskih zahvata na elucu. Za potvrdu eradikacije infekcije H. pylori test se preporuuje izvesti bar
mjesec dana nakon provedenog lijeenja.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:14
Slika 2.

$ 0 VJ[EJTBKV
Princip dijagnostike infekcije H.

pylori 13/14C-urejnim izdisajnim
testovima
$0
/)
0
6SFB[B
$0 /)
/)
Legenda:
*
C= atom ugljika
C zamijenjen
izotopima 13C ili
14
C
12
$ 0 VLSWJ
Osnovna indikacija primjene urejnih izdisajnih testova jest,

osim u dijagnostici mladih dispeptinih bolesnika bez alarmantnih simptoma, u kontroli uspjenosti eradikacijske
terapije u bolesnika s neulkusnom dispepsijom i ulkusom
na dvanaesniku. Urejni izdisajni test moe uspjeno zamijeniti i sve ostale testove vezane uz endoskopski pregled
(brzi test ureaze, histoloki i mikrobioloki pregled) u bolesnika u kojih se tijekom prvoga endoskopskog pregleda
nae uredan nalaz ili su patoloke promjene vidljive samo
na dvanaesniku (ulkus ili erozije), a bez makroskopski
vidljivih patolokih promjena na elucu. Nakon to se
dobije negativni rezultat testa poslije terapije, pri rutinskom klinikom praenju i djece i odraslih, uglavnom nije
potrebno dalje provoditi bilo kakve kontrolne pretrage
vezane uz endoskopiju.
Otkrivanje antigena H. pylori u stolici
Imunoenzimskim postupkom moe se izravno otkriti prisutnost antigena H. pylori u stolici zaraene osobe. U ovom,
jednostavnom postupku rabe se poliklonska protutijela
za antigene H. pylori koja su prije toga adsorbirana na
nosau reakcije, tj. na stranicama i dnu udubina na
mikrotitarskoj ploi. Razrijeeni uzorak stolica bolesnika
i poliklonska protutijela markirana peroksidazom (konjugatom) stavljaju se u udubine na mikrotitarskoj ploi i
inkubiraju pri sobnoj temperaturi tijekom jednog sata.
Dodavanjem odgovarajueg supstrata pojavljuje se boja
kao posljedica vezanog enzima. Postupak ima nekoliko
prednosti: izvoenje testa ne traje dugo (priblino jedan
sat), uzorak se uzima neinvazivnim postupkom, a prema
preliminarnim rezultatima ini se da je osjetljivost (97,4%)
i specinost (98%) ovog postupka vrlo dobra. Tijekom
lijeenja infekcije razina se bakterijskog antigena znatno
smanjuje, odnosno nestaje iz stolica bolesnika. Zbog toga
je mogue test primjenjivati ne samo u dijagnostici nego

i pri ocjeni uspjenosti provedene eradikacijske terapije
infekcije H. pylori.
Brzi test ureaze
H. pylori je bakterija koja proizvodi velike koliine ureaze
ija se prisutnost moe jednostavno dokazati uranjanjem
bioptata u podlogu koja sadrava ureju i indikator pH.
Metoda se osniva na injenici da ureaza, ako postoji u
bioptatu, cijepa ureju u amonijak i ugljikov dioksid, pri
emu se podloga alkalinizira, a indikator pH (najee se
rabi fenolno crvenilo) pri tome promijeni boju (u sluaju
fenolnog crvenila iz poetne ute u crvenu). Danas su u
uporabi mnogi komercijalni, kao i home made testovi.
Meu komercijalnim testovima na tritu nalazimo testove
koji se koriste agarom impregniranim urejom (Hp-fast, HUT-test) ili semipermeabilnim membranama impregniranim
urejom (Pronto dry). Svi testovi imaju uglavnom podjednaku osjetljivost i specinost (izmeu 90-95%).
Mikrobioloka dijagnostika
H. pylori nije lako izolirati; postupak je izolacije skup i traje
relativno dugo. Uspjeh izolacije H. pylori, zbog odreenih
zikalnokemijskih i biolokih osobitosti, uvelike ovisi o
vremenu potrebnom za transport uzoraka. to je vrijeme
transporta krae, to je u uzorku sauvan vei broj ivih
bakterijskih stanica. Biopsijski uzorci eluane sluznice
stavljaju se u Stuartov transportni medij, brucelni bujon
ili u sterilnu zioloku otopinu; tijekom 24 sata uzorak se
mora inokulirati na selektivna i neselektivna hranilita.
Rast bakterije moe biti inhibiran oneienjem pribora
za uzimanje biopsijskih uzoraka dezincijensom glutaraldehidom ili u tijeku pregleda upotrijebljenim lokalnim
anestetikom.
47
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:15
Osjetljivost postupka izolacije obino je izmeu 70 i 80%,

a ak i u najpovoljnijim uvjetima malokad prelazi 90%.
Specinost je visoka, gotovo 100%-tna. Osjetljivost kulture osobito je niska pri kontroli nakon provedbe eradikacijske terapije.
Izolaciju mikroorganizma ne treba provoditi kao primarnu
dijagnostiku metodu infekcije H. pylori. Ona je predviena
samo za potrebu utvrivanja antimikrobne osjetljivosti u
sluaju neuspjele eradikacije H. pylori ili za molekularno
tipiziranje sojeva u epidemioloke svrhe.
Histoloki pregled
Histoloki postupak detekcije H. pylori u pripravcima
biopsijskih uzoraka eluane sluznice temelji se na identikaciji karakteristinog S-oblika bakterije, zavinutog ili
spiralnog. Biopsijski uzorci sluznice antruma i/ili korpusa,
uzeti tijekom endoskopije, rutinski se boje hematoksilinom i eozinom, osnovnom metodom za utvrivanje stanja
eluane sluznice, teine gastritisa, eventualne prisutnosti
premalignih ili malignih promjena, posebno intestinalne
metaplazije ili displazije eluane sluznice. Ve se ovom
metodom mogu prikazati H. pylori, ali samo ako ih je
dovoljna koliina. Za bolji prikaz same bakterije danas se,
po preporukama to ih je dala houstonska radna grupa,
preporuuje rutinska uporaba posebnih bojenja i postupaka dokazivanja H. pylori u histolokim preparatima
(postupci prema Giemsi, Gimenezu, Warthin-Starryju i imunohistokemijsko bojenje monoklonskim protutijelima).
Molekularni postupci
Prepoznavanje slijeda aminokiselina na razini DNK osnovica je svih metoda molekularne dijagnostike. Danas je
odreivanjem genskih nizova, s najveom sigurnou,
mogue identicirati i odrediti znaajke svakom tkivu,
odnosno svakom mikroorganizmu. S obzirom na to da H.
pylori pripada skupini bakterija koju karakterizira izrazita
genska raznolikost, seroloka je tipizacija sojeva vrlo
teka. Upravo su zbog toga molekularni postupci vrlo
korisni. Najee se primjenjuju u:
dijagnostici otkrivanju H. pylori u biopsijskim uzorcima
eluane sluznice;
epidemiolokim istraivanjima pri dijagnostikoj obradi
npr. neeluanih uzoraka;
tipizaciji sojeva utvrivanju razlika izmeu ponovne
zaraze, recidiva ili pri otkrivanju mijeane zaraze u jednom bolesniku ili u vie bolesnika iste obitelji;
odreivanju rezistencije na pojedine lijekove, npr. makrolide.
Racionalnost uporabe razliitih

dijagnostikih postupaka
Pitanje razine lijenika koji treba provesti primarnu dijagnostiku infekcije H. pylori jedan je od glavnih predmeta
rasprave. Strunjaci European Helicobacter Study Group
sastaju se svake 4-5 godina (posljednji put 2005. god.
u Firenci) i donose smjernice za obradu (dijagnostiku i
terapiju) infekcije H. pylori. Izbor dijagnostikih postupaka za infekciju H. pylori u dispeptinih bolesnika, a pri
prvom posjetu lijeniku ope medicine, ovisit e o intenzitetu simptoma i o bolesnikovoj dobi. Predlae se razliit
dijagnostiki pristup u bolesnika mlaih i starijih od 45
godina. Strategija: testiranje i lijeenje preporuuje se
za grupaciju dispeptinih bolesnika mlaih od 45 godina,
bez tzv. alarmantnih simptoma, bez predominacije GERB-simptoma ili ako se ne rabe NSAR (slika 3). Dijagnostiki
se postupak moe provesti ve u ambulanti ope medicine
jednom od neinvazivnih dijagnostikih metoda (urejni izdisajni test, odreivanje antigena u stolici ili seroloka laboratorijska analiza). U sluaju pozitivnog nalaza, preporuuje
se provesti eradikacijsku terapiju. Prema najnovijim studijama (Maastricht III Consensus Report), ta strategija
ima cost-benet opravdanje samo ako je prevalencija
infekcije H. pylori u populaciji via od 20%. Uspjeh terapije
treba kontrolirati, i to neinvazivno, ponajprije primjenjujui
urejni izdisajni test. Za sve bolesnike starije od 45 godina,
ili za sve one s prisutnim alarmantnim simptomima
neovisno o dobi, ili s peptikim ulkusom na dugotrajnoj
ili intermitentnoj protusekretornoj terapiji preporuuje se
koristiti strategiju: pregled i lijeenje, a to znai uputiti
ih na specijalistiku gastroenteroloku obradu uz endoskopski pregled.
Terapija ulkusne bolesti

Osnovni terapijski ciljevi pri lijeenju ulkusne bolesti, slino
kao i pri lijeenju veine drugih bolesti, jesu izljeenje
ulkusa i nestanak simptoma te prevencija recidiva i
komplikacija. Postoje odreena pravila kojih bi se trebalo pridravati pri odreivanju naina lijeenja peptike
ulkusne bolesti, a to su:
lijeenje ulkusne bolesti mora poeti eradikacijom H.
pylori u svih inciranih bolesnika;
protusekretorna terapija predstavlja kljunu i osnovnu
terapiju pri lijeenju svih neinciranih bolesnika. Osnovica je terapije odravanja, ako je ona potrebna.
nuno je ukloniti sve potencijalno ulcerogene imbenike
kao to je NSAR-terapija, puenje, vee koliine alkoholnih pia itd;
ne postoje vrste dijetalne upute; bolesnici moraju izbjegavati hranu koja im izaziva dispepsiju.
48
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:16
Slika 3.
Europski dogovor iz Maastrichta (I., II. i III.)

Smjernice za obradu dispeptinih bolesnika u ambulanti primarne zdravstvene zatite
Dispeptini olesnik
b
1. posjet lijeniku ope medicine
Strategija: testiranje i lijeenje

<45 godina* bez alarmantnih
simptoma, predominacije GERB-a
i ako se ne rabi NSAR-terapija
Dobra anamneza i pregled

Testiranje infekcije H. pylori
13,14
C-urejni izdisajni test
Antigen u stolici
Laboratorijska serologija
Strategija: pregled i lijeenje

45 godina ili s alarmantnim
simptomima (neovisno o dobi)
ili s peptikim ulkusom na
dugotrajnoj i termitentnoj
il in
protusekretornoj erapiji t
Uputiti gastroenterologu
(endoskopija)
Ako je H. pylori pozitivan

eradikacijska terapija
* Dobna granica moe biti i ispod 45 godina, i ovisi o lokalnim

razlikama u incidenciji eluanih malignoma
Eradikacija infekcije H. pylori

Svi ulkusni bolesnici pozitivni na H. pylori moraju biti podvrgnuti lijeenju te infekcije. Uputa je bazirana na nesumnjivim podacima da eradikacija infekcije H. pylori znaajno
reducira broj recidiva ulkusa (35). Sve preporuke istiu
da terapijski protokol mora biti jednostavan, jeftin i dobro
podnoljiv, kako bi ga bolesnik to lake i potpuno proveo
(dobra suradljivost, compliance). Uspjeh eradikacije H.
pylori, vrednovan strogim intention-to-treat kriterijima,
mora biti vii od 80%. Do 2005. godine preporuka za inicijalnu terapiju u Europi bila je ova: terapija mora biti trojna,
protokol jednostavan, a preporueno vrijeme uzimanja bilo
je 7 dana. Trojna se terapija sastoji od jednog protusekretornog lijeka i dva antibiotika. Kao protusekretorni lijek
preporuuje se uporaba jednog od etiri inhibitora protonske crpke (omeprazol 2x20 mg, pantoprazol 2x40 mg,
lansoprazol 2x30 mg ili esomeprazol 2x40 mg). Izmeu
triju najee propisivanih antibiotika, Europska grupa
za H. pylori daje prednost makrolidu (klaritromicinu), uz
koji preporuuje kao drugi antibiotik amoksicilin ili metronidazol/tinidazol. Preporuuje se davanje jedne od triju
sljedeih antibiotskih kombinacija:
klaritromicin (2x250 mg) i metronidazol (2x400 mg) ili
tinidazol (2x500 mg);
Stupanj postignute eradikacije ovim lijekovima uglavnom

je dosezao 90%, neugodne su popratne pojave bile rijetke,
pa je veina bolesnika dobro provodila dane upute.
Velik broj razliitih protokola lijeenja, promjenljivi rezultati u postizanju eradikacije H. pylori, vezani uglavnom uz
razliite populacije bolesnika, uz stupanj inciranosti pojedinih istraivanih populacija, uz ivotni standard bolesnika,
znanje, ali i mogunosti izbora lijekova, upuuju na potrebu dodatnih istraivanja za svaku pojedinu zajednicu. Tako
je Hrvatska radna skupina za infekciju H. pylori, vodei se
rezultatima klinikih istraivanja provedenih u Hrvatskoj,
lijekovima dostupnim na hrvatskom tritu te slubenoj
Listi tada registriranih lijekova, na svojem sastanku u
oujku 1998. preporuila uz IPP dva puta dnevno slijedee
grupe antibiotika:
1) sheme prvog izbora:
amoksicilin 2x1000 mg/7 dana + azitromicin 1x1000
mg/3 dana;
amoksicilin 2x1000 mg/7 dana + metronidazol 2x400-500 mg/7 dana;
azitromicin 1x1000 mg/3 dana + metronidazol 2x400-500 mg/7 dana;
klaritromicin (2x500 mg) i amoksicilin (2x1000 mg);
2) priuvni antibiotik (u sluaju alergije na jedan od gornjih

antibiotika, a rezistencije na drugi):
amoksicilin (2x1000 mg) i metronidazol (2x400 mg) ili

tinidazol (2x500 mg).
oksitetraciklin 2x500 mg/7 dana
doksiciklin 2x100 mg/7 dana ili
49
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:16
Od veljae 2000. god. na hrvatskom tritu i na slubenoj

Listi registriranih lijekova dostupan je klaritromicin, premda novije studije istiu prednosti kratkog uzimanja makrolida azitromicina (36). Naime, zbog svoje farmakokinetike
i dugotrajne visoke koncentracije koju postie u samoj
eluanoj sluznici, terapija azitromicinom (Sumamed,
PLIVA) moe trajati samo tri dana. Ova injenica bitno
olakava uzimanje lijeka, pa stoga bolesnici protokole s
azitromicinom vrlo dobro i tono provode (dobra suradljivost).
Maastricht III Consensus Report iz 2005. godine naglaava
neke promjene primijeene posljednjih godina: u nekim
europskim populacijama raste stupanj primarne rezistencije H. pylori na makrolidske antibiotike, a to znaajno
utjee na uspjeh eradikacije s kombinacijama lijekova koje
ih sadravaju. Stoga se sugerira da se klaritromicin, u populacijama gdje mu je primarna rezistencija via od 20%, ne
uvodi u inicijalne terapijske kombinacije bez prethodno
uinjene kulture i antibiograma koji dokazuje da je soj H.
pylori na njega osjetljiv. Druga preporuka koja je promijenjena odnosi se na duinu uzimanja lijekova. Denitivno je
ustanovljeno da je djelotvornost linearno ovisna o duini
uzimanja lijekova to se kombinacija lijekova uzima due,
uspjeh eradikacije infekcije je vii (37). Stoga je 7-dnevno
lijeenje i dalje prihvatljivo u onim populacijama gdje se
njime postie eradikacija via od 80 do 90%, a ako to nije
sluaj, treba uzimanje produiti na 10-14 dana.
Ako inicijalnom terapijom nije infekcija eradicirana, u
drugoj terapijskoj kombinaciji makrolid se moe zamijeniti
metronidazolom i obrnuto, ili se terapija odreuje prema
nalazu kulture i antibiograma ili se uvodi 4-struka terapija
na bazi koloidalnog bizmuta (inae namijenjena za eradikaciju sojeva H. pylori rezistentnih i na makrolide i na metronidazol), koja se sastoji, uz inhibitor protonske pumpe 2
puta na dan i od:
metronidazol 2x400-500 mg/10-14 dana;
oksitetraciklin 4x500 mg/10-14 dana
bizmut supkarbonat (De-Nol) 4x120 mg/10-14 dana.
Protusekretorna terapija
50
Protusekretorni lijekovi bazina su terapija ulkusa u kojih

nije dokazana infekcija H. pylori (tablica 3). Punom dozom
antagonista H2-receptora postie se dobar efekt inicijalne terapije; meutim, inhibitori protonske pumpe su
djelotvorniji. Terapijom ulkusa s bilo kojim antagonistom
H2-receptora 70-80% duodenalnih ulkusa zacijeljet e za
4 tjedna, a 87-94% ulkusa zacijeljet e za 8 tjedana (38).
Slini se efekt cijeljenja duodenalnih ulkusa postie inhibitorima protonske pumpe, ali za dvostruko krae vrijeme.
Cijeljenje eluanih ulkusa takoer je bre uporabom
inhibitora protonske pumpe, ali ta razlika izmeu djelovanja antagonista H2-receptora i inhibitora protonske pumpe
nije tako velika kao kod lijeenja duodenalnih ulkusa. Iako
su antacidi i sukralfat bolji od placeba pri lijeenju duodenalnog ulkusa, njihovo dananje mjesto u lijeenju ulkusne
bolesti je upitno; terapija su izbora za lijeenje peptikih
Tablica 3. Protusekretorni protuulkusni lijekovi

1. Antacidi
Al-hidroksid, Mg-karbonat, Mg-hidroksid
Hidrotalcit
Al-Na-dihidroksikarbonat
Ca-karbonat, Mg-karbonat
Al-hidroksid, Mg-hidroksid, simetikon
2. Antagonisti H2-receptora
Cimetidin
Ranitidin
Famotidin
Nizatidin
3. Inhibitori protonske pumpe (IPP)
Omeprazol
Pantoprazol
Lanzoprazol
Esomeprazol
Ostali
Sukralfat
*prema Vuceli B. Ulkusna bolest. Gastroenterologija i hepatologija.

Zagreb: Medicinska naklada; 2002, 480-500.
ulkusa u trudnoi, jer su jedini protuulkusni lijekovi za koje

je poznato da nemaju teratogeno djelovanje.
Prostaglandin mizoprostol, u dozi od 400 do 800 mg na
dan takoer je bolji u lijeenju duodenalnog ulkusa od
placeba, meutim, prema komparativnim studijama, prostaglandini nemaju u lijeenju ulkusa nikakve prednosti
pred ostalim protusekretornim lijekovima.
Postoje razliite upute o potrebi nastavljanja uzimanja
protusekretorne terapije nakon eradikacije H. pylori.
Uglavnom je poznato da nakon uspjene eradikacije H.
pylori ulkusi saniraju i bez nastavka uzimanja protusekretorne terapije. Meutim, kako ni jedna od eradikacijskih
kombinacija ne postie 100%-tni uspjeh, smatra se da
je rizino prekinuti protusekretornu terapiju neposredno
nakon prestanka uzimanja antibiotika u svim sluajevima
u kojima bi brzi recidiv ulkusa mogao dovesti do komplikacija. To praktino znai da protusekretornu terapiju
treba nastaviti kod svih eluanih te kod kompliciranih
duodenalnih ulkusa. Uobiajeno je nastaviti s jednokratnim uzimanjem inhibitora protonske pumpe jo 3-4 tjedna
u sluajevima duodenalnih ulkusa, odnosno 4-6 tjedana
u sluaju eluanih ulkusa. U bolesnika s kompliciranim,
orijakim, multiplim ulkusima ili ulkusima s ozbiljnim
krvarenjem, protusekretornu terapiju treba provoditi sve
do endoskopski potvrene sanacije ulkusa i eradikacije
infekcije H. pylori.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:16
Lijeenje i prevencija NSAR-ulkusa
eluani ulkus
U bolesnika s anamnezom ulkusne bolesti, posebno ako

je ve bila prezentirana komplikacijama (npr. krvarenjem),
treba:
Postoji konsenzus da se kod svakog eluanog ulkusa

mora histoloki iskljuiti malignitet, a to znai obvezan
endoskopski pregled, kako inicijalno, tako i pri kontrolama.
Svaki put, uz histoloku dijagnozu vrste i stupnja gastritisa,
paralelno se vri i dijagnostika infekcije H. pylori. Postoji
obveza da se histoloki potvrdi benignost ak i oiljaka
nakon saniranih eluanih ulkusa.
izostaviti uzimanje NSAR gdje god je to mogue;

ako su NSAR nuni, treba ih uzimati u najnioj moguoj
dozi i to krae vrijeme;
ovisno o vremenu i ozbiljnosti ulkusne anamneze, uz
NSAR treba kao preventivu ulkusa uzeti inhibitor protonske pumpe ili mizoprostol;
aktivne ulkuse treba lijeiti inhibitorima protonske
pumpe, a NSAR izostaviti gdje god je to mogue;
treba dijagnosticirati i lijeiti infekciju H. pylori;
ak i kada je H. pylori uspjeno eradiciran, bolesnike
s ulkusnom anamnezom treba zatititi inhibitorima
protonske pumpe ili mizoprostolom ako im se mora dati
NSAR-terapija.
Odnos izmeu H. pylori i NSAR je kontroverzan i kompleksan i moe biti ovisan o duini uzimanja NSAR. U naivnih
bolesnika, neposredno nakon uvoenja NSAR-terapije,
infekcija H. pylori nosi nezanemariv rizik od razvoja ulkusa s komplikacijama, iji broj znaajno pada u sluaju
uspjeno provedene eradikacijske terapije (39). Za razliku
od toga, u bolesnika na kroninoj NSAR-terapiji koji su ve
dobili ulkus, eradikacija H. pylori ne smanjuje znaajno
rizik od razvoja komplikacija (krvarenje, perforacija) (40).
Meutim, kontinuirano uzimanje inhibitora protonske
pumpe uz eradikaciju infekcije H. pylori znaajno smanjuje
broj recidiva i komplikacija ulkusa.
Prema svemu navedenom, opravdano je testiranje na
infekciju H. pylori i lijeenje svih pozitivnih bolesnika prije
uvoenja dugotrajnije NSAR-terapije.
Kontrola nakon provedene terapije ulkusa

Duodenalni ulkus
Bolesnici s nekompliciranim duodenalnim ulkusom, bez
simptoma nakon provedene terapije, ne trebaju kontrolni
endoskopski pregled. U pozitivnih na H. pylori potrebno je
samo provjeriti uspjeh provedene eradikacijske terapije.
Terapija odravanja
Provodi se kao preventivna terapija u skupinama bolesnika
s visokim rizikom od recidiva ulkusa, s krvareim ulkusima,
refrakternim i orijakim ulkusima te ulkusima s ozbiljnom
brozom. U tih bolesnika, ako su pozitivni na H. pylori,
terapija odravanja mora se provoditi barem do dokaza
o postignutoj eradikaciji infekcije, a moda i neto due.
Kontinuirana terapija potrebna je i kod svih bolesnika
pozitivnih na H. pylori s ulkusom u kojih nije bilo mogue
eradicirati infekciju, kao i kod svih bolesnika negativnih na
H. pylori. Kontinuirano uzimanje antagonista H2-receptora
(150 mg ranitidina, 20 mg famotidina, 400 mg cimetidina
prije spavanja) tijekom 12 mjeseci smanjuje uestalost
recidiva duodenalnih ulkusa sa 60-90% bez terapije na
20-25%.
Inhibitori protonske pumpe takoer su djelotvorni u prevenciji recidiva ulkusa, ali minimalne doze koje su za to
potrebne nisu potpuno denirane. Zbog toga, ali i zbog
vie cijene, preporuuju se za terapiju odravanja tek onda
kada pod antagonistima H2-receptora doe do recidiva
ulkusa.
Kirurka terapija
Broj kirurkih zahvata pri lijeenju ulkusne bolesti
dramatino je pao, prvo uvoenjem visoko djelotvornih
protusekretornih lijekova, a potom eradikacijom infekcije
H. pylori. Danas je kirurka terapija uglavnom rezervirana
samo za bolesnike s komplikacijama ulkusne bolesti te
one malobrojne bolesnike iji su ulkusi refrakterni na konvencionalnu terapiju.
Literatura
1.
2.
3.
CRUVEILHIER J. Maladies de lestomac. In de lAnatomie

Pathologique du Corps Humain. Paris: Bailliere. 1835.
GRAHAM DY. Changing patterns of peptic ulcer, gastrooesophageal reux disease and Helicobacter pylori: a unifying hypothesis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:571.
BURSTEIN M, MONGE E, LEON-BARUA, R i sur. Low peptic
ulcer and high gastric cancer prevalence in a developing
country with a high prevalence of infection by Helicobacter
pylori. J Clin Gastroenterol 1991;13:154.
4.
5.
VALLE J, KEKKI M, SIPPONEN P i sur. Long-term course

and consequences of Helicobacter pylori gastritis. Results
of a 32-year follow-up study. Scand J Gastroenterol
1996;31:546.
POUNDER RE, NG D. The prevalence of Helicobacter pylori
infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther
1995;9 (Suppl 2):33.
51
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:17
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
BABU V, PRESEKI V, KATII M, BALIJA M i sur. Rasprostranjenost infekcije s Helicobacter pylori u odrasloj populaciji Hrvatske. Lije Vjesn 1997;119:139-42.
ROSENSTOCK SJ, JORGENSEN T, BONNEVIE O, ANDERSEN
LP. Does Helicobacter pylori infection explain all socioeconomic differences in peptic ulcer incidence? Genetic
and psychosocial markers for incident peptic ulcer disease
in a large cohort of Danish adults. Scand J Gastroenterol
2004;39:823.
BERNERSEN B, JOHNSEN R, STRAUME B i sur. Towards a
true prevalence of peptic ulcer: the Sorreisa gastrointestinal
disorder study. Gut 1990;31:989.
BARDHAN KD, WILLIAMSON M, ROYSTON C, LYON, C.
Admission rates for peptic ulcer in the trent region, UK,
1972-2000. changing pattern, a changing disease?. Dig
Liver Dis 2004; 36:577.
HIGHAM J, KANG JY, MAJEED A. Recent trends in admissions and mortality due to peptic ulcer in England: increasing frequency of haemorrhage among older subjects. Gut
2002; 50:460.
LAM SK. Differences in peptic ulcer between East and West.
Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000;14:41.
PRESEKI V, KATII M, MARUI M, KALENI S i sur.
Seroprevalencija infekcije Helicobacterom pylori u zdravstvenih djelatnika triju zagrebakih bolnica. Lije Vjesn
1997;119:219-23.
EL-OMAR EM, PENMAN ID, ARDILL JE i sur. Helicobacter
pylori infection and abnormalities of acid secretion in
patients with duodenal ulcer disease. Gastroenterology
1995;109:681.
HIRSCHOWITZ BI, SIMMONS J, MOHNEN J. Minor effects of
Helicobacter pylori on gastric secretion and dose of lansoprazole during long-term treatment in ZE and non-ZE acid
hypersecretors. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:303.
MIHALJEVI S, KARNER I, KATII M, DMITROVI B, VUKI-MIHALJEVI , IVANDI A. The Inuence of Helicobacter
pylori Infection on Gastrin and Somatostatin Values Present
in serum. Hepato-Gastroenterology 2000;47:1482-4.
OLBE L, HAMLET A, DALENBACK J, FANDRIKS L. A mechanism by which Helicobacter pylori infection of the antrum
contributes to the development of duodenal ulcer. Gastroenterology 1996;110:1386.
HOGAN DL, RAPIER RC, DREILINGER A i sur. Duodenal
bicarbonate secretion: Eradication of Helicobacter pylori
and duodenal structure and functions in humans. Gastroenterology 1996; 110:705.
PIETROIUSTI A, LUZZI I, GOMEZ MJ i sur. Helicobacter
pylori duodenal colonization is a strong risk factor for the
development of duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther
2005; 21:909.
MALATY HM, GRAHAM DY, ISAKSSON I i sur. Are genetic
inuences on peptic ulcer dependent or independent of
genetic inuences for Helicobacter pylori infection? Arch
Intern Med 2000;160:105.
SUERBAUM S, HUR C, JOSENHANS C, MICHETTI P. Pathogenesis and virulence factors of Helicobacter pylori. Curr
Opin Gastroenterol 1999; 15 (Suppl 1):S11-S16.
CRYER B, FELDMAN M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inammatory drugs. Am J Med 1998;104:413.
FLOWER R. The development of COX2 inhibitors. Nat Rev
Drug Discov 2003;2:179.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
CRYER B, FELDMAN M. Effect of very low dose daily, longterm aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans.
Gastroenterology 1999;117:17.
Final report on the aspirin component of the ongoing
Physicians Health Study. Steering Committee of the
Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med
1989;321:129.
HUANG JQ, SRIDHAR S, HUNT RH. Role of Helicobacter
pylori infection and non-steroidal anti-inammatory
drugs in peptic-ulcer disease: A meta-analysis. Lancet
2002;359:14.
CHAN FK, TO KF, WU JC i sur. Eradication of Helicobacter
pylori and risk of peptic ulcers in patients starting longterm treatment with non-steroidal anti-inammatory drugs:
A randomised trial. Lancet 2002;359:9.
LANZA FL. A guideline for the treatment and prevention of
NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998;93:2037.
HEIKKINEN M, PIKKARAINEN P, ESKELINEN M, JULKUNEN
R. GPs ability to diagnose dyspepsia based only on physical examination and patient history. Scand J Prim Health
Care 2000; 18:99.
WESTBROOK, JI, MCINTOSH, JH, DUGGAN, JM. Accuracy of
provisional diagnoses of dyspepsia in patients undergoing
rst endoscopy. Gastrointest Endosc 2001;53:283.
TALLEY NJ, ZINSMEISTER AR, SCHLECK CD, MELTON III, LJ.
Dyspepsia and dyspepsia subgroups: A population-based
study. Gastroenterology 1992;102:1259.
FENDRICK AM, CHERNEW ME, HIRTH RA i sur. Alternative
management strategies for patients with suspected peptic
ulcer disease. Ann Intern Med 1995;123:260.
POUNDER R. Silent peptic ulceration: Deadly silence or
golden silence? Gastroenterology 1989;96:626.
HILTON D, IMAN N, BURKE GJ i sur. Absence of abdominal
pain in older persons with endoscopic ulcers: A prospective study. Am J Gastroenterol 2001;96:380.
FARINATI F, CARDIN F, DI MARIO F i sur. Early and
advanced gastric cancer during follow-up of apparently
benign gastric ulcer: Signicance of the presence of epithelial dysplasia. J Surg Oncol 1987;36:263.
MALFERTHEINER P, MEGRAUD F, OMORAIN C i sur. Current concepts in the management of Helicobacter pylori
infection - the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167.
KATII M, VUCELI B, DUVNJAK M i sur. Azithromycin
and ranitidine bismuth citrate with or without amoxicillin
in the eradication of H. pylori. The fourth international
conference on the macrolides, azalides, streptogramins &
ketolides. ICMAS 4. Barcelona, panjolska. 1998.
KATICIC M, PRESECKI V, MARUSIC M i sur. Eradication of
H. pylori infection with two triple-therapy regimes of 7, 10
and 14 days duration. Gut 1997:41(Suppl 1):A100.
BURGET DW, CHIVERTON, SG, HUNT, RH. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal
ulcers? A model of the relationship between ulcer healing
and acid suppression. Gastroenterology 1990;99:345.
HUANG JQ, SRIDHAR S, HUNT RH. Role of Helicobacter
pylori infection and non-steroidal anti-inammatory
drugs in peptic-ulcer disease: A meta-analysis. Lancet
2002;359:14.
LAINE LA. Helicobacter pylori and complicated ulcer disease. Am J Med 1996;100:52S.
52
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 39 - 52
20.9.2006 14:13:17
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY

Inammatory Bowel Diseases
Boris Vuceli, Silvija ukovi-avka
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Upalne bolesti crijeva (engl. inammatory

bowel diseases IBD) jesu idiopatske, inamatorne, kronine
bolesti gastrointestinalnog sustava nepredvidiva tijeka. Prema
epidemiolokim podacima raste im incidencija, a u patogenezi
bolesti prepoznati su genski faktori i faktori okolia. Laboratorijski podaci potvruju da je bolest rezultat poremeenog imunosnog odgovora u genski podlonih bolesnika, a prvi identicirani
gen odgovoran za nastanak Crohnove bolesti je NOD2/CARD15.
Glavna karakteristika Crohnove bolesti je transmuralnost upale
koja moe zahvatiti bilo koji dio probavne cijevi za razliku od
ulceroznog kolitisa kod kojeg je upala ograniena samo na
sluznicu kolona, a promjene se nalaze u kontinuitetu od rektuma prema proksimalnijim dijelovima crijeva. Ekstraintestinalne
manifestacije (koa, zglobovi, oi) pojavljuju se i u jednoj i drugoj
bolesti. Upalne bolesti crijeva lijee se medikamentno i kirurki.
Lijekovi koje primjenjujemo u ovih bolesnika su aminosalicilati,
kortikosteroidi, imunomodulatori, antibiotici i u novije vrijeme
bioloki lijekovi od kojih je trenutano jedini registriran i kliniki
dostupan iniksimab.
The chronic inammatory bowel diseases

(IBD) are idiopathic, inammatory chronic diseases of the gastrointestinal tract, unpredictable in the course. Epidemiological
data show a rise in the incidence and suggest that both environmental and genetic inuences are involved in the pathogenesis
of chronic inammatory bowel diseases. Laboratory data suggest that the disease is a result of aberrant mucosal immune
response in genetically susceptible individuals. NOD2/CARD15
has been identied as a rst gene denitely linked to Crohns
disease. Crohns disease is characterised by patchy transmural
inammation affecting any part of the gastrointestinal tract,
whereas ulcerative colitis characteristically is limited to the
colon, producing continuous mucosal inammation always
involving the rectum. Extra-intestinal manifestations affecting
the skin, joints, and the eyes occur in both Crohns disease
and ulcerative colitis. The current treatment of Crohns disease
and ulcerative colitis comprises a combination of medical (aminosalicylates, corticosteroids, antibiotics, immunosuppressive
agents, biologicals iniximab only registered and clinically
available) and surgical therapy.
Kljune rijei: upalne bolesti crijeva (IBD), ulcerozni kolitis,
Key words:
Crohnova bolest, genetika, NOD2/CARD15, aminosalicilati, kortikosteroidi, imunomodulatori, iniksimab
Denicija bolesti
Upalne bolesti crijeva (engl. inammatory bowel diseases
IBD) jesu idiopatske, inamatorne, kronine, po svom
tijeku nepredvidive bolesti, a kako je u osnovi poremeaja
prepoznat imunosni poremeaj, onda ih nazivamo i imunosnim bolestima. Primarno mogu zahvaati bilo koji dio
probavne cijevi od usne upljine do anusa, ali paralelno
mogu imati patoloke promjene (ekstraintestinalne manifestacije EIM) na mnogim drugim organima (koa, oi,
zglobovi). U skupini upalnih bolesti crijeva odavno se
razlikuju primarno dva glavna entiteta: ulcerozni kolitis
(UC) i Crohnova bolest (CB). Danas smatramo da predstavljaju dva kraja spektra ove bolesti s obzirom na to da je
ova grupa bolesnika vrlo heterogena pa je samo pitanje
vremena kada e se s obzirom na rezultate genetikih
inammatory bowel diseases (IBD), ulcerative

colitis, Crohns disease, genetics, NOD2/CARD15, aminosalicylates, corticosteroids, immunomodulators, iniximab
istraivanja moi uiniti detaljnija podjela klinikih oblika

(fenotipova) bolesti. Na taj e nain bolesnici biti tonije
podijeljeni prema identiciranim genotipovima u vei broj
fenotipova bolesti od aktualno tri klasina oblika bolesti
kojima se sluimo u dananjem rutinskom radu, a to su
UC, CB i intermedijarni oblik bolesti (indeterminirani kolitis) u koji ubrajamo 10-15% bolesnika koje ne moemo
na temelju klinikih i dijagnostikih kriterija sa sigurnou
svrstati ni u UC ni u Crohnov kolitis.
Epidemiologija
Incidencija i prevalencija ovih bolesti jasno su povezane
s urbanim nainom ivota i sa sjevernim geografskim
irinama, a relativno su rijetke u Aziji, Africi i Latinskoj
53
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
3OK 05 Vucelic.indd 53
20.9.2006 14:15:30
B. Vuceli, Silvija ukovi-avka Upalne bolesti crijeva
Americi (1). Incidencija upalnih bolesti crijeva u svijetu

zadnjih desetljea raste, a taj podatak ilustrira i recentno
istraivanje provedeno u Hrvatskoj s podatkom o incidenciji za UC koja iznosi 4,3/100.000, a za CB 7,0/100.000
(2-4). to se faktora rizika tie, iako je popis inkriminiranih
faktora dug (tablica 1), puenje je jedini jasno dokazani
faktor okolia koji poveava rizik od pojave CB-a i smanjuje
rizik od nastanka UC-a (5).
Tablica 1. Faktori okolia povezani s nastankom upalnih bolesti crijeva
Puenje
Oralni kontraceptivi
Faktori ranog djetinjstva
rani prekid dojenja
pasivno puenje
higijena
infekcije
Infekcije
(7). Promjene gena NOD2 zapravo su najbolje razjanjene.

Naime taj je gen involviran u prepoznavanju bakterijskog
muramildipeptida (MDP) i moe stimulirati sekreciju antimikrobnih peptida, primarno defenzina, koji tite domaina
od bakterijske invazije. Stoga pogrenim prepoznavanjem
crijevne mikrobne ore u bolesnika s mutacijama gena
NOD2 nastaje neadekvatan odgovor imunosnog sustava
koji rezultira upalnim promjenama u probavnoj cijevi. Osim
gena NOD2/CARD15 identicirani su i mnogi drugi od
kojih su najvaniji DLG5, OCTN1 i 2, NOD1, HLA i TLR4.
Genetika istraivanja, osim to pomau u razjanjavanju
bazinih poremeaja koji su odgovorni za nastanak IBD-a,
imaju i drugu vanu ulogu. Naime, potvreno je da geni
interferiraju s metaboliziranjem lijekova i na taj nain mogu
utjecati na kliniki odgovor i biti odgovorni za toksinu
reakciju vezanu uz lijek. Aktualna istraivanja primarno se
odnose na farmakogenetiku azatioprina, kortikosteroida i
iniksimaba u okviru terapije IBD-a te se stoga smatra da
e genski markeri u budunosti biti implementirani u integrirani molekularni dijagnostiki i prognostiki pristup ovim
bolesnicima (7).
Mycobacterium paratuberculosis
virus ospica
vakcina protiv ospica
virus rubeole
Operacija slijepog crijeva
Prehrana
ranirani eeri
margarin
kvasac
okolada
Cola-pia
Etiologija bolesti
Kako je ve spomenuto, bolest je idiopatska, to znai da
unato brojnim kompleksnim istraivanjima uzrok ovih
bolesti jo nije do kraja razjanjen.
Genetika
54
Prve naznake povezanosti genskih promjena i pojave ovih

bolesti dale su epidemioloke studije etnike studije,
studije familijarne agregacije i studije na blizancima (6).
Tako je postalo jasno da genski faktori imaju glavnu ulogu u
patogenezi upalnih bolesti crijeva. Meutim, genske promjene vrlo su kompleksne i heterogene te ukljuuju multiple
lokuse susceptibilnosti, inkompletnu penetrantnost s interakcijama meu genima i izmeu gena i okolia. Zadnjih
godina genetiari su znaajno napredovali u pronalaenju
gena odnosno vie regija humanoga genoma koje su vezane
uz pojavu IBD-a (7). Prva regija humanoga genoma koja je
sigurno povezana s nastankom CB-a je IBD1 lokus 16. kromosoma (8). U tom lokusu, tri nezavisne grupe (Cho, Ogura,
Hugot) 2001. godine identicirale su promjene gena NOD2/
CARD15 za koje je oito da su povezane s nastankom CB-a
Patogeneza bolesti
U svjetlu rezultata recentnih genetikih istraivanja
danas smatramo da su upalne bolesti crijeva posljedica
poremeenog imunosnog odgovora na bakterijsku mikrooru koja prolazi lumenom crijeva susceptibilnih osoba.
Takav poremeeni imunosni odgovor dakle nastaje u osobe
s deniranom genskom promjenom odnosno mutacijom,
ali u prisutnosti ili na poticaj odreenih faktora okolia. Tip
imunosnog odgovora razliit je u CB-u i UC-u, to potvruju
i patohistoloke promjene poput granuloma u CB-u i neutrolne inltracije s epitelnom destrukcijom u ulceroznom
kolitisu. U CB-u javlja se stanino posredovani Th1-tip imunosnog odgovora, a u UC-u Th2-tip imunosnog odgovora
koji uglavnom generira humoralni imunosni odgovor. Ipak,
otra podjela na dva tipa imunosnog odgovora nije uvijek
prisutna te se mogu uoiti preklapanja (9).
Klinika slika
UC i CB mogu imati vrlo slinu kliniku sliku. Kako je
ulcerozni kolitis bolest vezana iskljuivo za debelo crijevo,
simptomi UC-a, naravno, primarno ovise o proirenosti
bolesti u debelom crijevu i intenzitetu upale sluznice
debelog crijeva. S obzirom na to da je UC bolest koja
zahvaa debelo crijevo od samog poetka rektuma, glavni
kliniki simptom je rektalno krvarenje odnosno pojava
krvavih stolica. Obino su stolice pomijeane sa sluzi
i gnojem. Tegobe su vrlo esto praene tenezmima i
urgencijom koji mnogo puta ne rezultiraju stolicom pa ih
nazivamo lanim pozivima. Ovisno o proirenosti upale
na oralnije dijelove debelog crijeva prisutni su proljevi i
bol u trbuhu. Ekstraintestinalne manifestacije bolesti koje
koreliraju s intenzitetom upale crijeva jesu periferni artritis,
nodozni eritem (slika 1), gangrenozna pioderma i episkleritis. Ekstraintestinalne manifestacije bolesti koje su esto
asocirane uz promjene HLA-sustava i nisu objektivno
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:48
Dijagnoza bolesti
Do danas nije naen patognomonini dijagnostiki test
za potvrdu UC-a ili CB-a. To znai da je dijagnoza upalne
bolesti crijeva doista rezultat ukupne analize klinike
prezentacije i rezultata dijagnostikih pretraga.
Klinika procjena bolesti

U klinikoj praksi prisutno je mnotvo klinikih indeksa
kojima se nastoje izmjeriti teina bolesti i stupanj upalne
aktivnosti bolesti (za Crohnovu bolest: CDAI Crohns Disease Activity Index, pedijatrijski CDAI, Harvey-Bradshawov
indeks, nizozemski indeks, oksfordski indeks, kejptaunski indeks; za ulcerozni kolitis: indeks aktivnosti prema
Trueloveu i Wittsu, Mayo indeks). Ipak, veina kliniara
slui se, uz uvid u anamnestike podatke i zikalni status bolesnika, jednostavnim pojedinanim laboratorijskim
parametrima za procjenu upalne aktivnosti (sedimentacija
eritrocita, C-reaktivni protein, broj trombocita, brinogen)
(9).
Slika 1.
Nodozni eritem
Dijagnostike pretrage
povezane sa stupnjem upalne aktivnosti u debelom crijevu
jesu primarni sklerozirajui kolangitis, uveitis, ankilozirajui
spondilitis i sakroileitis (9).
Crohnova bolest, s obzirom na to da moe zahvaati bilo
koji dio probavne cijevi, mnogo je raznolikije klinike slike
od ulceroznog kolitisa. Najei simptomi su proljev, bol u
trbuhu i gubitak na teini. Specina je znaajka Crohnove
bolesti zahvaenost cijele irine stijenke crijeva upalnim
promjenama (transmuralnost) za razliku od ulceroznog
kolitisa kod kojeg je upala ograniena na sluznicu. Upravo
iz te injenice proizlazi niz intestinalnih komplikacija CB-a:
brostenotike ili upalne strikture, stule i intraabdominalni apscesi. Fistule mogu postojati izmeu vijuga crijeva
(enteroenteralne), iriti se izmeu crijeva i koe (enterokutane), prodirati u susjedne organe koji se nalaze uz
crijevo (rektovaginalne, enterovezikalne) ili se prezentirati
kao perianalna bolest s otvaranjem stuloznih kanala glutealno ili na koi perinealne regije. Upravo transmuralnost
upale koja dovodi do suenja crijeva i stuliranja kroz
stijenku crijeva odgovorna je i za karakteristine grevite
boli u trbuhu bolesnika s CB-om i pojavu intraabdominalnih upalnih kolekcija. Kod djece su esti kliniki simptomi
zastoj u rastu, zakasnjeli pubertet i nejasni povremeni
febriliteti. to se tie ekstraintestinalnih manifestacija
bolesti one su jednake kao za ulcerozni kolitis, ali znatno
ee ako je u pitanju Crohnov kolitis, a ne upala tankog
crijeva. Kod Crohnovih bolesnika kod kojih bolest zahvaa
tanko crijevo, osobito jejunum, esta je malapsorpcija te
pridruena metabolika bolest kostiju, oksalatni nefroliti i
uni kamenci.
Bolesnici s indeterminiranim kolitisom (intermedijarni
oblik IBD-a) najee su bolesnici s klinikom slikom
tekog ili ak fulminantnog kolitisa i vrlo ih je teko prepoznati pri inicijalnoj prezentaciji bolesti (9).
Pretrage kojima se sluimo u rutinskoj dnevnoj dijagnostici ovih bolesti jesu ove: laboratorijske, endoskopske i
radioloke pretrage te patohistoloka analiza bioptikog ili
kirurkog materijala.
Laboratorijske pretrage. Nuno je uiniti laboratorijske
pretrage za procjenu upalne aktivnosti. U aktivnoj bolesti
nalazimo ubrzanu sedimentaciju eritrocita, poviene vrijednosti C-reaktivnog proteina, poviene vrijednosti brinogena. Hematoloke pretrage u aktivnoj bolesti rezultiraju
anemijom, leukocitozom i trombocitozom. Uz to nuna je
detaljna mikrobioloka obrada stolice kojom je potrebno
iskljuiti superinfekciju u crijevu. Biokemijskim pretragama
u akutnoj fazi bolesti esto potvrujemo hipoalbuminemiju i poviene jetrene enzime koji mogu biti posljedica
djelovanja toksemije, sepse ili loe uhranjenosti na jetru.
Endoskopske pretrage. U akutnoj fazi ulceroznog kolitisa
nativnom rektoskopijom procjenjujemo stupanj upalne
aktivnosti. Inae, nakon smirivanja akutne faze potrebno
je pri inicijalnom dijagnosticiranju IBD-a evaluirati cijelu
probavnu cijev radi procjene proirenosti bolesti (kolonoskopija, ezofagogastroduodenoskopija, a u sluaju
negativne pasae tankog crijeva i sumnje na CB ev. i
enteroskopija odnosno endoskopija kapsulom). Najranije
promjene sluznice debelog crijeva koje registriramo endoskopski u ulceroznom kolitisu jesu hiperemija, edem i gubitak vaskularnog crtea, zatim granuliranost, frijabilnost i
krvarenja na sluznici (slika 2), a u uznapredovalijoj bolesti
nalazimo ulceracije, pseudopolipe i strikture. U Crohnovu
kolitisu rektum je zahvaen tek u 50% bolesnika tako
da je domet rektoskopije odnosno rektosigmoidoskopije
ogranien pa treba nastojati im bude mogue procijeniti
bolest totalnom kolonoskopijom i ileoskopijom. Endoskopski registrirane promjene u Crohnovu kolitisu u pravilu su
diskontinuirane (skip lesions), a mogu varirati od njenih
55
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:49
Slika 2.
Frijabilna, hiperemina sluznica u ulceroznom kolitisu;

rektoskopski nalaz
Slika 4.
Stenozirajui oblik Crohnove bolesti; pasaa tankog crijeva
komplikacija Crohnove bolesti (stenoze, stule). Radi evaluacije moguih komplikacija na bilijarnom traktu i urotraktu
koristan je pregled ultrazvukom. Za iskljuivanje upalnih
kolekcija u abdomenu indicirana je kompjutorizirana tomograja (CT), a za evaluaciju apscesa i stula u podruju
male zdjelice magnetska rezonancija (MR).
Patohistoloka analiza. Promjene u UC-u ograniene su
na crijevnu sluznicu, a u CB-u su transmuralne. Svakako,
najranija lezija u IBD-u je kriptalna upala i formiranje kriptalnog apscesa. Lezija je slina u CB-u i UC-u, ali u CB-u je
vie fokalnog karaktera. Treba naglasiti da je sluznica u
UC-u izmeu ulkusa uvijek promijenjena za razliku od CB-a
gdje ulkuse odnosno afte okruuje normalna sluznica. U
50-60% bolesnika javljaju se u CB-u granulomi.
Navedene pretrage nadopunjavaju moderne scintigrafske
metode nuklearne medicine za procjenu upalne aktivnosti
bolesti ili komplikacija tipa abdominalnog apscesa (scintigraja crijeva obiljeenim leukocitima ili antileukocitnim
protutijelima) (9).
Slika 3.
Ulceracije u Crohnovu kolitisu; kolonoskopski nalaz
Diferencijalna dijagnoza upalnih bolesti

aftoznih promjena do dubokih ulceracija (slika 3) i sura
koje sluznici daju kaldrmast izgled (cobble-stoning). U kasnijoj fazi bolesti javljaju se pseudopolipi, stenoze i stule
crijeva.
56
Radioloke pretrage. U tekim oblicima bolesti iznimno je

vana nativna snimka abdomena kojom se iskljuuje ili
potvruje toksini megakolon, ileus ili perforacija crijeva.
Irigograja je korisna za procjenu proirenosti bolesti u
debelom crijevu i otkrivanje komplikacija poput striktura i
karcinoma. Osobito je vana za evaluaciju cijelog debelog
crijeva, ako to endoskopski nije mogue zbog suenja
crijeva. Za evaluaciju promjena u tankom crijevu primjenjuje se pasaa tankog crijeva (slika 4) ili enterokliza,
nezaobilazna pretraga u procjeni anatomske proirenosti i
crijeva
Odabir pojedinog lijeka ili odabir tipa kirurke operacije
znaajno se razlikuje za bolesnike s Crohnovom boleu,
ulceroznim kolitisom ili indeterminiranim oblikom upalne
bolesti crijeva. S obzirom na mogue znaajno preklapanje
klinikih karakteristika izmeu ova tri oblika upalne bolesti
crijeva, iznimno je vano to tonije odrediti fenotip ve pri
inicijalnoj prezentaciji bolesti. Osim toga, velik broj drugih
patolokih poremeaja moe imitirati upalnu bolest crijeva
te ih je stoga vano razlikovati i na vrijeme pravilno dijagnosticirati (tablica 2).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:49
Tablica 2. Diferencijalna dijagnoza upalnih bolesti crijeva
Lijekovi koji se primjenjuju u lijeenju
Infekcije: klasine
IBD-a
Salmonella
Klasini lijekovi koje upotrebljavamo u lijeenju upalnih

bolesti crijeva jesu aminosalicilati, kortikosteroidi, imunomodulatori (azatioprin, 6-merkaptopurin 6-MP, metotreksat, ciklosporin) i antibiotici (metronidazol, ciprooksacin).
U novije vrijeme bioloka terapija zauzima sve vanije
mjesto u lijeenju ovih bolesti, ali za sada je iz te skupine
lijekova jedini registriran i kliniki primjenjiv iniksimab
(9, 10).
Shigella
Campylobacter
Yersinia
Mycobacterium tuberculosis
Clostridium difcile
Escherichia coli
Entamoeba histolytica
Herpes simplex
Chlamydia trachomatis
Infekcije: nove
Histoplasma
Cytomegalovirus
Mycobacterium avium intracellulare
Vaskularne bolesti
ishemija
vaskulitis
Behetova bolest
Maligne bolesti
limfom
adenokarcinom
sarkom
leukemija
karcinoid
Kolitis induciran lijekovima
pseudomembranozni
induciran nesteroidima
induciran kontraceptivima
Postiradijacijski kolitis
Ostale bolesti koje uzrokuju bol u trbuhu i/ili proljev
divertikulitis
celijakija
upala crvuljka
kolageni ili limfocitni kolitis
sarkoidoza
Lijeenje upalnih bolesti crijeva

Upalne bolesti crijeva lijee se medikamentno i kirurki. Za
razliku od ulceroznog kolitisa, Crohnova se bolest ne moe
kirurki izlijeiti.
Aminosalicilati. Mesalazin (5-ASA) predstavlja aktivnu

supstanciju koja djeluje protuupalno inhibicijom produkcije citokina i inamatornih medijatora, ali tek recentno
je otkriveno da je podloga djelovanja lijeka pojaana
ekspresija PPA-receptora (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) u epitelnim stanicama crijeva
(11). Aminosalicilati djeluju topiki na bolesno crijevo.
Oralno dan nezatieni mesalazin resorbirat e se brzo u
proksimalnom dijelu tankoga crijeva i nee dosei distalnije bolesne segmente crijeva. Stoga je kljuno omoguiti
mesalazinu da stigne u eljeni segment crijeva. Postoje
tri naina da se to postigne. Prvi je nain uporaba azo-konjugata koji intaktni dolaze u kolon gdje bakterijske
azo-reduktaze cijepanjem azo-veze oslobaaju slobodni
5-ASA. Drugi je nain obloiti mesalazin ovojnicom koja se
otapa kod odreenog pH ili se kontinuirano otapa prolazei
kroz probavni trakt. Trei je nain dati lijek lokalno u obliku
supozitorija i klizmi.
Lijekovi koji sadravaju 5-ASA kao azo-konjugat jesu sulfasalazin (5-ASA + sulfapiridin), olsalazin (5-ASA dimer) i
balsalazid (5-ASA + inertni aminobenzoil-alanin).
Lijekovi koji odgoeno otputaju mesalazin (engl. delayedrelease formulations) sastoje se od aktivnog lijeka u prahu
koji je obloen ili s ovojnicom koja se otapa ovisno o pH u
lumenu crijeva (Salofalk, Claversal, Asacol) ili je u mikrogranulama obloenim etilceluloznom semipermeabilnom
membranom gdje se lijek postepeno otputa du cijelog
tankog i debelog crijeva (Pentasa).
Usporedba doza mesalazina azo-konjugata i oblika s
odgoenim otputanjem bazirana je na molarnoj dozi
lijeka, tako da 1 gram sulfasalazina sadrava otprilike 0,4
grama 5-ASA.
Rektalna aplikacija 5-ASA u obliku supozitorija i klizmi
osigurava visoku koncentraciju lijeka na mjestu bolesti
kod distalnog IBD-a. Supozitoriji oslobaaju lijek samo u
rektumu, dok se u klizmama koje su vodene suspenzije
5-ASA lijek postepeno otapa u luminalnu slobodnu vodu
da bismo dobili djelotvorne koliine lijeka u rektumu i
lijevom kolonu. Iz crijeva se resorbira otprilike 20% dane
doze 5-ASA.
Nuspojave: nuspojave sulfasalazina ovisne su o dozi lijeka
i javljaju se u 10-45% bolesnika. Lijek moe izazvati oligospermiju i decit folata. Ostale ee nuspojave sulfasalazina su glavobolja, munina, povraanje, bol u epigastriju
i proljev. Ozbiljne idiosinkratike reakcije (pankreatitis,
agranulocitoza, alveolitis, Stevens-Johnsonov sindrom,
57
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:50
hemolitika anemija) sreom su rijetke. Nuspojave na

mesalazin su rijetke i javljaju se u manje od 2% bolesnika.
Najee su to proljev, glavobolja, munina i alergijski osip.
Smatra se da su novi 5-ASA-preparati sigurni, a potencijalno renalno oteenje posljedica je idiosinkratike reakcije
(intersticijski nefritis i nefrotski sindrom) i javlja se iznimno
rijetko (12, 13).
Optimalizacija terapije znai da se za svakog bolesnika
individualno izabere najbolja terapijska strategija. To se
postie koristei se optimalnim dozama lijekova u optimalnom vremenu poveavajui suradljivost bolesnika. Aminosalicilati su godinama prva linija terapije IBD-a. Najea
je greka uvijek bila davanje preniskih doza lijeka, pa
treba naglasiti da je pravilo da se daje najvia mogua
doza lijeka. U sluaju UC-a dokazan je odnos izmeu djelotvornosti i primijenjene doze. Nadalje, mnogi bolesnici s
aktivnim UC-om bolje e reagirati na kombinaciju oralne
i topike terapije nego na monoterapiju jednim ili drugim
tipom preparata.
Ulcerozni kolitis: terapija aktivnog oblika UC-a aminosalicilatima djelotvorna je, no ne i potentna. Stoga se
aminosalicilati rabe kod blage/umjerene bolesti s postizanjem remisije u manje od 30% bolesnika, a poboljanjem
u 60-70% bolesnika ako se rabe vie doze mesalazina (2,0-4,8 g/dan), sulfasalazina (4 g/dan) ili balsalazida
(6,75 g/dan). Olsalazin se izbjegava kod UC-a zbog visoke
uestalosti proljeva kod aktivne bolesti.
U sluaju distalnog UC-a moe se provoditi lokalna terapija,
oralna terapija ili njihova kombinacija. Rektalni je mesalazin djelotvorniji od oralnog mesalazina i od rektalno danih
kortikosteroida. U sluaju proktitisa daju se supozitoriji
mesalazina (500 mg dva puta na dan), a kod distalnog
kolitisa klizme mesalazina (1 ili 4 g naveer).
Kombinacija oralnog mesalazina (2,4 g/dan) i rektalnog mesalazina (klizme 4 g/naveer) djelotvornija je od
aplikacije samo jednog ili drugog oblika lijeka (14, 15).
Aminosalicilati imaju vanu ulogu u odravanju remisije u
ulceroznom kolitisu, a time i smanjivanju rizika od razvoja
kolorektalnog karcinoma, to favorizira trajnu primjenu
ovog lijeka kod bolesnika s ekstenzivnim ulceroznim kolitisom (12, 16).
Crohnova bolest: kliniki pokusi provedeni sedamdesetih
i osamdesetih godina prolog stoljea pokazali su da
su aminosalicilati djelotvorna terapija kod svih oblika
aktivnog CB-a. Meutim, posljednje se dvije godine stav
promijenio. Metaanalize publiciranih randomiziranih kontroliranih studija, prije svega onih vezanih na Pentasu,
pokazali su da su aminosalicilati djelotvorniji od placeba,
no kliniko znaenje tog efekta vrlo je upitno. Stoga je
prihvaen stav da aminosalicilate ne treba rabiti kod blage
aktivne ileocekalne bolesti, dok se kod blage aktivne
bolesti kolona jo uvijek moe koristiti, naravno u djelotvornoj dozi (4 g/dan) (12, 14, 17, 18).
58
to se tie terapije odravanja remisije, aminosalicilati

nisu djelotvorni kao terapija odravanja nakon remisije
inducirane lijekovima (12, 19). U sluaju remisije inducirane kirurki, aminosalicilati su indicirani kao terapija
odravanja nakon resekcije tankoga crijeva, i to u dozi >2

g/dan. Terapiju treba zapoeti unutar 2 tjedna nakon operacije te ju provoditi najmanje 2 godine (12, 20).
Kortikosteroidi. Kortikosteroidi su snani antiinamatorni
lijekovi koji djeluju inhibicijom mnotva inamatornih putova (21). Klasini oblici lijeka ukljuuju sistemske oblike
(oralni prednizon, prednizolon, metilprednizolon i intravenski oblici hidrokortizon i metilprednizolon) i topike
lijekove (supozitoriji, pjene i klizme). Kako su nuspojave
sistemskih steroida relativno este (rane nuspojave: akne,
edemi, intolerancija glukoze; kasne nuspojave: katarakta,
poveana sklonost infekcijama, osteoporoza, zastoj rasta
u djece, miopatija), razvijeni su nesistemni kortikosteroidi
koji imaju znatno manje nuspojava (budesonid). Sistemni
kortikosteroidi ekasni su u lijeenju aktivne bolesti i
relapsa UC-a i CB-a (u inicijalnoj dozi od 0,75 mg/kg TT/
dan) to potvruju konzistentni rezultati studija provedenih
zadnjih tridesetak godina. Oni, meutim, nemaju nikakvu
ulogu u odravanju remisije ni jedne ni druge bolesti (12,
22). Budesonid (9 mg/dan) manje je ekasan od prednizolona, ali je adekvatna alternativa za lijeenje aktivne
Crohnove bolesti ileuma i uzlaznog kolona (23).
Imunomodulatori. Azatioprin (AZA) i 6-merkaptopurin (6-MP) pripadaju u skupinu tiopurina. AZA je prolijek koji se
konvertira u 6-MP te dalje u eritrocitima metabolizira u
6-tiogvanin (6-TG) djelovanjem enzima tiopurin metiltransferaze (TPMT). Zbog dugog poluvremena 6-TG u eritrocitima potrebno je vie tjedana, a ponekad i mjeseci da
se postigne metabolika ravnotea, to je vjerojatno uzrok
odgoenog djelovanja lijeka. AZA (2-2,5 mg/kg TT/dan)
ili 6-MP (1-1,5 mg/kg TT/dan) treba uvesti u terapiju kod
bolesnika ovisnih o steroidima, bolesnika rezistentnih na
steroide i bolesnika s ekstenzivnom boleu tankog crijeva. Konkretno, to su bolesnici koji ispunjavaju sljedee
kriterije: koji su imali teki relaps; koji zahtijevaju dva ili
tri puta na godinu lijeenje steroidima; koji ulaze u relaps
kad se doza steroida snizi ispod 15 mg; koji uu u relaps
tri mjeseca nakon prekida lijeenja steroidima; koji su
operirani zbog kompleksnog (stulirajueg ili ekstenzivnog)
CB-a.
Stoga AZA i 6-MP slue u lijeenju upalnih bolesti crijeva
kao lijekovi koji omoguavaju smanjivanje i ukidanje steroida (steroid sparing agents) te odravanje stabilne
remisije bolesti (17, 24). Genski polimorzam enzima
tiopurinmetiltransferaze (TPMT) vaan je kliniki radi prepoznavanja mogue predisponiranosti za razvoj nuspojava. Najei razlozi intolerancije azatioprina su simptomi
poput gripe (u-like symptoms) kao to su mialgija,
glavobolja, poviena temperatura i proljevi koji se javljaju
nakon 2-3 tjedna terapije i nestaju postupno nakon ukidanja terapije. Teka leukopenija sreom je rijetka i javlja
se u 3% bolesnika, a ni pankreatitis i hepatotoksinost
nisu esti (<5%). Ipak, naalost, iako su ovi lijekovi najbolja
opcija za bolesnike ovisne o steroidima ili bolesnike rezistentne na steroide, registrirano je da se u 28% bolesnika
razvija neka od nuspojava pa je potrebno bolesnike monitorirati, kliniki i laboratorijski (krvna slika, jetreni enzimi,
amilaze) (17, 25).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:50
Metotreksat (MTX) primjenjuje se u istim indikacijama kao

i tiopurini, ali kod onih bolesnika koji su refrakterni na AZA
ili MP ili ih ne toleriraju. Indukcijska doza je 25 mg/tjedan i
do jasnog, stabilnog klinikog odgovora treba inzistirati na
im. ili sc. primjeni, a potom je mogue nastaviti i s peroralnom primjenom lijeka. Prije zapoinjanja terapije potrebno
je uiniti laboratorijske kontrole (kompletna krvna slika,
jetreni enzimi), potom sljedea etiri tjedna jedanput
na tjedan, a zatim jedanput na mjesec. Rana toksinost
metotreksata odnosi se na simptome gastrointestinalnog
trakta (munina, povraanje, proljev, stomatitis). Treba
svakako respektirati moguu hepatotoksinost i pneumonitis (17).
Ciklosporin se upotrebljava intravenski u bolesnika refrakternih na kortikosteroide primarno u sluaju tekog ulceroznog kolitisa. Monitoriranje bolesnika zbog moguih nuspojava preporuuje se inicijalno prije primjene lijeka, zatim
tjedan i dva tjedna od poetka terapije, potom jedanput
na mjesec (krvni tlak, krvna slika, renalna funkcija, koncentracija ciklosporina u krvi). Svakako prije zapoinjanja
terapije treba kontrolirati kolesterol i magnezij u krvi zbog
rizika od pojave neurotoksinosti (12, 17).
Antibiotici. U lijeenju upalnih bolesti crijeva primjenjujemo metronidazol i ciprooksacin. Ovi antibiotici indicirani
su za lijeenje septikih komplikacija, simptoma vezanih
uz bakterijsko prerastanje u crijevu i perianalnu bolest.
Takoer ih je razumno upotrijebiti u bolesnika s refrakternom boleu kod kojih nije mogue uiniti kirurki zahvat.
Prema recentnom miljenju Europskog konsenzusa terapija ciprooksacinom ili metronidazolom moe trajati do
ukupno 6 mjeseci, ali pri pojavi nuspojava, naravno, lijek
treba odmah prestati davati (17). Ovi bolesnici svakako
trebaju biti u paljivu klinikom praenju gastroenterologa
koji je ordinirao terapiju, kako zbog promptnog registriranja
moguih nuspojava tako i zbog praenja aktivnosti same
bolesti. Najee nuspojave metronidazola su metalan
okus u ustima i munina, no najvanija nuspojava je periferna neuropatija koja se javlja uz dugotrajnu terapiju, a
moe biti i ireverzibilna. Ciprooksacin se bolje podnosi, ali
je uz njegovu primjenu mogu razvoj tendinitisa i ruptura
Ahilove tetive, osobito uz paralelnu primjenu steroida (17).
Bioloka terapija. Zadnjih desetak godina prepoznavanje
detalja slijeda inamatorne kaskade i razjanjavanje genske podloge imunosnih promjena dovelo je do otkria
mnotva lijekova koji su usmjereni na aktivnost pojedinih
citokina odnosno drugih molekula koje sudjeluju u inamatornom procesu u crijevu. To su u prvom redu antagonisti TNF-a (iniksimab, CDP571, CDP870 certolizumab
odnosno pegilirani anti TNF, adalimumab, etanercept,
onercept), a zatim mnogo drugih lijekova poput inhibitora
selektivnih athezijskih molekula (natalizumab antitijelo
na alfa4-integrin, MLN-02 antitijelo na alfa4beta7-integrin), fontolizumab antitijelo na alfa-interferon gama,
anti IL-12, antitijelo na IL-6-receptor, visilizumab antitijelo
na CD3... (10). Svakako najvaniji meu njima, a za sada
jedini registriran i kliniki primjenjiv je iniksimab.
Iniksimab (IFX) kimeriko je monoklonsko anti-TNF-antitijelo koje ima snaan antiinamatorni potencijal baziran
na apoptozi inamatornih stanica. Ekasan je u lijeenju

aktivnog CB-a, ali treba biti paljiv pri postavljanju indikacije kod bolesnika s opstruktivnim simptomima. Indiciran je,
dakle, u lijeenju refrakternog luminalnog i stulirajueg
CB-a i ekstraintestinalnih manifestacija bolesti. Recentno,
rezultati AUCT studija (active ulcerative colitis trials) pokazali su da je iniksimab ekasan i u lijeenju UC-a rezistentnog na standardnu terapiju. Shema inicijalne primjene
jednaka je onoj kod CB-a (5 mg/kg TT 0, 2, 6 tjedana).
Smatra se da je odgovor na terapiju iniksimabom bolji
ako se primjenjuje paralelna imunosupresija (AZA, MTX,
6-MP) ak i u sluaju kad su bolesnici bili refrakterni na
njihovu primjenu jer se paralelnom primjenom jednog od
navedenih lijekova smanjuje nastanak antitijela na lijek.
Lijek je mogue i epizodno primjenjivati pri pojavi klinikih
simptoma relapsa (on demand), ali je optimalno primjenjivati ga svakih osam tjedana u dozi od 5 mg/kg TT iv. kao
terapiju odravanja remisije. Takva terapija rezultira redukcijom komplikacija, hospitalizacija i kirurkih zahvata u
bolesnika s CB-om. Problemi koji se mogu pojaviti tijekom
terapije jesu razvoj antitijela na iniksimab (dovode do
infuzijske reakcije, gubitka djelotvornosti lijeka i odgoene
reakcije tipa serumske bolesti) i razvoj oportunistikih
infekcija. Prema uvidu u aktualnu evidenciju registriranih
nuspojava, rizik od razvoja malignih bolesti u bolesnika koji
su na terapiji iniksimabom nije povean (26).
Lijeenje upalnih bolesti crijeva u trudnoi

i za vrijeme laktacije
Vano je shvatiti da je za majku i dijete tijekom trudnoe
najvei rizik aktivna bolest, a ne lijek koji treba primijeniti u lijeenju. Bolesnicama treba savjetovati da planiraju
trudnou u stabilnoj remisiji bolesti te da u trudnoi nastave uzimati terapiju odravanja remisije (aminosalicilati,
AZA, 6-MP). Svakako, tijekom trudnoe bolesnicu trebaju
redovito kliniki opservirati gastroenterolog i ginekolog
radi pravodobne procjene potrebe za eventualnim intenziviranjem terapije ili promjenom lijeka. S obzirom na izbor
lijekova koje primjenjujemo u bolesnika s IBD-om za trudnice vrijede sljedee preporuke:
1. uz sulfasalazin koji je siguran u trudnoi, zbog rizika od
defekta razvoja neuralne cijevi djeteta, trudnica treba
uzimati redovito folnu kiselinu u dozi od 2 mg/dan;
2. mesalazin je siguran u trudnoi;
3. od antibiotika su zabranjeni sulfonamidi i tetraciklini;
metronidazol je prema recentnoj preporuci Europskoga
konsenzusa za lijeenje Crohnove bolesti mogue sigurno uzimati nakon zavrenog prvog trimestra trudnoe;
za ciprooksacin podaci su kontradiktorni te nije denitivno potvrena sigurna primjena u trudnoi;
4. kortikosteroidi prolaze kroz placentu, ali se nalaze u
niskim koncentracijama u fetalnoj krvi te ih trudnice
mogu uzimati; steroidne klizme smiju se primjenjivati
do ulaska u trei trimestar trudnoe;
5. azatioprin i 6-MP su sigurni lijekovi u trudnoi;
59
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:50
6. uzimanje metotreksata trudnicama je strogo zabranjeno; bolesnice koje planiraju trudnou trebaju prekinuti
primjenu metotreksata najmanje mjesec dana prije
koncepcije uz intenziviranje terapije folnom kiselinom;
mukarci koji uzimaju metotreksat, a planiraju oinstvo
moraju prekinuti uzimanje metotreksata najmanje tri
mjeseca prije planirane koncepcije radi normalizacije
spermatogeneze;
7. podaci o sigurnosti primjene iniksimaba su nedostatni
te stoga lijek za sada ne treba primjenjivati u trudnoi.
Za vrijeme laktacije sigurna je primjena sulfasalazina,
mesalazina i kortikosteroida. Kako se steroidi ipak izluuju
u niskim koncentracijama u majinu mlijeku, ekspozicija
djeteta se smanjuje preporukom da majka ne doji dijete
etiri sata nakon oralne primjene lijeka (12).
Nutricija u upalnim bolestima crijeva

Nema podataka koji bi implicirali faktore dijete u etiologiji
i patogenezi ulceroznog kolitisa pa tako ni podataka koji
bi potvrdili da artecijelni nutritivni suport mijenja inamatorni odgovor u bolesnika s ulceroznim kolitisom. Suprotno
tomu, u bolesnika s CB-om nutricija mora biti integralna
komponenta lijeenja svih bolesnika jer je malnutricija u
ovih bolesnika esta i multifaktorska. Stoga glede nutricije
u lijeenju CB-a vrijede sljedei osnovni postulati:
1. nutritivna potpora je osobito vrijedna u djece sa zastojem u rastu i adolescenata s aktivnom boleu tankog
crijeva jer moe modicirati tijek bolesti;
2. nutritivna potpora je nezaobilazna kao dodatak terapiji
za pothranjene bolesnike ili one koji imaju tekoa s
odravanjem normalnog nutritivnog statusa;
3. nutritivna potpora nuna je bolesnicima s parcijalnom intestinalnom opstrukcijom koji se pripremaju za
kirurki zahvat i bolesnicima s postoperativnim komplikacijama.
Enteralna nutritivna potpora dakako ima prednost pred
parenteralnom kad god to bolesnikovo stanje doputa
(12).
Lijeenje ulceroznog kolitisa

Medikamentno lijeenje. Odluka o lijeenju bolesnika s
ulceroznim kolitisom ovisi o aktivnosti bolesti i njezinoj
proirenosti. Bolesnici s tekom boleu zahtijevaju hospitalno lijeenje, a oni s blagom/umjerenom mogu se
lijeiti i kod kue. to se proirenosti bolesti tie, bolesnike dijelimo u dvije skupine: distalna bolest (proktitis,
proktosigmoiditis) i ekstenzivnija bolest (oralnije od sigmoidnog kolona). Distalnu bolest lijeimo topikom terapijom (epii, klizme), a ekstenzivniju bolest oralnom i/ili
parenteralnom terapijom. Nakon endoskopske procjene
nativnom rektoskopijom odnosno sigmoidoskopijom donosi se odluka o lijeenju.
60
Aktivni lijevostrani kolitis ili ekstenzivniju bolest treba

lijeiti oralnim aminosalicilatima ili kortikosteroidima. Primarno mjesto meu aminosalicilatima imaju preparati 5-
-ASA. Klasini sulfasalazin zbog vee uestalosti nuspojava dolazi u obzir samo za bolesnike s pridruenom
artropatijom. Kortikosteroidima treba postupno sniavati
dozu i potom ih pokuati ukinuti izmeu 8. i 12. tjedna
terapije. Dugotrajna terapija steroidima nije dobra te bolesnici s kronino aktivnom boleu ovisnom o steroidima
trebaju biti lijeeni s AZA. Topiki lijekovi (aminosalicilati ili
klizme) mogu se dodati terapiji radi kupiranja vrlo neugodnih rektalnih simptoma (12, 17).
Prvu liniju terapije za distalni kolitis (proktitis, proktosigmoiditis) predstavlja topiki mesalazin, sam ili u kombinaciji s oralnim mesalazinom. Topiki su kortikosteroidi
manje ekasni od topikog mesalazina, predstavljaju
drugu liniju terapije i treba ih rabiti samo za bolesnike koji
ne toleriraju aminosalicilate (27, 28). Bolesnicima kojima
se stanje ne popravlja kombinacijom oralnih i topikih aminosalicilata ili steroida treba dodati oralne kortikosteroide
u terapiju.
Bolesnike s tekim kolitisom lijeimo u bolnici steroidima
intravenski (hidrokortizon 400 mg/dan ili metilprednizolon
60 mg/dan). Nuno je redovito svakodnevno pratiti stanje
bolesnika klinikim pregledom, laboratorijskim pokazateljima (CRP, SE, KKS, elektroliti i albumin u serumu, jetreni
testovi) i nativnom rendgenskom snimkom abdomena radi
pravodobne odluke o kolektomiji kod bolesnika refrakternih na steroide. Bolesnici u kojih se razvije toksini
megakolon (dijametar kolona >5,5 cm ili cekuma >9,0 cm)
zahtijevaju hitnu kolektomiju. Neadekvatan odgovor trei
dan intenzivnog lijeenja (steroidi parenteralno, TPN ili EN,
niskomolekularni heparin supkutano, transfuzije eritrocita
kako bi vrijednosti hemoglobina bile iznad 100 g/L) zahtijeva reviziju odluke o daljnjem lijeenju. ansa potrebe za
kolektomijom u ovoj skupini bolesnika iznosi 25-30%, a
druga je opcija intravenska terapija ciklosporinom koja se
kod bolesnika koji pozitivno odgovore nastavlja peroralnim
ciklosporinom 3-6 mjeseci (12, 29).
Kod svih bolesnika s ulceroznim kolitisom preporuuje se
terapija odravanja remisije. To osobito vrijedi za bolesnike s lijevostranom i ekstenzivnom bolesti. To vrijedi i za
bolesnike s distalnim kolitisom koji imaju relaps vie od
jedanput na godinu. Za odravanje remisije treba rabiti
mesalazin (2 g na dan), AZA (2-2,5 mg/kg TT) ili 6-MP (1-1,5 mg/kg TT) (12).
Kirurko lijeenje. Indikacije za kirurku terapiju dijelimo
na hitne, urgentne i elektivne. Hitno se operiraju bolesnici
koji masivno intraktabilno krvare, imaju perforaciju crijeva,
toksini megakolon ili rezistentni fulminantni kolitis koji
ne reagira na terapiju. Urgentna operacija je indicirana
kod tekog kolitisa koji ne reagira na terapiju, detekcije
karcinoma kolona, teke hemolitike anemije ili teke
gangrenozne pioderme. Elektivna operacija dolazi u obzir
za bolesnike koji imaju intraktabilnu bolest s loom
kvalitetom ivota ili s oitom displazijom kolona. Operacija
izbora je danas svakako proktokolektomija s ileoanalnom
anastomozom i formiranjem zdjelinog rezervoara kako bi
bio odran normalan put evakuacije stolice, spolna funkcija i funkcija analnog snktera bolesnika. Postoperativno
mogua je pojava upale zdjelinog rezervoara (pouchitis)
koja se primarno lijei antibioticima, a kod teih bolesnika
aminosalicilatima i steroidima (9).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:50
Lijeenje Crohnove bolesti

Medikamentno lijeenje. Pri odabiru lijeka kljuno je kao
i kod ulceroznog kolitisa procijeniti osnovne karakteristike bolesti pojedinog bolesnika: aktivnost bolesti (blaga,
umjerena, teka), ekstenziju (prema Bekoj klasikaciji:
bolest ileuma, ileokolona, kolona, gornjeg dijela probavne
cijevi), tip bolesti (prema Bekoj klasikaciji: inamatorni,
stenozirajui, stulirajui) te dosadanji tijek i odgovor
na lijeenje, prisutnost ekstraintestinalnih manifestacija
bolesti i prethodnih komplikacija bolesti odnosno primijenjenog lijeenja. Procijeniti teinu bolesti mnogo je kompleksnije nego kod ulceroznog kolitisa, a ponekad je zbog
teine bolesti to i nemogue uiniti pa se odluka o lijeenju
donosi bez poznavanja kompletne distribucije CB-a. Prije
zapoinjanja lijeenja svakako je nuno iskljuiti druge
simptome koji nisu odraz aktivnosti bolesti (infekcija,
prerastanje bakterijama, malapsorpcija unih soli, promjene motiliteta probavne cijevi) i laboratorijski evaluirati
aktivnost bolesti markerima upalne aktivnosti (CRP, SE).
Prema aktivnosti i ekstenziji bolesti odabir lijekova je ovaj:
Blagi CB lokaliziran ileocekalno: Prvi lijek izbora je budesonid u dozi od 9 mg na dan, korisnost lijeenja mesalazinom ovog tipa bolesti je ograniena, a antibiotike ne treba
upotrebljavati (17).
Umjereno aktivni CB lokaliziran ileocekalno lijei se steroidima (budesonidom ili sistemskim steroidima 0,75-1
mg/kg TT), a antibiotike treba dodati ako se sumnja na
septike komplikacije (23).
Teki CB lokaliziran ileocekalno inicijalno bi trebao biti
lijeen parenteralno steroidima, kasnije peroralno. Kod
bolesnika s ranim relapsom treba dodati AZA ili 6-MP; ako
ih bolesnik ne tolerira, sljedei lijek je MTX. Iniksimab
je rezerviran za bolesnike koji ne odgovore na inicijalnu
terapiju i za one za koje se procjenjuje da bi im kirurki
zahvat bio neadekvatan. Ako medikamentna terapija ne
da pozitivan odgovor u roku od 2 do 6 tjedana, potrebno je
razmotriti kirurki zahvat. Indicirana je terapija metronidazolom ili antibioticima irokog spektra, ali svakako ne kao
monoterapija.
Aktivni Crohnov kolitis lijei se sistemskim steroidima, a
aminosalicilatima u sluaju blage ili umjerene aktivnosti
bolesti. Kod bolesnika s relapsom treba dodati AZA ili 6-MP,
a MTX onima koji ih ne podnose. Uvoenje iniksimaba u
terapiju treba razmotriti kod bolesnika s boleu refrakternom na steroid ili boleu refrakternom na imunosupresiv
te ako kirurka resekcija ili dilatacija nisu indicirane. Za
bolest distalnog kolona upotrebljava se topika terapija
(aminosalicilatima ili steroidima) (17).
Jejunoileitis ili ekstenzivna bolest tankog crijeva (zahvaeno >100 cm tankog crijeva), umjerena ili teka, zahtijeva
lijeenje sistemskim steroidima, a esto i imunomodulatorima (AZA, MTX) sa znaajnim nutricijskim suportom. Iniksimab dolazi u obzir za bolesnike koji nemaju pozitivan
odgovor na klasinu imunosupresiju, a kirurki zahvat nije
mogu. Ako je bolest blaga, nutricijska terapija moe biti i
jedina, dakle, primarna terapija (17).
Lijeenje perianalne bolesti vrlo je kompleksno i kod kompliciranih stula zahtijeva kombiniranu terapiju, kirurku i
medikamentnu (antibiotici, AZA, iniksimab).
Kirurko lijeenje. Iako kirurgija za bolesnike s CB-om nije
kurativna, ipak je vrlo esto potrebna. ak 70% bolesnika
tijekom ivota zahtijeva bar jedan kirurki zahvat. S obzirom na prirodu i kompleksnost bolesti, odluku o ekstenziji
kirurkog zahvata donosi tim kirurga i gastroenterologa
koji se bave IBD-om. Kako su recidivi bolesti na mjestu
anastomoze nakon resekcije pravilo, potrebno je inzistirati
na minimalnim resekcijama tankog crijeva i strikturoplastikama kad god je to mogue (9).
Zakljuak
Upalne bolesti crijeva vrlo su kompleksne bolesti koje
zahtijevaju pravilno inicijalno dijagnosticiranje fenotipa
(oblika) bolesti i njezine ekstenzije (proirenosti), a zatim
timski pristup gastroenterologa i kirurga u lijeenju bolesti
i rjeavanju komplikacija. U odabiru terapijske opcije
za bolesnika nudan je individualizirani kliniki pristup
s obzirom na rezultate genetikih istraivanja, a u tom
smislu farmakogenetika e sigurno u budunosti zauzeti
vano mjesto. Iz navedenih razloga treba ovim bolesnicima
preporuiti redovito kliniko praenje kod gastroenterologa
u okviru IBD-timova koji su detaljno upoznati s tijekom
bolesti i problemima konkretnog bolesnika i koji e stoga
na vrijeme moi prepoznati razvoj moguih komplikacija
same bolesti ili primijenjenog lijeenja i na njih promptno
odgovoriti.
61
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:51
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
SHIVANANDA S, LENNARD-JONES J, LOGAN R i sur. Incidence of inammatory bowel disease across Europe: is
there a difference between north and south? Results of
the European Collaborative Study on Inammatory Bowel
Disease (EC-IBD). Gut 1996; 39(5):690-7.
IRVINE EJ, FARROKHYAR F, SWARBRICK ET. A critical
review of epidemiologic studies in inammatory bowel
disease. Scand J Gastroenterol 2001; 36(2):2-15.
ARMITAGE E, DRUMMOND HE, WILSON DC i sur. Increasing incidence of both juvenile-onset Crohns disease and
ulcerative colitis in Scotland. Eur J Gastroenterol Hepatol
2001;13:1439-47.
MIJANDRUI SINI B, VUCELI B, PERI M i sur. Incidence of inammatory bowel disease in Primorsko-goranska County, Croatia, 2000-2004: A prospective populationbased study. Scand J Gastroenterol 2006, 41:437-44.
COSNES J, BAUGERIE L, CARBONNEL F, GENDRE JP. Smoking cessation and the course of Crohns disesase: an
intervention study. Gastroenterology 2001; 120:1093-99.
BINDER V. Genetic epidemiology in inammatory bowel
disease. Dig Dis 1998; 16:351-5.
VERMEIRE S, RUTGEERTS P. Current status of genetics
research in inammatory bowel disease. Genes Immun
2005; 6:637-45.
AHMAD T, SATSANGI J, MCGOVERN D, BUNCE M, JEWELL
DP. Review article: the genetics of inammatory bowel
disease. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:731-48.
VUCELI, B. Upalne bolesti crijeva. U: Vuceli B i sur. ur.
Gastroenterologija i hepatologija. Zagreb: Medicinska naklada; 2002, str. 723-60.
TRAVIS S. Advances in therapeutic approaches to ulcerative colitis and Crohns disease. Curr Gastroenterol Rep
2005; 7:475-84.
ROUSSEAUX C, LEFEBVRE B, DUBUQUOY i sur. Intestinal
antiinammatory effect of 5-ASA is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J Exp Med
2005; 201:1205-15.
CARTER MJ, LOBO AJ and TRAVIS SPL on behalf of the IBD
Section of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inammatory bowel disease
in adults. Gut 2004; 53:v1-v16.
LOFTUS EV, KANE SV, BJORKMAN D. Systematic review:
short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents
in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol
Ther 2004;19:179-89.
SANDBORN WJ, FEAGAN BG. Review article: Mild to moderate Crohns disease dening the basis for a new treatment algorithm. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18.263-7.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
MARTEAU P, PROBERT CS, LINDGREN S i sur. Combined

oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is
superior to oral therapy alone in patients with extensive
mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut 2005; 54:960-5.
VAN STAA TP, CARD T, LOGAN RF, LEUFKENS HG. 5-aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inammatory
bowel disease: a large epidemiological study. Gut 2005;
54:1573-8.
TRAVIS SP, STANGE EF, LEMANN M i sur. European based
consensus on the diagnosis and management of Crohns
disease: current management. Gut 2006;55:(Suppl1):i16-i35.
FEAGAN BG. Editorial: 5-ASA therapy for active Crohns
disease: old friends, old data and a new conclusion. Clin
Gastroenterol Hepatol 2004;2:376-78.
BEBB JR, SCOTT BB. How effective are the usual treatments for CD? APT 2004; 20:151-9.
LOCHS H, MAYER M, FLEIG WE i sur. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohns disease with mesalamine:
European Cooperative Crohns Disease Study VI. Gastroenterology 2000;118:264-73.
FRANCHIMONT D, KINO T, GALON J i sur. Glucocorticoids
and inammation revisited: the state of the art. Neuroimmunomodulation 2003; 10:247-60.
BARON JH, CONNELL AM, KANAGHINIS TG i sur. Outpatient
treatment of ulcerative colitis: comparison between three
doses of oral prednisone. BMJ 1962; 2:441-3.
KANE SV, SCHOENFELD P, SANDBORN W i sur. Systematic
review: the effectiveness of budesonide for Crohns disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1509-17.
MCGOVERN DPB, TRAVIS SPL. Thiopurine therapy: when
to start and when to stop. Eur J Gastroenterol Hepatol
2003;15:219-24.
FRASER AG, ORCHARD TR, JEWELL DP. The efcacy of azathioprine for the treatment of inammatory bowel disease:
a 30 year review. Gut 2002;50:485-9.
RUTGEERTS P, VAN ASSCHE G, VERMEIRE S. Review article:
iniximab therapy for inammatory bowel disease seven
years on. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:451-63.
MARSHAL JK, IRVINE EJ. Rectal corticosteroids versus
alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis.
Gut 1997; 40:775-81.
HANAUER SB. Dose-ranging study of mesalamine (Pentasa) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multi-centred placebo-controlled
trial. The US PENTASA Enema study group. Inamm Bowel
Dis 1998; 4:79-83.
HAWTHORNE AB. Ciclosporin and refractory colitis. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2003; 15:239-44.
62
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 53 - 62
20.9.2006 14:15:51
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Funkcionalne gastrointestinalne bolesti:

sindrom iritabilnoga crijeva
Functional Disorders of the Gastrointestinal Tract:
Irritable Bowel Syndrome
Ante Bili1, Dragan Juri1, Mate Mihanovi2
OB Sveti Duh
10000 Zagreb, Sv. Duh 64
2
Psihijatrijska bolnica Sveti Ivan
10090 Zagreb, Jankomir 11
Saetak
Summary
Funkcionalni poremeaji probavnoga sustava

spadaju meu najee bolesti. Sindrom iritabilnoga crijeva
(SIC) obuhvaa vie od 40% svih bolesnika u gastroenterolokim
ambulantama. Ako ne postoje simptomi alarma, Rimski kriteriji
su pouzdani parametri za dijagnozu sindroma iritabilnoga crijeva. Kljuni simptomi su uktuirajua bol ili nelagoda u abdomenu
koji se najee poboljaju nakon defekacije karakteristine po
promjenama u frekvenciji i konzistenciji stolice. Za sada ne postoje dijagnostiki laboratorijski testovi koji bi bili karakteristini
za sindrom iritabilnoga crijeva. Lijeenje sindroma sastoji se od
psiholokih, dijetetskih i farmakolokih intervencija. Spazmolitici i antidepresivi su danas meu najee primjenjivanim
lijekovima, premda se poinju rabiti i preparati koji moduliraju
serotoninergiku funkciju u bolesnika sa sindromom iritabilnoga
crijeva.
Functional bowel disorders are among the

most frequent diseases in medicine. Irritable bowel syndrome
accounts for 40% of all gastroenterology outpatient referrals.
Rome criteria can be used to diagnose irritable bowel syndrome
with condence if alarm features are absent. Key symptoms are
abdominal pain or discomfort often relieved by defecation and
associated with altered bowel frequency and consistency. There
are still no valuable diagnostic laboratory tests for irritable
bowel syndrome. Irritable bowel syndrome treatment consists
of psychological, dietary and pharmacological approaches.
Antispasmodics and antidepressants are among the most commonly used drugs at present. There are several serotonergic
modulating agents to be used throughout the world.
Kljune rijei:
Key words:
funkcionalne bolesti probavnoga sustava,

sindrom iritabilnoga crijeva, dijareja, konstipacija, terapija
Funkcionalni poremeaji probavnoga sustava svrstavaju

se meu najee bolesti, a zahvaaju veliki postotak
odrasle populacije. Najei su funkcionalna dispepsija
u gornjem i sindrom iritabilnoga crijeva u donjem dijelu
probavnoga trakta. Trokovi lijeenja funkcionalnih bolesti
gastrointestinalnoga sustava izrazito su visoki i imaju
vanu ulogu u kreiranju socijalnog i zdravstvenog sustava
bilo koje zemlje. U zadnja dva desetljea uinjen je velik
pomak u razumijevanju ziologije probavnoga sustava
ukljuujui motilitet, apsorpciju i molekularnu biologiju
gastrointestinalnih bolesti. Zahvaljujui tomu pojavljuju se
i novi lijekovi u lijeenju funkcionalnih bolesti, kao to je to
sluaj s lijekovima koji djeluju na serotoninergiki sustav,
a primjenjuju se u bolesnika sa sindromom iritabilnoga
crijeva.
functional gastrointestinal disorders, irritable

bowel syndrome, diarrhoea, constipation, treatment
Denicija sindroma iritabilnoga

crijeva i uvodne napomene
Sindrom iritabilnoga crijeva (SIC) funkcionalni je poremeaj
probavnoga sustava koji karakteriziraju bol u abdomenu
povezana s defekacijom, poremeaj defekacije te distenzija trbuha.
Sindrom iritabilnoga crijeva prisutan je u medicinskoj
terminologiji od 1979. (Thompson) pod razliitim nazivima
(mukozni kolitis, iritabilni kolon, spastini kolon) koji su se
uglavnom odnosili na poremeaje debeloga crijeva. Takva
terminologija posljedica je zapaanja kliniara, obino na
osnovi prisutnosti radiolokih znakova spazma debeloga
63
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
3OK 06 Bilic.indd 63
20.9.2006 14:16:03
A. Bili i sur. Funkcionalne gastrointestinalne bolesti: sindrom iritabilnoga crijeva
crijeva tijekom irigograje ili naglih kontrakcija rektosigmoidalnog segmenta kod insuacije zraka pri endoskopiji.
Manning i sur. poblie su 1978. odredili sindrom iritabilnoga crijeva kao poremeaj defekacije udruen s bolima u
abdomenu. Poslije su ovi kriteriji promijenjeni i dopunjeni
te dobili naziv Rimski kriteriji za sindrom iritabilnoga crijeva (tablica 1). Rimski kriteriji korisni su za razlikovanje
SIC-a od drugih sindroma, kao to su kronina konstipacija
i kronina bol u abdomenu, a koji su se prije svrstavali u
zajedniku skupinu. Za razliku od tih entiteta, u sindromu
iritabilnoga crijeva bol je iregularna u javljanju te nepredvidiva, a sama je defekacija povezana sa subumbilikalnom
abdominalnom boli. Psihijatrijski poremeaji, za koje se
prije smatralo da su nezaobilazni u tih bolesnika, nisu se
pokazali izrazito specinom znaajkom SIC-a, ali su esto
povezani s kroninom intraktabilnom abdominalnom boli,
pri emu je defekacija obino normalna (1-3).
Tablica 1. Rimski kriteriji za dijagnozu sindroma iritabilnoga
crijeva
Kontinuirani ili rekurentni sljedei simptomi u trajanju od
najmanje 3 mjeseca:
1. Bol ili nelagoda u abdomenu koja:
Poputa s defekacijom; i/ili
Povezana s promjenama u frekvenciji stolice; i/ili
Povezana s promjenama u konzistenciji stolice; i
2. Pozitivne dvije ili vie od sljedeih toaka, u najmanje
1/4 epizoda ili dana:
Promjene u frekvenciji stolice
(vie od 3 na dan ili manje od 3 na tjedan);
Promjene u obliku stolice
(kugliasta/tvrda ili mekana/tekua);
Promjene u pasai stolice
(napinjanje, urgencija, inkompletna evakuacija);
Sluz u stolici; i/ili
Napuhivanje ili osjeaj distenzije abdomena.
Epidemiologija SIC-a
Simptomi funkcionalnih poremeaja GI sustava imaju
visoku incidenciju i prevalenciju u opoj populaciji. Tako se
procjenjuje da je prevalencija SIC-a u zemljama zapadne
populacije izmeu 8 i 19%. ini se da je slina prevalencija
i u Kini, a neto nia na Tajlandu. Iako veina bolesnika sa
SIC-om i ne dolazi lijeniku, procjenjuje se da na SIC otpada 20 do 50% posjeta gastroenterolokim ambulantama.
Na prevalenciju sindroma utjeu socijalni i kulturni faktori razliitih drutava. Dok se SIC rijetko dijagnosticira u
Ugandi, esto je prisutan na Indijskom potkontinentu, u
Japanu te u Junoj Africi. U zapadnjakim populacijama
ei je u ena, dok u Indiji 20 do 30% ena od ukupne
populacije oboli od SIC-a. Prevalencija SIC-a u SAD-u
kree se oko 2,9% ope populacije pri emu su najee
pogoene ene srednje ivotne dobi. No, veina bolesnika
sa SIC-om ne trai lijeniku pomo, iz ega proizlazi da je

prevalencija SIC-a u opoj populaciji uvelike podcijenjena.
Tako je npr. jedno veliko istraivanje u amerikoj populaciji
pokazalo da je 9,4% testirane populacije ispunjavalo Rimske kriterije za SIC.
Cijena lijeenja tih bolesnika, kao i posrednih trokova
tipa izostanaka s posla, nepotrebne dijagnostike obrade,
tovie, nepotrebnih kirurkih zahvata, neadekvatnog
lijeenja, izuzetno je visoka (4-6).
Na alost, do sada ne postoje cjeloviti epidemioloki
podaci o SIC-u za Hrvatsku.
Patoziologija sindroma
iritabilnoga crijeva
U patoziologiji sindroma iritabilnoga crijeva i dalje ostaje
otvoreno pitanje u kojoj je mjeri to motoriki, odnosno
senzoriki poremeaj gastrointestinalnoga trakta. S obzirom na to da je sam proces defekacije motoriki proces
te da je u sklopu sindroma prisutan poremeaj defekacije,
moe se zakljuiti da je rije i o motorikom poremeaju.
No, urgencija za defekaciju koja je prisutna u bolesnika
sa SIC-om moe biti posljedica i senzorikog poremeaja
na razini detekcije ili interpretacije senzorike informacije
te, konano, njezina pogrena interpretacija vodi urgenciji,
premda u rektumu ima malo ili gotovo nita stolice. Slino
je i s uestalom potrebom za mokrenjem koja je esto
prisutna u tih bolesnika.
U cjelini uzevi, postoje dvije vrste nalaza motorikih
promjena u bolesnika sa sindromom iritabilnoga crijeva.
U prvu skupinu ubrajaju se one motorike promjene koje
se nalaze i u zdravih ispitanika, ali je uestalost tih promjena statistiki signikantno via u bolesnika sa SIC-om.
Drugoj skupini promjena pripadaju specine motorike
promjene koje se nalaze samo u bolesnika sa SIC-om i u
klinikoj praksi mogu posluiti kao pozitivni dijagnostiki
testovi (7, 8).
Ve su odavno u bolesnika sa SIC-om opisane motorike
promjene na kolonu. Te promjene ukljuuju ekscesivne
haustracije ili kontrakcije tijekom irigograje, brze kontrakcije i relaksacije rektuma tijekom proktosigmoidoskopije
(winking rectum). Poslije su objektivne studije motiliteta
pokazale razliite motorike promjene debeloga crijeva.
Tako je utvreno postojanje razlike u izbijanju kratke i duge
aktivnosti iljaka izmeu zdravih ispitanika i bolesnika s
konstipacijom i bolima u abdomenu ili s dijarejom.
Otprije je poznato da se u nekim znanstvenim studijama opisivalo postojanje mioelektrinog ritma kolona karakteristine frekvencije od 3 ciklusa/min kao
prevladavajue forme mioelektrine aktivnosti u bolesnika sa SIC-om. No, pokazalo se da takav ritam postoji
i u psihoneurotiara bez SIC-a, ali isto tako i da nema
promjene aktivnosti, premda bolesnici nemaju tegoba u
smislu SIC-a. U svakom sluaju ova zapaanja imaju malu
praktinu vanost za kliniara (9, 10).
64
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:38
Promatrajui dostupne podatke iz studija o motorikoj

aktivnosti debeloga crijeva u bolesnika s iritabilnim crijevom i u zdravih ispitanika, mogue je utvrditi statistiki
signikantne razlike izmeu skupina. No, ne postoji
specina, prepoznatljiva motorika aktivnost za sindrom
iritabilnoga crijeva.
No, poznato je i to da je motorika funkcija crijeva u bolesnika sa SIC-om poremeena te bi i iz toga razloga boli u tih
bolesnika bile izraenije nego u zdravoj populaciji. Stresni
dogaaji iz ivota mogu promijeniti funkcionalne znaajke
tankog ili debelog crijeva, a poznato je da upravo takvi
dogaaji esto prethode napadaju simptoma SIC-a.
Odavno je poznato da bolesnici s funkcionalnim poremeajima gastrointestinalnoga trakta imaju i poremeaje

motiliteta proksimalnog dijela tankoga crijeva. U velikog
broja bolesnika registriraju se abnormalne sekvencije
klasteriranih kontrakcija, osobito u tijeku izlaganja bolesnika stresu, a veinom su te epizode povezane s osjeajem
nelagode u abdomenu. Nadalje, u nekih bolesnika ne vidi
se III. faza motorike aktivnosti tijekom stresa, to se ne
dogaa u bolesnika s drugim funkcionalnim poremeajima.
Pojava klasteriranih kontrakcija specian je marker za
sindrom iritabilnoga crijeva i upuuje na injenicu da ova
bolest zahvaa i tanko i debelo crijevo. Naime, u bolesnika
sa SIC-om karakteristino je pojavljivanje klasteriranih
kontrakcija u trajanju vie od 10 minuta, to se ne dogaa
u zdravih ispitanika.
Veina studija pokazuje da su poremeaji raspoloenja te

osobnosti, kao i razliite psihijatrijske bolesti, uestaliji u
bolesnika sa SIC-om. Nadalje, utvrena je via uestalost
depresije, paninih poremeaja i agorafobije u tih bolesnika. Zanimljivo je i to da je prema nekim istraivanjima
psiholoki prol i prol osobnosti slian u bolesnika sa SIC-om koji ne posjeuju lijenika, kao i u osoba bez simptoma
te da je meu bolesnicima sa SIC-om u tercijarnim zdravstvenim ustanovama znatno via prevalencija psiholokih
poremeaja. U svakom sluaju, ovi psiholoki faktori zahtijevaju posebnu dijagnostiku panju osobito u bolesnika
sa SIC-om u tercijarnim medicinskim ustanovama, premda
nisu toliko vani u postavljanju same dijagnoze sindroma
iritabilnoga crijeva (3, 12, 13).
Podraaji koji generiraju osjeaj boli iniciraju neuronski

prijenos informacije koja mora proi crijevni ivani sustav,
njegovu simpatiku i parasimpatiku vezu za sredinji
ivani sustav te uzlazne putove u kraljeninoj modini do
centara u srednjem i stranjem dijelu mozga, prije negoli
dospiju u cerebralni korteks. Simptomi boli ili napuhivanja
u abdomenu mogu biti pojaani ili suprimirani zbivanjima
bilo gdje u tijelu ili u mozgu. Bolni ili ugodni somatski
podraaji, snane emocije, spoznajno iskustvo mogu modicirati nain percepcije visceralne senzacije.
Klinika slika SIC-a
Na osnovi dosadanjih spoznaja moda je SIC najbolje

shvatiti kao rezultat i motorike (eferentne) i senzorike
(aferentne) disfunkcije. Crijevni ivani sustav nije samo
subjekt nocicepcije nego je takoer izloen centralnim i
somatskim utjecajima. Rije je o vrlo kompleksnom sustavu u koji je ukljuen velik broj neuroreceptora od kojih
mnogi postoje i u SS-u. Na osnovi toga se dolo i do
tvari koje bi mogle imati potencijalni terapijski uinak u
bolesnika sa SIC-om. U te tvari ubrajaju se antikolinergici
(M1-3), opijati (delta, mu), antagonisti 5-hidroksitriptaminskih receptora (5-HT1-12), gamaaminomaslana kiselina
(GABA), antagonisti kolecistokinina (CCK), 1-adrenergiki
agonisti te mnogi drugi. No, ini se prejednostavnim
shvaanje da je receptorska disfunkcija odgovorna za ovaj
poremeaj i da e se problem rijeiti jednostavnom primjenom pojedinog antagonista ili agonista (11).
Psiholoka pozadina u bolesnika sa SIC-om. I dalje ostaje
nepoznato koliko je simptomatologija SIC-a posljedica normalne percepcije abnormalne funkcije ili abnormalne percepcije normalne crijevne funkcije. Ima i nekih tumaenja
problema u smislu kako bi prolongirana stimulacija ili neka
noksa mogla senzibilizirati receptore u crijevu s normalnim
pragom podraaja. Na taj bi nain prije normalan nociceptor okidao centralne mehanizme koji bi pojaavali i
odravali simptome unato injenici da je stimulacija ve
prije prestala.
U prepoznavanju sindroma iritabilnoga crijeva od najvee je

vanosti paljiva interpretacija znaajki stolice i defekacije
te boli u abdomenu. Boli u trbuhu koje su na bilo koji
nain povezane s defekacijom imaju veliko dijagnostiko
znaenje, za razliku od boli koje se javljaju ili pojaavaju pri
pokretima, mokrenju i menstruaciji te su najee drugog
uzroka. esto se bolesnice sa SIC-om zbog boli u maloj
zdjelici upuuju ginekologu, u drugih je prisutna dispareunija ili druga seksualna disfunkcija. Intenzitet i lokacija
abdominalne boli u sklopu sindroma iritabilnoga crijeva
podloni su izrazitim varijacijama, ak i u istog bolesnika. U
oko 25% bolesnika bol je locirana u hipogastriju, na desnoj
strani trbuha u 20%, na lijevoj takoer u 20% sluajeva,
a 10% bolesnika navodi bol u epigastriju. Bol je obino
grevita, otra ili tupa, ili je pak bolesnici ne mogu denirati. Moe biti blaga te je bolesnici zanemaruju i toleriraju
ili moe biti toliko izraena da remeti dnevne bolesnikove
aktivnosti. Obino nije prisutna dok bolesnik spava (13).
Mnogi bolesnici navode pogoranje bolesti u stresnim
stanjima, tekoama u poslu ili braku. Defekacija dovodi
do poboljanja simptoma iritabilnoga crijeva, dok objedovanje izaziva pogoranje, i to obino 60 do 90 min
nakon uzimanja jela. Progredirajua bol, koja bolesniku
remeti san, izaziva anoreksiju ili dovodi do gubitka na
tjelesnoj teini, a diferencijalnodijagnostiki gledajui, trai
iskljuenje organske bolesti (14).
Bolesnici esto rabe termine proljev i konstipacija, to
kliniara moe navesti na pogrean trag. Stolica moe biti
solidne konzistencije, premda se uestalo pojavljivala,
naprezanje pri defekaciji moe se pojaviti i pri mekoj ili
tekuoj stolici. Neki bolesnici imaju osjeaj lanih poziva
na stolicu te se osjeaju konstipiranima, imaju osjeaj
nepotpune evakuacije koja ih ponovno tjera na defekacijsko naprezanje unato tomu to je stolica evakuirana. U
bolesnika sa sindromom iritabilnoga crijeva koji naginju
65
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:38
proljevima stolica je uestala i tekua, no normalnoga ukupnog dnevnog volumena. Proljevaste stolice najee se
javljaju tijekom dana, a 36% bolesnika ima urgenciju za
stolicu nedugo nakon objedovanja. U 50% bolesnika sa
SIC-om pojavljuje se i sluz u stolici, a u jednoj studiji koja je
nedavno objavljena vidljiva je via uestalost pojavljivanja
sluzavih stolica, osjeaja nepotpunog pranjenja rektuma,
kugliasto formirane stolice te napuhnutosti u ena nego
u mukaraca.
Oblik sindroma iritabilnoga crijeva s

dominantnim proljevima
Podskupina s dominantnim proljevom najrjei je oblik
simptoma iritabilnog crijeva koji se ponekad izmjenjuje
s konstipacijom, a vezan je uz boli i/ili napuhavanje
razliitog intenziteta. Stolica je ili uestalija od tri puta na
dan ili je kaaste (vodenaste) konzistencije. Ponekad se
ne nalazi ni jedan od ova dva navedena znaka, nego bolesnici opisuju da imaju potrebu hitnog pranjenja crijeva
te osjeaj napinjanja prilikom pranjenja, a da je stolica
uredne konzistencije i uestalosti (15). Javlja se ee u
jutarnjim satima. Patognomonino je da se u stolici pojavljuje bijela sluz (mukus), a kako postoji vie stolica na dan,
ona sama bez fecesa ini sadraj stolice. Pseudodijareja je
pojava uestalog pranjenja normalne stolice. Dogovoreno
je da se radi o dijareji kada je masa stolice koja se izluuje
dnevno prilagoena lokalnomu stanovnitvu, a to znai za
stanovnike zapadne Europe i Sjeverne Amerike vea od
200 g na dan, no ne prelazi nikada vie od 500 g na dan
(16-18).
Diferencijalnodijagnostiki treba iskljuiti mnoge bolesti
koje se veu uz kronini proljev: upalne bolesti (inamatorne bolesti crijeva Crohnova bolest i ulcerozni kolitis
te infektivne bolesti), osmotske dijareje (sindrom kratkog
crijeva, insucijencija pankreasa, kolonizacija bakterijama,
interakcija s lijekovima), sekretorni proljevi (karcinoid, VIP-om), fakticijske dijareje, proljevi kod neurolokih bolesti
itd. U skupini funkcionalnih poremeaja probavnoga sustava koji uzrokuju dijareju nalazi se i idiopatska funkcionalna dijareja (1). Kao i kod ostalih entiteta slinih SIC-u, da
bi se dokazala funkcionalna dijareja, potrebno je iskljuiti
SIC i potvrditi da proljev nije vezan uz bolne simptome i da
ne postoji osjeaj hitnosti ili urgencije crijeva (odlaska na
nunik) (19).

predominacijom zatvora
66
U ovoj se podskupini radi o konstipaciji koja je vezana

uz poremeaj motiliteta crijeva. Iako je broj stolica u
broju dana najjednostavniji parametar za opisivanje konstipacije, u mnogim se sluajevima radi o redovitoj stolici
s oteanom defekacijom. Bolesnici navode da imaju neredovitu stolicu (rjee od tri puta na tjedan), malog lumena,
suhe i tvrde konzistencije, povezuju je i s isputanjem
plinova (14). Digitorektalnim pregledom ampula je prazna
jer se poremeaj motiliteta zbiva na viim razinama crijeva.

Ponekad uz uobiajen ritam pranjenja crijeva navode
otean prolaz kroz zavrni dio probavne cijevi uz potrebu
napinjanja pri defekaciji. Suha i tvrda stolica posljedica je
resorpcije vode iz fecesa koji dulje vrijeme stoji u zavrnom
dijelu probavnog sustava (20, 21). Zajednikim je konsenzusom donesena i granica teine stolice koja ne smije
prelaziti vie od 35 g na dan da bi se poremeaj nazvao
konstipacijom. Osim sindroma iritabilnoga crijeva postoji
niz ostalih bolesti koje se mogu manifestirati konstipacijom: konstipacija izazvana lijekovima (ovisnost o laksativima, antacidi, analgetici, antiparkinsonici itd.), konstipacija
koja je posljedica endokrino-metabolikih poremeaja
(dijabetes, uremija, hipotireoza, trudnoa itd.), konstipacija neurogene prirode (morbus Hirschsprung, multipla
skleroza, tumori lene modine itd.), konstipacija koja je
nastala opstrukcijom lumena (tumori, Crohnova bolest,
strikture, ishemiki kolitis itd.). Za razliku od SIC-a idiopatska funkcionalna konstipacija nije vezana uz osjeaj boli ili
nelagode koji nestaje nakon defekacije, dok su sve ostale
opisane tegobe identine. Da bi se denirala idiopatska
funkcionalna konstipacija, potrebno je primarno iskljuiti
sindrom iritabilnoga crijeva (22, 23).

dominantnom boli u abdomenu i nadutosti
Abdominalna bol prisutna je u gotovo svih bolesnika sa
sindromom iritabilnoga crijeva. Njezina je lokalizacija varijabilna: najee se osjea u hipogastriju, donjem lijevom
kvadrantu, periumbilikalno itd. Poznato je da izvor boli
moe biti i u splenikoj eksuri tako da se iri u prsni ko i
lijevu ruku inei tzv. sindrom splenike eksure (24). Bol
koja je povezana sa sindromom iritabilnoga crijeva moe
biti lokalizirana u bilo kojem dijelu abdomena te zbog toga
imitira simptome gotovo svih abdominalnih bolesti. Svojim
intenzitetom varira od blage nelagode pa do boli koje neke
ene usporeuju s poroajem (25). Peristaltika je uvijek
prisutna. esto se uz bol javlja i napuhavanje, naoticanje
trbuha tako da se ono moe utvrditi i mjerenjem.
Smatra se da je bolnost najjaa kada plin distendira
spastiki rektum i sigmu, a distenzija se pojaava zatvaranjem ileocekalne valvule. Slian se model boli nalazi
u neonatalnoj dobi kod aerofagije dojeneta (26). Uzrok
nelagode je kombinacija poremeaja motiliteta (spazam
rektuma) koji ima za posljedicu nakupljanje plina i distenziju stijenke (aktivacija mehanoreceptora visceralna
hipersenzitivnost), a na kraju zavrava bolnou. Ispitujui
toleranciju na bol zdravih ljudi i onih koji imaju SIC, osim
ve navedene injenice da je prag podraaja skupine
sa SIC-om nii nego u zdrave populacije, dolo se i do
idue zanimljive injenice (27): zdravi ispitanici kojima je
postavljen balon u rektum i distendiran do granice boli
javljali su nelagodu samo u lijevom donjem kvadrantu, a
bolesnici koji su imali SIC javljali su i uz mnogo nii prag
podraljivosti iru lokalizaciju nelagode u abdomenu.
Pokus je ponavljan i na ostalim lokalizacijama te je uvijek primijeeno da se bol javlja u irem podruju nego u
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:39
zdravih osoba. Bolesnik s peptikim ulkusom vrlo e precizno pokazati mjesto bolnosti te detaljno lokalizirati toku
najizraenije bolnosti, dok e bolesnik sa SIC-om pokazivati ili cijeli abdomen ili neki njegov vei dio i neodreeno
opisivati nastup i karakter boli (28, 29). Upravo navedena
injenica ini lokalizaciju boli u abdomenu kod bolesnika
sa SIC-om teko verbalno objanjivom. Iako bolnost moe
biti jaeg intenziteta, rijetko budi bolesnika iz sna (30).
Funkcionalna idiopatska abdominalna bol za razliku od
boli u sklopu sindroma iritabilnoga crijeva nije vezana uz
poremeaj defekacije ili frekvencije motiliteta crijeva. Da
bi se postavila ta dijagnoza, potrebno je iskljuiti SIC te
potvrditi boli koje nisu organske naravi, s tim da tegobe
traju dulje od 6 mjeseci. Npr. kod oblika iritabilnoga crijeva
s dominantnim bolima i/ili napuhavanjem bol je vezana uz
defekaciju, dok funkcionalna abdominalna bol nije u vezi s
uestalou pranjenja crijeva (31, 32).
Nekolonski simptomi u sklopu sindroma

U bolesnika sa sindromom iritabilnoga crijeva esti su i
drugi gastrointestinalni, somatski ili psihiki simptomi kao
to su garavica, bromialgija, glavobolja, bol u leima,
simptomi vezani uz genitourinarni trakt te seksualna
disfunkcija. Simptomi gornjeg dijela probavnoga sustava,
kao to su garavica, rana sitost, munina i povraanje,
prisutni su u 25 do 50% bolesnika, a intermitentna dispepsija javlja se u ak do 90% sluajeva (27). Bolesnici s
funkcionalnim poremeajima crijeva, u odnosu na zdravu
populaciju, tri puta ee posjeuju lijenike u primarnoj
praksi zbog tegoba koje nisu vezane za gastrointestinalni
sustav, a ee su i apendektomije te histerektomije u toj
bolesnikoj populaciji. Nadalje, bolesnici sa SIC-om imaju
u odnosu na zdravu populaciju viu incidenciju peptike
ulkusne bolesti, hipertenzije, boli u leima, osipa, gubitka
koncentracije, nesanice, palpitacija te sindroma kronine
iscrpljenosti (33).
Dispepsija je stalna ili povremena abdominalna bol ili nelagoda lokalizirana u gornjem dijelu abdomena (1). Javlja
se toliko esto sa SIC-om da je neki smatraju dijelom njegove klinike slike. U svakom sluaju kod dispepsije funkcionalne naravi, bez preklapanja simptomatologije sa SIC-om ne postoji poremeaj defekacije. Treina bolesnika s
dispepsijom nema tegoba s defekacijom, a ostali pokazuju
sline poremeaje motiliteta i hipersenzitivnosti u tankom i
debelom crijevu te gornjem probavnom traktu (26).
Ostali nekolonski simptomi esto su vezani uz prije navedeni psiholoki prol osobe: depresija, letargija i anksioznost
koji moduliraju i kliniku sliku ostalih tjelesnih tegoba.
Valja imati na umu da SIC moe koegzistirati i s nekom
organskom bolesti probavnoga sustava. Stoga je posebno
vano obratiti pozornost na postojanje vruice, krvarenja
iz probavnog sustava, gubitka na teini, anemije te drugih
simptoma i znakova bolesti koji se ne uklapaju u kliniku
sliku funkcionalnog poremeaja (6, 14, 34).
Dijagnostiki pristup bolesniku sa

SIC-om
Anamnestiki podaci. Za postavljanje dijagnoze sindroma
iritabilnoga crijeva od velikog su znaenja anamnestiki
podaci koje bolesnik iznosi te njihova interpretacija. Simptomi koje navode bolesnici sa SIC-om prisutni su i u
mnogih drugih bolesnika ukljuujui i one s malignomima,
upalnim bolestima, infekcijama, isheminim bolestima
gastrointestinalnog trakta, kao i u bolesnika s bolestima
koje primarno nisu vezane za probavni sustav. Peptika
ulkusna bolest, kamenci u unome mjehuru, intestinalna
ishemija, karcinom eluca ili guterae izazivaju boli u
gornjem segmentu probavnoga sustava, dok je bol u donjem dijelu esto u vezi s patologijom debeloga crijeva. Postprandijalna bol te napuhnutost diferencijalnodijagnostiki govore za moguu gastroparezu ili luminalnu
opstrukciju, a potrebno je iskljuiti i bolesti koje zahvaaju
genitalni i urinarni trakt. U bolesnika s dijarejom treba
iskljuiti decit laktaze, abuzus laksativa, malapsorpciju,
hipertiroidizam, upalnu bolest crijeva, parazitarne infekcije
te infektivni kolitis. U sluaju konstipacije dolaze u obzir
hipotiroidizam, hiperkalcemija, karcinom debelog crijeva,
nuspojave uzimanja antikolinergika, antihipertenziva te
antidepresiva. Konano, rijetke bolesti poput otrovanja
olovom i akutne intermitentne porrije mogu oponaati
kliniku sliku sindroma iritabilnoga crijeva (35).
Prema Manningu i suradnicima etiri se simptoma mnogo
ee javljaju u bolesnika sa sindromom iritabilnoga crijeva nego u onih s organskom bolesti. To su: poputanje
abdominalne boli nakon defekacije, proljevaste stolice
s nastupom boli, ee defekacije s nastupom boli te
abdominalna distenzija. Oko 90% bolesnika sa SIC-om ima
vie od dva ranije navedena simptoma nasuprot 30% bolesnika s organskom bolesti. Na tablici 1. navedeni su i drugi
simptomi koji se pojavljuju u bolesnika sa sindromom
iritabilnoga crijeva. Kruis i suradnici uzeli su ove kriterije
za postavljanje dijagnoze SIC-a:
1. zajedniko pojavljivanje boli, atulencije i iregularnih
defekacija,
2. simptomi perzistiraju vie od dvije godine,
3. boli pacijenti opisuju kao arenje, presijecanje, vrlo jake
ili uasne,
4. promjenjive defekacije i konstipacija,
5. stolica poput olovke ili kuglica i
6. prisutnost sluzi u stolici.
Kada se kombiniraju ova dva bodovna sustava, dobije se
senzitivnost 81% i specinost 97% u razluivanju SIC-a od
organske bolesti ili poremeaja (2, 36).
Fizikalni nalaz. Fizikalni je nalaz bitan dijagnostiki element za SIC. Valja napomenuti da ovdje nema provjerenih
zikalnih znakova koji bi bili karakteristini za sindrom.
Bolesnik moe odavati tjeskoban izgled te imati hladne
ili vlane ruke. Trbuna je stijenka difuzno osjetljiva pri
palpaciji, premda se esto moe ispalpirati i bolna cri-
67
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:39
jevna vijuga. Palpabilne tvorbe u abdomenu, adenopatija,

hepatosplenomegalija, ascites, krv u stolici te pokazatelji
autonomne i periferne neuropatije upuuju na prisutnost
organske bolesti i nisu kompatibilni sa SIC-om (11).
Laboratorijske pretrage. Tradicionalno se u bolesnika sa
SIC-om preporuuje uiniti minimum dijagnostike obrade
koja ukljuuje kompletnu krvnu sliku i sedimentaciju.
Prema nekim novijim spoznajama nema dijagnostike
koristi od rutinskih pretraga, ukljuujui i tiroidni prol te
mikrobioloko ispitivanje stolice ako ne postoje specini
anamnestiki podaci i podaci iz zikalnog nalaza koji bi
upuivali na sindrom iritabilnoga crijeva. Za bolesnike s
predominantnim proljevima potrebno je iskljuiti intoleranciju laktoze, a za one s predominantnim bolima u trbuhu
potrebno je uiniti nativni rendgenogram abdomena za
vrijeme bolne epizode kako bi se iskljuila intermitentna
crijevna opstrukcija (1).
Endoskopske pretrage. Rektosigmoidoskopija je bitna
pretraga u dijagnostici SIC-a primarno i radi iskljuenja
organske patologije sigme i rektuma, a sekundarno zato
to se insuacijom zraka u ovo podruje izaziva jaka bol
u tih bolesnika. Nadalje, u bolesnika s predominantnim
proljevima potrebno je uzeti vie sluajnih bioptikih
uzoraka sluznice kako bi se iskljuio mikroskopski ili
kolagenozni kolitis, makar sama sluznica makroskopski
izgledala uredno. U bolesnika starijih od 50 godina treba
uiniti totalnu kolonoskopiju ili, alternativno, irigograju
kako bi se iskljuio tumorski proces debeloga crijeva koji
je uestaliji u ovoj dobnoj skupini. Najee je navedena
dijagnostika obrada dostatna za iskljuenje organske
bolesti. Openito uzevi, nakon inicijalne obrade, najee,
druga dijagnostika obrada nije potrebna ni nakon vie
godina (37).
Ostale pretrage. Od ostalih pretraga, ije izvoenje ovisi
o individualnoj situaciji, mogu se uiniti ove: stolica na
okultno krvarenje, leukocite, jajaca i parazite (Giardia). U
mnogim sluajevima nita od ovoga nije potrebno (38).
Terapijski pristup kod bolesnika sa

SIC-om
Ope terapijske mjere
Prva i vjerojatno najvanija terapijska mjera jest objasniti
bolesniku narav njegove bolesti te ga razuvjeriti da boluje
od karcinoma ili koje druge teke bolesti. U nekih bolesnika u pozadini postoje i veliki psihosocijalni problemi
tako da je esto potrebno dirnuti i u sferu bolesnikove
osobnosti, skoranjih stresnih dogaaja iz ivota (rastava,
smrt voljene osobe, gubitak posla), tjeskobe, depresije.
Veina bolesnika odgovara na psiholoku potporu koju
im lijenik moe pruiti. Manji e dio bolesnika vjerojatno
trebati pomo psihologa ili psihijatra te farmakoterapijske
mjere.
68
Prema jednoj velikoj metaanalizi farmakoterapije sindroma iritabilnoga crijeva zakljuuje se da ni jedan postojei
farmakoterapijski reim nije uspjean u svih bolesnika sa

sindromom. Nadalje, veina lijenika smatra da postoji
odreena korist kada se primijeni simptomatski ciljana
terapija (24).
Dijeta
Prehrambene navike imaju veliku terapijsku vanost u
bolesnika sa SIC-om. Potrebno je izostaviti iz prehrane
kavu, alkohol, povre koje napuhuje, a kod intolerancije
laktoze i mlijeko. Takoer treba ukinuti ekscesivnu uporabu umjetnih sladila kao to su sorbitol ili manitol. Potrebno
je uzimati redovite obroke u mirnom okruju te izbjegavati
masnoe u prehrani.
U bolesnika sa sindromom iritabilnog crijeva koji pate od
ekscesivnog oslobaanja plinova potrebno je modicirati prehranu izostavljajui prehrambene namirnice koje
pospjeuju stvaranje plinova u crijevima. Na taj nain
mogue je broj atusa na dan svesti u normalne granice
(do 14/dan).
Primjena mekinja ili preparata psilija u dostatnim dozama
u najmanju ruku poboljava konstipaciju, omekava tvrda
skibala, pa stolica lake prolazi kroz debelo crijevo. Primjena tih pripravaka smanjuje segmentalnu motoriku
aktivnost crijeva, pospjeuje propulzivnu aktivnost te
pranjenje debeloga crijeva. Najbolji terapijski efekt postie
se u bolesnika s tvrdom stolicom, konstipiranih, bolesnika
s naglaenom urgencijom, a maksimalni se uinak postie
primjenom najmanje 30 g vlakana na dan. Nadalje,
postoji dobar uinak i u bolesnika s dijarejom te bolima.
Od preparata koji nadomjetaju vlakna u prehrani rabe se
jo i pektin od topljivih te celuloza ili lignin od netopljivih
pripravaka (24, 39).
Farmakoterapija SIC-a
Mnogi su se preparati primjenjivali u lijeenju SIC-a, ali
bi nakon poetnoga entuzijazma, esto uzrokovanog placebnim uinkom, ubrzo dolo do njihova naputanja. U
dananje vrijeme najee se primjenjuju lijekovi iz ovih
skupina: spazmolitici, antidepresivi, a od drugih skupina
primjenjuju se lijekovi s prokinetikim uinkom, anksiolitici, antiatulansi, analozi gonadotropin releasing hormona
te inhibitori degranulacije mastocita. Dolazi u obzir jo i
primjena nekih lijekova koji bi imali uinak na receptore
neurotransmitera, kao npr. betaadrenergiki antagonisti i agonisti, difenilhidantoin. Primjena ovih lijekova je
meutim jo uvijek u eksperimentalnoj fazi.
Spazmolitici. Od lijekova koji imaju spazmolitski uinak
primjenjuju se antikolinergici, blokatori Ca kanala i neki
drugi lijekovi koji svoj uinak ne ostvaruju mehanizmima
lijekova iz navedenih skupina. Antikolinergici su lijekovi
koji se najdue primjenjuju u terapiji SIC-a. Radi se o
lijekovima koji spazmolitski uinak ostvaruju blokiranjem
kolinergike ivane funkcije, to reducira kontraktilnu
aktivnost crijeva. Diciklomin, prinijum i cimetropijum su
lijekovi koji uspjeno djeluju na fekalnu urgenciju i boli. U
novije vrijeme primjenjuje se zamifenacin koji je crijevno
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:40
specian antagonist M3-muskarinskih receptora. Ima

dobar uinak na supresiju motorikog odgovora debelog
crijeva nakon uzimanja hrane (18, 40). Inhibitori kalcijskih kanala primjenjuju se u lijeenju bolesnika sa SICom zbog njihova relaksirajueg uinka na glatko miije
stijenke crijeva, no malo je objektivnih podataka o njihovoj
uinkovitosti. Iz ove skupine lijekova primjenjuju se: verapamil, diltiazem te oktilonijum bromid koji ima izravan
inhibicijski uinak na prijenos Ca, a slian uinak pokazuju
i pepermintno ulje te pinaverijum. Od ostalih lijekova koji
imaju spazmolitski uinak na crijevno miije, a ne pripadaju antikolinergicima ili inhibitorima kalcijskih kanala
primjenjuju se mebeverin i trimebutin. Mebeverin ima
relaksacijski uinak na crijevno miije slian papaverinskomu, a inhibira i ilealnu peristaltiku i motilitet kolona u
bolesnika sa SIC-om. Trimebutin stimulira motilitet tankoga
crijeva putem perifernih opijatnih receptora, slino morju,
a inhibira motilitet debeloga crijeva. Meutim, uinak ovih
lijekova u bolesnika sa sindromom iritabilnoga crijeva je
dvojben, a u nekim istraivanjima ne razlikuje se od uinka
placeba (1, 2, 4).
Antidepresivi. Ovi lijekovi imaju nekoliko ziolokih
uinaka koji otvaraju mogunost njihova potencijalno
korisnog uinka u lijeenju SIC-a. Imipramin, tricikliki
antidepresiv, pokazuje inhibitorni motoriki uinak na
crijeva. Neke su studije pokazale uinkovitost primjene
triciklikih antidepresiva u bolesnika sa SIC-om to se
ogledalo poboljanjem depresije, smanjenjem broja epizoda povraanja, nesanice, boli te reguliranjem dijareje.
Cilj primjene ovih lijekova je podii raspoloenje, a imaju i
posredan uinak na transit time (usporavaju), visceralnu
aferentnu funkciju itd. U nekim studijama istie se dobar
uinak kombinacije triciklikog antidepresiva s nekima
od inhibitora ponovne pohrane serotonina (uoksetin,
paroksetin), a u jednoj studiji istie se poboljanje kod
89% bolesnika koji su tretirani navedenom kombinacijom
(1, 4).
Prokinetici. Ubrzavaju tranzit sadraja crijevom, a mogu
se primjenjivati u bolesnika s predominirajuom konstipacijom. U ovu skupinu spadaju domperidon, koji djeluje
putem dopaminergikih receptora, te cisaprid, prukaloprid
i tegaserod koji stimuliraju kolinergike aktivnosti putem
5-HT4-receptora te vjerojatno i putem 5-HT7-receptora.
Antigas preparati. Radi se o lijekovima koji smanjuju
koliinu plinova u crijevima kao to su: preparati silikona
(simetikon), aktivni ugljen, beano (mikrobne alfa-galaktozidaze, smanjuje produkciju H2 u crijevu). Primjenjuju se u
bolesnika sa SIC-om kod kojih dominira nadutost i osjeaj
suvika plina u crijevima.
Analozi hormona rasta. U nekim studijama istiu se
pozitivna iskustva u lijeenju sindroma iritabilnoga crijeva
primjenom leuprolida. Uinak takvih lijekova sastoji se u
redukciji sinteze gonadotropina i posljedinom smanjivanju varijacija luenja gonadalnih hormona, to pozitivno
utjee na simptome iritabilnoga crijeva.
Antiaferentni lijekovi. Radi se o novijoj skupini lijekova iji

se utjecaj ogleda u modiciranju aferentnog luka inervacije crijevnoga ivanog sustava. Djeluju putem sljedeih
mehanizama: modikacija oslobaanja medijatora boli
u stijenci crijeva, modikacija na perifernim aferentnim
receptorima, inhibicija aferentne transmisije, modikacija
aferentne aktivnosti u SS-u. U ovu skupinu lijekova
spadaju agonisti kappaopioidnih receptora (fedotozin:
smanjuje visceralnu percepciju), antagonisti 5-HT3-receptora (alosetron: pospjeuje kolonov transit time te rektalni compliance, primjena u predominantnoj dijarealnoj
formi SIC-a), antagonisti 5-HT4-receptora i somatostatin.
Alternativni preparati. Fumaria ofcinalis, Curcuma xanthorrhizia, Ayurveda bez sigurnih su dokaza djelotvornosti
u dvostruko slijepim pokusima. Smrznute kulture Streptococcus faeciuma u jednoj su studiji pokazale ekasnost u
81% bolesnika naspram 41% kod placeba, no jo uvijek su
podaci nedostatni.
Ne postoji ni jedan lijek za koji je sigurno dokazano da
pomae u svih bolesnika sa SIC-om. No, u odreenim
situacijama, kada plinovi, konstipacija, dijareja ili bol u
abdomenu postaju dominantna pojava, moe se primijeniti
terapija usmjerena prema specinom simptomu (1-4).
Psiholoki i bihejvioristiki terapijski pristup. Ove metode
lijeenja primjenjuju se u bolesnika u kojih se prije opisanim terapijskim mjerama ne postie adekvatan uinak.
Primjenjuju se razliite metode: hipnoterapija, biofeedback, stress management / relaksirajui programi itd.
Stupnjevani, multikomponentni terapijski pristup. Bolesnici sa SIC-om koji dolaze u gastroenteroloke ambulante, odnosno u tercijarne zdravstvene centre, vie su
optereeni tegobama te pokazuju tendenciju depresiji,
anksioznosti, paninom ponaanju ili drugim psihosocijalnim poremeajima. Bolesnici pak koji posjeuju uglavnom
primarne ili sekundarne centre, obino su u nekoj srednjoj poziciji naspram onih sa SIC-om koji uope ne trae
lijeniku pomo (4).
Stoga je u primarnoj praksi obino dovoljna pozitivna dijagnoza, razgovor s bolesnikom te pojanjenje naravi bolesti,
razuvjeravanje o malignoj bolesti te savjeti o prehrani.
Primjena mekinja i preparata bogatih vlaknima obino e
pomoi bolesniku. Bolesnici u kojih nema poboljanja ili
su upueni u specijalistiku ambulantu, zahtijevaju dodatnu panju. Promjena naina ivota (prestanak puenja,
redovita prehrana, bez smjenskoga rada itd.) te primjena
antistresnog programa ili relaksacijske terapije moe biti
korisna. Ako je prisutan odreeni simptom koji dominira
tijekom dana, potrebno ga je ciljano farmakoloki tretirati
(tablica 2).
Kod bolesnika sa SIC-om i predominacijom konstipacije
preporuuju se sljedee terapijske smjernice: poveati volumen stolice, smanjiti naprezanje pri defekaciji, poveati
69
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:40
Tablica 2. Simptomatska terapija u bolesnika sa sindromom

Simptom
Lijek
Doza
Dijareja
Loperamid
1-2 tablete prema

potrebi, najvie 6
tableta
Kolestiramin
1-2 vreice prije

spavanja
Mekinje
1 lica, 3x na dan
Psilijum
1 lica, 3x na dan
Konstipacija
Abdominalna bol
Plinovi/
napuhnutost
Kod bolesnika s dominantnom dijarejom potrebno je

prilagoditi dijetu te eliminirati tetne navike. Od lijekova
se esto rabe agonisti opijatnih receptora (loperamid,
difenoksilat+atropin) koji imaju dobru uinkovitost. Primjena spazmolitika u bolesnika s proljevima korisna je u
suprimiranju gastrokolinog odgovora, a povoljne rezultate
daju i antidepresivi te kolestiramin.
Bolesnici u kojih se i dalje ne postigne zadovoljavajui
uspjeh, terapijski su vrlo izazovni. Prije navedene mjere
mogu se revidirati i intenzivirati. Valja pomiljati i na
mogunost alternativne dijagnoze te prema potrebi uiniti
nove dijagnostike pretrage. Ako postoji psihijatrijski
poremeaj, potrebno ga je lijeiti.
Laktuloza
1-2 lice uveer
PEG otopina
240 ml uveer
Antikolinergici
uzeti prije jela ako

bol nastupa poslije
Tricikliki
antidepresivi
kod teih boli
Bolesnici sa sindromom iritabilnoga crijeva trebaju i emocionalnu potporu koja bolesniku prua dodatan osjeaj
panje i razumijevanja, a za to je obino u najboljoj poziciji
njegov obiteljski lijenik (1, 2).
Simetikon
1-2 tablete prema

potrebi
Zakljuci
Beano
1-2 kapljice uz jelo
PEG= polietilen glikol
Sindrom iritabilnoga crijeva funkcionalni je poremeaj crijeva visoke uestalosti.

Osobito je zastupljen u mlaim dobnim skupinama.
unos vlakana, a od laksativa se primjenjuju volumna sredstva i osmotski laksativi. Prokinetik moe biti od koristi
kod nekih bolesnika, a potrebno je izbjegavati dugotrajnu
uporabu stimulirajuih laksativa zbog pogibli od neuralnih
oteenja crijeva.
Terapijski pristup je multikomponentan i stupnjevit, a zahtijeva veliki angaman i bolesnika i lijenika.

Novosti u lijeenju sastoje se u primjeni lijekova koji
bi djelovali na aferentnu hipersenzitivnost i crijevnog, i
sredinjega ivanog sustava, no potrebno je vie podataka kako bi se donijeli valjani zakljuci o njihovoj djelotvornosti.
Literatura
1.
2.
HASLER WL, OWYANG C. Irritabile bowel syndrome. U:

Yamada T i sur, ur. Textbook of gastroenterology. Philadelphia-New York-Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins
1999: 1884-903.
WINGATE DL. The irritable bowel syndrome. U: Kumar D,
Winigate D, ur. An illustrated guide to gastrointestinal
motility. London: Churchill Livingstone, 1993: 583-93.
3.
4.
BILI A, JURI D. Motilitet probavnog sustava. U: Vuceli

B. ur. Gastroenterologija i hepatologija. Zagreb: Medicinska naklada, Zagreb, 2002.
TALLEY NJ, ZINSMEISTER AR, MELTON U. Irritable bowel
syndrome in a community: symptom subgroups, risk factors and health care utilization. Am J Epidemiol 1995;
142:76-3.
70
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:41
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
HEATON KW, ODONELLY ILL, BRADDON FEM, MOUNTFOTD RA, HUGES AO, CRRIPS PJ. Symptoms of irritable
bowel syndrome in a British human community, consulters
and non-consulters. Gastroenterology 1992; 102:1962-7.
KAY L, JORGENSEN T, JENSEN KH. The epidemiology of irritable bowel syndrome in a random population: prevalence,
incidence, natural history and risk factors. J Intern Med
1994; 236:23-30.
LIND CD. Motility disorders in the irritable bowel syndrome.
Gastroenterol Clin North Am 1991;20:279-95.
MAYER EA, RAYBOULD HE. Role of visceral afferent mechanisms in functional bowel disorders. Gastroenterology
1990; 99:1688-704.
GROTZ RL, PEMBERTON JH. Abnormalities of anorectal
function. U: Kumar D, Wingate D, ur. An Illustrated Guide
To Gastrointestinal Motility. 2nd ed. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1993: 655-73.
MACINTOSH DG, THOMPSON WG, PATEL DG i sur. Is rectal
biopsy necessary in irritable bowel syndrome? Am J Gastroenterol 1992; 87:1407-9.
THOMPSON WG i sur. Functional bowel disorders. U: Drossman D. i sur. ur. The functional gastrointestinal disorders.
Boston: Little Brown and Company; 1994, 25-71.
JAIN-GUPTA JP, GUPTA S, RAO KP, BABRE PB Neuroticism
and stressful life events in patients with non-ulcer dyspepsia. J Assoc Physicians India 1995; 43: 90-1.
CREED F, CRAIG T, FARMER R. Functional abdominal pain,
psychiatric illness, and life events. Gut 1989; 29; 235-42.
BLANCHARD EB, SCHARFF L, SCHWARTZ SP, SULS IN,
BARLOW DH. The role of anxiety and depression in the irritable bowel syndrome. Behav Res Ther 1990; 28:401-5.
DELVAUX M, DENIS P, ALLEMAND H. Sexual abuse is
more frequently reported by IBS patients than by patients
with organic digestive diseases or controls. Results of a
multicentre inquiry. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9:
345-52.
DROSSMAN DA, LESERMAN J, NACHMAN G, LI Z, GLUCK R
TOOMEY TC, MITCHELL M. Sexual and physical abuse and
gastrointestinal illness: Review and recommendations.
Ann Intern Med 1995; 123:782-94.
MOYER DM, DIPIETRO L, BERKOWITZ RL, STUNKARD AI.
Childhood sexual abuse and precursors of binge eating in
an adolescent female population. Int J Eat Disord 1997;
21:23-30.
IRWIN C, FALSETTI SA, LYDIARD RB, BALLENGER JC,
BROCK CD, BRENER W. Comorbidity of posttraumatic
stress disorder and irritable bowel syndrome. J Clin Psych
1996; 57: 576-8.
WITHEAD WE, HOLTKOTTER B, ENCK P, HOELZ R, HOLMES
KD, ANTHONY J, SHABSIN HS, SHUSTER MM. Tolerance
for rectosigmoideal distension in irritable bowel syndrome.
Gastroenterology 1990; 98: 1187-92.
GUTHRIE EA, CREED F, DAWSON D, TOMENSON B. A
controlled trial of psychological treatment for the irritable
bowel syndrome: Clinical and psychological features. Gastroenterology 1991; 100: 450-57.
WITHEAD WE, WINGET C, FEDORAVICIUS AS. Learned illness behavior in patients with irritable bowel syndrome
and peptic ulcer. Dig Dis Sci 1998; 27:202-8.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
HOLTMAN G, GOEBELL H, TALLEY NJ. Functional dyspepsia

and irritable bowel syndrome: is there a common pathophysiological basis? Am J Gastroenterol 1997; 92(6):954-9.
DROSSMAN DA. Identication of sub-groups of functional
disorders. Gastroenterology Int 1990; 3:159-72.
DROSSMAN DA, THOMPSON WG. The irritable bowel syndrome: review and a graduated multicomponent treatment
approach. Ann Intern Med 1992; 116:1009-16.
EVERHART JE, RENAULT PF. Irritable bowel syndrome in
ofce-based practice in the United States. Gastroenterology 1991; 100:998-1005.
THOMPSON WG, CREED F, DROSSMAN DA, HEATON KW,
MAZZACCA G. Functional bowel disorders and chronic
functional abdominal pain. Gastroenterology Int 1992;
5:75-91.
TALLEY NJ, PHILLIPS SF, BRUCE B i sur. Relation among
personality and symptoms in nonulcer dyspepsia and the
irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1990; 99:327-33.
THOMPSON G. Functional Bowel disorders. U: Drossman D
i sur. ur. The Functional Gastrointestinal Disorders Boston:
Little Brown and Co.; 1994, 115-75.
MANNING AP, THOMPSON WG, HEATON KW, MORRIS
AF. Towards positive diagnosis of the irritable bowel syndrome. Br Med J 1978; 2:653-4.
THOMPSON WG. Irritable bowel syndrome: a guideline for
diagnosis. Gastroenterology Int 1989; 2:92-959.
American Gastroenterological Association medical position statement Irritable bowel syndrome: A Technical
Review for Practice Guideline Development. Gastroenterology 1997; 112:2118-9.
DEWSNAP P, GOMBORONE J, LIBBY G, FARTHING M.
The prevalence of symptoms of irritable bowel syndrome
among acute psychiatric inpatients with an affective diagnosis. Psychosomatic 1996; 37: 385-9.
RICHTER JE, BRADLEY LA, CASTELL DO. Esophageal chest
pain: current controversis in pathogenesis, diagnosis and
therapy. Ann Intern Med 1989; 110.66-78.
DROSMANN DA, SANDLER RS, MCKEE DC, LOVITZ AI.
Bowel patterns among subjects not seeking health care.
Use a questionnaire to identify a population with bowel
dysfunction. Gastroenterology 1982; 83:529-34.
ENCK P, WITHEAD WE, SCHUSTER MM, WEINBECK M.
Clinical symptoms, psychopathology and intestinal motility
in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1990; 27:293-300.
KRUIS W, THIEME CH. WENZELREI M, SCHUSLER P, ROLL
J, PAULUS W. A Diagnostic Score for the Irritable Bowel
Syndrome. Its value in the Exclusion of Organic disease.
Gastroenterology 1984; 87:1-7.
HUTCHINSON R, NOTGHI A, SMITH NB, HARDING LK,
KUMAR D. Scintigraphic measurement of ileocaecal transit in irritable bowel syndrome and chronic idiopatic constipation. Gut 1995; 36:585-9
LONGSTRETH GF. Irritable bowel syndrome. Diagnosis in
the managed care era. Dig Dis Sci 1997; 42: 1105-11.
FRANCIS CY, WHORWELL PI. Bran and irritable bowel syndrome: time for reappraisal. Lancet 1994; 334:39-40.
SAMSON M The role of Anticholinergics. Digestion 1995;
56:433-42.
71
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 63 - 71
20.9.2006 14:16:41
20.9.2006 14:16:42
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
eluani adenokarcinom
Gastric Adenocarcinoma
Branko Troskot1, Marija Gamulin2
1
Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog i Stomatolokog fakulteta
Sveuilita u Zagrebu
KB Sestre milosrdnice
10000 Zagreb, Vinogradska c. 29
2
Klinika za onkologiju Medicinskog fakulteta Sveuilita u Zagrebu
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Kljune rijei:
Key words: gastric carcinoma, epidemiology, pathogenesis,

diagnosis, treatment
eluani karcinom spada meu najee maligne

bolesti u svijetu i drugi je na svjetskoj ljestvici uzroka smrti od
malignih bolesti, premda mu incidencija u razvijenim zemljama
s vremenom pada. U patogenezi eluanog raka vanu ulogu
imaju i genetski imbenici i imbenici iz okolia. Kronina infekcija Helicobacterom pylori glavni je pokreta pretkarcinoznog
procesa. U karcinogenezi takoer vanu ulogu imaju i dijeta
bogata nitratima, a siromana antioksidansima. Jo nije tono
poznato kojim mehanizmom(-ima) infekcija potie nastajanje
eluanog karcinoma. Radi se o dugome latentnom vremenu,
to je dobro potkrijepljeno dokazima. U tom periodu prepoznat
je niz pretea, predmalignih, lezija eluane sluznice (kronini
atroni gastritis, intestinalna metaplazija, eluana displazija)
koje stvaraju pretkarcinomsku kaskadu. Postoji vie klasikacijskih sustava za rak eluca, a najea je TNM-klasikacija
o kojoj ovisi izbor terapije te prognoza bolesti. U operabilnih,
uznapredovalih karcinoma prva metoda izbora je kirurki zahvat. Temeljem rezultata klinike studije III. faze Intergroup Study
0116 (INT-0116) koji se odnose na produljenje preivljenja i
perioda bez bolesti, adjuvantna konkomitantna radiokemoterapija postala je standardni oblik lijeenja u Americi i znatnom
broju europskih zemalja, meu kojima je i Hrvatska. Lijeenje
metastatske bolesti kemoterapijom daje dulje preivljenje u
usporedbi sa simptomatskom terapijom.
eluani karcinom, epidemiologija, patogeneza, dijagnoza, lijeenje
Epidemiologija
eluani je adenokarcinom po uestalosti drugi maligni
tumor u svijetu, iako mu je osobito u razvijenim zemljama
uestalost u padu jo od polovice XX. stoljea. Procjenjuje
se da je u 2000. godini dijagnosticirano u svijetu vie od
876.000 primarnih karcinoma eluca (1). Osobito je est
u zemljama Dalekog istoka, azijskim zemljama bivega
Sovjetskog Saveza, istonoeuropskim zemljama i u Junoj
Americi. Japan je zemlja s najveom incidencijom u svijetu
i ona iznosi do 80/100.000 stanovnika na godinu dana,
Gastric cancer is one of the most common

malignant diseases worldwide, and the second leading cause
of cancer-related death in the world, although its incidence has
fallen over time in developed nations. Both genetic and environmental factors play important roles in the pathogenesis of gastric cancer. Chronic infection with Helicobacter pylori is a major
force driving the precancerous process. Dietary factors including high nitrate intake and lack of the antioxidants also play an
important role in carcinogenesis. The precise mechanism(s) by
which the infection induces gastric cancer are still unknown.
A very long latency period has been well documented. In this
period, a number of sequential precursor (premalignant) lesions
in the gastric mucosa (chronic atrophic gastritis, intestinal
metaplasia, gastric dysplasia), i.e. the precancerous cascade,
has been identied. Several classication systems for gastric
cancer are available. TNM staging is most frequently used, and
it determines the choice of the therapy and the prognosis of the
disease. In operable advanced carcinomas, surgery is the method of rst choice. Based on the results of Phase III Intergroup
Study 0116 (INT-0116), which demonstrated signicant benet
in overall and disease-free survival, the adjuvant concomitant
radiotherapy has ever since become the standard of health care
in the United States and many European countries, including
Croatia. The survival rate is higher in patients with metastatic
disease treated with chemotherapy than in those receiving the
best supportive care.
s oko 100.000 novootkrivenih bolesnika na godinu (2).

U zapadnoeuropskim zemljama incidencija se kree od
10 do 15 novooboljelih na 100.000 stanovnika u jednoj
godini. U Hrvatskoj se taj broj kree do 35 za mukarce i
oko 20 za ene te je u nas trei malignom po uestalosti
(iza karcinoma bronha i plua te kolorektuma). Geografska
podruja s niskom incidencijom su Sjeverna Amerika (u
SAD-u 1990-ih manje od 6), Australija, Zapadna Europa i
Afrika. Intestinalni tip karcinoma prevladava u podrujima
s visokom incidencijom, dok je difuzni tip ravnomjerno zastupljen diljem svijeta. Bolest se dijagnosticira u
73
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
3OK 07 Troskot.indd 73
20.9.2006 14:19:01
B. Troskot, Marija Gamulin eluani adenokarcinom
razvijenim zemljama uglavnom od polovice sedmog do

polovice osmog decenija ivota, a dobni medijan u trenutku dijagnoze u SAD-u iznosi 70 godina za mukarce i
74 godine za ene. U zemljama s visokom incidencijom
bolesti dob u kojoj se dijagnoza postavlja je oko desetljee
ranije. Uestalost bolesti po spolu je 1,5-2 : 1 za mukarce.
Godinje se u SAD-u dijagnosticira od 22.000 do 33.000
novih sluajeva bolesti, a umre od 11.500 do 25.100 bolesnika (1). U nedostatku formalnih screening programa, u
SAD-u se u trenutku dijagnoze oko 65% sluajeva odnosi
na uznapredovale karcinome (T3/T4) od kojih se je oko
85% ve proirilo u limfne vorove. Nadalje, problem se
dodatno komplicira visokim postotkom recidiva od 40 do
65%, i to u bolesnika koji su kurabilno resecirani. Sve to
rezultira niskim postotkom 5-godinjeg preivljavanja od
20 do 30%, a medijan preivljavanja iznosi 24 mjeseca za
kurabilno resecirane, odnosno 8,1 mjesec za palijativno
resecirane. Bolesnici s neoperiranim uznapredovalim karcinomom eluca imaju medijan preivljavanja 5,4 mjeseca
(1). eluani adenokarcinom je u svijetu do 1980. godine
bio vodei uzrok smrtnosti od malignih tumora, a od tada
se biljei pad te od 1996. godine zauzima drugo mjesto
s priblino 650.000 smrtnih ishoda na godinu. Iako je
u Japanu najvea incidencija na svijetu, smrtnost je na
etvrtome mjestu svjetske ljestvice (1).
Etiopatogeneza-rizini imbenici
Kako to vrijedi i za veinu ostalih malignoma, i nasljedni
i okolini imbenici imaju vanu ulogu u etiopatogenezi
eluanog adenokarcinoma. Uz nasljednu sastavnicu,
danas se smatra da je to bolest stanovnika nieg socioekonomskog statusa to se objanjava:
nainom pripreme hrane, radi dueg ouvanja bez
upotrebe zamrzivaa (dimljenje, usoljavanje, suenje),
neadekvatnom prehranom bogatom nitratima, a siromanom prirodnim antioksidansima,
veim brojem puaa i, vjerojatno najvanije, znatno
viom uestalosti infekcije H. pylori nego u viim slojevima drutva.
Etniko podrijetlo. Usporedne studije izmeu Azijaca i
stanovnika zapadne civilizacije otkrivaju znakovite razlike u incidenciji i ukupnom preivljavanju od eluanog
raka, to sugerira da je etniko podrijetlo mogui rizini
imbenik. Ameriki National Cancer Institute je na osnovi
toga, a prema incidenciji, ustanovio tri rizine grupe: u
visokorizine pripadaju Korejanci, Vijetnamci, Japanci,
ameriki domoroci i Havajci; u srednje stanovnici June
Amerike, Kine i crnci, a u grupu niske incidencije, koja
raste s dobi, bijelci i Filipinci (3). Prva generacija migranata, iz zemalja s visokom u zemlje s niskom incidencijom,
zadrava visoki rizik kakav je i u njihovoj domovini, ali
ve sljedee generacije se po riziku pobola izjednaavaju
sa stanovnicima iz njihova novog okruja. To upuuje na
vaniju ulogu okoline negoli na etniki imbenik (3).
74
Obiteljska sklonost. Glavnina eluanih karcinoma javlja

se sporadino, ali se obiteljska sklonost oituje u injenici
da se oko 10% sluajeva eluanog raka javlja nasljedno,

unutar istih obitelji (1). Nasljedni faktori imaju ulogu
u gotovo treine oboljelih od eluanog karcinoma, pa
ne zauuje injenica da pojedinci koji imaju oboljelog
roaka u prvom koljenu imaju dvostruko do trostruko
povean relativni rizik od razvoja eluanog raka. Dapae,
u tih pojedinaca postoji opasnost da dobiju rak u mlaoj
dobi i da to bude difuzni tip karcinoma (2). Pojedinci s
obiteljskom sklonou za rak eluca u tijeku infekcije H.
pylori znaajno ee dobiju atroni gastritis od ostale
populacije (34% prema 5%). Ta genetska predispozicija za
razvoj atronoga gastritisa odraava razliitost u imunosnom odgovoru na infekciju i povezana je s polimorzmom
interleukina 1 (IL-1) (4).
Odreeni obiteljski karcinogeni sindromi takoer poveavaju rizik od razvoja eluanog raka. Primjerice, bolesnici s familijarnom adenomatoznom polipozom (FAP) imaju
prevalenciju eluanih adenoma od 35 do 100%, a rizik od
razvoja eluanog karcinoma je gotovo 10 puta vei nego
u opoj populaciji. Zbog toga se bolesnicima s FAP-om
preporuuje gastroskopija svake 3-5 godina. I bolesnici
s hereditarnim nepolipoznim kolorektalnim rakom (engl.
HNPCC) imaju poveani rizik od razvoja eluanog raka
priblino 11%, uglavnom intestinalnog tipa, a srednja
dob dijagnosticiranja je u 56. godini ivota s 5-godinjim
preivljavanjem od 15%. ak i u bolesnika s juvenilnom
polipozom, koja per se ima malu karcinomsku predispoziciju, postoji poveanje incidencije eluanog karcinoma u
rasponu od 12 do 20% (5).
Genske promjene. Znanstveni napredak omoguio je
dananje spoznavanje genskih promjena u eluanom karcinomu, ponajprije u intestinalnom obliku. S jedne strane
supresija ili inaktivacija nekoliko gena koji suprimiraju
tumor, a s druge strane aktivacija gena koji ubrzavaju
njegov rast, vane su promjene u tumorskoj patogenezi.
Zasada jo nema spoznaja o kljunom genu/ima (kao to
je to npr. APC u raku kolona), niti je poznato tono mjesto
njegove/njihove alteracije u karcinogenskoj kaskadi.
Najee genske abnormalnosti koje se nalaze jesu gubitak heterozigotnosti u tumorskim supresorskim genima.
Najvie je pozornost usmjerena na supresorski gen p53. U
eluanom karcinomu gubitak heterozigotnosti pronaen
je u 60 do 70%, a mutacije u rasponu od 38 do 71%. Znakovito, mutacije p53 nalaze se i u intestinalnoj metaplaziji
(38%) i u displaziji eluane sluznice (58%), to sugerira
da su mutacija i inaktivacija p53 vano zbivanje u ranoj
patogenezi eluanog raka (5).
Gubitak heterozigotnosti ustanovljen je i na 5q-alelu,
mjestu APC i MCC-gena, u vie od treine eluanih
karcinoma, uglavnom intestinalnog tipa, neovisno o
stupnju proirenosti. Mutacije APC-gena javljaju se u 20%
sporadinih karcinoma i eluanih adenoma, a ak 60%
dobro diferenciranih intestinalnih oblika eluanih karcinoma ima mutacije APC-gena. Djelovanje APC oituje se
u odjeljivanju i inaktiviranju citoplazmatskog -katenina
koji je promotor rasta, a koji je i sam podloan mutacijama, pa se one nalaze u dodatnih 16 do 27% sluajeva
sporadinog intestinalnog oblika eluanog karcinoma.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:42
Visoka uestalost mutacija APC i -katenina i/ili gubitak

heterozigotnosti na APC-lokusu upuuju na to da je APC
takoer vaan u karcinogenezi i kolona i eluanog raka.
injenica da je gubitak heterozigotnosti APC ustanovljen
samo u eluanom karcinomu, a ne i u displaziji, upuuje
na njegovu ulogu u kasnoj fazi maligne preobrazbe (4-6).
I brojni drugi geni, mutirani ili suprimirani sudjeluju u
eluanoj karcinogenezi, ali je njihova uloga jo nedovoljno razjanjena. Jedan od takvih je i DCC-gen u kojem se
gubitak heterozigotnosti javlja u 35%, a smanjena ekspresivnost u 52% eluanih karcinoma i korelira s poveanom
sklonou razvoju jetrenih metastaza.
S druge strane, pojaavanje i/ili pojaana ekspresivnost
hranidbenih imbenika kao to je angiogeni faktor koji
promie neovaskularizaciju VEGF, a nalazi se u vie od
polovice eluanih karcinoma, dovodi do poveanog rizika
i od nastanka metastaza u limfnim vorovima i jetri, i od
recidiva. Izgleda da VEGF ima ulogu u uznapredovalim
eluanim karcinomima pa poviene serumske vrijednosti
pretkazuju lo ishod (5).
C-met-gen, protoonkogen povezan s rastom tumora, ima
poveanu ekspresivnost u 46,1% eluanih karcinoma, to
se oituje u veoj dubini tumorske invazije, metastaziranju
u limfne vorove i u konanici skraenim preivljavanjem.
Tono vrijeme i stadij patogeneze u kojem je ukljuen
c-met-gen nisu denirani.
U eluanom karcinomu postoji porast mRNK ciklooksigenaze 2 (COX-2) to se povezuje s rastom tumora i njegovim prodorom u limfne vorove. Upotreba acetilsalicilne
kiseline koja inhibira i COX-1 i COX-2 smanjuje rizik od
razvoja eluanog karcinoma.
Uz navedene postoje i drugi onkogeni ija je ekspresivnost
poveana, a pripadaju razliitim porodicama (hst-1/int-2,
K-sam, erbB2, ras), ali ija uloga jo nije direktno dokazana (5, 6).
Mikrosatelitska nestabilnost javlja se u dinukleotidima
zbog ponavljanih oteenja u krivo sparenim DNK reparatornih gena kao to su MLH1 i MLH2, ije je znaenje
izraeno u karcinogenezi kolorektalnog karcinoma, a osobito u hereditarnome nepolipoznom kolorektalnom karcinomu (HNPCC). Kako u bolesnika s HNPCC incidencija
eluanog karcinoma iznosi 11%, pretpostavlja se da navedeni geni imaju ulogu i u razvoju eluanog karcinoma.
Tomu u prilog govori i nalaz mikrosatelitske nestabilnosti
u sporadinome eluanom karcinomu od 15 do 50% s
veom prevalencijom u intestinalnom obliku. Manja mikrosatelitska aktivnost nalazi se u 40% povrine s intestinalnom metaplazijom u bolesnika koji ve imaju karcinom
eluca, to upuuje na to da je u patogenezi karcinoma
eluca uloga mikrosatelitske nestabilnosti u promjenama
koje se nalaze prije razvoja intestinalne metaplazije (5).
Podaci o genskim promjenama u difuznom obliku
eluanog karcinoma manje su kompletirani u usporedbi
s prije navedenim genskim promjenama za intestinalni
oblik. Ispitivan je E-katherin gen koji suprimira tumor,
a vaan je u tumorskome postanku poglavito difuznog
oblika. Radi se o transmembranskom proteinu koji uz
i -katenin omoguava stanini polaritet i homolne

stanine interakcije. Mutacije u genu povezuju se s razvojem difuznoga eluanog karcinoma kao to se to dokazuje
unutar vie roakih skupina diljem svijeta u kojih je dokazana nasljedna mutacija E-katherin gena. Sljedea potvrda uloge toga gena u eluanoj karcinogenezi je u 50%
sluajeva supresije gena u karcinomu, a u difuznoj formi
ak u 83% sluajeva. Smanjena ekspresivnost nastaje
najvjerojatnije zbog hipermetilacije promotora E-katherina,
kliniki se oituje poveanjem metastaziranja u limfne
vorove i skraivanjem ivota oboljelih, a na staninoj
razini odvajanjem karcinomskih stanica od njihove matice
i omoguavanjem migracije i invazije. I ekspresivnost
-katenina je smanjena ili ne postoji u 68% eluanih karcinoma. Genska supresija je u odnosu na mutaciju mnogo
vaniji mehanizam sudjelovanja toga gena u patogenezi
eluanog karcinoma (4-6).
Vanjski uzronici. Tijek infekcije eluane sluznice bakterijom H. pylori direktno ovisi o brojnim imbenicima virulencije, kao i o sistemnom, imunosnom odgovoru domaina.
Nakon akutne faze koja je uglavnom neprepoznata i
nelijeena, dolazi do razvoja kroninog aktivnog gastritisa
koji se u odreenih genski predodreenih osoba razvija u
pravcu nastanka multifokalnog atronoga gastritisa sa
smanjenim luenjem eluane kiseline. Atroni gastritis
je rizini faktor za razvoj eluanog karcinoma, pa su tako
bolesnici koji su genski predisponirani da nakon infekcije
H. pylori dobiju atroni gastritis isto tako predisponirani
i za razvoj eluanog karcinoma (4, 6). Zbog toga je WHO
H. pylori klasicirao kao karcinogen prve grupe. U kontroliranim studijama rizik od dobivanja raka u inciranih
je u usporedbi s neinciranim osobama usporedne dobi
bio od 3 do 8 puta vei, ali su dvije metaanalize, jedna za
19 studija, a druga za 34 studije pokazale relativni rizik
dva puta vei u usporedbi s neinciranim osobama (5).
Pretpostavlja se da postoji vie mehanizama kojima H.
pylori inducira karcinogenezu, ali je opeprihvaena glavna
uloga kronine upale. Kronina upala ima vie posljedica,
a upalno-karcinomski slijed je poznat u etiologiji vie drugih
malignoma. Posljedica kronine upale je oksidativni stres
u kojem se stvaraju slobodni radikali kisika koji mogu uzrokovati oteenje DNK i poveati proizvodnju citokina (4,
6). To rezultira poveanjem stanine obnove i popravkom
oteene DNK. Openito se smatra da je indukcija Th1-odgovora snano povezana s nastankom eluanog karcinoma (2, 5). Udrueno djelovanje H. pylori i posljedine
upalne reakcije rezultira poveanom diobom i poveanjem
apoptoza epitelnih stanica eluane sluznice. Dokazano
je da je poveana dioba vana u mnogim karcinomskim
modelima u patogenezi karcinoma, a u eluanom karcinomu je odgovorna za metastaziranje u limfne vorove
i lo ishod bolesti (2). Meu imbenicima s kojima H.
pylori inducira bolest za karcinogenezu je vaan CagA. To
je toksin koji u stanicama izaziva morfoloke promjene,
poveava stvaranje proinamatornih citokina i izaziva
upalu eluane sluznice. Sojevi H. pylori pozitivni na CagA
povezani su s poveanim rizikom od razvoja atronoga
gastritisa i intestinalne metaplazije (7). Ipak, jo uvijek
ostaje nejasno je li eluana karcinogeneza vezana s
infekcijom H. pylori direktna posljedica interakcije bak-
75
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:43
terija-domain ili je u vezi s indukcijom upale. Infekcija H.

pylori, posebno sojevima koji imaju CagA, uzrokuje manjak vitamina C u eluanom soku, to poveava sklonost
stvaranju N-nitrozo-spojeva. Nadalje, u inciranih H. pylori
postoji i smanjena funkcija -katenina i E-katherina, a u
inciranih koji su ve dobili karcinom poveana je mikrosatelitska nestabilnost. Stvaraju se i posebni genotipovi
interleukina IL-1 koji poveavaju rizik od razvoja atronoga
gastritisa jer se pojaano stvara interleukin 1-beta koji
je vaan proinamatorni citokin, ali i inhibitor eluane
sekrecije (4, 5).
Prehrana. Pitanje prehrane u etiopatogenezi eluanog
karcinoma je vieznano. Smanjenje incidencije sigurno je uzrokovano irokom upotrebom zamrzivaa, ali i
porastom svijesti o koristi jedenja svjeeg voa i povra.
Niske temperature na kojima se pohranjuje hrana u
zamrzivau smanjuju rast bakterija, gljiva i ostalih potencijalnih oneiivaa, a smanjuje se i bakterijski utjecaj
na stvaranje nitrita; istodobno smanjuje se potreba za
dimljenjem, usoljavanjem i salamurenjem hrane u namjeri konzerviranja i dueg odravanja namirnica. S druge
strane, poveani unos visokozatiene hrane poveava
rizik od nastanka eluanog raka zbog poveane koncentracije soli, nitrata i policiklikih aromatskih amina.
Acetilsalicilna kiselina. Aspirin kao predstavnik preparata

acetilsalicilne kiseline smanjuje mortalitet od eluanog
karcinoma. Mehanizam djelovanja je preko inhibicije enzima ciklooksigenaze (COX), a pogotovo preko inhibicije COX-2. Kao to je poznato prevelika ekspresivnost COX-2 (70%
u eluanom karcinomu) pogoduje rastu tumora. Treba
napomenuti da u tumora s mikrosatelitskom nestabilnou
nema prevelike ekspresivnosti COX-2. Iako je dokazano da
upotreba acetilsalicilne kiseline smanjuje rizik od nastanka karcinoma i u mukaraca i u ena, jo uvijek se ne zna
uinak na incidenciju (11). Rizini i protektivni imbenici
prikazani su na tablici 1.
Tablica 1. Rizini i protektivni faktori za razvoj karcinoma eluca
RIZINI
PROTEKTIVNI
Infekcija H. pylori
Eradikacija H. pylori
Dijeta: presoljena, dimljena,

konzervirana hrana, bogata
nitratima, a siromana antioksidansima
Dijeta: bogata svjeim voem

i povrem
Bakterije i makrofazi u elucu reduciraju nitrate iz prehrane na nitrite iz kojih se stvaraju N-nitrozo-spojevi koji
su poznati mitogeni i karcinogeni, i u pokusu na takorima
izazivaju eluani karcinom. Rezultati studija na ljudima
nisu bili uvjerljivo potvrdni vjerojatno zato to se uvijek ne
postie dovoljna koncentracija nitrozo-spojeva. Rezultati
velike kohortne studije ije je trajanje bilo dulje od 6 godina, a provedena je na gotovo 130.000 Nizozemaca, nisu
potvrdili poveani rizik od nastanka eluanog karcinoma
vezano uz nitrate iz hrane (8).
Starija dob
vitamin C, vitamin E
Muki spol
acetilsalicilna kiselina i NSAR
Drugi imbenik iz hrane, uz koji se povezuje poveani rizik

od eluanog raka, jest sol koja se u veim koliinama
rabi pri salamurenju, dimljenju, suenju usoljene ribe i
mesa. Populacija koja uiva usoljenu hranu ima povean
karcinogeni rizik u odnosu na kontrolnu skupinu s normalnom prehranom od ak 50-80%. Udrueno djelovanje soli
i infekcije H. pylori poveava rizik od nastanka atronoga
gastritisa, ali se poveava i mutagenost nitrozo-spojeva
kako je dokazano u animalnom eksperimentalnome modelu (4, 9).
eluani adenomatozni polipi
Uzimanje svjeeg voa i sirovog povra smanjuje rizik od

nastanka eluanog karcinoma za 30-50%. Pretpostavljeni
zatitni mehanizam je vitaminska sastavnica te prehrane
koja djeluje antioksidativno. Antioksidansi uklanjaju slobodne radikale kisika i na taj nain sprjeavaju oteenje
DNK. Askorbat dokazano smanjuje rizik od nastanka
eluanog karcinoma od 30 do 60% (5).
76
Puenje se smatra rizinim imbenikom za eluani karcinom pogotovo ako se radi o tekim puaima i onima koji
su poeli puiti u ranoj mladosti (10).
Smatra se jo i da prenje hrane, masna hrana, preveliko

uivanje crvenog mesa i aatoksini predstavljaju faktor
rizika od nastanka eluanog karcinoma. Pitanje alkohola
je prijeporno; prijanje studije dokazuju da je uzimanje
alkohola rizini imbenik, ali recentne studije pokazuju da
alkohol nije samostalni rizini imbenik za karcinogenezu
eluanog adenokarcinoma (10).
Kronini atroni gastritis

Intestinalna metaplazija
Perniciozna anemija
Familijarna anamneza
eluanog karcinoma
Puenje cigareta
Predmaligna stanja
Predmaligna stanja u patogenezi eluanog karcinoma
imaju vanu ulogu glede patoziolokih posljedica za
organizam, ali su i temeljni imbenik u vrednovanju
neposredne opasnosti od razvoja karcinoma, naravno, u
vremenskim okvirima. Istodobno, prema predmalignim
stanjima odreuje se i naa strategija u lijeenju i prevenciji (npr. eradikacija H. pylori).
Kronini atroni gastritis deniran je gubitkom standardiziranoga ljezdanog tkiva za odreena eluana podruja. Razvojni proces od kroninog supercijalnoga gastritisa do kroninog atronoga gastritisa vrlo je dug i
traje od 20 do 40 godina. Postoje tri tipa kroninoga
nespecinoga gastritisa (tablica 2). Prvi je difuzni gastritis
dominantan u antrumu (DAG) koji je karakteriziran infekcijom antralne mukoze H. pylori, ali nije u vezi s poveanim
rizikom od nastanka eluanog karcinoma. Drugi, multifokalni atroni gastritis (MAG) nalazi se u podruju antruma
i korpusa eluca, a uz atroju karakterizira ga i intestinalna
metaplazija. H. pylori ima glavnu etiopatogenetsku ulogu
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:43
Tablica 2. Klasikacija kroninoga gastritisa*

TIP GASTRITISA
ETIOLOGIJA
SINONIMI
Helicobacter
pylori
supercijalni
BEZ ATROFIJE
difuzni antralni gastritis

kronini antralni gastritis
intersticijalni-folikularni
hipersekretorni
tip B
ATROFINI
Autoimuni
autoimunost
tip A
difuzni korpusni
povezan s pernicioznom
anemijom
Multifokalni
atroni
Helicobacter
pylori
okolini
imbenici
tip B, tip AB
okolini
metaplastini
atroni pangastritis
progresivni intestinizirajui pangastritis
POSEBNI
OBLICI
Kemijski
kemijski
podraaji
reaktivni
lijekovi - NSAR
u
reuksni
Radijacijski
radijacijsko
oteenje
Limfocitni
lijekovi
varioliformni
gluten
povezan s celijakijom
autoimuni
mehanizmi
idiopatski
Neinfektivni
granulomatozni
Crohnova bolest
izolirani granulomatozni
sarkoidoza
Wegenerova
granulomatoza
Eozinolni
Infektivni
Afrikanci i Skandinavci. Atrone promjene ljezdanog

tkiva dovode do smanjenog luenja eluane kiseline
i konano do aklorhidrije koja je doprinosni faktor za
intraluminalni razvoj bakterija koje sudjeluju u stvaranju N-nitrozo-spojeva, ali i za smanjenu intraluminalnu sekreciju
askorbata. Hipoklorhidrija i aklorhidrija su promjene koje
dovode do razvoja intestinalne metaplazije i hipergastrinemije. Gastrin sudjeluje u procesima rasta, a smatra se
rizinim faktorom za razvoj eluanog karcinoma (12). Trei
tip je autoimuni, difuzni korpusni atroni gastritis (DKAG)
koji predstavlja manje od 5% svih sluajeva kroninoga
gastritisa. Javlja se u narodima sjeverne Europe i u Skandinavaca. Patogenetska podloga je autoimuno razaranje
parijetalnih stanica u korpusu i fundusu. DKAG predstavlja patologijsku osnovu za pernicioznu anemiju; bolesnici
imaju cirkulirajua protutijela na parijetalne stanice i
unutarnji imbenik (engl. intrinsic factor). Protutijela na
parijetalne stanice djeluju direktno na H+,K+-ATP-azu vodikove pumpe to s razaranjem parijetalnih stanica stvara
zioloku osnovu za hipoklorhidriju i aklorhidriju te hiperplaziju antralnih G-stanica sa sekundarnom hipergastrinemijom. Moe doi do nekompletne metaplazije (kolonskog tipa), pa DKAG predstavlja, u manjoj mjeri nego MAG,
rizini faktor za razvoj eluanog karcinoma (5).
Intestinalna metaplazija je obrambena mjera promjene
eluane ljezdane strukture u histoloke karakteristike crijevne sluznice. Prevalencija intestinalne metaplazije raste
s trajanjem kroninog atronoga gastritisa. Intestinalna
metaplazija moe se klasicirati u tri podgrupe (tablica 3).
Tip I predstavlja kompletnu preobrazbu u kojoj se nalaze
Panethove stanice, apsorptivne stanice i vraste stanice
koje lue sijalomucine. Taj tip nije odgovoran za razvoj
eluanog adenokarcinoma. Tip II predstavlja nekompletnu metaplaziju s malo apsorptivnih stanica, malo
cilindrinih prijelaznih stanica, a vraste stanice jo dominantno lue sijalomucine. Tip III (kolonski tip, tip debelog
crijeva) ima karakteristike tipa II, ali vraste stanice lue
sulfomucine. U difuznom tipu karcinoma incidencija intestinalne metaplazije je identina s onom u opoj populaciji,
ali su zato tip II i tip III intestinalne metaplazije zastupljeni
80% u intestinalnoj formi eluanog karcinoma. Dodue,
ne zna se da li tumor poinje rasti iz arita metaplazije
ili intestinalna metaplazija samo predstavlja znak za
Tablica 3. Klasikacija histolokih promjena eluane sluznice
alergijski
Stupanj
Opis
bakterije
(bez H. pylori)
egmonozni, silitini
I.
1.0. Normalna sluznica
virusi
citomegalini
alergija na hranu
1.1. Reaktivna foveolarna hiperplazija

1.2. Intestinalna metaplazija
paraziti
tip I
gljive
tip II
Gastritis, duodenitis, and associated ulcerative lesions. U: Yamada T,

ur. Handbook of gastroenterology. 2. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005, str. 262-70.
i nalazi se u 85% sluajeva MAG, ali su vani i genski
imbenici i faktori okolia, osobito dijeta. Populacije koje su
predestinirane za razvoj MAG su Azijci, Latinoamerikanci,
tip III
II.
Nespecine displastine promjene
III.
Neinvazivna neoplazija
IV.
Sumnja na invazivni eluani karcinom
V.
Invazivni karcinom
77
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:44
poveani karcinogeni rizik. Procjenjuje se da se intestinalna metaplazija u elucu javlja u ak etvrtine puanstva
u zapadnim zemljama (13). Miljenja o relativnom riziku od
nastanka eluanog karcinoma u II., a posebno u III. tipu
inkompletne metaplazije podijeljena su; dok neki smatraju
da jo nema relevantne studije koja bi denirala taj rizik
u tih pojedinaca (13), drugi procjenjuju da relativni rizik
dosee do 20% (5). S praktine strane, nema prihvaene
preporuke o praenju bolesnika sa eluanom intestinalnom metaplazijom da se otkriju displazija ili karcinom.
Postavlja se problem endoskopskih pregleda (velik broj,
skupoa, teko prepoznavanje podruja s metaplazijom,
veliki broj multiplih nasuminih biopsija), a i smatra se da
je intestinalna metaplazija potencijalno reverzibilna promjena sluznice.
eluana displazija. Displastine promjene gastrointestinalnog epitela u elucu (tablica 3) mogu biti lake, neodreene, indirektne (displazija II. stupnja) kada je teko
procijeniti jesu li stanice neneoplastine ili neoplastine
prirode. Stanice imaju naruenu arhitekturu, a vidljiva je
nuklearna atipija. Tee se promjene (displazija III. stupnja)
karakteriziraju kao neinvazivna neoplazija u kojoj se nalazi
fenotipski neoplastini epitel, ogranien unutar bazalne
membrane ljezdane strukture. lijezde ne proizvode
sluz, jezgre su straticirane i neoplastino promijenjene,
stanina arhitektura je naruena, nema invazije, promjene
su udruene s kroninim atronim gastritisom. Pomicanje
fenotipskih neoplastinih stanica s nuklearnom atipijom
u dublje dijelove lijezde ili kripte ini dijagnozu displazije
uvjerljivijom. Uobiajeno je stupnjevanje displazije na niski
i visoki stupanj (blaga, umjerena i teka). Displazija se
moe nai unutar naizgled normalne sluznice (problem za
endoskopiara pri odreivanju mjesta za uzimanje biopsijskih uzoraka!) ili u promijenjenoj sluznici; najjasnije je to
vidljivo u formi sesilnog ili pedunkularnog adenoma (14).
Poseban je problem histoloka interpretacija uzoraka u
dijagnosticiranju, a poslije i praenju bolesnika s displazijom. ak i iskusnom patologu teko se nedvojbeno izraziti
da li se radi o blagim promjenama III. stupnja displazije ili o
nalazu II. stupnja displazije po Padovskoj klasikaciji (14).
Dapae, ako je bioptat prepovran (supercijalan), moe
biti tekoa u razluivanju visokog stupnja displazije od
ranog invazivnog karcinoma.
U osnovi, i displazija je reverzibilna promjena koja moe
regredirati. To se u niskim stupnjevima moe dogoditi do
u 60% sluajeva, ali proces moe i progredirati u visoki
stupanj u 10-20% sluajeva. Umjerena displazija moe
progredirati u teku u 20-40% sluajeva. U bolesnika s
tekom displazijom regresija procesa je rijetkost, ali zato
se napredovanje u rak unutar dvije godine moe oekivati
u 75-100% sluajeva (15), pa je, tovie, esto i udruena
s istodobnim (sinkronim) rakom. Zbog toga je bolesnicima
s blagom i umjerenom displazijom preporueno endoskopsko praenje, a onima s tekim stupnjem displazije
i sumnjom na invaziju karcinoma preporuljiva je bilo
endoskopska bilo kirurka resekcija.
78
eluani polipi ne predstavljaju toliku potencijalnu opasnost za malignu alteraciju kao to je to sluaj s polipima u
kolonu. Razlozi za to su u maloj prevalenciji od 1% u opoj
populaciji, a uz to 90% eluanih polipa je hiperplastike

histoloke strukture koja ne sadrava maligni potencijal.
Maligno alteriraju adenomatozni polipi koji su obino vei
od 1 cm u promjeru, ali oni nisu esti, pa je tako maligna
transformacija od ukupnog broja eluanih polipa malena
i iznosi manje od 1%. Maligno alterirani polipi u svom
epitelu pokazuju promjene tipine za razvoj intestinalne
forme eluanog karcinoma intestinalnu metaplaziju i
displaziju. Zbog toga je preporuljivo adenomatozne polipe
endoskopski ukloniti (elektroresekcijska polipektomija) i
potom histoloki pregledati cijeli polip zbog moguih promjena neinvazivne displazije ili invazivnog karcinoma (16).
Postgastrektomina stanja. Oko 5% eluanih karcinoma
javlja se u bolesnika kojima je reseciran eludac ili po
Billrothovoj I. ili po Billrothovoj II. metodi, ili im je uinjena
neka druga gastroenteroanastomoza. Povod tim operacijama bila je benigna bolest, najee peptiki ulkus, a od
operacije je prolo od najmanje 20 pa do 40 i vie godina.
Karcinomi su najee smjeteni oko anastomoze, sa
eluane strane, i najee se u trenutku dijagnoze ve radi
o uznapredovalim tumorima. Pretpostavke za nastanak tih
tumora na mjestu kirurkih anastomoza ukljuuju:
hipoklorhidriju koja dovodi do kolonizacije eluca bakterijama koje mogu stvarati nitrozo-spojeve,
reuks ui i pankreasnog soka u duodenalnom sadraju
(u B II tipu operacije karcinom se javlja 4 puta ee
nego u B I operaciji),
atroju lijezda u fundusu nakon resekcije antruma
(izostaje troki uinak gastrina).
Nema preporuka o praenju takvih bolesnika u svrhu rane
dijagnoze predmalignih lezija (17).
Mntrierova bolest. Radi se o rijetkoj gastropatiji u kojoj
je poveana ekspresivnost epidermalnog imbenika rasta
i transformirajueg imbenika rasta . Povezanost s karcinomom je oko 15% (17).
eluani ulkus. Isprva se mislilo da oko 10 eluanih
ulkusa alterira u karcinom. S razvojem endoskopskog
dijagnosticiranja bolesti gornjeg dijela probavne cijevi
prevladalo je stajalite da ne postoje eluani ulkusi koji
prelaze u karcinome, ve da su to od poetka egzulcerirani
karcinomi. U novije vrijeme, na osnovi dugotrajnih velikih
kohortnih studija, za bolesnike sa eluanim ulkusom
ustanovljen je rizini omjer od 1,8 za razvoj eluanog
karcinoma. U tom se sluaju namee pitanje kljune uloge
infekcije H. pylori u etiopatogenezi i eluanog ulkusa i
eluanog karcinoma (12).
Histopatologija i stupnjevanje
tumora
Primarni maligni tumori eluca javljaju se u vie oblika:
najei je adenokarcinom s oko 90% uestalosti, limfomi ine manje od 10% eluanih malignih tumora, a
gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), koji nastaju iz
razliitih stromalnih stanica u probavnom sustavu i ine
najveu skupinu probavnih neepitelnih tumora, rijetki su.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:45
Sekundarni tumori (metastatski) najee su metastaze

tumora dojke, a zatim slijede melanom, plua, ovarij, jetra
i kolon.
Adenokarcinom eluca se, i ne samo po lokaciji, dijeli
na tumore uz kardijalnu regiju (gastroezofagealni spoj) i
tumore distalno od tog podruja. Treba izdvojiti tumore
kardije i po tome to je njihova incidencija jo od 1970-ih
godina u stalnom usponu i u nekim zemljama iznosi 20%
eluanih tumora (2). eluani adenokarcinom distalnog
dijela vrlo je esto povezan s atronim gastritisom,
intestinalnom metaplazijom te displazijom, histolokim
promjenama koje predstavljaju predmaligna stanja za
razvoj adenokarcinoma (slika 1). Fizioloke promjene koje
nastaju u tim stanjima su hipoklorhidrija i aklorhidrija
koje su dodatni patogenetski imbenik glede poveanja
sekrecije gastrina i njegovih posljedica na rast stanica
(12). Patozioloka posljedica aklorhidrije je i kolonizacija
bakterija u lumenu eluca. Prema vrijedeoj histolokoj
podjeli po Laurenu taj tip adenokarcinoma naziva se intes-
tinalni (ili dobro diferencirani) jer karcinom formira stanice

koje su sline i podsjeaju na stanice adenokarcinoma
kolona. Najee se javlja na maloj krivini i u antrumu
eluca, u starijih osoba, ee mukaraca i uglavnom u
epidemijskim zemljopisnim podrujima. Nastanak intestinalnog karcinoma obino je viedecenijski kaskadni
patoloki proces koji samo u malom postotku u konanici
zavrava razvojem karcinoma. Drugi tip po Laurenovoj
podjeli je difuzni tip (ili nediferencirani) koji se javlja po
cijelom elucu, to moe rezultirati slabom rastegljivou
eluca - otuda naziv linitis plastica. U ovom tipu karcinom
nije vezan uz postojanje predmalignih stanja i ne formira
ljezdano tkivo. Nastaje direktno od malih, nepolariziranih
epitelnih sluznih stanica, ili njihovih malih skupina, pa ga
karakteriziraju stanice poput prstena peatnjaka. Javlja
se u mlaih osoba, ee u ena, u endemijskim zemljopisnim podrujima i ima loiju prognozu (18). Borrmannova podjela eluanih karcinoma po makroskopskom
izgledu jo iz 1926. godine razlikuje polipoidni, ulcerozni,
Slika 1.
/03."-/*h&-6"/*&1*5&-
EJKFUBCPHBUBTPMKV
BTJSPNBqOBBOUJPLTJEBOTJNB
Karcinomska kaskada eluanog

karcinoma
JOGFLDJKB)QZMPSJ
,30/*/*461&3'*$*+"-/*("453*5*4
"530'*/*("453*5*4
*/5&45*/"-/".&5"1-";*+"
%*41-";*+"
,"3$*/0.
79
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:45
ulceroinltrativni, inltrativni tip (linitis plastica) uz noviji

dodatak supercijalnog tipa (slika 2).
Prognozu ishoda lijeenja i kliniki stadij daje TNM-klasikacija (tablica 4) u kojoj postoje: Tis karcinom in situ
koji je ogranien na laminu epitelialis mucosae, a bez
prodora u laminu propriu mucosae; T1 karcinom zahvaa
cijelu mukozu, ali moe i submukozu. Tis i T1, neovisno o
moguoj zahvaenosti limfnih vorova, predstavljaju rani
karcinom eluca. Sljedei su uznapredovali karcinomi:
T2 predstavlja invaziju tunicae muscularis (muscularis
propria), ali bez prodora u serozu; T3 predstavlja proboj
u serozu, ali bez prodora u okolne strukture; T4 karcinom je zahvatio okolne strukture (slika 3). N0 znai da
nema metastaza u limfnim vorovima, N1 predstavlja
zahvaenost vorova udaljenih do 3 cm od ruba tumora,
N2 je oznaka za pozitivne limfne vorove udaljene vie od
3 cm od ruba tumora, koji su jo potencijalno resektabilni,
N3 su metastaze u limfnim vorovima koji nisu resektabilni
(duodenalni, paraaortalni, retropankreatini, mezenterijalni). M0 nema metastaza; M1 dokazane udaljene
metastaze. Bolju prognozu ishoda lijeenja daje Union
Internationale Contre le Cancer (UICC) koji modicira TNM-klasikaciju i zagovara stupnjevanje po broju zahvaenih
limfonoda, pa N0 znai da nema metastaza u lokalnim
limfnim vorovima; N1 oznaava postojanje metastaza u
1 do 6 limfnih vorova, N2 metastaze u 7 do 15 vorova,
a N3 metastaze u vie od 15 limfnih vorova. Temeljena
na TNM-klasikaciji je i klasikacija po American Joint
Committee for Cancer (AJCC). Vjerojatnost 5-godinjeg
preivljavanja po AJCC-klasikaciji iznosi za klinike stadije
bolesti: za 0 >90%, za IA 70-80%, za IB 55-70%, za II 40-50%, za IIIA 10-20%, za IIIB 8%, a za IV < 1% (19).
Slika 2.
Tablica 4. TNM-klasikacija eluanog karcinoma

Stadij
Primarni tumor
Klasikacija
Tis
N0
M0
IA
T1
N0
M0
IB
T1
N1
M0
T2
N0
M0
T1
N2
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
T2
N2
M0
T3
N1
M0
T4
N0
M0
T3
N2
M0
T4
N1
M0
T4
N2
M0
svaki T
svaki N
M1
II
eluani karcinom se direktno iri u okolne strukture te

se povremeno u tumorskom bloku nau susjedni organi
(pankreas, kolon, jetra, omentum). Tumor se iri limfom
supraklavikularno (Virchowljeva lijezda u lijevoj supraklavikularnoj jami), lijevo aksilarno, paraumbilikalno i
po peritoneumu. Hematogene metastaze najee su u
jetri, ali se javljaju i u pluima, mozgu, kostima i jajnicima
(Krukenbergov tumor).
IIIA
IIIB
IV
5
5
5
Opseni, dijelom nekrotizirani maligni proces s

krvarenjem (endoskopski nalaz)
Slika 3.
5
.VDPTB
T-klasikacija
eluanog karcinoma (TNM)
4VCNVDPTB
5VOJDBNVTDVMBSJT
NVTDVMBSJTQSPQSJB
4VCTFSPTB
4FSPTB
0LPMOFTUSVLUVSF
80
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:46
Klinika slika
U ranoj fazi, kada je bolest kirurki kurabilna, simptomi
su, u pravilu, odsutni. Poetni su simptomi nespecini,
a intenzitet tegoba je slabo izraen. Dominiraju osjeaj
teine u gornjem trbuhu, pogotovo nakon obroka, munine,
lagani do umjereni gubitak apetita, i nerijetko, neke druge
neodreene, teko opisive smetnje poput loijeg opeg
stanja i dr. U kasnijoj, ve uznapredovaloj bolesti javljaju
se trajna bol u gornjem dijelu trbuha, munina i povraanje
ako je tumor smjeten u izlaznoj regiji (antrum), a disfagija
ako je smjeten u predjelu kardije. Gubitak tjelesne teine
postaje oit i redovit simptom. ak i u toj fazi nerijetki se
bolesnici lijee (automedikacijom ili nakon konzultacije s
lijenikom) kao da boluju od ulkusne bolesti. Zbog navedenoga, bolest se dijagnosticira dok je jo lokalizirana, u
samo 10 do 20% bolesnika. Katkad prvi simptomi bolesti
mogu biti uzrokovani metastazama (ascites, opstruktivna
utica, dispneja, neuroloki ili ginekoloki simptomi). Rjee
manifestacije bolesti su paraneoplastini sindromi kao
migratorni tromboebitis i tromboza donjih ekstremiteta te
dermatoloka bolest acanthosis nigricans.
Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalna dijagnoza eluanog karcinoma ovisi o fazi
bolesti u kojoj se bolesnik javlja. U bolesnika s poetnim
simptomima ponajprije treba pomiljati na ulkusnu bolest,
neulkusnu dispepsiju, une kamence, leziju jetre razne
etiologije, a u mlaih i na inkubaciju virusnog hepatitisa.
U potpuno razvijenim simptomima ponajprije treba misliti
na karcinom eluca, pankreasa, pa ak i kolona, a ako se
bolesnici jave s klinikim znakovima metastaziranog organa, diferencijalnodijagnostiko razmiljanje se znatno iri.
za manifestacijama moguih metastaza (hepatomegalija,

utica, limfni vorovi, ascites, pleuralni izljev, ginekoloki ili
neuroloki simptomi, paraneoplastini sindromi).
Laboratorijski nalazi od male su koristi u ranoj fazi bolesti,
a u kasnijoj fazi mogu se nai anemija i pozitivan test na
okultno krvarenje. Laboratorijski znakovi kolestaze (bilirubin, alkalna fosfataza, gama-glutamil transpeptidaza i dr.)
upuuje na malignu inltraciju jetre ili ekstrahepatinu
zapreku otjecanja ui, a elektrolitski dizbalans nalazi se
u bolesnika s uestalim povraanjem. Poviene vrijednosti
LDH i smanjenje ukupnih bjelanevina nalazi se u bolesnika u kojih je ve oita progresija bolesti s opim propadanjem i gubitkom tjelesne mase. Tumorski biljeg CA 72-4
ponajprije je od koristi za praenje terapijskog odgovora i
daljnjeg tijeka bolesti, i tada ga treba odreivati zajedno s
CEA. U uznapredovalog tumora javljaju se i drugi tumorski
biljezi, ali ni oni nisu, zasada, od praktine koristi (1, 17).
Radioloki pregled gastroduodenuma u dvostrukom
kontrastu jo je uvijek prva pretraga u dijagnostikom
postupniku (algoritmu) u nekim zapadnim zemljama zbog
signikantno nie cijene od endoskopskog pregleda. S
medicinskog aspekta takav je stav dvojben jer se tim
pregledom ne otkrivaju predmaligna stanja, rani karcinomi
ili manje izraene promjene sluznice uznapredovalog karcinoma. Ako se i postavi sumnja na karcinom, takav se bolesnik ionako upuuje na endoskopski pregled i histoloku
verikaciju tkiva. Radiolokim pregledom u dvostrukom
se kontrastu uznapredovali karcinom otkriva sa 60-70%
senzitivnosti i 90% specinosti. Uvoenjem digitalne
tehnologije samo je senzitivnost poboljana, i to za manje
od 10% (5) (slika 4).
Dijagnostiki postupak
Dijagnostiki postupak vrlo e brzo upozoriti na karcinom
eluca, ali u nemalom broju oboljelih je teko prosuditi stupanj bolesti (kliniki stadij), mogunosti i korist od
operacije. Unato dijagnostikim mogunostima, ponekad
se tek u tijeku kirurkog zahvata utvrdi pravi stupanj
proirenosti bolesti.
Anamneza e potaknuti dijagnostiki postupak, ali kao
to je ve reeno, zbog nespecine slike u ranom,
(iz)ljeivom, stadiju bolesti, lijenik e uz anamnezu trebati
uzeti i sve druge relevantne injenice koje se mogu dovesti
u vezu s dotinim bolesnikom (familijarnu sklonost karcinomu eluca i karcinomima uope, dob, infekciju H. pylori,
dijetalne navike i druge faktore okolia, socioekonomske
imbenike, zemljopisno podruje iz kojeg bolesnik dolazi
ili due vrijeme prebiva i dr.).
Fizikalni pregled je nespecian u ranoj fazi; mogua je tek
slaba bolnost na pritisak u epigastriju (liici). U uznapredovaloj bolesti ve se vide tragovi tjelesnog propadanja, a
nerijetko se pipa bolna tumefakcija u epigastriju ili nie koja
oznaava lokalnu inltraciju tumora. Svakako treba tragati
Slika 4.
Radioloka kontrastna snimka eluca na kojoj se vidi

opsean policikliki karcinomski defekt punjenja koji
izrasta iz antralnog dijela velike krivine eluca i
onemoguuje prolaz kontrasta u duodenum
81
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:47
Endoskopski pregled je, dakle, metoda prvog izbora u

bolesnika u kojih je na osnovi anamneze, klinikih i laboratorijskih nalaza postavljena i najmanja sumnja na razvoj
eluanog karcinoma. Ukupna senzitivnost ove pretrage za
uznapredovali karcinom kree se oko 95% (17). Moraju biti
endoskopirani i svi bolesnici u kojih je radiolokim pregledom ustanovljena eluana egzulcerirana lezija (taj nalaz
moe znaiti benigni ulkus, ali i egzulcerirani karcinom
ili limfom), kao i svi oni iji radioloki nalaz upuuje na
uznapredovali karcinom drugoga morfolokog izgleda. Pri
tome svakako treba uzeti tkivo za histoloki pregled (PHD),
a dolazi u obzir i citoloki pregled materijala dobivenog
etkanjem promjene (engl. brush cytology). Diferencijalna
dijagnoza prema limfomu moe biti vrlo teka zbog slinog
endoskopskog nalaza i jer povrne biopsije ne doseu do
dubljih limfoidnih inltrata. Ako se dokae da je promjena
benigna, ona mora biti pod endoskopskom kontrolom do
potpunog zarastanja. U sluaju negativnog histolokog i
citolokog nalaza lezije koja je endoskopski (ad oculos)
temeljito suspektna na malignom, treba upornim ponavljanjem endoskopija, histolokih i citolokih pregleda u
konanici tumor potvrditi, ili doekati potpunu epitelizaciju
koja treba sugerirati izljeenje (premda i karcinom moe
pod antiulkusnom terapijom inhibitorom protonske pumpe
nakratko zarasti, to upuuje na veliku odgovornost gastroenterologa). Posebno je vana uloga endoskopskog
pregleda i iskustva endoskopiara u otkrivanju ranoga
eluanog karcinoma, koji se, naalost, prerijetko otkriva
pri endoskopskom pregledu indiciranom ba zbog te
indikacije. Ipak, s pozitivnom promjenom stava o endoskopiji u opoj i bolesnikoj populaciji, a mora se priznati,
i meu lijenicima, dogaaju se pozitivne promjene. Tome
u prilog govori i injenica da se u nekim razvijenim zemljama, postotak dijagnosticiranih ranih karcinoma eluca
u odnosu prema broju ukupno dijagnosticiranih karcinoma
od nekadanjih 5% u zadnje vrijeme popeo na 20% emu
je pridonio vei broj endoskopiara i vie obavljenih
endoskopskih pregleda. Za usporedbu, u Japanu je to
vie od 50%, a po nekima i do 80% (5, 17). Endoskopski
nalaz ranog karcinoma moe varirati i biti vrlo malo i teko
vidljivo aperistaltino podruje u razini ostale sluznice, ili
moe biti blago uzdignuto, ili udubljeno, egzulcerirano ili
ak i bez prekida kontinuiteta sluznice, ili moe imati izgled
sitnoga polipoidnog uzdignua (17).
82
metastaza u solidnim organima i metastatskim limfnim

vorovima s tonou od oko 66%. Relativno niska cijena
pretrage i odgovori koje moe dati svrstavaju je u prvi
slikovni dijagnostiki postupak.
Kompjutorizirana tomograja (CT), a posebno spiralni CT
(inaice su vieslojni MSCT i viedetektorski MDCT),
imaju mogunost otkrivanja i stupnjevanja tumorske inltracije stijenke eluca, kao i otkrivanja metastaza. Spiralni
CT, kao naprednija tehnologija, pokazuje bolje rezultate jer
se stijenka eluca prikazuje u tri sloja: mukoza, submukoza te muskularis i seroza zajedno. Zadebljanje eluane
stijenke i promjena vea od 5 mm lako se prepoznaju. Spiralni CT ima sveukupnu tonost u stupnjevanju tumora (T)
oko 70%, a u stupnjevanju limfonoda (N) oko 65% (1, 5).
Endoskopski ultrazvuk (EUZ) metoda je kojom se izvrsno
prikazuju svi slojevi stijenke eluca pa se lako moe odrediti dubina inltracije i mogue irenje procesa izvan stijenke
(T), kao i zahvaanje najbliih limfnih vorova (N). EUZ
moe razlikovati T1 od T2 u 90-99% sluajeva, to je vrlo
vano za kriterij ranog karcinoma. Problemi u stupnjevanju
limfnih vorova (N) proistjeu iz injenice da se slikovnim
metodama smatraju pozitivnim vorovi vei od 5 mm.
Meutim, ak 55% limfnih vorova koji sadravaju tumor
manje je od 5 mm te otuda relativno lo postotak tone
dijagnoze pozitivnih limfnih vorova u razmjeru od 50 do
80%, to moe dovesti do snienja stupnja u TNM-klasikaciji. Tehnike mogunosti pri EUZ omoguavaju i biopsiju
submukoznih lezija, a moe biti od velike koristi u dijagnosticiranju eluanog limfoma i scirusnog karcinoma koji
inltriraju submukozu i muskularis propriju (5, 19).
Magnetska rezonancija (MR) u usporedbi sa spiralnim CT-om pokazuje neto bolje rezultate za T-stupnjevanje i
neto loije rezultate za N-stupnjevanje. Uzevi u obzir
cijenu MR pretrage, u dijagnosticiranju i stupnjevanju
eluanog karcinoma prednost treba dati EUZ i CT-u (1).
Laparoskopija kao dijagnostika metoda za odreivanje
stadija proirenosti tumora i njegove resektabilnosti nije
iroko prihvaena metoda, iako je u procjeni proirenosti
tumora uspjenija od CT-a, a procjena resektabilnosti je na
90% ime se moe smanjiti broj nepotrebnih laparotomija
za 40% (5).
Nakon postavljene dijagnoze treba s pomou ostalih pretraga ustanoviti proirenost tumora kliniki stadij bolesti
(TNM) koji odreuje daljnju terapijsku strategiju. U tu se
svrhu od slikovnih metoda preporuuje uiniti preglednu
radioloku snimku plua, UZ gornjeg dijela abdomena ili
CT abdomena, i ako je mogue, endoskopski ultrazvuk
(EUZ), kojima se pokuava utvrditi dubina invazije u stijenci eluca, zahvaenost susjednih struktura tumorskim
tkivom ovdje su osobito vane velike krvne ile, ali i
postojanje udaljenih metastaza. Nemogunost da se toliko
vrijednih informacija dobije jednom pretragom sugerira
potrebu kombinacije slikovnih metoda koje su na raspolaganju.
Lijeenje
Transabdominalni ultrazvuk (UZ) nije pouzdana metoda za

otkrivanje eluanog tumora, ali je od koristi u otkrivanju
Kirurko je lijeenje kurabilna metoda u lijeenju uznapredovalih, lokalno ogranienih eluanih karcinoma (stadij
Lijeenje karcinoma eluca moe se provesti resekcijom

(kirurka ili endoskopska), kemoterapijom, radioterapijom
(zraenjem) ili kombinacijom navedenih metoda, a odabir
ovisi o stadiju bolesti i stanju bolesnika. Stoga prije odluke
o lijeenju treba odrediti stadij bolesti, odnosno je li bolest
lokoregionalna ili metastatska. Prognoza bolesnika ovisi
o stadiju bolesti. Stadij IA ima 5-godinje preivljenje oko
90%, IB 58%, a stadiji II, IIIA, IIIB i IV 43%, 20%, 8% i 7%.
Kirurko lijeenje
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:48
I-IV, M0, prema AJCC 2002). Nerijetko se operiraju i

rani karcinomi. Naime, poznato je da se rani karcinomi,
koji se klasiciraju po tumorskoj invaziji slojeva stijenke
eluca, mogu u 10-15% sluajeva proiriti u lokalne limfne vorove (20). Kirurka resekcija isto tako moe biti i
palijativna mjera u rjeavanju izlazne opstrukcije ako je
karcinom smjeten u antropilorinoj regiji. Ta lokalizacija
onemoguava prolaz hrane u distalne dijelove probavne
cijevi i pridonosi brzom propadanju bolesnika. Vano
je bolesniku osigurati adekvatnu prehranu, stoga se u
novije vrijeme preporuuju palijativni kirurki zahvati prije
zapoinjanja lijeenja kemoterapijom. Ponekad je kirurka
resekcija i dijagnostika mjera, kad se unato irokoj lepezi dijagnostikih mogunosti, ne moe utvrditi patologijska
priroda eluane promjene (ulkus s negativnim biopsijama
koji ne zarasta na terapiju, limfom ili druge submukozne
promjene). Ipak, u sluaju vrlo proirene metastatske
bolesti (intra i/ili retroperitonealne metastaze, udaljene
metastaze, ili u sluaju drugih ozbiljnih bolesti koje bi
utjecale na operaciju i poslijeoperativni tijek) indikaciju o
operaciji treba donijeti vrlo promiljeno uzimajui u obzir
omjer koristi i rizika.
Izbor operacije u lijeenju resektabilnoga eluanog karcinoma ovisi o veliini i histolokoj vrsti tumora (intestinalni
ili difuzni), lokalizaciji i mogunosti da resekcijski rubovi
budu bez karcinoma. Slobodni resekcijski rubovi mogu se
oekivati ako je intestinalni tip karcinoma od resekcijskog
ruba udaljen bar 5 cm, a difuzni karcinom bar 10 cm (1).
Openito, za tumore proksimalne treine eluca resekcijska metoda izbora je totalna gastrektomija jer omoguava
slobodne resekcijske rubove, a jednako se sigurno moe
izvesti kao i proksimalna gastrektomija. Usporedne su
studije ukupnog preivljavanja i vremena do recidiva za
obje vrste resekcijskog zahvata komparabilne, jedino
je kvaliteta ivota u operiranih po metodi proksimalne,
suptotalne gastrektomije neto bolja. Za tumore srednje
i distalne treine eluca, ovisno o histolokim karakteristikama tumora, moe se preporuiti totalna ili suptotalna
gastrektomija jer obje metode imaju jednako poslijeoperativno petogodinje preivljavanje. Ipak, u randomiziranim
je studijama dokazano da su bolesnici nakon suptotalne
gastrektomije imali krae vrijeme hospitalizacije, bolji
nutritivni status, manje komplikacija i bolju kvalitetu
ivota. tovie, bolesnici s totalnom gastrektomijom ee
su splenektomirani s posljedicama vee podlonosti infekcijama i drugim poslijeoperativnim komplikacijama. Splenektomiju treba uiniti ako postoji izravna proirenost na
slezenu, pankreas, limfne vorove u hilusu slezene ili uz
lijenalnu arteriju (1).
Postojanje ili nepostojanje rezidualne bolesti nakon
kirurkog zahvata opisuje se R-klasikacijom: R0 = ne
nalazi se rezidualna bolest ni mikroskopski ni makroskopski; R1 = mikroskopski prisutna rezidualna bolest (npr.
pozitivan rub); R2 = makroskopski vidljiv rezidualni tumor
(npr. pozitivan rub) bez udaljenih metastaza (21).
Intrigantno je pitanje opsenosti limfadenektomije u tijeku
kurabilne resekcije. Na Zapadu, u vrijeme postavljanja
dijagnoze raka eluca 70-85% bolesnika ima metastaze
u regionalnim limfnim vorovima ili udaljene metastaze
(5). Stoga je razumljivo da je radikalna operacija lokoregionalnih limfnih vorova nuna. Opsenost limfadenektomije
u operaciji raka eluca denira se D-klasikacijom:
D0 = N1 limfni vorovi nisu odstranjeni; D1 = gastrektomija (totalna ili parcijalna), odstranjenje omentuma i
perigastrinih limfnih vorova; D2 = D1 + limfni vorovi oko
trunkusa celijakusa i uz hepatoduodenalni ligament, uz
eventualnu splenektomiju; D3 = D2 + paraaortalni limfni
vorovi. Da bismo mogli adekvatno odrediti stadij bolesti,
nuno je osim operacije primarnog tumora ekstirpirati i
patohistoloki pregledati minimalno 15 limfnih vorova.
Novija literatura nedvojbeno dovodi u korelaciju prognozu
bolesnika, osobito II. i III. stadija, s brojem odstranjenih
limfnih vorova: 15 minimalno, 20 preporuljivo, 32 optimalno (FFCD Trial 8801) (20). Ameriki i europski stav je
da limfadenektomija treba biti ograniena na perigastrine
limfne vorove (D1), a preporuke japanskih kirurga su za
iru limfadenektomiju (D2). Osim toga, prema njima D2limfadenektomijom odstranjuje se tumor u regionalnim
limfnim vorovima prije negoli je metastazirao, a postie
se i vjerodostojnije N-stupnjevanje (TNM). Japanski kirurzi
su svoj stav donijeli i branili na bazi rezultata totalne
gastrektomije i proirene limfadenektomije po kojima
je 5-godinje preivljavanje bilo od 50 do 62% na retrospektivnim studijama 10.000 operiranih. Za usporedbu,
ameriko 5-godinje preivljavanje nakon ograniene limfadenektomije bilo je 15-30%. U elji za objektivizacijom
rezultata u dvije velike multicentrine, prospektivne, randomizirane studije - Dutch Gastric Cancer Group (DGCG) i
Medical Research Council (MCR) (22, 23) usporeene su
poslijeoperativne komplikacije, poslijeoperativna smrtnost
i duina hospitalizacije. U svim ispitivanim kategorijama
rezultati D2 bili su signikantno loiji od D1. Rezultati 3 i
5-godinjeg preivljavanja za obje su usporedne skupine
bili slini pa je zakljueno da dobiveni rezultati ne opravdavaju rutinsku primjenu proirene limfadenektomije.
Meutim, analiziranjem podgrupa u studijama utvreno je
da su poveani poslijeoperativni morbiditet i mortalitet u
D2 posljedica pankreatektomije i splenektomije. Nadalje,
ouvanjem tih organa u tijeku totalne gastrektomije i
D2-limfadenektomije smanjuju se poslijeoperativni morbiditet i mortalitet, a produuje preivljenje. Ti su rezultati
potvreni u vie drugih studija uz zakljuak da D2-limfadenektomija znaajno produuje preivljenje u klinikim stadijima II i III A, a moda i III B i da ju zato treba provoditi u
specijaliziranim centrima (1, 23).
Endoskopsko lijeenje
Ono se moe provesti u ranom karcinomu endoskopskom mukozektomijom, a u uznapredovalim karcinomima
tkivnom elektroresekcijom ili ablacijom (laser, fotodinamska terapija, injiciranje alkohola), dilatacijom striktura,
postavljanjem stentova, hemostazom u sluajevima
krvareih tumora, postavljanjem dekompresijskih ili nutricijskih sonda (17).
Endoskopska mukozektomija je endoskopska tehnika
uklanjanja ranoga eluanog karcinoma intestinalnog tipa
koja se iroko primjenjuje u Japanu, u kojem se vie od
83
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:49
50% otkrivenih karcinoma odnosi na rani karcinom. Preduvjeti za endoskopsku mukozektomiju su: 1) karcinom je
lociran u mukozi, a EUZ-om nisu naeni limfni vorovi, 2)
maksimalni promjer uzdignutog tumora je 2 cm, a utisnutog 1 cm, bez ulkusnog oiljka, 3) nema znakova istodobnog postojanja vie tumora ni u elucu ni u abdomenu i 4)
tumor je intestinalnog tipa. Prema novim preporukama The
Japanese Gastric Cancer Congress mukozektomirati se
moe i difuzni tip ranog karcinoma manjeg od 5 mm jer je
oekivani postotak nodalnih metastaza malen (5, 17).
Kemoterapija i/ili radioterapija

Lokalizirani i lokalno uznapredovali (operabilni) rak
eluca se osim kirurki tretira kemoterapijom, radioterapijom ili, to je ee, kombinacijom kemoradioterapijom.
Lokalno se lijeenje provodi kod resektabilnih tumora kao
neoadjuvantno i/ili adjuvantno te kod inicijalno neresektabilnih tumora.
Neoadjuvantno lijeenje podrazumijeva inicijalno, predoperativno lijeenje nakon uinjene biopsije koja dokazuje rak eluca. Njome se postie snienje stadija tumora
(engl. downstage), olakava kirurki zahvat, a ima i brz
uinak na simptome izazvane tumorom i bolje se podnosi
nego poslijeoperativna terapija. Stoga ne iznenauje to
su dosadanji rezultati vie studija pokazali stanovitu
prednost neoadjuvantne kemoterapije i radioterapije u
usporedbi sa samim kirurkim zahvatom (MAGIC, SAKK i
francuska studija kao dio EORTC 40954) (24). Potrebna su
daljnja istraivanja mogunosti neoadjuvantnog lijeenja,
a ukljuivala bi neoadjuvantnu kemoterapiju, kemoradioterapiju, radioterapiju ili perioperativnu intraperitonealnu terapiju. Ipak, za sada neoadjuvantno lijeenje nije
standardni oblik lijeenja ove bolesti.
Adjuvantno lijeenje podrazumijeva lijeenje eventualno
prisutne mikroskopske bolesti nakon radikalnoga kirurkog
zahvata (R0). Brojna istraivanja uinkovitosti adjuvantne
terapije raka eluca bila su predmet kontroverznih stavova

do 2001. godine kada su objavljeni rezultati III. faze
klinike studije Intergroup Study 0116 (INT-0116) MacDonalda i suradnika to je rezultiralo standardnim lijeenjem
u Americi, a nakon toga i u mnogim zemljama u Europi,
meu kojima i u Hrvatskoj. U studiju je bilo ukljueno 556
bolesnika koji su nakon kirurkog zahvata ili praeni ili su
lijeeni kemoradioterapijom. Lijeena je skupina tretirana
kemoterapijom s 5-FU/425 mg/m2/dan i folnom kiselinom
(20 mg/m2/dan) tijekom 5 dana, zatim konkomitantnom
(istodobnom) radiokemoterapijom 45 Gy/25 frakcija po
1,8 Gy/dan uz 5-FU (400 mg/m2/dan) i folnu kiselinu
(20 mg/m2/dan) tijekom prva 4 i zadnja 3 dana zraenja.
Nakon radiokemoterapije aplicirana su jo 2 ciklusa kao
prije radiokemoterapije u razmacima od 28 dana. U studiju
su bili ukljueni bolesnici stadija IB-IV M0; 70% bolesnika
imalo je T3 ili T4-tumore, a 85% metastaze u limfnim
vorovima. Rezultati 3-godinjeg ukupnog preivljavanja
pokazuju da je medijan preivljavanja za bolesnike koji
su bili samo operirani iznosio 27 mjeseci, a u operiranih
i lijeenih adjuvantnom kemoradioterapijom iznosio je
36 mjeseci (P =0,005). Medijan vremena bez recidiva
bolesti u bolesnika koji su samo operirani je 19 mjeseci,
a u bolesnika lijeenih kemoradioterapijom 30 mjeseci
(P<0,001). Revidirani rezultati INT-0116 prezentirani su na
ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2004. godine s
medijanom praenja ukupnog preivljavanja i perioda bez
recidiva bolesti u trajanju od 7,6 godina. Noviji su podaci
potvrdili znaajnu prednost pri lijeenju adjuvantnom
kemoradioterapijom, uz injenice da je prednost neovisna
o T-stadiju, N-stadiju ili lokalizaciji tumora (proksimalni
odnosno distalni) (25). Preporuke za lijeenje lokalno ograniene bolesti prikazane su na tablici 5.
Neresektabilni tumori kod kojih je obradom iskljuena
metastatska bolest imaju preivljavanje bez specinog
onkolokog lijeenja 6-10 mjeseci. Sporadino se, sa
samom radioterapijom ili radiokemoterapijom, neresektabilni ili granino resektabilni tumori mogu uiniti operabil-
Tablica 5. Preporuke za lijeenje lokalno ogranienog raka eluca (stadiji IA-IV M0)
Inicijalno resektabilna bolest:
R0 resekcija:
T1 N0
praenje
T2 N0
praenje ili 5-FU/RT* ili KT
T3,T4 ili bilo koji T, N+
RT 45-50,4 Gy + konkomitantno 5-FU
ili 5-FU/FA
R1 resekcija
RT 45-50,4 Gy + konkomitantno 5-FU ili 5-FU FA
R2 resekcija
RT 45-50,4 Gy + konkomitantno 5-FU ili KT

ili simptomatska terapija (loe stanje bolesnika)
Inicijalno neresektabilna bolest:

dobro stanje bolesnika
45-50,4 Gy + konkomitantno 5-FU ili samo KT
loe stanje bolesnika
45-50,4 Gy + konkomitantno 5-FU

ili simptomatska terapija
84
Legenda:
* = visokorizini sa slabo diferenciranim tumorima, limfovaskularnom invazijom, neuralnom invazijom ili <50 godina ivota; KT = kemoterapija,
RT = radioterapija, FU = uorouracil, FA = folna kiselina (modicirano prema NCCN-v. 1. 2006. godine)
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:49
nima. 1960-ih Moertel i sur. su pokazali da bolesnici koji

su konkomitantno lijeeni zraenjem i 5-FU ive 6 mjeseci
due od bolesnika koji su samo zraeni. Istodobno radiokemoterapijsko lijeenje daje bolji ishod u odnosu na
lijeenje samom kemoterapijom. Pri istodobnom radiokemoterapijskom lijeenju najee se rabi 5-FU s tumorskom dozom od 35 do oko 50 Gy uz prihvatljive nuspojave
(tablica 5). U tijeku su brojne studije u kojima se istrauju
citostatici (taksani, epirubicin, irinotekan) za koje se smatra da imaju radiosenzitizatorski uinak u kombinaciji sa
zraenjem (24).
Lijeenje metastatskog raka eluca uglavnom se provodi
kemoterapijom ako su bolesnici u dobrom opem stanju s
adekvatnim laboratorijskim nalazima budui da su brojne
studije pokazale da lijeenje kemoterapijom daje bolje
rezultate u usporedbi sa samo suportivnom terapijom. Kod
metastatske bolesti >50% bolesnika umire unutar godinu
dana unato lijeenju prvom linijom kemoterapije. Drugu
liniju kemoterapije primi oko 20% bolesnika (tablica 6).
Nema standardne sheme prve i druge linije kemoterapije.
Rabe se kombinacije koje ukljuuju 5-FU s antraciklinom
ili bez njega, a najee primjenjivane kombinacije su FUP
(5-uorouracil 1000 mg/m2/dan CVI 1-5 dan, cisplatina
100 mg/m2 iv. 1. dan, u etverotjednim ciklusima) i ECF
(epirubicin 50 mg/m2 iv 1. dan, cisplatina 60 mg/m2 iv.
1. dan i CVI 5-FU 200 mg/m2/dan 1-21 dan u trotjednim
ciklusima) (24) (tablica 6). European Society for Medical
Oncology (ESMO 2005) preporuuje kombinaciju citostatika 5-FU ili antraciklina, primjerice ECF (26). U drugoj
liniji kemoterapije uglavnom se rabe razliite kombinacije
Tablica 6. Prikaz podataka o uinku kemoterapijskog lijeenja kod
bolesnika s metastatskim rakom eluca
MP bez KT
3-4 mjeseca
Odgovor na I. liniju KT
40%
PBP
5 mjeseci
MP I. linije KT
1-godinje preivljavanje
2-godinje preivljavanje
9-10 mjeseci
30%
10%
Spremni za II. liniju KT
20%
Odgovor na II. liniju KT
10%
MP II. linije KT
5 mjeseci
Legenda: MP = medijan preivljavanja, PBP = period bez progresije

bolesti, KT = kemoterapija
citostatika meu kojima su taksani, irinotekan i oralni
uoropirimidini, oksaliplatina, a u istraivanju je i bioterapija (bevacizumab, cetuksimab, marimastat, tarceva) u
kombinaciji s kemoterapijom. U lijeenju metastatske
bolesti zraenje se najee primjenjuje kao palijativna
antidolorozna ili antihemoragijska terapija (krvarenje iz
primarnog tumora ili metastaze koje se ne moe rijeiti
drugim oblicima lijeenja), a tumorska doza ovisi o sijelu
metastaze (primjerice kosti, mozak i dr.). Najee primjenjivana tumorska doza zraenja u palijativne svrhe je 30
Gy/10 frakcija.
Prognoza
Prognoza bolesti odnosi se na petogodinje preivljavanje
i vrijeme do pojave recidiva bolesti, a ovisi o vie
prognostikih varijabli.
Stadiji bolesti i TNM-klasikacija dosljedni su prognostiki
pokazatelji kako za petogodinje preivljavanje tako i za
vrijeme do pojave lokalnih metastaza. Pokazalo se da je
statistiki znakovito najloiji prognostiki znak ako je od
ukupno uklonjenih limfnih vorova vie od 20% karcinomski pozitivnih; nakon toga slijede eventualno preostala
tumorska masa i tumorska invazija (T) (27). Ocjena diferencijacije tumorskih stanica od strane patologa i podjela
na dobro, umjereno i loe diferencirane/anaplastine
tumore dobro korelira s agresivnou tumora, ali u sluaju
karcinoma eluca nije dokazano da je takvo stupnjevanje
nezavisni prognostiki faktor. Veliina primarnog tumora
mjerena po najveoj dimenziji pokazuje da su vei tumori
povezani s metastazama u limfne vorove i da smanjuju
5-godinje preivljavanje ak i u sluajevima slobodnih
postresekcijskih rubova. Lokalizacija tumora je od velikog
znaenja jer tumori smjeteni u proksimalnoj treini dosegnu vee dimenzije, dublje penetriraju u stijenku, invadiraju
u vene, imaju nodalne metastaze i vii TNM-stupanj. Sve
to rezultira loijim preivljavanjem u usporedbi s tumorima
distalnog eluca (28). Kao nezavisni prognostiki faktor,
a moda i proricatelj bioloke agresivnosti, vrlo je vana i
tumorska invazija krvnih ila u peritumorskome podruju,
ak i bez invazije limfnih vorova, jer tumorski embolusi
znakovito smanjuju vrijeme preivljavanja i vrijeme do
pojave recidiva u kurabilnim resekcijama (1, 29). Ostali
relevantni imbenici su tumorska perforacija, hitni kirurki
zahvat, transfuzije krvi.
Probir i prevencija
Cilj masovnog probira (engl. screening) u asimptomatskoj
populaciji i nadzora (engl. surveillance) nad osobama s
rizikom jest dijagnosticiranje eluanog raka u ranom
stadiju dok je jo potencijalno izljeiv. Masovni probir je
vrlo skup i ima svoju praktinu primjenu jedino u Japanu
u kojem se godinje pregleda vie milijuna ljudi iznad 40
godina (fotouorografski s kontrastom i endoskopski), i pri
tome se u oko 0,1% pregledanih nae karcinom. U 1966.
god. pregledano je 6,4 milijuna ljudi, a rak je otkriven u
6.903 sluaja (5). Izrazito je znaajno da su u vie od 50%
to rani karcinomi koji se u velikom postotku mogu izlijeiti
endoskopskom mukozektomijom (2).
Spoznaje o koristi prevencije ve su dobro utemeljene,
ali naalost nisu lako provedive jer zahtijevaju velika
materijalna sredstva. Glavni etioloki imbenik u nastanku
eluanog raka je H. pylori. Eksperimentalne studije na
animalnim modelima dokazale su da eradikacija infekcije
H. pylori smanjuje upalu, oteenje DNK epitelnih stanica
i prekomjernu staninu obnovu, a obnavlja normalnu
sekreciju eluane kiseline i drugih ziolokih funkcija.
Novi kliniki pokusi na ljudima potvrdili su pretpostavku
da eradikacija infekcije znakovito usporava pretkancerozni
85
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:50
proces na razini intestinalne metaplazije (7). Meutim,

novija saznanja pokazuju da posljedice infekcije H. pylori
ovise i o genima domaina, ak moda i znaajnije nego o
genima bakterije (4). Ve je spomenut polimorzam IL-1B
koji je u vezi s poveanim rizikom od nastanka eluanog
karcinoma, a otkriveni su i polimorzmi gena drugih citokina ukljuujui IL-RN, IL-10 i TNF-. Najnovija istraivanja
potvruju da je mogue prepoznati specini genski prol
domaina koji je povezan s najveim rizikom od nastanka
eluanog karcinoma (30), a koji se onda moe kombinirati
s genotipom bakterije da se identiciraju osobe s velikim
rizikom od razvoja karcinoma (31). Sve to daje odgovor na
pitanje zato se karcinom ne razvija ba u svih inciranih.
Pravodobna eradikacija H. pylori moe sprijeiti nastanak
malignoma (2, 4). Najveu korist od prevencije i eradikacije, poeljno u ranoj adultnoj dobi, imale bi zemlje
s visokim rizikom od nastanka karcinoma. Meutim, to
zahtijeva velika materijalna sredstva, pa to do sada nije
odobreno ni u Japanu (2). Zato je prihvaena strategija
traganja i lijeenja (engl. search and treat) po kojoj se
probiru incirane, asimptomatske osobe s rizikom od
nastanka eluanog karcinoma, kojima se zatim lijei
infekcija H. pylori. To se odnosi na obitelji s deniranim
genskim mutacijama i obiteljskom anamnezom eluanog
karcinoma, roake, ponajprije u prvom koljenu, od pacijenata koji su oboljeli od karcinoma i stanovnike zemljopisnih endemijskih arita (2). S obzirom na to da je H.
pylori proglaen karcinogenom I. kategorije, dolazi u obzir
i strategija testiraj i lijei (engl. test and treat) po kojoj
treba lijeiti bolesnike u kojih se dokae infekcija, ako oni
to zatrae, ak i ako nisu ugroena skupina, ali i bolesnike
iji endoskopski i histoloki nalaz sugeriraju takav terapijski pristup.
Pitanje preventivnih endoskopskih pregleda u pacijenata

s visokim rizikom od nastanka eluanog karcinoma,
izvan Japana, nije denirano. Periodino se endoskopiraju bolesnici s niskim do umjerenim stupnjem displazije,
gastrinim adenomima, s familijarnom adenomatoznom
polipozom (FAP), s hereditarnim nepolipoznim kolorektalnim karcinomom (HNCC), Peutz-Jeghersovim sindromom i
Mntrierovom bolesti.
Zakljuak
eluani karcinom predstavlja u svjetskim razmjerima
velik problem, i individualni i javnozdravstveni, posebno u
odreenim svjetskim zemljopisnim regijama. U Hrvatskoj,
u kojoj je s H. pylori zaraeno vie od 60% puanstva,
eluani karcinom je po incidenciji drugi gastroenteroloki
tumor, iza karcinoma kolona. Praktini problem rane dijagnoze, koja znaajno utjee na prognozu oboljelih, jest
oligosimptomatska klinika slika u ranoj fazi bolesti. U
uvjetima nepostojanja generalnih smjernica o probiru u
naoj zemlji, broj dijagnosticiranih ranih karcinoma vrlo
je malen, a dijagnosticirani tumori uglavnom su redovito
uznapredovaloga klinikog stadija. To su preduvjeti sigurno
loe prognoze i skupog lijeenja. Preventivno ponaanje u
naoj medicinskoj struci, pa ak i u opoj populaciji, ipak
postoji, i oituje se, u simptomatskih bolesnika, u terapijskoj strategiji testiraj i lijei kojom se, s druge strane,
otvara pitanje materijalnih izdataka.
Kod operabilnog stadija bolesti adjuvantna konkomitantna
kemoradioterapija pokazala je najbolje rezultate lijeenja.
Bolesnici s diseminiranom boleu znaajno dulje ive
ako su lijeeni kemoterapijom u odnosu na simptomatsku
terapiju.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
86
DICKEN BJ, BIGAM DL, CASS C. Gastric adenocarcinoma.

Review and considerations for future directions. Ann Surg
2005; 241:27-39.
MALFERTHEINER P, SIPPONEN P, NEUMANN M i sur. Helicobacter pylori eradication has the potential to prevent
gastric cancer: a state of the art critique. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2100-15.
WORLD HEALTH ORGANISATION, Cancer surveillance database available at: www-dep.iarc.fr
CROWE SE. Helicobacter infection, chronic inammation,
and the development of malignancy. Curr Opin Gastroenterol 2004;21: 32-8.
KOH TH, WANG TC. Tumors of the stomach. U: Feldman M,
Friedman LS, Sleisenger MH, ur. Sleisenger & Fordtran`s
Gastrointestinal and liver disease, 7. izd. Philadelphia: WB
Saunders; 2002, str. 829-58.
MERCHANT JL. Inammation, atrophy, gastric cancer: connecting the molecular dots. Gastroenterology 2005;129:
1079-82.
7.
8.
9.
10.
11.
LEUNG WK, LIN SR, CHING JYL i sur. Factors predicting

progression of the gastric intestinal metaplasia: result of
a randomised trial on Helicobacter pylori eradication. Gut
2004; 53: 1244-9.
VAN LOON A, BOTTERWECKA A, GOLDBOHM R i sur. Intake
of nitrate and nitrite and the risk of gastric cancer. A prospective cohort study. Br J Cancer 1998;78: 129-35.
FOX J, DANGLER C, TAYLOR N i sur. High salt diet induces
gastric epithelial hyperplasia and enhances Helicobacter
pylori colonisation in C57BL/6 mice. Cancer Res 1999;59:
4823-9.
CHOW W, SWANSON C, LISSOWSKA J i sur. Risk of the
stomach cancer in relation to consumption of cigarettes,
alcohol, tea and coffee in Warsaw, Poland. Int J Cancer
1999; 81: 871-8.
WANG WH, HUANG JQ, ZHENG GF, LAM SK, KARLSBERG J,
WONG BC-Y. Non steroidal anti-inammatory drug use and
the risk of gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. J Nat Cancer Inst 2003; 95: 1784-91.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:50
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
WALDUM HL, GUSTAFSSON B, FOSSMARK R, QVIGSTAD G.

Antiulcer drugs and gastric cancer. Dig Dis Sci 2005; 50
(Suppl 1): S39-S44.
FENNERTLY MB. Gastric intestinal metaplasia on routine
endoscopic biopsy. Gastroenterology 2003; 125: 586-90.
RUGGE M, CORREA P, DIXON M i sur. Gastric dysplasia: the
Padova international classication. Am J Surg 2000; 24:
167-72.
Di GREGORIO C, MORANDI P, FANTE R i sur. Gastric dysplasia. A follow-up study. Am J Gastroenterol 1993; 88:
1714-8.
JAVLING M, KORNSTRA JJ, GOTZ JM i sur. High grade
dysplasia in sporadic fundic gland polyp: a case report
and review of the literature. Eur J Gastroenterol Hepatol
2003;15: 1229-32.
RAIJMAN I. Primary malignant and metastatic tumors of
the stomach. U: Di Marino Jr A, Benjamin S, ur. Gastrointestinal disease - an endoscopic approach. SLACK In;
2002, str. 481-514.
Gastritis, duodenitis, and associated ulcerative lesions. U:
Yamada T, ur. Handbook of gastroenterology. 2. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005, str. 262-70.
HO SB. Tumors of the stomach & small intestine. U: Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH, ur. Current diagnosis
& treatment in gastroenterology, 2. izd.. New York: Lange
medical books/ McGraw-Hill; 2003, str. 389-406.
JANSEN EPM, BOOT H, VERHEIJ M, van de VELDE CJH.
Optimal locoregional treatment in gastric cancer. J Clin
Oncol 2005; 23: 4509-17.
HERMANEK P, WITTEKIND C. Residual tumors (R) classication and prognosis. Sem Surg Oncol 1994; 10: 12-20.
BONEKAMP JJ, HERMANS J, SASAKO M i sur. Extended
lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric
Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340: 908-14.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
CUSHIERI A, WEEDENS S, FIELDING J i sur. Patient survival

after D1 and D2 resection for gastric cancer: long-term
results of the MRC randomised surgical trial. Surgical
cooperative group. Br J Cancer 1999; 79: 1522-30.
ARCHIE V, KAUH J, JONES JR. DV, CRUZ V i sur. Gastric
cancer: Standards for the 21st century. Crit Rev Oncol
Hematol 2006; 57; 123-31.
MACDONALD JS, SMALLY SR, BENEDETTI J i sur. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves
disease free survival (DFS) and overall survival (OS) in
resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: update of the results of Intergroup
Study INT-0116 (SWOG 9008). U: Proceedings of the ASCO
gastrointestinal cancers symposium 2004.
ESMO Minimum Clinical Recommendations. Ann Oncol
2005;16 (Suppl 1): 122-3.
SIEWERT JR, BOTTCHER K, STEIN HJ i sur. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten year results of the
German Gastric Study. Ann Surg 1998; 228: 449-61.
PINTO de SUOSA J, DAVID L, SEIXAS M i sur. Clinicopathological proles and prognosis of gastric carcinoma from
the cardia, fundus/body and antrum. Dig Surg 2001; 18.
102-10.
KOOBY DA, SURIAWINATA A, KLIMSTRA DS i sur. Biologic
predictors of survival in node-negative gastric cancer. Ann
Surg 2003; 237: 828-35.
MACHADO JC, FIGUEIREDO C, CANEDO P i sur. A proinammatory genetic prole increases the risk of chronic
atrophic gastritis and gastric carcinoma. Gastroenterology
2003; 125: 364-71.
RAD R, DOSSUMBEKOVA A, NEU B i sur. Cytokine gene
polymorphisms inuence mucosal cytokine expression,
gastric inammation, and host specic colonisation during
Helicobacter pylori infection. Gut 2004; 53: 1082-9.
87
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 73 - 87
20.9.2006 14:19:51
20.9.2006 14:19:51
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Kolorektalni karcinom
Colorectal Carcinoma
Tomislav Brki1, Mislav Grgi2
1
2
Klinika za onkologiju Medicinskog fakulteta Sveuilita u Zagrebu
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Kolorektalni karcinom nalazi se na treem

mjestu po uestalosti meu svim zloudnim novotvorevinama
u svijetu, ali isto tako to je jedan od rijetkih tumora iju pojavu
moemo na vrijeme sprijeiti. Da bismo smanjili pobol i smrtnost od ove bolesti, trebaju se razviti uinkovite mjere primarne
i sekundarne prevencije. Strategijske mjere prevencije u opoj
populaciji jo su predmetom mnogobrojnih studija. Kolorektalni
karcinom nastaje slijedom razliitih histolokih i molekularnih
promjena u sloenoj meuzavisnosti izmeu genske osjetljivosti i vanjskih utjecaja. Ove promjene ukljuuju razliite
nasljedne i steene genske promjene u osjetljivoj ravnotei
izmeu onkogeneze i tumorske supresije. Procjena stadija
proirenosti bitna je u predvianju mogunosti lijeenja i duine
preivljavanja. Jedna od najstarijih klasikacija je Dukesova
iz 1932. godine kojoj danas najee pridruujemo TNM-klasikaciju. Dijagnoza bolesti najee se postavlja tijekom
endoskopskog ili radiolokog pregleda simptomatskih bolesnika
ili onih ukljuenih u programe ranog otkrivanja i/ili praenja.
Kirurkim se zahvatom postie u 80% 90% petogodinje
preivljavanje kod I. i II. stadija, ali svega 40% 60% kod III.
stadija bolesti. Adjuvantno primijenjena sistemna terapija denitivno podie postotak izljeenja kod bolesnika s lokaliziranim
karcinomom kolona. To je oitije u III. nego u II. stadiju te se
adjuvantna kemoterapija preporuuje u III. i kod visokorizinog
II. stadija karcinoma kolona. Kod karcinoma rektuma adjuvantna je terapija standard i u II. i u III. stadiju bolesti. Sastoji se od
istodobne kemoradioterapije i adjuvantne kemoterapije. Kemoradioterapija se moe primijeniti prije ili poslije radikalnoga
kirurkog zahvata. Prva kemoterapijska linija uznapredovaloga
kolorektalnog karcinoma prola je razne faze razvoja od moduliranja (leukovorinom) do infuzijske primjene uoropirimidina
te bolje uinkovitosti dodatkom novih lijekova irinotekana i
oksaliplatine, da bi se danas ukljuivanjem molekularno ciljanih
lijekova koji inhibiraju angiogenezu (bevacizumab) ili djeluju
na receptor epidermalnog faktora rasta (cetuksimab) dodatno
poboljalo preivljavanje ove skupine bolesnika. Koritenjem
dviju do triju linija kombinirane terapije spomenutih lijekova kod
bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom postie se
medijan preivljavanja od 2 godine.
Colorectal cancer is the third most common

malignant neoplasm worldwide, but also one of the few preventable cancers. Effective primary and secondary preventive
approaches must be developed to reduce morbidity and mortality. The best prevention strategy is still under investigation
(cost/benet studies). Colorectal cancer results from a series
of histopathologic and molecular changes caused by complex
interactions between genetic susceptibility and environmental
factors. These molecular changes include multiple acquired
genetic alterations within epithelial oncogenesis and tumor
suppressor genes. The stage of colorectal cancer is the most
important feature predicting curability and survival. The rst
colorectal cancer staging system was developed in 1932 and it
is known as the Dukes classication. In an effort to minimize
confusion over which Dukes stage is implied and to standardize all organ system cancer staging, the TNM system has been
adopted. The diagnosis of colorectal cancer is most often made
during a colonic evaluation performed for gastrointestinal symptoms, colorectal cancer screening, or as part of endoscopic
surveillance. Surgery achieves 5-year overall survival rates of
80% to 90% for stages I and II disease, yet only 40% to 60%
for stage III disease. Systemic chemotherapy in the adjuvant
setting denitely improves the curative rate for those patients
with localized colon cancer. This benet is more obvious in stage
III than in stage II disease. Adjuvant chemotherapy should be
recommended in stage III and high-risk stage II patients. Adjuvant therapy for rectal cancer is standard in patients with stage
II and III. It consists of regimens that include both concurrent
chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy. The chemoradiotherapy may be administered either pre- or postoperatively.
First-line chemotherapy for advanced CRC is rapidly moving
from modulation (leucovorin) and infusional administration of
uoropyrimidines to more complex and more active regimens,
with new chemotherapy drugs, oxaliplatin and irinotecan, and
molecular targeted drugs inhibiting angiogenesis (bevacizumab)
or the epidermal growth factor receptor - EGFR (cetuximab).
The use of two to three lines of combination therapies has
raised the median survival to almost 2 years in patients with
metastatic CRC.
Kljune rijei: kolorektalni karcinom, primarna i sekundarna prevencija, rano otkrivanje, genetika tumora, procjena
proirenosti, dijagnoza, lijeenje
Key words:
colorectal cancer, primary and secondary

prevention, early detection, tumor genetics, staging systems,
diagnosis, therapy
89
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
3OK 08 Brkic.indd 89
20.9.2006 14:20:11
T. Brki, M. Grgi Kolorektalni karcinom
Epidemiologija i kliniko znaenje

Kolorektalni karcinom predstavlja zbog stalno rastue
pojavnosti sve vaniji dijagnostiki i terapijski problem.
Incidencija i smrtnost u posljednjih tridesetak godina u
stalnom su porastu s prosjenom godinjom stopom rasta
od oko 3% te je po uestalosti ovo trei najei maligni
tumor u svijetu, a po smrtnosti na drugome mjestu u
razvijenim zemljama. Rizik od razvoja ovog tumora ovisi
o dobi te je znano da poinje rasti nakon etrdesetih sa
znaajnim porastom izmeu 50-55. godine ivota. Svakom
daljnjom dekadom ivota rizik se udvostruuje, da bi u
konanici dosegao eksponencijalni rast.
Unato napretku u kirurkim tehnikama i razvoju adjuvantnih terapija, stopa preivljavanja bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti u posljednjem desetljeu nije
se bitno promijenila te se naglaava vanost primarne i
sekundarne prevencije kao najvanijeg oruja u borbi za
smanjenje morbiditeta i mortaliteta ove bolesti.
Prevencija (screening)
Primarna prevencija kolorektalnog karcinoma oznaava
prepoznavanje i uklanjanje okolinih i metabolikih karcinogena, kao i medicinski nadzor nad genskim imbenicima.
Sekundarna prevencija obuhvaa sve intervencije kojima
moemo dijagnosticirati bolest u ranom izljeivom stadiju ili dijagnosticirati premaligne lezije. Metode primarne
prevencije za ovu bolest jo nisu dovoljno razraene, a
odabir metoda probira u sekundarnoj prevenciji mnogo je
sloeniji nego za druge karcinome. Primjerice, za karcinom
dojke postoji jedan standardni test probira, mamograja,
koji se preporuuje odreenoj dobnoj skupini ena. S
obzirom na uestalost i smrtnost te negativne statistike
trendove, potpuno je razvidno da je probir ope populacije
za kolorektalni karcinom ne samo opravdan ve i nudan,
no unato brojnim studijama i dalje ostaje otvoreno pitanje
najbolje strategije.
Tijekom viegodinjeg bavljenja ovim problemom u naem
Zavodu izluene su sljedee preporuke o probiru populacije i provoenju preventivnih mjera:
imbenici koji utjeu na odabir bolesnika

Podjela populacije prema riziku
Osobe prosjenog rizika dob > 50 godina ivota. Negativna osobna i obiteljska anamneza za kolorektalni karcinom
ili adenome te negativna osobna anamneza za upalne
bolesti crijeva (IBD);
Osobe s povienim rizikom kolorektalni karcinom ili
adenomi u najblioj obitelji u dobi mlaoj od 60 godina ili
u dvoje ili vie roaka bez obzira na dob;
Osobe s visokim rizikom obiteljska anamneza FAP-a
(engl. familial adenomatous polyposis), HNPCC (engl.
hereditary nonpolyposis colorectal cancer) ili IBD-a
Metode probira
Izbor metoda probira ovisi o organizacijskim i nancijskim mogunostima zdravstvene slube u nekoj zemlji.
Prema vlastitim iskustvima iz studija provedenih tijekom
1983-1988. godine za stratikaciju ovih skupina nuno
je kreiranje upitnika s bodovanjem inilaca rizika od ove
bolesti (1). Ovakvi upitnici mogu biti provoeni od strane
lijenika primarne zdravstvene zatite, a na osnovi njih se
stvara baza podataka i odreuju daljnji postupci.
Za osobe prosjenog i poveanog rizika osnovna metoda
probira je testiranje prikrivene krvi u stolici. Testovi koji se
uglavnom rabe temelje se na peroksidativnoj aktivnosti
hemoglobina i njegovih razgradnih produkata, koji oksidiraju fenolske gvajakove spojeve i stvaraju plave boje. Ovi
testovi su jednostavni i jeftini za uporabu na velikom broju
ispitanika te su dobro prihvaeni od bolesnika, no odlikuju se velikim postotkom lano pozitivnih i lano negativnih
rezultata. Navedeno se moe poboljati naknadnim testiranjem pozitivnih osoba enzim-imunokemijskim testovima
specinim za ljudski hemoglobin, dok se lano negativni
mogu izluiti iz populacije rezultatima bodova rizika (2).
Ope preporuke naih studija, kao i niza drugih slinih
studija provedenih diljem svijeta su (3, 4):
1. osobe prosjenog rizika starije od 50 godina treba
testirati jedanput na godinu standardnim gvajakovim
testovima na prisutnost krvi u stolici, a svake 3-5 godina
podvrgnuti eksibilnoj sigmoidoskopiji;
2. u pozitivnih osoba idealno bi bilo uiniti enzim-imunokemijsko testiranje te u sluaju jednog ili obaju pozitivnih
testova pristupiti kolonoskopiji;
3. bolesnici s pozitivnim nalazom kolonoskopije ukljuuju
se u program lijeenja i praenja prema dijagnozi;
4. osobe s povienim rizikom, odnosno pozitivnom obiteljskom anamnezom treba testirati na isti nain s time da
testiranje poinje nakon navrene 40. godine ivota ili
u dobi 10 godina mlaoj od najmlaeg sluaja razvoja
bolesti u obitelji;
5. bolesnike s otkrivenim adenomatoznim polipom ili kolorektalnim karcinomom treba kolonoskopirati u roku od
godine dana nakon endoskopskog zahvata ili kirurke
resekcije. Ako je nalaz uredan, sljedea se kontrola
preporuuje za 3 godine, a zatim svakih 5 godina.
Osobe s visokim rizikom (FAP, HNPCC i IBD) izluene
probirom populacije posebno se dijagnosticiraju (gensko
testiranje), prate i lijee ovisno o dijagnozi.
Etiologija i patogeneza
Genetike, eksperimentalne i epidemioloke studije sugeriraju zakljuak da je za nastanak kolorektalnog karcinoma odgovorna sloena interreakcija izmeu nasljedne
sklonosti i vanjskih inilaca.
90
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:35
Adenomatozni polipi
U patogenezi ove bolesti jo uvijek vrijedi pravilo da veina
kolorektalnih karcinoma nastaje iz adenoma tzv. adenomsko-karcinomski slijed. Ove potencijalno premaligne
lezije treba razlikovati od juvenilnih polipa, hamartoma i
upalnih polipa koji nemaju maligni potencijal.
kodnevno proiruju saznanja u proteklih desetak godina.

Naime, za zloudnu staninu preobrazbu potrebno je vie
genskih oteenja tipa mutacije, delecije, amplikacije ili
poremeaja ekspresije.
Fearon i Vogelstein su devedesetih godina prolog stoljea
prvi postavili algoritam genskih dogaanja u kolorektalnom karcinomu. Prema ovom modelu, sporadini karcinom debelog crijeva nastaje kao posljedica niza genskih
promjena koje uvjetuju napredovanje procesa od pojaane
proliferacije epitela do metastatskog karcinoma. Krajnji ishod procesa ovisi vie o broju nakupljenih promjena
nego o redoslijedu kojim do njih dolazi.
Originalni model prepoznaje promjene na vie gena:
Slika 1.
Pedunkularni i sesilni polipi
Adenomatozni polipi su gljivaste izrasline iznad razine

okolne sluznice, a po obliku mogu biti pedunkularni (na
peteljci) ili sesilni (irom bazom prilijeu uz sluznicu)
(slika 1). Histoloki mogu biti tubularni, vilozni i mijeani
(vilotubularni). to je vei promjer polipa, vea je i ansa
da u polipu bude i vilozna histoloka slika. Mnogobrojnim radovima dokazano je da vilozni tip polipa ima veu
uestalost zloudne pretvorbe u odnosu na tubularni tip
polipa istih dimenzija, no bez obzira na histoloki tip,
veliki polipi posebno oni vei od 10 mm uestalije imaju
displastini epitel.
Dobro je poznato da je uestalost adenomatoznih polipa u
opoj populaciji veoma visoka. Ovo je dokazano i autopsijskim studijama. Naime, u obduciranih osoba starijih od 50
godina adenomi su naeni u vie od 30% sluajeva, no na
sreu samo oko 1% ovih polipa maligno alterira.
Kao to je ve izneseno, rizik od nastanka kolorektalnog
karcinoma iz adenomatoznog polipa ovisi o histolokom
tipu i veliini polipa, ali i o broju polipa naenih pri prvom
pregledu. U oko 30% sluajeva nau se sinkrone lezije pa
endoskopski uvijek treba prikazatii cijelo debelo crijevo.
Sljedea vana varijabla adenomsko-karcinomskog slijeda
je vrijeme opi je dogovor da je vremenski period rasta
>5 godina granica kada benigni adenomi poinju svoju
zloudnu pretvorbu.
Genske promjene
Kolorektalni karcinom je heterogena bolest koja nastaje
samo djelomice poznatim kompleksnim slijedom molekularnih promjena. Radi se o dugotrajnom i postupnom
procesu u kojem osim vanjskih inilaca (karcinogena)
sudjeluju i sve bolje prepoznati nasljedni inioci koji izazivaju genske promjene sposobne za pobuivanje nekontroliranog rasta sluznice (epitela). Slijed razvoja bolesti od
normalne sluznice k adenomu zloudno promijenjenom
adenomu i invazivnom karcinomu povezan je sa serijom
genskih zbivanja tijekom dueg razdoblja o kojem se sva-
1. mutacije APC-gena (od engl. Adenomatous polyposis

coli) prepoznate u bolesnika s obiteljskom adenomatoznom polipozom (FAP-om) odgovorne su za promjene
u atherenciji stanica (ometanje vezanja beta-katenina),
poremeaje proliferacije i programirane smrti stanica
tzv. apoptoze (WnT-sustav, C-myc-faktor transkripcije);
2. mutacija K-ras-gena inducira proliferaciju stanica
(EGFR-RAS-RAF-ERK-JUN/FOS put) te inhibira apoptozu;
3. delecija-DCC gena (od engl. Deleted in colon cancer)
radi se o tumorskom supresijskom genu zbog ije
delecije nastaje maligna transformacija adenoma;
4. mutacije p53-gena ovo je takoer tumorski supresijski
gen, tzv. uvar genoma koji prepoznaje oteenja te
zaustavlja ciklus replikacije DNK dajui stanici dovoljno
vremena da izvri popravak oteenja, a ako je oteenje preveliko za popravak, pokree proces apoptoze.
Nasljedni sindromi i predisponirajua

stanja
Oko etvrtine (25%) bolesnika s kolorektalnim karcinomom ima pozitivnu obiteljsku anamnezu za ovu bolest,
to jasno upuuje na vanost genskih inilaca. Ovakvi
nasljedni karcinomi debelog crijeva mogu se podijeliti u
dva glavna tipa:
1. sindrom obiteljske adenomatozne polipoze (FAP engl.
familial adenomatous polyposis).
FAP je rijetka autosomno-dominantna bolest povezana
s delecijom 5q21 kromosoma (APC gena), a obiljeena
je pojavom mnogobrojnih adenomatoznih polipa uzdu
cijelog debelog crijeva (>1000) te bolestima i poremeajima na drugim organima, kao to su osteomi, dezmoidni
tumori, epidermoidne ciste, pigmentacijske promjene one
pozadine i sluznica, polipima u gornjim dijelovima probavnog kanala, periampularnim karcinomom (Gardnerov
sindrom) ili tumorima mozga (Turnerov sindrom). Polipi su
obino manji od 10 mm u promjeru, javljaju se u drugoj i
treoj dekadi ivota, a kolorektalni karcinom se iz njih razvije gotovo u pravilu do navrene 40. godine.
2. nasljedni nepolipozni rak debelog crijeva (HNPCC engl.
hereditary nonpolyposis colorectal cancer)
91
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:36
HNPCC je takoer autosomno-dominantna bolest, javlja

se ee od FAP-a, no bolest na genskoj razini nije tako
dobro denirana. Karcinom nastaje iz diskretnih adenoma,
a polipoza se nikad ne razvije. Za razliku od FAP-a, karcinomi se javljaju ee u oralnijim dijelovima kolona, a
ovakve obitelji imaju i eu uestalost multiplih primarnih
tumora drugih regija, posebice karcinoma endometrija
i jajnika u ena. U oko 60% sluajeva radi se o mutacijama hMSH2 i hMLH1-gena (repair gens) uz napomenu
da testovi za dokazivanje ovih mutacija nemaju visoku
senzitivnost te da su jo uvijek preskupi za svakodnevnu
kliniku upotrebu. Zbog toga je nastalo nekoliko kriterija
za dijagnozu ove bolesti, a najpoznatiji su amsterdamski (histoloki dokumentirani kolorektalni karcinom kod tri
roaka od kojih je jedan u bliskome srodstvu s druga dva;
obiteljska anamneza pojave kolorektalnog karcinoma prije
50. godine ivota u dvije slijedne generacije iste obitelji) te
Bethesda kriteriji koji su senzitivniji, ali i manje specini
od amsterdamskih kriterija.

Dobro je znano da kronine, aktivne upalne bolesti
crijeva, posebice ulcerozni kolitis, ali i Crohnova bolest,
poveavaju rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma. Nije
naodmet ponovo naglasiti vanost godinjih kolonoskopskih kontrola (surveillance) u svih bolesnika s pankolitisom koji traje due od osam godina te u onih s ljevostranim
kolitisom koji traje due od petnaest godina kao elementarnog pristupa u prevenciji kolorektalnog karcinoma. Biopsije se moraju raditi viekratno du cijeloga debelog crijeva,
odnosno zahvaene crijevne regije, napose u podrujima s
jae izraenim makroskopskim promjenama.
Vanjski inioci
Mnogobrojne studije bave se prouavanjem vanjskih
inilaca koji dovode do poveanja ili smanjenja uestalosti
kolorektalnog karcinoma.
92
Od inilaca koji poveavaju rizik od nastanka bolesti

najee se spominju dijeta bogata mesom i masnoama
ivotinjskog podrijetla (une soli), zika neaktivnost,
puenje i konzumacija alkoholnih pia. Iako su istraivanja
na ljudima i ivotinjskim modelima pokazala pozitivnu
povezanost konzumacije zasienih masti te crvenog mesa
s razvojem kolorektalnog karcinoma, samo u nekoliko je
studija dokazana i prava statistika znaajnost. ini se da
posebno znaenje ima ukupna koliina masti u dnevnome
kalorijskom unosu (>40%) te njihov tip. Ovo dovodi do
poveane koncentracije unih kiselina u lumenu crijeva.
Pretpostavlja se da je mogui mehanizam karcinogeneze
pretvorba dijetalnih fosfolipida u diacilglicerol posredstvom intestinalnih bakterija. Smatra se da diacilglicerol
moe direktno ui u stanice epitela te stimulirajui protein
kinazu C, pobuditi intercelularne transdukcijske signale
odnosno proliferaciju sluznice. Drugi vani mehanizam je
i stvaranje slobodnih radikala tijekom metabolizma masti
te oteenja sluznice sekundarnim unim kiselinama
(litokolna).
Od inilaca koji smanjuju rizik spominju se dijeta bogata

biljnim vlaknima i kalcijem, antioksidansi (vitamin E, selen
itd.), nadoknadna hormonska terapija u menopauzi te uzimanje nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova.
Histopatologija kolorektalnog
karcinoma
U vie od 95% sluajeva rije je o adenokarcinomima
razliita stupnja zrelosti lijezda i s razliitom sposobnou
luenja mucina. Mucin je visokomolekularni glikoprotein
koji se nakuplja u vakuolama stanine citoplazme. to je
tumor slabije diferenciran, manje lui mucin.
U oko 15% sluajeva histolokom slikom prevladava obilje
mucina pa takav tip nazivamo mucinoznim karcinomom.
Rjei oblik tumora karakteriziran broznom komponentom
nazivamo sciroznim karcinomom, a od ostalih malignih
tumora nalazimo skvamozni u anorektalnom podruju,
melanokarcinom te vrlo rijetko limfom i karcinoid.
Dijagnoza bolesti
Klinike manifestacije
Simptomi kolorektalnog karcinoma uvelike ovise o anatomskoj lokalizaciji tumora. U sluaju procesa u cekoascendensu ak ni veliki tumori ne moraju uzrokovati opstruktivne
smetnje jer je stolica u ovom podruju relativno tekua, a
lumen iri nego u ostalim dijelovima crijeva. Tumori ascendentnog kolona gotovo u pravilu ulceriraju to dovodi do
postupnoga kroninoga gubitka krvi i anemije, iako se, vrlo
rijetko, makroskopski nae diskoloracija stolice (boje trule
vinje). Bolesnici se ee prezentiraju simptomima anemije: slabou, palpitacijama, anginoznim bolima u starijoj
dobi, a u laboratorijskim nalazima nae se hipokromna,
mikrocitna anemija s nedostatkom eljeza. S obzirom na
to da tumor obino krvari povremeno, testovi na okultno
krvarenje mogu biti negativni odnosno nepouzdani. Stoga
je nuno svim odraslim osobama s hipokromnom/mikrocitnom anemijom uiniti kolonoskopiju do cekuma (osim
mladim enama koje imaju menstrualni ciklus).
U poprenom kolonu zbog resorpcije vode, stolica postaje kompaktnija, a lumen ui, tumor obino prstenasto
zahvaa stijenku crijeva pa su vodei simptomi opstruktivne prirode grevite boli nakon jela, meteorizam crijeva,
izmjena zatvora i proljeva, a u konanici moe se razviti
ileus pa i perforacija crijeva (slika 2).
Karcinom koji se razvija u rektosigmoidnom kolonu povezan je s lanim i/ili bolnim pozivima na stolicu (tenezmima), suenim promjerom stolice i pojavom krvi u
stolici (hematokezijom). Krv je u stolici to svjetlija to je
tumor blie anusu. Simptomi anemije nisu uobiajeni jer
se veina bolesnika javlja lijeniku nakon to primijeti krv
u/na stolici, no treba naglasiti da veoma esto bolesnici,
a i lijenici, lakonski okrivljuju hemoroide za krvarenje.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:37
Procjena proirenosti i prognoza

U tekstu je ve spomenuto da veina kolorektalnih
karcinoma nastaje iz adenoma. Za navedeni adenomsko-karcinomski slijed potrebno je razdoblje due od 5
godina. Limfogeno i hematogeno irenje tumora malokad
nastaje prije prodora kroz miinicu sluznice (muscularis mucosae). Upravo stoga je prognoza bolesti usko
vezana uz dubinu prodora tumora kroz stijenku crijeva,
zahvaenost perifernih limfnih vorova te odsutnost ili
prisutnost udaljenih metastaza. Koristei se ovim varijablama, Dukes je davne 1932. godine uveo klasikaciju
proirenosti (staging sustav) koji uz manje izmjene
od strane Kirklina, Astlera i Collera vrijedi do dananjih
dana. Posljednjih je godina Dukesovoj klasikaciji pridodana TNM-klasikacija u kojoj T predstavlja dubinu
prodora tumora, N prisutnost ili odsutnost pozitivnih
limfnih vorova, a M prisutnost odnosno odsutnost
udaljenih metastaza. Ova dva paralelna klasikacijska
sustava prema proirenosti dijele kolorektalni karcinom
na sljedee etiri kategorije (6) (slika 3):
Slika 2.
Stenozirajui karcinom poprenog kolona
Vitium artis je lijeiti hemoroide, a prethodno propustiti

uiniti barem eksibilnu sigmoidoskopiju ili kratku kolonoskopiju (5).
Dijagnostiki postupci
Treba razlikovati dijagnostike postupke u bolesnika koji
imaju simptome kolorektalnog karcinoma od onih koji se
osjeaju zdravo, ali pripadaju rizinoj grupi zbog obiteljske
anamneze ili dobi.
Stadij A (T1N0M0) povrinski tumori koji ne prodiru kroz

m. mucosae i kod kojih nema pozitivnih okolnih limfnih
vorova.
Stadij B radi se o tumorima koji prodiru dublje u stijenku crijeva, ali kod kojih takoer nema zahvaenosti
regionalnih limfnih vorova. Ovaj stadij se dijeli na dvije
podskupine: B1 (T2N0M0) u kojoj je tumor ogranien na
m. mucosae i B2 (T3-4N0M0) u kojoj tumor prodire u ili
kroz serozu.
Stadij C u ovom stadiju tumor zahvaa regionalne limfne vorove. Kao i u B-stadiju dijeli se na dvije podskupine: C1 (T2N1M0); C2 (T3-4N1M0).
O primarnoj i sekundarnoj prevenciji ve je bilo rijei na

poetku teksta.
Stadij D radi se o tumorima s udaljenim metastazama,

najee u jetri, pluima ili kosti (TXNXM1) (tablica 1).
U svakodnevnoj klinikoj praksi zlatni standard u dijagnostici manifestne bolesti je kolonoskopija. Kolonoskopski
se u veini sluajeva moe pregledati cijelo debelo crijevo,
ona omoguava uzimanje bioptikih uzoraka i time postavljanja patohistoloke dijagnoze. Osim toga ova metoda daje
mogunost endoskopskog uklanjanja moguih pridruenih
istodobnih adenoma koji se nau u gotovo 50% sluajeva
bolesnika s kolorektalnim karcinomom.
Openito se moe rei da prognoza kolorektalnog karcinoma ovisi o histolokom tipu i zrelosti tumora. Slabo
diferencirani karcinom ima slabiju prognozu. Mucinozni
i scirozni bioloki su znatno agresivniji, a nalaz stanica prstena peatnjaka oznauje stadij vrlo invazivnog
tumora (7).
Irigograja s dvostrukim kontrastom dolazi u obzir tek

onda kada kolonoskopija nije tehniki izvodiva.
Nova metoda o kojoj se sve vie pie je tzv. virtualna
kolonoskopija. Rije je o radiolokoj metodi kod koje se
uporabom brzog spiralnog CT-a ili magnetske rezonancije te sosticiranog softwarea procesira endoluminalna
slika debelog crijeva ispunjenog zrakom. Metoda se sve
vie unapreuje, a time raste i njezina senzitivnost koja
je danas na razini od oko 90% za tumore vee od 10 mm.
Naravno da ova metoda ne doputa uzimanje bioptikih
uzoraka i intervencije dostupne pri kolonoskopiji, a hoe
li nai svoje mjesto kao metoda probira, pokazat e vrijeme.
U dijagnosticiranju proirenosti bolesti sluimo se endoskopskim ultrazvukom i slikovnim radiolokim metodama.
Lijeenje
O izboru najprikladnije terapije odluuje ponajprije stupanj proirenosti bolesti.
Kolorektalni karcinom iri se lokalnom invazijom, limfnim,
hematogenim, transperitonealnim i perineuralnim putem.
Longitudinalno irenje primarnog procesa obino je 1 2
cm od makroskopski vidljive granice, dok opseg radijalnog irenja ovisi o anatomskoj lokaciji, tako da je kod
postavljanja dijagnoze oko 25% karcinoma kolona prodrlo kroz stijenku crijeva, a karcinoma rektuma 50-70%.
Jetra je najee mjesto ekstralimfatinog irenja ovog
malignoma, a slijede plua, kosti, bubrezi i nadbubrene
ljezde te mozak (8).
93
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:38
Slika 3.
Procjena proirenosti i prognoza kolorektalnog karcinoma
Tablica 1. Procjena proirenosti i prognoza kolorektalnog karcinoma

Klasikacija
Petogodinje preivljavanje (%)

Opis
1940-ih i 1950-ih
1960-tih do
danas
Ne prodire kroz m. mucosae
80
>90
T2N0M0
Tumor ogranien na m. mucosae; nema zahvaenosti

regionalnih limfnih vorova
60
85
B2
T3-4N0M0
Tumor prodire u/kroz serozu; nema zahvaenosti

regionalnih limfnih vorova
45
70-75
C1
T2N1M0
Tumor ogranien na m. mucosae; zahvaeni regionalni

limfni vorovi
15-30
35-65
C2
T3-4N1M0
Tumor prodire u/kroz serozu; zahvaeni regionalni

limfni vorovi
TXNXM1
Udaljene metastaze
<5
<5
Dukes
TNM
T1N0M0
B1
Kirurko lijeenje
Kirurko je lijeenje i danas prva metoda izbora u terapiji kolorektalnog karcinoma. Kirurki zahvat uvjetovan
je lokalizacijom te nainom lokalnog irenja tumora, kao
i anatomijom krvnih ila debelog crijeva. Nije dovoljno
samo odstraniti crijevni segment zahvaen tumorom ve i
regionalne limfne vorove drenanog podruja zahvaenog
dijela crijeva zajedno s pripadajuim krvnim ilama uz
napomenu da resekcijska granica mora biti najmanje 5
cm udaljena od tumora. Tijekom laparotomije nuno je
da kirurg pregleda cijeli abdomen jetru, listove oita
i zdjelicu te da paljivo ispalpira debelo crijevo cijelom
duinom.
94
Resekcija debelog crijeva u lijeenju kolorektalnog karcinoma mora prije svega biti radikalna, ponekad i na tetu
kontinuiteta iako je danas opeprihvaeno pravilo da se
kod adekvatno pripremljenog bolesnika operacija mora
izvriti u jednom aktu. Naravno, ovo pravilo nije mogue
potovati kod niskih tumora rektuma, gdje se tradicionalno
izvodi abdominalno-perinealna resekcija, koja u mnogim
sluajevima zahtijeva kreiranje trajne kolostome na razini
sigmoidnog kolona. Iako se ovakve mutilirajue operacije
kod tumora udaljenih unutar 5-6 cm od anokutane granice u veini sluajeva ne mogu izbjei, staplerske tehnike
danas omoguavaju kontinuitetne operacije (primarne
TT- anastomoze) za tumore na granici ovog podruja (srednji

segment rektuma). Ovim se operacijama bitno poboljava
kvaliteta ivota bolesnika jer analni mii (snkter) ostaje
sauvan, a prema mnogobrojnim studijama ne poveava
se rizik od recidiva tumora. Rane i kasne komplikacije
samog zahvata veoma su rijetke. Najee se razvijaju
stenoze u podruju anastomoze dostupne endoskopskoj
dilataciji. U selekcioniranih bolesnika s povrinskim neulceriranim tumorima koji su preblizu anokutanoj granici pa
nije mogua staplerska resekcija, ouvanje analnog snktera moe se postii transanalnom i/ili transkokcigealnom
resekcijom.
Laparoskopska kolektomija odnosno minimalno invazivna kolektomija jo uvijek je u fazi ispitivanja u svijetu.
Kljuna pitanja na koja trebaju odgovoriti studije koje su
trenutano u tijeku jesu sigurnost zahvata, efektivnost i
kvaliteta ivota bolesnika. Preliminarni rezultati nisu dokazali statistiki znaajnu razliku izmeu ove metode i klasine
kirurgije u odnosu na duinu postoperativnog boravka u bolnici, kao ni u odnosu na promatrane postoperativne simptome (bol, munina, slabost) te potrebu za analgezijom.
Podatci o samoj sigurnosti zahvata, uestalosti recidiva i
metastaziranja nisu jo izneseni te treba priekati zavretak
randomiziranih studija koje se trenutano provode u Europi
i SAD-u, no po svemu se ini da e ova zahtjevna metoda
biti limitirana samo na specijalizirane centre (7).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:38
Lijeenje prema proirenosti i

lokalizaciji bolesti
Kolon
I. stadij (T1 - T2, N0, M0)
Radikalni kirurki zahvat osnovna je i dovoljna terapija
poetnog stadija bolesti. Nuno je postii negativne proksimalne, distalne i radijalne rubove. Zahvat ukljuuje i
resekciju pripadajueg mezenterija i drenirajuih limfnih
vorova. Smatra se da najmanje 12 limfnih vorova treba
biti odstranjeno i histoloki negativno kao vjerodostojan
dokaz da se radi o I. stadiju bolesti (9, 10).
II. stadij (T3 - T4, N0, M0)
Nakon provedenog radikalnoga kirurkog zahvata jo uvijek nema opeprihvaenog stava o potrebi adjuvantne
kemoterapije kod ovog stadija bolesti. Samim kirurkim
zahvatom izlijei se 75-80% bolesnika.
U najveoj dosad objavljenoj klinikoj studiji (QUASAR)
adjuvantne kemoterapije kod vie od 3.000 bolesnika u II.
stadiju bolesti postignuta je relativno malena, ali statistiki
znaajna razlika (p = 0,02) u petogodinjem preivljavanju
u korist lijeenih kombinacijom leukovorin + uorouracil
(80%) u odnosu na samo operirane bolesnike (77%). Metaanaliza prethodnih studija nije pokazala znaajnu razliku u
preivljavanju u odnosu na adjuvantnu kemoterapiju.
Danas su u svijetu najire prihvaene sljedee smjernice za
ovaj stadij bolesti:
1. ne indicira se adjuvantna kemoterapija kod T3-tumora
ako ne postoje dodatni visokorizini faktor/i prilikom
postavljanja dijagnoze (perforacija crijeva, ileus, visoki
stupanj malignosti tumora G3, invazija tumora u krvne
ili limfne ile, odstranjeno i pregledano manje od 12 limfnih vorova, pozitivni ili nedenirani resekcijski rubovi).
2. adjuvantna kemoterapija se preporuuje kod T4-tumora
te T3 s pridruenim jednim ili vie gore navedenih
rizinih faktora.
Jasno je da i ovdje vrijede opeprihvaeni principi adjuvantne kemoterapije, tj. ako je predvieni ivotni vijek bolesnika zbog ostalih prateih bolesti kratak ili je ope stanje
loije, adjuvantna terapija se ne provodi (9, 10).
III. stadij (T1 - T4, N1 N2, M0)
Ope je prihvaen stav da je nakon radikalnoga kirurkog
zahvata nuna adjuvantna kemoterapija (9, 10).
Adjuvantna kemoterapija karcinoma kolona
Njezina osnovna uloga je da unitenjem mikrometastaza
izlijei i dio bolesnika koje samim kirurkim zahvatom nije
mogue izlijeiti.
U Hrvatskoj je u ovom trenutku standardna (od HZZO-a
odobrena) adjuvantna kemoterapija leukovorin (20 mg/m2
iv., 1. 5. dan) + 5-uorouracil (425 mg/m2 iv., 1. 5. dan),
6 ciklusa u 28-dnevnim razmacima.
Adjuvantna monokemoterapija kapecitabinom pokazala se

jednako djelotvornom kao i leukovorin + 5-uorouracil uz
znatno manje nuspojava i bolju kvalitetu ivota.
Najbolji uspjeh postie se FOLFOX-4 kombinacijom (leukovorin + 5-uorouracil + oksaliplatina). etverogodinje
preivljavanje bez progresije bolesti kod bolesnika u III.
stadiju lijeenih FOLFOX-4 kombinacijom (12 ciklusa, 6
mjeseci) iznosi 70%, a lijeenih infuzijskom kombinacijom
leukovorin + uorouracil (12 ciklusa, 6 mjeseci) 61% (p =
0,002).
Oekuje se da e se u budunosti prema prognostikim i
prediktivnim faktorima moi individualno odrediti koji e
bolesnici imati najvie koristi od adjuvantne kemoterapije, a koji se mogu potedjeti ne smanjujui im anse za
izljeenje (9, 10).
Rektum
Stadij T1 - T2, N0, M0
Nakon radikalnoga kirurkog zahvata nije indicirana adjuvantna terapija.
Stadij T3, N0, M0; T1 T3, N1 N2, M0
Nakon radikalnoga kirurkog zahvata indicirana je adjuvantna kemoradioterapija. Mogue je lijeenje zapoeti i
neoadjuvantnom istodobnom kemoradioterapijom, nakon
ega slijedi radikalni kirurki zahvat, a zatim adjuvantna
kemoterapija (11).
Stadij T4, N0 N2, M0
Kod ovih bolesnika potrebno je lijeenje zapoeti neoadjuvantnom istodobnom radiokemoterapijom nakon koje
slijedi (ako je tumor operabilan) radikalni kirurki zahvat te
zatim adjuvantna kemoterapija (11).
Adjuvantna kemoradioterapija karcinoma rektuma
Adjuvantna se terapija karcinoma rektuma sastoji od
istodobne kemoradioterapije i adjuvantne kemoterapije.
Istodobna kemoradioterapija moe se primijeniti ili preoperativno ili postoperativno.
Ako je prvo proveden radikalni kirurki zahvat, slijede 2
ciklusa adjuvantne kemoterapije (5-FU 425 mg/m2 iv. i LV
20 mg/m2 iv., 1. 5. dan) u 28-dnevnim razmacima. Nastavlja se zatim s istodobnom kemoradioterapijom (5-FU
400 mg/m2 iv. i LV 20 mg/m2 iv., 1. 4. dan, tijekom 1. i
5. tjedna radioterapije). Slijede jo 2 ciklusa kemoterapije
(5-FU 380 mg/m2 iv. i LV 20 mg/m2 iv., 1. 5. dan) u 28dnevnim razmacima.
Ako je prvo provedena neoadjuvantna istodobna kemoradioterapija, slijedi radikalni kirurki zahvat, a zatim jo 4
ciklusa adjuvantne kemoterapije (5-FU 380 mg/m2 iv. i LV
20 mg/m2 iv., 1. 5. dan) u 28-dnevnim razmacima.
Kapecitabin se smatra idealnim lijekom za istodobnu
radiokemoterapiju ovog tumora. Poetni izvjetaji na to
95
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:40
jasno upuuju, a ekaju se zavrni rezultati koji bi to denitivno potvrdili i potpuno denirali dozu lijeka.
kada se radi o sporo napredujuem tumoru, moe provesti

resekcija i plunih i jetrenih metastaza.
U tijeku je nekoliko studija koje nastoje dokazati da bi i kod

karcinoma rektuma trebalo primjenjivati istu adjuvantnu
kemoterapiju kao kod karcinoma kolona (ne mijenjajui
naravno izbor kemoterapije kod istodobne radiokemoterapije).
Ako se radi o primarnom tumoru rektuma, u gore navedene smjernice treba uklopiti i istodobnu radiokemoterapiju prema uputama navedenim za adjuvantnu terapiju
karcinoma rektuma (9, 10, 11).
Zraenjem (s tri ili etiri polja) treba obuhvatiti podruje

tumora s dodatnom zonom od 2 do 5 cm, presakralne i
unutarnje ilijakalne limfne vorove, a ako se radilo o T4-tumoru, i vanjske ilijakalne limfne vorove. Na podruje
zdjelice daje se 45 Gy u 25 frakcija, a zatim ako se provodi
postoperativno zraenje, jo dodatnih 5,4 9,0 Gy u 3 5
frakcija na podruje leita tumora, odnosno 5,4 Gy u 3
frakcije na podruje tumora ako je rije o preoperativnom
zraenju (11).
Kemoterapija metastatskoga kolorektalnog karcinoma
IV. stadij karcinoma kolona i rektuma

(T1 - T4, N0 N2, M1)
Za razliku od adjuvantne terapije, u sluaju diseminirane
bolesti nema razlike u izboru terapije, osnovnome terapijskom pristupu i rezultatima lijeenja kod bolesnika s karcinomom kolona ili rektuma. Kad se bolesnik prezentira
u ovom stadiju bolesti, nuna je uska suradnja kirurga i
onkologa.
Jetrene metastaze
Ako su prisutne jedino jetrene metastaze, potrebno je
razluiti jesu li operabilne (20-25%) ili ne te ne propustiti
njihovu resekciju budui da se tim pristupom postie
petogodinje preivljavanje od 27 do 37%, a desetogodinje oko 20%. Kod operabilnih metastaza mogui pristupi su: a) istodobna operacija primarnog tumora i jetrenih
metastaza koju slijede 4 6 mjeseci adjuvantne kemoterapije, b) operacija primarnog tumora koju slijedi neoadjuvantna kemoterapija te operacija jetrenih metastaza, c)
neoadjuvantna kemoterapija nakon koje slijedi operacija
primarnog tumora i jetrenih metastaza. U posljednja dva
terapijska pristupa kada je neoadjuvantna kemoterapija
prethodila kirurkomu zahvatu ostaje otvoreno za odluku
da li nakon operacije dodati adjuvantnu kemoterapiju ili
lijeenje smatrati zavrenim.
Kod inoperabilnih jetrenih metastaza kemoterapija za
metastatski karcinom kolorektuma je logian terapijski
izbor. Ako pod ovom terapijom jetrene metastaze postanu
operabilne, slijedi njihova resekcija i operacija primarnog
tumora, inae se nastavlja uobiajeni slijed lijeenja inoperabilne metastatske bolesti (primarni tumor se operira
ako prijeti opstrukcija ili ako je metastatska bolest inoperabilna, ali ne i voluminozna).
Plune metastaze
96
Kod znatno rjee situacije, kada su prisutne jedino plune

metastaze, primjenjuje se slini postupak kao kod jetrenih
sekundarizama. Danas se u pojedinanim situacijama,
Desetljeima je 5-uorouracil (5-FU) bio jedini aktivni lijek

u ovoj bolesti. Bolesnici lijeeni s 5-FU ivjeli su znaajno
dulje od onih lijeenih simptomatskom terapijom (11,7 mj.
: 8,0 mj., p < 0,001). Poetkom osamdesetih uoeno je
da se s pomou folne kiseline (leukovorin, LV) potencira
citotoksini efekt 5-FU-a te ovakva njegova modulacija do
danas predstavlja okosnicu u lijeenju ovog malignoma.
Metaanalize su jasno pokazale da je terapijski odgovor
na taj nain znaajno bolji (23%) nego kod samog 5-FU-a
(11%), ali i da nema razlike u medijanu preivljavanja (11,5
mj. : 11,0 mj.). Devedesetih godina pokuava se davanjem
5-FU u kontinuiranoj infuziji poboljati terapijski odgovor i
smanjiti toksinost u odnosu na uobiajeno bolusno injiciranje. Metaanalize pokazuju da se infuzijskom primjenom
postie znaajno vii postotak odgovora (22% : 14%), ali i
dulji medijan preivljavanja (12,1 mj. : 11,3 mj., p = 0,04)
nego 5-FU-om primijenjenim u bolusu. Infuzijska primjena
smanjuje mijelotoksinost (4% : 31%), ali kao komplikaciju
ima ei hand-foot syndrome (34% : 13%).
Sistemna terapija ove bolesti posljednjih godina meutim
doivljava veliki napredak. Pojavom irinotekana (inhibitora
topoizomeraze I) i oksaliplatine (tree generacije derivata
platine), te uvrtavanjem, poetkom ovog desetljea, jednog ili drugog od ovih lijekova u postojeu 5-FU+LV osnovicu postiu se bolji terapijski odgovori i dulje preivljavanje
od samog 5-FU+LV. S irinotekanom uz bolus 5-FU+LV
(IFL) postie se 39% terapijskog odgovora i medijan
preivljavanja od 15 mj., a uz infuzijski 5-FU+LV (FOLFIRI)
35% terapijski odgovor i 17 mj. medijan preivljavanja.
Oksaliplatinom uz infuzijski 5-FU+LV (FOLFOX-4) dobiva se
45-51% terapijskog odgovora te medijan preivljavanja od
16 do 19 mjeseci. Dodatnim iskustvom, nakon poetnog
oduevljenja IFL bolusnom kombinacijom, uoava se prevelika smrtnost kod starijih i/ili iscrpljenijih bolesnika kao
posljedica ponekad dugotrajnijih iscrpljujuih proljeva s
posljedinom dehidracijom i dizbalansom elektrolita ili
neutropenije i sepse ili iznenadnih fatalnih kardiovaskularnih komplikacija izazvanih ovom bolusnom kombinacijom. Kod FOLFIRI (infuzijske) kombinacije navedene su
komplikacije bile znatno rjee te se ona danas preporuuje
kao kombinacija izbora, a jedina je mogua kod starije
populacije i bolesnika s popratnim kardiovaskularnim
bolestima. Prema Douillardu primjenjuje se na sljedei
nain: LV 200 mg/m2 u 120-minutnoj infuziji 1. i 2. dan
terapije, irinotekan 180 mg/m2 u 90-minutnoj infuziji 1.
dan (istodobno s LV) te 5-FU 400 mg/m2 u iv. bolusu 1.
i 2. dan terapije neposredno nakon zavrene LV-infuzije,
a zatim se nastavlja 22-satna infuzija 5-FU 600 mg/m2
1. i 2. dan terapije. Ciklusi se ponavljaju svaka 2 tjedna.
Kod FOLFOX-4 kombinacije jedina razlika u primjeni u
odnosu na Douillardov FOLFIRI je da se umjesto irinotekana
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:41
1. dan terapije primjenjuje oksaliplatina 85 mg/m2 u

120-minutnoj infuziji (istodobno s LV). Toksinost ove
kombinacije ponajprije se moe manifestirati kao periferna senzorna neuropatija te donekle mijelosupresija.
Neurotoksinost znatno raste nakon kumulativne doze
oksaliplatine > 700 mg/m2.
Kapecitabin, peroralni oblik uoropirimidina, monoterapijski je ekvivalentan infuzijskoj kombinaciji 5-FU/LV uza
sve prednosti ambulantne primjene. U monoterapiji predstavlja jedan od standardnih naina lijeenja diseminirane bolesti. Poetni rezultati ine ga osobito privlanim
i u kombinaciji s irinotekanom (XELIRI) ili oksaliplatinom
(XELOX), meutim, potrebno je priekati zavrne rezultate
klinikih studija ovih kombinacija prije njihove iroke rutinske primjene.
Od 2004. u kliniku se praksu uvrtava monoklonsko antitijelo na VEGF (vascular endothelial growth factor) bevacizumab kao inhibitor angiogeneze, i to upravo kod diseminiranog kolorektalnog karcinoma izvanredno demonstrirajui
kako se dodatkom ove molekularno ciljane terapije standardnoj kemoterapiji poboljava terapijski odgovor, produljuje vrijeme do progresije bolesti te konano produljuje
i medijan preivljavanja. ILF-kombinacijom u prvoj liniji
lijeenja postie se medijan preivljavanja od 15,6 mj. a
istom kombinacijom uz dodatak bevacizumaba 20,3 mj.
(p < 0,001). Ovaj izvanredni uinak potvren je i u sljedeoj
randomiziranoj studiji s FOLFOX-4 s bevacizumabom
ili bez njega u drugoj kemoterapijskoj liniji (nakon neuspjeha IFL ili FOLFIRI-kombinacije). Samim FOLFOX-4 postie
se medijan preivljavanja od 10,8 mj., a uz bevacizumab
12,9 mj. (p = 0,002).
Cetuksimabom, monoklonskim antitijelom na EGF (epidermal growth factor) receptor postie se 11% objektivnoga terapijskog odgovora kod bolesnika ija je bolest
ve postala otporna i na irinotekan i oksaliplatinu u
kombinacijama s 5-FU/LV, a cetuksimab u kombinaciji s irinotekanom uspijeva postii 23% terapijskog odgovora kod
bolesnika ija je bolest prethodno progredirala na terapiju
irinotekanom. Ako se postojeoj kombinaciji cetuksimab +
irinotekan doda i bevacizumab, postie se 37% terapijskog
odgovora. Puna vrijednost kombinacije klasine kemoterapije i molekularno ciljane terapije dolazi do izraaja kada
se u prvoj kemoterapijskoj liniji primijeni FOLFOX-4 s cetuksimabom postiui 81% terapijskog odgovora ukljuujui
10% potpunih remisija.
Nema sumnje da je u posljednjih 5 godina postignut
izvanredan napredak u lijeenju diseminiranoga kolorektalnog karcinoma tako da je medijan preivljavanja od 10
do 11 mj. podvostruen, a ta se granica sada iz godine u
godinu pomie navie (12-15).
U ovom trenutku cijena novih lijekova u nizu zemalja predstavlja velik problem.
Treba napomenuti da su za diseminirani kolorektalni karcinom prema HZZO-u odobreni irinotekan, oksaliplatina,
kapecitabin, LV i 5-FU.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
KNEEVI S, JEREB B, POPIJA S, PAVLETI , BRKI T

i sur. Prilog ranom otkrivanju kolorektalnog karcinoma
hemdetect testom. Acta Med Iug 1989; 43: 3-12.
STOJANOVSKI A, JURII M, PULJEVI D, BRKI T i sur.
Valjanost imunokemijske metode u detekciji okultnog
krvarenja u stolici u odnosu na standardne gvajakove
testove. Jug Med Biokem 1988; 7: 81-5.
VUCELI B. Sprjeavanje i rano otkrivanje kolorektalnog
karcinoma. JAMA-Hr: 2003; 3: 327-8.
BRKI T. Metode probira u ranom otkrivanju kolorektalnog karcinoma. Knjiga saetaka 9. godinjeg sastanka
Hrvatskoga gastroenterolokog drutva, 2003: 18-20.
ROSANDI M. Rak debelog crijeva. U: Vuceli B, ur. Gastroenterologija i hepatologija. Zagreb: Medicinska naklada;
2002; 895-909.
COHEN AM, MINSKY BD, SCHILSKY RL. Colon Cancer. Cancer: De Vita VT jr, Hellman S, Rosenberg SA, ur. Principles
and practice oncology, 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott
Co, 1993.
DEVITA VT, HELLMAN S, ROSENBERG S. Cancer: Principles
& Practice of Oncology, Lippincott Williams & Wilkins,
2005.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
NELSON H, PETRELLI N, CARIN A i sur. Guidelines 2000 for

colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst, 2001:
93:583.
Colon Cancer. NCCN - Clinical Practice Guidelines in Oncology v. 2. 2006. 1-47
BLEIBERG, H. Adjuvant treatment of colon cancer. Curr
Opin Oncol 2005; 17:381-5.
Rectal Cancer. NCCN - Clinical Practice Guidelines in
Oncology v. 2. 2006. 1-32
KELLY H, GOLDBERG RM. Systemic Therapy for Metastatic
Colorectal Cancer - Current Options, Current Evidence. J
Clin Oncol 2005; 23:4553-60.
SALTZ LB, COX JV, BLANKE C, i sur. Irinotecan plus uorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000; 343:905-14.
DOUILLARD J Y, CUNNINGHAM D, ROTH AD, NAVARRO
M, JAMES RD i sur. Irinotecan combined with uorouracil
compared with uorouracil alone as rst-line treatment for
metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised
trial. Lancet 2000; 355:1041-7.
HURWITZ H, FEHRENBACHER L, NOVOTNY W i sur. Bevacizumab plus irinotecan, uorouracil, and leucovorin
for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;
350:2335-42.
97
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 89 - 97
20.9.2006 14:20:41
OZcV[aj`
DEL?\bkaedWpeb
k>hlWjiae`
=b`_l_d[
_d\[aY_`[
FB?L7>HL7JIA7Z$e$e$"Kb_YW]hWZWLkaelWhW*/"'&&&&PW]h[X">hlWjiaW1J[b0!).+')-(&&&&"<Wai0!).+','''.)+1mmm$fb_lW$^h"mmm$fb_lWc[Z$d[j1&/#&,#PD<#&)#DE%&*(#&,%&/#&-
20.9.2006 14:20:42
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Najee bolesti guterae

The Most Common Pancreatic Diseases
Davor timac
Klinika za internu medicinu Medicinskog fakulteta Sveuilita u Rijeci
KBC Rijeka
51000 Rijeka, Kreimirova 42
Saetak
Akutni i kronini pankreatitis te karcinom

guterae tri su najee bolesti guterae. U ovome preglednom lanku prikazani su najvaniji epidemioloki, patozioloki
i etiopatogenetski, ali i kliniki, dijagnostiki i terapijski elementi
navedenih bolesti. U posljednjih desetak godina u pankreatologiji je uinjen velik napredak, a neka od novih otkria
omoguila su da se pristup bolesniku s boleu guterae
promijeni u svakodnevnoj klinikoj praksi. Cilj je ovog lanka
ponuditi ponajprije lijenicima ope medicine informacije koje
se odnose na suvremen pristup bolestima guterae.
Kljune rijei:
akutna upala guterae, kronina upala

guterae, karcinom guterae
Razvoj pankreatologije i eksperimentalne i klinike primjetan je ponajprije specijalistima i supspecijalistima koji se

tim podrujem bave, kao svojim uim interesom. Onima
neto slabije upuenim u problematiku moe se initi da u
ovom podruju nema velikih izazova, jer je akutni pankreatitis i dalje bolest ije teke oblike ne moemo uspjeno
lijeiti ni jednim specinim lijekom, nastanak kroninog
pankreatitisa ne moemo sprijeiti, a karcinom guterae
ostaje i dalje meu tumorima probavnog sustava vodei po
looj prognozi, odnosno zakasnjelom prepoznavanju.
Cilj je ovog pregleda ukratko prikazati osnovna saznanja
o navedene tri najee bolesti guterae, kako bi svi oni
lijenici koji se s njima susreu u svakodnevnom radu
ispravnije pristupali ovim bolesnicima i lake razluili u
kojem trenutku bolesnike moraju uputiti u visokospecijalizirane ustanove, a opet, s druge strane, prepoznali kada
se sami mogu i trebaju suoiti s rjeavanjem problema
koje ovi bolesnici imaju, bilo u kroninoj fazi bolesti ili u
njezinim terminalnim stadijima.
Akutni pankreatitis
Akutni pankreatitis je upalna bolest guterae koja se
moe manifestirati od blagog edema guterae do potpu-
Summary
Acute pancreatitis, chronic pancreatitis and

pancreatic cancer are three most frequent pancreatic diseases.
This overview provides the most important epidemiologic,
pathophysiologic and etiopathogenetic, as well as clinical, diagnostic and therapeutic elements of these diseases. Important
advances have been made in pancreatology in the last decade,
and some of them have changed the approach to the patient
with pancreatic disease in clinical practice. The aim of this
paper is to provide practicing doctors with information regarding
the current diagnostic and therapeutic approach to pancreatic
diseases.
Key words:
acute pancreatitis, chronic pancreatitis,
pancreatic cancer
ne nekroze organa, odnosno od lokalne retroperitonealne

upale do sistemnoga viestrukog organskog zatajenja.
Epidemiologija
Incidencija akutnog pankreatitisa varira u iroku rasponu
od 5 do 80 oboljelih na 100.000 stanovnika na godinu, a
u veini europskih zemalja kree se od 30 do 50/100.000.
U posljednjih pedesetak godina incidencija bolesti raste,
zbog boljih dijagnostikih mogunosti, ali i zbog promijenjenih prehrambenih navika, vee konzumacije alkohola
i iatrogenih uzroka. Od stotinu oboljelih priblino se u
dvadeset razvija teki oblik bolesti, a umire ih priblino
pet. Najee je bolest bilijarne etiologije ee u ena,
a zatim alkoholne etiologije u mukaraca (1).
Patogeneza
Akutni pankreatitis je bolest koja se razvija u fazama, a
obino je pokrenuta nekim inicijalnim dogaajem, kao
to je prolazak kamenca bilijarnim sustavom, abuzus
alkohola, izlaganje toksinom lijeku ili neki drugi pokreta.
To uzrokuje brojna intracelularna zbivanja u acinusnim
stanicama guterae i kolokalizaciju digestivnih proenzi-
99
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
3OK 09 Stimac.indd 99
20.9.2006 14:22:26
D. timac Najee bolesti guterae
ma s lizosomskim hidrolazama, to dovodi do aktivacije

digestivnih proenzima unutar acinusnih stanica i staninog
oteenja. Navedeno aktivira niz upalnih imbenika o
kojima ovisi teina akutnog pankreatitisa, odnosno razvoj
sistemskih komplikacija, a samim time i teina i prognoza
bolesti (2).
Tablica 1. Uzroci akutnog pankreatitisa

A. Toksini
1. Kronini alkoholizam
2. Ubod korpiona
3. Organofosfati
4. Lijekovi
Patoziologija
B. Opstruktivni
U poetnoj fazi nastanka akutnog pankreatitisa u guterai

se razvijaju mikrocirkulatorne promjene kao to su vazokonstrikcija, kapilarna staza, smanjena saturacija kisikom
i progresivna ishemija to uzrokuje poveanu vaskularnu
propustljivost i razvoj edema guterae. Oteenje acinusnih stanica dovodi do oslobaanja enzima guterae i slobodnih kisikovih radikala te posljedine migracije leukocita
u oteeno tkivo kao rezultat sloene kaskade u kojoj
intracelularne athezijske molekule (ICAM-1) imaju kljunu
ulogu. U ranim fazama akutnog pankreatitisa oslobaaju
se elastaze, brojni proupalni citokini kao TNF , IL-1, IL-6
i IL-10 te medijatori kao PAF (platelet activating factor) koji
nisu povezani s citokinskom kaskadom.
1. Koledoholitijaza/mikrolitijaza
Poveana crijevna propusnost posljedica je promjena u

intramukoznom pH koji je povezan s intenzitetom upalnog procesa, kao i intestinalnom ishemijom. Promjene
crijevne propusnosti olakavaju bakterijsku translokaciju u
ekstraintestinalni prostor, a poznato je da su u bolesnika
s nekrotizirajuim pankreatitisom upravo gram-negativne
bakterije odgovorne za pankreatine i peripankreatine
nekroze.
2. Iatrogeni, poslije ERCP-a, postoperativni, endoskopska

snkterotomija
Sistemske manifestacije nekrotizirajueg pankreatitisa

izazvane su ulaskom medijatora upale u sistemsku cirkulaciju, pa razvoj sindroma sistemskog upalnog odgovora
(SIRS) moe voditi u sindrom multiple organske disfunkcije
(MODS), to je najei uzrok smrti u bolesnika s akutnim
pankreatitisom (1, 3).
1. Paraziti (askarijaza)
2. Neoplazme (ampularne ili neoplazme guterae)

3. Kongenitalne anomalije (pancreas divisum, pancreas anulare)
4. Crvi (askarijaza) ili opstrukcija papile Vateri stranim tijelima
5. Disfunkcija Oddijeva snktera
C. Metaboliki
1. Hipertrigliceridemija (tipovi I, IV i V)
2. Hiperkalciemija (primarna ili sekundarna)
D. Traumatski
1. Akcidentalni, tupa ozljeda abdomena
E. Genski/hereditarni
1. Mutacija gena za tripsinogen
2. CFTR-mutacija
3. SPINK-1-mutacija
F. Infektivni
2. Virusi (hepatitis A, B, C, Coxsackievirus B, Echovirus, adenovirusi, CMV, EBV, HIV)

3. Bakterije (Mycoplasma, C. jejuni, leptospiroze, Legionella,
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteruim avium complex)
G. Vaskularni
Etiologija
Najei uzrok akutnog pankreatitisa su uni kamenci, i
to preteito u ena u estom i sedmom desetljeu ivota, a
drugi uzrok po uestalosti je alkoholna etiologija, ee u
mukaraca, preteito u etvrtom i petom desetljeu ivota.
Postoje i brojni drugi etioloki imbenici, koji ukupno ne
ine vie od 20% oboljelih, a pregledno su prikazani na
tablici 1 (4).
Klinika slika
100
Klinika slika ovisi o tome radi li se o blagom akutnom pankreatitisu ili o tekom obliku bolesti, s razvojem komplikacija. Karakteristini simptomi kojima bolest
zapoinje su jaka bol u gornjem dijelu trbuha sa irenjem
u lea, praena muninom i povraanjem. Bolest je esto
praena povienjem temperature, tahikardijom, tahipnejom, abdominalnom distenzijom, subileusom i pleuralnim
izljevom. Ekhimoze oko pupka (Cullenov znak) i na slabinama (Grey Turnerov znak) karakteristine su za teke
1. Ishemija, hipoperfuzija, embolija

2. Vaskulitis, sistemski lupus eritematodes, periarteritis
nodosa, maligna hipertenzija
H. Tropski
I. Idiopatski
J. Drugi (penetrirajui peptiki ulkus, Crohnova bolest)
oblike bolesti. Bol kao dominantan simptom traje obino

tri do etiri dana, poputa pri savijanju prema naprijed, a
pojaava se unoenjem hrane.
Dok se kod blagog pankreatitisa bolest smiruje ve u
prvom tjednu, teki pankreatitis karakterizira razvoj lokalnih i sistemskih komplikacija. U lokalne ubrajamo pseudociste, nekrozu, stule i ascites, dok sustavne komplikacije
ine infekcija, refrakterna hipotenzija, akutno zatajenje
bubrega, respiratorna insucijencija, razvoj akutnoga respiratornog distres sindroma (ARDS), srano zatajenje,
gastrointestinalna krvarenja i razvoj diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). Teki akutni pankreatitis s
viestrukim organskim zatajenjem zavrava smru.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
20.9.2006 14:22:44
Dijagnoza
Dijagnoza bolesti postavlja se na osnovi anamnestikih
podataka, klinike slike te laboratorijske i slikovne dijagnostike. Od laboratorijskih nalaza karakteristino je povienje
amilaza u serumu i urinu, kao i lipaza u serumu. Amilaze u
serumu rastu ve nakon dva sata, doseu vrne vrijednosti
nakon 48 sati i vraaju se na normalne vrijednosti nakon
tri do pet dana. Visina vrijednosti amilaza ne korelira s
teinom bolesti, a one mogu biti poviene i u drugim akutnim zbivanjima u abdomenu. Vrijednosti amilaza tri do
pet puta iznad normale, praene povienim vrijednostima
lipaza i promjenama na guterai, dokazanim nekom od
slikovnih metoda kao to su ultrazvuk (UZ) i kompjutorizirana tomograja (CT) sa sigurnou potvruju dijagnozu
akutnog pankreatitisa. Brojni drugi laboratorijski nalazi
kao tripsin, kimotripsin, elastaze, fosfolipaze A2, 2-makroglobulin, karboksipeptidaze nisu se pokazali korisnijim
od amilaza i lipaza te se u klinikoj praksi rutinski ne rabe.
Od slikovnih metoda magnetska rezonancija ne pokazuje
bitnih prednosti pred CT-om, a endoskopski UZ pokazao se
korisnim u dijagnosticiranju mikrolitijaze, dok je uloga endoskopske retrogradne kolangiopankreatograje (ERCP-a)
ponajprije terapijska (5).
Prognoza teine bolesti
prolaktikim davanjem antibiotika znaajno smanjuje

septike komplikacije. Upotrebljavaju se antibiotici irokog
spektra koji su sposobni postii terapijske koncentracije
unutar tkiva guterae, a meu njima prednjai imipenem
koji je nuno primjenjivati 14 dana, no rabe se i meropenem te ciprooksacin. Zbog rizika od gljivinih infekcija ovi
bolesnici trebaju primati i antifungalnu terapiju ukonazolom. Kirurka terapija indicirana je u onih bolesnika kod
kojih je unato prolaksi dolo do razvoja infekcije pankreatine nekroze, to se dokazuje punkcijom voenom ultrazvukom ili CT-om. Preporuljivo je da se zahvat ini nakon
drugog tjedna od pojave bolesti, a laparoskopski pristup
predstavlja alternativu klasinomu kirurkom zahvatu. Od
kasnih komplikacija akutnog pankreatitisa pseudociste i
apscesi rjeavaju se vanjskom ili unutarnjom drenaom, a
stule oktreotidom ili kirurki (7, 8).
Kronini pankreatitis
Kronini pankreatitis je upalni proces koji dovodi do progresivnog, ireverzibilnog oteenja egzokrinog i endokrinog
tkiva guterae s njegovim postupnim zamjenjivanjem
vezivnim tkivom. Bolest je lako prepoznati u stadijima kada
se razviju komplikacije, no u blagim, pa ak i umjerenim
formama esto ostaje neprepoznata.
Kako bismo ih mogli pravodobno lijeiti na odgovarajui

nain, vrlo je vano prepoznati bolesnike kod kojih e
kliniki tijek bolesti biti teak i u kojh e se razviti komplikacije, odnosno organsko zatajenje. Za ranu procjenu
teine akutnog pankreatitisa rabimo Ranson, Glasgow
ili APACHE II bodovni sustav koji se zasnivaju na kombinaciji klinikih i laboratorijskih pokazatelja. Senzitivnost i
specinost ovih bodovnih sustava u procjeni teine akutnog pankreatitisa relativno su niske i ne prelaze 70%, no
na alost boljih prediktora nema (6).
Epidemiologija
Lijeenje
Etiopatogeneza
Terapijski pristup ovisi o procjeni radi li se o blagom ili

tekom pankreatitisu. U blagom pankreatitisu kljuna je
suportivna terapija nadoknadom tekuine, analgeticima i
obustavom peroralne prehrane tijekom dva do etiri dana.
Hospitalizacija takvih bolesnika traje oko tjedan dana, a
ako se radi o bilijarnom pankreatitisu, preporuuje im se
kolecistektomija.
Posljednjih se godina pokazalo da je kronini pankreatitis u

etiopatogenetskom smislu oteenje uvjetovano interakcijom genskih imbenika s imbenicima okoline. Whitcombova teorija iz 1999. godine upozorava da za razvoj kroninog
pankreatitisa nije dovoljno samo uzimanje alkohola, koje
dovodi do izlaganja acinusnih stanica metabolikom i oksidativnom stresu uvjetovanom toksinim produktima metabolizma alkohola. Budui da je kod bolesnika s hereditarnim
pankreatitisom potreban razliito dug period od roenja do
pojave simptoma, a da se kod samo nekih od bolesnika sa
SPINK-1-mutacijom, koju karakterizira gubitak kontrole nad
preuranjenom aktivacijom tripsina, ponekad razvija kronini
pankreatitis, jasno je da je za razvoj kroninog pankreatitisa
potreban i neki okida u obliku inicijalne epizode akutnog
pankreatitisa. Ako kronini stres opstaje (npr. pacijent nastavlja konzumirati alkohol), nastavljaju se luiti proupalni
citokini, a stanice koje proizvode kasni protuupalni odgovor
lue i TGF , to rezultira stvaranjem depozita kolagena,
bronektina i ostalih proteina koji dovode do broze i kro-
Teki akutni pankreatitis zahtijeva intenzivno praenje

vitalnih parametara, obilnu nadoknadu tekuine koja moe
dosezati i do 10 litara na dan, nadoknadu kisika, inotropnu
potporu kateholaminima kako bi se sprijeilo bubreno
zatajenje i razvoj oka te nutritivnu potporu koja moe biti
parenteralna ili, preporuljivije, enteralna preko nazojejunalne sonde, jer se time titi intestinalna barijera.
Ako je kod pankreatitisa bilijarne etiologije dokazan kamenac ili mulj u unim putovima, endoskopska snkterotomija unutar 72 sata od prijma smanjuje broj komplikacija.
Prevencija infekcije u akutnome nekrotinom pankreatitisu
Incidencija kroninog pankreatitisa u razvijenim je zemljama u rasponu od 2 do 23/100.000 stanovnika na

godinu, a prevalencija oko 30/100.000. U oko 75%
oboljelih etiologija je alkoholna, u 15% idiopatska, dok su
preostali uzroci genski, autoimuni, povezani s rekurentnim
tekim akutnim pankreatitisom ili opstruktivni. Prosjeno
se bolest javlja oko 45. godine ivota, a 3/4 oboljelih su
mukarci (9, 10).
101
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
20.9.2006 14:22:44
ninog pankreatitisa. Oigledno vie imbenika kao to su

genske mutacije (SPINK1, CFTR) i faktori okolia (alkohol)
utjee na razvoj kroninog pankreatitisa, no kljuan patogenetski moment koji uvjetuje da se kod nekoga razvije
kronina bolest jest akutna upala koja kliniki i ne mora
biti evidentna (11, 12).
gnostika metoda. Magnetska rezonancija omoguava da

se u jednom aktu vrlo dobro vizualizira parenhim, ali i da se
uini MR kolangiopankreatograja (MRCP), ime se postie
vizualizacija duktalnog sustava na neinvazivan nain, pa
ak i da se uini S-MRCP odnosno intravenska stimulacija
sekretinom kako bi se dobio uvid ne samo u morfoloko
nego i u funkcionalno stanje guterae (13, 14).
Klinika slika
Histoloki i citoloki nalazi obino se rabe tek u uznapredovalome kroninom pankreatitisu, a uzorci se dobivaju
nekom od navedenih slikovnih metoda ili tijekom kirurkog
zahvata (15).
Dominantan simptom je bol u gornjem dijelu abdomena

koja se iri pod rebrene lukove i u lea, pogorava se
uzimanjem hrane, a smanjuje gladovanjem. Pri gubitku
egzokrine funkcije od 90% dolazi do malapsorpcije i maldigestije, to se oituje steatorejom, esto uz proljeve,
azotorejom (malapsorpcijom proteina), decitom liposolubilnih vitamina (A, D, E i K) i progresivnim gubitkom teine.
Endokrina insucijencija u obliku eerne bolesti obino
se javlja nekoliko godina nakon egzokrine. Od rjeih simptoma bolest se moe manifestirati uticom, ascitesom,
pleuralnim izljevom, poliartritisom.
Dijagnoza
Postavljanje dijagnoze kroninog pankreatitisa nije jednostavno i obino od prvih simptoma do dijagnoze proe i
oko pet godina. Dijagnoza se uz dobro uzetu anamnezu i
zikalni pregled postavlja na osnovi funkcionalnih testova
guterae, slikovnih metoda i patohistologije.
Egzokrina insucijencija guterae moe osim u kroninom
pankreatitisu biti poremeena i u drugim bolestima
guterae kao to su cistina broza, eerna bolest ovisna o inzulinu ili tumori guterae. Funkcija guterae moe
se procijeniti na osnovi direktnih metoda koje zahtijevaju
duodenalnu intubaciju i preko indirektnih neinvazivnih
metoda. Iako jo uvijek vrijedi kao zlatni standard, direktni
sekretinsko-kolecistokininski test u klinikoj se praksi
rijetko primjenjuje zbog sloenosti izvoenja i dijelom
se zamjenjuje jednostavnijim endoskopskim testom kod
kojeg se pri endoskopiji mjeri koncentracija bikarbonata
i enzima guterae u dvanaesnikom soku. Indirektni
testovi sve vie zamjenjuju direktne, a dijele se u fekalne
i oralne testove. Od fekalnih testova standardno kvantitativno odreivanje masti po Van de Kameru se naputa
zbog nepraktinosti, a upotrebljavaju se testovi kojima se
u stolici odreuje aktivnost kimotripsina i koncentracija
elastaza. Koncentracija fekalne elastaze odlino korelira s koliinom enzima koji lui egzokrina guteraa, a s
obzirom na to da se test temelji na humanim specinim
monoklonskim protutijelima, nalaz dobiven testom ne
interferira s nadomjesnom enzimskom terapijom.
102
Ultrazvunim pregledom abdomena mogu se uoiti

izraenije promjene na guterai, no do pojave magnetske
rezonancije, CT za procjenu promjena parenhima, a ERCP
za promjene na duktalnom sustavu bile su metode izbora
u dijagnostici ove bolesti. Endoskopski ultrazvuk (EUZ)
pokazao se jednako dobrim kao i ERCP u dijagnosticiranju
uznapredovalih stadija bolesti, dok je u ranijim stadijima
bolesti kad je duktalni sustav normalan najosjetljivija dija-
Klasikacija
Kronini pankreatitis moe se klasicirati na temelju
etiolokih imbenika, ali i prema klinikoj slici (prisutnost,
stupanj i razvoj boli), funkcionalnom statusu (stupanj
egzokrine i endokrine insucijencije), stupnju morfolokih
promjena uoenih slikovnim metodama (blage, umjerene i
teke) te razvoju komplikacija (ciste i pseudociste, s infekcijom i bez nje, apscesi, portalna hipertenzija uzrokovana
trombozom portalne ili lijenalne vene, krvarenje, pseudoaneurizma, ascites, opstrukcije i strikture d. pankreatikusa
i/ili koledohusa, duodenalne stenoze, pankreatine stule,
karcinom guterae).
Lijeenje
Lijeenje kroninog pankreatitisa usmjereno je lijeenju
maldigestije, boli, eerne bolesti, kao i lijeenju komplikacija. Lijeenje eerne bolesti poinje dijetetskim
mjerama, a zavrava inzulinskim pripravcima i predmet je
endokrinoloke terapije te stoga nee biti predmet razmatranja u ovom tekstu.
Ope je prihvaeno da se bolesnicima s egzokrinom
insucijencijom pankreasa mora modicirati prehrana i
nadomjestiti pankreatini enzimi i vitamini topljivi u mastima. Preporuuje se da bolesnici uz vee obroke primaju
50.000 pa ak i do 80.000 jedinica enzima guterae.
Lijeenje boli, vodeeg simptoma u kroninom pankreatitisu, zapoinje alkoholnom apstinencijom, a moe biti
korisna i enzimska supstitucija, i to u visokim dozama u
trajanju od najmanje osam tjedana. Ipak, osnovna terapija
boli je analgetika terapija u tri stupnja prema preporuci
Svjetske zdravstvene organizacije. Lijeenje poinje neopioidnim analgeticima (paracetamol, metamizol, nesteroidni antiupalni lijekovi), a nastavlja se blagim (tramadol,
dihidrokodein) i naposljetku potentnim opioidima (morj,
fentanil) (16). Endoskopsko lijeenje boli moe se zapoeti
endoskopskom snkterotomijom kako bi se oslobodio
pristup pankreatinim vodovima i omoguila ekstrakcija
pankreatinih kamenaca. Ako su kamenci veih dimenzija,
zahvatu moe prethoditi ESWL (ekstrakorporalna shock
wave litotripsija), koja omoguava lake vaenje fragmentiranih kamenaca. Postavljanje stentova u pankreatine
vodove indicirano je ako su se razvila znaajna suenja
glavnih pankreatinih vodova. Endoskopske drenae pan-
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
20.9.2006 14:22:45
kreatinih vodova u kalcicirajuem pankreatitisu odnosno

drenae pankreatinih pseudocista, takoer pacijenta
oslobaaju boli. Bol se moe smanjiti i tehnikama koje
su povezane uz upotrebu EUZ-a, i to blokadom, odnosno
neurolizom celijanog pleksusa i rjee pankreatikogastrostomijom pod vodstvom EUZ-a (17).
Iako se sve ee bol i komplikacije kroninog pankreatitisa
rjeavaju endoskopskim tehnikama, mogu se initi i kirurke
drenae, a operacija izbora u bolesnika s izraenom boli,
stenozama pankreatobilijarnih vodova i dvanaesnika te
kompresijom portalne vene je resekcija glave guterae s
ouvanjem dvanaesnika, dok radikalniji zahvati dolaze u
obzir samo kod suspektnih malignih tvorbi (18).
Karcinom guterae
Epidemiologija
Incidencija karcinoma guterae iznosi u zapadnoeuropskim zemljama 8-12/100.000 stanovnika i postupno raste
posljednjih tridesetak godina, tako da je danas karcinom
guterae etvrti malignom po smrtnosti u mukaraca
(nakon karcinoma plua, kolona/rektuma, prostate), a peti
u ena (nakon karcinoma dojke, kolona/rektuma, plua,
jajnika/maternice). Incidencija je u mukaraca via nego
u ena, s omjerom od oko 2:1 i raste ve iznad etrdesete
godine ivota, s time da u sedmom i osmom desetljeu
ivota prelazi 40/100.000. Porast incidencije tumai se sve
duljim ivotnim vijekom, a u imbenike rizika pokuavaju
se ubrojiti kronini pankreatitis, eerna bolest, poviena
tjelesna teina, smanjena zika aktivnost, puenje, nain
prehrane, kava, alkohol, faktori okolia i nasljeivanje.
Ipak, kad se paljivije proitaju brojne studije koje su publicirane o ovoj temi, teko je uvjeriti se da osim puenja,
koje je odgovorno za oko 25% svih sluajeva karcinoma
guterae, postoje drugi kofaktori koji bi se s veom
sigurnou mogli ubrojiti u imbenike rizika (19).
Karcinogeneza
Razvoj malignih stanica kod karcinoma guterae povezan
je s disregulacijom vanih signalnih putova to je rezultat
molekularnih promjena koje se uoavaju na protoonkogenima i onkogenima, tumorskim supresorskim genima, DNK
reparacijskim genima i genima koji kontroliraju apoptozu.
Neki geni, odnosno genski produkti mutiraju ili se mijenja
njihova ekspresija. To se odnosi na imbenike rasta i njihove receptore, kao i znaajne unutarstanine signalne
prijenosnike kao to su protein-serin/treoninkinaze (AKT2),
proteini koji veu gvanin nukleotid (K-ras) i nuklearni transkripcijski imbenici (c-myc, c-fos). Maligni rast karakteriziraju autonomna kontrola rasta, rezistencija na inhibiciju
rasta, rezistencija na apoptozu, angiogeneza i poveana
invazivnost i metastaziranje. Najvee se znaenje danas
pridaje EGFR (epidermal growth factor receptor) porodici s njezina etiri homologna transmembranska proteina (HER1-HER4), TGF (transforming growth factor-
-) i njegovim receptorima te FGF (broblast growth factor)

i njegovim receptorima. Poznavanje ovih imbenika rasta
vano je ne samo kao potencijal za razvoj testova genetikog probira u ranoj dijagnostici karcinoma pankreasa
ve i zbog mogunosti da predstavljaju specine ciljeve u
farmakoterapiji. K-ras-mutacija moe biti prvi korak u karcinogenezi guterae nakon ega slijede mutacije p53
i p16 ukljuene u regulaciju staninog ciklusa, kao i
mutacije DPC4/Smad4 koje se javljaju tijekom TGF
inhibitornog djelovanja. Bez obzira na znaajan napredak
molekularne biologije nedovoljna specinost odreenih
mutacija (npr. K-ras) i njezina prisutnost u primjerice bolesnika s kroninim pankreatitisom jo uvijek oteavaju ranu
dijagnozu (20, 21).
Klinika slika
Glavni kliniki simptomi karcinoma guterae jesu gubitak tjelesne teine, bol i utica. Gubitak tjelesne teine
najei je simptom i nije povezan s lokalizacijom tumora,
no bolesnike obino zabrine tek kada izgube vie od
5 ili ak 10 kg. Bol kao drugi najei simptom obino
je tupa, smjetena u epigastriju, iri se prema leima,
pojaava se nou, a ponekad poputa u poloaju sa savijenim nogama u koljenu i povezana je s invazijom ivanih
pleksusa u celijanom podruju. utica se javlja u oko
treine bolesnika, a uestalost joj raste s progresijom
bolesti. Karakteristina je za bolesnike s tumorom u glavi
guterae, no moe se javiti i kao posljedica metastatskog
irenja bolesti u limfne vorove oko unih putova i u jetru.
Od znakova, u bolesnika se mogu pojaviti i palpabilni uni
mjehur (Courvoiserov znak), lokalizirana napetost trbune
stijenke, poveana jetra i tromboebitis, a od nespecinih
simptoma bolesnici mogu imati muninu, povraanje,
opu slabost i povremene proljeve.
Dijagnoza
Kljuni problem u dijagnostici karcinoma guterae je
nemogunost rane dijagnostike. Laboratorijski nalazi u
toj su fazi bolesti uglavnom normalni ili nespecini. Kolostatski enzimi su povieni kod opstrukcije unih putova,
amilaze su obino normalne ili eventualno blago poviene,
a funkcionalni testovi nespecini u odnosu na kronini
pankreatitis.
Najee upotrebljavan tumorski biljeg kod adenokarcinoma guterae je CA-19-9. Na alost, vrijednosti tog biljega
esto nisu poviene u bolesnika s lokaliziranom boleu
te je on lo u probiru i obino su visoke vrijednosti uoljive
kod ve neresektabilnih tumora. Poviene vrijednosti ovog
biljega susreu se i kod kroninog pankreatitisa, ciroze
jetre i akutnog opstruktivnog kolangitisa. Ni genski markeri
kao to su K-ras-mutacije, p53-mutacije te odreivanje
telomeraza nisu dovoljno specini (22, 23).
Slikovna dijagnostika karcinoma guterae zapoinje ultrazvukom koji je najjednostavniji i najjeftiniji, no nije pogodan
u procjeni resektabilnosti tumora. Stoga se danas u dijagnozi i stagingu prednost daje spiralnom CT-u. CT detektira
103
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
20.9.2006 14:22:45
neresektabilne karcinome u gotovo 100% sluajeva, no

pokazalo se da je u predikciji resektabilnih precizan u 70-80%. Multislice CT (MSCT) pokazuje mogunost jo boljeg
prepoznavanja vaskularne inltracije. Magnetska rezonancija (MR) u kombinaciji s MRCP-om prua rezultate sline
onima dobivenim CT-om, no ostaje metodom izbora za
pacijente s alergijom na jodne kontraste. EUZ omoguava
detekciju tumora koji imaju promjer svega 5 mm, a u
kombinaciji s pregledom doplerom vrlo je pogodan za
uoavanje zahvaenosti vaskularnih struktura. Osim toga
citoloka punkcija voena EUZ-om ili biopsija postavlja
konanu dijagnozu. Razvoj ovih tehnika iz dijagnostikog
je algoritma potpuno istisnuo ERCP (24).
Prije laparotomije danas se preporuuje uiniti jo i laparoskopiju, jer se pokazalo da ak 10-20% bolesnika koji
imaju prema slikovnim metodama resektabilan tumor
posjeduju udaljene metastaze ili lokalnu invaziju to je
kontraindikacija za pankreatikoduodenektomiju (25).
Klasikacija
Dijagnostika je kljuna da bismo klasicirali tumor po TNM
i AJCC (American Joint Committee on Cancer) klasikaciji
(tablica 2) i na taj nain odluili o terapijskom pristupu
bolesniku. Kljune dijagnostike metode u stagingu su
CT i EUZ. Znaajne su u identikaciji tumora, ali i procjeni
opstrukcije pankreatinih i unih putova te lokalnoj
invaziji vaskularnih struktura, celijanog pleksusa, okolnih
organa i limfnih vorova (26).
Tablica 2. A = TNM-klasikacija karcinoma guterae
B = AJCC-klasikacija karcinoma guterae
A
Tis: In situ karcinom
T1: Tumor promjera 2 cm ili manje u bilo kojem smjeru
T2: Tumor vei od 2 cm bilo kojeg smjera
T3: Inltracija peripankreatinog tkiva, dvanaesnika ili
bilijarnog trakta
T4: Inltracija eluca, slezene, debelog crijeva ili
okolnih krvnih ila
N0: Nema metastaza u regionalnim limfnim vorovima
N1a: Jedna metastaza u okolnim limfnim vorovima
N1b: Vie od jedne metastaze u limfnim vorovima
M0: Nema udaljenih metastaza
M1: Udaljene metastaze
B
104
Stadij 1
T1 ili T2
N0
M0
Stadij 2
T3
N0
M0
Stadij 3
bilo koji T
N1
M0
Stadij 4
bilo koji T
bilo koji N
M1
Prognoza
Karcinom guterae spada meu najagresivnije tumore
i procjenjuje se da godinje u svijetu od njega umire
oko 150.000, a u Europi oko 40.000 ljudi. Petogodinje
preivljavanje je od 1 do 5% i nije se znaajnije mijenjalo
posljednjih godina. Posebno zabrinjava to broj pacijenata
koji u trenutku dijagnosticiranja imaju resektabilan tumor
ne prelazi 15%, temeljeno na rezultatima veine objavljenih studija. Osim toga, brza progresija tumora i slab odgovor na kemoterapiju i radioterapiju utjeu na slabu prognozu. Niski postotak resektabilnosti nakon postavljanja
dijagnoze i rani recidivi nakon resekcije dovode do toga da
je medijan preivljavanja 10-18 mjeseci (27).
Lijeenje
Nain lijeenja ovisi ponajprije o tome radi li se o resektabilnom ili neresektabilnom karcinomu guterae. Kod
resektabilnog tumora lijeenje je kirurko, uz adjuvantnu
kemoterapiju, a kod neresektabilnog palijativno s pomou
kirurkih zahvata, endoskopije, kemoterapije i radioterapije.
Standardni kirurki zahvat za resektabilni karcinom
guterae je Whippleova pankreatikoduodenektomija
koja se sastoji od kompletne resekcije glave guterae,
dvanaesnika, distalnog dijela eluca, duktusa koledohusa i unog mjehura te odstranjivanja limfnih vorova u
razliitom opsegu ovisno o ekstenzivnosti zahvata. Osim
navedene standardne ini se i Whippleova operacija s
ouvanjem pilorusa koja odrava integritet eluca, a s podjednakim preivljavanjem. Kod karcinoma trupa i repa ini
se lijeva pankreatina resekcija kojom se odstranjuju trup
i rep guterae, peripankreatini limfni vorovi i slezena
(28).
Dokazano je da je preivljavanje dulje ako se nakon
kirurke resekcije provede i kemoterapija. Standardna
adjuvantna kemoterapija danas je 5-uorouracil i folna
kiselina, a rezultati studije koja je u tijeku pokazuju da
bi gemcitabin mogao postati novi standard adjuvantne
kemoterapije karcinoma guterae. Kemoradioterapija je
uglavnom naputena, a neoadjuvantna terapija, odnosno
davanje kemoterapeutika prije operacije, pokuava se
primjenjivati u bolesnika s lokalno uznapredovalim tumorima kako bi se njihov stadij smanjio, ali je broj pacijenata
u studijama kod kojih je to praeno premalen da bi se
postavile sigurne indikacije za ove protokole (29).
U trenutku dijagnosticiranja 80% karcinoma guterae je
neresektabilno, a u bolesnika nastaju opstruktivna utica
ili oteano pranjenje eluca. Od standardnih kirurkih zahvata ine se hepatikojejunostomija u prvom sluaju i gastrojejunostomija u drugom, i to najee kada se tijekom
zahvata uoi da je tumor neresektabilan. U pacijenata
kod kojih je neresektabilnost dokazana preoperativno
prednost se daje palijativnim laparoskopskim zahvatima
ili se provodi perkutana transhepatina bilijarna drenaa.
Osim toga endoskopskim se putem postavljaju bilijarni
stentovi ili stentovi koji omoguavaju prohodnost antruma
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
20.9.2006 14:22:45
eluca i dvanesnika. U palijativnu terapiju ubraja se i medikamentna terapija boli te nadomjesna terapija enzimima
guterae. Standardna palijativna kemoterapija za neresektabilni karcinom guterae je gemcitabin, a ispituju
se i protokoli kombiniranih kemoterapija, odnosno kemoradioterapija te nove terapije kao to su vakcine, genska
terapija, imbenici antiangiogeneze, inhibitori matriksnih
metaloproteinaza (30, 31).
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
DOMINGUEZ-MUNOZ JE. Clinical pancreatology for Practicing Gastroenterologists and Surgeons. Oxford: Blackwell
Publishing 2005.
STEER ML. Frank Brooks memorial lecture: The early
intraacinar cell events which occur during acute pancreatitis. Pancreas 1998; 17:31-7.
AMMORI BJ. Role of the gut in the course of severe acute
pancreatitis. Pancreas 2003;26:122-9.
TRIVEDI CD, PITCHUMONI CS. Drug-induced pancreatitis:
an update. J Clin Gastroenterol 2005;39:709-16.
MERKLE EM, GORICH J. Imaging of acute pancreatitis. Eur
Radiol 2002;12:1979-92.
PITCHUMONI CS, PATEL NM, SHAH P. Factors inuencing
mortality in acute pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2005;
39:798-81.
GLAZER G, MANN DV. United Kingdom guidelines in the
management of acute pancreatitis. Gut 1998;42(Suppl 2):
S1-S.
UHL W, WARSHAW A, IMRIE C i sur. IAP guidelines for the
surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology
2003;2:565-73.
LANKISCH PG, ASSMUS C, MAISONNEUVE P, LOWENFELS
AB. Epidemiology of pancreatic diseases in Luneburg
County. A study in dened German population. Pancreatology 2002; 2:469-77.
TINTO A, LLOYD DA, KANG JY i sur. Acute and chronic
pancreatitis-diseases on the rise: a study of hospitals
admissions in England 1989/90-1999/2000. Aliment
ETEMAD B,WHITCOMB DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classication, and new genetic developments. Gastroenterology 2001;120:682-707.
WHITCOMB DC. Hereditary pancreatitis: new insights into
acute and chronic pancreatitis. Gut 1999;45:317-22.
DEL FRATE C, ZANARDI R, MORTELE K i sur. Advances in
imaging for pancreatic disease. Curr Gastroenterol Rep
2002;4:140-8.
REMER EM,BAKER ME. Imaging of chronic pancreatitis.
Radiol Clin North Am 2002;40:1229-42.
MALLERY JS, CENTENO BA, HAHN PF i sur. Pancreatic tissue sampling guided by EUS, CT/US, and surgery: a comparison of sensitivity and specicity. Gastrointest Endosc
2002;56:218-24.
KHALID A, WHITCOMB DC. Conservative treatment of chronic pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:943-9.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
DELHAYE M, MATOS C, DEVIERE J. Endoscopic management of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc Clin
North Am 2003;13:717-42.
NEALON WH, MATIN S. Analysis of surgical success in
preventing recurrent acute exacerbations in chronic pancreatitis. Ann Surg 2001;233:793-800.
MICHAUD DS, GIOVANNUCCI E, WILLET WC i sur. Dietary
meat, dairy products, fat and cholesterol and pancreatic
cancer risk in a prospective study. Am J Epidemiol 2003;
157:115-25.
WILLIAMS C. Evidence Based Oncology. London: BMJ Publishing Group 2003.
IACOBUZIO-DONAHUE CA, MAITRA A, OLSEN M i sur. Exploration of global gene expression patterns in pancreatic
adenocarcinoma using cDNA microarrays. Am J Pathol
2003; 162:1151-62.
MU DQ, WANG GE, PENG SJ. P53 protein expression
and CA 19-9 values in differential cytologic diagnosis of
pancreatic cancer complicated with chronic pancreatitis.
World J Gastroenterol 2003; 9:1815-8.
LONGSDON CD, SIMEONE DM, BINKLEY C i sur. Molecular
proling of pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis identies multiple genes differentially regulated
in pancreatic cancer. Cancer Res 2003; 63:2649-57.
BALCI NC, SEMELKAB RC. Radiologic diagnosis and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. Eur J Radiol
2001;38:105-12.
JIMENEZ RE, WARSHAW AL, RATTNER DW i sur. Impact of
laparoscopic staging in the treatment of pancreatic cancer. Arch Surg 2000;135:409-14.
AJCC Cancer Staging Manual sixth edition. New York
Berlin Heidelberg: Springer 2002.
GHADIRIAN P, LIU G, GALLINGER S i sur. Risk of pancreatic
cancer among individuals with a family history of cancer of
the pancreas. Int J Cancer 2002;97:807-10.
YEO CJ, CAMERON JL, LILLEMOE KD i sur. Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and
extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized controlled trial
evaluating survival, morbidity and mortality. Ann Surg
2002;236:355-65.
NEOPTOLEMOS J, CUNNINGHAM D, FREISS H i sur. Adjuvant therapy in pancreatic cancer: historical and current
perspectives. Ann Oncol 2003;14:675-92.
HALLER DG. New perspectives in the management of pancreas cancer. Ann Oncol 2003;30(Suppl 11):3-10.
ROSENBERG L, LIPSETT M. Biotherapeutic approaches to
pancreatic cancer. Expert Opin Biol Ther 2003;3:319-37.
105
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 99 - 105
20.9.2006 14:22:45
20.9.2006 14:22:45
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Endoskopsko lijeenje bolesti guterae

Endoscopic Treatment of Pancreatic Diseases
Milan Kujundi
KB Dubrava
10000 Zagreb, Av. Gojka uka 6
Saetak
Uz medikamentnu i kirurku terapiju u lijeenju

bolesti guterae sve vanije mjesto ima endoskopska terapija. Za neke bolesti guterae to je terapijska metoda izbora,
a za neke pak pomona metoda na koju se nadovezuje
kirurka terapija. Endoskopska terapija provodi se u bolestima
guterae s reperkusijama na samu guterau, ali i u onim
bolestima guterae koje dovode do stenoze bilijarnog stabla
s posljedinim ikterusom i kolestazom. Endoskopski plasman
stenta u takvim sluajevima omoguuje primjenu drugih oblika
lijeenja ili je pak to trajno rjeenje. Osim u terapiji bolesti
guterae endoskopske tehnike imaju vrlo vano mjesto i u
dijagnostici bolesti guterae.
Kljune rijei:
bolesti guterae, endoskopska terapija,
ERCP, stentovi
Lijeenje endoskopskim tehnikama vrlo je esto metoda

izbora ili jedna od vrlo korisnih metoda u lijeenju niza
bolesti guterae (1). Naime, prije su bolesti guterae
bile lijeene konzervativno, dakle lijekovima, ili kirurki.
Zadnjih dvadesetak godina endoskopskim se tehnikama
postiu izvrsni rezultati u brojnim bolestima guterae
(tablica 1) (2). K tomu valja spomenuti da endoskopske
tehnike, kao to su endoskopski ultrazvuk (EUZ) i endoskopska retrogradna kolangiopankreatograja (ERCP)
imaju vrlo vanu ulogu i u dijagnostici bolesti guterae
i njihovih komplikacija. Istina, valja rei da je uz endoskopske tehnike i dalje potrebna kvalitetna konzervativna
terapija, ili pak da se na neke od endoskopskih zahvata
nadovezuju kirurki zahvati (tablica 2). Upravo endoskopske tehnike nerijetko omoguuju pozitivan ishod konzervativnom ili kirurkom lijeenju, to bez endoskopskog
lijeenja ne bi bilo mogue ili bi rezultati bili puno loiji.
Summary
Along with drug and surgical therapy, endoscopic techniques are increasingly used in the treatment of
pancreatic diseases. For some pancreatic diseases, it is a
therapeutic method of choice, and for some, however, an auxiliary method followed by a surgical therapy. Endoscopic therapy
is used in pancreatic diseases having repercussions on the
pancreas itself, but also in those pancreatic diseases that lead
to biliary tree stenosis with consequent icterus and cholestasis.
Endoscopic placement of stent in such cases enables the use of
other forms of treatment or it represents a permanent solution.
In addition to the therapy of pancreatic diseases, endoscopic
techniques also play a very signicant role in their diagnosis.
Key words: pancreatic diseases, endoscopic therapy, ERCP,

stents
Tablica 1. Bolesti guterae koje se lijee endoskopskim tehnikama

Bilijarni pankreatitis (koledoholitijaza)
Stenozirajui papilitis i disfunkcija miia Vaterove papile
Tumori Vaterove papile
Jukstapapilarni divertikul
Opstrukcijski pankreatitis (kamenci u glavnome
pankreasnom vodu)
Kronini pankreatitis (bol)
Tumori guterae
Pseudociste
Fistula
Trauma
107
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 107 - 112
3OK 10 Kujundzic.indd 107
20.9.2006 14:21:06
M. Kujundi Endoskopsko lijeenje bolesti guterae
Tablica 2. Bolesti guterae koje dovode do stenoze koledohusa i u

ijem se lijeenju rabe endoskopske tehnike
Stenoza koledohusa prouzroena kroninim kalcicirajuim
pankreatitisom
Stenoza koledohusa zbog akutne upale guterae
Stenoza koledohusa prouzroena pseudocistom u podruju
glave ili trupa guterae
Stenoza koledohusa zbog karcinoma guterae
Bilijarni pankreatitis
(koledoholitijaza)
Akutna upala guterae najee je prouzroena, osim
alkoholom, unim kamencima te tada govorimo o bilijarnom pankreatitisu. U RH ak 70% akutnih upala guterae
u ena uzrok ima u unim kamencima. U mukaraca je taj
postotak oko 40%. Poglavito je esta upala guterae kada
se uni kamenci nalaze u koledohusu (koledoholitijaza).
Nerijetko u pacijenata s koledoholitijazom kamenac stoji
zaglavljen u zavrnom dijelu glavnoga unog voda, dakle
pred Vaterovom papilom (slika 1). U takvih pacijenata
razvije se slika akutne upale guterae i ako ne doe do
dekompresije u pankreasnom kanalu, upala guterae se
pojaava s neizvjesnim ishodom. U takvim sluajevima
ERCP je terapijska metoda izbora. Naime, ve endoskopski
se vidi velika edematozna papila koja prominira u lumen
dvanaesnika. Nakon kanulacije Vaterove papile i prikaza
bilijarnog stabla s konkrementima u lumenu potrebno je
uiniti snkterotomiju (elektrinim noem razrezati papilu
te koaricom ili balonom odstraniti konkrement (slika
2). Promptno dolazi do poboljanja stanja bolesnika te u
vrlo kratkom vremenu dolazi do nestanka znakova upale
guterae (3). Blagodat ovog zahvata, osim brzog terapijskog uinka, jest i u injenici to se sve radi endoskopski,
Slika 2.
Endoskopski izgled papile s plasiranim noem za njezino

rezanje (snkterotom)
dakle nema otvaranja trbuha, zahvat traje do pola sata,

boravak u bolnici je svega nekoliko dana (4). Sam zahvat
nosi odreeni rizik od krvarenja, to se rijetko dogaa,
a ako se i dogodi, krvarenje se zaustavi endoskopskim
utrcavanjem adrenalina ili stavljanjem klipse (5).
Stenozirajui papilitis i
disfunkcija miia Vaterove papile
Upala, broza i disfunkcija papile, odnosno Oddijeva
snktera, za posljedicu imaju suenje izlaznog kanala,
a to pak, uz kolestazu, moe dovesti do pankreatitisa.
Uzroci ovakvim promjenama na papili su kamenci, upala
guterae, bilijarna infekcija ili pak manipulacija instrumentima. Ako terapija nitratima, nitroglicerinom ili blokatorima kalcijevih kanala ne da rezultate, indicirano je uiniti
snkterotomiju kojom se postie pozitivan terapijski uinak
u vie od 50% sluajeva (6).
Tumori Vaterove papile
Slika 1.
108
ERCP kamenci pred papilom koji esto izazivaju upalu

guterae
U podruju Vaterove papile mogu nastati tumori koji svoje

ishodite imaju u glavi guterae (ee iz epitela kanala
nego iz stanica acinusa), distalnom koledohusu, epitelu
same papile ili epitelu dvanaesnika. Svi ovi tumori otprilike imaju jednak kliniki uinak, to jest mogu dovesti do
kolestaze ili do smetnji drenae iz pankreatikusa. Meutim,
prognoza se i te kako razlikuje ovisno o ishoditu. Vie od
80% tumora kojima je ishodite epitel papile i vie od 50%
tumora kojima je ishodite epitel dvanaesnika operabilno
je i ima jako dobru prognozu. Tumori s podrijetlom u stanicama guterae imaju jako lou prognozu.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 107 - 112
20.9.2006 14:21:43
Kod ovakvih tumora endoskopske tehnike imaju znaajno

dijagnostiko i terapijsko mjesto. ERCP-om se moe prikazati sama papila, duina zahvaenosti tumorskim procesom duktusa pankreatikusa i koledohusa, a isto tako
se etkicom moe uzeti obrisak za citoloku analizu,
odnosno klijetima za patohistoloku analizu (7). U procjeni proirenosti i resektabilnosti tumora, uz spiralni CT, vrlo
vano mjesto ima endoskopski ultrazvuk (EUZ).
U terapijskom smislu kada postoje smetnje bilijarne i
pankreatine drenae, potrebno je uiniti ERCP i plasirati stentove u koledohus i pankreatikus (slika 3) ime
se privremeno (do operacije) ili trajno (do kraja ivota)
rjeava drenaa iz jetre i guterae (8). Naravno, najbolje
je rjeenje, ako je mogue, uiniti resekciju tumora. Obino
je to operacija kojom se reseciraju guteraa i dvanaesnik
Whippleova operacija. Ako tumor nije resektabilan ili
stanje bolesnika ne doputa tako velik kirurki zahvat,
privremeni se uinak moe postii endoskopskom fotodinamskom terapijom. Pri ovakvom zahvatu endoskopski
se na tumor usmjerava crvena svjetlost od 630 nm, a
senzitivnost tumora na nju poveava se davanjem pacijentu hematoporrina intravenski (9).
Slika 4.
Endoskopski izgled jukstapapilarnog divertikula
Opstrukcijski pankreatitis (kamenci

u glavnome pankreasnom vodu)
Uzrok opstrukcijskom pankreatitisu mogu biti kamenci
u pankreasnom vodu (slika 5). Oni se najee mogu
izvaditi tako da se pri ERCP-u u glavni pankreatini vod
plasira balon ili Dormia koarica koji odstrane kamence.
Prethodno je potrebno uiniti snkterotomiju. Meutim,
vrlo esto su ovakvi kamenci ksirani te je za njihovu
ekstrakciju prethodno potrebno uiniti fragmentaciju. Za
to se najee rabi ekstrakorporalna litotripsija voena
ultrazvuno (ESWL). Mrvljenje se moe postii i intraduktalnim litotriptorom. I ovdje je prethodno potrebno uiniti
snkterotomiju kako bi kamenci lake izali iz kanala.
Slika 3.
Stentovi plasirani u koledohus i pankreatikus
Jukstapapilarni divertikul
Papila smjetena u divertikulu moe biti uzrokom oteanoj
bilijarnoj i pankreatinoj drenai (slika 4). Tako smjetena
papila moe biti uzrokom poveanom riziku od koledoholitijaze, a u iznimnim sluajevima i uzrokom upali guterae
(10). Naime, zbog smetnji drenae iz guterae dolazi do
povienog intraduktalnog tlaka, to pak za posljedicu ima
upalu guterae (11).
U takvim sluajevima snkterotomija moe biti terapijska
metoda izbora. Naime, snkterotomijom dolazi do bolje
drenae iz guterae i sprjeavanja recidiva pankreatitisa.
Slika 5.
Kamenac u pankreasnom vodu s posljedinom dilatacijom

voda
Kronini pankreatitis (bol)

Najei, i najvei, problem koji imaju pacijenti s kroninim
pankreatitisom jest bol. Bol obino nastupa u vrijeme ili
neposredno nakon objeda, a locirana je oko pupka i u
epigastriju. Nerijetko pacijenti s kroninim pankreatitisom
navode stalnu bol koja slabo poputa na analgetike, pa
ak i na narkotike. Ako nije postignut uinak u lijeenju boli
strogom apstinencijom od alkohola, potednom dijetom,
109
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 107 - 112
20.9.2006 14:21:47
primjenom preparata pankreasnih enzima i analgeticima

s perifernim i centralnim djelovanjem, a prije kirurkog
lijeenja, moe se pokuati lijeenje boli intervencijskom
endoskopijom. U takvim sluajevima pacijentima se uini
endoskopska retrogradna pankreatograja (ERP), odnosno
prikae se pankreatini kanal u kojem se nae jedno ili
vie suenja (slika 6). Takva suenja mogu se premostiti
plastinim stentom. Nakon plasiranja plastinog stenta
u veini sluajeva dolazi do smanjivanja ili nestanka
boli (12). Ovim nainom ne postie se trajno rjeenje.
Ako je pacijent sposoban podnijeti kirurki zahvat, kod
njega se izvodi drenana operacija gdje se pankreatini
vod spaja na vijugu jejunuma, ili se pak izvodi potedna
resekcija guterae. Ako ope stanje pacijenta ne doputa
kirurki zahvat, takvi pacijenti stalno ostaju sa stentom u
guterai koji se mijenja svaka 3-4 mjeseca ili u sluaju
zaepljenja.
Slika 6.
Pseudociste guterae
Pseudociste guterae obino su posljedica akutnoga
nekrotizirajueg pankreatitisa ili recidiva akutne upale
na podlozi kroninog pankreatitisa. Pseudocista ponekad
moe biti posljedica traume guterae. Pseudociste obino
spontano regrediraju, meutim, nerijetko svojom veliinom
mogu pritiskati pankreatini kanal ili okolne strukture,
ili pak u njima moe nastati apsces. Obino se eka da
stijenka pseudociste sazrije i onda se pristupi njihovoj
drenai, koja moe biti perkutana pod kontrolom ultrazvuka ili CT-a, ili pak endoskopska. U novije vrijeme, posebice s razvitkom endoskopskog ultrazvuka, sve se ee
pribjegava endoskopskoj drenai pseudocista guterae.
Ovisno o anatomskoj poziciji endoskopska drenaa se vri
transmuralnim putem (kroz stijenku eluca ili dvanaesnika
kada je locirana u podruju glave ili trupa guterae) ili
transpapilarnim putem (kroz pankreatini kanal kada je
locirana u podruju repa guterae). Endoskopskim ultrazvukom precizno se odreuje mjesto pseudociste i najkrai
put kojim se njoj moe pristupiti, a ukljuivanjem doplera
izbjegavaju se krvne ile (slika 7). Potom se dijatermikom
icom ili snkterotomom napravi komunikacija izmeu
pseudociste i eluca ili dvanaesnika. Na kraju se stavi
stent koji osigurava stalnu drenau iz pseudociste u uplji
organ.
Suen i proiren pankreatini vod u kroninoj upali

guterae
Tumori guterae
Najei tumor guterae (oko 85%) jest karcinom podrijetlom iz egzokrinog dijela guterae. Dijagnoza se, gotovo
redovito, postavlja vrlo kasno, to jest u fazi kada je proces ve uznapredovao. U trenutku postavljanja dijagnoze
tumor je resektabilan u svega 10-15% sluajeva. U ostalim
sluajevima u terapijskom smislu na raspolaganju ostaju
kemoterapija i radioterapija koje su vrlo slabo uinkovite.
Kod tumora guterae lociranih u glavi i trupu vrlo esta
posljedica je svrbe, ikterus i kolestaza. O endoskopskom
rjeavanju ove problematike bit e poslije rije. Tumori
smjeteni u podruju glave i trupa za posljedicu mogu
imati zaepljenje glavnoga pankreatinog voda s njegovom dilatacijom prema repu, a na to se mogu nadovezati
nemogunost drenae pankreatinog soka i bol. Kao palijativna metoda privremeni se uinak postie endoskopskim plasiranjem plastinog stenta u pankreatini kanal
(13, 14). Na taj nain popravlja se kvaliteta preostalog
ivota, to jest moe doi do privremenog smanjenja boli i
uspostavljanja egzokrine funkcije guterae.
110
Slika 7.
Pseudocista guterae prikazana endoskopskim

ultrazvukom
Fistule i trauma pankreatinog

kanala
Najei uzrok stulama pankreatinog kanala i istjecanju
pankreatinog soka u trbunu upljinu je upala guterae.
Ponekad je to posljedica kirurkog zahvata. U rijetkim
sluajevima uzrok moe biti trauma (15). Za egzaktni dokaz
postojanja stule odnosno potvrdu curenja pankreatinog
soka potrebno je uiniti ERCP. Terapijska metoda izbora je
kirurki zahvat gdje se otvor vrlo uspjeno moe zatvoriti
cijanoakrilatnim ljepilom (Histoacrylom). Alternativni oblik
lijeenja moe biti endoskopsko plasiranje plastinog
stenta u pankreatini kanal (2).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 107 - 112
20.9.2006 14:21:50
Bolesti guterae koje dovode do

stenoze koledohusa i u ijem se
lijeenju rabe endoskopske tehnike
ikterusom i kolestazom. I u ovim sluajevima endoskopski

plasman plastinog stenta rjeava problem dok se eka
maturacija pseudociste i njezino endoskopsko, perkutano ili kirurko zbrinjavanje. Kasnije se bilijarni stent lako
endoskopski odstrani.
Stenoza koledohusa prouzroena kroninim kalcicirajuim pankreatitisom, stenoza koledohusa zbog akutne upale
guterae, stenoza koledohusa prouzroena pseudocistom
u podruju glave ili trupa guterae i stenoza koledohusa
zbog karcinoma guterae jesu bolesti guterae koje
mogu dovesti do ikterusa i kolestaze s posljedicama koje
se na njih nadovezuju. U svim tim stanjima endoskopske
tehnike mogu posluiti kao privremeno ili trajno terapijsko
rjeenje u razrjeenju ikterusa.
Karcinom guterae, uz kamence, najei je uzrok

opstrukciji koledohusa. S obzirom na to da je u veini
sluajeva u trenutku postavljanja dijagnoze, poglavito ako
ve perzistira kolestaza, proces inoperabilan, endoskopski
plasman bilijarnog stenta terapijska je metoda izbora
koja omoguuje produljenje ivota i primjenu kemoterapije i radioterapije (slika 8a i 8b). Inae ako se ikterus
ne razrijei, pacijent vrlo brzo umire zbog posljedinog
zatajenja jetre. U veine ovakvih bolesnika najbolje je
odmah plasirati metalni bilijarni stent (17, 18).
Akutna upala guterae ponekad privremeno moe dovesti

do kompresije na koledohus s posljedinim ikterusom i
kolestazom. U tom sluaju privremeni endoskopski plasman plastinog stenta promptno razrjeava kolestazu i
ubrzava oporavak bolesnika. Nakon desetak dana stent se
endoskopski odstrani.
Kronini kalcicirajui pankreatitis nerijetko pritie
koledohus s posljedinom kolestazom, pa ak i razvitkom
sekundarne bilijarne ciroze, ako se opstrukcija pravodobno ne razrijei. Terapijska metoda izbora, privremena ili
stalna, a to je pak ovisno o stanju bolesnika, jest endoskopski plasman plastinog ili metalnog stenta. Obino
se prvo plasira plastini stent koji razrijei kolestazu. Ako
stanje bolesnika ne doputa kirurki zahvat, a ivotna
prognoza je loa, kako bi se izbjegla esta zamjena stenta,
u sljedeem aktu moe se plasirati metalni stent kao trajno rjeenje (16).
Vea pseudocista u podruju glave ili trupa guterae
moe napraviti kompresiju na koledohus s posljedinim
Ponekad se zbog uznapredovalosti procesa i suenja

lumena dvanaesnika vrlo oteano moe pristupiti papili
i njezinoj kanulaciji. Stoga u takvim sluajevima rabimo
kombinaciju perkutane i endoskopske (tzv. rendez vous)
tehnike. Dakle, u takvim se sluajevima perkutano nabode
uni vod kroz koji se onda sprovede ica u dvanaesnik i
preko koje se kasnije endoskopski izvri kanulacija papile
i plasira bilijarni stent (19).
Zakljuak
Iz iznesenoga je razvidno da endoskopske tehnike, uz
dijagnostiku, imaju vrlo veliku terapijsku valjanost u brojnim bolestima guterae. Za njihovu primjenu potrebna
je velika vjetina i iskustvo endoskopiara, kao i skupa
oprema. U nekim sluajevima endoskopska terapija je
privremeno, u drugima trajno, a u treima jedino terapijsko
rjeenje. U svakom sluaju, endoskopske tehnike znae
velik pomak u lijeenju bolesti guterae.
Slika 8.
a) Stenoza
koledohusa i pankreatikusa zbog
karcinoma glave
guterae;
b) Kroz stenozu
distalnog koledohusa plasiran
bilijarni stent koji
omoguava drenau
ui
111
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 107 - 112
20.9.2006 14:21:55
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
SHERLOCK S, DOOLEY J. Disease of the ampulla of Vater

and Pancreas. U: Diseases of the liver and biliary system.
Eleventh edition, London: Blackwell Publishing Company;
2002.
SOEHENDRA N, BINMOELLER KF, SEIFERT H, SCHREIBER
HW. Therapeutic endoscopy. Stuttgart New York: Thieme;
1998.
ENNS R, BAILLIE J. The treatment of acute biliary pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 1999; 11: 1379-84.
SHARMA VK, HOWDEN CW. Metaanalysis of randomized
controlled trials of endoscopic retrograde cholangiography
and endoscopic sphincterotomy for the treatment of acute
biliary pancreatitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3211-15.
FREEMAN ML, NELSON DB, SHERMAN S i sur. Some-day
discharge after endoscopic biliary sphincterotomy: observations from a prospective multicentre complication study.
Gastrointest Endosc 1999; 49: 580-5.
TOOULI J, ROBERTS THOMSON IC, KELLOW J i sur. Manometry based randomised trial of endoscopic sphincterotomy
for sphincter of Oddi dysfunction. Gut 2000; 46: 98-104.
STEWART CJR, MILLS PR, CARTER R i sur. Brush cytology in
the assessment of pancreatico-biliary strictures. A review
of 406 cases. J Clin Pathol 2001; 54: 449-55.
SMITH AC, DOWSETT JRM RUSSEL RCG i sur. Randomised
trial of endoscopic stenting vs. surgical bypass in malignant
low bile duct obstruction. Lancet 1994; 344: 1655-60.
ABULAFI AM, ALADRICE JT, WILLIAMS NT i sur. Photodynamic therapy for malignant tumours of the ampulla of
Vater. Gut 1995; 36: 853-7.
KUJUNDI M, LENJAKOVI I, GRGUREVI I i sur. Juxtapapillary duodenal diverticula as risk factor for choledocholithiasis and intrahepatic cholelithiasis in Croatian
population. World Congress of Gastroenterology, Book of
abstracts, Montreal, Canada, 2005.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
ZOEPF T, ZOEPF DS, ARNOLD JC i sur. The relationship

between juxtapapillary duodenal diverticula and disorders
of the biliopancreatic system: analysis of 350 patients.
Gastrointest Endosc 2001; 54: 56-61.
WARSHAV AL. AGA technical review: Treatment of pain in
chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998; 115: 763-8.
CONNOLLY MM, DAWSON PJ, MICHELASSI F i sur. Survival
in 1001 patients with carcinoma of the pancreas. Ann
Surg 1987; 206: 366-71.
FERNANDEY-DEL CASTILLO C, WARSHAW AL. Current management of cystic neoplasms of the pancreas. Adv Surg
2000; 34: 237-41.
KUJUNDI M, LENJAKOVI I, STIPANI I. Znaaj
ERCP-a u dijagnostici ozljeda pankreatikobilijarnog sustava. Sedmi godinji sastanak Hrvatskoga gastroenterolokog drutva. Zbornik radova, Plitvice 2000.
BOURKE MJ, ELFANT AB, ALHALEL R i sur. Sphyncterotomy-associated biliary strictures: features and endoscopic
management. Gastrointest. Endosc. 2000; 52: 494-9.
DAVIDS PHP, GROEN AK, RAUWS EAJ i sur. Randomised
trial of self expanding metal stents vs. polyethylene stents
for distal malignant biliary obstruction. Lancet 1992; 340:
1488-93.
OBRIEN S, HATFIELD ARW, CRAIG PI i sur. A three-year
followup of self-expanding metal stents in the endoscopic
palliation of long-term survivors with malignant biliary
obstruction. Gut 1995; 36: 618-22.
MARTIN DF. Combined percutaneous and endoscopic procedures for bile duct obstruction. Gut 1995; 35: 1011-6.
112
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 107 - 112
20.9.2006 14:21:56
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Hepatitis C
Hepatitis C
Rajko Ostoji
KBC Zagreb
Saetak Infekcija hepatitis C-virusom (HCV) vodei je jav-
Summary
nozdravstveni problem diljem svijeta. Naalost, nakon akutne,

do progresije u perzistentnu HCV-infekciju dolazi u velike veine
zaraenih osoba (80%). Kliniki je tijek HCV-infekcije podmukao
i asimptomatski te se dijagnoza kroninog C-hepatitisa najee
postavi sluajno tijekom pregleda krvi kod rutinskih sistematskih
pregleda. Inae, klinika denicija kroninog hepatitisa odnosi
se na upalu jetre koja, bez bitnog poboljanja, traje dulje od 6
mjeseci. Dugorone komplikacije HCV-infekcije su ciroza jetre
i hepatocelularni karcinom. Upravo stoga su, danas, kronine
bolesti jetre uzrokovane HCV-om najea i vodea indikacija
za transplantaciju jetre. Osnovni ciljevi lijeenja hepatitisa C su
eradikacija virusne infekcije i sprjeavanje progresije bolesti.
Dananji zlatni standard antivirusne terapije je kombinacija
pegiliranog interferona i ribavirina, ija uinkovitost iznosi od 45
do 80% zavisno od inicijalnih obiljeja bolesti. Samo poboljanje
terapije donijelo je poveanje neposrednih trokova lijeenja
virusnog hepatitisa, no uz dugorone utede u smanjenju
trokova lijeenja dekompenzirane jetrene bolesti ukljuujui
transplantaciju jetre.
Infection with hepatitis C virus (HCV) is a

major global public health problem. Unfortunately, once established, the HCV infection persists in the vast majority of patients
(80%). The clinical course of the disease is asymptomatic, with
infection often identied only on routine biochemical screening. Chronic hepatitis implies viral infection and secondary
inammation that, without any signicant improvement, persist
for more than six months following the initial exposure. The
long-term complications of chronic hepatitis C are cirrhosis and
hepatocellular carcinoma. Therefore, the end-stage liver disease
associated with HCV infection is the most common indication for
liver transplantation around the world. The main goals in the
treatment of chronic hepatitis C are the eradication of the viral
infection and prevention of progression to the end-stage liver
disease. The current gold standard treatment is a combination
of pegylated interferon and ribavirin, which achieve a sustained
viral response in 45% to 80% of treated patients depending on
patient characteristics. Improvements in therapy caused the
increase in the costs of treatment of viral hepatitis, but with
signicant long-term savings in the treatment of advanced liver
disease, including liver transplantation.
Kljune rijei: HCV-infekcija, dijagnostika, terapija
Key words: HCV infection, diagnostics, therapy
Etiologija
Patogeneza
Hepatitis C-virus (HCV) jednolanani je pozitivno usmjereni

RNK-virus s ovojnicom, koji se svrstava u porodicu Flavivirida. Njegov se genom sastoji od 9.600 baza koje kodiraju poliprotein od 3.000 aminokiselina, a umnaa se s
pomou virusne RNK-polimeraze. Podloan je mutacijama
tako da se stvaraju brojni mutanti istog virusa, koji se
meusobno razlikuju u oko 10% slijeda genske sekvence
(tzv. kvazispecijesi). Prema glavnomu logenetskom stablu
razlikujemo 6 glavnih tipova i vie od 50 suptipova virusa
koji su vani kako zbog epidemiolokog praenja tako i
zbog razliitog odgovora na dostupnu antivirusnu terapiju
(1, 2).
HCV je izoliran iz krvi, sline, urina, sjemene tekuine i

ascitesa, a njegov najekasniji put prijenosa je perkutani
kontakt s infektivnom krvi i/ili krvnim derivatima, transplantacija tkiva i organa od inciranog davatelja i uporaba
kontaminiranog pribora pri iv. aplikaciji opojnih droga
meu ovisnicima. Ostali naini prijenosa HCV-infekcije su
rjei. Primjerice, prevalencija HCV-protutijela meu spolnim partnerima osoba koje imaju kroninu HCV-infekciju
iznosi oko 5% (3).
U jetrenim stanicama HCV obitava u citoplazmi, to je
dokazano hibridizacijom in situ. Drugim rijeima, virus se
ne ugrauje u genom hepatocita domaina. Recentne su
studije pokazale da se HCV nalazi i u mononuklearnim
stanicama periferne krvi koje mogu posluiti kao rezervoar za ponovnu reaktivaciju infekcije nakon prestanka
113
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
3OK 11 Ostojic.indd 113
20.9.2006 14:22:59
R. Ostoji Hepatitis C
lijeenja. Inae, funkcija pojedinih HCV-proteina bitna je

u patogenezi infekcije, tako da nukleopeptidni protein
(core-C) regulira apoptozu hepatocita, interferira s intracelularnim metabolizmom lipida i lipoproteina te utjee na
nastanak steatoze. S druge strane, nestrukturni protein
NS5A regulira stanini odgovor na interferon. Zakljuno,
patogeneza samog jetrenog oteenja visoko vjerojatno je
posljedica direktnog citopatskog uinka virusnih proteina i
imunosnih mehanizama posredovanih citotoksinim limfocitima (CTL) i citokinima. Naime, citotoksini CD8+ limfociti
i pomoniki CD4+ limfociti mogu se nai u svim dijelovima
jetrenog renjia kod kronine infekcije. Uloga stanica T u
patogenezi bolesti potvrena je i nalazom klonova CD3+
(marker svih stanica T), CD8+ i CD56+ koji liziraju autologne i alogene hepatocite. Budui da je CD56+ marker
stanica NK, ova citotoksinost nije ograniena na HLA-klasu I. Pomoniki/indukcijski CD4+ limfociti T takoer
imaju ulogu u modiciranju hepatocelularnog oteenja
kod kronine infekcije HCV-om (1-3).
Epidemiologija
Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije od
kronine HCV-infekcije u svijetu boluje oko 170 milijuna
ljudi ili 3% svjetske populacije, to je vjerojatno mnogo
manji broj od stvarnoga. Naime, znaajni dio HCV-infekcija
ostaje kliniki neprepoznat, a time i nezabiljeen, jer oko
80% akutnih i najvei dio kroninih infekcija, bar u svom
poetku, protjee bez simptoma ili s vrlo blagim simptomima bolesti. Stoga o uestalosti HCV-infekcije najee
zakljuujemo prema podacima o prevalenciji, koja se u svijetu regionalno razlikuje i kree od 0,01 do 0,1% u Velikoj
Britaniji i Skandinaviji do 17 - 26% u Egiptu (4). Prema
podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo temeljenim
na prijavama oboljenja od zaraznih bolesti, godinje se u
naoj dravi prijavljuje oko 200 novooboljelih od hepatitisa C i priblino isti broj kroninih nositelja virusa, dok se
postotak HCV-pozitivnih osoba u opoj populaciji procjenjuje na 1,3% (5).
Prevalencija HCV-infekcije znaajno varira u pojedinim
visokorizinim skupinama. Najvia stopa anti-HCV-protutijela (60-90%) nalazi se u osoba s obilnom ili ponovljenom direktnom perkutanom izloenou, poput iv. ovisnika, oboljelih od hemolije (lijeenih prije 1985. godine
odnosno prije uvoenja metoda inaktivacije virusa u
pripravcima za zgruavanje krvi) ili onih koji su primili vie
transfuzija krvi i/ili krvnih preparata (prije 1992. godine, a
kada su uvedeni testovi za detekciju HCV-infekcije). Srednja uestalost od oko 20% nalazi se u osoba kod kojih je
dolo do manje, ali ponovljene perkutane izloenosti poput
pacijenata na hemodijalizi. Nisku uestalost (1-10%) imaju
osobe s inaparentnom parenteralnom ili permukoznom
ekspozicijom, poput osoba s visokorizinim spolnim kontaktima i onih u bliskom obiteljskom kontaktu s inciranom
osobom. Kod sporadinih perkutanih ekspozicija, poput
onih kod zdravstvenih djelatnika, uestalost infekcije ne
prelazi 1% (2, 4).
114
Klinika slika
Svi oblici jetrenih bolesti mogu se dijagnosticirati kod
HCV-infekcije: asimptomatsko povienje aminotransferaza;
akutni hepatitis; fulminantni hepatitis; kronini hepatitis;
ciroza jetre sa svim njezinim komplikacijama; hepatocelularni karcinom (HCC). S druge strane, HCV je otkriven
1989. godine, tako da se sadanje spoznaje o prirodnom
tijeku bolesti zasnivaju na studijama i klinikom iskustvu starim svega petnaestak godina. U svakom sluaju,
uobiajeno je prikazati HCV-infekciju u sljedea tri oblika:
akutna infekcija; kronina infekcija; ekstrahepatike manifestacije (6-8).
Akutna infekcija
Akutna se HCV-infekcija u klinikoj praksi rijetko prepoznaje jer samo treina bolesnika ima nespecine
simptome poput umora, munine i tupe boli u desnome
gornjem abdominalnom kvadrantu, dok se ikterus javlja
tek u 20% oboljelih. Inkubacija bolesti prosjeno traje 6 do
7 tjedana. Do pojave virusnoga genskog materijala u krvi
(HCV-RNK) dolazi ve 10 do 14 dana od infekcije, pa je to
i prvi test koji postaje pozitivan, dok je prosjeno vrijeme
do pojave anti-HCV-protutijela 8 do 9 tjedana. Biokemijsko praenje pokazuje uktuiranje serumskih vrijednosti
aminotransferaza do konane normalizacije ili prelaska u
kronini hepatitis. anse za eliminaciju virusa u bolesnika
s kliniki manifestnim akutnim hepatitisom C ovise o dobi,
spolu, veliini inokuluma i genskim faktorima. Prema
nekim studijama, osobe mlae od 20 godina imaju ansu
do 70% za eliminaciju virusa nakon akutne infekcije, dok
najvei rizik prelaska u kroninu infekciju imaju stariji bolesnici s posttransfuzijskim hepatitisom. Fulminantni oblici
bolesti su izrazito rijetki. Zakljuno, najei prirodni tijek
akutne HCV-infekcije je asimptomatski prijelaz u kronini
C-hepatitis (6, 8).
Kronina infekcija
Kronini hepatitis je kliniko-patoloki sindrom heterogene
etiologije te razlikujemo dvije njegove denicije: kliniku i
patoloku deniciju. Klinika denicija kroninog hepatitisa
odnosi se na upalu jetre koja, bez bitnog poboljanja, traje
dulje od 6 mjeseci. S druge strane, patoloke znaajke
kroninog hepatitisa jesu proirenje portalnih prostora
s izraenim nakupljanjem upalnih stanica i brozom. U
samom jetrenom parenhimu mogu se, ali i ne moraju,
nai razni tipovi nekroza s upalnom inltracijom te broza.
Nakon akutne infekcije, 15% do 25% osoba uspijeva denitivno eliminirati virus, a to se denira trajnim nestankom
HCV-RNK iz krvi (3 negativna testa tijekom 12 mjeseci) i
normalizacijom serumskih vrijednosti aminotransferaza
(aspartat aminotransferaze AST i alanin aminotransferaze ALT). Dakle, do progresije u perzistentnu HCV-infekciju dolazi u vie od 80% zaraenih osoba. Danas
se procjenjuje da e u osoba s perzistentnom infekcijom
kronini hepatitis u razdoblju od 10 do 30 godina dovesti
u 20% oboljelih do jetrene ciroze, a od osoba s cirozom
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:31
godinje e se u 1 do 5% razviti hepatocelularni karcinom (HCC) ili e umrijeti od posljedica terminalne jetrene
bolesti (6, 7, 9).
Kliniki tijek kroninog hepatitisa je podmukao i dugo vremena bez ikakvih klinikih simptoma i/ili znakova. Drugim
rijeima, samo dio bolesnika ima potpuno nespecine,
neznatne i teko uoljive klinike simptome koji se nerijetko razvijaju tek u uznapredovalim fazama bolesti. Stoga se
dijagnoza kroninog hepatitisa C najee postavi sluajno
tijekom pregleda krvi kod rutinskih sistematskih pregleda.
S druge strane, a zahvaljujui irokoj dostupnosti ultrasonograje, danas se jetreni poremeaji sve ee otkrivaju
upravo ultrazvunim pregledom abdomena. Inae, kronini
C-hepatitis javlja se sa sljedee tri klinike slike:
1. Kronini hepatitis s normalnim vrijednostima ALT-a obino
se detektira sluajno u davatelja krvi i/ili tijekom sistematskih pregleda. Ovu grupu ini oko 25% bolesnika
s kroninim C-hepatitisom. Bolesnici su u pravilu bez
simptoma. Histoloki ovi bolesnici ee imaju blai oblik
bolesti nego oni s povienim ALT-om, meutim, njih oko
20% ima znaajnu brozu ili cirozu pri biopsiji jetre.
2. Blagi kronini hepatitis praen je blagim ili uktuirajuim
povienjem ALT-a. Bolesnici obino nemaju simptoma,
no mogu se tuiti na umor. Biopsija jetre pokazuje blagu
nekroinamatornu leziju i blagu brozu. Ovu grupu ini
oko 50% bolesnika s kroninim hepatitisom C. Progresija
bolesti vrlo je spora i rizik je od razvoja ciroze nizak.
3. Umjereni i teki kronini hepatitis nalazi se u 25% bolesnika s kroninim hepatitisom C. Veina bolesnika iz
ove grupe nema simptoma, a prisutni umor ne korelira
s teinom bolesti. Biopsija jetre pokazuje znaajnu nekroinamatornu leziju uz uznapredovalu brozu, katkada
i cirozu. Razvojem ciroze jetre javljaju se i sve njezine
klinike manifestacije uz komplikacije portalne hipertenzije poput ascitesa, gastrointestinalnog krvarenja i/ili
hepatalne encefalopatije. Ikterus se malokad javlja prije
ulaska u dekompenziranu fazu bolesti. Nakon pojave komplikacija portalne hipertenzije i/ili hepatocelularnog karcinoma bolesnici imaju oekivani mortalitet od 2 do 5%
na godinu, tako da su bolesnici s terminalnom jetrenom
bolesti uzrokovanom hepatitisom C najei kandidati za
transplantaciju jetre (6-10).
Danas su poznati i neki imbenici koji potencijalno imaju
vanu ulogu u razvoju ciroze jetre u sklopu kronine HCV-infekcije. Naime, bolesnici koji akviriraju infekciju u starijoj
ivotnoj dobi imaju bre progredirajui oblik bolesti za razliku
od onih kod kojih je infekcija nastala u djetinjstvu. Brojne
studije pokazuju da je alkohol vaan kofaktor u progresiji
kronine HCV-infekcije prema jetrenoj cirozi i HCC-u. Smatra
se da i umjereno konzumiranje alkohola u ovih bolesnika
promovira oksidativni stres i dovodi do progresije bolesti.
Nadalje, utvreno je da uzimanje alkohola umanjuje efekt
interferonske terapije. Stoga, osnovne smjernice lijeenja
kronine HCV-infekcije ukljuuju i apsolutnu apstinenciju od
alkohola. Takoer je utvreno i da je pretilost (u sluajevima
kada je BMI>30 kg/m2) negativan i neovisan (s obzirom na
genotip ili prisutnost ciroze) prediktor odgovora na terapijski
postupak (11, 12).
Ekstrahepatike manifestacije
Mijeana krioglobulinemija karakterizirana je cirkulirajuim
krioglobulinima koji se sastoje od poliklonskih IgG i monoklonskih IgM-globulina, gdje ovi potonji imaju aktivnost
reumatoidnog faktora. Povezanost HCV-infekcije i tipa II i
III mijeane krioglobulinemije dokazana je nalazom HCV-RNK u 90% bolesnika s mijeanom krioglobulinemijom,
nalazom HCV-RNK kao integralnog dijela krioprecipitata, kao
i uspjenim odgovorom na terapiju interferonom. Klinike
manifestacije sistemnog vaskulitisa udruenog s mijeanom
krioglobulinemijom poput purpure, neuropatije, Raynaudova sindroma i glomerulonefritisa kliniki se manifestiraju
relativno rijetko. Ipak, sluajevi membranoproliferativnog
glomerulonefritisa opisani su kod bolesnika s hepatitisom C.
Nadalje, kronina HCV-infekcija moe biti udruena s raznim
tipovima vaskulitisa, primjerice s vaskulitisom malih krvnih
ila (u bolesnika s krioglobulinemijom) te vaskulitisom veih
krvnih ila (u bolesnika s polyarteritis nodosa). Sicca sindrom
kao rezultat limfocitnog sijaloadenitisa javlja se u 30 do 60%
sluajeva kroninog C-hepatitisa, koji se kliniki razlikuje od
klasinog Sjgrenova sindroma (6, 13).
Autoimuna bolest titnjae zabiljeena je tijekom lijeenja
interferonom kod 10% bolesnika. Iako je pojava antitijela na titnjau (anti-TPO; tiroidna peroksidaza) najee
tranzitorna, mogu nastati i trajnije promjene u funkciji
titnjae. Naime, opaen je bifazini tijek prijelaza hipertireoze u hipotireozu i obratno, ali je klasina Gravesova bolest
sa stimulirajuim antitijelima na TSH-receptor i hipertireozom vrlo rijetka. Porphyria cutanea tarda karakterizirana je
prisutnou HCV-antitijela kod 75% bolesnika uz gradijent
sjever-jug u Europi. Primjerice, studija u panjolskoj pokazala
je da su svi bolesnici s ovim oblikom kone porrije imali
HCV-RNK u jetrenom tkivu uz pozitivan nalaz HCV-RNK u
serumu kod 45% bolesnika (6, 7).
Dijagnostiki postupak kod HCV-infekcije sastoji se od
sljedea tri dijela odnosno sljedee tri procjene: klinike,
laboratorijske i histoloke procjene. Klinika procjena bolesnika s virusnim C hepatitisom bazirana je na nizu elemenata koji trebaju dati uvid u ope stanje bolesnika,
dosadanji tijek bolesti, prisutnost komplikacija jetrene
bolesti i ekstrahepatikih manifestacija HCV-infekcije te drugih relevantnih bolesti. Ipak, dva kljuna elementa procjene
su status virusne infekcije te histoloki stupanj aktivnosti i
stadij bolesti. Stoga se preporuuje da se u svih bolesnika s
HCV-infekcijom, prije odluke o antivirusnoj terapiji, minuciozno procijene i registriraju svi kliniki, laboratorijski i histoloki
podaci prikazani na tablici 1 (8).
Klinika procjena
Iskustvena klinika izreka da su koa i sluznice ogledalo
bolesti unutranjih organa moda se najvie moe primijeniti upravo kod bolesti jetre. Naime, jetrene bolesti dovode
do razliitih promjena koe i sluznica te su mnogi autori
115
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:31
Tablica 1. Klinika, laboratorijska i histoloka procjena bolesnika s

HCV-infekcijom (preporuka Hrvatske konsenzusne konferencije o virusnome hepatitisu)
Algoritam preterapijske obrade
Dob, spol, zanimanje, socioekonomski status
Anamneza
Bolesnik
Fizikalni pregled
Ekstrahepatike manifestacije
Hepatitis B
HBsAg, antiHBc, antiHBc-IgM, anti-HBs, HBeAg, antiHBe, HBV DNK

kvalitativno i kvantitativno
Hepatitis C
anti-HCV, HCV-RNK kvalitativno i

kvantitativno, genotip
HIV
anti-HIV
Virus
KKS
Aminotransferaze (AST, ALT)
Funkcija jetre (koagulogram, albumini)
Laboratorij
Pokazatelji hepatocelularne nekroze (tzv. "hepatocelularni prol jetrenih enzima"): AST, ALT, omjer AST:ALT;
povienje i omjer aminotransferaza ovisi o stupnju nekroze hepatocita u odreenom trenutku; bilirubin (ukupni
i konjugirani);
Pokazatelji kolestaze (tzv. "kolestatski prol jetrenih
enzima"): AF, GGT, 5-nukleotidaza; bilirubin (ukupni i
konjugirani);
Pokazatelji sintetske funkcije jetre: protrombinsko vrijeme (PV), albumin odnosno elektroforeza proteina;
Autoantitijela (ALKM, ANF, AGLM, AMHA),

krioglobulini
Pokazatelji ekskrecijske funkcije jetre: bilirubin i une

kiseline;
Feritin, saturacija transferina
Pokazatelj metabolike funkcije jetre: amonijak.
Funkcija bubrega
Zakljuno, na osnovi gore navedenih laboratorijskih pretraga moemo jednostavno, brzo i praktiki u svakom, pa i
u najosnovnijem laboratoriju i ambulanti primarne zdravstvene zatite, procijeniti sve jetrene funkcije (sintetsku,
ekskrecijsku i metaboliku funkciju) odnosno moemo
razlikovati hepatocelularnu od kolestatske utice (2, 6-8).
Test na trudnou
AFP
EKG (stariji od 50 godina)
UZ abdomena
Biopsija jetre
Histoloka procjena
Biopsiju jetre potrebno je u principu uiniti u svih
novootkrivenih bolesnika.
Biopsija je indicirana u bolesnika s trajno normalnim
vrijednostima ALT-a, gdje je rizik od znaajne histoloke lezije
oko 20%. Lijeit e se F2-F4-bolesnici, dok F0 i F1-bolesnike
treba opservirati.
Biopsija se kvantitativno procjenjuje sistemom bodovanja
po Ishaku (aktivnost i broza), a moe se iskoristiti i sistem
METAVIR.
Kontrolna biopsija jetre preporuuje se u nelijeenih bolesnika
za 4-5 godina, a u nereaktivnih (nonrespondera) za 2 godine.
116
U svakodnevnoj praksi inicijalni dijagnostiki postupak u

procjeni jetrenih funkcija jest odreivanje tzv. jetrenih
serumskih enzima (aminotransferaze AST i ALT; alkalna
fosfataza AF; -glutamiltransferaza GGT; bilirubin).
Mnogi autori navedene pretrage nazivaju i jetrene probe.
Meutim, potrebno je naglasiti da ne postoje specine
jetrene probe, jer se patoloke vrijednosti gore navedenih
parametara mogu nai u mnogim bolestima i stanjima koji
nemaju nikakve izravne veze s jetrom. U svakom sluaju,
u klinikom radu rabimo sljedeih pet grupa pokazatelja
jetrenih funkcija:
TSH, T3, T4, anti-TPO
GUK, lipidi
Ostalo
Laboratorijska procjena
nekad nerijetko naglaavali da je na ljudskoj koi praktiki

ispisana dijagnoza razliitih bolesti jetre i ostalih unutranjih
organa. Stoga je inspekcija odnosno vjetina promatranja
i zapaanja svih promjena na bolesniku inicijalna i nezaobilazna pretraga u zikalnom pregledu bolesnika s jetrenim
bolestima ukljuivo HCV-infekciju. Nakon inspekcije slijede
redom auskultacija, palpacija i perkusija abdomena (2, 6-8).
Ipak, egzaktna dijagnostika virusnih hepatitisa u individualnim se sluajevima moe temeljiti jedino na dokazivanju
specinih markera virusnih hepatitisa, odnosno sustava
antigen-antitijelo te genskog materijala virusa. Budui
da je koncentracija HCV-antigena u serumu vrlo niska,
njegovo odreivanje za praktinu dijagnozu sve do prije
kratkog vremena nije bilo mogue tako da se praktina
specina dijagnostika HCV-infekcije i danas temelji na
dva osnovna markera HCV-infekcije: antitijelo na HCV
(anti-HCV) i genski materijal virusa (HCV-RNK). Antitijela
usmjerena na razliite virusne antigene gotovo su uvijek
prisutna kod kronine HCV-infekcije, a najranije se moe
registrirati osjetljivim testovima tree generacije (ELISA).
Meutim, budui da su i kod najosjetljivijih tehnika mogui
lano pozitivni rezultati (primjerice prisutnost nespecinih
faktora), nuno je pozitivnu ELISU potvrditi s pomou tzv.
potvrdnih ili konrmacijskih testova. Najei potvrdni
testovi za dokazivanje antitijela na antigene komponente
HCV-a su western blot te immunoblot (RIBA-test) kojima je
mogue individualizirati odreeno antitijelo usmjereno na
za njega specian antigen (2, 6-8).
Genski materijal hepatitis C-virusa (HCV-RNK) javlja se rano
tijekom HCV-infekcije, ve 10 do 14 dana od ulaska virusa
u organizam. Vrlo senzitivni testovi za dokazivanje HCV-RNK temeljeni na tehnici lanane reakcije polimerazom
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:32
(PCR) ili nekim drugim amplikacijskim tehnikama nukleinske kiseline mogu se rabiti tijekom tzv. window perioda,
odnosno prije pojave antitijela te time dokazati akutnu
HCV-infekciju. Osim kvalitativnih testova za dokazivanje
HCV-RNK razvijeni su i kvantitativni testovi kojima se
utvruje broj virusnih estica (viral load) u serumu. Kvantitativni su se testovi pokazali korisnima kod praenja viremije u bolesnika pod terapijom. I zakljuno, odreivanje
HCV-genotipa pokazalo se veoma korisnim kod predvianja
ishoda terapije, jer razliiti genotipovi razliito reagiraju na
terapiju. Primjerice, uspjenost terapije je manja kod genotipa 1 i 4 nego kod drugih genotipova (2, 6-8).
Kao to je ve navedeno, dijagnoza akutne HCV-infekcije
je vrlo teka jer kontakt s virusom registrira tek mali broj
osoba (oko 10%), a i veina njih se ne javlja lijeniku. Zbog
toga se kao dodatni biljezi akutne HCV-infekcije rabe IgM
anti-HCV i hepatitis C core-antigen (14).
Histoloka procjena
Danas je opi konsenzus da biopsiju jetre treba uiniti u
svih bolesnika prije poetka antivirusne terapije. Inae,
biopsija se obino radi perkutanim pristupom, dok je u
bolesnika s koagulopatijom i onih na dijalizi mogu transjugularni pristup. Histoloki se kod HCV-infekcije moe nai
cijeli spektar promjena, od minimalnih upalnih promjena
preko fulminantnog hepatitisa sve do jetrene ciroze i hepatocelularnog karcinoma. Cilj histoloke analize je kvalitativna i kvantitativna procjena kako nekroinamatornih
lezija tako i broze te promjena u strukturi jetre, a potom
usporedba nalaza kako bi se vidjelo je li u nekoj od navedenih kategorija nastupila promjena uzrokovana prirodnim
tijekom bolesti ili primijenjenom antivirusnom terapijom.
Drugim rijeima, u histolokoj evaluaciji vie nije dovoljan
subjektivni dojam o tome je li neka promjena oskudna ili
obilna, nego postoji potreba za numerikim indeksima koji
pruaju mogunost gradiranja teine promatranih promjena, pri emu treba znati da tu brojevi nemaju apsolutnu
vrijednost, nego oznauju usporedive kategorije. Stoga se
danas biopsija jetre kvantitativno najee procjenjuje
sistemom bodovanja po sustavu METAVIR i/ili po Ishaku,
iako se u nekim centrima jo uvijek primjenjuje Knodellov
indeks aktivnosti (HAI) (15, 16).
Terapija
Posljednjih desetak godina ostvaren je znaajan napredak
u djelotvornosti antivirusne terapije u bolesnika s HCV-infekcijom, od skromnih rezultata monoterapije konvencionalnim interferonom do znaajno uinkovitije i danas
opeprihvaene kombinirane terapije pegiliranim interferonom i ribavirinom (17, 18). U svakom sluaju danas se u
lijeenju HCV-infekcije rabe sljedei lijekovi:
INTERFERONI
interferon alfa 2a
interferon alfa 2b
pegilirani interferon alfa 2a
pegilirani interferon alfa 2b
limfoblastoidni alfa-interferon
konsenzusni interferon CINF
ANALOZI NUKLEOZIDA
ribavirin
OSTALI
amantadin
timozin alfa 1
Iako postoje tri klase interferona (INF) alfa, beta i gama,
samo je interferon-alfa djelotvoran u terapiji virusnog
hepatitisa. Pegilirani interferon je kemijski modicirani
rekombinantni INF dobiven kovalentnim vezanjem inertnog
polietilen-glikola (PEG) na INF. Poveanjem molekularne
teine interferona smanjuje se brzina sistemnog klirensa
i desetak puta produuje serumsko poluvrijeme ivota i
bioraspoloivost interferona. Upravo stoga se pegilirani
interferon moe terapijski uinkovito aplicirati samo 1x na
tjedan. Ribavirin je analog gvanozina koji inhibira replikaciju niza RNK i DNK-virusa. Mehanizmi njegova djelovanja
vjerojatno ukljuuju depleciju intracelularnog trifosfata
izravnom inhibicijom inozin monofosfat dehidrogenaze,
inhibiciju 5-cap strukture viralne mRNK te inhibiciju RNK
polimeraze ovisne o virusu. Nadalje, recentna poboljanja
uinkovitosti antivirusne terapije sastoje se i u intenzivnom lijeenju nuspojava INF-a (antidepresivi, eritropoetin,
G-CSF) (19, 20).
Ciljevi u lijeenju HCV-a ovisni su o tome radi li se o akutnoj
ili kroninoj infekciji ili o kompenziranoj cirozi jetre. Ako
se radi o akutnom C-hepatitisu, osnovni je cilj lijeenja
eradikacija virusa uz smanjenje mogunosti da infekcija
progredira u kroninu. Kod kroninog se hepatitisa eradikacijom virusa nastoji reducirati upalna aktivnost i prevenirati razvoj ciroze i njezinih komplikacija. U kompenziranoj
jetrenoj cirozi eliminacijom virusa ili dugotrajnom supresijom virusne replikacije spreava se razvoj dekompenzacije te nastanak hepatocelularnog karcinoma. U svakom
sluaju kod svih bolesnika, bez obzira na stadij bolesti,
lijeenjem se poboljava kvaliteta ivota, a preivljenje je
znaajno due. Sekundarni je cilj smanjenje broja nositelja
virusa koji su rezervoar virusa u opoj populaciji (6, 21).
Bolesnike s terapijskog aspekta uobiajeno dijelimo u dvije
skupine:
one koje je teko izlijeiti (genotipovi 1 i 4, visoka viremija: > 2 milijuna kopija/mL odnosno > 800.000 IU/mL,
prisutnost premotavajue broze ili ciroze) i
one koje je lake lijeiti (genotipovi 2 i 3, niska viremija).
U Republici Hrvatskoj je od 17. sijenja 2005. godine na
snazi Odluka o Listi lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje, koja se odnosi na bolesnike s kroninim
C-hepatitisom:
117
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:32
za bolesnike s genotipom 1 i 4 (u dobi do 65 godina ako

apstiniraju od iv. droga i alkohola najmanje 12 mjeseci
te ako je anti HCV pozitivan, HCV-RNK (PCR) pozitivan,
prisutna viralna replikacija >6 mjeseci, perzistentno
povien ALT, histoloki dokazana kronina upala) indicirana je kombinirana terapija pegiliranim IFN--2a (180
g 1x na tjedan) ili pegiliranim IFN--2b (1,5 g/kg 1x na
tjedan) i ribavirinom (800-1200 mg/dan ovisno o tjelesnoj teini) do ukupno 48 tjedana, ako je nakon 12 tjedana
terapije HCV-RNK nedetektabilna ili se stupanj viremije
smanjio za vie od 2 log u odnosu na bazalnu viremiju;
za bolesnike s genotipovima 2 i 3 (u dobi do 65 godina
ako apstiniraju od iv. droga i alkohola najmanje 12
mjeseci te ako je anti HCV pozitivan, HCV-RNK (PCR)
pozitivan, povien ALT vie od 2,5 puta u odnosu na normalne vrijednosti, histoloki dokazana kronina upala)
indicirana je kombinirana terapija konvencionalnim IFN- (3 MU 3x na tjedan) i ribavirinom tijekom 48 tjedana
ako je HCV-RNK nedetektabilna PCR-om nakon 24
tjedna terapije (8).
Bolesnike s HCV-infekcijom treba tijekom, ali i nakon provedene antivirusne terapije kontinuirano pratiti, i to kliniki,
biokemijski, viroloki i histoloki. U bolesnika s genotipom
1, HCV-RNK se testira prije terapije te nakon 12 tjedana
terapije. Ako je HCV-RNK negativan ili je dolo do pada
viremije >2 log (vie od 100 puta), tada se to smatra ranim
virusnim odgovorom (early virological response EVR
i terapija se nastavlja do isteka 48 tjedana. HCV-RNK se
tada testira radi procjene uspjeha terapije nakon lijeenja
(negativan se nalaz naziva end-of-treatment response
ETR) te ponovno nakon 6 mjeseci (opetovano negativan
nalaz oznaava sustained response SR).
Aminotransferaze se kontroliraju svakih 2 do 6 mjeseci
nakon terapije. Ako lijeenjem nije dolo do eradikacije
virusa, aminotransferaze se kontroliraju jedanput do dva
puta na godinu. HCV-RNK se u bolesnika sa SR prati i
dalje, 12 i 24 mjeseca nakon terapije (tada negativan
nalaz oznaava kao long-term response LTR). Histoloki
je znak LTR-a nalaz redukcije upalne aktivnosti za 2 boda
bez progresije broze (prema Ishakovu sistemu). U svakom
sluaju, bolesnike s LTR-om treba kontinuirano pratiti jer
nije poznato moe li se i u bolesnika sa SR nakon dugog
vremena razviti hepatocelularni karcinom (2, 6-8, 22-30).
Monitoriranje svih bolesnika s cirozom jetre, kako onih
lijeenih antivirusnom terapijom tako i onih nelijeenih,
mora se vriti eim klinikim kontrolama zbog rizika od
dekompenzacije bolesti, odnosno razvoja HCC-a. Praenje
ukljuuje nalaz alfa-fetoproteina (AFP) u serumu i pregled
abdomena ultrazvukom svakih 6 mjeseci. Inae, zanimljivo
je da se indikacije za transplantaciju jetre nisu promijenile
u posljednjih 15 godina s iznimkom izrazito poveanog
broja bolesnika s HCV-infekcijom upuenih na presaivanje
jetre. Zbog toga su, danas, upravo kronine bolesti jetre
uzrokovane HCV-om najea i vodea indikacija za transplantaciju jetre diljem svijeta. Primjerice, 42% bolesnika
kojima je presaena jetra u SAD-u i 50% od ukupno
transplantiranih u panjolskoj su bolesnici s terminalnim
bolestima jetre uzrokovanim HCV-om. Pretpostavlja se da
118
e se broj bolesnika s infekcijom HCV-om u kojih e se

razviti ciroza jetre i dalje poveavati, a jednako je vano to
to e se poveavati i broj bolesnika s hepatocelularnim
karcinomom udruenim s HCV-om (2, 10, 22-31).
Upravo radi upoznavanja najnovijih dijagnostikih i terapijskih spoznaja tijekom 2005. godine odrana je Hrvatska
konsenzusna konferencija o virusnom hepatitisu kako bi
hrvatski vodei strunjaci mogli dati trenutano najbolje
preporuke za dijagnostiku, prolaksu i lijeenje virusnog
hepatitisa u naim uvjetima. Zakljuci Konferencije glede
HCV-infekcije prikazani su na tablici 2. (indikacije i kontraindikacije za antivirusnu terapiju) i tablici 3. (terapijski
protokol lijeenja HCV-infekcije) (8).
Tablica 2. Terapija HCV-infekcije (preporuka Hrvatske konsenzusne

konferencije o virusnom hepatitisu)
u bolesnika s akutnom infekcijom
u bolesnika s povienim vrijednostima ALT-a
u bolesnika s normalnim vrijednostima
ALT-a i histoloki vericiranom brozom od
najmanje F2 po sustavu METAVIR
Terapija se
preporuuje
u nereaktivnih na raniju monoterapiju konvencionalnim interferonom s histoloki vericiranom brozom od najmanje F2 po

sustavu METAVIR
u relapsera na ranije primijenjenu
antivirusnu terapiju
u bolesnika s kompenziranom cirozom jetre
u bolesnika na hemodijalizi
kod HBV-koinfekcije
vrijednosti ALT-a poviene
kod
HIV-koinfekcije
Terapija
dolazi u obzir
(individualni
pristup)
limfociti CD4+ iznad 350 u

L krvi
HIV-viremija manja od 50.000
kopija/mL
u bolesnika s tekim ekstrahepatinim

manifestacijama HCV-infekcije
u bolesnika koji su ovisni o tekim drogama
i alkoholu nakon minimalno 12 mjeseci
apstinencije
u bolesnika s transplantiranom jetrom
ako su trajno poviene
aminotransferaze
u djece
ako je histoloki prisutna

znaajna upala i broza
ako su starija od 3 godine
u bolesnika s fulminantnim hepatitisom

Terapija se ne
preporuuje
u bolesnika s normalnim ALT-om bez

prisutne broze
u bolesnika s transplantiranim bubregom
u trudnica
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:33
Tablica 3. Terapijski protokol lijeenja HCV-infekcije (preporuka

Hrvatske konsenzusne konferencije o virusnom hepatitisu)
Naivni bolesnici
Genotip
1, 4, 5 i 6
pegilirani interferon alfa-2a 180 g 1x na tjedan supkutano i ribavirin 1000 mg/dan peroralno za bolesnike tjelesne mase <75 kg,
odnosno 1200 mg/dan za bolesnike tjelesne
mase >75 kg tijekom 48 tjedana, ako je
nakon 12. tjedna terapije postignut EVR
PEG IFN--2b 1,5 g/kg 1x na tjedan supkutano i ribavirin 1000 mg/dan peroralno za
bolesnike tjelesne mase <75 kg, odnosno
1200 mg/dan za bolesnike tjelesne mase
>75 kg tijekom 48 tjedana, ako je nakon 12.
tjedna terapije postignut EVR
pegilirani interferon alfa-2a 180 g 1x na tjedan supkutano i ribavirin 1000 mg/dan peroralno za bolesnike tjelesne mase <75 kg,
odnosno 1200 mg/dan za bolesnike tjelesne
mase >75 kg tijekom 24 tjedana
Genotip
2i3
pegilirani interferon alfa-2b 1,5 g/kg 1x na

tjedan supkutano i ribavirin 1000 mg/dan
peroralno za bolesnike tjelesne mase <75
kg, odnosno 1200 mg/dan za bolesnike
tjelesne mase >75 kg tijekom 24 tjedana
konvencionalni interferon alfa 3 MU supkutano svaki drugi dan i ribavirin 1000 mg po.
svakodnevno za bolesnike tjelesne mase
<75 kg, odnosno 1200 mg/dan za bolesnike
tjelesne mase >75 kg tijekom 48 tjedana.
Relapseri ili nereaktivni na ranije antivirusno lijeenje

Genotip
1, 4, 5 i 6
Genotip
2i3
kao novootkriveni bolesnici istoga genotipa

(F>2)
kao novootkriveni bolesnici istog genotipa
(F>2)
Posebne okolnosti
Nakon
transplantacije
jetre
monoterapija konvencionalnim ili pegiliranim

IFN-om
Bolesnici s
talasemijom

IFN-om ovisno o genotipu
Bolesnici s
terminalnim
bubrenim
zatajenjem

interferonom ovisno o genotipu
Djeca
kombinirana terapija konvencionalnim interferonom alfa 3 MU/m2 sc. 3x na tjedan i ribavirin 15 mg/kg/dan po. 12 mjeseci
HIV-koinfekcija
dvojna kombinirana terapija ovisno o genotipu, kao i u sluaju monoinfekcije
Prevencija
Iako je HCV, tijekom 1989. godine, rekombinantnim molekularnim tehnikama uspjelo klonirati, do danas ne postoji
adekvatna kultura stanica za uinkovito razmnoavanje
virusa. Stoga je znaajno otean i razvoj tehnologija za
proizvodnju cjepiva te, posljedino, cjepivo protiv hepatitisa
C za sada jo nije dostupno. U svakom sluaju, cilj je mjera
primarne prevencije ukloniti i/ili umanjiti rizik od nastanka i
irenja infekcije, pa one kod HCV-infekcije ukljuuju:
probir i testiranje krvi, krvnih preparata, tkiva i organa
za transplantaciju, te sperme za umjetnu oplodnju,
odnosno testiranje njihovih davatelja;
uporabu metoda inaktivacije virusa pri proizvodnji krvnih preparata (ukljuujui imunoglobuline i faktore
zgruavanja krvi);
promjenu rizinog ponaanja (iv. ovisnici, osobe s vie
spolnih partnera);
zatitne mjere u sprjeavanju irenja infekta unutar
zdravstvenih ustanova noenje zatitnih rukavica,
maski i naoala (osobito u stomatolokoj praksi,
kirurkim i endoskopskim salama te laboratorijima);
uvoenje predvienih mjera zatite pri svim zahvatima
gdje je mogu perkutani i permukozni prijenos uzronika
(tetovaa, piercing, akupunktura);
organiziran sustav nadzora i kontrole infekcije;
programe edukacije zdravstvenih djelatnika i puanstva.
Budui da ne postoji cjepivo kojim se moe stvoriti zatita,
glavnu panju treba usmjeriti na sekundarnu prevenciju
koja ukljuuje identikaciju, testiranje i edukaciju osoba
s poveanim rizikom od HCV-infekcije te lijeenje inciranih osoba. Identikacijom inciranih osoba prua se i
mogunost njihova pravodobnog lijeenja, ali i informiranja
o tome kako mogu sprijeiti daljnja oteenja jetre promjenom rizinog ponaanja (iv. aplikacija droge, konzumiranje alkohola i slino) i kako prevenirati daljnju transmisiju
HCV-a na druge osobe (7, 8).
Rutinsko testiranje populacije u svrhu kontrole HCV-infekcije nije potrebno, ve se prema anamnestikim podacima
trebaju izdvojiti osobe kod kojih postoji rizik od HCV-infekcije. Nadalje, osobama u visokorizinim skupinama te
inciranima treba savjetovati cijepljenje protiv hepatitisa
B i A te prekid konzumiranja alkohola. Incirane osobe ne
smiju donirati krv i organe, ne smiju dopustiti drugim osobama uporabu svojih etkica za zube i pribora za brijanje
te moraju dobro pokriti svaku ranicu i/ili upalnu leziju na
koi. Incirani sa stalnim seksualnim partnerom ne moraju
mijenjati seksualne navike, no trebaju zajedno s partnerom biti informirani o nainima prijenosa i savjetovani o
nainima smanjenja rizika od prijenosa infekcije (7, 8, 32).
119
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:33
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
REISER M, LAUER GM. Viral hepatitis. Infect Med 2003;

20:281-9.
STRADER DB, WRIGHT T, THOMAS DL, SEEFF LB. AASLD
Practice Guideline. Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C. J Hepatol 2004; 39:1147-71.
LIOU TC, CHANG TT, YOUNG KC i sur. Detection of HCV
RNK in saliva, seminal uid and ascites. J Med Virol 1992;
37:197-202.
World Health Organization. Global prevalence of hepatitis
A, B, and C. Weekly Epidemiological Record 2002; Vol 77
(6).
LESNIKAR V. Epidemiologija hepatitisa B i hepatitisa C u
Hrvatskoj. Acta Med Croatica 2005; 59:377-81.
HOOFNAGLE JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S21-S29.
National Institutes of Health Consensus Development
Conference Statement. Management of hepatitis C 2002 .
Gastroenterology 2002; 123:2082-99.
VUCELI B, HRSTI I, BEGOVAC J i sur. Virusni hepatitis:
Hrvatska konsenzusna konferencija. Acta Med Croatica
2005; 59:359-75.
KATELAN S, LJUBII N, KATELAN , OSTOJI R, URAVI
M. The role of duplex-Doppler ultrasonography in the diagnosis of renal dysfunction and hepatorenal syndrome
in patients with liver cirrhosis. Hepato-Gastroenterology
2004; 51:1408-12.
OSTOJI R, SHIFFMAN ML, CONTOS MA i sur. Natural history of post-OLT HCV: Prospective identication of factors
predictive for progression to brosis and cirrhosis. Hepatology 1997; 26:155A.
RIGAMONTI C, MOTTARAN E, REALE E, ALBANO E. Moderate alcohol consumption increases oxidative stress in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38:41-9.
BRESSLER BL, GUINDI M, TOMLINSON G, HEATHCOTE J.
High body mass index is an independent risk factor for
nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C.
Hepatology 2003; 38:639-44.
LAGANOVI M, JELAKOVI B, KUZMANI D, RONEVI T,
OSTOJI R. Complete remission of cryoglobulinemic glomerulonephritis (HCV-positive) after high dose interferon
therapy. Wien Klin Wochenschr 2000; 112:596-600.
BOUVIER-ALIAS M, PATEL K, DAHARI H i sur. Clinical utility
of total HCV core antigen quantication: a new indirect
marker of HCV replication. Hepatology 2002; 36:211-8.
BEDOSSA P, POYNARD T. The METAVIR cooperative group.
An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis
C. Hepatology 1996; 24:289-97.
ISHAK K, BAPTISTA A, BIANCHI L i sur. Histological grading
and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995, 22:696-705.
OSTOJI R, HADI N, DUBRAVI D, VUCELI B. Interferon treatment of chronic hepatitis C: comparison between
treated and untreated groups of patients. Croat J Gastroenterol Hepatol 1994, 3:111.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
ZEUZEM S. Heterogeneous virologic response rates to

interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C: who responds less well? Ann Intern Med 2004;
140:370-81.
SCOTT LJ, PERRY CM. Interferon alfa 2b plus ribavirin. A
review of its use in the management of chronic hepatitis
C. Drugs 2002; 62:507-66.
KEATING GM, CURRAN MP. Peginterferon alfa 2a plus
ribavirin. A review of its use in the management of chronic
hepatitis C. Drugs 2003; 63:701-30.
RASENACK J, ZEUZEM S, FEINMAN SV i sur. Peginterferon alfa 2a improves HR-QOL outcomes compared with
unmodied interferon alfa 2a in patients with chronic
hepatitis C. Pharmacoeconomics 2003; 21:341-9.
SHIFFMAN ML. Retreatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36:S128-S134.
OSTOJI R, HRSTI I, VUCELI B i sur. Retreatment with
interferon and ribavirin of hepatitis C patients who did
not respond or relapsed following interferon monotherapy.
Acta Med Croat 2001; 55:110.
HADZIYANNIS SJ, SETTE H, MORGAN TR i sur. Peginterferon alpha-2a and ribavirin combination therapy in chronic
hepatitis C. A randomised study of treatment duration and
ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.
OSTOJI R. Reterapija kroninog hepatitisa C. Acta Med
Croatica 2005; 59:447-51.
OSTOJI R. Terapija HCV infekcije nakon transplantacije
jetre. Acta Med Croatica 2005; 59:443-6.
ZEUZEM S, DIAGO M, GANE E i sur. Peginterferon alfa-2a
(40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. Gastroenterology 2004; 127:1724-32.
SHIFFMAN ML, DI BISCEGLIE AM, LINDSAY KL i sur.
Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic
hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology 2004; 126: 1015-23.
GRAHOVAC B, BINGULAC-POPOVI J, VUCELI B, HRSTI I,
OSTOJI R, DRAI V, BALIJA M, GRGIEVI D. Dynamics
of serum hepatitis C virus load and quasispecies complexity during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. J Clin Virology 2001: 20:85-9.
GRAHOVAC B, BINGULAC-POPOVI J, VUCELI B, HRSTI I,
OSTOJI R, DRAI V, BALIJA M, GRGIEVI D. Hypervariable region 1 of hepatitis C virus genome and response to
interferon therapy. Clin Chem Lab Med 2000; 38:905-10.
CHARLTON M. Natural history of hepatitis C and outcomes
following liver transplantation. Clin Liver Dis 2003; 7:585-62.
RIESS G, KEEFFE EB. Hepatitis vaccination in patients
with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;
19:715-27.
120
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 113 - 120
20.9.2006 14:23:34
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Hepatitis B
Hepatitis B
Nikola Bradari1, Boris Vuceli2
1
Odjel za zarazne bolesti Medicinskog fakulteta Sveuilita u Splitu
KBC Split
21000 Split, Spinieva 21
2
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Kljune rijei: hepatitis B, cjepivo, prirodni tijek, interferon,

analozi nukleozida, ciroza, hepatocelularni karcinom
Key words:
Infekcija ovjeka virusom hepatitisa B moe se

manifestirati kao asimptomatska infekcija ili kao akutna bolest
s razliitim klinikim oblicima, od blagog do fulminantnog
hepatitisa. Ishod bolesti takoer moe biti razliit, od izljeenja
s normalizacijom svih laboratorijskih nalaza i eliminacijom
virusa, preko inaktivnog nosilatva HBsAg bez znakova klinike
bolesti do perzistentne infekcije sa znakovima kronine bolesti
jetre. Posljedice perzistentne infekcije mogu biti pogubne, kao
to su ciroza i hepatocelularni karcinom jetre. Danas postoje
mogunosti brze dijagnostike svih navedenih oblika bolesti,
ekasne i sigurne zatite svih rizinih populacija i lijeenja
tekih oblika bolesti kao to su akutni fulminantni hepatitis i
kronini hepatitis. Cilj ovog rada je prikazati najnovije spoznaje
o patogenezi, dijagnostici, prolaksi i terapiji B hepatitisa, koje
e nam pomoi da bolje razumijemo bolest, da upoznamo svoje
bolesnike sa zatitom od ove bolesti, o moguim posljedicama
infekcije i dananjim mogunostima lijeenja akutnih i kroninih
oblika bolesti.
Sustavno cijepljenje protiv hepatitisa B rezultirat e smanjenjem kroninih posljedica infekcije (ciroza, hepatocelularni karcinom) tek za nekoliko desetaka godina zbog
dugotrajnog nosilatva i velikog rezervoara virusa (1). U
posljednjih 10-ak godina uinjeni su znaajni koraci u
razumijevanju prirodnog tijeka i patogeneze infekcije virusom hepatitisa B (HBV). U ovom emo lanku dati pregled
tih novosti s posebnim osvrtom na njihov utjecaj na terapiju (2). Prvi opis zarazne utice dao je Hipokrat oko 400.
godine p. n. e. (3). Temeljna studija Krugmana i sur. 1967.
je potvrdila postojanje bar dvaju tipova hepatitisa, od kojih
se jedan prenosi parenteralno (2). Otkriem Australija-antigena pribliila se identikacija bolesti. Vezu izmeu virusa
i ovog tipa bolesti otkrile su seroloke studije Princea i sur.
i Blumberga i sur. 1970. godine, a nakon toga je postala
mogua detekcija biljega HBV-infekcije to je dovelo do
Infection with hepatitis B virus can be manifested either as asymptomatic infection or as acute disease
with various clinical manifestations, from mild to fulminant
hepatitis. The outcome of the infection is also complex, from
normalization of all laboratory tests, elimination of the virus,
inactive carrier state of HBsAg without signs of clinical disease,
to persistent infection with signs of chronic liver disease. The
sequelae of persistent infection may be serious such as liver
cirrhosis or hepatocellular carcinoma. At present time, the
accurate diagnosis of all forms of the disease, efcient protection of risk population and antiviral treatment for severe forms
of the disease, such as acute fulminant hepatitis and chronic
hepatitis, are available. The aim of this paper is to present new
knowledge about the pathogenesis, diagnostic procedures, prophylaxis and treatment of hepatitis B in order to better understand the disease, inform our patients about protection from
this disease, analyze possible consequences of the infection,
and review present status of available therapies of acute and
chronic forms of the disease.
hepatitis B, vaccine, natural course, interferon,

nucleoside analogues, cirrhosis, hepatocellular carcinoma
spoznaje o rairenosti bolesti diljem svijeta. Otkrie protutijela na HBV-antigen koja nastaju u inciranoj osobi
kao reakcija na infekciju omoguilo je brojna viroloka i
epidemioloka istraivanja koja su rezultirala boljim razumijevanjem bolesti (2, 4).
Klasikacija i struktura virusa

Virus hepatitisa B (HBV) lan je porodice Hepadnavirusa
(hepa + DNK + virus) koji inciraju ljude i neke animalne
specijese (istonoameriki svizac, vjeverice, patke i aplje).
HBV-virion (Daneovo tjelece) okrugla je estica promjera
od 42 nm s vanjskom lipoproteinskom ovojnicom, unutar
koje se nalazi virusna nukleokapsida ili jezgra (core) koja se
sastoji od virusne DNK, HBcAg, DNK polimeraze/reverzne
121
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
3OK 12 Bradaric.indd 121
20.9.2006 14:23:49
N. Bradari, B. Vuceli Hepatitis B
transkriptaze, protein kinaze i HBeAg (6). Serum i hepatociti inciranih osoba sadravaju ne samo intaktni virion
nego i veliku koliinu subvirusnih partikula. To su okrugle
strukture veliine 22 nm i lamentozne strukture razliite
veliine (HBsAg) koje nisu infekciozne jer ne sadravaju
viralni DNK, no izrazito su imunogene te stimuliraju produkciju niza neutralizirajuih antitijela, to je pak iskoriteno u
izradi cjepiva. Svi se hepadnavirusi razmnaaju s pomou
DNK-polimeraze (4-6).
DNK-sekvencioniranje otkrilo je postojanje brojnih genotipova virusa oznaenih od A do H, od kojih svaki ima
karakteristinu geografsku distribuciju (6, 7). U zapadnoj
Europi je najzastupljeniji genotip A, a u podruju Mediterana genotip D (1, 2, 8).
Genom virusa kodira preko etiriju preklapajuih otvorenih
okvira za itanje (P,S,C,X) te odgovarajuih mRNK etiri
glavna proteina: polimerazu (P), povrinski protein surface (pre-S/S), proteinski omota nukleokapside core
(pre-C/C) i X-protein (6, 7).
Pre-S/S gen kodira tri virusna povrinska proteina (S,
pre-S1 ili L-protein te pre-S2 ili M-protein). Najbrojniji je
protein molekularne mase 24 kd (pre-S1 protein poznat
kao HBsAg). Funkcija proteina M (pre-S2) nije poznata,
dok L-protein (pre-S1) ima kljunu ulogu u vezanju virusa
za receptore na stanici domaina, u razlaganju virusa i
njegovu oslobaanju u stanici (2, 5).
Gen pre-C/C kodira peptid nukleokapsidne virusne jezgre
(HBcAg) i protein pre-C koji se posttranslacijski modicira u
16 kd protein HBeAg. HBeAg je marker virusne replikacije,
no nije nudan za replikaciju virusa, budui da su mutanti
virusa u kojima je prijepis precore sekvencije inhibiran
replikativno kompetentni (2).
P-regija genoma odgovorna je za kodiranje virusne polimeraze (P), enzima koji djeluje kao reverzna transkriptaza
(RT) za sintezu komplementarne DNK iz RNK kalupa te
kao endogena DNK polimeraza. Unutar polimeraze nalazi
se visokokonzervirana sekvencija aminokiselina YMDD
(tirozin, metionin, aspartat) koja ima ulogu u vezanju
nukleozida, a mutacije u toj regiji imaju vane terapijske
implikacije.
X-regija genoma kodira X-protein (HBx) koji modulira transdukcijske signale u stanici domaina, i aktivator je transkripcije genoma virusa, a moe imati i ulogu u kancerogenezi. Potreban je za replikaciju in vivo i irenje virusa
(2, 5, 6).
Virus je otporan na vanjske utjecaje pa ostaje infektivan
u serumu koji se uva 6 mjeseci na temperaturi od 30
do 32 C. Na sobnoj temperaturi u sasuenoj krvi moe
preivjeti i ostati virulentan do tjedan dana (3). Infektivnost
gubi u 0,5-1%-tnoj otopini Na-hipoklorita za 30 minuta, u
40%-tnom formalinu i 16%-tnom formaldehidu u vodi za
12 sati, u suhoj sterilizaciji na 160 C za 1 sat. Izlaganje
seruma ultravioletnom zraenju smanjuje titar HBV-a 10
milijuna puta.
122
Virus je tropan za jetru, no naen je i u mononuklearnim

stanicama periferne krvi i stanicama guterae. Patogen je
samo za ovjeka i neke vrste majmuna (4).
HBV ima deset puta veu razinu mutacija genoma od

drugih DNK-virusa (5, 1). Mutacije virusa mogu nastati
spontano ili pod utjecajem cjepiva, antivirusnih lijekova,
monoklonskih protutijela, hepatitis B-imunoglobulina
(HBIG), a opisane su u akutnom hepatitisu, fulminantnom hepatitisu, kroninom hepatitisu, u reinfekciji nakon
transplantacije jetre i u imunokompromitiranih osoba
(4). Mutacije su mogue u svakom djeliu genoma, ali su
najbitnije pre-core-mutante koje dovode do inhibicije prepisivanja HBeAg (HBeAg-negativni hepatitis B), koji je est u
Hrvatskoj. Povezuje se s teim i na terapiju rezistentnim
oblikom kroninog hepatitisa B (5). Najea mutacija
na lijekove je mutacija koja nastaje zbog dugotrajnog uzimanja analoga nukleozida (lamivudin) u YMDD-sekvenciji
polimeraze. Postoje 4 kliniki relevantna tipa virusa (divlji
HBV, pre-core-mutacija, core-promotor-mutacija i YMDD-mutacije) (1).
Epidemiologija
Priblino treina svjetske populacije doe za vrijeme ivota
u kontakt s HBV-om, 350-400 milijuna ljudi ima perzistentnu HBV-infekciju, a 250.000 do 1,5 milijuna ljudi na
godinu umre od kroninih bolesti jetre koje su u vezi s HBV-infekcijom. HBV se ubraja u najee perzistentne infekcije i najvanija je zarazna bolest u svijetu (3, 7, 9). Smrt od
HBV-infekcije nastupa zbog insucijencije jetre (fulminantni hepatitis, dekompenzirana ciroza) ili hepatocelularnog
karcinoma (6). Hepatocelularni je karcinom osobito est u
azijsko-pacikoj regiji. Vanu ulogu u karcinogenezi imaju
virusni imbenici, genski imbenici domaina i imbenici
okoline (toksini gljiva i alga, decit selena u prehrani) (8).
Virus je naen u krvi, spermi, slini, fecesu, urinu, ui,
likvoru, znoju, majinu mlijeku, suzama, vaginalnom sekretu, sinovijalnoj tekuini i u krvi pupanika (3, 4). HBeAg-pozitivne osobe (>106 viriona/ml) lake prenose infekciju
(i preko malih povrinskih ozljeda) nego HBeAg-negativne
osobe (<102 viriona/ml) od kojih se bolest moe prenijeti
samo transfuzijom krvi (2, 4, 6).
Najei put prijenosa je parenteralni ili inaparentni parenteralni (krv i krvni pripravci, spolni kontakt, tetovaa, ovisnost o intravenskim drogama, buenje uiju, zajedniko
koritenje priborom za osobnu higijenu i dr.), iznimno
neparenteralni (azili za mentalno retardirane osobe, uski
kuni kontakti). Bolest se moe prenijeti od HBsAg-pozitivne majke na dijete intrauterino, za vrijeme prolaza kroz
poroajni put, nakon raanja dojenjem ili horizontalno u
uskom kontaktu izmeu majke i djeteta (3, 4). Kontaminiranim iglama prenese se 8 do 16 milijuna HBV-infekcija na godinu (3). Rizik od prijenosa nakon uboda na iglu
oneienu krvlju HBsAg-pozitivne osobe je 23-67% ovisno
o izvoru infekcije te HBeAg-statusu (3).
U svijetu se razlikuju zone visoke prevalencije kroninih
nositelja (8-15%) kao to su Azija, supsaharska Afrika, Juna i Srednja Amerika (45% svjetske populacije),
zone srednje prevalencije (2-7%) kao to su Hrvatska,
neki dijelovi Rusije, granina euroazijska i azijsko-afrika
podruja (43% svjetske populacije) i zone niske preva-
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:31
lencije (1-2%) kao to su SAD, Kanada, zemlje zapadne

Europe (12% svjetske populacije) (1, 3, 4, 6, 9). U zonama
visoke endeminosti glavni je put prijenosa perinatalni ili
horizontalni, dok je u regijama niske endeminosti glavni
put prijenosa spolni ili putem injekcija droga (1). Perkutani
put prijenosa ostaje dominantan put za rizine skupine
(zdravstveni djelatnici, policajci, zatvorenici, brijai, pedikeri, osobe koje se podvrgavaju akupunkturi, tetovai,
buenju koe (piercing), neki profesionalni sportai, vojnici, intravenski ovisnici, bolesnici i osoblje na dijalizi, putnici
u podruja visoke endeminosti HBV-infekcije, osoblje i
bolesnici hematoonkolokih odjela, pacijenti kojima je
transplantiran organ ili tkivo HBsAg-pozitivnog davatelja,
promiskuitetne homoseksualne i heteroseksualne osobe,
novoroenad HBsAg-pozitivnih majki i kuni kontakti
HBsAg-pozitivnih osoba te tienici i osoblje ustanova koje
skrbe o mentalno retardiranim osobama) (3, 4, 6). Na dijalizi se incira do 50% bolesnika i 30-40% osoblja. Bolest
se moe prenijeti i preko aparata za vaenje krvi iz prsta,
respiratora, endoskopa, aspiratora, aparata za dijalizu,
ali i preko britve, pribora za jelo, djejih boica, etkica
za zube, igraaka (4). Bliski obiteljski kontakt ukljuuje
zajednike etkice za zube, aparate za brijanje, kontakt
s eksudatom rana i sl. (3, 6). Nain infekcije nije mogue
utvrditi u oko 30% inciranih (3, 7).
Broj primoinfekcija u Hrvatskoj godinje nije tono poznat,
broj kroninih nosilaca cijeni se na oko 65.000, vie u
mukaraca. Vano je napomenuti da su na podruju Zagreba do 1990. godine 20% svih hospitaliziranih zbog akutnog hepatitisa B bili zdravstveni djelatnici iz visokorizinih
skupina, najee medicinske sestre. Znatno ih je manje
od uvoenja cijepljenja 1987. godine (4).
U svijetu 10-30% HBV-infekcija prelazi u perzistentnu
infekciju, od ega je 40% zdravih nositelja HBsAg, a 60%
su bolesnici s kroninim hepatitisom. Do 50% kroninih
hepatitisa moe prijei u cirozu, a od njih 10% se razvije u hepatocelularni karcinom. HBV izaziva gotovo 5-10%
kroninih bolesti jetre u SAD-u i zapadnoj Europi, a ta je
brojka znaajno via u Kini, jugozapadnoj Aziji i supsaharskoj Africi. (4).
Ispitivanja na eksperimentalnome modelu i na ljudima
pokazala su da postoji genska sklonost za razvoj kroninog
hepatitisa B. Razvoju kronine bolesti pridonose i prirodna
ili steena imunodecijencija, niska infektivna doza virusa,
smanjena produkcija INF-a, lo socioekonomski standard,
izloenost infekciji u ranoj djejoj dobi, prehrambeni
imbenici, hepatotoksine supstancije, mutacije virusa,
muki spol, koinfekcija s drugim hepatotropnim virusima,
i dr. Bolesnici koji su HBV DNK, HBeAg i DNK polimeraza-pozitivni nakon akutne faze bolesti ee dobiju perzistentnu infekciju (4, 6).
Egzogeni imbenici koji utjeu na perzistenciju HBV-a su
primjena kortikosteroida i imunosupresiva radi supresije
staninog imunosnog odgovora ili direktnog utjecaja na
replikaciju virusa. Ovi lijekovi mogu dovesti i do reaktivacije
latentne HBV-infekcije. U 2/3 primalaca transplantata
bubrega infekcija se razvije unutar 6 mjeseci od transplantacije, a u 27% takvih bolesnika dokazan je kronini
hepatitis te u 33% ciroza jetre (4).
Patogeneza
Nakon ulaska u ovjeji organizam i viremije, virus dospije
u jetru i ondje se vee za receptor na staninoj membrani.
Slijedi penetracija u hepatocit i replikacija virusa pri emu
progenska RNK slui za sintezu genomske DNK i virusnih
proteina. Kompletna se, dijelom dvolanana, DNK sintetizira u jezgri i nastaje kovalentno zbijena prstenasta
DNK (prema engl. cccDNK-covalently closed circle DNK). Ta
molekula slui kao mini kromosom po kojem se sintetizira
kompletna molekula RNK, koju polimeraza zapakira u
virusnu esticu unutar koje se uz aktivnost RT-a (reverse
transcriptase) sintetizira novi DNK-genom. Tako cccDNK
u jezgri hepatocita moe u svakom trenutku potaknuti
replikaciju virusa (2, 5, 6). Veina antivirusnih lijekova ima
malen ili nikakav utjecaj na cccDNK to je razlog ponovne
pojave HBV DNK nakon prekida terapije (6). Nakon sklapanja novog virusa slijedi njegovo pupanje na povrini
hepatocita i prelazak u drugu, neinciranu stanicu.
Klinika slika i ishod infekcije odreeni su imunosnim
odgovorom domaina. Mogua su dva oblika infekcije: replikativni formiranje kompletnih virusnih estica i nereplikativni sinteza samo HBsAg. Tzv. inaktivne nositelje
HBsAg obiljeava nereplikativni tip infekcije (5) karakteriziran pozitivnim HBsAg i antiHBe, negativnim HBeAg, niskim nivoom HBV-DNK, minimalnim upalnim promjenama u
jetri ili bez njih, normalnim aminotransferazama, uz dobru
prognozu (1, 10). U 20-30% nositelja HBsAg razvije se reaktivacija hepatitisa B s porastom ALT-a i HBV-DNK, s HBeAg-serokonverzijom ili bez nje, sve esto u asimptomatskom
obliku, no katkada sa slikom koja imitira akutni virusni
hepatitis (1). Klirens HBsAg javlja se u 1-2% ovih bolesnika
u regijama niske endeminosti i samo u 0,05-0,8% u regijama visoke endeminosti. ene i stariji nositelji imaju
vei klirens (1). Aktivna replikacija virusa denirana je kao
poviena ALT ili pozitivna HBV DNK (11). Sam virus nije
izravno citopatogen te je hepatitis posljedica imunosne
destrukcije stanica inciranih virusom. Klinika opaanja
da stanino imunodecijentne osobe imaju blagi akutni
hepatitis no vrlo esto ostaju kronini nositelji virusa, govore tomu u prilog. Imunosni odgovor ukljuuje glavni kompleks tkivne snoljivosti (MHC) tip II, CD4+ pomonike
stanice i MHC tip I, CD8+ citotoksine T-limfocite (CTL).
CTL je usmjeren na brojne epitope unutar jezgre virusa,
polimerazu, proteine omotaa, a djelovanje pomonikih
T-limfocita na C i P-proteine u akutnoj infekciji. Nasuprot
tomu u kroninoj infekciji stanini odgovor T-limfocita je
oslabljen. Humoralni odgovor je snaan i trajan, premda u
nositelja nema antiHBs jer u cirkulaciji prevladava HBsAg
(1, 2, 10). Patogeneza hepatitisa moe se podijeliti u tri
ili etiri faze: prva je faza tolerancije prema virusu koja je
karakterizirana visokom razinom HBV DNK s malo ili bez
simptoma, normalnim ALT-om i minimalnom histolokom
aktivnosti u jetri, bez broze ili sa slabo izraenom brozom. U akutnoj infekciji ovaj period odgovara inkubaciji,
no kod neonatalne infekcije moe trajati desetljeima.
Bolesnik je u ovoj fazi jako infekciozan i lako prenosi HBV-infekciju. Druga je faza imunosna faza koju karakterizira
nekroza hepatocita posredovana imunosnim odgovorom.
123
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:31
On u kroninoj infekciji moe trajati 10-20 godina i dovesti

do ciroze. U ovoj fazi razina HBV DNK u krvi pada, ALT
raste, a broza napreduje s time da faza traje nekoliko
mjeseci do nekoliko godina. Trea je faza faza eliminacije
karakterizirana smanjenjem replikacije virusa i njegovom
eliminacijom. Serokonverzija HBeAg/antiHBe obino znai
zavretak replikacije virusa, nestanak HBV DNK iz seruma,
HBeAg iz jetre te biokemijsku i histoloku remisiju u veine
bolesnika. Ovo stanje inaktivnog nosilatva moe trajati
godinama ili doivotno. Javlja se spontano po stopi od 5
do 15% na godinu u odraslih, u onih s normalnim ALT-om
u 2-5%, ili kao posljedica terapije INF- ili analozima nukleozida (1, 4, 10-12). Neki radovi upuuju na to da INF- i
TNF- imaju antivirusni efekt i da nisu ukljueni u ubijanje
ciljnih stanica. Kada se CTL prenesu u mieve koji posjeduju replicirajui HBV, virusna DNK i RNK nestaju brzo iz
jetre, a ovaj se efekt moe blokirati primjenom protutijela
na INF- i TNF-. ini se da je taj efekt bitan za klirens
virusa u prirodnoj infekciji (2, 10). U etvrtoj fazi bolesti
nastaje serokonverzija HBsAg, HBV DNK se ne moe dokazati, premda jo postoje znakovi oteenja jetre. Imunosni
klirens javlja se po stopi od 1% na godinu u kroninih
nositelja HBV-a. Danas znamo da neke osobe koje imaju
dobar imunosni odgovor na infekciju HBV-om (produkciju
antiHBs, antiHBe i antiHBc) imaju u jezgri hepatocita, stanicama guterae i leukocitima periferne krvi cccDNK, koja
se u uvjetima imunosupresije moe reaktivirati i dovesti
ponovno do replikativne faze bolesti u 20-50% kroninih
nositelja i, rijetko, dovesti do jetrene dekompenzacije (1).
Ekstrahepatalne manifestacije HBV-infekcije posljedica su
odlaganja imunih kompleksa. Javljaju se u 5-20% bolesnika za vrijeme inkubacije HBV-infekcije.
Teki oblici hepatitisa u agamaglobulineminih osoba
govore protiv uloge humoralne imunosti u njegovoj patogenezi. Razlog za eu kroninu infekciju u djece koja
se inciraju od majke je nezrelost imunosnog sustava i
tolerancija koja je inducirana transplacentarnim prolazom
HBsAg i HbeAg, to rezultira neprepoznavanjem inciranih
hepatocita i odsutnou citotoksinog djelovanja CTL-a
(4). Djeca godinama imaju minimalni hepatitis, ali kod
razvoja kronine bolesti dolazi do progresije. Na gensku
predispoziciju kod razvoja kronine HBV-infekcije upuuje
podatak da su osobe s kroninim hepatitisom B ee
HLA-B8-pozitivne.
Nastanak hepatocelularnog karcinoma postupan je proces koji ukljuuje protoonkogene aktivnosti, inaktivaciju
tumorskoga supresorskoga gena i pretjeranu ekspresiju
imbenika rasta, a uloga HBV-a u tome nije potpuno jasna.
Kompleksna mrea imunosnih odgovora koji ukljuuju T i
B-limfocite odgovorna je za razvoj oteenja jetre, kontrolu
replikacije virusa, eliminaciju virusa i razvoj mutanata
HBV-a (2, 4).
Patologija
Histoloki se kod akutnog hepatitisa B nalaze razbacane
fokalne nekroze hepatocita s nakupinama mononuklearnih upalnih stanica koje su obilnije oko centralnih vena.
Usto se nalaze i subletalno, reverzibilno oteeni veliki
svijetli hepatociti koji pokazuju hidropsku degeneraciju ili
baloniranje te razliit broj apoptotskih Councilmannovih
tjeleaca. Vidljiva je jaka reaktivna hiperplazija Kupfferovih
stanica uz edem i inltraciju portalnih prostora limfocitima,
plazma-stanicama i makrofazima. Karakteristino je da
se zbog obilnih upalnih inltrata teko razabire lobularna
struktura jetre. U teim se oblicima akutnog hepatitisa
mogu nai piecemeal-nekroze i premotavajue nekroze.
Najtei je oblik fulminantni hepatitis sa submasivnom ili
masivnom nekrozom jetre.
Kronini hepatitis B denira se kao upalna bolest jetre
koja kontinuirano traje dulje od 6 mjeseci. Karakteristika kronine HBV-infekcije jest prisutnost ground-glass
hepatocita (izgled poput bruenog stakla) pri bojenju
hemalaun-eozinom, koji na elektronskom mikroskopu
pokazuju proliferaciju cisterna endoplazmatskog retikuluma koje su ispunjene vlaknastim materijalom, a posljedica
su masivne produkcije HBsAg u inciranim stanicama.
Kronini je hepatitis karakteriziran proirenjem portalnih
prostora s izraenom upalnom inltracijom i brozom,
dok se u parenhimu mogu nai razni tipovi nekroza s
nakupljanjem upalnih stanica te broza. Poseban entitet
predstavlja brozirajui kolestatski hepatitis koji nalazimo
nakon transplantacije jetre kao posljedicu recidiva infekcije u alotransplantatu. Radi se o masivnoj hepatocelularnoj
nekrozi bez odgovarajue upalne reakcije i o izrazitoj ekspresiji viralnih proteina.
Danas je cilj patohistoloke analize kvantitativna i kvalitativna procjena nekroinamatornih lezija i broze te
promjena u strukturi jetre. Prvi takav numeriki indeks razvili su Knodell i suradnici 1981. godine (histoloki indeks
aktivnosti, HAI). Dva indeksa koji su danas u upotrebi jesu
sustav METAVIR (Bedossa i suradnici 1994. i 1996. godine) i sustav gradinga (stupanj aktivnosti) i staginga (stadij
bolesti/broze) posuen iz onkologije (Ishak i suradnici
1995. godine).
U inciranim se hepatocitima HBsAg nalazi u citoplazmi i na povrini stanice, a HBcAg u jezgri i citoplazmi,
to se moe prikazati imunouorescentnim bojenjem.
Membransko je bojenje usko povezano s prisutnou
HBcAg u citoplazmi pa se smatra indikatorom aktivne replikacije virusa. Difuzno citoplazmatsko bojenje oznauje
nakupljanje povrinskog materijala virusa u cisternama
endoplazmatskog retikuluma zbog kronine nesposobnosti hepatocita da eliminira taj antigen. Imunohistokemijski je mogue dokazati i HBeAg, no njegova se ekspresija podudara s HBcAg, tako da se ta pretraga rutinski ne
primjenjuje.
124
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:31
Prirodni tijek bolesti

Primarna infekcija
Nakon inkubacije od 4 do 24 tjedna javlja se kliniki manifestna akutna bolest u oko 50% odraslih i u manje od 10%
incirane djece, dok u ostalih infekcija protjee asimptomatski (1, 5). Najvaniji simptomi su umor, gubitak apetita,
munina, rjee povraanje te osjeaj teine u epigastriju
i/ili pod desnim rebrenim lukom. Temperatura se javlja
rijetko i nikada ne prelazi 38 C. Simptomi obino traju
2-7 dana. U 5-20% oboljelih s akutnim B-hepatitisom
izraeni su u inicijalnom stadiju ekstrahepatalni znakovi
bolesti, koji se mogu javiti i nekoliko tjedana prije pojave
utice (simptomi nalik serumskoj bolesti uz bol u malim
zglobovima, svrbe koe i urtikariju). Kliniki se moe nai
palpabilna umjereno bolna jetra, rijetko poveana slezena,
lagano poveani limfni vorovi na vratu i umjerena bolnost
u epigastriju. U ikterinim oblicima bolesti nalaze se tamnija, obino smeecrvena, mokraa i svjetlija stolica. Ikterus
moe trajati do 12 tjedana, obino krae u djece i mlaih
odraslih osoba. Na samom poetku bolesti nema porasta
serumskih aminotransferaza to upuuje na injenicu da
virus primarno ne oteuje jetru. Enzimi rastu s razvojem
CTL-a koji uzrokuju nekrozu hepatocita. Nekrozu prati
pad titra virusa u krvi i u hepatocitima, no klirens virusa
iz hepatocita moe nastati i bez njihove nekroze. Nakon
toga nestaju HBsAg i HBeAg, a pojavljuje se cirkulirajui
antiHBs (2, 4).
Fulminantni se hepatitis javlja u 0,1-1% bolesnika i ei je
u drugom i treem desetljeu ivota (1, 4, 5). Nastaje zbog
snanog imunosnog odgovora koji dovodi do masivne nekroze hepatocita, no u onih koji preive nastaje brzi klirens
virusa (10). Sliku karakterizira akutna insucijencija jetre s
edemom mozga, poremeajem svijesti do kome, difuznim
krvarenjima, metabolikim poremeajima, razvojem hepatorenalnog sindroma, kardiopulmonalnim komplikacijama i
infekcijama. Gotovo 50% bolesnika umire unutar 10 dana,
a 75% unutar 3 tjedna od poetka bolesti. Na fulminantni
hepatitis upuuju kliniki visoka temperatura, progresivni
ikterus, meteorizam, razvoj ascitesa, asteriksis i progresivni poremeaj mentalnih funkcija sve do kome.
Anikterini inaparentni oblik nije praen klinikim simptomima, nego porastom serumskih aminotransferaza koji
pak u malog broja HBV-infekcija izostaje, pa je detekcija
mogua samo serolokim testovima.
Opisane su komplikacije sa strane sredinjega ivanog
sustava (polineuropatija, serozni meningitis, mijelitis, Guillain-Barrov sindrom), hematopoetskog sustava (neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastina anemija, pancitopenija), pankreatitis, renalna insucijencija
(glomerulonefritis, membranska nefropatija, nefrotski sindrom) i druge (4).
Perzistentna infekcija
Kroninim se hepatitisom smatra bolest koja traje dulje
od 6 mjeseci. Prirodni tijek kroninog hepatitisa poslje-
dica je interakcije izmeu virusne replikacije i imunosnog

odgovora domaina. Rizik od razvoja kronine bolesti ovisi
o dobi kada je infekcija nastala (u perinatalnom periodu
90-95%, u dobi 1-5 godina 30%, nakon 5. godine 1-10%,
u odraslih imunokompetentnih do 5%), nainu nastanka
infekcije i HBeAg-statusu inokuluma (1, 2, 4-7, 10, 11).
Kroninu infekciju obiljeava perzistencija HBsAg, visoka
razina HBV DNK i perzistencija HBeAg u serumu. U bolesnika u kojih HBsAg perzistira doivotno, poglavito u onih u
kojih se razvije antiHBe, koncentracija virusa u krvi pada.
Aminotransferaze mogu biti poviene (odrasli) ili normalne
(perinatalna dob) (1, 2, 4, 5). Danas se smatra da je
perzistirajua replikativna aktivost virusa mjerena vrijednostima HBV DNK u serumu kljuna za procjenu rizika od
razvoja ciroze i potrebu za lijeenjem. Nivo viremije obino
je nii nego u primarnoj infekciji, a visoki je titar virusa
u krvi obino povezan s prisutnou HBeAg (107 - 109 na
mililitar). Nestanku HBeAg obino prethode porast ALT-a i
pad viremije (na 103 - 105 molekula po mililitru) to upuuje
na imunosno posredovanu destrukciju hepatocita (1, 10).
Kratak poluivot virusa (priblino 1 dan) i stalna viremija
upuuje na to da je za njezino odravanje potrebna stalna
replikacija virusa.
HBeAg-negativni nositelji su heterogena grupa, veina
ima nisku razinu DNK, normalan ALT i dobru prognozu.
Meutim, u Junoj Europi i Aziji 15-20% takvih nositelja
ima poviene ALT i HBV DNK u krvi i potrebna im je antivirusna terapija (1, 2, 5, 9). Postoje dva oblika aktivnosti
bolesti u ovoj grupi: 30-40% ima trajno povien ALT, dok
ostalih 60-70% ima este reaktivacije bolesti (ares) uz
rijetku spontanu trajnu remisiju (6-15%) i spontani klirens
HBsAg (oko 0,5% na godinu) (1).
Oko 20% bolesnika s perzistentnom infekcijom (ee
HBeAg-negativni) moe imati faze egzacerbacije s
pojaanom nekrozom hepatocita uz porast jetrenih enzima
i visoku viremiju, to moe imati za posljedicu ubrzani razvoj broze, ciroze i hepatocelularnog karcinoma. Progresija
u cirozu javlja se po stopi od 2 do 5% na godinu u HBeAg-pozitivnih i u 8-10% HBeAg-negativnih kroninih hepatitisa (10). Prosjeno vrijeme od infekcije do ciroze je oko
20 godina, no moe biti i znatno krae (5-10 godina). Kod
razvijene ciroze godinji je razvoj dekompenzirane bolesti
i/ili HCK 1-5% (1, 4, 9-11).
U inaktivnih nositelja HBV-a nestanak HBsAg javlja se po
stopi od 1% na godinu. U nekih od njih perzistira niska
viremija pa kaemo da imaju okultnu HBV-infekciju. 5-20%
neaktivnih nositelja doivi spontanu reaktivaciju bolesti s
ponovnom pojavom HBeAg, no u njih 20-30% reaktivirat e
se HBV-infekcija bez pojave HBeAg u serumu (7, 10).
Temelj dijagnoze sindroma akutnog virusnoga hepatitisa
jesu poviene serumske aminotransferaze (20 do 100
puta), obino ALT>AST. Aminotransferaze su dobar pokazatelj aktivnosti bolesti, a bilirubin i protrombinsko vrijeme
teine bolesti.
125
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:32
Za etioloku dijagnozu hepatitisa dokazujemo antigene

HBV-a (HBsAg i HBeAg), protutijela na te antigene (antiHBs,
antiHBe, antiHBc-IgM i antiHBc) i genski materijal virusa
(HBV DNK). Za dijagnozu HBV-infekcije nije vano samo
dokazivanje biljega infekcije nego i dinamike njihovoga
pojavljivanja i nestajanja (4, 13).
HBsAg se kao prvi biljeg HBV-infekcije pojavljuje u serumu
1-12 tjedana nakon ekspozicije, odnosno 2-8 tjedana prije
pojave prvih klinikih znakova bolesti i najrelevantniji je
biljeg za dijagnozu HBV-infekcije. U vrijeme pojave HBsAg
je 75-100% hepatocita incirano virusom. Titar virusa u
akutnoj infekciji je vrlo visok, esto 109-1010 viriona na
mililitar. HBsAg nestaje u 90-95% odraslih osoba koje su
oboljele od akutnog hepatitisa B u nekoliko tjedana do 6
mjeseci od poetka bolesti, dok u ostalih ostaje trajno, to
oznaava perzistentnu infekciju. U 5-8% kroninih nositelja
HBsAg dolazi do spontane eliminacije HBsAg, nakon ega
se uz ranije prisutan anti-HBc pojavi i anti-HBs. U oko 10%
osoba s akutnim hepatitisom B se HBsAg ne pojavljuje
na poetku bolesti, pa je za postavljanje dijagnoze vaan
pozitivni antiHBc-IgM, rastui titar antiHBc ili kasnija pojava antiHBs (4, 13). U kronino inciranih osoba naene su
uktuacije titra HBsAg te se u pojedinim fazama infekcije
najosjetljivijim testovima (RIA) ne moe u serumu dokazati
biljeg infekcije iako infekcija perzistira (4).
IgM antiHBc pojavljuje se brzo nakon infekcije i nestaje za
6-24 mjeseca, no moe se ponovno pojaviti u egzacerbaciji
kroninog hepatitisa. U pravilu, pozitivan IgM anti-HBc uz
patoloke jetrene testove upuuje na akutnu HBV-infekciju, dok negativan IgM antiHBc znai da akutni hepatitis
nije uzrokovan HBV-om.
IgG antiHBc takoer se moe nai rano, prije pojave simptoma bolesti, i moe perzistirati due od 10 godina nakon
izljeenja te je najvaniji biljeg prethodne infekcije. Pozitivan je u fazi prozora kada je HBsAg postao negativan,
a antiHBs se jo nije pojavio (4, 13).
Pojava antiHBs u akutnoj infekciji oznaava ozdravljenje,
a pojavljuje se neposredno nakon nestanka HBsAg. U rijetkim sluajevima se, u akutnoj infekciji i u kroninoj bolesti,
mogu dokazati istodobno HBsAg i antiHBs. U cijepljenih
se osoba antiHBs nalazi kao jedini marker HBV-a. Titar
antiHBs je nakon prirodne infekcije u pravilu vii nego u
cijepljenjih osoba (13).
HBeAg se javlja istodobno ili brzo nakon HBsAg. Vaan je
biljeg replikacije virusa i infektivnosti, a ima i prognostiko
znaenje. U akutnoj infekciji obino nestaje za 1-2 mjeseca. Perzistencija HBeAg due od 10 tjedana upuuje na
kronicitet, a uz perzistentan HBsAg i pozitivnu HBV DNK
znai kroninu bolest jetre (4, 13).
AntiHBe ima obino nii titar od antiHBc i antiHBs.
Dijagnostiko znaenje antiHBe razjanjeno je otkriem
mutacije DNK HBV na poziciji 1896 u pre-core-regiji, to
rezultira nemogunou sinteze HBeAg. Osobe incirane
ovom mutacijom HBV-a esto imaju viu HBV-viremiju i tei
kliniki oblik bolesti (13).
126
HBV-viremija karakterizira replikativnu fazu bolesti.

Cirkulirajua HBV DNK dokazuje se metodama amplika-
cije karakteristinih sekvencija DNK. PCR-metoda doputa

identikaciju vrlo niske razine HBV DNK u serumu, leukocitima periferne krvi i u drugim stanicama. U akutnoj
infekciji je odreivanje HBV DNK rezervirano samo za
situacije kada ostali biljezi HBV-infekcije ne mogu rijeiti
dijagnostiki problem. Kod kronine infekcije je pozitivna
HBV DNK dokaz replikativne faze bolesti u HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim bolesnicima, a posebno je vano
praenje viremije kod procjene odgovora na antivirusnu
terapiju.
Prognoza
Prognoza akutnog hepatitisa B dobra je s prestankom
aktivnosti procesa u veine bolesnika najkasnije nakon
2 mjeseca. Smrtnost je poviena u bolesnika s malignim
bolestima, s cirozom jetre druge etiologije i u koinciranih
delta-virusom. Konana eliminacija virusa uslijedi u 90-95% oboljelih. Fulminantni oblik bolesti ima visoku smrtnost (do 80%).
Prognoza u kroninih nositelja je dobra, no postoji rizik od
razvoja hepatocelularnog karcinoma.
Rizik od razvoja ciroze uz kronini hepatitis je oko 20%, a
od razvoja hepatocelularnog karcinoma 1-40%. Vjerojatnost razvoja ciroze najvea je u bolesnika s dugotrajnom
aktivnom replikacijom HBV-a i u onih inciranih mutiranim
HBV-om. Bolesnici s kompenziranom cirozom imaju kumulativnu petogodinju stopu preivljavanja >80%. Meutim,
priblino 25% kompenziranih ciroza dekompenzira se
unutar 5 godina od postavljanja dijagnoze, a u 6% se razvije hepatocelularni karcinom (4, 5, 9, 14). Petogodinje
preivljavanje bolesnika s dekompenziranom cirozom je
oko 15%. Terapijska intervencija poveava preivljavanje
bolesnika s cirozom. Tako je stopa dekompenzacije jetrene
ciroze nakon 3 godine lijeenja lamivudinom oko 8%, u
placebnoj grupi 20%.
Prolaksa
U sprjeavanju HBV-infekcije vane su ope i specijalne
mjere zatite. Ope mjere ukljuuju sprjeavanje perkutanog kontakta s krvlju i drugim tjelesnim tekuinama u
kojima je dokazan HBV, kontakt putem sluznica i prijenos
kontaminiranog materijala putem vektora te oneienih
predmeta (etkice za zube, bebine boce, igrake, alice i
sl.), uz nadzor nad oboljelima i prijavljivanje bolesti. Mjere
zatite u zdravstvenim ustanovama ukljuuju noenje
zatitnih ogrtaa, maski, rukavica i naoala, primjenu pribora za jednokratnu primjenu, vlastitog pribora za osobnu
higijenu, mjere dezinfekcije, sterilizacije, testiranje krvi,
krvnih pripravaka, dobrovoljnih davatelja organa i tkiva,
trudnica, eliminaciju svih inciranih produkata, razvoj najosjetljivijih tehnika za detekciju i eliminaciju sve incirane
krvi, organa i tkiva, primjenu krvi samo od dobrovoljnih
davatelja (3, 4).
Specijalne mjere zatite obuhvaaju preekspozicijsku i
postekspozicijsku imunoprolaksu. Primjena cjepiva protiv
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:32
B-hepatitisa ima tri cilja: prevenciju kliniki manifestne

bolesti, prevenciju razvoja kroninog hepatitisa i prevenciju
transmisije virusa. Cijepljenje rizinih populacija u Hrvatskoj poelo je 1994. godine (zdravstveni radnici, bolesnici na hemodijalizi, novoroenad HBsAg-pozitivnih majki,
spolni partneri HBsAg-pozitivnih osoba, osoblje i tienici
zavoda za duevno zaostale osobe, intravenski ovisnici,
hemoliari). Recentna preporuka je da se bolesnici s
kroninim jetrenim bolestima koji nisu ranije bili u kontaktu s virusima A i B-hepatitisa, takoer cijepe protiv A i
B-hepatitisa. Preporuka je WHO iz 1992. godine da imunizacija protiv hepatitisa B bude integrirana u nacionalne
programe cijepljenja u svim zemljama. U Hrvatskoj se od
1999. godine cijepe djeca u VI. razredu osnove kole, no
preporuka Hrvatske konsenzusne konferencije je da se
djeca cijepe u prvoj godini ivota (3, 4, 9). Cjepivo se daje
u deltoidni mii, djeci u gluteus. Nije dokazana interferencija s drugim cjepivima. Jedina prava kontraindikacija za
cijepljenje su alergijske reakcije na komponente cjepiva,
dok je privremena kontraindikacija akutna febrilna bolest.
Cijepi se shemom 0, 1, 6 mjeseci, u novoroenadi i imunodecijentnih osoba shemom 0, 1, 2, 6 ili 12 mjeseci.
Nije dokazana veza izmeu cijepljenja rekombinantnom
vakcinom i neurolokih komplikacija tipa Guillain-Barrova
sindroma i multiple skleroze. Neki imbenici domaina
(puenje, debljina, imunodecijencija, dob) i neki genski
imbenici mogu utjecati na slabljenje imunosnog odgovora. Nereaktori (<5%) nemaju druge imunosne disfunkcije.
U slabih se reaktora (titrovi antiHBs <100 IU/L) moe s
dodatne 2-3 doze cjepiva u 50% dobiti zadovoljavajua
serokonverzija. U tih je osoba preporuljivo rabiti viu dozu
cjepiva (2 ml; 40 g Hepatovaxa B ili 20 g Recombivaxa
B). Isto tako, bolesnicima na hemodijalizi i imunodecijentnim osobama daju se dvostruke doze cjepiva za
odgovarajuu dob.
Postekspozicijska prolaksa potrebna je novoroenadi
HBsAg-pozitivnih majki, poglavito ako su i HBeAg-pozitivne,
te nakon sluajne ekspozicije infekcioznom materijalu
(ubod na iglu, druge medicinske instrumente, kontaminacija koe ili sluznica HBsAg-pozitivnim biolokim materijalom). Novoroenad HBsAg-pozitivnih majki treba cijepiti u
prva 24-48 sati nakon roenja uz HBIG, to reducira stopu
infekcije za > 90%. Istodobno ih treba testirati na HBsAg,
antiHBc i IgM antiHBc. Djeci koja su HBsAg i IgM antiHBc-pozitivna obustavlja se daljnja zatita, dok se onima koji
su negativni nastavlja s cijepljenjem po shemi 1, 2, 6 ili
12 mjeseci.
Osobama koje su dole u sluajni kontakt s HBsAg-pozitivnim biolokim materijalom daje se cjepivo po shemi 0,
1, 6 (unutar 24 sata do 7 dana nakon ekspozicije) uz prethodno testiranje i/ili HBIG (do 8 sati nakon ekspozicije).
Cijepe se samo HBsAg, antiHBc i antiHBs-negativne osobe.
HBIG se daje u dozi od 0,07 ml/kg za odrasle. Ekasnost
HBIG nije sa sigurnou dokazana u prevenciji seksualnog
prijenosa HBV-a.
Revakcinacija nije potrebna nakon 3 doze cjepiva osim
za bolesnike na hemodijalizi, djelatnike kirurkih odjela i
imunodecijentne osobe, kojima treba jedanput na godinu
odreivati antiHBs i davati booster doze onima s antiHBs-titrom ispod 10 mIU/ml (4, 15).
Lijeenje
Akutni hepatitis
Mirovanje za vrijeme aktivnosti bolesti (poviene aminotransferaze) i dijeta bogata ugljikohidratima, a siromana
mastima nisu u kontroliranim pokusima pokazali poseban
utjecaj na tijek bolesti. Bolesnik se moe otpustiti iz bolnice kod nestanka simptoma bez ekanja na normalizaciju
aminotransferaza. Antivirusna terapija nije indicirana zbog
niskog rizika od razvoja kronine bolesti (9), osim eventualno u bolesnika starijih od 60 godina i u imunokompromitiranih bolesnika (16, 17). Pokuana je primjena INF-alfa
u djece s akutnim hepatitisom s ciljem spreavanja razvoja
kronine jetrene bolesti, ali bez osobitog uspjeha. Kortikosteroidi mogu samo produiti trajanje bolesti, poveati
broj relapsa i stvoriti predispoziciju za razvoj kronine
bolesti.
Lijeenje fulminantnog hepatitisa temelji se na istim principima kao i lijeenje akutne insucijencije jetre druge
etiologije: spreavanje hipoglikemije, ogranienje unosa
bjelanevina, sterilizacija crijeva, hemodijaliza kod
kreatinina >400 mol/L, primjena hipertoninih otopina,
antagonista benzodiazepina, kardiotonika, antiaritmika,
antisekretornih lijekova i hiperventilacija (spreavanje
edema mozga), drugi postupci intenzivne njege kao to
su prehrana preko nazogastrine sonde, odravanje
volumena, monitoriranje vitalnih funkcija, svakodnevna
evakuacija crijeva, korekcija poremeaja koagulacije, antibiotici (spreavanje poglavito gram-negativnih infekcija).
Sve navedeno, meutim, ne mijenja bitno prognozu bolesti. Stoga se obavlja transplantacija jetre s petogodinjim
preivljenjem od 50 do 60%, a jednogodinjim 55-80%
(4).
Kronini hepatitis
Indikacije za terapiju
Cilj je terapije smanjenje replikacije virusa i razine viremije,
smanjenje stupnja upale i nekroze u jetri i prevencija progresije u cirozu i hepatocelularni karcinom (12).
Terapija je preporuljiva:
a) u bolesnika s trajno povienim ALT-om (>2x od normale)
i dokazanom viremijom;
b) u bolesnika s blagim povienjem ALT-a i cirozom jetre;
c) u bolesnika s HDV-superinfekcijom, koinfekcijom HCV-om
i HIV-om, s tekim ekstrahepatalnim manifestacijama
bolesti te u bolesnika na imunosupresivnoj terapiji kod
kojih postoji ozbiljan rizik od reaktivacije B-hepatitisa.
Terapija nije indicirana:
a) u bolesnika s niskom viremijom (<105 kopija/ml) i
normalnim ALT-om;
b) u bolesnika s blagim povienjem ALT-a bez ciroze
(uz trajno praenje ALT-a);
127
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:33
c) u akutnom hepatitisu B u imunokompetentnih osoba;

d) u trudnica.
Uobiajeni marker uspjene terapije u HBeAg-pozitivnih
bolesnika je HBeAg-serokonverzija (nestanak HBeAg i
pojava antiHBe). Kod HBeAg-negativnih bolesnika jedini je
marker praenja uspjenosti lijeenja nestanak viremije
(2).
Lijekovi
Terapija odobrena za lijeenje hepatitisa B u svijetu u
2006. godini ukljuuje interferon- i analoge nukleozida
(lamivudin, adefovir i entekavir). U Hrvatskoj su lijekovi
trenutano registrirani za lijeenje hepatitisa B konvencionalni interferon- i lamivudin, a preporuka je Hrvatske
konsenzusne konferencije da se odobre pegilirani interferon- i adefovir.
Interferon-
Interferon- ima antivirusni uinak (inhibicija replikacije, sinteza proteina, dozrijevanje i otputanje virusa iz
inciranih stanica), imunostimulirajui uinak (stimulacija
makrofaga, NK, TH1-CTL) i imunomodulirajui uinak (smanjena produkcija DNK-polimeraze, inhibicija kasnih stadija
diferencijacije B-stanica). U nekih su bolesnika s virusnim
hepatitisom naene sniene vrijednosti endogenog interferona. Neki pak bolesnici tijekom lijeenja proizvode
neutralizirajua protutijela za INF, no kliniko znaenje
tog fenomena jo nije potpuno jasno. Pegilirani interferoni
imaju zbog svoje farmakodinamike i farmakokinetike bolji
uinak od konvencionalnih interferona (dulji poluivot,
reducirana imunogeninost, udobnija primjena, dvostruko
bolja ekasnost) te su u zemljama EU i nizu drugih zemalja
odobreni kao standard za lijeenje bolesnika s hepatitisom
B (14).
Tijekom lijeenja redovite su popratne pojave (sindrom
slian gripi, umor, agresivnost, ispadanje kose, depresija, sklonost bakterijskim infekcijama, leukopenija, trombocitopenija, gubitak na teini, crvenilo koe na mjestu
primjene, osip, probavne smetnje) koje se mogu simptomatski lijeiti. Ozbiljnije popratne reakcije (dekompenzacija aktualne bolesti jetre, disfunkcija titnjae, perniciozna
anemija, sistemni lupus eritematodes, kardijalne, plune,
metabolike, neuroloke, psihijatrijske bolesti sa suicidalnim idejama, retinopatija, slune, bubrene) rijetke su, ali
zahtijevaju prekid lijeenja.
Prednosti terapije pegiliranim interferonom- (prema
stavovima EASL-a Europskog drutva za bolesti jetre) jesu
odrana HBeAg-serokonverzija u 30% HBeAg-pozitivnih
bolesnika te izostanak virusne rezistencije, dok su negativnosti este nuspojave te kontraindikacija u bolesnika s
dekompenziranom bolesti jetre.
128
Sadanji je stav da interferon- treba dati bolesnicima s

visokim ALT-om koji nemaju cirozu jetre. Lijek se daje u dozi
od 5 M.j. sc. svakodnevno ili 10 M.j. tri puta na tjedan tijekom 3-6 mjeseci u bolesnika s divljim tipom virusa (2, 4).
Ovom se terapijom postie trajni uspjeh lijeenja u 25-50%
bolesnika (negativizacija HBeAg i HBV DNK u serumu,

normalizacija ALT-a, kliniko i histoloko poboljanje). U
metaanalizi 15 randomiziranih studija gubitak HBeAg
je naen u 33% lijeenih i 12% u kontroli. Favorizirajui
imbenici dobrog odgovora su mlaa dob, krae trajanje
bolesti (prije integracijske faze), vea aktivnost aminotransferaza u serumu, enski spol, infekcija HBV-om u odrasloj
dobi i nia vrijednost HBV DNK u serumu (4, 12, 14).
imbenici loeg odgovora su: infekcija u djejoj dobi, muki
spol, imunodecijencija (HIV ili zbog lijekova), koinfekcija
virusom hepatitisa D, infekcija mutantama virusa (precore, core-promotor), niski ALT, visoka viremija, histoloke
promjene blagog stupnja (12). Na naim prostorima prevladavaju HBeAg-negativni bolesnici, pa su trajni rezultati
lijeenja s INF- slabiji (25% u dobrih reaktora, no 90% ih
ima relaps nakon prekida terapije). Produljena terapija od
12 mjeseci smanjuje stopu relapsa.
Primjena INF- u djece s HBeAg-pozitivnim hepatitisom
dozom 3x10 M.j. sc. 3 puta na tjedan tijekom 6 mjeseci
daje sline rezultate kao u odraslih, no terapija interferonom se zbog negativnog utjecaja na rast ne preporuuje
djeci u dobi ispod 2 godine.
Nestanak HBsAg i HBV DNK iz seruma upuuje na prestanak kroninog nosilatva. HBV DNK iz seruma nestane obino unutar godine dana nakon nestanka HBsAg.
Meutim, u malom broju tih bolesnika se DNK HBV moe
nai u jetri godinama nakon nestanka HBsAg. Ovo stanje,
kao i stanje gdje bolesnici godinama nakon nestanka
HBeAg produciraju HBsAg, moe znaiti integraciju HBV
DNK u genom hepatocita.
HBsAg-konverzija se javlja u 7-15% lijeenih u tijeku i nekoliko mjeseci nakon prestanka lijeenja, u iduim godinama
u >20% bolesnika. Nestanak HBsAg i/ili HBV DNK u bolesnika s uspjenom konverzijom HBeAg u anti-HBe moe se
pojaviti 1-10 godina nakon zavretka antivirusne terapije.
Reaktivacija u onih s HBeAg-serokonverzijom nije vea od
5 do 10%, ee u inciranih HIV-om i onih koji su incirani
pre-core-mutantama HBV-a.
Usprkos relativno loim rezultatima terapije interferonom-
treba naglasiti da se i u nereaktora poboljava histoloki
nalaz u jetri tijekom odreenog vremena i smanjuje rizik od
hepatocelularnog karcinoma (2, 9, 10).
Lamivudin
Lamivudin spada u grupu L-nukleozida i djeluje na HBV
direktno blokirajui replikaciju HBV-genoma selektivno
djelujui na RT. Doza od 100 mg dovodi do gotovo kompletne supresije HBV DNK, to je praeno normalizacijom
ALT-a. Lijek nije imunomodulator i moe se rabiti u bolesnika s dekompenziranom cirozom i ekstrahepatinim
manifestacijama hepatitisa B. Danas je stav da je lamivudin lijek izbora u bolesnika s hepatitisom B koji imaju blago
povienje ALT-a i uznapredovalu bolest jetre te u bolesnika
s visokim ALT-om koji imaju cirozu jetre. Terapija se provodi
u uvjetima HBeAg-serokonverzije jo 3-6 mjeseci nakon
e-serokonverzije, a u bolesnika kod kojih nema serokonverzije sve dok se ne razvije rezistencija na lijek. Analiza nje-
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:33
govih uinaka pokazuje da lijek ima prednost to se dobro

tolerira, ak i u cirozi, a nedostaci su mu (kao i kod drugih
analoga nukleozida) to se razvija virusna rezistencija uz
este relapse bolesti.
Serokonverzija HBeAg postie se nakon godinu dana
lijeenja u 65% bolesnika s visokim preterapijskim ALT-om,
u 26% onih s ALT-om 2-5 puta veim od normale te u samo
5% onih s ALT-om ispod dvostrukog nivoa od normalnih,
a nakon 3 godine lijeenja u 85, 60 i 20% odgovarajuih
bolesnika. Ti rezultati pokazuju da redukcija virusnog
optereenja lamivudinom omoguava imunosni i upalni
odgovor koji mnogo ekasnije djeluje na incirane hepatocite domaina (2, 4, 8, 12).
Lamivudin je do sada primijenjen u velikom broju bolesnika s HBV-infekcijom, s razliitim trajanjem terapije (od 12
mjeseci pa do doivotne primjene u imunokompromitiranih
bolesnika). Opisane nuspojave (malaksalost, munina,
glavobolja, bol u miiima, nelagoda u trbuhu, proljev, vrtoglavica, osip) nisu ee nego kod placeba. Ozbiljne komplikacije s analozima nukleozida vrlo su rijetke i ukljuuju
pankreatitis, perifernu neuropatiju, insucijenciju jetre,
miopatiju i suicidalnu depresiju.
Ograniavajui imbenik primjene lamivudina je razvoj
rezistencije koja je posredovana tokastim mutacijama u
YMDD-sekvenciji RT (12). Rezistencija na lamivudin zbog
YMDD-mutacija javlja se u 15-24% lijeenih nakon godine
dana lijeenja, u 38-40% na kraju 2. godine lijeenja i u
67% na kraju 4. godine lijeenja. Viremija poraste nakon
pojave mutacija u veine bolesnika, no nikada na razinu
prije poetka lijeenja. Neki eksperti preporuuju nastavak
terapije lamivudinom usprkos pojavi mutiranog virusa jer
prekid terapije moe dovesti do recidiva bolesti (ares), a
time i do dekompenzacije jetre (bolesnici s cirozom, koincirani HIV-om i reincirani nakon transplantacije jetre)
(12). Danas se, meutim, kao terapija spasa rabe drugi
analozi nukleozida (adefovir, tenofovir kod HIV-infekcije),
koje treba dati u bolesnika u kojih raste ALT, odnosno u
kojih postoji rizik od jetrene dekompenzacije. Porast nivoa
HBV DNK >1 log upuuje na pojavu mutiranog virusa, pa
adefovir treba dati prije porasta ALT-a (2, 12). Prekid terapije lamivudinom dovodi obino do nadvladavanja divljeg
soja HBV-a nad mutiranim to omoguava da se nakon
nekog vremena moe ponovno zapoeti s primjenom lamivudina (1).
Lamivudin se primjenjuje i u djece s istim indikacijama kao
u odraslih, a preporuena doza je 3 mg/kg/dan, maksimalno do 100 mg/dan (9, 14).
Adefovir dipivoksil
Adefovir je analog nukleozida, spada u skupinu aciklikih
fosfonata i analog je adenozin monofosfata. Lijek inhibira
virusnu DNK-polimerazu. Prethodno je razvijen kao lijek
za lijeenje HIV-infekcija, ali se u dozi koja je potrebna da
suprimira HIV pokazao nefrotoksinim. U niskim dozama
(10 mg/dan) pokazuje malu nefrotoksiost i zadrava
dobru ekasnost protiv HBV-a.
Djelotvoran je u HBeAg-pozitivnim i u HBeAg-negativnim
bolesnicima. Vano je da lijek ekasno suprimira YMDD-mutirane sojeve HBV-a (rezistentne na lamivudin) te se
smatra terapijom spasa za te bolesnike (9, 12).
Entecavir
Entecavir, karbocikliki analog 2-deoksigvanozina, selektivni je inhibitor replikacije HBV-a. Djelotvoran je kod
infekcije divljim tipom HBV-a (HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim) u naivnih bolesnika na analoge nukleozida
u dozi od 0,5 mg/dan. U bolesnika inciranih lamivudin-rezistentnim virusom treba ga davati u dozi od 1 mg/dan.
Registriran je za terapiju hepatitisa B u SAD-u.
Ostali analozi nukleozida
U grupi L-nukleozida kojima pripada lamivudin, lijekovi koji
se evaluiraju u terapiji hepatitisa B su telbivudin, clevudin
i emtritabin. Nalaze su u III. fazi ispitivanja.
U grupi aciklikih fosfonata kojoj pripada adefovir ispituju
se pradefovir (prodrug adefovira) i tenofovir (registriran za
HIV-infekciju).
Kombinirana terapija
Relativno loi rezultati terapije hepatitisa B nameu
zakljuak da bi kombinirana terapija, slino HIV-infekciji,
mogla imati bolje rezultate. Do sada su raene studije
kombinirane terapije interferonom- (konvencionalnim i
pegiliranim) s lamivudinom, potom kombinacije analoga
nukleozida (lamivudin i adefovir), no studije nisu pokazale
bolji terapijski efekt kombinirane terapije osim to je uz
kombinaciju manja stopa rezistencije na lamivudin (6).
Transplantacija jetre
Transplantacija jetre zbog hepatitisa B ima dobre rezultate,
no problem je da se reinfekcija bez prolakse javlja u 80%
primalaca transplantata. Danas se stoga kao standardna
prolaktika terapija protiv reinfekcije presatka HBV-om
rabi HBIG u kombinaciji s lamivudinom, iji je nedostatak
vrlo visoka cijena. U naim se ekonomskim prilikama stoga
preporuuje modicirana shema prolakse davanjem lamivudina i niskih doza HBIG-a im. (2, 9, 18).
129
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:33
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
BRADARI N, GOEV M. Hepatitis B: Dananje mogunosti

lijeenja. Medix 1999; 5:32-40.
VUCELI B, HRSTI I, BEGOVAC J i sur. Virusni Hepatitis:
hrvatska konsenzusna konferencija. Acta Med Croatica
2005; 59: 359-75.
LESNIKAR V. Epidemiologija hepatitisa B i C u Hrvatskoj.
Acta Med Croatica 2005; 59: 377-83.
LESNIKAR V. Prevencija hepatitisa B i hepatitisa C. Acta
Med Croatica 2005; 59: 383-8.
VINCE A. Hepatitis B i C: Prirodni tijek bolesti. Acta Med
Croatica 2005; 59: 389-92.
BUREK V. Laboratorijska dijagnostika virusnih hepatitisa B
i C. Acta Med Croatica 2005; 59: 405-12.
PAVI I. Hepatitis B: Koga lijeiti? Acta Med Croatica 2005;
59: 419-421.
MOROVI M. Terapija kroninog hepatitisa B. Acta Med
Croatica 2005; 59: 429-32.
BRADARI N. Prolaksa i lijeenje hepatitisa B nakon
transplantacije jetre. Acta Med Croatica 2005; 59: 433-41.
BELL SJ, LAU A, TOMPSON A i sur. Chronic hepatitis B:
recommendations for therapy based on the natural history
of disease in Australia patients. J Clin Virology 2005; 32:
122-7.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
PAN CQ, ZHANG JX. Natural history and clinical consequences of hepatitis B virus infection. Int Med Sci 2005;
2: 36-40.
VILLENEUVE JP. The natural history of chronic hepatitis B
virus infections. J Clin Virology 2005; 34 (suppl 1): S139-S142.
GANEM D, PRINCE AM. Hepatitis B virus infection - Natural
history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;
350: 1118-29.
MARCELLIN P, ASSELAH T, BOYER N. Clinical update: Treatment of chronic hepatitis B. J Viral Hepatitis 2005; 12:
333-45.
LOK ASF, MACMAHON BJ. AASLD practice guidelines:
Chronic Hepatitis B Http://www.aasld.org/netFORUMAASLD/eweb/docs/chronichep_B.pdf, pristup 3.6. 2005.
FARRELL GC, TEOH NC. Management of chronic hepatitis
B virus infections: a new era of disease control. Int Med J
2006; 36: 100-13.
OCAMA P, OPIO CK, LEE WM. Hepatitis B virus infection:
Current status. Am J Med 2005; 118: 1413. e15-e22.
AASLD American Association for the study of liver diseases.
Hepatitis B: Science & treatment 2005. http://www.natap.
orig/2005/AASLD/aasld_2.htm, pristup 20.12.2005.
130
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 121 - 130
20.9.2006 14:24:34
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Autoimune bolesti jetre

Autoimmune Liver Diseases
Irena Hrsti, Marko Brinar, Rajko Ostoji
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Tri dobro denirane autoimune bolesti jetre

jesu autoimuni hepatitis, primarna bilijarna ciroza i primarni
sklerozirajui kolangitis. Njihovu autoimunu komponentu ine
organski nespecina protutijela koja se nalaze u serumu
oboljelih. U bolesnika s autoimunim hepatitisom ciljna stanica
jest hepatocit, dok je kod primarne bilijarne ciroze i primarnoga
sklerozirajueg kolangitisa ciljna stanica epitel unih vodova. U
dijagnozi autoimune bolesti jetre kljuna je istodobna prisutnost
specinih klinikih, serolokih i histolokih obiljeja. Sindrome
preklapanja karakterizira ne tako jasan sklop obiljeja tipinih
za pojedinu autoimunu bolest jetre. Nadalje, uestalo se u
kroninoj virusnoj bolesti jetre aktiviraju autoimune reakcije.
Najzorniji primjer jest prisutnost autoprotutijela u bolesnika s
kroninim C-hepatitisom te posljedino pogoranje bolesti u
sluaju kad bolesnik primi terapiju kortikosteroidima. Usprkos
sloenosti te nepotpunom razumijevanju patogeneze autoimunih bolesti jetre veina bolesnika se lijei u remisiji bolesti
kortikosteroidima (autoimuni hepatitis) ili ursodeoksikolnom
kiselinom (primarna bilijarna ciroza ili primarni sklerozirajui
kolangitis).
Three well-dened autoimmune diseases that

affect the liver are autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary
cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC). These
disorders are called autoimmune, because non-organ specic
antibodies can be found in patients serum. In patients with AIH,
the main target is hepatocyte. In PBC and PSC, the main targets
are bile duct cells. Diagnosis of autoimmune liver diseases is
based on the combination of typical clinical, serological and
histological features. Overlap syndromes have been described
in patients where this kind of differentiation is less evident. In
addition, some patients with chronic viral liver infection may
develop an autoimmune reaction, the best example being the
presence of autoantibodies in patients with chronic hepatitis
C and the aggravation of the disease when a patient receives
treatment with corticosteroids. Despite the complexity and
incomplete understanding of pathogenesis of autoimmune liver
diseases, the majority of patients respond well to corticosteroid
therapy (AIH) or therapy with ursodeoxycholic acid (PBC or
PSC).
Kljune rijei: autoimune bolesti jetre, autoimuni hepatitis,

primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajui kolangitis, sindromi preklapanja
Key words: autoimmune liver diseases, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis,
overlap syndromes
Pojam autoimune bolesti jetre u irem smislu rijei

obuhvaa: autoimuni hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu,
primarni sklerozirajui kolangitis te razliite sindrome
preklapanja (engl. overlap syndrome). Nadalje, nerijetko
se u pojedinog bolesnika istodobno mogu nai klinika,
laboratorijska i histoloka obiljeja karakteristina za
vie autoimunih bolesti jetre. Upravo stoga ponekad nije
mogue odmah postaviti jednoznanu dijagnozu. Posljednjih se godina u klinikoj praksi sve vie rabi novi pojam,
sindrom preklapanja (engl. overlap syndrome) kako s obzirom na karakteristike razliitih bolesti koje se istodobno
preklapaju tako i zbog povezanosti s razliitim protutijelima (1, 2).
Etiopatogeneza
Iako etiologija odnosno patogeneza autoimunih jetrenih
bolesti nije poznata, pretpostavljeni etiopatogenetski
mehanizam upuuje na tri imbenika: poremeaj humoralne imunosti, poremeaj celularne imunosti te gensku
predispoziciju. Osnovna karakteristika autoimunih bolesti
jetre jesu cirkulirajua serumska protutijela koja upuuju
na vanu ulogu humoralne autoimunosti. S druge strane,
neka istraivanja upuuju na disregulaciju celularne imunosti. Tree, genska predispozicija je kljuna za pojavu
bolesti, osobito kod autoimunog hepatitisa i primarnoga
131
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 131 - 136
3OK 13 Hrstic.indd 131
20.9.2006 14:24:58
Irena Hrsti i sur. Autoimune bolesti jetre
sklerozirajueg kolangitisa. Zbog svega navedenog najvjerojatnije tona hipoteza pretpostavlja da su autoimune
bolesti jetre posljedica djelovanja nepoznatog imbenika
okolia (tzv. molekularna mimikrija izmeu tjelesnih i
vanjskih, primjerice virusnih i/ili bakterijskih proteina) koji
dovodi do autoimune reakcije i destrukcije hepatocita i/ili
bilijarnog epitela u genski predisponirane osobe (3).
Klinika slika
U bolesnika s autoimunom bolesti jetre moe se nai iroka
lepeza klinikih obiljeja: od asimptomatskog povienja
alkalne fosfataze (primarna bilijarna ciroza; primarni
sklerozirajui kolangitis) i/ili asimptomatskog povienja
aminotransferaza (autoimuni hepatitis) preko portalnog i/
ili kroninog hepatitisa sve do ciroze jetre sa svim njezinim
komplikacijama. Ova skupina jetrenih bolesti esto je
udruena i s nizom drugih autoimunih bolesti (3, 4).
Uz etiri uobiajene komplikacije kronine kolestatske
jetrene bolesti (pruritus; steatoreja; decit vitamina topljivih
u mastima; osteopenija i osteoporoza), u 85% bolesnika s
primarnom bilijarnom cirozom prisutni su hiperkolesterolemija i hiperlipidemija. Inicijalno je izrazito povien HDL-kolesterol. Tek u uznapredovalim stadijima bolesti dolazi
do porasta vrijednosti LDL-kolesterola, ime se objanjava
rijetkost pojave ateroskleroze u tih bolesnika usprkos
znaajnoj hiperkolesterolemiji. S druge strane, primarni
sklerozirajui kolangitis esto je udruen s upalnim bolestima crijeva, osobito s ulceroznim kolitisom (90%). U pravilu
se upalne bolesti crijeva javljaju i dijagnosticiraju nekoliko
godina prije primarnog sklerozirajueg kolangitisa. Osim
prije navedenih komplikacija kroninih kolestatskih bolesti
jetre, za primarni sklerozirajui kolangitis specine su i
ove komplikacije: kolecistolitijaza i koledoholitijaza; bilijarne strikture; kolangiokarcinom (4, 5).
Laboratorijska procjena
Osnovna karakteristika autoimunih bolesti jetre jesu
cirkulirajua serumska protutijela (1-4, 7).
Antinuklearna protutijela, ANA (engl. anti-nuclear antibodies) usmjerena su protiv funkcionalnih i strukturnih
komponenata membrane te strukturnih i genomskih komponenata stanine jezgre. Najea su u bolesnika s
autoimunim hepatitisom. esto se pojavljaju u visokim
titrovima (1:80 u odraslih; 1:40 u djece).
Protutijela na glatku muskulaturu, AGLM (SMA) (engl.
smooth muscle antibodies) usmjerena su protiv komponenata citoskeleta poput aktina, troponina i tropomiozina.
Obino se pojavljuju u visokim titrovima i udruena s ANA.
Autoprotutijela na mikrosome jetre i bubrega, anti-LKM
(engl. autoantibodies against liver-kidney microsome)
usmjerena su protiv proteina endoplazmatskog retikula.
Razlikujemo tri podgrupe LKM-protutijela. Anti-LKM 1-protutijela udruena su s ANA-negativnim autoimunim
hepatitisom. Anti-LKM 2-protutijela inducirana su kod tikrinafenskog hepatitisa. Anti-LKM 3-protutijela utvrena su
kod infekcije hepatitisom D te kod autoimunog hepatitisa
tipa 2.
Protutijela na topljive jetrene antigene, anti-SLA (engl.
antibodies against soluble liver antigens) usmjerena su
protiv citokeratina 8 i 18 te drugih citoplazmatskih autoantigena. Nalaze se u bolesnika s autoimunim hepatitisom
tipa 3.
Protutijela na antigene jetre i guterae, anti-LP (engl.
antibodies to liver-pancreas antigen) usmjerena su protiv
proteina citosola i mogu se nai u treine bolesnika s autoimunim hepatitisom tipa 3.
Autoprotutijela na asijaloglikoproteinski receptor, anti-ASGP-R (engl. autoantibodies against the asialoglycoprotein receptor). ASGP-R je glikoprotein visoko specian za
jetru, pa su i ova protutijela visoko specina za autoimuni
hepatitis. Koncentracija ASGP-R dobro korelira s upalnom
aktivnou u jetri, pa se moe rabiti kao marker za monitoriranje terapijske uinkovitosti.
Dijagnostiki postupak kod autoimunih jetrenih bolesti

sastoji se od klinike, laboratorijske i histoloke procjene.
Autoprotutijela na jetreni citosolni antigen tip 1, anti-LC1 (engl. autoantibodies against liver cytosolic protein
type 1) nalaze se u bolesnika s autoimunim hepatitisom
tip 2.
Klinika procjena
Antiaktinska protutijela, AAA (engl. anti-actin antibodies) usmjerena su protiv polimeriziranog F-aktina. Nalaze se kod autoimunog hepatitisa tipa 1. Prema nekim
istraivanjima udruena su s loijim ishodom bolesti.
U ranim stadijima bolesti uredan je zikalni nalaz. Kako

bolest napreduje postaju izraeni:
1. kliniki znakovi uznapredovale jetrene bolesti (primjerice gubitak miine mase; ikterus; spider nevusi; palmarni eritem; znakovi hemoragijske dijateze /petehije,
ekhimoze, hematomi/; hepatomegalija; splenomegalija;
caput medusae; ascites; periferni edemi) i
2. kliniki znakovi kroninih kolestatskih bolesti jetre (ekskorijacije; hiperpigmentacija; ikterus; ksantelazme i
ksantomi /planarni; tuberozni; eruptivni/) (4-6).
Antimitohondrijska protutijela, AMHA (AMA) (engl. antimitochondrial antibodies) imunoloki su marker primarne
bilijarne ciroze i nalaze se kod 95% ovih bolesnika. AMHA
prepoznaju devet skupina (M1-M9) mitohondrijskih antigena. Glavno protutijelo za primarnu bilijarnu cirozu jest
anti-M2, usmjereno protiv E2-komponente dihidrolipoamid-aciltransferaze, odnosno unutarnjeg mitohondrijskoga multienzimskog kompleksa. U bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom mogu se nai i pozitivna anti-M4,
anti-M8 i anti-M9 AMHA.
Antinuklearno protutijelo gp210, anti-gp210 (engl. antinuclear envelope gp210 antibody) usmjerena su protiv isto-
132
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 131 - 136
20.9.2006 14:25:17
imenoga transmembranskog nuklearnog proteina. Mogu se

nai kod 25% bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom.
tava bodovanja iznosi 97%) moe objektivizirati dijagnoza

AIH (9-11).
Perinuklearna antineutrolna citoplazmatska protutijela, pANCA (engl. perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) antineutrolna citoplazmatska protutijela
(ANCA) usmjerena su protiv citoplazmatskih struktura
neutrolnih granulocita i monocita. Razlikuju se dva podtipa ovisno o nainu prikaza indirektnom imunouorescencijom: dominantno, bilo difuzno ili granulirano citoplazmatska ANCA (cANCA) te dominantno perinuklearna
ANCA (pANCA). Potonja se uglavnom nalaze u primarnome
sklerozirajuem kolangitisu (65%).
Biopsija jetre je obvezatna prije poetka terapije, ali i

neposredno prije prekida terapije. Histoloki se nalaz
kvanticira s obzirom na stupanj upalne aktivnosti i
broze. Budui da histoloke promjene kasne tri do est
mjeseci za biokemijskim promjenama, biopsija je indicirana najranije est mjeseci nakon utvrene biokemijske
remisije bolesti. Naime, terapijski se odgovor mora ocijeniti
histoloki jer kontinuirana nekroinamatorna aktvnost ne
mora uvijek biti praena povienim vrijednostima serumskih aminotransferaza (3, 6).
Autoimuni hepatitis
Terapija
Autoimuni hepatitis (AIH) kronina je autoimuna upalna

bolest jetre, koja traje najmanje est mjeseci uz povienje
aminotransferaza od najmanje 1,5 puta od referentnih
vrijednosti. Incidencija iznosi 1,9/100.000, a prevalencija
od 5 do 20/100.000 stanovnika. Veliku veinu bolesnika
(70-85%) ine ene, u dobi od 15 do 40 godina (8).
U laboratorijskim nalazima dominira tzv. hepatocelularni
prol jetrenih enzima (izrazito poviene vrijednosti serumskih aminotransferaza: AST i ALT, kao i bilirubina). Prema
prisutnim imunoserolokim markerima AIH se klasicira u
tri skupine (tablica 1).
U dijagnostikom postupku izrazito je koristan i sustav
bodovanja koji su kreirali International Autoimmune Hepatitis Group i International Association for the Study of the
Liver kojim se s velikom sigurnou (senzitivnost ovog sus-
Kortikosteroidi (prednizon ili prednizolon) kao monoterapija

ili kombinirana terapija s azatioprinom zlatni su standard
terapije AIH. Jetrena bolest nema uinka na konverziju
prednizona u prednizolon, tako da je njihova terapijska
uinkovitost jednaka. Azatioprin omoguuje snienje doze
kortikosteroida i esto se rabi u terapiji odravanja. Inae,
najee pogreke u terapiji AIH jesu prekratka i neredovita terapija. Budui da histoloke promjene kasne tri do
est mjeseci za biokemijskim promjenama, terapiju treba
kontinuirano davati i nakon dostignute biokemijske remisije bolesti. Ukupna duljina terapije mora biti najmanje dvije
godine. Bolesnici u kojih se bolest pone lijeiti u fazi
razvijene ciroze jetre najee trebaju doivotnu terapiju
odravanja. Na alost, nuspojave kortikosteroidne terapije su prisutne u 45% bolesnika nakon 12 mjeseci terapije odnosno u 80% bolesnika nakon 24 mjeseca terapije.
Upravo zato se preporuuje godinji probir (engl. screening) ovih bolesnika glede eventualnog razvoja eerne
bolesti, katarakte, bolesti kostiju i arterijske hipertenzije
(1, 6, 7).
Tablica 1. Podjela autoimunog hepatitisa

Tip 1
Tip 2
Tip 3
Specina antitijela
ANA, AGLM
Anti-LKM 1
Anti-SLA, Anti-LP
Pridruena antitijela
pANCA,
Anti-LC1,
ANA, AGLM,
Anti-ASGP-R,
Anti-ASGP-R
Anti-ASGP-R,
AAA
AMHA
Uestalost
75-80%
15-20%
10%
ivotna dob
15-30 godina
oko 10 godina
20-40 godina
Pridruene autoimune bolesti
autoimuni tiroiditis; ulcerozni

kolitis; Gravesova bolest
vitiligo; eerna bolest tip 1;

autoimuni tiroiditis
autoimuni tiroiditis; ulcerozni

kolitis; Gravesova bolest
Kliniki tijek bolesti
indolentan; 25% pacijenata

ima razvijenu cirozu
esto se prezentira akutno ili

fulminantno; ima visoki rizik od
progresije u cirozu
indolentan
Legenda:
ANA Antinuklearna protutijela; AGLM Protutijela na glatku muskulaturu; Anti-LKM Autoprotutijela na mikrosome jetre i bubrega;
Anti-SLA Protutijela na topljive jetrene antigene; Anti-LP Protutijela na antigene jetre i guterae; pANCA Perinuklearna antineutrolna
citoplazmatska antitijela; Anti-ASGP-R Autoprotutijela na asijaloglikoproteinski receptor; AAA Antiaktinska protutijela; Anti-LC1 Autoprotutijela na jetreni citosolni antigen tip 1; AMHA Antimitohondrijska protutijela
133
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 131 - 136
20.9.2006 14:25:17
Prognoza
Ciroza se razvije unutar pet godina kod 17% bolesnika s
portalnim hepatitisom, odnosno oko 80% ako su histoloki
vericirane premotavajue ili multilobularne nekroze. Vjerojatnost preivljenja pet godina nakon histoloki utvrene
ciroze iznosi oko 50%. HLA-prol ima velik utjecaj na
prirodni tijek bolesti, pa bolesnici s HLA DR3 imaju
znaajno ee relapse bolesti i ee zahtijevaju transplantaciju jetre (6, 12).
spavanja. Kolhicin, u dozi od 1,2 mg/dan jo uvijek se evaluira u terapiji PBC-a zbog svog protuupalnog i antifbroznog
djelovanja. Metotreksat je takoer evaluiran u terapiji PBCa, u dozi od 15 mg na tjedan u trima podijeljenim dozama.
Moe se, kao i kolhicin, dodati ursodiolu, ali samo u kontroliranome klinikom pokusu. I konano, transplantacija
jetre jedina je djelotvorna metoda lijeenja za bolesnike s
terminalnim stadijem PBC-a (4, 14).
Prognoza
Primarna bilijarna ciroza

Primarna bilijarna ciroza (PBC) kronina je progresivna kolestatska bolest karakterizirana destrukcijom
intrahepatinih unih vodova. Incidencija iznosi 0,4
do 1,5/100.000 stanovnika, a prevalencija od 1,9 do
15/100.000 stanovnika. Veliku veinu bolesnika (90-95%)
ine ene, u dobi od 30 do 65 godina, a prosjena dob
postavljanja dijagnoze je 50 godina (4).
U laboratorijskim nalazima dominira tzv. kolestatski prol jetrenih enzima (izrazito poviene vrijednosti alkalne
fosfataze te poviene vrijednosti GGT-a i 5-nukleotidaze)
s umjereno povienim vrijednostima aminotransferaza.
Nadalje, poviene su serumske vrijednosti bilirubina, a to
je i vrlo vaan prognostiki znak. Antimitohondrijska protutijela (AMHA), tonije njihova anti-M2-skupina, kljuna su
protutijela za PBC (13).
U dijagnostikom postupku nuno je iskljuiti promjene u
ekstrahepatinim unim vodovima te je indicirana endoskopska retrogradna kolangiopankreatograja (ERCP) i/ili
MR kolangiopankreatograja (MRCP). Pri postavljanju dijagnoze preporuuje se uiniti denzitometriju radi procjene
gustoe kostiju koju je potrebno ponavljati u dvogodinjem
intervalu (4).
Osnovna histoloka karakteristika PBC-a je kronini nesupurativni destruktivni kolangitis koji se razvija u 4 stadija
(Scheuerov i Ludwigov sustav procjene stadija bolesti).
Zanimljivo je da se histoloke promjene karakteristine za
pojedine, osobito rane, stadije bolesti pojavljuju fokalno.
S druge strane, istodobno se u jetrenom parenhimu moe
nai nekoliko stadija bolesti i tada se bolest klasicira
prema najviem stadiju. Stoga neki autori preporuuju
istodobnu biopsiju obaju renjeva jetre (engl. double stick)
kako bi se poveala reprezentativnost histolokog nalaza
(4, 13).
Terapija
Ursodeoksikolna kiselina (ursodiol) jedini je lijek odobren
za terapiju PBC-a. PBC je progresivna bolest pa stoga treba
lijeiti sve bolesnike ukljuivo i one u asimptomatskoj fazi
bolesti. Terapija ursodiolom se preporuuje u dozi 12 do
15 mg/kg/dan, u podijeljenim dozama s obrocima i prije
Srednja duljina preivljenja jasno korelira sa stadijem

bolesti u trenutku postavljanja dijagnoze te za asimptomatske bolesnike iznosi 10 do 16 godina, a za simptomatske bolesnike od 7 do 10 godina. Primjerice, za
bolesnike u kojima je histoloki vericiran trei ili etvrti
stadij bolesti srednja duljina preivljenja je sedam godina.
Stoga je u evaluaciji bolesnika s PBC-om kljuna postala
upravo prognoza bolesti zbog izbora optimalnog termina
transplantacije. Postoje razliiti prognostiki indeksi, ali se
smatra da je najvaniji prognostiki faktor serumski bilirubin iji porast iznad 170 mol/L upuuje na preivljenje
krae od 18 mjeseci (4).
Primarni sklerozirajui kolangitis

Primarni sklerozirajui kolangitis (PSC) kronina je progresivna kolestatska bolest intrahepatinih i ekstrahepatinih
unih vodova. Difuzna upala, broza i obliteracija cijeloga
bilijarnog stabla u konanici dovode do sekundarne bilijarne ciroze jetre. Incidencija iznosi od 2 do 8/100.000
stanovnika. Najee se pojavljuje u mukaraca (70%)
tijekom etvrtog desetljea ivota. Prevalencija PSC-a u
bolesnika s upalnim bolestima crijeva iznosi 3 do 7,5%
(15).
U laboratorijskim nalazima dominira tzv. kolestatski prol
jetrenih enzima (poviene vrijednosti alkalne fosfataze,
GGT-a te bilirubina) s blago povienim vrijednostima aminotransferaza. Cirkulirajua autoprotutijela nalaze se rjee
nego u drugim autoimunim bolestima jetre, primjerice u
AIH (16).
Vizualizacija bilijarnog stabla kljuna je za dijagnozu PSC-a
te je od endoskopskih i radiolokih pretraga indicirana
ERCP i/ili MRCP odnosno perkutana transhepatina kolangiograja PTC (potonja samo u sluaju neuspjenog
ERCP-a i/ili MRCP-a). Opisana su etiri histoloka stadija
PSC-a (od portalnog edema, upale i proliferacije unih
vodova do tipine bilijarne ciroze jetre; Ludwigov sustav
procjene stadija bolesti). Ominozan znak je progresija
duktopenije, budui da epitelne stanice bilijarnih vodova
nemaju sposobnost regeneracije. Neki autori prije biopsije
jetre u svih bolesnika kod kojih postoji klinika sumnja na
PSC preporuuju antibiotsku prolaksu, primjerice ciprooksacinom (15, 16).
134
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 131 - 136
20.9.2006 14:25:18
Terapija
Ne postoji uinkovita farmakoloka terapija PSC-a. Naime,
tijekom posljednjih godina pokuavala se terapija sljedeim
lijekovima: penicilaminom, kortikosteroidima, kolhicinom i
ursodeoksikolnom kiselinom. Danas se u klinikoj praksi
najee rabi ursodeoksikolna kiselina, dok je uporaba ostalih lijekova mogua samo u okviru kontroliranih
klinikih pokusa. Zakljuno, danas je transplantacija jetre
jedina uinkovita terapija uznapredovalog PSC-a (15).
Prognoza
PSC je progresivna bolest sa znaajno skraenim
preivljenjem. Naime, srednja duljina preivljenja od trenutka postavljanja dijagnoze iznosi od 9 do 16 godina
(15).
Sindromi preklapanja
Bolesnici koji se kliniki prezentiraju skupom obiljeja
koja se ne mogu uklopiti u deniranu autoimunu bolest
jetre svrstavaju se u skupinu bolesnika sa sindromom
preklapanja.
Terapija
monoterapija kortikosteroidima ili kombinirana terapija

kortikosteroidima i azatioprinom. esto su potrebne vie
doze azatioprina. U bolesnika koji imaju histoloku sliku
slinu primarnoj bilijarnoj cirozi uz negativna AMHA (tzv.
autoimuni kolangitis) preporuuje se terapija ursodeoksikolnom kiselinom. Iskustvo je pokazalo da rezultati kortikosteroidne terapije u ovoj grupi bolesnika nisu dovoljno
uinkoviti (1, 17, 18).
Sindrom preklapanja autoimunog hepatitisa i primarnoga
sklerozirajueg kolangitisa (AIH/PSC) dijagnostiki je vrlo
kompleksan. Stoga se preporuuje kombinirana terapija
kortikosteroidima, azatioprinom i ursodeoksikolnom kiselinom. Meutim, uinkovitost ove terapijske sheme jo nije
adekvatno evaluirana (1, 5).
Kliniki je znaajna udruenost virusne infekcije, poglavito infekcije hepatitis C ili D-virusom, i autoimunosti.
Nerijetka je sljedea seroloka konstelacija: pozitivna
LKM-antitijela uz pozitivne markere HCV-infekcije. Stoga je
vano opetovano naglasiti da su autoimuni hepatitis tip 2
te infekcija HCV-om s pozitivnim LKM-antitijelima kliniki
razliiti entiteti, koji se i razliito lijee. U autoimunom
hepatitisu primjenjuje se imunosupresivna terapija, a u
virusnom hepatitisu antivirusna terapija. Naime, uporaba
interferona u autoimunom hepatitisu moe dovesti do
teke egzacerbacije bolesti. S druge strane, poznato je da
terapija kortikosteroidima dovodi do mnogostrukog (od 10
do 100 puta) povienja razine HCV-viremije te posljedino
znaajno teeg klinikog tijeka bolesti (1, 19, 20).
U bolesnika koji imaju histoloku sliku autoimunog hepatitisa uz pozitivna AMHA (AIH/PBC) indicirana je ili
135
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 131 - 136
20.9.2006 14:25:18
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
MANNS MP, VOGEL A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology 2006; 43 (Suppl 1):S132-S144.
BEUERS U. Hepatic overlap syndromes. J Hepatol 2005;
42:S93-S99.
CZAJA AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2006; 22:234-40.
HEATHCOTE EJ. Management of primary biliary cirrhosis
the American Association for the Study of Liver Diseases
practice guidelines. Hepatology 2000; 31:1005-13.
KAYA M, ANGULO P, LINDOR KD. Overlap of autoimmune
hepatitis and primary sclerosing cholangitis: an evaluation
of a modied scoring system. J Hepatol 2000; 33:537-42.
KNESER JM, BANTEL H, MANNS MP. Diagnostic and therapeutic management of autoimmune hepatitis. Hepatology
Rev 2005; 2:80-7.
VERGANI D, ALVAREZ F, BIANCHI FB i sur. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 2004; 41:677-83.
OSTOJI R. Autoimuni hepatitis. Acta Med Croatica 2003;
57:201-5.
ALVAREZ F, BERG PA, BIANCHI FB i sur. International
Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria
for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;
31:929-38.
KRSTULOVI A, KRZNARI , RUDOLF M, OSTOJI R,
VUCELI B, MALENICA B. Prevalence of antineutrophilic
cytoplasmic antibodies (ANCA) in autoimmune hepatitis.
Farm Vest 1998; 49:425-31.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
KOZMAR A, VUCELI B, OSTOJI R, KRZNARI , MALENICA B. Target antigens of ANCA in patients with autoimmune hepatitis. Scan J Immunology 1999; 50: B19.
OSTOJI R, HADI N, DUBRAVI D, VUCELI B. Longterm prognosis of autoimmune hepatitis. J Hepatology
1996; 25(Suppl 1):184A.
GERSHWIN ME, SELMI C, WORMAN HJ i sur. Risk factors
and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled
interview-based study of 1032 patients. Hepatology 2005;
42:1194-202.
COMBES B, EMERSON SS, FLYE NL i sur. Methotrexate
(MTX) plus ursodeoxycholic acid (UDCA) in the treatment of
primary biliary cirrhosis. Hepatology 2005; 42:1184-93.
GREGORIO GV, PORTMANN B, KARANI J i sur. Autoimmune
hepatitis / sclerosing cholangitis overlap syndrome in
childhood: a 16-year prospective study. Hepatology 2001;
33:544-53.
HRSTI I, OSTOJI R, RUSTEMOVI N i sur. Primary sclerotic cholangitis: review of the young patient with atypical
diagnostic course with the complication of the basic disease. Med Arh 2002; 57:29-32.
POUPON R. Autoimmune overlapping syndromes. Clin
Liver Dis 2003; 7:865-78.
VIERLING JM. Primary biliary cirrhosis and autoimmune
cholangiopathy. Clin Liver Dis 2004; 8:177-94.
LUNEL F, CACOUB P. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. J
Hepatol 1999; 31:210-16.
LAGANOVI M, JELAKOVI B, KUZMANI D, RONEVI T,
OSTOJI R. Complete remission of cryoglobulinemic glomerulonephritis (HCV-positive) after high dose interferon
therapy. Wien Klin Wochenschr 2000; 112:596-600.
136
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 131 - 136
20.9.2006 14:25:18
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Metabolike bolesti jetre

Metabolic Liver Diseases
Mirjana Kalauz, Marina Premui
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Kljune rijei:
Key words: metabolic liver diseases, Wilsons disease,

hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deciency
Najee nasljedne metabolike bolesti jetre

jesu Wilsonova bolest (WB), hemokromatoza i nedostatak alfa-1-antitripsina. WB je autosomno-recesivno nasljedni poremeaj
metabolizma bakra koji dovodi do patolokog nakupljanja bakra
u mnogim tkivima i organima s njihovom posljedinom jetrenom,
neurolokom i/ili psihijatrijskom disfunkcijom. Hemokromatoza
je najea genska bolest bjelake populacije u sjevernoeuropskim zemljama. Prezasienost organizma eljezom esto je
kliniki neprepoznata te se hemokromatoza dijagnosticira tek
u vrlo uznapredovalim fazama bolesti. Nelijeene WB i hemokromatoza uvijek su smrtonosne bolesti. S druge strane, rano
dijagnosticiranje i adekvatna terapija, ukljuivo izbjegavanje
hrane koja sadrava poviene koliine bakra/eljeza, odnosno
terapija penicilaminom/terapijska venepunkcija, omoguava da
ovi bolesnici mogu ivjeti potpuno normalan ivotni vijek. Upravo
stoga je obiteljski probir kod lanova ue obitelji bolesnika s
nasljednom metabolikom bolesti jetre obvezatan. Nedostatak
alfa-1-antitripsina najei je nasljedni jetreni poremeaj u
djetinjstvu. Iako ne postoji uinkovita farmakoloka terapija
ovog poremeaja, ohrabruju rezultati mogue ciljane genske
terapije.
metabolike bolesti jetre, Wilsonova bolest,

hemokromatoza, nedostatak alfa-1-antitripsina
Nasljedne metabolike bolesti jetre ine veliku skupinu

bolesti jetre i unih vodova, koje se kliniki oituju kompleksno i vrlo raznoliko. Ipak, metabolike bolesti jetre
imaju i odreene zajednike karakteristike. Naime, one
pripadaju skupini monogenskih nasljednih bolesti te se,
velikom veinom, nasljeuju prema Mendelovim pravilima.
Najee nasljedne metabolike bolesti jetre jesu Wilsonova bolest (WB), hemokromatoza i nedostatak alfa-1-antitripsina (AAT) (1-3).
Etiopatogeneza
Osnovna karakteristika nasljednih metabolikih bolesti
jetre je njihova patogeneza. Mutacije gena dovode do
nedovoljne sinteze kodiranog proteina i/ili uzrokuju nje-
The most common metabolic liver diseases

are Wilsons disease (WD), hemochromatosis and alpha-1
antitrypsin deciency. WD is an autosomal recessive disorder
of copper metabolism leading to its accumulation in the body
which results in a number of possible hepatic, neurological
and psychiatric sequelae. Hemochromatosis is the most common genetic disease in white persons of northern European
descent. The features of iron overload are often unrecognized
and diagnosed only in the setting of advanced disesae. If left
untreated, WD and hemochromatosis are a fatal conditions.
On the other hand, patients detected early and treated with
copper/iron reduction therapy, including penicillamine/phlebotomy, can have a normal life expectancy. Given the genetic
basis of the condition it is vital that counselling and screening
of the patients rst-degree relatives be carried out. Alpha-1 antitrypsin deciency is the most common metabolic liver disesae
in childhood. There is currently no specic treatment for alpha-1
antitrypsin deciency, although researchers are exploring different techniques of possible gene therapy.
govu strukturnu promjenu. Zbog posljedinog znaajnog

manjka i/ili neadekvatne funkcije kodiranog proteina nastaju biokemijski poremeaji. U konanici, ovi biokemijski
poremeaji dovode do razvoja klinike slike. Primjerice,
kod Wilsonove bolesti identiciran je gen koji je lokaliziran
na dugom kraku kromosoma 13 (lokus 13q14.3-q21.1).
WB gen kodira protein ATP7B koji je odgovoran za transport bakra kroz Golgijev aparat, kao i za inkorporaciju
bakra u apoceruloplazmin da bi se formirao ceruloplazmin.
Zbog toga kod pacijenata s WB dolazi do smanjene bilijarne ekskrecije bakra. Posljedino dolazi do nakupljanja
bakra u razliitim organima u tijelu, ponajprije u jetri i
mozgu (nucleus caudatus i putamen) te razvoja jetrenog
i/ili neurolokog oblika Wilsonove bolesti (1-6).
137
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 137 - 141
3OK 14 Kalauz.indd 137
20.9.2006 14:25:54
Mirjana Kalauz, Marina Premui Metabolike bolesti jetre
Klinika slika
Wilsonova bolest, hemokromatoza i nedostatak alfa-1-antitripsina jesu autosomno-recesivne bolesti i u naelu
se manifestiraju samo u homozigota te u sloenih heterozigota odnosno osoba koje imaju dva razliita mutirana
alela. Zahvaljujui genetikom testiranju, danas se mnogi
bolesnici s metabolikim jetrenim bolestima otkrivaju u
asimptomatskoj fazi. S druge strane, vrlo je vano poznavati i njihove tipine klinike manifestacije, a one e biti
opisane u odgovarajuim poglavljima.
Tona i pravodobna dijagnoza neizmjerno je vana za sudbinu samog bolesnika i lanova njegove obitelji. Naime,
uestalost asimptomatskih bolesnika s nasljednim bolestima jetre znaajno se poveava kad se bolesnici prospektivno identiciraju obiteljskim ili populacijskim probiranjem. Uvoenjem komercijalnih genetikih testova u
nekim je bolestima analiza gena u potpunosti zamijenila
agresivnije i kompleksnije pretrage. Primjerice, danas
se smatra da kod asimptomatskih homozigota (C282Y/
C282Y) ili sloenih heterozigota (C282Y/H63D) identiciranih s pomou analize mutacije HFE-gena meu braom i
sestrama indeksnog bolesnika s hemokromatozom nema
potrebe za biopsijom jetre. Naime, kod tih pacijenata je
genskom analizom potvrena dijagnoza hemokromatoze i
odmah je indicirana terapijska venepunkcija (1, 2).
Prevencija
Obiteljski probir kod lanova ue obitelji bolesnika s
nasljednom metabolikom bolesti jetre je obvezatan. Vjerojatnost da e se nai homozigot meu braom i sestrama
iznosi 25% kod indeksnog bolesnika (probanda). Danas je
mutacijska analiza jedino pouzdano sredstvo za obiteljsko
probiranje kod Wilsonove bolesti, upotrebljavajui DNK
indeksnog bolesnika kao referentnu.
S druge strane, genetiko testiranje kod hemokromatoze
indicirano je ne samo kod lanova ue obitelji bolesnika
nego se preporuuje rutinski uiniti i svim osobama s
povienom saturacijom transferina i povienim vrijednostima serumskog feritina (populacijski probir) (1, 2).
Prognoza
Pravodobna dijagnoza esto je bitna za prognozu i sudbinu
i bolesnika i lanova njegove obitelji. Primjerice, bolesnici
s hemokromatozom imaju do 200 puta vii rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma. Procjenjuje se da e se
primarni karcinom jetre razviti kod 30% ovih bolesnika. S
druge strane, ako se hemokromatoza rano dijagnosticira
i primjereno lijei, svi bolesnici mogu ivjeti potpuno normalan ivotni vijek. Nadalje, nelijeena Wilsonova bolest
uvijek je smrtonosna. Stoga je vrlo bitno da se s lijeenjem
pone to prije, a najbolje u presimptomatskoj fazi (1-3).
138
Wilsonova bolest
Wilsonova bolest je autosomno-recesivno nasljedni
poremeaj metabolizma bakra koji dovodi do patolokog
nakupljanja bakra u mnogim tkivima i organima s njihovom posljedinom disfunkcijom. Incidencija diljem svijeta
iznosi od 1:30.000 do 1:50.000 uz frekvenciju gena od
1:90 do 1:150. Ipak, izuzetak je Sardinija (1:10.000) (1).
Klinika slika
WB se najee oituje kao jetrena bolest (oko 50%),
neuroloka bolest (oko 40%) te kao psihijatrijski poremeaji
(oko 10%). Kliniki su simptomi vrlo rijetki prije pete
godine ivota, a u veine netretiranih pacijenata razvijaju se simptomi prije etvrtog desetljea ivota. Svi oblici
jetrenih bolesti mogu se dijagnosticirati kod WB: asimptomatsko povienje aminotransferaza; akutni hepatitis;
akutno zatajenje jetre; kronini hepatitis; ciroza jetre sa
svim njezinim komplikacijama. Nerijetko se kod akutnog
hepatitisa razvije teka hemolitika anemija, kao komplikacija oslobaanja velikih koliina bakra iz nekrotinih
hepatocita. Stoga sumnja na WB mora biti prisutna kod
trijasa (visoki ikterus, anemija i relativno niske vrijednosti aminotransferaza), odnosno u svih mladih bolesnika
s kroninim hepatitisom nejasne etiologije. Progresivan
poremeaj motorike glavno je obiljeje neurolokog oblika
WB, a najei simptomi su disartrija, disfagija, apraksija
te sindrom tremora i ukoenosti. I konano, WB se moe
oitovati irokom lepezom psihijatrijskih poremeaja od
vrlo nestabilnog raspoloenja preko depresije sve do psihoze (4-6).
Dijagnostiki postupak se kod WB sastoji od klinike
procjene; laboratorijskih pretraga ukljuivo genetikog
testiranja; radioloke i nuklearnomedicinske obrade; te
histoloke procjene.
Fizikalnim pregledom bolesnika s WB mogu se, pored
uobiajenih znakova uznapredovale jetrene bolesti, utvrditi
i sljedei specini kliniki znakovi:
1. Kayser-Fleischerovi prstenovi koji nastaju zbog nakupljanja bakra u Descemetovoj membrani ronice.
Kliniki se oituju kao zelenosmei pigment u perifernim dijelovima ronice. Prsten se ne moe uvijek otkriti
klinikim pregledom, pa je obvezatan ciljani okulistiki
pregled (engl. slit lamp; svjetiljka s prorezom);
2. nerijetka je i tzv. suncokretna katarakta (engl. sunower);
3. plava diskoloracija baze nokata;
4. sindrom tremora i ukoenosti (tzv. juvenilni parkinsonizam).
Laboratorijskom obradom mogu se utvrditi: sniene vrijednosti serumskog ceruloplazmina; normalne ili sniene
vrijednosti ukupnoga serumskog bakra; poviene vrijed-
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 137 - 141
20.9.2006 14:26:15
nosti tzv. slobodnog bakra u serumu, a ija se vrijednost

moe izraunati tako da se od koncentracije ukupnoga
serumskog bakra oduzme frakcija bakra vezana za ceruloplazmin (0,047 mol Cu / 1 mg ceruloplazmina); poviene
vrijednosti bakra u 24-satnom urinu. I konano, nakon
testne doze penicilamina dolazi do znaajne kupriurije
(tzv. penicilaminski test: izluivanje bakra urinom vee od
25 mol/24 sata nakon primjene 600 do 900 mg penicilamina) (4-7).
Nuno je uiniti MR mozga, a ovisno o njegovu nalazu
mogua je podjela na 3 podgrupe neurolokog oblika WB
(1, 5, 6).
Histoloki nalazi biopsije jetre kod bolesnika s WB
uglavnom su nespecini. Naime, samo kod 10% ovih
bolesnika bojenjem rodaninom ili rubeanskom kiselinom
dijagnosticiraju se patognomonina arina spremita
bakra. Obvezatno se odreuje i koncentracija bakra u
suhom tkivu jetre, koja je kod WB poviena te prelazi 250
g/g suhe teine. Kod pacijenata s WB, a u sluaju kontraindikacije za biopsiju jetre, indiciran je test inkorporacije
radioaktivnog bakra u ceruloplazmin.
Terapija
Penicilamin je terapija izbora kod WB. Potrebno je istodobno davati piridoksin (vitamin B6) u dozi 25 mg/dan
zbog antipiridoksinskog efekta penicilamina. Trientin je
kelirajui agens koji se rabi kod nepodnoljivosti penicilamina. Neki ga autori preporuuju kao inicijalnu terapiju
kod neurolokog oblika WB. U sluaju kontraindikacije i/ili
nepodnoljivosti gore navedenih lijekova indicirani su
cinkovi preparati (cinkov acetat i cinkov sulfat) te amonijaktetratiomolibdat.
Transplantacija jetre je metoda izbora u bolesnika s WB
i akutnim zatajenjem jetre te u bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre. Transplantacijom se ispravlja i
osnovni biokemijski poremeaj koji dovodi do WB.
Dijetetske mjere su takoer vrlo vane kod WB, a sastoje
se u izbjegavanju hrane koja sadrava poviene koliine
bakra (okolada, ljenjaci, orasi, kikiriki, gljive, mahunarke,
soja, prokulica, koljke, iznutrice) i upotrebi deionizirajue
vode (ako je sadraj bakra u gradskoj vodi za pie iznad
0,2 p.p.m.) (1, 4, 6, 8).
Prevencija
Obiteljski probir je obvezatan im se postavi dijagnoza u
indeksnog bolesnika (probanda). Vjerojatnost da e se
nai homozigot meu braom i sestrama iznosi 25%, a
meu djecom 0,5%.
Inicijalno se svim lanovima ue obitelji bolesnika s WB
preporuuje uiniti: ceruloplazmin, kupriemija i kupriurija,
bilirubin, ALP, GGT, AST i ALT; okulistiki pregled. Danas je
mutacijska analiza jedino pouzdano sredstvo za obiteljsko
probiranje, upotrebljavajui DNK indeksnog bolesnika kao
referentnu (1, 5, 6).
Hemokromatoza
Hemokromatoza je autosomno-recesivno nasljedni
poremeaj metabolizma eljeza, koji je obiljeen neprimjereno visokom crijevnom apsorpcijom eljeza iako je
organizam zasien tim metalom. Ona je najea genska
bolest bjelake populacije u sjevernoeuropskim zemljama.
Prevalencija homozigotne bolesti iznosi oko 1:250, uz
frekvenciju gena oko 0,05%. Iako je HFE-gen podjednako
rasporeen meu enama i mukarcima, kod ena se
hemokromatoza znaajno rjee kliniki oituje i dijagnosticira vjerojatno zbog gubitka velikih koliina eljeza za
vrijeme menstruacije, poroaja i dojenja (2).
Etiopatogeneza
Gen za hemokromatozu, nazvan HFE, smjeten je u
kratkom kraku kromosoma 6. Opisano je vie mutacija,
a dvije glavne mutacije odgovorne za hemokromatozu
jesu C282Y:C282Y i C282Y:H63D (C282 je zamjena cisteina tirozinom; H63 je supstitucija aspartata histidinom).
Osnovni poremeaj u hemokromatozi jest poveana crijevna apsorpcija eljeza u odnosu na ukupne zalihe eljeza.
Posljedino dolazi do znaajnog nakupljanja eljeza u
organizmu, poglavito u jetri. Pretpostavlja se da u hepatocitima dolazi do peroksidacije lipida inducirane eljezom,
to uzrokuje oteenje ili smrt hepatocita. Posljedino
dolazi do aktivacije Kupfferovih i stelatnih stanica, to
rezultira patolokom brozom te u konanici razvojem
ciroze jetre (8).
Dijagnostiki postupak sastoji se od klinike procjene;
laboratorijskih pretraga ukljuivo genetikog testiranja;
radioloke obrade; te histoloke procjene. Zahvaljujui
genetikom testiranju i rutinskim ispitivanjima vrijednosti
serumskog eljeza, danas se mnogi bolesnici s hemokromatozom otkrivaju u asimptomatskoj fazi. S druge strane,
vano je poznavati tipine klinike manifestacije hemokromatoze tzv. trijas ciroza, eerna bolest, hiperpigmentacija (bronani dijabetes). Hiperpigmentacija odnosno
njezina bronana boja koe nastaje zbog nakupljanja
melanina, dok njezina siva boja nastaje zbog nakupljanja
eljeza u bazalnom sloju epidermisa. Nerijetko su prisutne
artralgije te gubitak libida i/ili potencije u mukaraca.
Inae, danas je uestalost bolesnika sa eernom bolesti
znaajno manja i u pravilu se dijabetes ne nalazi u odsutnosti ciroze jetre (2, 9).
Laboratorijskom obradom nalaze se poviene vrijednosti
serumskog eljeza i feritina, kao i povieno zasienje
transferina. Uvoenjem komercijalnih genetikih testova,
kod bolesnika s hemokromatozom je analiza gena potpuno
zamijenila neke agresivnije i kompleksnije pretrage. Stoga
se danas smatra da kod asimptomatskih homozigota
(C282Y/C282Y) ili sloenih heterozigota (C282Y/H63D)
identiciranih s pomou analize mutacije HFE-gena meu
braom i sestrama indeksnog bolesnika s hemokromato-
139
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 137 - 141
20.9.2006 14:26:15
zom nema potrebe za biopsijom jetre. Drugim rijeima, kod

tih pacijenata je genskom analizom potvrena dijagnoza
hemokromatoze i odmah je indicirana terapijska venepunkcija (10, 11).
od postupnoga preoptereenja eljezom. U djece koja su

homozigoti za C282Y ili sloeni heterozigoti svake godine
valja mjeriti razine feritina i provoditi terapijske venepunkcije kada se one povise.
Tijekom izvoenja biopsije jetre treba uzeti dovoljno tkiva za

histoloku analizu i za biokemijsko mjerenje koncentracije
eljeza u jetrenom tkivu (engl. hepatic iron concentration;
HIC). eljezo se u pravilu nakuplja u periportalnim hepatocitima, a Perlovo berlinsko modrilo rabi se za odreivanje
i lokalizaciju nakupina eljeza. U sluaju kontraindikacije
za biopsiju jetre preporuuje se za kvanticiranje koncentracije eljeza u jetrenom tkivu uiniti CT jetre, MR jetre i/ili
testiranje magnetske osjetljivosti. Inae, kod pacijenata s
hemokromatozom i razvijenom cirozom jetre obvezatno je,
zbog izrazito visokog rizika od razvoja hepatocelularnog
karcinoma, svakih 6 mjeseci uiniti ultrazvuni pregled
jetre te odrediti vrijednosti AFP-a (10-12).
Neki autori preporuuju genetiko testiranje svim osobama

s povienom saturacijom transferina i povienim vrijednostima serumskog feritina (populacijski probir) (2, 9, 10).
Terapija
Etiopatogeneza
Terapijska venepunkcija zlatni je standard terapije hemokromatoze. Standardna doza pune krvi (500 ml) sadrava
200 do 250 mg eljeza. Veina bolesnika dobro podnosi
jednu venepunkciju na tjedan, a koju treba provoditi sve
dok hematokrit ne padne ispod 37%. Mlai bolesnici
mogu podnijeti uzimanje i 2 do 3 doze pune krvi na tjedan.
S ciljem praenja terapijskog odgovora preporuuje se
provjeriti zasienje transferina i razine feritina u serumu
svaka 2 do 3 mjeseca. Kad se zalihe eljeza iscrpe,
odnosno kad se dosegnu vrijednosti feritina ispod 50
ng/mL uz zasienje transferina ispod 50%, indicirana je
venepunkcija odravanja od jedne doze pune krvi svaka 2
do 3 mjeseca.
Gen za AAT nalazi se na dugom kraku kromosoma 14.

AAT je vrlo polimorfni glikoprotein, ija je glavna funkcija
inhibicija proteaza i zato se oznauje kraticom Pi (engl.
protease inhibitor, Pi). Normalni fenotip je PiMM, a dva
najea Pi-fenotipa povezana s nedostatkom AAT su
Z i S-fenotip. PiZZ-fenotip rezultat je tokaste mutacije
odnosno supstitucije lizina umjesto glutamata, a udruen
je s tekim decitom AAT-a. S druge strane, patogeneza
AAT-a nije potpuno razjanjena. Naime, premda sve osobe
sa ZZ-genotipom nakupljaju AAT u hepatocitima, u 20 do
40% njih razvija se kliniki znaajna jetrena bolest, a u
15% novoroenadi sa Z-fenotipom razvija se neonatalni
hepatitis. Vjerojatni uzrok tomu je u postojanju dodatne
genske predispozicije, kao primjerice poremeaja imunosnog sustava (13).
Kod bolesnika koji ne podnose venepunkciju i/ili imaju

dominantne srane manifestacije bolesti primjenjuje se
desferoksamin, dok je transplantacija jetre metoda izbora
u bolesnika s terminalnim stadijem jetrene bolesti. I
konano, vano je izbjegavati hranu koja sadrava vee
koliine eljeza (pinat, kiseli kupus, alkohol, iznutrice i
jetra, krvavice, umanjak jaja) (2).
Prevencija
Uvoenjem komercijalno dostupne genetike pretrage
na mutacije C282Y i H63D obiteljski probir je obvezatan.
Ovom pretragom lanovi obitelji bolesnika dobiju pouzdanu informaciju o svom statusu (normalan; heterozigot;
homozigot). Vjerojatnost da e se nai homozigot meu
braom i sestrama iznosi 25% kod indeksnog bolesnika.
lanovi obitelji koji su genetikom analizom identicirani
kao homozigoti moraju se redovito kontrolirati glede eventualnog fenotipskog razvoja bolesti.
Inicijalno se svim lanovima ue obitelji bolesnika s
hemokromatozom preporuuje uiniti: KKS, Fe, TIBC,
feritin, saturaciju transferina, bilirubin, AF, GGT, AST i ALT.
Osobe koje su heterozigoti za C282Y nisu u opasnosti
Nedostatak alfa-1-antitripsina
Nedostatak alfa-1-antitripsina (AAT) jest autosomno-recesivno nasljedni poremeaj koji se oituje razliitim jetrenim
bolestima i emzemom plua. Frekvencija Z-alela iznosi u
bjelakoj populaciji sjevernoeuropskih zemalja oko 2,5%, a
u SAD-u oko 1%. Zanimljivo je da se PiZZ-fenotip praktiki
nikada ne nalazi u crnakoj populaciji i u Japanaca (3).
Dijagnostiki postupak se kod AAT-a sastoji od klinike, laboratorijske, radioloke i histoloke procjene. Razliiti oblici jetrenih bolesti mogu se dijagnosticirati kod nedostatka
AAT-a: neonatalni hepatitis; neonatalna kolestaza; akutni
hepatitis; kronini hepatitis; ciroza jetre sa svim svojim komplikacijama. Ipak, najee se prezentira ve
prvih tjedana ivota pod klinikom slikom neonatalnog
hepatitisa. S druge strane, pluna bolest se kliniki
znaajno ee prezentira kod odraslih bolesnika (3, 13).
Laboratorijskom obradom moe se utvrditi sniena koncentracija serumskog alfa-1-antitripsina, dok je u elektroforezi proteina smanjena frakcija alfa-1-globulina. Pored
ultrazvunog pregleda abdomena i ezofagogastroduodenoskopije (detekcija varikoziteta jednjaka i/ili portalne
hipertenzivne gastropatije), obvezatna je radioloka i
pulmoloka obrada respiratornog sustava. I konano,
biopsijom jetre vericira se specian histoloki nalaz:
citoplazmatske inkluzije alfa-1-antitripsina u hepatocitima
(PAS-pozitivne i na dijastazu rezistentne inkluzije) (3, 14).
140
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 137 - 141
20.9.2006 14:26:15
Terapija
Prevencija
Jetrena se bolest lijei transplantacijom jetre ime primatelj organa poprima Pi-fenotip davatelja. Nedostatak
AAT-a u pluima moe se suzbijati njegovom redovitom
nadoknadom. U novije se vrijeme daje iv. pripravak dobiven tehnikama rekombinirane DNK. Nudan je prestanak
puenja (3, 15).
Ako je serumska koncentracija alfa-1-antitripsina sniena

i/ili ako je klinika slika vrlo sugestivna na nedostatak
AAT-a, indicirano je izoelektrofokusiranje s ciljem utvrivanja Pi-fenotipa.
S obzirom na visoku incidenciju u vedskoj se, prije nekoliko godina, screening poeo provoditi kod novoroenadi.
Meutim, novoroenaki probir je naprasno prekinut zbog
neoekivanih psihikih reakcija i psiholokih problema
koje je sama spoznaja o dijagnozi nedostatka AAT-a izazvala u obitelji bolesnika (3, 15).
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
ROBERTS EA, SCHILSKY ML. A practice guideline on

Wilsons disease. Hepatology 2003; 37:1475-92.
TAVIL AS. Diagnosis and management of hemochromatosis:
AASLD practice guideline. Hepatology 2001; 33:1321-8.
ROSEN HR, SCHWARTZ JM. Alpha-1 antitrypsin deciency
and other metabolic liver disease - u Friedman LS, Keeffe
EB. Handbook of liver disease. Churchill Livingstone 2004;
237-47.
HUSTER D, HOPPERT M, LUTSENKO S i sur. Defective
cellular localization of mutant ATPB7 in Wilsons disease
patients and hepatoma cell lines. Gastroenterology 2003;
124:335-45.
LOUDIANOS G, GITLIN JD. Wilsons disease. Semin Liver
Dis 2000; 353-64.
VUCELI B.: Ponovni posjet Wilsonovoj bolesti. Lije Vjesn
2000; 122:90-3.
OSTOJI R, DEDI PLAVETI N, GRANI P i sur. Hypogonadism in 15-year-old patient with Wilsons disease:
Regression of structural and functional abnormalities of
the hypothalamic region after D-penicillamine treatment.
Coll Antropol 2006; 30: (u tisku).
DURAND F, BERNUAU J, GIOSTRA E i sur. Wilsons disease
with severe hepatic insuciency: benecial effects of early
administration of D-penicillamine. Gut 2001; 48:849-52.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
BEUTLER E, FELITTI VJ, KOZIOL JA i sur. Penetrance of the

845 G-A (C282Y) hereditary hemochromatosis mutation.
Lancet 2002; 359:211-8.
BEATON M, GUYADER D, DEUGNIER Y i sur. Non-invasive
prediction of cirrhosis in C28Y-linked hemochromatosis.
Hepatology 2002; 36:673-8.
ZOLLER H, MCFARLANE I, THEURL I i sur. Primary iron overload with inappropriate hepcidin expression in V162del
ferroportin disease. Hepatology 2005; 42: 466-72.
MORRISON ED, BRANDHAGEN DA, PHATAK PD i sur.
Serum feritin level predicts advanced hepatic brosis
among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis.
Ann Intern Med 2003; 138:627-33.
PERLMUTTER DH. Liver injury in alpha-1 antitrypsin deciency: an aggregated protein induces mitochondrial injury. J Clin Invest 2002; 110:1579-83.
RUDNICK DA, PERLMUTTER. Alpha-1 antitrypsin deciency: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in
genetic liver disease. Hepatology 2005; 42:514-21.
KREN BTK, CHOWDHURY NR, CHOWDURY JR, STEER CJ.
Gene therapy as an alternative to liver transplantation.
Liver Transplantation 2002; 8:1089-109.
141
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 137 - 141
20.9.2006 14:26:15
EPIRAMAT tablete 60 x 25 mg
Zatitimo najvrijednije!
Indikacije:
monoterapija i dodatna terapija epilepsija (parcijalne konvulzije i
generalizirani tonicko - klonicki napadi, Lennox-Gastautov sindrom) kod
odraslih i djece starije od 2 godine
prevencija migrene kod odraslih i adolescenata starijih od 16 godina kao
druga linija
PLIVA HRVATSKA d.o.o., Ulica grada Vukovara 49, 10000 Zagreb, Hrvatska; Tel: + 385 1 37 20 000, Faks: + 385 1 61 11 835; www.pliva.hr, www.plivamed.net; 09-06-EPI-03-NO/044-06/09-07
20.9.2006 14:26:15
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Komplikacije ciroze jetre

Complications of Liver Cirrhosis
Marko Duvnjak, Neven Bari
Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog i Stomatolokog fakulteta
Sveuilita u Zagrebu
KB Sestre milosrdnice
10000 Zagreb, Vinogradska c. 29
Saetak
Summary
Ciroza jetre, zadnji stadij kronine jetrene

bolesti, ima za posljedicu niz patoziolokih poremeaja i
klinikih manifestacija, koje se kod pojedinog bolesnika javljaju
samostalno ili u razliitim kombinacijama. U tekstu su detaljno
opisane patoziologija, dijagnostika i posljednje smjernice za
lijeenje portalne hipertenzije i krvarenja iz varikoziteta jednjaka te ascitesa, spontanoga bakterijskog peritonitisa, portalne
encefalopatije, hepatorenalnog sindroma, hepatopulmonalnog
sindroma i hepatocelularnog karcinoma.
Cirrhosis, the end stage of chronic liver disease, results in a broad range of pathophysiologic abnormalities
and clinical manifestations, presenting either separately or in
various combinations in an individual patient. Pathophysiology,
diagnosis and latest guidelines for management of portal hypertension with variceal hemorrhage, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome,
hepatopulmonary syndrome, and hepatocellular carcinoma are
each discussed in detail.
Kljune rijei: portalna hipertenzija, krvarenje iz varikoziteta, ascites, spontani bakterijski peritonitis, jetrena encefalopatija, hepatorenalni sindrom, hepatopulmonalni sindrom,
hepatocelularni karcinom
Key words: portal hypertension, variceal hemorrhage, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, hepatic encephalopathy,
hepatorenal syndrome, hepatopulmonary syndrome, hepatocellular carcinoma
Portalna hipertenzija i krvarenje

iz varikoziteta jednjaka
Patoziologija portalne hipertenzije
Protok krvi kroz jetru u normalnim okolnostima iznosi oko
1,5 L/min, od ega dvije treine protoka i oko polovice
opskrbe jetre kisikom otpada na portalni krvotok. Dobro
oksigenirana krv hepatalne arterije mijea se potpuno
unutar jetrenih sinusoida sa slabo oksigeniranom portalnom venskom krvi. Nakon sinusoida krv odlazi u
hepatalne venule, hepatalne vene i napokon u donju
uplju venu. Kretanje krvi u portalnome venskom sustavu
odrava portalni gradijent tlaka, tj. razlika tlakova izmeu
portalnog i sistemskoga venskog sustava. Taj gradijent
tlaka je, prema Ohmovu zakonu, jednak umnoku portalnog protoka i krvoilnog otpora tom protoku. Porast
portalnog tlaka moe prema tomu biti prouzroen ili
porastom portalnog protoka ili porastom otpora u portalnoj veni.
S obzirom na mjesto najveeg otpora portalnomu protoku
portalna hipertenzija moe biti prehepatalna, intrahepa-
talna i posthepatalna. Intrahepatalna portalna hipertenzija nadalje se dijeli, takoer s obzirom na mjesto najveeg
otpora, na presinusoidnu, sinusoidnu i postsinusoidnu. U
nastanku povienoga sinusoidnog otpora u cirozi glavnu
ulogu imaju poremeaj grae jetre uzrokovan razliitim
stupnjem broze i regeneratornim vorovima te poveanje
hepatocita zbog nakupljanja masti i proteina. Takoer je
prisutna i presinusoidna komponenta otpora, povezana s
upalom ili brozom u portalnim prostorima. U alkoholnoj
bolesti jetre prisutne su i perivenularna broza i centralna
hijalina skleroza, obje odgovorne za postsinusoidnu komponentu portalne hipertenzije. Postoje podaci koji upuuju
na to da u razvoju portalne hipertenzije odreenu ulogu
imaju i dinamiki, kontraktilni imbenici koji povisuju
tonus krvnih ila u jetri, a podloni su djelovanju vazoaktivnih humoralnih tvari. Njih predstavljaju miobroblasti,
stanice koje nastaju diferencijacijom aktiviranih stelatnih
stanica smjetenih u Disseovim prostorima. Humoralni
imbenici koji poveavaju intrahepatalni otpor jesu endotelini te relativni nedostatak duinog oksida (NO). NO,
uz smanjenje otpora sinusoida, ima i antibrotski i antitrombotski uinak. Izgleda da mjesto glavnog otpora u
cirotinoj jetri varira ovisno o stadiju bolesti, tj. aktivnosti
same upale te stupnju broze jetre.
143
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
3OK 15 Duvnjak.indd 143
20.9.2006 14:26:31
M. Duvnjak, N. Bari Komplikacije ciroze jetre
Kada portalni tlak dosegne kritinu vrijednost (portalna

hipertenzija denira se inae kao gradijent tlaka hepatalne vene >5 mmHg), poinju se razvijati portosistemne
kolaterale. Glavne kolaterale ine varikoziteti jednjaka i
eluca, hemoroidi, rekanalizirana umbilikalna vena (koja
komunicira s venama trbune stijenke) i retroperitonealne
vene te mjesta prethodnih abdominalnih operacija (npr.
ileostoma). Oekivalo bi se da e razvoj kolaterala dekompresijom sniziti portalni tlak, ali, paradoksalno, broj i
veliina kolaterala proporcionalni su stupnju povienja
portalnog tlaka. Uzrok tomu je injenica da za vrijeme
razvoja kolaterala dolazi do kompenzatornog poveanja
splanhnikog arterijskog protoka, odnosno dotoka krvi u
sustav portalne vene, ime se odrava portalna hipertenzija. Glavnim humoralnim posrednicima splanhnike
vazodilatacije u portalnoj hipertenziji smatraju se NO i
prostaciklin.
U portalnoj hipertenziji prokrvljenost jetre portalnom krvi
je zbog kolateralnog krvotoka smanjena i moe biti zanemariva. U uznapredovaloj portalnoj hipertenziji protok u
kolateralnoj cirkulaciji moe iznositi vie od 90% ukupnog
protoka u portalnome sustavu. U takvim okolnostima
otpor kolateralne cirkulacije znaajno pridonosi ukupnom
otporu u portalnome krvotoku i time portalnomu tlaku.
U regulaciji tonusa kolaterala, kao i u njihovu nastanku,
vanu ulogu takoer ima NO te vazokonstriktorno djelatni
serotonin.
U uznapredovaloj cirozi jetre protok u portalnoj veni moe
ak biti i obrnutog smjera. To se dogaa kada hepatalna
arterijska krv nailazi na vei otpor u svom toku kroz sinusoide od otpora u portalnim venskim ograncima. Zbog
toga dolazi do smanjene perfuzije jetre arterijskom krvi,
to je povezano s visokim rizikom od daljnjeg slabljenja
jetrene funkcije i nastanka portalne encefalopatije.
Dakle, smatra se da je poveani otpor portalnomu
protoku glavni uzrok i pokreta portalne hipertenzije
uzrokovane cirozom, a poveani splanhniki arterijski
protok pridonosi odranju povienoga portalnog tlaka (1).
Poveani splanhniki protok krvi u portalnoj hipertenziji
u stvari je dio generalizirane hiperdinamske cirkulacije.
Njezine su znaajke povean srani minutni volumen
i snien arterijski krvni tlak. Povean minutni volumen
posljedica je poviene srane frekvencije i poveanog
ukupnog volumena krvi, a snien krvni tlak rezultat je
smanjenoga sistemskog otpora zbog periferne arterijske
vazodilatacije. Te hemodinamske promjene objanjavaju
se trenutano dvjema suprotstavljenim teorijama. Prema
prvoj neki imbenici povezani s cirozom ili portosistemnim shuntovima uzrokuju arterijsku vazodilataciju,
ponajprije u splanhnikoj cirkulaciji, to dovodi do kompenzatornog poveanja minutnog volumena. Prema
drugoj retencija natrija i vode dovodi do porasta krvnog
volumena, porasta minutnog volumena i kompenzatorne
periferne vazodilatacije. Podaci iz hemodinamskih studija
sa selektivnim i neselektivnim beta-blokatorima upuuju
na ulogu i poveanoga minutnog volumena (posredovanog 1-receptorima) i splanhnike vazodilatacije na razini
arteriola (posredovane 2-receptorima).
144
Patoziologija varikoziteta jednjaka i

eluca
Varikoziteti jednjaka su proirene vene koje se proteu od
lamine proprije do submukoze jednjaka. Najizraeniji su
2 do 3 cm iznad gastroezofagealnog spoja. Opskrbljuju
ih v. gastrica sinistra i vv. gastricae breves (izlaze iz v.
lienalis), a putem perforirajuih vena komuniciraju s paraezofagealnim spletom vena te se dreniraju u v. azygos.
Varikoziteti jednjaka esto se nastavljaju u varikozitete
kardije i fundusa eluca, ali varikoziteti u fundusu, corpusu i antrumu eluca mogu biti prisutni i bez varikoziteta
jednjaka. Varikoziteti u fundusu eluca imaju posebno
visok rizik od krvarenja.
Portalnu gastropatiju karakterizira proirenje kapilara i
vena u mukozi i submukozi eluca s prateom blagom
upalom sluznice. Endoskopski, sluznica izgleda kao
mozaini ili snake skin (zmijska koa) uzorak u blagom
obliku gastropatije, a u tekom obliku se uz to nalaze i
difuzne krvaree erozije. Portalna gastropatija uzrokuje
10 do 20% svih akutnih krvarenja u bolesnika s portalnom hipertenzijom, a est je uzrok i kroninoga gubitka
krvi. Ve u blagoj portalnoj gastropatiji krvarenje se javlja
u oko 30% bolesnika, dok je u onih s tekom gastropatijom akutno krvarenje prisutno u 60%, a kronino u vie
od 90% bolesnika.
Varikoziteti jednjaka rupturiraju najee u okolici gastroezofagealnog spoja. Rizik od rupture je to vei to je
variks vei i njegova stijenka tanja, a portalni tlak vii.
Variksi se klasiciraju prema Beppuu u tri stupnja:
1. stupanj oznaava male varikozitete jednjaka koji nestaju na insuaciju zraka;
2. stupanj oznaava srednje velike tortuozne varikse koji
zauzimaju manje od treine lumena jednjaka, a kao
3. stupanj klasiciraju se veliki konuirajui variksi koji
zauzimaju vie od treine lumena.
Posebno se jo gleda prisutnost tzv. crvenih pjega i
modrica na varikozitetu (cherry red spots i red wale
markings) koji znae lokalnu slabost stijenke (variksi
na samim variksima) te oznaavaju dodatan rizik od rupture. to se tie tlaka, varikoziteti gotovo nikad ne krvare
kod gradijenta tlaka hepatalne vene ispod 12 mmHg.
Nesteroidni antiinamatorni lijekovi mogu inducirati krvarenje iz varikoziteta te se ne preporuuju kod bolesnika
s portalnom hipertenzijom. Postoje pretpostavke i o ulozi
bakterijskih infekcija u precipitiranju krvarenja.
Klinika slika i dijagnostika

Prisutnost portalne hipertenzije moe se prvi put manifestirati krvarenjem iz gastrointestinalnog trakta ili pak
drugim komplikacijama jetrene bolesti (ascites, edemi,
ikterus, encefalopatija i dr.). Krvarenje iz varikoziteta
najee se manifestira hematemezom i melenom, a
rijetko melenom ili hematokezijom. Znakovi portalne hipertenzije su oni koji upuuju na hiperdinamski krvotok:
topla koa, ubrzan puls, nizak tlak (sistoliki ispod
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:04
100110 mmHg), te splenomegalija s hipersplenizmom i

dilatirane vene trbune stijenke.
Znakovi portalne hipertenzije na abdominalnom ultrazvuku su proirenje promjera portalne vene iznad 13 mm,
prisutnost portosustavnih kolaterala, hepatofugalni protok
u portalnoj veni, odsutnost promjena irine portalne vene
pri respiraciji, smanjen volumni protok u portalnoj veni te
splenomegalija.
Lijeenje
Glavni ciljevi terapije krvarenja zbog portalne hipertenzije
su prevencija prve epizode krvarenja, kontrola akutnog
krvarenja te prevencija ponovnog krvarenja (2).
Prevencija prve epizode krvarenja (primarna prolaksa)
Gastroezofagealni varikoziteti nastaju u oko 50% bolesnika s cirozom, od kojih 30% prokrvari unutar 2 godine od
njihove dijagnoze. Uznapredovalost jetrene bolesti korelira
s veliinom varikoziteta i neovisan je prediktor krvarenja,
a najvei rizik od prvog krvarenja je unutar prve godine od
otkrivanja bolesti.
Kod svih bolesnika s cirozom ili sumnjom na cirozu
treba uiniti gastroskopiju i utvrditi postojanje varikoziteta.
Neselektivni -blokatori (propranolol, nadolol) smanjuju
rizik od prvog krvarenja iz varikoziteta kod bolesnika sa
srednje velikim i velikim variksima jednjaka. Doza se
postupno povisuje do smanjenja srane frekvencije za
25% u odnosu na temeljnu ili sniavanja gradijenta tlaka
hepatalne vene ispod 12 mmHg. Dvogodinji rizik od prvog
krvarenja u bolesnika s velikim variksima smanjuje se
tako s oko 30% na oko 15%. Postoje naznake da primjena
neselektivnih -blokatora kod bolesnika s malim variksima jednjaka spreava poveanje variksa i krvarenje, no
potrebne su daljnje studije za dokazivanje te tvrdnje. Kombinacija -blokatora s nitratima ili spironolaktonom nije se
pokazala uinkovitijom od monoterapije -blokatorima.
Endoskopsko podvezivanje varikoziteta jednjaka gumenim
prstenovima (band ligatura) jednako je uinkovito u prevenciji prvog krvarenja kao i neselektivni -blokatori. Ipak,
postoji rizik od fatalnog krvarenja vezan uza sam postupak
te se jedino preporuuje za bolesnike sa srednjim ili velikim variksima koji ne podnose ili imaju kontraindikaciju za
-blokatore. Zasad nema studija koje bi usporedile kombinaciju neselektivnih -blokatora i band ligature sa svakim lijeenjem zasebno, niti onih koje istrauju prolaksu
krvarenja iz varikoziteta eluca.
Kontrola akutnog krvarenja
Krvarenje iz variksa odgovorno je za 20-30% smrti bolesnika s cirozom. 5-8% bolesnika umire unutar 48 sati od
poetka krvarenja, a smrtnost unutar 6 tjedana je 15-17%.
Najvaniji prediktor preivljenja je odranost jetrene funkcije, no zasad nema adekvatnog modela za predvianje
preivljenja.
Kod bolesnika s akutnim krvarenjem iz varikoziteta prvi je
cilj postizanje hemodinamske stabilnosti. Ona se postie

nadoknadom volumena plazmatskim ekspanderima i
transfuzijama koncentriranih eritrocita s ciljem odravanja
vrijednosti hemoglobina oko 80 g/L. Endoskopska terapija u kombinaciji s vazokonstriktornim lijekovima terapija
je izbora za zaustavljanje krvarenja iz varikoziteta. Kod
suspektnog krvarenja iz varikoziteta vazoaktivni lijekovi
terlipresin ili oktreotid (100 g u bolusu, zatim 50 g/h)
uvode se to je prije mogue (prije endoskopije) i nastavljaju se kod svih bolesnika 3-5 dana (optimalno trajanje
terapije jo nije utvreno). Oktreotid smanjuje otputanje
vazodilatativnih tvari te ima izravno vazokonstriktorno
djelovanje. Nakon hemodinamske stabilizacije izvodi se
endoskopija. Kod bolesnika s cirozom 60-80% krvarenja
iz gornjega gastrointestinalnog trakta su krvarenja iz
variksa jednjaka, a 7% iz variksa eluca; u 5-20% uzrok je
portalna gastropatija, a rjei uzrok krvarenja su peptiki
ulkusi i Mallory-Weissove laceracije. Krvarenje se pripisuje
variksima ako se opaa nepulzirajui venski mlaz aktivnog
krvarenja, blago otjecanje krvi kroz jednjak ili ugruak koji
prilijee uz variks. Podvezivanje varikoziteta je preporueni
oblik endoskopske terapije, a skleroterapija se izvodi ako
se ligatura ne moe izvesti. ini se da nakon skleroterapije
ostaje povien gradijent tlaka hepatalne vene te je vea
uestalost ranoga ponovnog krvarenja (3). Za krvarenje
iz varikoziteta eluca preporuuje se endoskopska terapija tkivnim athezivom (N-butil-cijanoakrilat). U masivnom
krvarenju kao privremeno rjeenje do denitivnog zbrinjavanja moe se provesti balonska tamponada (maksimalno
tijekom 24 h).
Antibiotska prolaksa znatno smanjuje uestalost bakterijskih infekcija i ranoga ponovnog krvarenja te se uvodi
odmah nakon prijma u bolnicu (noroksacin 400 mg/dan
tijekom 7 dana). Bolesnicima u kojih se razvije encefalopatija daje se laktuloza, no nema podataka o njezinoj
korisnosti u prevenciji encefalopatije.
Neuspjeh primarne terapije rjeava se ponovnim endoskopskim pokuajem ili transjugularnim intrahepatalnim
portosistemskim shuntom (TIPS).
Prevencija ponovnog krvarenja
(sekundarana prolaksa)
Nakon prvog krvarenja najvei rizik od ponovnog krvarenja
je u satima i danima nakon akutnog krvarenja. imbenici
rizika od ranoga ponovnog krvarenja su trombocitopenija,
encefalopatija, ciroza alkoholne geneze, krvarenje iz variksa eluca, aktivno krvarenje pri endoskopiji te visoki gradijent tlaka hepatalne vene. Unutar 6 tjedana uestalost
ponovnog krvarenja je 30-40%, od ega je polovica unutar
tjedan dana. Uestalost ponovnog krvarenja unutar godine
dana iznosi 55-67% kod nelijeenih bolesnika, 20-43%
kod band ligature, 12-22% kod TIPS-a, 11-31% kod distalnoga splenorenalnog shunta te 7-13% kod bolesnika
kod kojih je mjerenjem gradijenta tlaka hepatalne vene
utvren odgovor na farmakoloku terapiju (4).
Sa sekundarnom prolaksom treba poeti to ranije, od
estog dana nakon epizode krvarenja. Ako nije bilo primarne prolakse, uvodi se neselektivni beta-blokator ili
145
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:04
se provodi band ligatura, a vjerojatno je najbolja njihova

kombinacija (nema jo denitivne potvrde u studijama).
Kod bolesnika koji jesu na beta-blokatorima i prokrvare
te kod onih koji imaju kontraindikaciju ili ne toleriraju
beta-blokator treba uiniti band ligaturu. Kod neuspjeha
endoskopske i farmakoloke terapije u prevenciji ponovnog
krvarenja kod Childovih A/B bolesnika uinkoviti su TIPS ili
kirurki shuntovi (distalni splenorenalni shunt ili 8mm
H-presadak). Kod Childovih B/C bolesnika treba razmotriti
mogunost transplantacije jetre, a TIPS se moe iskoristiti
kao privremeno rjeenje. Kod bolesnika koji su krvarili iz
varikoziteta eluca preporuuju se N-butil-cijanoakrilat,
beta-blokatori ili TIPS. Kod bolesnika s krvarenjem zbog
portalne gastropatije indicirani su beta-blokatori, a u
sluaju njihove kontraindikacije ili neuspjeha treba razmotriti izvoenje TIPS-a ili kirurkog shunta.
Ascites
Ascites oznaava patoloko nakupljanje tekuine u trbunoj
upljini i najea je komplikacija ciroze jetre. U priblino
50% bolesnika s kompenziranom cirozom razvije se ascites tijekom desetogodinjeg praenja. Pojava ascitesa u
bolesnika s cirozom znai lou prognozu i oko 50% tih bolesnika umire u roku od dvije godine nakon pojave ascitesa.
Transplantacija jetre uvelike je poboljala prognozu.
Patoziologija ascitesa
Nastanak ascitesa kod bolesnika s cirozom jetre posljedica je sloenoga patoziolokog mehanizma koji ukljuuje
poremeaje portalne i sistemske cirkulacije te niz
poremeaja bubrene funkcije. Nije potpuno razjanjeno
koji patogenetski imbenik pokree slijed dogaaja koji u
konanici dovode do stvaranja ascitesa. Danas je najire
prihvaena teorija o perifernoj arterijskoj vazodilataciji.
Prema toj teoriji, poetni dogaaj pri nastanku ascitesa
je sinusoidna portalna hipertenzija koja (poveavajui
sintezu NO) dovodi do dilatacije splanhnikih i sistemskih
arteriola. Dilatacija splanhnikih arteriola omoguuje znatan porast dotoka krvi u splanhniku mikrocirkulaciju, to
pogoduje pojaanom stvaranju limfe, a s druge strane
bitno poveava kapacitet sistemskog krvotoka, to ima za
posljedicu smanjenje arterijskog intravaskularnog volumena. To uzrokuje stimulaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog i simpatikog sustava te oslobaanje antidiuretskog
hormona (ADH), to dovodi do retencije natrija i vode
u bubrezima. Meutim, u uznapredovaloj bolesti retinirana tekuina nedostatno popunjava proirene arterije
jer se zbog poremeene Frank-Starlingove ravnotee ne
moe zadrati u intravaskularnom prostoru, ve dolazi do
ekstravazacije tekuine i pojaanog stvaranja limfe. Ascites nastaje kada koliina stvorene limfe u trbunoj upljini
nadmai resorptivnu sposobnost limfnog sustava.
146
Dijagnostika ascitesa
Prisutnost ascitesa utvruje se zikalnim pregledom
ili slikovnim tehnikama. U sluajevima kada je ukupna
koliina vea od 1500 do 2000 mL, ascites se moe dokazati u leeem poloaju perkusijom i pomakom mukline
pri premjetanju u boni poloaj. Manja koliina ascitesa
moe se dokazati pregledom bolesnika u poloaju koljeno-lakat pri emu se tekuina skuplja u prednjem dijelu
trbuha oko umbilikusa te se u tom podruju perkutira
muklina. Minimalne koliine ascitesa najbolje se dokazuju
UZ pregledom abdomena. Nakon to se utvrdi prisutnost
ascitesa, osnovno je utvrditi njegov uzrok, o emu ovisi
i uspjenost lijeenja. Veina bolesnika (85%) koji se
prezentiraju ascitesom ima cirozu jetre, dok u preostalih
15% nastanak ascitesa nije vezan za tu bolest (karcinoza i
tuberkuloza peritoneuma, dekompenzacija srca, nefrotski
sindrom itd.). Valja imati na umu da istodobno moe
postojati vie uzroka ascitesa (5%). Diferencijalnodijagnostika evaluacija bolesnika s ascitesom zapoinje detaljnom
anamnezom s posebnim osvrtom na rizine faktore za
nastanak jetrene bolesti. Kod svakog bolesnika s cirozom
i ascitesom treba uiniti ultrazvuk abdomena kako bi se
otkrilo eventualno postojanje hepatocelularnog karcinoma
(HCC) i iskljuila tromboza portalne ili hepatalnih vena.
Abdominalna paracenteza s analizom ascitesa izrazito
je korisna u postavljanju konane dijagnoze i izvodi se
u svih bolesnika s novonastalim ascitesom (5). Iako je
koagulopatija u sklopu ciroze dosta esta pojava, krvarenje je izrazito rijetka komplikacija paracenteze. Stoga
kod tih bolesnika nije opravdana prolaktika primjena
svjee smrznute plazme ili trombocita prije paracenteze.
Paracenteza se ne izvodi u bolesnika s koagulopatijom
samo ako je ona praena kliniki jasnom brinolizom ili
diseminiranom intravaskularnom koagulacijom (DIK) (6). U
bolesnika s cirozom ascites izgleda kao prozirna ukasta
tekuina. Osnovni parametri koji se odreuju u ascitesu
jesu ukupni broj stanica, broj polimorfonukleara (PMN),
koncentracija ukupnih proteina i albumina. Neincirani
ascites u bolesnika s cirozom najee ima obiljeja transudata, s koncentracijom ukupnih proteina manjom od
25 g/L te brojem PMN-a manjim od 250/mm3. Bolesnici s
niskom koncentracijom ukupnih proteina u ascitesu (ispod
10-15 g/L) imaju relativno velik rizik od razvoja spontanoga
bakterijskog peritonitisa (SBP), dok broj PMN-a iznad 250/
mm3 upuuje na postojanje SBP-a. Serum-ascites gradijent albumina (razlika koncentracija albumina u serumu
i ascitesu u uzorcima uzetim istog dana) daje korisnije
informacije o etiologiji ascitesa nego ukupne vrijednosti
proteina. Smatra se da bolesnici sa serum-ascites gradijentom albumina veim od 11 g/L imaju ascites povezan
s portalnom hipertenzijom (ciroza, kongestivno zatajenje
srca, tromboza portalne ili hepatalne vene, masivne
jetrene metastaze, alkoholni hepatitis, akutna masna jetra
u trudnoi i sl.), a oni s niim gradijentom imaju ascites
zbog drugih razloga (nefrotski sindrom, karcinomatoza i
TBC peritoneuma, pankreatitis, bilijarni ascites, bolesti
vezivnog tkiva, crijevna opstrukcija/infarkt). Kod sumnje
na infekciju ascitesa (vruica, bol u abdomenu, naglo nastala encefalopatija ili bubrena insucijencija) potrebno je
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:05
uiniti i kulturu ascitesa. Najpouzdaniji rezultati postiu se

inokulacijom 10 mL ascitesa u boice s tekuom hranjivom
podlogom za hemokulturu, i to odmah nakon paracenteze.
ak i tada se u oko 20% sluajeva SBP-a dobiju negativne
kulture. Taj postotak znatno je vei ako se ascites nasauje
na standardne kulture s odgodom (oko 50%). Nadalje se
u odabranim sluajevima moe uiniti biokemijska (LDH,
glukoza, amilaza, trigliceridi, bilirubin, adenozin deaminaza,
CEA) i citoloka (maligne stanice) analiza ascitesa. Kultura
na M. tuberculosis radi se samo kod bolesnika kod kojih
postoji visoki stupanj sumnje na tuberkulozu peritoneuma.
Ako se izvode opetovane terapijske paracenteze, dovoljno je
odreivati samo ukupni broj stanica i PMN-a (7).
Terapija
Terapijski pristup bolesniku s ascitesom ovisi o uzroku nastanka. Serum-ascites gradijent albumina pomae ne samo
u postavljanju tone dijagnoze nego i u donoenju strategije
lijeenja ascitesa. Bolesnici s niskim gradijentom albumina
najee nemaju portalnu hipertenziju i ne odgovaraju
na restrikciju unosa natrija i diuretsku terapiju, dok oni s
visokim gradijentom imaju portalnu hipertenziju i najee
povoljno reagiraju na te terapijske mjere. Osnovu lijeenja
bolesnika s ascitesom u sklopu ciroze ini ogranienje
unosa natrija hranom na 70-90 mmol na dan (priblino 1,5
do 2 g natrija/dan) i diuretska terapija. Restrikciju unosa
vode treba preporuiti samo onda kada postoji ozbiljna
dilucijska hiponatriemija (Na nii od 120 do 125 mmol/L).
Restrikcija natrija u hrani dostatna je terapija samo u manjeg broja bolesnika, a kod veine je potrebno kombinirati
restrikciju unosa natrija i diuretsku terapiju. Od diuretika se
najee primjenjuju spironolakton (50-400 mg/dan) odnosno amilorid (5-10 mg/dan) kao monoterapija ili u kombinaciji
s furosemidom (20-160 mg/dan). Diuretike u poetku treba
davati u niskim dozama (primjerice 100 mg spironolaktona
i 40 mg furosemida) s postupnim povinjem doze svaka 3-5
dana (uz odranje omjera 100:40 mg) do postizanja uinka,
dosezanja maksimalne doze ili razvoja ozbiljnih nuspojava.
Uinak terapije potrebno je redovito evaluirati mjerenjem
tjelesne teine, 24-satne diureze i koliine natrija u 24-satnom urinu. Cilj je terapije postupni gubitak tjelesne teine za
oko 0,5 kg na dan dok ne nestanu kliniki evidentan ascites
i edemi (6, 8, 9). Nedostatno smanjenje unosa natrija est
je uzrok neuspjeha terapije. Na to treba posumnjati kada se
tjelesna teina i ascites ne smanjuju unato dobroj diurezi
i visokoj natriurezi. Nedavno objavljena studija pokazala je
da se odreivanje natriureze (koliine natrija u 24-satnom
urinu) moe adekvatno zamijeniti mjerenjem omjera koncentracije natrija i kalija u pojedinanom uzorku urina. Koncentracija natrija vea od koncentracije kalija u urinu korelira s izluivanjem vie od 78 mmol/dan natrija i upuuje na
dovoljnu natriurezu, odnosno da se ne radi o refrakternom
ascitesu. Ako je takav nalaz povezan sa slabim klinikim
odgovorom, bolesnik najvjerojatnije ne provodi dijetu s malo
natrija (10). Kod bolesnika s obilnim napetim ascitesom
(tens ascites) s kompromitiranjem disanja terapija izbora
je paracenteza s evakuacijom vee koliine ascitesa. Kod
njih je ovakva terapija sigurnija, uinkovitija i jeftinija u

odnosu na diuretsku terapiju te znaajno smanjuje trajanje
hospitalizacije. Ako se evakuira vie od 5 litara ascitesa,
treba paralelno intravenski primijeniti albumine u dozi 8
grama po litri evakuiranog ascitesa kako bi se prevenirao
nastanak hipotenzije. Nakon inicijalne izdane evakuacije
ascitesa, bolesnicima treba savjetovati ogranienje unosa
natrija i zapoeti diuretsku terapiju kako bi se sprijeilo
ponovno nakupljanje ascitesa (6, 8, 9). Oko 10% bolesnika
s ascitesom ne reagira na diuretsku terapiju.
Refrakterni ascites denira se kao acites koji se ne moe
mobilizirati ili iji se rani recidiv (nakon terapijske paracenteze) ne moe sprijeiti zbog nedostatka odgovora na
restrikciju unosa natrija i diuretike u maksimalnoj dozi
(400 mg/dan spironolaktona i 160 mg/dan furosemida) ili
nemogunosti provoenja diuretske terapije zbog razvoja
ozbiljnih nuspojava (encefalopatija izazvana diureticima,
bubreno zatajenje, hiponatriemija, hiperkaliemija). Kod
njih je terapija izbora periodika paracenteza (svaka 2-4
tjedna) kombinirana s intravenskom nadoknadom albumina uz preporuku smanjenja unosa natrija (6, 8, 9). U
sluajevima potrebe za evakucijom po 10 litara ascitesa u
intervalima kraim od dva tjedna treba ponajprije posumnjati na prekomjerno uzimanje soli (zbog slabe suradljivosti
bolesnika). Ako se zbog bilo kojeg razloga ne mogu izvoditi
periodike paracenteze ili ih je potrebno izvoditi ee od 3
do 4 puta na mjesec, treba razmotriti mogunost izvoenja
TIPS-a. TIPS sniava tlak u jetrenim sinusoidama i poveava
natriurezu, to smanjuje refrakternost ascitesa na diuretsku
terapiju. Negativna strana TIPS-a je poveana uestalost
encefalopatije zbog brzog zaepljenja shunta. Studije koje
su usporeivale periodike paracenteze i TIPS za sada nisu
pokazale jasnu prednost bilo kojeg od ova dva pristupa u
odnosu na preivljenje bolesnika (11). Transplantacija jetre
postala je standardnom terapijom za bolesnike s uznapredovalom cirozom refrakternom na svu terapiju. Petogodinja
stopa preivljenja u odraslih bolesnika s cirozom podvrgnutih transplantaciji jetre prelazi 70%. Peritoneovenski shunt
danas se rijetko primjenjuje u lijeenju ascitesa kod ciroze
zbog slabih terapijskih rezultata te estih nuspojava kao
to je npr. kronina encefalopatija. Njegovu primjenu treba
razmotriti kod bolesnika s refrakternim ascitesom koji nisu
kandidati za TIPS i transplantaciju.
Kod 5-10% bolesnika s ascitesom kao komplikacija se
javlja hidrotoraks koji je posljedica spontanog prijelaza
tekuine iz peritonealne upljine u pleuralni prostor kroz
dijafragmu. Lijei se ponajprije restrikcijom unosa natrija i
diureticima. Refrakterni hidrotoraks moe se u odabranih
bolesnika lijeiti TIPS-om, dok se pleurodezija openito ne
preporuuje. Postavljanje torakalnog drena je kontraindicirano jer je povezano s visokim morbiditetom i mortalitetom.
U 80% bolesnika razvije se bubrena insucijencija, elektrolitski dizbalans i/ili infekcija, a stopa mortaliteta iznosi
33% (12).
147
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:05
Spontani bakterijski peritonitis

Denicija
Spontani bakterijski peritonitis (SBP) infekcija je ascitesa
u odsutnosti perforacije upljih abdominalnih organa,
odnosno odsutnosti intraabdominalnih upalnih zbivanja,
kao to su akutni pankreatitis, kolecistitis ili perinefritiki
apsces (6, 13). Dva imbenika imaju bitnu ulogu u razvoju
bakterijske infekcije kod bolesnika s cirozom jetre: stupanj
jetrene bolesti te krvarenje iz probavnoga trakta. SBP je
najea infekcija kod bolesnika s cirozom jetre i javlja se
u oko 25% bolesnika, s podjednakim omjerom gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterijskih uzronika. Slijede je
infekcije mokranih putova (oko 20%), pneumonije (15%)
i bakteriemije (oko 12%). Najee izolirani uzronici su E.
coli (primarno kod SBP-a te urinarnih infekcija), K. pneumoniae i S. pneumoniae (kod pneumonija) te stalokokne
bakteriemije povezane s invazivnim zahvatima. SBP ima
mortalitet do 30%, ak i kad se rano prepozna i adekvatno
lijei.
Dijagnostika
Kod svih bolesnika s ascitesom treba uiniti dijagnostiku
paracentezu, posebno ako postoji klinika sumnja na SBP:
bol u abdomenu, poviena tjelesna temperatura, leukocitoza, encefalopatija, acidoza ili pogoranje bubrene funkcije. Nalaz >250 PMN-a/mm3 (0,25 x 109/L) ascitesa treba
shvatiti kao SBP, bez obzira na bakterioloki nalaz (mogui
uzroci povienog broja PMN-a su i hemoragini ascites,
karcinoza i TBC peritoneuma te pankreatitis). Da bi se
otkrio izvor infekcije i izolirao uzronik, potrebno je inokulirati ascites u boice za hemokulturu, uzeti hemokulturu
(oko polovice sluajeva SBP-a praeno je bakteriemijom),
urinokulturu te snimiti rendgenogram srca i plua.
Terapija
148
Kod bolesnika kod kojih je prisutno >250 PMN-a/mm3

treba zapoeti empirijsku intravensku terapiju antibiotikom
relativno irokog spektra. Prema rezultatima randomiziranih klinikih studija, preporueni antibiotik je cefotaksim 2
grama iv. svakih 8 h (odnosno cefalosporini tree generacije, npr. ceftriakson 1 gram/24 h), sa stupnjem izljeenja
80-94% te znaajnijim padom stupnja mortaliteta. Kombinacija -laktama/-laktamaze, kao to je amoksicilin/klavulanska kiselina (Klavocin, PLIVA), sigurna je i podjednako uspjena u postizanju izljeenja usporedi li se s cefotaksimom. Obje navedene terapijske mogunosti imaju
i tu prednost da se preporuuju kao prva linija lijeenja
nozokomijalnih pneumonija, drugog po uestalosti uzroka
infekcija u bolesnika s cirozom jetre. Bolesnike s brojem
PMN-a <250 mm3, ali prisutnim uvjerljivim simptomima i
znakovima infekcije, treba takoer lijeiti empirijskom antibiotskom terapijom do pristizanja rezultata mikrobiolokih
kultura. Kod prisutnosti >250 PMN-a/mm3 treba u asci-
tesu odrediti i ukupne proteine, LDH, glukozu te uiniti

bojenje po Gramu i kulturu ascitesa radi diferenciranja
prema sekundarnom bakterijskom peritonitisu. U sluaju
nekompliciranoga SBP-a (kod bolesnika bez znakova
krvarenja iz probavnog trakta, ileusa i encefalopatije te
s urednom bubrenom funkcijom) prihvatljiva terapijska
alternativa su antibiotici iz skupine uorokinolona. Studija
koja je usporeivala oralni ooksacin s intravenskim cefotaksimom pokazala je podjednaku uinkovitost obaju antibiotika u lijeenju SBP-a (84% prema 85%). Slini rezultati
dobiveni su u studiji u kojoj su usporeivani intravenski
primijenjen cefotaksim, ceftriakson te ciprooksacin. Antibiotici bi se trebali primjenjivati 5 dana, iako su studije
u kojima se pratio broj PMN-a pokazale da je srednje
vrijeme za postizanje izljeenja SBP-a (PMN<250/mm3) 8
dana. U bolesnika u kojih nema klinikog poboljanja 48
sati od poetka lijeenja preporuuje se uiniti kontrolnu
dijagnostiku paracentezu radi reevaluacije dijagnoze i
eventualne modikacije terapije. Nakon dvodnevnog intravenskog lijeenja moe se prijei na peroralno uzimanje
lijeka, posebice ako u bolesnika postoje znakovi klinikog
poboljanja odnosno pada broja PMN-a za vie od 25%.
Bolesnici s oteenom bubrenom funkcijom, zbog znatno
viega stupnja mortaliteta, zahtijevaju adjuvantno dodavanje albumina antibiotskoj terapiji. U studiji u kojoj su
se usporeivali cefotaksim i cefotaksim + albumin u dozi
od 1,5 g/kg tjelesne teine prvi dan te 1 g/kg tjelesne
teine trei dan lijeenja, opisan je znatno nii mortalitet
(29% prema 10%) i krae trajanje hospitalizacije u skupini bolesnika koji su uz antibiotik dobivali i albumine u
odnosu na one koji ih nisu dobivali. Bolesniku s cirozom
koji je hospitaliziran zbog krvarenja iz probavnoga trakta
indicirana je kratkotrajna antibiotska prolaksa bakterijske
infekcije (primarno SBP-a) noroksacinom u dozi od 400
mg 2 puta na dan (ili trimetoprim/sulfametoksazolom) u
trajanju od 7 dana. Prihvatljiva terapijska alternativa je
ciprooksacin (Cipromed, PLIVA) prednost intravenske
primjene. Dugotrajna antibiotska prolaksa preporuuje se
u bolesnika koji su preboljeli epizodu SBP-a, a preporueni
antibiotik je noroksacin u dozi od 400 mg na dan (ili
ciprooksacin ili trimetoprim/sulfametoksazol). Trajanje
prolakse nije jasno denirano, a preporuuje se njezina
primjena do nestanka ascitesa odnosno do transplantacije
jetre. Dugotrajna antibiotska terapija kinolonom ili trimetoprim/sulfametoksazolom uzrokuje pojavu rezistentne
bakterijske ore probavnoga trakta, odnosno sve veu
pojavnost gram-pozitivnih bakterijskih infekcija ukljuujui
i MRSA-infekcije. No infekcije uzrokovane noroksacin-rezistentnom E. coli u odnosu na infekcije uzrokovane
noroksacin-osjetljivom E. coli nemaju znatno teu kliniku
sliku odnosno loiju prognozu, a do sada nije zabiljeena
rezistencija na cefotaksim. Amoksicilin/klavulanska kiselina (Klavocin, PLIVA) prihvatljiva je terapijska alternativa
i u ovoj grupi bolesnika, s jednakim terapijskim uspjehom.
Primarna se antibiotska prolaksa ne preporuuje u bolesnika s cirozom jetre koji nije prebolio SBP, odnosno koji
nije imao epizodu krvarenja iz probavnoga trakta.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:06
Portalna encefalopatija
Patoziologija
Portalna encefalopatija reverzibilni je poremeaj neuroloke funkcije uzrokovan portalnom hipertenzijom i preusmjeravanjem krvi u splanhnikoj cirkulaciji uz zaobilaenje jetre. U nastanku portalne encefalopatije kljunu
ulogu imaju nitrogeni metaboliti nastali bakterijskom
razgradnjom proteina i ureje u crijevima, koji apsorbirani u
portalnu cirkulaciju zaobilaze jetru putem portosistemnih
shuntova i time izbjegavaju razgradnju u jetri. Amonijak
je kljuni toksin odgovoran za encefalopatiju, no precizni
mehanizmi njegova djelovanja nisu jo uvijek potpuno
razjanjeni. Osim njega vanu ulogu imaju i merkaptani
te cirkulirajue aromatske aminokiseline. Poveanjem
omjera aromatskih aminokiselina prema razgrananim
aminokiselinama u plazmi poveava se njihova koliina
u mozgu te su time poveane razine prekursora lanih
neurotransmitera koji iz njih nastaju. Amonijak u mozgu
metabolizira glutamin sintetaza te poveana sinteza glutamina uzrokuje edem i disfunkciju astrocita, vjerojatno osmotskim mehanizmom. Postoje dokazi o doprinosu GABA-receptorskog kompleksa neuronalnoj inhibiciji
prisutnoj u portalnoj encefalopatiji. Amonijak je jedan od
metabolita u nastanku GABA-e te poviena razina amonijaka poveava njezino stvaranje. Uz to, poremeaj jetrene
funkcije vjerojatno dovodi do poremeaja u homeostazi
GABA-e. Endogeni ligandi benzodiazepinskog receptora na
GABA-receptorskom kompleksu nisu dosad identicirani,
no postoje uvjerljivi dokazi o njihovu postojanju. Crijevne
bakterije stvaraju njihove prekursore, ije je uklanjanje
u jetri poremeeno na iste naine kao to je to sluaj s
amonijakom. U portalnoj encefalopatiji vjerojatno takoer
postoje poremeaji u dopaminskom sustavu i drugim centralnim neurotransmiterima.
Klinika slika
Portalna encefalopatija manifestira se nizom neurolokih
promjena. Poetak je postupan, supkliniki, kada su
prisutne samo minimalne promjene pamenja, osobnosti,
koncentracije i vremena reagiranja. No ve i tada moe
biti znatno smanjena sposobnost upravljanja vozilom ili
obavljanja drugih poslova koji zahtijevaju manualnu spretnost. Kliniki evidentna encefalopatija manifestira se u
dva oblika. Jedan je nagli s brzim pogoravanjem mentalne
funkcije sve do kome, a drugi kronini tijek s relapsima.
Postoje etiri klinika stadija encefalopatije. Prvi odraava
poremeaj viih kortikalnih funkcija, a karakteriziraju ga
smanjena pozornost, promjene osobnosti, razdraljivost,
smanjena sposobnost raunanja, apraksija te poremeen
dnevni ritam spavanja. U dugom stadiju pogoravaju se
navedene kortikalne manifestacije uz pojaanu pospanost
i letargiju te javljanje poremeaja ekstrapiramidnog i
cerebelarnog sustava poput tremora, ataksije, inkoordinacije te asteriksisa (kod ispruenih ruku s dorziektiranim dlanovima dolazi do nagloga gubitka tonusa i
padanja dlana svake 2-3 s). U treem stadiju prisutna je

konfuzija, dezorijentacija, somnolentnost, hiperreeksija
uz klonus i rigiditet miia, a etvrti stadij oznaavaju stupor i koma. Navedene klinike znaajke su nespecine i
slino se mogu manifestirati i drugi metaboliki i toksini
poremeaji te ih je potrebno uzeti u obzir u diferencijalnoj
dijagnozi. Vrijednosti amonijaka u krvi obino su poviene,
no normalne vrijednosti ne iskljuuju dijagnozu encefalopatije i ne trebaju odgaati uvoenje mjera koje snizuju
razinu amonijaka.
Terapija
Encefalopatija je u cirozi obino reverzibilna i uglavnom
se moe identicirati precipitirajui imbenik koji je doveo
do pogoranja. Glavni precipitirajui imbenici su gastrointestinalno krvarenje, azotemija, dehidracija, hipokaliemija,
alkaloza, infekcija, prevelik unos proteina, konstipacija
te uzimanje sedativa. Gastrointestinalno krvarenje i azotemija poveavaju crijevnu koncentraciju nitrogenih tvari,
a hipokaliemija poveava stvaranje amonijaka u bubrezima te uz alkalozu poveava unos amonijaka u stanice.
Utvrivanje i korekcija navedenih uzroka temelj su terapije
portalne encefalopatije.
Sljedee su mjere za sniavanje amonijaka. Sintetski disaharidi laktuloza i laktitol predstavljaju glavnu terapiju portalne encefalopatije. Bakterije u crijevu pretvaraju laktulozu u organske kiseline i time zakiseljuju crijevni sadraj,
to zadrava amonijev ion u lumenu i spreava apsorpciju.
Kiseli okoli takoer nepovoljno djeluje na rast bakterija.
Poveanjem volumena stolice viestruko se poveava
fekalno izluivanje duikovih spojeva. Laktuloza je kliniki
uinkovita u vie od 80% bolesnika; povoljan uinak ima
i u supklinikoj encefalopatiji. Nema znaajnijih nuspojava, no mogu se pojaviti grevi, proljevi i atulencija.
Preporuena doza laktuloze je 15-45 mL peroralno svakih
6-8 h, s tim da je cilj postii 3-4 mekane stolice na dan.
Primjenjuje se i u obliku klizme kod bolesnika koji ne toleriraju oralnu primjenu.
Antibiotici se rabe kao alternativa ili dodatak sintetskim
disaharidima. Oni snizuju razinu amonijaka u krvi smanjenjem broja bakterija u crijevu i time smanjenjem aktivnosti
njihove ureaze i proteaze, glavnih enzima odgovornih
za stvaranje amonijaka. Smanjenje bakterija takoer,
ini se, smanjuje stvaranje liganada benzodiazepinskih
receptora. Odgovor na antibiotike je podjednak odgovoru
na laktulozu, no promjene u crijevnoj ori do kojih oni
dovode mogu uzrokovati proljev, malapsorpciju i sindrom
prerastanja, stoga dugotrajna terapija antibioticima treba
biti ograniena samo na one bolesnike koji ne toleriraju
laktulozu. U terapiji se rabe metronidazol (250 mg/dan)
ili neomicin (3-6 g/dan). U posljednje vrijeme rifaksimin
(nesistemski analog rifampicina) pokazao se kao uspjean
i siguran neapsorbilni antibiotik, no iskustvo o njegovoj
primjeni jo je ogranieno.
Kod bolesnika s epizodama portalne encefalopatije obino
se propisuju dijete siromane proteinima. Meutim, smanjena koliina proteina u prehrani moe pogorati nutritivni
149
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:06
status i upitan je njezin uinak na encefalopatiju. Tomu

u prilog govori dodue samo jedna, relativno malena randomizirana studija koja je pokazala da niskoproteinska
dijeta nije uinkovitija od normalne prehrane u lijeenju epizoda encefalopatije te da je moda tetna zbog poveane
razgradnje proteina (14). Kod krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta potrebno je odstraniti krv
nazogastrinom lavaom. Krv iz probavnog trakta takoer
se odstranjuje klizmama i laktulozom. Probiotici i fermentabilna vlakna modiciraju crijevnu oru i zakiseljuju lumen
crijeva te postoje naznake njihove uinkovitosti sline onoj
laktuloze u smanjenju razine amonijaka u krvi (15).
pokuaji, no na malom broju bolesnika i bez adekvatnih

kontrolnih skupina. Trenutano se terapijom izbora u
tipu I smatra kombinacija vazokonstriktora i plazmatskih
ekspandera zajedno s albuminima. Nedavno objavljeno
istraivanje pokazalo je uinkovitost TIPS-a u odranju
renalne funkcije kod bolesnika koji su prethodno povoljno
reagirali na oktreotid, midodrin i albumine (16). Smatra se
da hemodijaliza u HRS-u nije indicirana osim kada treba
premostiti vrijeme do transplantacije jetre, to je i jedina
denitivna terapijska opcija.
Hepatopulmonalni sindrom
Hepatorenalni sindrom
Hepatorenalni sindrom (HRS) denira se kao funkcionalno zatajenje bubrega u bolesnika s cirozom jetre bez
preegzistentne bolesti bubrega. Karakterizira ga znatna
konstrikcija bubrenih kortikalnih arterija koja rezultira
oligurijom i retencijom vode i natrija. Vjerojatnost nastanka HRS-a u bolesnika s cirozom i portalnom hipertenzijom procjenjuje se na 18% unutar godine dana i 39%
unutar 5 godina. Jedan od danas prihvaenih modela koji
objanjava patozioloku podlogu ovog stanja je periferna
i splanhnika arterijska vazodilatacija, koje su prisutne u
portalnoj hipertenziji i koje pokreu zatitne mehanizme u
obliku renalne vazokonstrikcije te stimulacije simpatikoga
ivanog sustava, renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, kao i luenje ADH-a. Poetni intrarenalni odgovor u
obliku luenja prostaglandina, kalikreina i atrijskoga natriuretskog imbenika potie renalnu vazodilataciju, meutim
ravnotea meu vazodilatacijskim i vazokonstrikcijskim
uincima se gubi u korist trajnog porasta vaskularne rezistencije u bubregu. Histoloki, bubrezi su normalni i funkcija im se oporavlja kada se transplantiraju bolesnicima s
renalnom insucijencijom ili kada se portalna hipertenzija
korigira nakon transplantacije jetre.
Dijagnostiki kriteriji za HRS obuhvaaju pet glavnih kriterija koji moraju biti prisutni pri dijagnozi:
1. akutno ili kronino zatajenje jetre s portalnom hipertenzijom,
2. serumski kreatinin vei od 132 mol/L ili klirens kreatinina manji od 40 mL/min,
Bitno je u bolesnika s cirozom progresiju dispneje i umora

ne pripisati odmah kroninoj jetrenoj bolesti. Rezultati
arterijskog acidobaznog statusa svrstavaju bolesnike u one
s blagim poremeajem saturacije (PaO2 vii od 80 mmHg),
umjerenim (PaO2 izmeu 60 i 80 mmHg) i tekim (PaO2
manji od 60 mmHg). Predloena su etiri dijagnostika
kriterija u deniranju HPS-a:
1. kronina bolest jetre,
2. odsutnost primarne kardiopulmonalne bolesti,
3. defekt u plunoj plinskoj dinamici u obliku poveanog
D(A-a)O2 s hipoksemijom ili bez nje,
4. dokaz intrapulmonalnoga vaskularnog shunta.
Za dokazivanje potonjega danas se rabe neinvazivne
metode kao scintigraja makroagregatima albumina
obiljeenih tehnecijem ili kontrastna ehokardiograja. Terapija je uglavnom suportivna i ukljuuje oksigenoterapiju
(O2 drati iznad 60 mmHg) i lijeenje ascitesa. Prognoza je
loa, s 2,5-godinjim mortalitetom ak do 40%.
3. odsutnost oka, infekcije, nefrotoksinih lijekova, hipovolemije ili drugih uzroka bubrenog zatajenja,
Hepatocelularni karcinom
4. odsutnost trajnog poboljanja renalne funkcije nakon

ukidanja diuretika i infuzije 1,5 L zioloke otopine,
Hepatocelularni karcinom (HCC) udruen je s cirozom jetre

u 70-90% sluajeva. Javlja se u 2-5% bolesnika s cirozom
jetre na godinu. Po uestalosti radi se o petome najeem
malignom tumoru u svijetu, a njegova incidencija u Europi
i Americi raste, uglavnom kao posljedica porasta prevalencije kronine infekcije hepatitis C-virusom. Svi etioloki
oblici ciroze mogu biti komplicirani nastankom tumora. U
apsolutnom broju najvie se HCC-a javlja u cirotino promijenjenoj jetri uzrokovanoj kroninim alkoholizmom, koji
je ujedno i najei uzrok ciroze. Meutim, incidencija je
vea u bolesnika s cirozom jetre nastalom kao posljedica
kroninoga virusnog hepatitisa B i C. Hepatitis B-virus
ima i izravno i neizravno karcinogeno djelovanje, izravno
5. proteinurija manja od 5 g/L, bez ultrazvunog dokaza

opstruktivne uropatije ili renoparenhimnog oteenja.
Tip I HRS-a karakterizira brzo progresivno zatajenje renalne
funkcije koje se oituje podvostruenjem poetne vrijednosti serumskog kreatinina na vrijednosti vee od 220
mol/L ili 50%-tno smanjenje poetne vrijednosti klirensa
kreatinina na manje od 20 mL/min u manje od 2 tjedna.
Tip II HRS-a nema brzu progresiju bolesti.
150
Ova komplikacija ciroze javlja se u ak do 32% bolesnika

i karakterizirana je smanjenom arterijskom oksigenacijom
uzrokovanom difuznim proirenjem plunih krvnih ila.
Razmjer smanjenja plune funkcije ne korelira sa stupnjem
oteenja jetre, ve s progresijom portalne hipertenzije
(17). To je stanje uzrokovano snienjem sistemske i plune
vaskularne rezistencije u sklopu jetrene bolesti, to rezultira stvaranjem intrapulmonalnih shuntova i smanjene
oksigenacije arterijske krvi.
U lijeenju su do sada zabiljeeni brojni farmakoloki

MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:06
integracijom u staninu DNK i potom transkripcijom ili cis-aktivacijom staninih gena, a neizravno izazivanjem trajne
upale, nekroze i regeneracije jetrenog parenhima. Kod
HCC-a povezanog s infekcijom hepatitis C-virusom kljunu
ulogu u nastanku tumora ima kronina bolest parenhima,
no postoje naznake da bi virus mogao biti i izravno karcinogen. Muki spol, dob te trajanje ciroze najvaniji su rizini
imbenici u nastanku HCC-a kod bolesnika s cirozom.
Klinika slika
HCC obino nastaje kao komplikacija dugotrajne ciroze. Na
mogunost prisutnosti tumora u cirotinoj jetri upozorava
pogoranje klinikog stanja bolesnika: pojava abdominalne
boli, gubitak na teini, poveanje ili krv u ascitesu i njegova
rezistentnost na terapiju, poveanje jetre, bolna osjetljivost
na palpaciju, nastanak sistolikog uma nad jetrom te u
kasnijem tijeku utica sa zatajenjem jetre. Tumor se moe
manifestirati i paraneoplastinim sindromom, uzrokovanim
tumorskim luenjem hormona ili hormonima slinih tvari.
Najee se susreu hipoglikemija, policitemija i hiperkalcemija. Hipoglikemija, koja se javlja u do 5% bolesnika, nastaje u ranoj fazi bolesti zbog poremeaja sinteze
prekursora inzulinu slinog imbenika rasta II (pro-IGF-II) u
malignim hepatocitima. Tako nastao IGF-II cirkulira u znatno manjim kompleksima od uobiajenih, koji zato lake
prolaze kapilarnu membranu te se time znatno poveava
unos glukoze u tkiva. Hipoglikemija koja nastaje u uznapredovalim stadijima bolesti blaeg je oblika, a posljedica
je nemogunosti cirotino-tumorski promijenjene jetre da
zadovolji potrebe organizma za glukozom.
Policitemija se javlja u manje od 10% bolesnika s HCC-om, a njezina prisutnost u bolesnika s cirozom s velikom
vjerojatnou upuuje na HCC. Nastaje vjerojatno zbog
stvaranja eritropoetina u malignim hepatocitima. Hiperkalcemija nastaje u odsutnosti kotanih metastaza i uzrok joj
je najvjerojatnije tumorska sekrecija PTHrP-a (PTH-related
protein). Metastaze su pri obdukciji prisutne u oko 30%
bolesnika s cirozom i tumorom. HCC najee metastazira
u plua i regionalne limfne vorove.
Dijagnostika
U dijagnostici HCC-a rabe se alfa-fetoprotein, abdominalni
ultrazvuk, CT, MR i angiograja. Alfa-fetoprotein je povien
u 40-60% bolesnika s HCC-om, a specinost mu je ovisna
o razini u krvi. Kao dijagnostiki kriterij za HCC uzima se
vrijednost od 500 g/L, dok se obino nie vrijednosti
mogu nai u drugim kroninim bolestima jetre, jetrenim
metastazama te tumorima endodermalnog podrijetla, teratokarcinomima i embrionalnim karcinomima. Prosjena
vrijednost alfa-fetoproteina u bolesnika s HCC-om u
podrujima niske ili srednje uestalosti iznosi oko 3.000
g/L. Nema korelacije izmeu vrijednosti alfa-fetoproteina
i bilo kakvih klinikih ili biokemijskih karakteristika bolesti,
osim injenice da mali asimptomatski tumori imaju obino
relativno nisku razinu alfa-fetoproteina. Ultrazvuk otkriva
arine promjene u jetri, ali ih slabo diferencira. Doplerom
se dokazuje prohodnost portalne i donje uplje vene te
hepatalnih vena. Trofazni MSCT rabi se u diferencijalnoj

dijagnozi, odreivanju proirenosti tumora te odreivanju
tijeka i prohodnosti krvnih ila. Prema trenutanim dokazima dinamina trofazna MR je bolja od CT-a. Angiografski
prikaz hipervaskularne lezije takoer je koristan u postavljanju dijagnoze. Postoje kontroverze o potrebi perkutane
punkcije suspektnog arita u jetri. Dok jedni smatraju
da je to nuna dijagnostika intervencija, drugi misle da
te postupke treba izbjegavati ako se tumor smatra operabilnim jer postoji rizik od lokalne, regionalne ili sistemske
diseminacije samim postupkom. Ipak, nedavna studija
upuuje na to da biopsija ne uzrokuje hematogeni rasap
(18). Prema neinvazivnim kriterijima dijagnoza HCC-a postavlja se na temelju nalaza arine lezije >2 cm s arterijskom hipervaskularizacijom na dvije od tri mogue slikovne
pretrage (CT, MR ili angiograja), ili nalazom takve lezije na
jednoj od tih pretraga uz vrijednost alfa-fetoproteina >400
g/L. Zanimljivi su rezultati velike amerike studije kojom
su patohistoloki analizirane eksplantirane jetre u sklopu
transplantacije zbog HCC-a dijagnosticiranog na osnovi
neinvazivnih kriterija. Studija je pokazala da 23% bolesnika zapravo nije imalo tumor, a 30% bolesnika imalo je
tumor u inoperabilnom stadiju (19).
Terapija
Prognoza HCC-a je uglavnom loa. Glavni razlozi su veliina
tumora i istodobna prisutnost uznapredovale ciroze jetre.
Za sada ne postoje adekvatni prognostiki kriteriji za ishod
lijeenja kod pojedinog bolesnika. Kod uznapredovalih
stadija bolesti 3-godinje preivljenje varira od 10% do ak
50%. Kirurko lijeenje jedino je potencijalno kurativno, no
izvedivo je u samo 10-20% bolesnika s HCC-om. Kriteriji za
kirurko lijeenje (resekcija tumora ili transplantacija jetre)
jesu jedna lezija <5 cm ili do 3 tumorska vora <3 cm.
Petogodinje preivljenje nakon resekcije kod dobro odabranih bolesnika iznosi oko 50%, a perioperativni mortalitet
10 do 15%. Kod resekcije se javlja visoka stopa recidiva
(preko 50% u 3 godine i 70% u 5 godina). Petogodinje
preivljenje transplantiranih bolesnika s ranim HCC-om
jednako je kao u onih bez maligne bolesti (oko 70%) i recidiv se javlja u manje od 25%. Transplantacija jetre trebala
bi biti prva opcija, a resekcija u onih kod kojih transplantacija nije izvediva i koji imaju ouvanu jetrenu funkciju.
Perkutana etanolska injekcija (PEI) dobro se podnosi
i visoko je ekasna kod tumora do 3 cm, sa stopom
uspjenog lijeenja oko 80%. Kod veih ili multifokalnih
tumora manja je vjerojatnost postizanja potpune nekroze
(oko 50% za tumore do 5 cm, a mnogo nia kod veih).
Postotak recidiva nakon lijeenja slian je onomu nakon
kirurke resekcije. PEI poboljava petogodinje preivljenje
Childovih A-bolesnika s malim HCC-om na oko 50%.
Radiofrekventna ablacija novija je metoda koja pokazuje slinu ili ak veu uspjenost lijeenja od etanolske
injekcije. Komparativna studija radiofrekventne ablacije
i PEI u lijeenju tumora <5 cm pokazala je neto vii
postotak recidiva kod etanolske injekcije, a kod radiofrekventne ablacije manji broj potrebnih seansi, no s
veom uestalosti nuspojava i nemogunosti primjene u
svim lokalizacijama tumora.
151
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:07
Tri randomizirane studije pokazale su poboljano preivljenje bolesnika s neresektabilnim HCC-om lijeenih
transkateterskom arterijskom kemoembolizacijom u
usporedbi s bolesnicima kod kojih nije provoena nikakva
antitumorska terapija te se navodi da bi arterijsku kemoembolizaciju trebalo smatrati primarnim lijeenjem kod
bolesnika s uznapredovalim karcinomom. Meutim est
ranijih randomiziranih studija koje su istraivale uinak
kemoembolizacije ili obine embolizacije nije pokazalo
poboljanje preivljenja.
Postoje naznake da bi kombinirano lijeenje arterijskom
kemoembolizacijom i radiofrekventnom ablacijom kod
neresektabilnih tumora moglo biti najuinkovitije lijeenje,
no potrebna je potvrda toga u dodatnim studijama.
Djelotvornost kemoterapije u bolesnika s HCC-om je zanemariva.
Praenje bolesnika rizinih za razvoj HCC-a s pomou
ultrazvuka i alfa-fetoproteina iroko se primjenjuje. Ono
treba obuhvatiti bolesnike s cirozom u kojih bi se u sluaju
dijagnoze tumora provela kurativna terapija (Childovi
A-bolesnici te oni Childovi B-bolesnici kod kojih je mogua

odnosno dostupna transplantacija jetre). Ultrazvuk i
odreivanje alfa-fetoproteina treba provoditi svakih 6
mjeseci, s ciljem otkrivanja tumora manjih od 3 cm. Problem su niska osjetljivost (40-60% sveukupno kod HCC-a) i
pozitivna prediktivna vrijednost (10-30%) blago povienog
alfa-fetoproteina u otkrivanju asimptomatskih HCC-a te
ultrazvuno diferenciranje HCC-a od benignih arinih
tvorbi. Ultrazvuk takoer ima nisku pozitivnu prediktivnu
vrijednost (oko 15%), uz osjetljivost veu od 70% te je
potrebno da ga izvodi dobro educirani strunjak. Za daljnju
evaluaciju manje fokalne tvorbe otkrivene probirom ili
blae povienih vrijednosti alfa-fetoproteina nema studija
s jasno deniranim postupkom, no postoje preporuke s
konsenzusne konferencije (20). Kod arine tvorbe manje
od 1 cm treba ponavljati ultrazvuk svaka 3 mjeseca dok
tvorba ne naraste preko 1 cm. Kod tvorbe manje od 2 cm
radi se biopsija, a vee od 2 cm CT ili MR angiograja. Kod
bolesnika s povienjem alfa-fetoproteina iznad 20 g/L
(a imali su normalne poetne vrijednosti) preporuuje se
uiniti MSCT.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
152
BASS NM, YAO FY. Portal hypertension and variceal bleeding. U: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, ur. Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease,
7th ed. Philadelphia: Saunders, 2002:1487-516.
DE FRANCHIS R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.
J Hepatol 2005; 43:167-76.
AVGERINOS A, ARMONIS A, STEFANIDIS G i sur. Sustained
rise of portal pressure after sclerotherapy, but not band
ligation, in acute variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology
2004; 39:1623-30.
BOSCH J, GARCIA-PAGAN JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003; 361:952-4.
RUNYON BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis. U: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, ur. Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease.
7th ed., Philadelphia: Saunders, 2002:1517-42.
RUNYON BA. Management of adult patients with ascites
due to cirrhosis. AASLD practice guideline. Hepatology
2004; 39 (3): 1-16.
EVANS LT, KIM R, POTERUCHA JJ, KAMATH PS. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with
cirrhotic ascites. Hepatology 2003;37:897901.
CARDENAS A, GINES P. Management of complications of
cirrhosis in patients awaiting liver transplantation. J Hepatol 2005;42: S124-S133.
GARCIA-TSAO G. Portal hypertension. Curr Opin Gastrol
2005. 21: 313-22.
STIEHM AJ, MENDLER MH, RUNYON BA. Detection of
diuretic-resistance or diuretic-sensitivity by the spot urine
Na/K ratio in 729 specimens from cirrhosis with ascites:
approximately 90% accuracy as compared to 24-hr urine
Na excretion. Hepatology (abstract) 2002; 36:222A.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
SAB S, NIETO L, LY D i sur. TIPS versus paracentesis for cirrhotic patients with refractory ascites. Cochrane Database
Syst Rev 2004; 3:CD004889.
LIU LU, HADDADIN HA, BODIAN CA i sur. Outcome analysis
of cirrhotic patients undergoing chest tube placement.
Chest 2004; 126:142-8.
GARCIA-TSAO G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment
and prophylaxis. J Hepatol 2005; 42: S85-92.
CORDOBA J, LOPEZ-HELLIN J, PLANAS M i sur. Normal
protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results
of a randomized study. J Hepatol 2004; 41:38-43.
LIU Q, DUAN ZP, HA DA K i sur. Synbiotic modulation of
gut ora: effect on minimal hepatic encephalopathy in
patients with cirrhosis. Hepatology 2004; 39:1441-9.
WONG F, PANTEA L, SNIDERMAN K. Midodrine, octreotide,
albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and
type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2004; 40:55-64.
KAYMAKOGLU S, KAHRAMAN T, KUDAT H i sur. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertensive
patients. Dig Dis Sci 2003; 48:556-60.
SC YU, LO DY, IP CB i sur. Does percutaneous liver biopsy
of hepatocellular carcinoma cause hematogenous dissemination? An in vivo study with quantitative assay of
circulating tumor DNA using methylation specic realtime
PCR. AJR Am J Roentgenol 2004; 183:383-5.
WIESNER RH, FREEMAN RB, MULLIGAN DC. Liver transplantation for hepatocellular cancer: the impact of the
MELD allocation policy. Gastroenterology 2004; 127:
S261-S67.
BRUIX J, SHERMAN M, LLOVET JM i sur. Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusions of the
Barcelona - 2000 EASL conference. J Hepatol 2001;
35:421-30.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 143 - 152
20.9.2006 14:27:07
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Bolesti unih vodova

Bile Duct Diseases
Nadan Rustemovi
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Akutni kolangitis kliniki je sindrom karakteriziran vruicom, uticom i abdominalnim kolikama, koje se razvijaju kao rezultat staze i infekcije ui. Koledoholitijaza je bila
prije najei uzrok nastanka akutnog kolangitisa. U posljednjih
20 godina zahvati na bilijarnom traktu i stentovi postali su
ei uzrok razvoja kolangitisa. Bolest ima znaajan mortalitet
i morbiditet, posebice ako nije tretirana adekvatno. Intravenska
primjena antibiotika, korekcija tekuine i elektrolita osnovne
su suportivne mjere u terapiji kolangitisa. Endoskopska bilijarna drenaa i dekompresija najee zamjenjuju kirurgiju u
inicijalnom tretmanu tekog kolangitisa. Kolangiokarcinomi
(CCC) maligni su tumori bilijarnog trakta koji se pojavljuju u
jetri i ekstrahepatalnim unim vodovima. Perihilarni tumori
(Klatskinovi tumori) najei su, dok su intrahepatalni tumori
najrjei. CCC je tumor koji nastaje iz epitela intrahepatalnih i
ekstrahepatalnih unih vodova. Vie od 90% njih su adenokarcinomi. Unato agresivnoj protutumorskoj terapiji i intervencijskim suportivnim mjerama, prosjeno preivljavanje je nisko,
s obzirom na to da veina pacijenata (90%) nije pogodna za
radikalnu operaciju.
Acute cholangitis is a clinical syndrome characterized by fever, jaundice and abdominal pain that develop
as a result of stasis and biliary tract infection. Cholelithiasis
used to be the most common cause of biliary tract obstruction resulting in cholangitis. Over the past 20 years, biliary
tract manipulations and stents have reportedly become more
common causes of cholangitis. The condition has signicant
potential for mortality and morbidity, especially if untreated.
Administration of intravenous antibiotics and correction of uid
and electrolyte imbalances constitute essential medical care
for cholangitis. Endoscopic biliary drainage and decompression
most usually replace surgery in the initial treatment of severe
cholangitis. Cholangiocarcinomas (CCC) are malignacies of the
biliary duct system that may originate in the liver and extrahepatic bile ducts. Perihilar tumors (Klatskin tumors) are the most
common, and intrahepatic tumors are the least common. CCC is
the tumor that arises from the intrahepatic or extrahepatic biliary epithelium. More than 90% are adenocarcinomas. Despite
aggressive anticancer therapy and interventional supportive
care, median survival rate is low since most patients (90%) are
not eligible for curative resection.
Kljune rijei: akutni kolangitis, bilijarni stentovi, kolangio-
Key words:
karcinom
cinoma
Kolangitis
Akutni kolangitis kliniki je sindrom karakteriziran vruicom, uticom i abdominalnim bolima, zbog staze i
sekundarne infekcije ui. Ovaj skup simptoma poznat
je pod imenom Charcotov trijas i predstavlja ozbiljno,
esto za ivot opasno stanje za pacijenta. Stoga je od
velike vanosti prepoznati na vrijeme klinike simptome te
adekvatno reagirati (1).
Patogeneza
Patogeneza kolangitisa sloen je proces. Najei uzrok
akutnog kolangitisa je bakterijska infekcija. No, sama kolonizacija ui ne znai odmah i upalu unih vodova.
acute cholangitis, biliary stents, cholangiocar-
Oddijev je snkter u normalnim uvjetima aktivna mehanika barijera duodenalnom reuksu i bakterijskoj infekciji. Dobar protok ui uz bakteriostatsku aktivnost unih
soli te adekvatna produkcija imunoglobulina A bitni su
imbenici koji odravaju u sterilnom.
Da bi dolo do upalnih promjena, potrebni su odreeni
preduvjeti, od kojih je najvaniji porast intrabilijarnog
tlaka. Bakterijska invazija unih vodova nastaje preteno
iz duodenuma, preko Vaterove papile, dok je hematogena
diseminacija iz portalnog sustava rjea, odnosno postaje
ozbiljnija u stanjima bilijarne opstrukcije. Bakterije koje se
najee izoliraju u kulturama ui jesu E. coli, Klebsiella,
Pseudomonas, enterokoki i Proteus. Tek u 15% sluajeva
izoliraju se anaerobni specijesi kao to su Bacteroides
fragilis i Clostridium perfringens. Kulture ui u akutnom
153
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
3OK 16 Rustemovic.indd 153
20.9.2006 14:27:31
N. Rustemovi Bolesti unih vodova
kolangitisu te kulture duktalnih kamenaca ili zaepljenih

bilijarnih stentova pozitivne su u vie od 90% sluajeva.
Najei povod nastanka kolangitisa je bilijarna opstrukcija i staza ui nastala zbog koledoholitijaze ili benigne
strikture na nivou Vaterove papile, dok je maligna opstrukcija rjea. Prolongirana opstrukcija odgovorna je za porast
intrabilijarnog tlaka, to je kljuni patogenetski moment
za razvoj akutnog kolangitisa. Naime u takvim uvjetima
dolazi do migracije bakterija iz ogranaka portalne vene
u bilijarni trakt s posljedinom kolonizacijom. S druge
strane, komunikacija je otvorena u oba smjera to rezultira migracijom bakterija iz ui u sistemsku cirkulaciju i
klinikim simptomima sepse. U takvom stanju imunosni
odgovor domaina kompromitiran je nizom paretinih
obrambenih mehanizama, kao to je razaranje jetrenih
tight junctions, Kupfferovih stanica, usporenim protokom
ui i smanjenom produkcijom imunoglobulina A (2).
porcionalno razini bilirubina i trajanju opstrukcije. Komparabilne rezultate s transabdominalnim UZ postiemo standardnom nativnom kompjutoriziranom tomograjom (CT).
Sljedei korak u dijagnosticiranju opstrukcije unih vodova su endoskopski ultrazvuk (EUZ) (slika 1a), spiralni CT
(MSCT) i MR kolangiopankreatograja (MRCP).
Nekad se endoskopska retrogradna kolangiopankreatograja (ERCP) smatrala zlatnim standardom u dijagnostici
koledoholitijaze, no sada se u dijagnostike svrhe rabe
nabrojena tri konrmacijska testa, a ERCP se iskljuivo
rabi u terapijske svrhe (slika 1b). Razlog tomu je injenica
da je pouzdanost EUZ-a, MSCT-a i MRCP-a u veini
sluajeva vea u odnosu na ERCP, a radi se o neinvazivnim
dijagnostikim metodama.
Senzitivnost ERCP-a u detekciji koledoholitijaze je 79-90%, a EUZ 88-100%. Lano negativni nalaz ei je kod
ERCP-a. Morbiditet kod EUZ-a je 0,5, a kod ERCP-a bez
Klinika slika
Klasini Charcotov trijas via se u 50 do 75% pacijenata
s klinikom slikom akutnog kolangitisa (3). Ako se razvija konfuzija i arterijska hipotenzija, poglavito kod starijih imunokompromitiranih pacijenata ili onih na terapiji
kortikosteroidima, to moe biti uvertira u septiki ok koji
esto vodi u fatalno multiorgansko zatajenje.
Diferencijalnodijagnostiki u obzir dolazi bilijarni leak
nakon operacije na unim vodovima, apsces jetre, incirana koledohalna cista, kolecistitis, Mirizzijev sindrom i
desnostrana bazalna pneumonija.
Dijagnostika
Rutinski laboratorijski testovi najee upuuju na leukocitozu s dominantnom neutrolijom te kolestatsku sliku
jetrenih testova. To podrazumijeva porast alkalne fosfataze, gama-glutamil transferaze te hiperbilirubinemiju,
preteno na raun konjugiranog bilirubina. U kasnijem
tijeku laboratorijski testovi mogu upuivati na posljedinu
akutnu hepatocitnu nekrozu s porastom transaminaza
iznad 1.000 IU/L. U tom sluaju kliniki ekvivalent su mikroapscesi u jetri.
Slika 1a.
EUZ-prikaz opstrukcije distalnog dijela uovoda

konkrementom
Slika 1b.
ERCP-prikaz brojnih konkremenata duktusa koledohusa
Hemokulture se moraju uzeti kod svih pacijenata kod kojih

se sumnja na akutni kolangitis. Ako se pristupa ERCP-u,
svakako je potrebno uiniti kulture ui, a po mogunosti
i kulture odstranjenih unih kamenaca ili zaepljenih
bilijarnih stentova.
154
Od slikovnih tehnika preporuuje se svakako prvo uiniti

transabdominalni ultrazvuk (TUZ) abdomena. Ova je metoda suverena u dijagnosticiranju dilatacije unih vodova,
dok je senzitivnost u otkrivanju koledoholitijaze u uvjetima
akutnog kolangitisa ispod 40%. S druge strane, UZ moe
biti negativan ako se radi o vrlo malenim konkrementima,
to susreemo u 10-20% sluajeva ili ako se pretraga
izvodi rano, dok jo nije dolo do dilatacije unih vodova.
Openito senzitivnost u detekciji dilatacije unih vodova
ultrazvukom varira od 55 do 91%. Senzitivnost raste proMEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
20.9.2006 14:28:12
snkterotomije 3-6%, dok sa snkterotomijom raste na 612%. Nedostaci EUZ-a u detekciji koledoholitijaze su niska
pouzdanost metode kod visoke opstrukcije u ravitu
duktusa hepatikusa komunisa ili desnom hepatikom
vodu, zatim slaba vizualizacija distalnog dijela uovoda
u kroninome pankreatitisu s kalcikacijama te oteana
vizualizacija glavnoga unog voda u stanjima nakon
resekcije eluca ili aerobilije nakon kirurkih zahvata ili
endoskopske snkterotomije.
MSCT omoguava odlinu kompilaciju slikovnog prikaza
intrahepatalnih i ekstrahepatalnih unih vodova, to predstavlja bitnu prednost u odnosu na standardni CT ili transabdominalni UZ. Nedostatak je prohibitorno niska detekcija nekalciciranih konkremenata u unim vodovima.
Terapija
Osnovni terapijski pristup u akutnome kolangitisu jesu antibiotici i dobra bilijarna drenaa. Ostala potporna terapija
podrazumijeva obilnu rehidrataciju uz ouvanje adekvatne
diureze, korekciju koagulopatije i trajno monitoriranje radi
ranog uoavanja klinikih znakova sepse.
Antibiotici
iroki spektar antibiotika dostupan je da se pokriju gram-negativne bakterije i Enterococcus, a najea preporuka su:
ampicilin i gentamicin,
imipenem ili meropenem,
Senzitivnost MRCP-a u detekciji koledoholitijaze i mjesta

opstrukcije unog voda je 90-100%.
ciprooksacin ili levooksacin.
Potrebno je naglasiti da su takozvane okluzivne biligraje

tipa perkutane transhepatalne biligraje (PTC) kontraindicirane u akutnom kolangitisu, odnosno u situacijama
bilijarne opstrukcije, kada mogu pogorati stanje superinfekcijom i povienjem intraduktalnog tlaka.
esto u praksi kod ozbiljno bolesnih pacijenata pribjegavamo i metronidazolu radi dodatne zatite od anaerobnih
specijesa bakterija, premda je poznato da je mogunost
anaerobne infekcije vrlo malena, osobito kod pacijenata
kod kojih ne postoji anamneza endoskopske instrumentalizacije ili kirurkog zahvata na bilijarnom stablu.
Koja e se konrmacijska metoda rabiti u pojedinom

sluaju ovisi uveliko o tehnikim mogunostima centra,
odnosno uvjebanosti i sklonosti radiolokog ili endoskopskog tima u izvoenju navedenih procedura.
U literaturi postoje brojni prijedlozi algoritama dijagnostikih
postupaka u raznim situacijama. Racionalni ritam slikovnih
pretraga prije laparoskopske kolecistektomije u svrhu
iskljuenja koledoholitijaze (KDL) prikazan je na tablici 1.
Tablica 1. Ritam slikovnih pretraga prije laparoskopske

kolecistektomije
Vjerojatnost KDL-a
Kliniki znakovi
Konrmacijska
pretraga
Niska
(2-3%)
Uredni laboratorijski nalazi
Nije potrebna
UZ KDL<6 mm
Umjerena
(20-50%)
Porast alkalne fosfataze i bilirubina

dvostruko od normalnih vrijednosti
EUZ
MSCT
MRCP
UZ KDL 7-10 mm
Visoka
(50-80%)
utica, recentni
kolangitis ili bilijarni pankreatitis
Terapijski ERCP
Imipenem ili meropenem pokrivaju iroko gram-negativne

bakterije, enterokok i anaerobe. Fluorokinoloni imaju vrlo
nisku minimalnu inhibicijsku koncentraciju (MIK) protiv
veine gram-negativnih organizama. Novi kinoloni kao to
je levooksacin, unato dobrom pokrivanju gram-pozitivnih
bakterija imaju upitnu ekasnost u tekim enterokoknim
infekcijama zato to su im doputene serumske koncentracije vrlo blizu MIK-a patogenih organizama. Prednost
ovih lijekova je dobra ekskrecija u une vodove. Jedna
studija je pokazala da je monoterapija ciprooksacinom
bila ekasnija od trojne terapije ceftazidimom, ampicilinom i metronidazolom unato limitiranim mogunostima
uorokinolona u terapiji anaeroba i enterokoka (4).
Praktina je preporuka zapoeti terapiju ampicilinom (2
grama intravenski svaka etiri sata) i gentamicinom (4
do 6 mg/kg jedanput na dan intravenski kod pacijenata s
odranom bubrenom funkcijom). Rutinska administracija
metronidazola nije preporuljiva, kao ni gentamicina kod
pacijenata s etabliranom cirozom jetre. Za pacijente sa
smanjenom bubrenom funkcijom preporuuje se ciprooksacin (200 mg dva puta na dan intravenski) ili levookascin (250 do 500 mg intravenski ili peroralno jedanput
na dan). Terapiju kasnije treba prilagoditi nalazu kultura i
antibiogramu.
Duljina terapije ovisi o klinikoj slici. Minimalno trajanje je
tjedan dana, ali gotovo u pravilu dva tjedna, posebice kod
pacijenata s etabliranom bakteriemijom.
UZ KDL >10mm
Legenda:
Bilijarna drenaa
EUZ endoskopski ultrazvuk
Priblino 80% pacijenata s akutnim kolangitisom dobro

reagira na antibiotsku terapiju, tako da se bilijarna drenaa
moe provesti elektivno. U preostalih dvadesetak posto
pacijenata, ako nemamo pozitivan odgovor na antibiotsku
terapiju unutar 24 sata konzervativne terapije, otvara se
indikacija za urgentnu bilijarnu drenau, a ona ukljuuje:
MSCT vieslojna kompjutorizirana tomograja

MRCP MR kolangiopankreatograja
ERCP endoskopska retrogradna kolangiopankreatograja
KDL koledoholitijaza
155
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
20.9.2006 14:28:14
Perkutana drenaa izvodi se u sluajevima kada je endoskopski pristup onemoguen anatomskim varijacijama,
prethodno je bio neuspjean ili je kontraindiciran zbog
drugih razloga. Drenaa se moe ostvariti pod UZ ili
uoroskopskom kontrolom. Katkad ako je duktus cistikus
prohodan, a uni mjehur bez litijaze, moe se uiniti
dekompresija i drenaom unog mjehura.
Operativni pristup s koledohotomijom i postavljanjem
T-drena krajnja je opcija koja nosi najvei morbiditet i mortalitet u usporedbi s nekirurkim metodama.
Kolangiocelularni karcinom
Klasikacija
Slika 2.
Plastini bilijarni stent
perzistenciju abdominalnih boli,

intraktabilnu hipotenziju,
vruicu iznad 39 C i
mentalnu konfuziju.
Bilijarna drenaa se moe ostvariti endoskopskim putem,
perkutano ili kirurki.
Endoskopska snkterotomija s ekstrakcijom konkremenata, s postavljanjem plastinog stenta ili bez njega metoda
je izbora kod pacijenata s akutnim kolangitisom (slika 2).
Tehniki, uspjenost ekstrakcije konkremenata iz glavnog
uovoda nakon snkterotomije varira izmeu 90 i 95%. U
akutnom kolangitisu mudro je prije aplikacije kontrastnog
sredstva aspirirati sadraj iz duktusa koledohusa radi
dekompresije i uzimanja materijala za kulturu. Endoskopska drenaa nosi signikantno manju stopu mortaliteta i
morbiditeta u usporedbi s kirurkom dekompresijom (4,7
do 10% prema 10 do 50%).
Kolangiocelularni karcinomi (CCC, engl. cholangio cellular

carcinoma tumori unih vodova) nastaju iz epitela intrahepatalnih i ekstrahepatalnih unih vodova. Ovi zloudni
tumori vrlo su rijetki, ali nose visoki mortalitet jer se u
pravilu kasno dijagnosticiraju, kada je bolest uznapredovala na lokalnoj razini.
Tradicionalna podjela tumora unih vodova razlikovala je
tumore unog mjehura, tumore ekstrahepatalnih unih
vodova te tumore periampularne regije (Vaterova papila),
dok su se tumori intrahepatalnih unih vodova svrstavali
u primarne tumore jetre. Sada terminom kolangiokarcinom
nazivamo zloudne tumore unih vodova koji nastaju u
intrahepatalnim unim vodovima, u perihilarnoj regiji te
unutar ekstrahepatalnih unih vodova. Tumori unog
mjehura i periampularne regije svrstavaju se odvojeno.
Karcinomi perihilarne regije dodatno se klasiciraju s obzirom na to kako opstruiraju une vodove po Bismuthovoj
podjeli (6) (slika 3):
Kod pacijenata s ozbiljnom koagulopatijom koja ne doputa

adekvatnu snkterotomiju, onih s velikim konkrementima
koji se ne uspiju ekstrahirati ili kritino bolesnih pacijenata
nesposobnih da idu na uoroskopske kontrole, opcija je
postavljanje nazobilijarnog katetera. Ova vrsta katetera
omoguava promptnu dekompresiju uovoda i trajnu
irigaciju, odnosno nakon aplikacije kontrastnog sredstva
vizualizaciju unih vodova. Ako dolazi do izvlaenja nazobilijarnog katetera iz glavnog uovoda, moe se alternativno postaviti krai plastini stent. Vrlo esto stentovi
promjera do 7 F (French) mogu se postaviti i bez papilotomije (5).
156
Openito konkrementi veliine iznad 2 cm moraju se prije

evakuacije dezintegrirati. Za to slue najee mehaniki
litotriptori. U glavni uovod moe se uvesti i koledohoskop
putem irokoga radnog kanala osnovnog duodenoskopa
te razbijati konkremente laserom ili udarnim valovima
intraduktalno.
Slika 3. Bismuthova klasikacija perihilarnog kolangiokarcinoma (6)
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
20.9.2006 14:28:15
primarni sklerozirajui kolangitis,

koledohalne ciste,
infestacija parazitima (Clonorchis sinensis,
Opistorchis viverrini),
kolecistolitijaza i intrahepatalna litijaza,
izlaganje torotrastu,
Lynchev sindrom i bilijarna papilomatoza,
kronine upalne bolesti jetre,
diabetes mellitus i
HIV-infekcija.
Patologija
Slika 4.
EUZ-prikaz karcinoma glavnog uovoda
tumore ispod spoja lijevog i desnoga unog voda (tip I),

tumore koji zahvaaju ravite (tip II),
tumore koji opstruiraju zajedniki uovod te zahvaaju
ili lijevi ili desni intrahepatalni uni vod (tip III a i III b) i
tumore koji su multicentrini ili zahvaaju uz konuens i
oba intrahepatalna una voda (tip IV).
Tumori koji su locirani u visini bifurkacije unih vodova
nazivaju se i Klatskinovi tumori neovisno o tome potjeu
li od intrahepatalnih ili ekstrahepatalnih unih vodova.
Ovi perihilarni tumori predstavljaju 60 do 70% kolangiokarcinoma, 25% se nalazi u podruju ekstrahepatalnih
unih vodova (slika 4), dok mali preostali dio otpada na
karcinome intrahepatalnih unih vodova.
Epidemiologija
Veina CCC-a (>90%) jesu adenokarcinomi koji se dalje

dijele u tri podtipa: sklerozirajui (scirozni), nodularni i papilarni. Imunohistokemijska analiza je insucijentna u ovoj
vrsti karcinoma, jer nema poznatoga ciljnog proteina koji
lue normalne epitelne stanice unih vodova ili maligne
stanice CCC-a.
Klinika slika
Klinika slika CCC-a esto postaje jasna tek kada doe
do opstrukcije unih vodova i posljedinoga bezbolnog
ikterusa, a to je ve faza odmakle bolesti. Najei simptomi su pruritus (66%), bol u trbuhu (30 do 50%), gubitak
na tjelesnoj teini (30 do 50%) i vruica (20%). Kliniki
znakovi su ikterus (90%), hepatomegalija (25 do 40%) te
palpabilna tumorska masa pod desnim rebrenim lukom
(10%). Tipini laboratorijski popratni parametri ukljuuju
porast bilirubina, alkalne fosfataze, gama-glutaminil transferaze, 5-nukleotidaze.
Epidemioloke studije za kolangiocelularni karcinom

openito su nepouzdane, upravo zbog razliitih i brojnih
klasikacija. Procjenjuje se ipak da 3% od svih malignih
tumora gastrointestinalnog trakta otpada na CCC.
Patogeneza
Dijagnoza tumora bilijarnog stabla bazira se na racionalnoj

kombinaciji slikovnih tehnika i dobivanju tkivnog uzorka za
patohistoloku potvrdu dijagnoze.
Kolangiokarcinogeneza je postupni proces pretvorbe normalnih epitelnih stanica unih vodova u maligne stanice i
slian je u mnogim sekvencama karcinogenezi ostalih gastrointestinalnih tumora, no stupanj poznavanja molekularne patogeneze CCC-a bitno zaostaje za saznanjima o
karcinogenezi drugih tumora, posebice kolorektalnog karcinoma. Brojni molekularni defekti koji ukljuuju onkogene
(K-ras, c-myc, c-neu, c-erbB-2, c-met) i tumorske supresorske gene opisani su u uzorcima karcinoma bilijarnog trakta
(7-10). Koliki je prilog opisanih genskih promjena kolangiokarcinogenezi te kakav je njihov odnos s kroninom
upalom, etnikim predispozicijama i ekspozicijom potencijalnim karcinogenima i dalje je nesigurno.
Udruenost CCC-a s odreenim bolestima i stanjima izdvojena je u statusu rizinih imbenika za razvoj ovog tumora:
Vrijednost tumorskih markera u dijagnostici CCC-a je limitirana, a najei biljezi su karcinoembrionalni antigen (CEA)
i karcinomski antigen (CA) 19-9.
Preoperativna evaluacija tumora ukljuuje standardne

slikovne tehnike, gdje je na prvome mjestu transabdominalni ultrazvuk. Ovom metodom suvereno dijagnosticiramo
dilataciju unih vodova, dok je detekcija samog mjesta
opstrukcije vrlo teka i neprecizna. U tu svrhu koristimo se
dinamikom spiralnom kompjutoriziranom tomograjom i
MR kolangiograjom. Ako ovim tehnikama uspijemo vizualizirati tumor, optimalno je uiniti ciljanu voenu biopsiju
trucut iglom, koja omoguava adekvatan uzorak tkiva za
daljnju dijagnostiku.
Posebno mjesto u dijagnosticiranju neoplazmi unih
vodova imaju endoskopske metode, gdje se izdvaja endoskopska retrogradna kolangiopankreatograja (ERCP).
157
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
20.9.2006 14:28:15
Ovom pretragom omoguavamo radioloku i endoskopsku

vizualizaciju unih vodova, otvaramo direktni pristup za
dobivanje citolokog materijala, te konano imamo pristup
za terapijske postupke.
Kolangiografski radioloki prikaz striktura na unim
vodovima esto moe pokazati radi li se o benignoj ili
malignoj stenozi. U obzir se najee uzima poloaj stenoze, njezina duljina, nazubljenost rubova. S druge strane
une vodove moemo vizualizirati i endoskopski, tako da
kroz radni kanal osnovnog duodenoskopa uvedemo kolangioskop. Preduvjet za uvoenje kolangioskopa u une
vodove je iroka endoskopska papilotomija.
Sljedea bitna prednost ERCP-a je mogunost dobivanja
materijala za citoloku analizu. Sluimo se etkicama za
brush citologiju, standardnim forceps biopsijama te
aspiracijom ui ili kombinacijom ovih metoda. Najea
metoda je brush citologija ija senzitivnost u dijagnostici
CCC-a varira od 35 do 70%, a specinost prelazi 90%
(11-18). Forceps biopsija ima senzitivnost od 43 do 88%,
a specinost usporedivu s brush citologijom. Postoje
radovi koji sugeriraju kombinaciju ovih dijagnostikih metoda s endobilijarnom tankoiglenom aspiracijskom biopsijom u svrhu poveanja pouzdanosti dijagnostike tumora
unih vodova (19). Ne radi se samo o klasinoj citolokoj
dijagnozi. Brojne studije temelje svoj rad na detektiranju
tumorskih markera iz materijala dobivenog endoskopskim
putem. Najee rabljeni markeri su p53, K-ras onkogen,
RNK-telomeraza i mjerenje DNK-proliferacije.
Standardni linearni i radijalni endoskopski ultrazvuk
ogranien je slabijom prodornou ultrazvunog snopa
prema udaljenim hilarnim tumorima, dok mu pouzdanost
raste u patologiji distalnog dijela duktusa koledohusa. Razvojem endoskopa sa irokim radnim kanalom omoguena
je intraduktalna ultrasonograja s takozvanim mini probes
frekvencije iznad 20 MHz.
Kirurka terapija
Pacijenti s CCC-om imaju vrlo lou dugoronu prognozu.
Prosjeno petogodinje preivljenje je od 5 do 10%. Jedina
djelotvorna metoda je kirurka resekcija tumora, koja je
u trenutku otkrivanja tumora prikladna za mali broj pacijenata.
Standardne preporuke o resektabilnosti CCC-a ukljuuju:

odsutnost N2-metastaza ili udaljenih jetrenih metastaza;
odsutnost vaskularne invazije (portalna vena i hepatalna
arterija) i
odsutnost ekstrahepatalnih metastaza.
Postoje kontroverze o preoperativnoj dekompresiji unih
vodova s endoskopskim postavljanjem stentova. Unato
povoljnu uinku bilijarne dekompresije u smislu smirenja kolangitisa i komplikacija kolestaze, preporuka je da
se stentovi ne postavljaju zbog maskiranja proksimalne
tumorske granice.
Preporuuje se prije operacije embolizacija portalne vene
u cilju indukcije lobarne hipertroje, koja omoguava veu
slobodu u resekciji tumora.
Ovisno o lokalizaciji tumora primjenjuju se odgovarajui
kirurki pristupi. Kod pacijenata kod kojih se ini potencijalno kurabilna resekcija zbog CCC-a, petogodinje preivljenje
varira od 8 do 44% (20-30). Glavni je prognostiki imbenik
u ovim situacijama histoloki status resekcijskih margina i
zahvaenost limfnih vorova.
Palijativna terapija
Treba je prilagoditi svakom pacijentu s uznapredovalim
CCC-om pojedinano vodei se preporukama:
Endoluminalni metalni stentovi pogodni su za dekompresiju ikterinih pacijenata s neresektabilnim tumorom.
Intrahepatiko premotenje unih vodova tijekom
eksplorativne laparotomije.
Uspostavljanje bilijarne drenae lijevog renja jetre
putem biliogastrostomije pod kontrolom EUZ-a.
Palijativna hilarna resekcija (bez resekcije jetre) moe
omoguiti privremenu regionalnu kontrolu bolesti i
dekompresiju.
Radijacijska terapija s kemoterapijom ili bez nje moe
pratiti adekvatnu bilijarnu drenau kod pacijenata s
uznapredovalom metastatskom boleu.
Uloga sistemske kemoterapije nije denirana do kraja.
Oportune opcije ukljuuju leukovorin s 5-uorouracilom
samim ili s gemcitabinom, gemcitabin s cisplatinom,
monoterapiju kapecitabinom.
Lokalne ablacijske terapije, najee pod kontrolom
ultrazvuka, ukljuuju perkutanu etanolsku injekcijsku
terapiju, fotodinamsku terapiju (31).
158
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
20.9.2006 14:28:16
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
BOEY JH, WAY LW, Acute cholangitis. Ann Surg 1980;

191:264.
SUNG JY, COSTERON JW, SHAFFER EA. Defense system
in the biliary tract against bacterial infection. Dig Dis Sci
1992; 37:689.
SAIK RP, GREENBEG AG, FARRIS JM. Spectrum of cholangitis. Am J Surg 1975; 130:143
VUCELI B. Kolangitis. U: Vuceli B, ur. Gastroenterologija i
hepatologija. Zagreb: Medicinska naklada; 2002,1405-13
HUI CK, LAI KC, YUEN MF i sur. Does the addition of endoscopic sphincterotomy to stent insertion improve drainage
of the bile duct in acute suppurative cholangitis? Gastrointest Endosc 2003; 58:500.
BISMUTH H, NAKACHE R, DIAMOND T. Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg
1992; 215:31.
SHAIB YH, EL-SERAG HB, DAVILA JA i sur. Risk factors of
intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: A
case-control study. Gastroenterology 2005; 128:620.
BROOME U, OLSSON R, LOOF L i sur. Natural history and
prognostic factors in 305 Swedish patients with primary
sclerosing cholangitis. Gut 1996; 38:610.
HENSON DE, ALBORES-SAAVEDRA J, CORLE, D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;
70:1498.
BERTHIAUME EP, WANDS J. The molecular pathogenesis
of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004; 24:127
KURZAWINSK TR, DEERY A, DOOLEY JS i sur. A prospective study of biliary cytology in 100 patients with bile duct
strictures. Hepatology 1993; 18:1399.
SCHOFL R. Diagnostic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Endoscopy 2001; 33:147.
TRENT V, KHURANA KK, PISHARODI LR. Diagnostic accuracy and clinical utility of endoscopic bile duct brushing in
the evaluation of biliary strictures. Arch Pathol Lab Med
1999; 123:712.
PARASHER VK, HUIBREGTSE K. Endoscopic retrograde
wire-guided cytology of malignant biliary strictures using a
novel scraping brush. Gastrointest Endosc 1998; 48:288.
PATEL AH, HARNOIS DM, KLEE GG i sur. The utility of
CA19-9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients
without primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol
2000; 95:204.
SAURIN JC, PHARABOZ MO, PERNAS P i sur. Detection
of Ki-ras gene point mutations in bile specimens for the
differential diagnosis of malignant and benign biliary strictures. Gut 2000; 47:357.
TAMADA K, SUGANO K. Diagnosis and non-surgical treatment of bile duct carcinoma: developments in the past
decade. J Gastroenterol 2000; 35:319.
BAIN VG, ABRAHAM N, JHANGRI GS. Prospective study
of biliary strictures to determine the predictors of malignancy. Can J Gastroenterol 2000; 14:397.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
FARRELL RJ, JAIN AK, BRANDWEIN SL i sur. The combination of stricture dilation, endoscopic needle aspiration,
and biliary brushings signicantly improves diagnostic
yield from malignant bile duct strictures. Gastrointest
Endosc 2001; 54:587.
NAKEEB A, PITT HA, SOHN TA i sur. Cholangiocarcinoma. A
spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann
Surg 1996; 224:463
MADOFF DC, HICKS ME, ABDALLA EK i sur. Portal vein
embolization with polyvinyl alcohol particles and coils
in preparation for major liver resection for hepatobiliary malignancy: safety and effectiveness - study in 26
patients. Radiology 2003; 227:251.
DI STEFANO DR, DE BAERE T, DENYS A i sur. Preoperative percutaneous portal vein embolization: evaluation of adverse events in 188 patients. Radiology 2005;
234:625.
FONG Y, BLUMGART LH, LIN E i sur. Outcome of treatment
for distal bile duct cancer. Br J Surg 1996; 83:1712.
LIESER MJ, BARRY MK, ROWLAND C i sur. Surgical management of intrahepatic cholangiocarcinoma: a 31-year
experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1998; 5:41.
NAGINO M, NIMURA Y, KAMIYA J i sur. Segmental liver
resections for hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 1998; 45:7.
ADAMS RB, BEECHERL E, TAYLOR BR i sur. Proximal cholangiocarcinoma: More extensive resection is associated
with improved survival. Data presented at the 86th Annual
Clinical Congress of the American College of Surgeons,
Chicago IL, Oct, 2000.
KLEMPNAUER J, RIDDER GJ, VON WASIELEWSKI R i sur.
Resectional surgery of hilar cholangiocarcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1997;
15:947.
JARNAGIN WR, FONG Y, DEMATTEO RP i sur. Staging,
resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2001; 234:507.
ROSEN CB, NAGORNEY DM, WIESNER RH i sur. Cholangiocarcinoma complicating primary sclerosing cholangitis.
Ann Surg 1991; 213:21.
KAYA M, DE GROEN PC, ANGULO P i sur. Treatment of
cholangiocarcinoma complicating primary sclerosing cholangitis: the Mayo Clinic experience. Am J Gastroenterol
2001; 96:1164.
RUSTEMOVIC N, VUCELIC B, OPACIC M, OSTOJIC R, PULANIC R, PETROVECKI M, RADANOVIC B, MARINIC J, PULANIC
D. Palliative treatment of hepatocellular carcinoma with
percutaneous ethanol injection using tumors feeding
artery occlusion under the ultrasonic color Doppler guidance. Coll Antropol. 2004;28(2):781-91.
159
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 153 - 159
20.9.2006 14:28:17
KZgW^cV[
j[hX_dW\_d
FB?L?D;alWb_j[j[
=b`_l_d[
_d\[aY_`[
FB?L7>HL7JIA7Z$e$e$"Kb_YW]hWZWLkaelWhW*/"'&&&&PW]h[X">hlWjiaW1J[b0!).+')-(&&&&"<Wai0!).+','''.)+1mmm$fb_lW$^h"mmm$fb_lWc[Z$d[j1&/#&,#LH8#&*#DE%&*)#&,%&/#&-
20.9.2006 14:28:17
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Bolesti unog mjehura

Gallbladder Diseases
Milorad Opai
KBC Zagreb
Saetak
Summary
U ovom su izlaganju izneseni epidemiologija, kliniko znaenje, dijagnostiki testovi i terapijski pristup
bolesnicima s bolestima unog mjehura. Posebna je panja
posveena dijagnostikim postupcima i terapijskim opcijama u
bolesnika sa simptomatskim kamencima unog mjehura, kolecistitisom, polipima i karcinomom unog mjehura.
This topic review summarizes epidemiology,

the clinical signicance, diagnostic tests and therapeutic
approach in patients with diseases of the gallbladder. Special
attention is given to the diagnostic procedures and treatment
options for patients with symptomatic gallstones, cholecystitis,
gallbladder polyps and gallbladder carcinoma.
Kljune rijei: uni mjehur, kolelitijaza, kolecistits, polipi

unog mjehura, karcinom unog mjehura
Key words: gallbladder, cholelythiasis, cholecystitis, gallbladder polyps, gallbladder carcinoma
uni kamenci
Kolelitijaza
uni su kamenci jedna od najeih bolesti digestivnog
sustava, vaan uzrok morbiditeta i velikih zdravstvenih
trokova. U protekla se dva desetljea skupilo mnogo
novih informacija o epidemiologiji i faktorima rizika od
nastanka unih kamenaca. Ultrasonograja je u tome
odigrala vanu ulogu kao brza, neinvazivna i pouzdana
metoda u evaluaciji velikog broja ispitanika.
Epidemiologija, faktori rizika i protektivni faktori
Velike epidemioloke studije na europskoj i amerikoj
populaciji pokazale su da prevalencija unih kamenaca
znaajno varira ovisno o etnikom podrijetlu ispitivane
populacije. Openito uzev, uestalost je kolelitijaze vea
u bijelaca Sj. Amerike i zapadne Europe, ljudi hispanskog podrijetla i amerikih Indijanaca. Manja se uestalost
nalazi u bijelaca u istonoj Europi, Afroamerikanaca i
Japanaca.
Nai susjedi Talijani proveli su veliku epidemioloku studiju na 33000 osoba starih od 30 do 69 godina u deset
talijanskih regija. uni kamenci naeni su u 18,8% ena i
9,5% mukaraca (1), a taj je broj sukladan epidemiolokoj
procjeni za Europu i obje Amerike.
ivotna je dob najvei faktor rizika od nastanka unih

kamenaca. U djece su izuzetno rijetki, osim u hemolitikim
bolestima. etrdeset je godina granina dob nakon koje
naglo raste broj kolecistektomija zbog kolelitijaze.
Uestalost unih kamenaca vea je u ena svih dobnih
skupina u odnosu na mukarce, a posebno je izraena u
dobi od 30 do 40 godina (3 prema 1). Razlog su gotovo
sigurno trudnoe i spolni steroidni hormoni. Prema studiji
Valdicesa i sur. prevalencija raste od 1,3% kod nulipara na
12,2% u multipara (2).
Spolni hormoni uzrokuju razliite promjene u bilijarnom
sustavu koje u konanici rezultiraju hipersaturacijom ui
kolesterolom i usporenim motilitetom unog mjehura,
to promovira stvaranje kamenaca. Oralni kontraceptivi i
nadomjesna terapija estrogenima takoer su udrueni s
veom uestalou unih kamenaca.
Genski faktori takoer imaju vanu ulogu, to dijelom
potvruje i razliita uestalost u raznim etnikim skupinama. uni se kamenci javljaju dvostruko ee unutar
obitelji u roaka u prvom koljenu, osobito u ena.
Debljina je jasno utvren rizini faktor nastanka kolesterolskih kamenaca u mlaim ivotnim skupinama, vie u ena,
posebno ako su ekstremno pretile.
Naglo mravljenje takoer donosi rizik od nastanka unih
kamenaca, a mehanizam nije potpuno razjanjen. U osoba
s asimptomatskom kolelitijazom naglo mravljenje moe
161
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
3OK 17 Opacic.indd 161
20.9.2006 14:28:47
M. Opai Bolesti unog mjehura
rezultirati pojavom simptoma. Studije s primjenom ursodeoksikolne kiseline kod osoba koje su naglo smravjele
pokazale su dobar preventivni uinak.
Nain na koji eerna bolest poveava sklonost pojavi
unih kamenaca nije potpuno razjanjen: mogue je da
su kljuni faktori hipertrigliceridemija i autonomna neuropatija koja dovodi do staze ui.
Ciroza je vaan faktor rizika od nastanka unih kamenaca, posebno u bolesnika sa stadijem B i C po Childu i
u bolesnika s visokim indeksom tjelesne mase. Razlozi su
viestruki: reducirana jetrena sinteza i transport unih
soli i nekonjugiranog bilirubina, visoka razina estrogena i
slaba kontraktilnost unog mjehura nakon obroka.
Staza ui nastaje u okolnostima poput prolongirana gladovanja, dugotrajne parenteralne prehrane, lezije lene
modine. Iz ui u unome mjehuru resorbira se voda,
dolazi do hipersaturacije kolesterolom, to vjerojatno
potie formiranje kamenaca. Somatostatin je potentni
inhibitor pranjenja unog mjehura, pa se konkrementi
esto nalaze u bolesnika sa somatostatinomom ili onih
dugotrajno lijeenih oktreotidom, sintetskim analogom
somatostatina.
Dva lijeka, klobrat i ceftriakson, potiu stvaranje unih
kamenaca. Klobrat i drugi brati reduciraju sekreciju ui
inhibicijom enzima vanog u sintezi unih soli (3), a ceftriakson u velikoj koncentraciji stvara komplekse s kalcijem i
precipitira se u ui (4).
Epidemioloke su studije pokazale da poveana tjelesna
aktivnost smanjuje rizik od nastanka unih kamenaca (5),
dok je prevalencija unih kamenaca u Crohnovoj bolesti
poveana (6).
Najee spominjani protektivni i, ini se, djelotvorni
imbenici u prevenciji nastanka unih kamenaca jesu
vitamin C (dokazano samo u ena) (7), crna kava (8), biljni
proteini te mononezasiene i polinezasiene masti u prehrani (9, 10).
Vrste unih kamenaca
Kolesterolski kamenci su najei (80%), a pigmentni
kamenci znatno rjei (20%). Zanemariva je zastupljenost
kamenaca graenih od kalcijeva karbonata, fosfatnih i kalcijevih soli te masnih kiselina dugih lanaca. Kolesterolski
kamenci su rijetko graeni samo od kolesterola i tada su
obino solitarni. Mijeani su kamenci najee multipli i
sadravaju oko 70% kolesterola.
U naim krajevima od pigmentnih kamenaca sreemo one
crne koji se sastoje od bakra, kalcija i mucin glikoproteina.
Smei, orijentalni tip pigmentnih kamenaca posljedica je
bakterijske infekcije bilijarnog sustava, graeni su od kalcijeva bilirubinata i kalcijevih soli masnih kiselina.
Pristup pacijentu u kojeg su uni kamenci sluajno
otkriveni
162
Podaci iz dvije velike epidemioloke studije: talijanske

Sirmione (M.I.C.O.L. Multicenter Italian Study on Epi-
demiology of Cholelithiasis) (1) i amerike (NHANES III

National Health and Nutrition Examination Survey) (11)
govore u prilog injenici da e asimptomatski, sluajno
otkriveni uni kamenci takvi i ostati. U onih u kojih se
simptomi jave velika je vjerojatnost da e se javiti u obliku
bilijarnih kolika, a ne u obliku neke komplikacije.
Nema prospektivnih klinikih studija o terapiji asimptomatske kolelitijaze, no analiza rezultata temeljenih na
klinikoj procjeni nije pokazala nikakvu prednost kolecistektomije u asimptomatskoj kolelitijazi (12). Stoga kolecistektomija u asimptomatskoj kolelitijazi nije opravdana,
osim kod pacijenata s viim rizikom od karcinoma unog
mjehura, ili u onih u kojih se kolecistektomija moe uiniti
usput pri nekoj drugoj abdominalnoj operaciji.
Usprkos anegdotalnomu stavu da se u dijabetiara s
kolelitijazom moe javiti gangrenozni kolecistitis, cijena i
rizik od kolecistektomije u asimptomatskih dijabetiara
ne opravdavaju preventivnu kolecistektomiju, za razliku
od dijabetiara sa simptomatskom kolelitijazom gdje je
uestalost recidiva tegoba i komplikacija znaajna (13).
U bolesnika s asimptomatskom kolelitijazom i koledohalnim cistama, Carolijevom boleu, anomalnom drenaom
pankreatinog voda u koledohus, adenomima unog
mjehura i porculanskim unim mjehurom, indicirana je
kolecistektomija zbog veeg rizika od razvoja karcinoma
unog mjehura.
Pristup pacijentu sa simptomatskom kolelitijazom
Glavni je simptom bilijarna kolika, umjerena do izrazita
bol pod desnim rebrenim lukom koja se iri u lea i desno
rame, esto praena muninom. Unato svom imenu, bol
je obino trajna, a ne u obliku kolika, moe trajati i nekoliko
sati i esta je nakon konzumacije masne hrane.
Nerijetko je ozbiljan problem razluiti jesu li u pacijenta
s recentno otkrivenim unim kamencima subjektivne
tegobe uzrokovane njima ili se radi o simptomima neke
druge bolesti. Distinkcija je vana jer su uni kamenci,
kao i simptomi iz gornjeg dijela digestivnog sustava nevezani za kamence u populaciji vrlo esti. I dok je kolecistektomija kurativni postupak u onih sa simptomima vezanim
za une kamence, ostale izlae nepotrebnom operacijskomu riziku i ne rjeava osnovnu bolest koja uzrokuje
simptome.
Stav u pacijenata sa unim kamencima i bez simptoma je jasan: ne treba ih kirurki lijeiti. Oni s dokazanim unim kamencima i tipinim tegobama trebaju biti
kirurki lijeeni.
Ostaje problem kako lijeiti pacijente s tipinim tegobama,
ali bez dokazanih kamenaca i one s atipinim tegobama i
dokazanim unim kamencima.
U brojnim su studijama evaluirani abdominalni simptomi i
njihova povezanost sa unim kamencima. Dobiveni podaci govore da ni jedan kliniki simptom ili njihova kombinacija sa sigurnou ne predvia nestanak simptoma nakon
kolecistektomije. Nestanak simptoma je najvjerojatniji u
pacijenata s bilijarnim kolikama, dok je to manje vjerojatno
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:16
za nespecine simptome kao to su dispepsija, nadutost

i podrigivanje (14, 15).
Stoga pacijenti s nespecinim simptomima moraju biti
dodatno evaluirani. Ako pretrage ne upuuju na neki drugi
problem, kolecistektomija jest opcija, no moramo biti svjesni vjerojatnosti da e simptomi u znaajnog broja pacijenata biti prisutni i nakon kolecistektomije.
U pacijenata s tipinim tegobama, a bez dokazanih kamenaca opravdano je uiniti opetovane kontrole transabdominalnim ultrazvukom i endosonograju kojom je mogue
dokazati mikrolitijazu unog mjehura i koledoholitijazu s
visokim stupnjem pouzdanosti.
Akutni kolecistitis
Akutni je kolecistitis praen bolima u desnome gornjem
kvadrantu abdomena, vruicom i leukocitozom uzrokovanom upalom unog mjehura vezanom za prisutnost
unih kamenaca.
u visokom postotku: gangrena unog mjehura (do 20%

bolesnika) i posljedina perforacija (oko 2% bolesnika).
Gangrenozni je kolecistitis ei u dijabetiara, starijih
osoba i onih koji nisu lijeeni. Perforacija je najee
lokalizirana, s razvojem perikolecistitinog apscesa, dok je
generalizirani peritonitis rijedak.
Kolecistoenterika stula obino nastaje perforacijom
unog mjehura u duodenum ili jejunum kao posljedica
dekubitalne nekroze koju izaziva konkrement pritiskom
na stijenku.
Prolazak kamenca kroz kolecistoenteriku stulu moe
izazvati opstrukcijski ileus, obino na razini valvulae Bauchini.
Emzematozni kolecistitis uzrokovan je sekundarnom
infekcijom unog mjehura anaerobima (Clostridium welchii), ali i drugim uzronicima (E. coli, Staphylococcus,
Streptococcus, Pseudomonas i Klebsiella). Ta komplikacija
ea je u starijih osoba i dijabetiara.
Akalkulozni kolecistitis ima istu kliniku sliku, ali nije

udruen sa unim kamencima, javlja se u kritino bolesnih i udruen je s visokim mortalitetom.
Simptomi, kliniki nalaz i dijagnostiki postupci u

kolelitijazi i kolecistitisu
Kronini kolecistitis je termin koji najee rabe patolozi

za opis kroninog upalnog zbivanja u stijenci unog mjehura koja se vidi na patohistolokom pregledu. Upalne
su promjene udruene sa unim kamencima i misli se
da su posljedica mehanike iritacije ili rekurentnih ataka
akutnog kolecistitisa koje u konanici dovode do broze i
zadebljanja stijenke unog mjehura. Promjene u stijenci
mjehura ne koreliraju s klinikim simptomima, a nema
ni dokaza da kronini kolecistitis poveava morbiditet u
budunosti. Time je i kliniko znaenje kroninog kolecistitisa upitno.
U akutnom kolecistitisu bol je prolongirana i jaka, sa

irenjem u rame ili lea, nerijetko praena muninom,
povraanjem i anoreksijom te povienom tjelesnom temperaturom. Pacijent je prostriran, febrilan, tahikardan, s
izrazitom osjetljivou trbuha na palpaciju i najee pozitivnim Murphyjevim znakom.
Razvoj akutnog kolecistitisa nije mogue objasniti samo

opstrukcijom cistinog voda, jer eksperimentalno podvezivanje ne izaziva i upalu. No, eksperimentalne studije
pokazuju da opstrukcija udruena s iritansom moe izazvati upalnu reakciju. Lizolecitin, derivat lecitina koji je inae
normalan sastojak ui, dokazan je u unome mjehuru
bolesnika s akutnim kolecistitisom i mogui je iritans koji
pokree upalnu reakciju (16). Za nastavak su odgovorni
prostaglandinski medijatori upalne reakcije. Infekcija ui
u bilijarnom sustavu vjerojatno ima ulogu u akutnom kolecistitisu, no nemaju svi pacijenti inciranu u (17). Glavni
izolirani uzronici su Escherichia coli, Enterococcus, Klebsiella i Enterobacter.
Histoloke promjene unog mjehura u akutnome kolecistitisu idu od umjerenog edema i akutne upale pa sve do
nekroze i gangrene.
Dugotrajno impaktirani kamenac u cistinome vodu moe
uzrokovati distenziju unog mjehura koji je ispunjen
bezbojnom tekuinom (hidrops unog mjehura). Neulazak ui i resorpcija bilirubina iz lumena unog mjehura
razlog je zato je tekuina u mjehuru bezbojna.
I bez lijeenja simptomi kolecistitisa mogu se smiriti nakon
desetak dana, ali se, s druge strane, i komplikacije javljaju
Pacijenti s bilijarnom kolikom dobra su opeg stanja, s

visceralnom boli pod desnim rebrenim lukom, no s obzirom
na to da nema inamacije, Murphyjev je znak negativan.
U fazi bilijarne kolike laboratorijski su nalazi obino

uredni. U akutnome kolecistitisu raste broj leukocita
sa skretanjem ulijevo poveava se broj nesegmentiranih leukocita. Porast bilirubina i alkalne fosfataze
nije uobiajen u akutnome kolecistitisu jer je bilijarna
opstrukcija ograniena samo na uni mjehur.
Ultrasonograja je najkorisnija neinvazivna metoda u dijagnostici kolelitijaze, sa senzitivnou od 84% i specinosti
od 99% (slika 1). I u iskusnih izvoaa pretrage UZ nije
visoko osjetljiv za odreivanje broja i veliine konkremenata u unome mjehuru. To posebno vrijedi za sitne
konkremente promjera 1 ili 2 mm, koji kada su prisutni u
velikom broju, mogu izgledati kao jedan veliki konkrement.
Kamenci moraju biti razlueni od polipa unog mjehura
koji nerijetko imaju jednaku ultrazvunu sliku, ali pri okretanju pacijenta nisu pomini.
Metaanalizom se ultrazvuk u dijagnostici akutnog kolecistitisa (zadebljanje stijenke vie od 4 mm, znak dvostruke
stijenke i sonografski Murphyjev znak) pokazao senzitivnim u 88% i specinim u 80% sluajeva (18).
Nativna snimka abdomena je u dijagnostici od male koristi: samo desetak posto kamenaca u svom sadraju ima
dosta kalcija da bi se taj nalaz prikazao na rendgenu.
Peroralna kolecistograja se danas rijetko izvodi jer je
manje osjetljiva i manje specina od ultrazvune pretrage.
163
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:16
U konanici se dijagnoza akutnog kolecistitisa obino postavi na temelju kombinacije zikalnog nalaza, laboratorijskih
testova i slikovnih tehnika.
Lijeenje akutnog kolecistitisa
Slika 1.
Akutni kolecistitis. Zamijetiti zadebljanje unog mjehura

te brojne hiperehogene fokuse u lumenu unog mjehura
konkremente i mikrolite
Jo se povremeno rabi u pacijenata u kojih nije mogue

uiniti kvalitetan ultrazvuni pregled (ekstremno pretili), za
potvrdu adenomiomatoze unog mjehura i u pacijenata koji
su kandidati za disoluciju konkremenata ursodeoksikolnom
kiselinom. Metoda nema mjesta u dijagnostici kolecistitisa.
Osjetljivost je kompjutorizirane tomograje u prikazu unih
kamenaca malena jer ih je veina izodenzna sa ui i stoga
nisu vidljivi na CT-u. Metoda je korisna u pacijenata u kojih
je planirana kemijska disolucija, jer je mogue prikazati
eventualne kalcikacije u kamencima, to iskljuuje dobar
terapijski uspjeh.
CT je nepotreban u akutnome kolecistitisu, iako lako moe
pokazati zadebljanje stijenke i tekuinu oko unog mjehura
uzrokovanu perikolecistisom. Od koristi je kod sumnje na
komplikacije akutnog kolecistitisa (emzematozni kolecistitis ili perforacija unog mjehura).
Kolescintigraja (HIDA) nema uloge u dijagnostici kamenaca, ali je vrlo korisna metoda kojom je mogue iskljuiti ili
potvrditi akutni kolecistitis u bolesnika s bilijarnom kolikom.
U toj se tehnici rabi iminodiacetina kiselina obiljeena tehnecijem koja se injicira intravenski i potom se nakon selektivne apsorpcije od strane hepatocita izluuje u ui. Ako
je cistini vod prohodan, doi e do scintigrafskog prikaza
unog mjehura. Ako ne dolazi do prikaza cistinog voda,
test je pozitivan jer je cistini vod neprohodan, obino zbog
edema u akutnome kolecistitisu ili zbog uglavljenog kamenca. Kolescintigraja ima senzitivnost od 97%, a specinost
90% (18).
164
MR kolangiograja pokazala se superiornom u odnosu

na UZ u otkrivanju kamenaca u cistinome vodu (senzitivnost 100% prema 14%), ali je bila manje osjetljiva u
otkrivanju zadebljanja stijenke unog mjehura (osjetljivost
69% prema 96%) (19), no uloga MR kolangiograje se u
dijagnostici akutnog kolecistitisa smatra metodom koja se
rabi samo u klinikim studijama.
Veina bolesnika treba biti lijeena u bolnici. Mnogi dolaze

nakon to su vie dana bolesni, pa e najprije trebati poduzeti suportivne mjere: rehidrataciju, korekciju elektrolitnog
dizbalansa i analgeziju.
Akutni je kolecistitis primarno upalni proces, a bakterijska
je infekcija sekundarna, kao posljedica opstrukcije cistinog
voda i staze ui. U studiji na gotovo pet stotina bolesnika
pozitivna kultura ui naena je u 22% bolesnika sa simptomatskim unim kamencima i 46% bolesnika s akutnim
kolecistitisom (17). Iako nije sasvim jasno je li antibiotska
terapija nuna u lijeenju nekompliciranog kolecistitisa,
veina ih hospitaliziranih bolesnika ipak dobiva.
Empirijska je terapija usmjerena na mikroorganizme koji su
najei uzronici. Najee propisivani cefalosporini druge
generacije ne pokrivaju Enterococcus, pa prednost treba
dati kombinaciji ampicilina i gentamicina. Gentamicinom
su pokriveni gram-negativni organizmi, a vana je i sinergija
gentamicina s ampicilinom kod Enterococcusa. Ako se iz
kulture ui ili hemokulture izolira bakterija, antibiotsku
terapiju treba modicirati da se pokriju izolati.
Rutinska terapija anaeroba nije indicirana.
Vrijeme denitivnoga terapijskog postupka kolecistektomije ovisi o teini simptoma i kirurkog rizika za bolesnika.
U tekim sluajevima kada se sumnja na gangrenu ili
perforaciju, ili pacijent pokazuje znakove pogoranja na
suportivnoj terapiji, indicirana je hitna kirurka intervencija.
Prema rezultatima metaanalize 12 kontroliranih klinikih
studija, rana je kolecistektomija (odmah nakon prijma pa do
nekoliko dana nakon prijma u bolnicu) terapijski postupak
izbora (20).
Bolesnike s visokim rizikom (tee kardiopulmonalne bolesti)
treba prethodno stabilizirati i po potrebi intervenirati perkutanom drenaom unog mjehura uz primjenu antibiotika
(21). Nakon regresije upale mogue je uiniti kolecistektomiju, ili ako je kirurki rizik izrazito visok, kroz isti kateter
uiniti disoluciju unih kamenaca.
Mortalitet kod kolecistektomije iznosi oko 3%: u mladih i
inae zdravih pacijenata je 1%, a dosee i 10% u bolesnika
s komplikacijama i u onih s visokim rizikom.
Neka istraivanja upuuju na mogunost prevencije progresije bilijarne kolike u akutni kolecistitis primjenom nesteroidnih antireumatika (22). Nesteroidnim se antireumaticima
postie dobra analgezija i povoljno utjee na tijek bolesti,
vjerojatno djelovanjem na prostaglandine ija se uloga smatra kljunom u nastanku akutne upale.
Kolesteroloza i polipi unog

mjehura
Veina polipoidnih tvorbi unog mjehura nae se sluajno
na ultrazvunom pregledu ili nakon kolecistektomije. Veina
ih je hiperplastina ili se radi o depozitima lipida (kolestero-
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:16
loza), dok je najmanji broj neoplazmi. Ultrazvuk nije dovoljno specian u razluivanju i ne moe razluiti karcinom
unog mjehura i adenomatozne polipe s malignim potencijalom od benignih lezija.
Polipoidne tvorbe unog mjehura nalaze se u 1,5 do 4,5%
pacijenata pregledanih ultrazvukom.
Kolesteroloza i kolesterolski polipi su najee neneoplastine tvorbe unog mjehura. U sluznici se unog mjehura
nakupljaju trigliceridi, prethodnici kolesterola i kolesterolski
esteri, to im daje specinu utu boju. U oko dvije treine
sluajeva lipidi se nakupljaju u obliku nodula promjera do
1 milimetar, a u treini se radi o veim polipoidnim formacijama. Rijetko se polipoidne formacije mogu otkinuti
od stijenke i uzrokovati simptome i komplikacije koje inae
uzrokuju uni kamenci. U kirurkim studijama prevalencija
kolesteroloze varira od 9 do 26%. Ultrazvune studije nisu
nale nikakve povezanosti kolesteroloze i kolelitijaze, a
kolesteroloza je podjednako zastupljena u oba spola.
Ultrazvunim se pregledom polipi prikazuju kao pojedinani

ili multipli hiperehogeni fokusi koji su za razliku od kamenaca nepomini i ne uzrokuju pojavu posteriorne sjene.
Najvaniji prediktivni faktor za procjenu maligniteta je
veliina polipa, kako je ve spomenuto. Polipi veliine od 1
do 2 cm moraju se smatrati potencijalno malignima, dok su
oni vei od 2 cm gotovo uvijek maligni.
Kolesterolski su polipi gotovo uvijek multiple, homogene
tvorbe, hiperehogenije od parenhima jetre (slika 2). Difuzna
kolesteroloza nema tipinu ultrazvunu sliku.
Adenomi su takoer homogeni, ali su obino izoehogeni s
jetrenim parenhimom (slika 3).
Adenomiomatoza je rjea od kolesteroloze, a oba se entiteta zajedniki nazivaju hiperplastine kolecistoze, da bi se

razlikovali od upalnih stanja.
Adenomiomatoza je karakterizirana hiperplazijom sluznice
unog mjehura, zadebljanjem miinog sloja i intramuralnim divertikulima, i unato imenu ne ukljuuje nikakve
adenomatozne promjene epitela unog mjehura. ea je
u ena, a nalazi se u oko 1% kolecistektomija.
Promjene mogu biti difuzne, segmentalne (anularne) ili
lokalizirane u fundusu unog mjehura, a na ultrazvuku se
najee prezentiraju u obliku polipoidnih tvorbi.
Inamatorni su polipi najrjei i na ultrazvuku su najee
promjera 5 do 10 mm, rijetko vei, sesilni ili na peteljci.
Adenomi su vrlo rijetki, s incidencijom oko 0,4% u kolecistektomiranih. Histoloka klasikacija odgovara onoj intestinalnih polipa. Uestalost progresije adenoma u adenokarcinom
nije poznata, a rizik je vezan za njihovu veliinu. U japanskoj
multicentrinoj studiji naena je 6%-tna uestalost karcinoma u adenomima manjim od 1 cm, dok je uestalost karcinoma bila 37% u tvorbama veliine od 1 do 2 cm (23).
Slika 2.
Kolesteroloza unog mjehura. Uz stijenku unog

mjehura sitni hiperehogeni fokusi.
Slika 3.
Adenom unog mjehura. Fokus promjera 5 mm,

izoehogen s parenhimom jetre, bez posteriorne sjene.
Ostale benigne lezije unog mjehura kao bromi, lipomi i

leiomiomi ekstremno su rijetke.
Kliniki nalaz i dijagnostika polipa unog

mjehura
Veina polipa unog mjehura sluajan je nalaz, dok se mali
broj prezentira slikom bilijarne kolike (kolesterolski polip koji
je otpao ili polip koji je prolabirao u Hartmannov dep). Malo
je vjerojatno da polipi unog mjehura, kolesteroloza i adenomiomatoza mogu biti odgovorni za simptome dispepsije,
iako su ih neka istraivanja povezala, uz pretpostavku da
su dispeptine tegobe posljedica teeg i slabijeg pranjenja
unog mjehura.
Slikovne su tehnike znatno unaprijedile dijagnostiku polipa
unog mjehura, no nijedna od njih ne omoguuje sigurno
razlikovanje tipa, histologije ili prisutnosti maligniteta.
165
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:17
Kod adenomiomatoze ultrazvuk moe pokazati nespecino fokalno zadebljanje stijenke unog mjehura.
Oralna kolecistograja je u dijagnostici polipa izgubila
vanost. Kompjutorizirana tomograja ne donosi velikih
prednosti u dijagnostici benignih tvorbi u odnosu na ultrazvuk. Nova CT tehnika, virtualna endoskopija, primijenjena
je i na uni mjehur, i pokazala se jednako senzitivnom u
otkrivanju polipa unog mjehura kao i ultrazvuk (24).
Endoskopski ultrazvuk ima odreene prednosti u dijagnostici polipa jer je transgastrini prikaz unog mjehura
neusporedivo kvalitetniji u odnosu na transabdominalni
ultrazvuk. U jednoj od studija EUZ je tono predvidio
histoloki nalaz u 97% operiranih bolesnika, u odnosu na
76% tonosti postignute transabdominalnim ultrazvukom
(25).
Lijeenje kolesteroloze i polipa unog

mjehura
Pacijenti koji imaju polipe unog mjehura i kolelitijazu
ili polipe i primarni sklerozirajui kolangitis (PSC) trebaju
biti kolecistektomirani bez obzira na veliinu polipa, jer su
kamenci rizini faktor za karcinom unog mjehura u pacijenata s polipima, bez obzira na njihovu veliinu, a polipi
su nerijetko maligni u bolesnika s PSC-om (26, 27).
U ostalih se pacijenata odluka o kolecistektomiji donosi u
odnosu na veliinu polipa. Polipi veliine 5 do 10 mm trebaju biti praeni u intervalima od dva puta po tri mjeseca,
pa ako se ne poveavaju, u intervalima od 6 mjeseci i
potom jednu godinu. Znaajnija promjena veliine nalae
kolecistektomiju. Lezije od 10 do 20 mm potencijalno su
maligne (incidencija karcinoma od 25% do 77%), ali i kod
karcinoma ogranienost tumora je dobra. Kod lezija od
18 do 20 mm malignitet je gotovo neupitan. Indicirana je
kolecistektomija s disekcijom limfnih vorova i parcijalnom
resekcijom jetre u podruju loe unog mjehura (28).
Karcinom unog mjehura

Karcinom unog mjehura relativno je rijetka maligna
bolest vrlo loe prognoze. Incidencija bolesti je u svijetu vrlo varijabilna, s viom uestalou u Junoj Americi,
posebno ileu i Boliviji. U tom je podruju visoka prevalencija unih kamenaca i/ili salmonelne infekcije, rizinih
faktora u nastanku karcinoma unog mjehura. Incidencija
bolesti openito je vea u bijelaca nego u crnaca, raste sa
ivotnom dobi, a u ena je ea dva do est puta (29).
Faktori rizika i patogeneza karcinoma

unog mjehura
166
uni su kamenci prisutni u 70% do 90% bolesnika, no

incidencija karcinoma unog mjehura u bolesnika s
kolelitijazom iznosi svega 0,1 do 3%. Rizik je to vei to
su konkrementi vei (iznad 3 cm) i to je kolelitijaza due
prisutna (vie od 40 godina).
Porculanski uni mjehur, rijetka manifestacija kroninog

kolecistitisa s odlaganjem kalcija u stijenku unog mjehura i gotovo u pravilu pridruenom kolelitijazom faktor je
rizika od razvoja karcinoma unog mjehura (incidencija
od 12,5% do 60%).
Vei polipi unog mjehura s velikom vjerojatnou
sadravaju arita invazivnog karcinoma, o emu je prije
bilo rijei.
Kronina salmonelna infekcija nezavisan je faktor rizika od
pojave karcinoma unog mjehura, a rizik se poveava ako
je infekcija udruena s kolelitijazom.
Kongenitalne bilijarne ciste udruene su s poveanim
rizikom od karcinoma, posebno kolangiokarcinoma.
Kod kongenitalnih abnormalnosti pankreatikobilijarnog
spoja vea je uestalost karcinoma unog mjehura, pa se
u tim okolnostima savjetuje prolaktika kolecistektomija.
Lijekovi poput metildope, oralnih kontraceptiva i izonijazida dovode se u vezu s pojavom karcinoma unog mjehura, a povean se profesionalni rizik spominje u radnika u
naftnoj, papirnoj, kemijskoj i tekstilnoj industriji, rudara
izloenih radonu te radnika u proizvodnji cipela i vlakana
od celuloznog acetata.
U patogenezi bolesti, pretpostavlja se, dva su kljuna
mehanizma: kronina iritacija sluznice unog mjehura
koja nakon niza godina rezultira malignom transformacijom, ili iritacija koja djeluje kao promotor karcinogeneze
u genski predisponiranih. Drugi je mehanizam prisutan
kod kongenitalnih abnormalnosti pankreatikobilijarnog
spoja, jer su ak dokazane histoloke i molekularne razlike
u odnosu na karcinom unog mjehura u kolelitijazi (30).
Slino kao i u drugim adenokarcinomima probavnog trakta,
adenokarcinom unog mjehura progredira od displazije,
preko karcinoma in situ do invazivnog karcinoma.
Kliniki simptomi, dijagnostika i procjena

uznapredovalosti karcinoma unog
mjehura
Simptomi su nedovoljno specini, u ranoj fazi odsutni, a
kasnije esto imitiraju one kod simptomatske kolelitijaze
ili kolecistitisa. To je i razlog da se na tu bolest esto ne
pomilja prije kirurkog zahvata. U uznapredovaloj fazi
javljaju se boli, anoreksija, povraanje, ikterus, gubitak na
tjelesnoj teini.
Laboratorijski su testovi nespecini. Onkomarkeri, CEA i
CA 19-9 esto su povieni, no nisu od velike dijagnostike
koristi zbog nedovoljne specinosti i senzitivnosti.
Pouzdanost transabdominalnog ultrazvuka u dijagnostici
i procjeni uznapredovalosti karcinoma unog mjehura je
ograniena: u jednoj studiji pouzdanost je bila samo 38%,
a senzitivnost u otkrivanju jetrene inltracije i nodalnih
metastaza 50% (31) (slika 4).
Endoskopski je ultrazvuk znatno pouzdaniji u dijagnostici
i procjeni uznapredovalosti bolesti: senzitivnost je 92%,
a specinost 88% (32). Pouzdanost dodatno poveava
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:18
Lijeenje
Kirurko je lijeenje jedino potencijalno kurabilno, no
samo je 10 do 30% bolesnika pogodno za resekciju.
Petogodinje preivljenje iznosi oko 12%, no u tome je presudna uznapredovalost bolesti. Rezultati su bolji posljednjih godina, to se pripisuje agresivnijemu kirurkom
pristupu i adjuvantnoj kemoterapiji. S obzirom na to da se
znaajan broj karcinoma unog mjehura dijagnosticira
tek nakon kolecistektomije koja je najee laparoskopska, kod reeksploracije se savjetuje odstranjivanje mjesta
prijanjih laparoskopskih otvora, zbog opisivanih recidiva
bolesti na tim mjestima.
U veini se sluajeva izvodi radikalna (proirena) kolecistektomija to podrazumijeva i odstranjenje najmanje
2 cm loe unog mjehura (obino segmente IVb I V) te
disekciju limfnih vorova iz hepatoduodenalnog ligamenta,
podruja glave guterae i celijanog trunkusa.
Slika 4.
Karcinom unog mjehura. Vei dio lumena unog mjehura

ispunjen organskom masom, nejasan prikaz stijenke unog
mjehura, a u masu uklopljen jedan od konkremenata u
unome mjehuru.
mogunost citoloke analize aspirirane ui, pa EUZ treba

primijeniti kad god je dostupan.
CT omoguuje dobru procjenu jetrene invazije i udaljenih
metastaza, no nije od znaajne koristi u diferencijaciji benignih od malignih lezija.
Dinamika magnetska rezonancija i magnetska kolangiopankreatograja mogu pomoi u razlikovanju benignih i
malignih lezija unog mjehura, posebno u procjeni invazije hepatoduodenalnog ligamenta, portalne vene i limfnih
vorova (33).
Histoloki se u veini sluajeva radi o adenokarcinomu,
premda se rijetko nalaze i drugi histoloki tipovi. Papilarni
karcinom ima najbolju prognozu. U procjeni uznapredovalosti bolesti rabi se TNM-klasikacija.
Bolesnici s lokalno uznapredovalom, neresektabilnom

bolesti kandidati su za kemoterapiju, a kirurko smanjivanje tumorske mase u inoperabilnih nije indicirano.
Korist adjuvantne kemoterapije ili radioterapije nakon
resekcije karcinoma unog mjehura nije provjerena randomiziranim studijama. Iako vie retrospektivnih analiza
upuuje na korist od intraoperativne ili postoperativne
radioterapije s kemoterapijom ili bez nje (uglavnom 5-FU),
teko je iz tih malih serija bolesnika procijeniti kolika je
korist takvog terapijskog postupka.
Iako nekoliko citostatika ima dokazanu umjerenu djelotvornost u karcinomu unog mjehura, nema optimalnog
protokola koji bi bio deniran randomiziranim klinikim
studijama za inoperabilne bolesnike. Gemcitabin u kombinaciji s jo jednim od citostatika (bilo cisplatinom, 5-FU-om
moduliranim leukovorinom ili kapecitabinom) razuman je
izbor za bolesnika koji dobro podnosi kemoterapiju.
Palijativne mjere podrazumijevaju analgeziju te palijativno kirurko lijeenje, da se izbjegne bilijarna ili crijevna
opstrukcija. ivotni vijek inoperabilnih bolesnika rijetko
prelazi est mjeseci od postavljanja dijagnoze.
167
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:18
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
168
ATTILI AF, CARULL N, RODA E i sur. Epidemiology of gallstone disease in Italy: prevalence data of the multicenter
Italian study on cholelithiasis (M.I.C.O.L). Am J Epidemiol
1995;141:158-65.
VALDICESO V, COVARRUBIASA C, SIEGEL F. Pregnancy
and cholelithiasis: pathogenesis and natural course of
gallstones diagnosed in early puerperium. Hepatology
1993;17:1-4.
STAHLBERG D, REIHNER E, RUDLING M i sur. Inuence of
bezabrate on hepatic cholesterol metabolism in gallstone
patients: reduced activity of cholesterol 7-alpha-hydroxylase. Hepatology 1995;21:1025-30.
SHIFFMAN ML, KEITH FB, MOORE EW. Pathogenesis of
ceftriaxone-associated biliary sludge: In vitro studies of
calcium-ceftriaxone binding and solubility. Gastroenterology 1990;99:1772-8.
LEITZMANN MF, RIMM EB, WILLET WC i sur. Recreational
physical activity and the risk of cholecystectomy in women.
N Engl J Med 1999:341:777-84.
FRAQUELLI M, LOSCO A, VISENTIN S, CESANA BM, POMETTA R, COLLI A, CONTE D. Gallstone disease and related
risk factors in patients with Crohn disease: analysis of 330
consecutive cases. Arch Intern Med 2001;161:2201-4.
SIMON JA, HUDES ES. Serum ascorbic acid and gallbladder disease prevalence among US adults: the Third National Health and Examination Survey (NHANES III). Arch Intern
Med 2000;160:931-6.
LEITZMANN MF, WILLET WC, RIMM EB i sur. A prospective
study of cofee consumption and the risk of symptomatic
gallstone disease in men. JAMA 1999;281:2106-12.
TSAI CJ, LEITZMANN MF, WILLETT WC, GIOVANNUCCI EL.
Dietary protein and the risk of cholecystectomy in a cohort
of US women; the Nurses Health Study. Am J Epidemiol
2004;160:11-18.
TSAI CJ, LEITZMANN MF, WILLETT WC, GIOVANNUCCI EL.
The effect of long-term intake of cis unsaturated fats on
the risk of gallstone disease in men: a prospective cohort
study. Ann Intern Med 2004;141:514-22.
EVERHART JE, KHARE M, MILL M, MAURER KR. Prevalence
and ethnic differences in gallbladder disease in the United
States. Gastroenterology 1999;117:632-8.
RANSOHOFF DF, GRACIE WA, WOLFENSEN LB, NEUHAUSER D. Prophylactic cholecystectomy or expectant
management for silent gallstones. Ann Intern Med 1983;
99:199-03.
DEL FAVERO G, CAROLI A, MEGGIATO T i sur. Natural
history of gallstones in non-insulin dependent diabetes
mellitus. A prospective 5-year follow-up. Dig Dis Sci 1994;
39:1704-7.
ZAKKO SF, GUTTERMUTH MC, JAMALI SH i sur. A population study of gallstone composition, symptoms, and outcomes after cholecystectomy (abstract). Gastroenterology
1999; 116:A43.
WEINERT CR, ARNETT D, JACOBS D JR, KANE RL. Relationship between persistence of abdominal symptoms and
successful outcome after cholecystectomy. Arch Intern
Med 2000; 160:989-92.
KAMINSKI DL. Arachidonic acid metabolites in hepatobiliary physiology and disease. Gastroenterology 1989;
97:781-4.
CSENDES A, BURDILES P, MALUENDA F i sur. Simultaneous bacteriologic assessment of bile from gallbladder and
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
common bile duct in control subjects and patients with

gallstones and common duct stones. Arch Surg 1996;
131:389-93.
SHEA JA, BERLIN JA, ESCARCE JJ i sur. Revised estimates
of diagnostic test sensitivity and specicity in suspected
biliary tract disease. Arch Intern Med 1994; 154:2573-7.
PARK MS, YU JS, KIM YH i sur. Acute cholecystitis: Comparison of MR cholangiography and US. Radiology 1998;
209:781-4.
PAPI C, DAMBROSIO L, CAPURSO L. Timing of cholecystectomy for acute calculous cholecystitis: a meta-analysis. Am
J Gastroenterol 2004; 99:147-50.
BYRNE MF, SUHOCKI P, MITCHELL RM i sur. Percutaneous
cholecystostomy in patients with acute cholecystitis: experience of 45 patients at a US referral center. J Am Coll Surg
2003; 197:206-9.
AKRIVIADIS EA, HATZIGAVRIEL M, KAPNIAS D i sur. Treatment of biliary colic with diclofenac: A randomized doubleblind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1997;
113:225-29.
TSUCHIYA K, UCHIMURA M. [Collective review of 503
cases of small polypoid lesions of the gallbladder. Size
distribution in various diseases and that of depth of carcinomatous invasion]. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi
1986; 83:2086-90.
LOU MW, HU WD, FAN Y i sur. CT biliary cystoscopy of gallbladder polyps. World J Gastroenterol 2004; 10:1204-7.
SUGIYAMA M, ATOMI Y, YAMATO T. Endoscopic ultrasonography for differential diagnosis of polypoid gallbladder
lesions: Analysis in surgical and follow up series. Gut
2000; 46:250-5.
TERZI C, SOKMEN S, SECKIN S i sur. Polypoid lesions of
the gallbladder: Report of 100 cases with special reference to operative indications. Surgery 2000; 127:622-7.
BUCKLES DC, LINDOR KD, LARUSSO NF i sur. In primary
sclerosing cholangitis, gallbladder polyps are frequently
malignant. Am J Gastroenterol 2002; 97:1138-41.
KUBOTA K, BANDAI Y, NOIE T i sur. How should polypoid
lesions of the gallbladder be treated in the era of laparoscopic cholecystectomy? Surgery 1995; 117:481-4.
SCOTT TE, CARROLL M, COGLIANO FD, SMITH BF. A casecontrol assessment of risk factors for gallbladder carcinoma. Dig Dis Sci 1999; 44:1619-23.
SASATOMI E, TOKUNAGA O, MIYAZAKI K. Precancerous
conditions of gallbladder carcinoma: overview of histopathologic characteristics and molecular genetic ndings.
J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000; 7:556-9.
PANDEY M, SOOD BP, SHUKLA RC, ARYYA NC. Carcinoma
of the gallbladder: role of sonography in diagnosis and
staging. J Clin Ultrasound 2000; 28:227-31.
AZUMA T, YOSHIKAWA T, ARAIDA T, TAKASAKI K. Differential diagnosisof polypoid lesions of the gallbladder by
endoscopic ultrasonography. Am J Surg 2001; 181:65-9.
SCHWARTZ LH, BLACK J, FONG Y i sur. Gallbladder carcinoma: ndings at MR imaging with MR cholangiopancreatography. J Comput Assist Tomogr 2002; 26:405-9.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 161 - 168
20.9.2006 14:29:19
NOVOSTI U
GASTROENTEROLOGIJI
NEWS IN
GASTROENTEROLOGY
Klinika prehrana u gastroenterologiji

Clinical Nutrition in Gastroenterology
eljko Krznari
KBC Zagreb
Saetak
Summary
Nepovoljni uinci pothranjenosti na kliniki tijek

i ishod lijeenja razliitih bolesti doveli su do razvoja klinike
prehrane kao vanog segmenta lijeenja gastroenterolokih i
internistikih bolesnika. Nutritivnu potporu valja zapoeti i prije
razvoja malnutricije, osobito u bolesnika izloenih visokom riziku
od njezina nastanka. Enteralna i parenteralna prehrana metode
su klinike prehrane kojima se mogu zadovoljiti nutritivne
potrebe veine bolesnika. Ope je prihvaeno miljenje da je
enteralna prehrana terapija izbora, a parenteralna prehrana vrijedna je nadopuna lijeenja u bolesnika kod kojih nije mogue
postii zadovoljavajui unos nutritiva enteralnim putem ili
enteralno hranjenje nije mogue. Prednosti enteralne prehrane
su neupitna zioloka superiornost, odranje integriteta i funkcije crijevne sluznice, uloga u prevenciji septikih komplikacija
i sindroma viestrukog zatajenja organa, puferski uinak u
elucu te nia stopa komplikacija, kao i znaajno nii trokovi
nutritivnog lijeenja. U brojnim klinikim situacijama u gastroenterologiji (upalne bolesti crijeva, akutni pankreatitis, sindrom
kratkog crijeva, zatajenje jetre) enteralna i parenteralna prehrana primjenjuju se istodobno kao komplementarne metode
nutritivne potpore. Minimalna enteralna prehrana je dobro
poznata koncepcija, iroko prihvaena u gastroenterolokim
krugovima. Nutritivni tim temelj je nutritivnog lijeenja u veine
internistikih bolesnika.
Due to the undesirable effects of malnutrition on the course of a disease, clinical nutrition has become
an important issue in gastroenterology and general internal
medicine. Where possible, nutritional support should be started before malnutrition has developed, especially in high-risk
patients. Both enteral and parenteral nutrition can meet nutritional requirements of the majority of patients. Nowadays, it is
generally believed that enteral nutrition should be the therapy
of choice, while parenteral nutrition should be reserved for
patients where the adequate intake of nutritive ingredients
cannot be achieved by the enteral route or where enteral nutrition is contraindicated. The main advantages of enteral nutrition over parenteral nutrition include physiologic superiority,
adequate maintenance of both intestinal structure and function,
protection against sepsis and multiple organ failure, gastric
acid buffering effect, lower complication rate and lower costs.
However, we use enteral and parenteral nutrition simultaneously in many clinical conditions in gastroenterology (IBD, acute
pancreatitis, short-bowel syndrome, hepatic failure). Minimal
enteral nutrition is a well-known term, and most gastroenterologists are familiar with it. An adequate nutritional support team
is the cornerstone of any activity regarding nutritional support
in internal medicine.
Kljune rijei:
malnutricija, enteralna prehrana, parenteralna prehrana, upalne bolesti crijeva, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, bolesti jetre, akutni pankreatitis, kronini pankreatitis,
karcinom
Key words: malnutrition, enteral nutrition, parenteral nutrition, IBD, Crohns disease, ulcerative colitis, liver diseases,
acute pancreatitis, chronic pancreatitis, cancer
Razvoj znanosti o prehrani u prolom stoljeu kretao

se od uoavanja i prepoznavanja problema nutritivnih
decita, njihove prevencije i rjeavanja do razvoja modela
uravnoteene prehrane, s ciljem promicanja zdravlja i
smanjenja rizika od nastanka pojedinih bolesti.
sustava u probavi hrane i apsorpciji nutritivnih sastojaka.
Pravilna prehrana i adekvatna apsorpcija nutritivnih sastojaka iz crijevnog lumena preduvjet su odranja tjelesnog
integriteta organizma, tj. homeostaze svih energetskih i
metabolikih procesa.
Bolesnici s bolestima gastrointestinalnog sustava skloni su
razvoju nutritivnih poremeaja ponajprije zbog same uloge
Poznavanje temeljnih postulata klinike prehrane nuno

je u pristupu lijeenju bolesnika s bolestima probavnog
sustava.
U bolesnika s tekim gastrointestinalnim poremeajima
ili akutnim septikim komplikacijama te drugim tekim
klinikim stanjima poviene su stope morbiditeta i mortaliteta dijelom i kao posljedica neadekvatnog stanja
uhranjenosti, tj. malnutricije, neovisno o svim ostalim
primijenjenim oblicima lijeenja.
169
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
3OK 18 Krznaric.indd 169
20.9.2006 14:29:41
. Krznari Klinika prehrana u gastroenterologiji
Uobiajena peroralna prehrana i

dijetne modikacije
U suvremenoj ljudskoj zajednici uzimanje hrane nije samo
ispunjavanje zioloke potrebe, nego postaje obiljejem
kulture i drutvenog statusa, lozoje ivljenja i religijskih
nazora (1). Raste interes za odranje zdravlja i nakane da
se dijetnim modikacijama produlji ivotni vijek, sprijee
ili izlijee kronine bolesti, osigura dugovjenost i zdrava
starost (1, 2). Na prijelazu u novi milenij razvija se model
optimalne prehrane koja pojaavanjem ziolokih funkcija
osigurava stanje maksimalnog zdravlja. Radi se o koncepciji poznatijoj kao funkcionalna hrana (3).
Peroralna prehrana utemeljena na prihvaenim nutricionistikim postulatima najbolji je nain nutritivne potpore i
treba je provoditi uvijek kada je bolesnik sposoban uzimati
hranu.
Peroralna prehrana ukljuuje standardnu dijetu, kao i
razliite dijetne prilagodbe pojedinim klinikim zahtjevima.
Modicirane ili prilagoene dijete razlikuju se konzistencijom ili sadrajem pojedinih nutritivnih pripravaka. Po
konzistenciji dijete dijelimo na krute, kaaste i tekue.
Modicirane i restriktivne dijete prema sastojcima unesene
hrane dijelimo na: dijete sa snienim ili povienim unosom
rezidualnih vlakana, visokokalorine i niskokalorine,
dijabetike, s niskim udjelom masti, sa snienim unosom
proteina, sa smanjenim unosom soli, bezglutenske dijete,
kao i mnoge druge prilagoene pojedinim metabolikim
zahtjevima ili abnormalnostima, a i nekim specinim
klinikim situacijama (4).
Uvod u kliniku prehranu

Spoznaje o znaenju prehrane u lijeenju bolesnika
prisutne su od davnine i sastavni su dio svih medicinskih
kultura i kola. Medicinski zapisi iz razdoblja starog Egipta,
3.000 godina prije Krista, opisuju primjenu nutritivnih
klizmi (mjeavina vina, mlijeka, surutke, penice, bujona)
kao alternativnog naina hranjenja bolesnika i lijeenja
proljeva (5).
Capivacceus (1598), Aquapendente (1617), Von Helmont
(1646) i Boerhave (1710) svojim idejama otvaraju put
razvoju nazogastrinog naina hranjenja primjenom primitivnih oblika sondi. John Hunter, rodonaelnik britanske
kirurgije, opisuje 1790. godine, na nain primjeren suvremenom medicinskom razmiljanju, primjenu nutritivne
sonde za unos hrane u eludac. Ta je sonda bila nainjena
od jeguljine koe i kitove kosti. Sljedei znaajni koraci u
razvoju enteralne prehrane zbili su se 1910. godine, kada
je Max Einhorn opisao prvu primjenu duodenalne sonde te
1958. godine, kada Barron i Fallis razvijaju prvu enteralnu
pumpu i naine kontinuirane primjene enteralnih pripravaka (6). Gauderer i Ponsky 1980. godine opisuju perkutanu
endoskopsku gastrostomiju (PEG) (7, 8).
170
prototip elementarnog enteralnog pripravka koji se pojavio 1949. godine. Osobitu vanost za razvoj enteralnih
pripravaka ima NASA-in program svemirskih letova s
ljudskom posadom i potreba za razvojem enteralnih pripravaka pogodnih za hranjenje astronauta, s naglaskom na
smanjenju koliine stolice. Ruski astronaut German Titov
(kolovoz 1961.) i ameriki John Glenn (veljaa 1962.) prvi
su ljudi koji su se hranili enteralnim pripravcima u svemiru.
Od tihog ulaska enteralnih formula u kliniku medicinu
prije pedeset godina do danas je uinjen znaajan napredak (9).
Prvi pokuaji hranjenja krvoilnim putem opisani su u XVII.
i XVIII. stoljeu. Prvi pokuaj primjene maslinova ulja parenteralnim putem spominje se u Francuskoj 1678. godine!
Osnovna koncepcija suvremene parenteralne prehrane
opisana je 1945. godine (Brunschwig i sur.).
Znatan i stalan napredak u znanosti o klinikoj prehrani,
koji prije svega ukljuuje razvoj tehnika i otopina za enteralnu i parenteralnu prehranu, omoguuje danas hranjenje
svih bolesnika koji ne mogu ili ne ele uzimati hranu te
onih kod kojih nije mogua apsorpcija nutritivnih sastojaka
iz crijevnog lumena (9).
Klinika prehrana obuhvaa danas sve oblike prehrane
bolesnika, tj. uobiajenu peroralnu prehranu, dijetne modikacije i pripravke te enteralnu i parenteralnu prehranu
(1, 3).
U uem smislu klinika prehrana obuhvaa enteralnu i
parenteralnu prehranu (1).
Malnutricija
Malnutricija ili pothranjenost je stanje organizma u kojem
je unos energije i drugih nutritivnih imbenika manji od
njihova utroka pa u odreenom razdoblju dovodi do
odstupanja od normalnih vrijednosti ili promjena pojedinih
funkcija organizma (10).
Malnutricija moe nastati u anatomski i funkcionalno urednome probavnom sustavu kao posljedica gubitka apetita
u raznim akutnim i kroninim bolestima, malignim bolestima, psihijatrijskim poremeajima, uz dijetna ogranienja,
te kao nuspojava pojedinih lijekova.
Isto tako malnutricija moe biti posljedica raznolikih socijalnih i ekonomskih zbivanja, s posljedinim nedostatnim
unosom hrane. Ipak, najei razlog nastanka malnutricije
su razliita patoloka stanja i bolesti (11).
Pothranjenost se moe manifestirati kao energetski decit (marazam), manjak bjelanevina (kwashiorkor) ili njihova kombinacija te manjkom pojedinih vitamina ili drugih mikronutrijenata. Sindrom kaheksije est je oblik
pothranjenosti u gastroenterolokih bolesnika, a javlja
se u zavrnim fazama bolesti kao to su kronina jetrena
bolest, zloudne neoplazme probavnog sustava i kronini
pankreatitis (12-14).
Enteralne formule razvijaju se neprekidno od sredine

dvadesetog stoljea, a prekretnicu predstavlja Rosov
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:24
Subjektivna openita procjena nutritivnog

statusa
Subjektivna openita procjena nutritivnog statusa (Subjective Global Assessment, SGA) omoguuje integraciju
podataka iz povijesti bolesti i klinikog pregleda, to
omoguuje lijeniku da obavi brzu procjenu nutritivnog
statusa (15, 16). Pet obiljeja iz povijesti bolesti i etiri
obiljeja iz klinikog pregleda kombiniraju se kako bi se
procijenio nutritivni status bolesnika (15, 16).
Podaci iz povijesti bolesti ukljuuju gubitak tjelesne mase,
promjene unosa hrane, znaajne gastrointestinalne simptome, funkcionalni status bolesnika i razinu energije i
metabolike potrebe zbog bolesti pacijenta.
Temeljeno na povijesti bolesti i klinikom pregledu bolesnici se rangiraju u sljedee tri kategorije:
1. dobro uhranjeni (A),
2. umjereno pothranjeni ili izloeni riziku od
malnutricije (B) i
3. izrazito pothranjeni (C).
Gubitak tjelesne mase, slab prehrambeni unos, gubitak potkonog tkiva i propadanje miia smatraju se
najvanijim imbenicima pothranjenosti. Prisutnost ascitesa, edema ili tumora velike mase smanjuje vanost
parametra tjelesne mase. Bolesnici se klasiciraju kao
B ako je prisutan gubitak od barem 5% tjelesne mase
dva tjedna prije procjene bez stabilizacije ili dobivanja na
tjelesnoj masi uz smanjenje prehrambenog unosa i blagi
gubitak potkonog tkiva. Bolesnici rangirani kao C pokazuju vidljive klinike znakove malnutricije s perzistirajuim
gubitkom tjelesne mase, odstupanje od barem 10% od
njihove uobiajene tjelesne mase i promjene u drugim
parametrima (17).
Rezultati SGA koreliraju s uestalou infekcije, duljinom

boravka u bolnici, serumskim albuminom, transferinom,
miinom snagom i drugim objektivnim parametrima
(14). Openito, SGA je irokodostupna i jeftina tehnika za
procjenu nutritivnog statusa s dobrom reproducibilnou.
Rezultati procjene stanja uhranjenosti bolesnika u Zavodu za gastroenterologiju KBC-a Zagreb prikazani su na slici
1 (18).
Uestalost malnutricije u Zavodu za gastroenterologiju
KBC-a Zagreb procijenjena metodom subjektivne openite
procjene nutritivnog statusa (SGA) neznatno je poviena u
usporedbi s rezultatima slinih istraivanja i iznosi 61,1%
od ega je procijenjeno da je 46,1% ispitanika blago
pothranjeno ili podlono malnutriciji (SGA B), a 15% izrazito pothranjeno (SGA C) (18).
Nakon procjene stanja uhranjenosti te uvida u stanje
i funkciju probavnog sustava odluujemo o obliku klinike
prehrane koji je mogue i poeljno provoditi tijekom
lijeenja. Vrsta i opseg nutricijske potpore ovise osim
o stanju uhranjenosti i o naravi bolesti, planiranim
dijagnostikim i terapijskim postupcima, kao i o planiranoj
ili pretpostavljenoj duljini lijeenja.
Nutritivnu potporu treba uvesti pravodobno, ak i prije
nastanka situacije u kojoj bi se pojedini nutritivni deciti
mogli oitovati, ali to ne znai rutinsku, nekritiku primjenu
nutritivne terapije u svih hospitaliziranih bolesnika.
Uvoenjem adekvatne nutritivne potpore u shemu lijeenja
najvie e protirati teko pothranjeni bolesnici (BMI indeks tjelesne mase < 16-18 ili SGA C), bolesnici s naglim
gubitkom do 20% tjelesne teine, bolesnici s umjerenom
slikom pothranjenosti i sistemnim upalnim odgovorom
(npr. relaps Crohnove bolesti, akutni pankreatitis) te bolesnici sa slikom tekog upalnog zbivanja. Znaajan boljitak
oekujemo od nutritivne potpore pothranjenih bolesnika
kod kojih se planira elektivni kirurki zahvat.
Slika 1.

0TUBMP

$JSP[BKFUSF

,BSDJOPN

6QBMOFCPMFTUJDSJKFWB

4(""

(BTUSJUJTJVMLVTOF
CPMFTUJ

#PMFTUJKFUSF
4("$
4("#

Graki prikaz relativnih

frekvencija
adekvatno uhranjenih (SGA A),
blago (SGA B) i
izrazito pothranjenih (SGA C)
u ovisnosti o
dijagnozi
Legenda:
SGA Subjective Global
Assessment

1BOLSFBUJUJT

3FMBUJWOFGSFLWFODJKF SG
171
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:25
Enteralna prehrana
Enteralna je prehrana vaan segment klinike prehrane.
Osnovni preduvjet primjene enteralne prehrane je strukturalno i funkcionalno podoban probavni sustav. U ovom
obliku nutritivne potpore komercijalne nutritivne otopine i
pripravci unose se sondama u eludac ili jejunum.
Mogu je i peroralni unos nutritivnih enteralnih pripravaka,
kao nadopune svakodnevnoj prehrani ili kao osnovna prehrana u bolesnika koji ne mogu konzumirati normalnu
hranu (19).
ak i neznatne koliine hrane u crijevnom lumenu (<200
ml/24 h) mogu prevenirati atroju crijevnih resica te tako
utjecati na smanjenje bakterijske translokacije i drugih
potencijalno fatalnih komplikacija (engl. minimal enteral
nutrition) (20, 21).
Enteralna prehrana ima brojne prednosti u odnosu na parenteralnu prehranu (22, 23).
Uestalost ozbiljnih komplikacija, poglavito septikih, znatno je nia u bolesnika na enteralnoj prehrani.
1. Bolje su znane potrebe organizma za nutritivima koji se
unose enteralnim pripravcima u crijevo, za razliku od
parenteralne prehrane i unosa nutritivnih tvari direktno
u sustavnu cirkulaciju.
2. Pripravci za enteralnu prehranu omoguavaju unos
nekih nutritivnih pripravaka kao to su probiotici i prebiotici (vlakna) kojih nema ili ne moe biti u parenteralnim
otopinama.
3. Prisutnost hrane u probavnoj cijevi nuna je za odranje
cjelovitosti enterocita i kolonocita, a time i crijevnih
resica. Bakterijska translokacija u stanjima atroje
crijevnih resica i dalje se smatra najvanijim izvorom
septikih komplikacija i razvoja sindroma multiorganskog zatajenja u bolesnika na dugotrajnoj parenteralnoj
prehrani.
4. Enteralna prehrana utjee na snienje hepatobilijarnih
komplikacija.
5. Enteralna prehrana ima povoljnije farmakoekonomske
parametre od parenteralne prehrane.
Kontraindikacije za enteralnu prehranu
Primjena enteralne prehrane u pojedinim klinikim situacijama je nesigurna ili kontraindicirana. Uporne munine
i povraanje, intenzivne postprandijalne boli, proljevi, mehanika opstrukcija, smanjen crijevni motilitet, malapsorpcija, high-output stule i gastrointestinalna krvarenja est
su razlog za odgaanje primjene enteralne prehrane (1-3).
Vrste enteralnih pripravaka
172
Spektar pripravaka za enteralnu prehranu irok je i dostupan za svakodnevnu kliniku primjenu. Komercijalni pripravci imaju brojne prednosti naspram pripravaka koji se
pripremaju u bolnikim kuhinjama ili kod kue (engl.home
made diets). Kunim pripravcima teko je sa sigurnou
odrediti vrstu ili koliinu pojedinih nutritivnih sastojaka,

ee su izloeni bakterijskoj kontaminaciji, znatno ee
uzrokuju greve i proljeve, a ponekad ih je teko aplicirati
u probavni sustav kroz nazoenteralne sonde (zgruavanje,
zaepljenje) (23).
Komercijalni enteralni pripravci dijele se na monomerne ili
elementarne formule te oligomerne i polimerne pripravke.
Standardne polimerne dijete mogu zadovoljiti potrebu za
enteralnim pripravcima u vie od 80% svih bolesnika u
kojih je indicirana enteralna prehrana.
Imunonutricija podrazumijeva specian pristup u segmentu enteralne prehrane koja nema za cilj samo nadoknadu decita pojedinih nutrijenata, ve i opskrbu organizma
imbenicima koji pojaavaju imunosni odgovor i otpornost
organizma.
Imunomodulatorna djelovanja najee isticanih imunonutrijenata, glutamina, arginina, omega-3-masnih kiselina, RNK i vlakana su ova: povoljno djeluju na rast,
diferencijaciju i funkciju limfocita, makrofaga i granulocita;
oslobaanje trokih hormona ili imbenika rasta; funkciju
NK-stanica; sintezu IL-2; opsonizaciju; poboljavaju mezenterijalni protok krvi; cijeljenje rana; sintezu proteina; smanjuju proteolizu skeletne i visceralne muskulature; preveniraju bakterijsku translokaciju; smanjuju uestalost i teinu
infektivnih komplikacija i skrauju trajanje hospitalizacije,
poveavaju sintezu kratkolananih masnih kiselina (engl.
short chain fatty acids - SCFA) u debelom crijevu (3).
Glutamin je vaan nutritivni supstrat intestinalnih stanica
(i enterocita i limfatikog tkiva). U katabolikim stanjima
poviena je potreba za glutaminom u intestinalnim stanicama i u stanicama imunosnog sustava. Dodatkom glutamina u enteralne, ali i u parenteralne otopine mogue je
dijelom nadoknaditi nastali manjak (3).
Arginin poboljava sintezu NO te omjer CD4 kroz CD8, kao
i oslobaanje inzulina, glukagona, prolaktina i somatostatina. Upravo poviena sinteza NO moe, osim povoljnih
uinaka, znatno ubrzati sintezu proinamatornih citokina,
osobito u septinih bolesnika te time dovesti do vazodilatacije i brojnih neeljenih nuspojava (3).
Omega-3-masne kiseline dovode do smanjenja sinteze
imunosupresivnih i proinamatornih medijatora (prostaglandin E2, tromboksan A2 i leukotrijen B4), smanjuju
agregaciju trombocita, snizuju sintezu i oslobaanje TNF-a
te interleukina 1 i 6 (IL-1, IL-6) (1).
U protekla dva desetljea uinak primjene razliitih imunomodulatornih pripravaka uvelike je istraivan u razliitim
klinikim situacijama (politrauma, zloudne novotvorevine,
sindrom viestrukog zatajenja organa i sepsa). Metaanalize upozoravaju da praktina primjena imunomodulatornih pripravaka nasuprot oekivanjima ne smanjuje
znaajnije mortalitet u odnosu na standardne enteralne
pripravke i dopunsku parenteralnu prehranu. Usprkos
tomu, imunomodulatorni pripravci su u nizu kontroliranih klinikih ispitivanja pokazali brojne prednosti pred
proizvodima klasinog spektra. Nia je stopa infekcija i
septikih komplikacija, povoljan je uinak na odranje
duine ravnotee, smanjuje se ovisnost o asistiranoj
ventilaciji te skrauje trajanje bolnikog lijeenja (1-3).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:26
Prebiotici i probiotici
Crijevo sadrava brojnu populaciju razliitih mikroorganizama koja je u stalnoj interakciji sa sluznicom crijeva i s cijelim organizmom. Potencijalno korisni mikroorganizmi, koje
nazivamo probioticima predmet su brojnih prouavanja.
Najpoznatije probiotike bakterije su iz rodova Lactobacillus i Bidobacterium. Prebiotici su neprobavljeni sastojci
hrane (vlakna, fruktooligosaharidi, inulin, stanini detritus) koji nakon interakcije s probiotikim bakterijama
stimuliraju bakterijski rast i aktivnost, a razgrauju se
do kratkolananih masnih kiselina. Gotovo 90% neresorbiranih ugljikohidrata koji dospiju u kolon prerauje se
bakterijskom fermentacijom u SCFA (engl. short chain
fatty acid) te se na taj nain osigurava energetska opskrba
stanica debelog crijeva (kolonocita). Najzastupljenije SCFA
u ljudi su acetat, propionat i butirat (maslana kiselina).
Istodobno SCFA su vaan regulator transporta elektrolita i
vode u sluznici kolona. Kako su vlakna jedan od najvanijih
prebiotika, ovo upuuje na njihovo izuzetno znaenje u
odranju sluznice kolona, kao i na potencijalne opasnosti
dijeta bez vlakana (24).
Parenteralna prehrana
Parenteralna prehrana je nain supstitucije organizma vodom, energetskim supstratima (glukoza i lipidi),
aminokiselinama, kao i svim drugim hranjivim tvarima krvoilnim putem (vie od 50 razliitih nutritivnih
imbenika). Ciljevi parenteralne prehrane su prevencija
ili korekcija nutritivnih decita i sindroma malnutricije u
sluajevima neadekvatne funkcije probavnog sustava.
Parenteralnu prehranu provodimo perifernim venskim
kateterom ili kroz jednu od centralnih vena centralnim
venskim kateterom (1-3).
Ovisno o spektru i koliini nutritiva koji se dostavljaju u
organizam parenteralna prehrana moe biti parcijalna ili
totalna. Totalna ili potpuna parenteralna prehrana (TPN
engl. total parenteral nutrition) oblik je nutritivne terapije
u kojem sve potrebe organizma za hranidbenim tvarima
(glukoza, lipidi, aminokiseline, elektroliti, minerali, oligoelementi i elementi u tragovima) pokrivamo krvoilnim
putem.
Ovdje je vrijedno istaknuti da koncepcija potpune parenteralne prehrane nije u cijelosti zaivjela u Republici Hrvatskoj, dijelom i zbog nerazumijevanja nadlenih institucija
koje ne raspoznaju vanost adekvatne nutritivne terapije.
U naoj domovini na listi lijekova nema pripravaka vitamina topljivih u vodi, vitamina topljivih u mastima, kao ni
otopina oligoelemenata. Ovakvo stanje znaajno ugroava
provoenje potpune nutritivne potpore i u strunom pogledu i ekonomski. Naime pripravci koji nisu na listi HZZO-a
dobavljaju se putem instituta tzv. interventnog uvoza, to
znaajno poskupljuje terapiju.
Parcijalna parenteralna prehrana dopunska je metoda
lijeenja kojom samo neke od supstrata nunih za odranje
homeostaze dostavljamo krvoilnim putem.
Unos energenata (glukoze i lipida) te aminokiselina uz
dodatke vitamina, minerala i oligoelemenata parenteralnim putem zadovoljava nutritivne zahtjeve organizma i
u duljem vremenu, no istodobno moe uzrokovati brojne
komplikacije od kojih su atroja crijevne sluznice i bakterijska translokacija osobito vane.
Parenteralne otopine
Parenteralne otopine koje danas nalazimo na tritu
mogu nadomjestiti sve osnovne hranidbene zahtjeve, od
unosa tekuine, proteina, ugljikohidrata, masti, minerala,
elemenata u tragovima do vitamina (1, 3).
Potpuna parenteralna prehrana (TPN) mogua je primjenom otopina po sistemu all in one bag (AIO) koje
ukljuuju sve nutritivne sastojke u jednome zatvorenom
sustavu, uz mogunost individualnog doziranja elektrolita,
vitamina i oligoelemenata.
Manji broj razliitih manipulacija tijekom uporabe sustava
AIO smanjuje radno optereenje osoblja, snizuju se stope
infekcija vezanih uz aplikaciju otopina, kao i uestalost ostalih komplikacija koje mogu nastati primjenom klasine parenteralne prehrane. Pripravljanje AIO-otopina u bolnikim
ljekarnama zahtijeva dobro organiziran sustav parenteralne prehrane koji se znatno razlikuje meu dravama,
ovisno o laboratorijskim standardima, kontroli kvalitete i
tehnikoj potpori. Danas su dostupni standardizirani AIO-pripravci koji pojednostavnjuju primjenu potpune parenteralne prehrane te znaajno smanjuju trokove u usporedbi
s individualno dizajniranim otopinama za TPN. Noviji
standardizirani pripravci za TPN osobito naglaavaju vrijednost primjene razliitih izvora lipida. Uobiajeno lipidima
osiguravamo vie od 30% potrebne energije. Neovisno o
samoj energiji, lipidne emulzije sadravaju i esencijalne
masne kiseline koje su prethodnica prostaglandina i leukotrijena te sastavni dio staninih membrana sa znatnim
utjecajem na funkciju stanice. Uz standardne lipidne
emulzije dostupni su i preparati sa srednjolananim masnim kiselinama (MCT engl. medium chain triglycerides)
te smjese LCT-a (engl. long chain triglycerides) i MCT-a.
Napredak tehnologije doveo je do razvoja tzv. strukturalnih
lipida, koji se sastoje i od MCT-a i LCT-a na istom glicerolskom nosau i omoguuju ravnomjernije oslobaanje
energije.
Danas je osobito atraktivna primjena lipidnih emulzija
maslinova ulja, popularno znana kao parenteralna koncepcija mediteranske prehrane. Ove otopine sadravaju
80% maslinova i 20% sojina ulja. Sadraj zasienih masnih
kiselina u ovim pripravcima je 16%, viestrukonezasienih
masnih kiselina (PUFA engl. polyunsaturated fatty acid)
20%, a MUFA (engl. monounsaturated fatty acid) 64%.
Na taj nain u ovim emulzijama udio PUFA, uglavnom
omega-6-masnih kiselina, znaajno je snien u usporedbi
s veinom ostalih komercijalnih lipidnih pripravaka. Udio
esencijalnih masnih kiselina je 20% uz visok sadraj alfa-tokoferola, najpovoljnijeg oblika vitamina E. Ovako visok
udio MUFA indirektno umanjuje negativne, imunosupresivne uinke PUFA, kako relativno manjim oslobaanjem
proinamatornih metabolita u ciklusu arahidonske kiseline, tako i niom oksidativnom aktivnou (1).
173
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:26
Emulzije koje sadravaju omega-3-masne kiseline probijaju

se na trite, ali za sada nema dovoljno jasnih dokaza o
moguim imunomodulatornim uincima (1).
Ciljevi supstitucije proteina tijekom parenteralne prehrane
jesu odranje duine ravnotee i odranje miine mase
u pothranjenih bolesnika. Za racionalno iskoritavanje
aminokiselina i duika prijeko je potreban adekvatan unos
neproteinskih izvora energije.
Otopine koje sadravaju glutamin, cistin i tirozin u stabilnom obliku (dipeptidi) najaktualniji su proizvod, a pretpostavlja se da imaju vanu ulogu u ouvanju integriteta
crijevne sluznice te pri produkciji glutationa kao vanog
antioksidansa (3).
Modicirane otopine za parenteralnu prehranu razvijene
su za specina klinika stanja kao to je jetrena encefalopatija, a sadravaju visok udio aminokiselina razgrananih lanaca (BCAA).
Uobiajena koliina glukoze u parenteralnoj prehrani je
200-400 grama. Brzina infundiranja glukoze tijekom parenteralne prehrane ne smije prijei 5 mg/kg/min jer se na
taj nain prevenira nastanak metabolikih komplikacija.
Ako se glukoza rabi kao samostalan izvor energije u dugotrajnijoj parenteralnoj prehrani, moe nastati decit esencijalnih masnih kiselina, masna inltracija jetre te poveana
produkcija ugljinog dioksida (CO2).
Spektar preparata minerala, oligoelemenata i vitamina za frakcionirano davanje danas je izuzetno irok,
ali se uglavnom ne primjenjuje redovito i u dovoljnim
koliinama.
stanjima kao to su teka protrahirana sepsa, politrauma

ili teki akutni pankreatitis uvijek treba pokuati unijeti dio
nutrijenta enteralnim putem radi ouvanja sluznice crijeva
i prevencije bakterijske translokacije.
Samo dobro poznavanje svih oblika klinike prehrane
omoguava valjan i pravodoban izbor najboljeg od njih, dok
dogmatskom i iskljuivomu pristupu, kao i u svim drugim
podrujima medicine, nema mjesta.
Upalne bolesti crijeva (Crohnova

bolest i ulcerozni kolitis)
Prevalencija proteinsko-energetske malnutricije u upalnim
bolestima crijeva (engl. inammatory bowel diseases - IBD)
kree se od 20 do 85% (26). Pothranjenost je osobito
uestala pojava u bolesnika s Crohnovom boleu (MC),
a posljedica je brojnih imbenika kao to su gubitak teka,
izbjegavanje hrane zbog provociranja tegoba, malapsorpcije i maldigestije, interakcija s lijekovima te drugih, u prvom
redu postoperativnih komplikacija. Bolesnici s ulceroznim
kolitisom (UC) takoer su skloni razvoju pothranjenosti
i razliitim nutritivnim decitima, no u manjem opsegu i
teini negoli bolesnici s Crohnovom boleu (27).
Prehrana ima vanu ulogu u ivotu i lijeenju bolesnika s
upalnim bolestima crijeva, a spektar nutritivnih intervencija kree se od modikacijskih iskustvenih dijeta, preko
potporne terapije, osnovne terapije pa do poticanja rasta
u djece i adolescenata (28).
Umjesto zakljuka
Iako su godinama brojni dijetni imbenici proglaavani

moguim etiolokim agensima za razvoj Crohnove bolesti,
o tome danas nema jasnih stavova. Isto tako nema
konanih jasno kliniki potvrenih injenica o vanosti
modikacijskih dijeta, osobito u akutnoj fazi Crohnove
bolesti. Nema ni potvrde o znaenju unoenja hrane bez
vlakana ili one s veim sadrajem vlakana u ovoj skupini
bolesnika na konani ishod lijeenja. Ponekad vie anegdotalno pojavljuju se izvjea o prednostima pojedinih
iskustvenih dijeta, na bazi iskljuivanja nekih hranidbenih
tvari. Vrijednost nutritivnih intervencija unosom terapijskih
doza ribljeg ulja (omega-3-masnih kiselina) kao dodatka
prehrani nije potpuno evaluirana. Izgleda da dobro poznati
antiinamatorni uinci primjene omega-3-masnih kiselina imaju uinak na smirivanje upale u MC-u kao i pri
postizanju i odranju remisije. Mogue nuspojave i visoke
doze nutritivnih dodataka omega-3-masnih kiselina koje
su nune za postizanje klinikog uinka nisu prihvatljive
veini bolesnika (29-32).
Primjena enteralne prehrane nesumnjivo ima brojne

prednosti pred parenteralnom prehranom u bolesnika
s ouvanom strukturom i funkcijom probavnog sustava.
Jedan od nedostataka enteralne prehrane je da u velikog
broja bolesnika u akutnim klinikim situacijama, a osobito
u jedinicama intenzivnog lijeenja nije mogue samo primjenom enteralne prehrane postii eljeni unos energije i svih
drugih nutrijenata. Tada je preporuljivo primijeniti kombinaciju parenteralne i enteralne prehrane. Ipak, i u najteim
Nedostatak eljeza je osobito esta pojava u bolesnika s

upalnim bolestima crijeva. Oralni dodatak eljeza treba
uvesti u svakog bolesnika s hemoglobinom ispod 100 gL-1.
Intravenska primjena eljeza dovodi do porasta hemoglobina u 80% bolesnika s Crohnovom boleu i ulcerativnim
kolitisom (33, 34). Meu nutritivnim intervencijama osobito je vana opskrba mikronutrijentima (vitaminima i
mineralnim tvarima) iji se deciti uestalo pojavljuju kod
oboljelih od upalnih bolesti crijeva (35, 36).
Komplikacije
Oteenje jetrene funkcije najozbiljnija je komplikacija
dugotrajnog TPN-a to moe dovesti do nastanka jetrene
ciroze i terminalnog zatajenja jetrene funkcije (23). Incidencija abnormalnih vrijednosti jetrenih enzima u bolesnika na
totalnoj parenteralnoj prehrani kree se od 25% do 100%,
dok je hiperbilirubinemija znatno rjea i kree se izmeu
0% i 46%. Masne promjene ili steatoza najee su lezije
jetre, a odloeni lipidi uglavnom su trigliceridi. Steatoza se
rijetko kliniki manifestira, moe uzrokovati nelagodnost u
podruju desnoga gornjeg kvadranta i osjetljivost na palpaciju. Dugotrajna primjena totalne parenteralne prehrane
(6-12 tjedana i vie) udruena je s nastankom kolelitijaze,
steatohepatitisa ili sindroma kolestaze (25).
174
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:27
Pothranjene bolesnike, kao i one s izraenom aktivnou

bolesti te djecu sa zaostajanjem u rastu treba lijeiti enteralnom prehranom. Zaostajanje u rastu vaan je problem
u djece koja boluju od Crohnove bolesti. Razvije li se IBD
u djetinjstvu, to moe rezultirati zaostajanjem u rastu u
30-40% bolesnika. Najvaniji razlog zastoja u rastu je smanjeni dijetalni unos energenata i metabolita, to snizuje
cirkulirajuu razinu somatomedina C, peptida koji stimulira
rast. Intenzivna nutritivna terapija, u prvom redu enteralna, primjenom standardnih polimernih pripravaka moe
dovesti do akceleriranja rasta. Ipak, usprkos adekvatnoj
terapiji i nutritivnoj potpori ak 7% do 30% djece s Crohnovom boleu ostat e rastom ispod 5. percentile krivulje
rasta (1-3).
Iako je u mnogih bolesnika s upalnim bolestima crijeva
malnutricija problem koji zahtijeva dugotrajnu prehrambenu potporu, valja napomenuti da i kraa primjena
enteralne ili parenteralne prehrane u trajanju od nekoliko
tjedana poboljava ope stanje bolesnika, uz prolongiran
uinak na stanje uhranjenosti.
Crohnova bolest
Monomerne formule (elementarni pripravci)
Primjena elementarnih pripravaka usporediva je s primjenom kortikosteroida i TPN-a uz odmor crijeva u postizanju kratkotrajne remisije u Crohnovoj bolesti. Rezultati
kontroliranih, randomiziranih istraivanja upuuju na to
da elementarne dijete (2100/ml/dan) pokazuju rezultate
usporedive s primjenom kortikosteroida (0,75 mg/kg/
dan) u postizanju kratkotrajne remisije, no ne utjeu na
odranje dugotrajne remisije. Nejasno je koji su mehanizmi odgovorni za ovaj povoljan uinak monomernih
formula (28). Hipoteza je da primjena aminokiselina kao
izvora duika smanjuje utjecaj proteinskih antigena na
enterocite i imunosni sustav crijeva te tako smanjuje
stimulaciju upalnog odgovora. U elementarnim formulama
unos masti sveden je na neznatnu koliinu. Moda je to
razlog povoljnih uinaka elementarnih formula na smanjenje sinteze proinamatornih medijatora te smirivanje
upalnog zbivanja. Gaussull i suradnici naglaavaju vrijednost primjene jednostrukonezasienih masnih kiselina
(engl. monounsaturated fatty acid - MUFA), u bolesnika
s MC-om, osobito glede smanjenja sinteze proinamatornih eikozanoida (30-32). Oleinska kiselina (C18H34O2
ili CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH ili 18:1 cis-9) najee je
upotrebljavana MUFA u ljudskoj prehrani, a nalazimo je i u
masnim emulzijama za parenteralnu prehranu.
Moguu protektivnu ulogu mogle bi imati i viestrukonezasiene masne kiseline, osobito omega-3-masne kiseline. imbenici koji ograniavaju iru primjenu monomernih
pripravaka jesu lo okus (30-40% bolesnika samovoljno
prekida terapiju) te visoka cijena u usporedbi s gotovo
jednako uinkovitim polimernim pripravcima.
Polimerne formule
U prospektivnim randomiziranim studijama u bolesnika s
MC-om, polimerne su dijete (2800 kcal/dan) usporeivane
s prednizonom (1 mg/kg/dan). Bolesnici na dijeti polimernim enteralnim pripravcima postigli su remisiju u 80%,
a snienje upalne aktivnosti procijenjene po CDAI bilo
je identino u obje skupine. U periodu od godine dana
dolo je do relapsa bolesti u 66,6% bolesnika lijeenih
kortikosteroidima te u 41,6% u skupini bolesnika lijeenih
polimernim pripravcima enteralne hrane. Druge studije
nisu uspjele dosei ovako visoku indukciju i odranje
remisije s pomou enteralne prehrane pa je opi zakljuak
da su steroidi uinkovitiji u dosezanju remisije u MC-u (28).
Standardnu polimernu dijetu treba davati kontinuiranom
infuzijom s pomou nazogastrine sonde ili PEG-a. Ako
Crohnova bolest ne zahvaa eludac, postavljanje PEG-a
je uglavnom sigurno, a nema dokaza da se time promovira
nastanak stula. Infuziju enteralnih pripravaka poeljno je
zapoeti s 20 mLh-1, a moe se poveavati do 100 ili ak
120 mLh-1. Kod dugotrajne enteralne prehrane, osobito
u djece sa zaostajanjem u rastu, prednost se daje nonoj
infuziji, jer to bolesnicima omoguava da nastave s normalnim dnevnim aktivnostima. Preko dana bolesnici mogu
uzimati svoju standardnu prehranu.
Parenteralna prehrana vana je komponenta lijeenja
bolesnika s Crohnovom boleu osobito u akutnoj fazi
kada nema tolerancije oralno unesene hrane ili enteralnih
pripravaka. Restrikcija unosa hrane i odmor crijeva, uz potpunu parenteralnu prehranu provodi se povremeno i kao
vrijedna dopuna primarnoj terapiji u aktivnoj bolesti.
Dugotrajna parenteralna prehrana, a moda i kuna parenteralna prehrana nuna je u bolesnika sa sindromom
kratkog crijeva koji je posljedica kirurkih zahvata u MC-a.
Ovi bolesnici trebaju primati standardnu potpunu parenteralnu prehranu, u poetku potpuno individualiziranu. Kasnije je mogua i primjena komercijalnih AIO-pripravaka uz
adekvatan nadzor.
Ulcerozni kolitis
Enteralna prehrana u UC-u je empirijska, nema adekvatnih klinikih studija koje bi upuivale na prednosti pojedinih pripravaka. Ope je prihvaeno da je najvanije u
relapsu bolesti supstituirati adekvatnu koliinu kalorija
(25-35/kg/d) i proteina (1,5 g/kg/d) te izbjegavati vei
unos hrane s vlaknima u cilju smanjenja crijevne peristaltike. Dugotrajne dijete bez vlakana potencijalno su opasne
jer smanjuju unos prebiotika (vlakana) kao prethodnika
sinteze kratkolananih masnih kiselina (SCFA) (1, 3).
TPN je nutritivna terapija izbora u bolesnika s ulceroznim
kolitisom u klinikim situacijama kao to su toksini megakolon, intestinalna opstrukcija, paralitiki ileus, perforacija
crijeva ili masivno krvarenje. Naglaena sklonost tromboembolijskim komplikacijama u UC-u te dodatno povienje
rizika tijekom primjene TPN-a zahtijeva osobitu pozornost.
Nema argumenata za dugotrajnu parenteralnu prehranu u
UC-u. U relapsu bolesti TPN, odmor crijeva i kortikosteroidi
nemaju nikakve prednosti pred elementarnim ili polimer-
175
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:27
nim dijetama i kortikosteroidima u dosezanju remisije ili

odgaanju kolektomije. Periferna parenteralna prehrana
primjenjuje se kao suportivna terapija kod tee anoreksije
ili za vrijeme dijagnostikih procedura koje zahtijevaju
smanjeni unos peroralnim putem.
Jetrene bolesti
Malnutricija je esta pojava kod oboljelih od ciroze jetre,
a proteinsko-energetska malnutricija moe biti prisutna u
20% bolesnika s kompenziranom boleu i u vie od 60%
bolesnika s izrazitom jetrenom insucijencijom. Akutna
jetrena bolest rijetko je udruena sa znaajnijim promjenama stanja uhranjenosti (37-39).
Mnogi mehanizmi ukljueni su u patogenezu malnutricije,
a dva osnovna imbenika su nedovoljan prehrambeni
unos i anoreksija. Nutritivne intervencije zagovaraju se kod
ciroze jetre; od enteralne prehrane preko davanja suplemenata do oralne prehrane (40, 41).
Nutritivni je status jasna prognostika determinanta te je
ukljuen i u Child-Turcottovu klasikaciju. Koncentracija
visceralnih proteina plazme, esto smatrana pouzdanim
parametrom za procjenu nutritivnog statusa, podlona je
snanim utjecajima preostalih jetrenih funkcija, konzumaciji alkohola ili stupnju upalnog zbivanja. Primjerice,
sniena koncentracija albumina moe vie ovisiti o smanjenoj sintezi proteina u oteenoj jetri nego o nutritivnom
statusu.
Uzroci malnutricije kod ciroze jetre

Mehanizam koji vodi malnutriciji vjerojatno je multifaktorski. Potencijalni uzroci ukljuuju smanjen unos nutrijenata zbog promjena u percepciji okusa, modikacije
prehrambenih preferencija, gubitak apetita i anoreksiju.
Neprivlane dijete sa smanjenim udjelom soli i proteina
mogu dodatno uzrokovati snienje prehrambenog unosa.
Probavne tegobe ili poremeaji apsorpcije nutrijenata zbog
abnormalnosti sekrecije guterae ili ui mogu dodatno
oteati situaciju. Malapsorpciju dodatno uzrokuju lijekovi
koji se uestalo rabe kod ove vrste bolesnika. Gubici
nutrijenata postaju posebno problematini kod pojave
znaajnih komplikacija bolesti jetre (18).
176
Metabolike promjene posebno su vidljive u stanju gladovanja budui da jetra zahvaena cirozom ne moe
uskladititi znaajne koliine glikogena i stoga ne osigurava adekvatnu koliinu glukoze glikogenolizom. Kako bi
se zadovoljile potrebe za glukozom, aktivira se glukoneogeneza, to uzrokuje prijevremeni katabolizam proteina
da bi se osigurale aminokiseline za sintezu glukoze. Druga
posljedica poremeenog metabolizma glukoze u cirozi
jetre je preferiranje uporabe masti kao alternativnih izvora
energije. Potie se lipoliza i pojaana je oksidacija lipida,
to rezultira gubitkom masnog tkiva. Razdoblja gladovanja
posebno su opasna za bolesnike s cirozom jetre te se trebaju izbjegavati. Preporuuju se esti manji obroci kako bi
se poboljala ravnotea duika (18).
Oralna prehrana
Bolesnici s jetrenom boleu openito dobro podnose
normalnu prehranu. Veina bolesnika ne treba nikakva
prehrambena ogranienja i ona im ak mogu nakoditi.
Ako bolesnici mogu jesti vie od 70 g proteina na dan
bez posljedica za mentalni status, nisu potrebne promjene naina prehrane. U bolesnika koji ne podnose svakodnevni unos standardnih koliina bjelanevina moe se
pokazati potrebnim bjelanevine u prehrani smanjiti na
0,5 gkg-1dan-1, iako je svako smanjenje unosa proteina
poeljno izbjegavati kad god je mogue. Iscrpljenje u vodi
topljivih vitamina esto je kod ciroze, poglavito kad je ona
uzrokovana alkoholom. Ogranien unos soli ima znaenje
poglavito u dekompenziranoj cirozi, osobito ako je ona
rezistentna na diuretsku terapiju.
Enteralno hranjenje
Bolesnici s anoreksijom ne uspijevaju zadovoljiti svoje
potrebe za nutrijentima oralnim unosom ad libitum usprkos
individualiziranom prehrambenom savjetovanju. U takvim
okolnostima indicirana je enteralna prehrana kao nutritivni
dodatak do 500 ml na dan ili uz uporabu nazogastrine
sonde. Enteralna prehrana s pomou nazogastrinih i
nazoenteralnih sonda u bolesnika s cirozom jetre dvojbena
je zbog potencijalnog rizika od krvarenja iz varikoziteta
jednjaka, iako ona nisu uestalija u rezultatima do sada
objavljenih klinikih studija. Polagano ili povremeno krvarenje iz probavnog sustava nije apsolutna kontraindikacija
za enteralno hranjenje.
Nije iznenaenje to koliina dnevnog unosa kalorija
pozitivno korelira s preivljenjem bolesnika s terminalnom
boleu jetre. Mnogi bolesnici toleriraju unos bjelanevina
od 1,3 do 1,5 gkg-1dan-1 bez nepovoljnih uinaka na njihovo psihiko stanje. Zadovoljavajui rezultati zabiljeeni su
i sa standardnim pripravcima i s pripravcima obogaenim
BCAA (engl. branched chain amino acid). Enteralni pripravci prilagoeni jetrenim bolesnicima visoke su energetske gustoe (1,5 kcalml-1) uz nizak sadraj natrija
(40 mmoldan-1), tako da se mogu rabiti u bolesnika sa
zadravanjem tekuine.
U nekim skupinama bolesnika s kroninim jetrenim bolestima enteralna je prehrana nesigurna ili kontraindicirana. Tu
ubrajamo bolesnike s upornim muninama i povraanjem,
s jakim postprandijalnim bolima ili proljevima, smanjenim
crijevnim motilitetom, malapsorpcijom i gastrointestinalnim krvarenjima.
Parenteralna prehrana
Parenteralna prehrana primjenjuje se u bolesnika koji
ne mogu unositi dovoljne koliine hrane ili enteralnih pripravaka. Smjernice za unos makronutrijenata, energije i
proteina iste su kao i za enteralnu prehranu.
Otopine s poveanim sadrajem prilagoenih aminokiselina kao to su razgranane aminokiseline BCAA (40%45%) i smanjenim koliinama aromatskih aminokiselina i
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:28
metionina korisne su u lijeenju jetrene encefalopatije, ali

povoljan utjecaj na stanje uhranjenosti nije dokumentiran.
Neki rezultati pokazuju da primjena ovih aminokiselina
u stabilnih bolesnika s cirozom jetre popravlja rezultate
psihometrijskih testova, no ostaje nejasno to to znai u
odnosu na procjenu kvalitete ivota te preivljenje.
Prehrana i transplantacija jetre

Pothranjenost nije kontraindikacija za transplantaciju jetre,
ali moe znatno utjecati na ishod. Stoga je vana pretransplantacijska, kao i posttransplantacijska nutritivna potpora, koja ne odstupa bitno od prije navedenih injenica.
Unos energije kree se od 25 do 30 kcal/kg/dan (glukoza
i lipidi), a proteina od 1,0 do 1,5 g/kg/dan (nema razlike
u morbiditetu i mortalitetu pri primjeni klasinih otopina
aminokiselina u odnosu na otopine obogaene BCAA)
(41-44). Poseban je oprez potreban kod eventualne nagle
korekcije hiponatremije te hipomagnezemije koja moe biti
inducirana primjenom ciklosporina ili takrolimusa.
Bolesti pankreasa
Akutni pankreatitis
Akutni pankreatitis je, u vie od 80% sluajeva, bolest
blagog do srednje tekog stupnja s brzim i potpunim oporavkom (45). U tih bolesnika nutritivna terapija najee
nije potrebna te se nekoliko dana primjenjuje potporno lijeenje (nadoknada volumena, analgezija). Klinika
slika presuuje o trenutku ponovnog uvoenja peroralne
prehrane, a umjereno povienje amilaza i lipaze nije
ograniavajui imbenik. Pretpostavlja se da obroci koji
se sastoje uglavnom od ugljikohidrata u manjem stupnju
stimuliraju enzime guterae nego to to ine lipidi i proteini (46).
U bolesnika s tekim akutnim pankreatitisom dostatna
nutritivna potpora vrlo je vaan segment lijeenja.
U bolesnika s akutnim pankreatitisom dostatna nadoknada
tekuine, a osobito hrane, moe biti pravi kliniki izazov.
Volumna nadoknada i parenteralna prehrana tradicionalno su prve metode u lijeenju akutnog pankreatitisa.
Hipovolemija s naknadnom visceralnom ishemijom vrlo je
vaan imbenik u patogenezi i napredovanju akutnog pankreatitisa. Prevencija hipoperfuzije guterae provodi se
primjenom elektrolitskih ili koloidnih parenteralnih otopina.
Fizioloka otopina i Ringerov laktat unose se u koliinama
od 6 do 10 L na dan (ili ak i vie), uz nadzor diureze i
centralnoga venskog tlaka. U prvih nekoliko dana bolesnici
mogu retinirati 6-12 L tekuine i 600-1200 mmol natrija
(45, 46).
U tekom akutnom pankreatitisu hipermetabolizam
poveava energetske potrebe organizma, pojaava proteolizu i pojaava produkciju glukoze. Kao odgovor na
upalu, dolazi do otputanja brojnih citokina (TNF-alfa, IL-1,
IL-6) koji pojaavaju sintezu proteina akutne faze i brojnih
regulatornih hormona, to dovodi do pojaanog katabolizma uz perifernu inzulinsku rezistenciju i posljedinu

hiperglikemiju.
Brojne studije pokazuju da su parenteralna i enteralna
prehrana u entitetu tekog akutnog pankreatitisa vrlo vrijedne metode nutritivne potpore te da pridonose oporavku
metabolikog statusa u veine pacijenata (46-49). Proteini
i aminokiseline primijenjeni parenteralnim putem ne stimuliraju egzokrinu sekreciju guterae. Stoga je poeljno, ali i
nuno odravati pozitivnu ravnoteu duika, to podrazumijeva unos proteina od najmanje 1,2 g/kg/d.
Hiperlipidemija se esto via u akutnom pankreatitisu.
Postoje dvojbe radi li se o patogenetskom imbeniku ili
posljedici same bolesti. U akutnom pankreatitisu najvii je
porast serumskih vrijednosti triglicerida. U veini humanih
studija pokazano je da primjena intravenskih pripravaka
masti ne utjee na egzokrinu sekreciju guterae. Paljivo
praenje dinamike serumskih vrijednosti triglicerida smanjit e komplikacije na najmanju moguu mjeru.
Metaanalize studija koje su izuavale ulogu enteralne
prehrane u tekom akutnom pankreatitisu dosljedno pokazuju manje komplikacija, osobito infektivnih, te skraenje
boravka u jedinicama intenzivnog lijeenja.
Kalfarentzos je proveo prospektivno randomizirano ispitivanje u bolesnika s tekim akutnim pankreatitisom u kojem
je primijenjena enteralna ili potpuna parenteralna prehrana
kroz 48 sati od prijma (48). U ovoj studiji bolesnici su dobro
podnosili enteralnu prehranu, bez pogoranja simptoma
ili provokacije novih tegoba. to je jo vanije, bolesnici u
kojih je primijenjena enteralna prehrana imali su manje
septikih komplikacija i manje sveukupnih komplikacija u
usporedbi s onima koji su bili na potpunoj parenteralnoj
prehrani. Windsor je usporedio TPN s enteralnom prehranom i dokazao da ova ublaava odgovor akutne faze kod
akutnog pankreatitisa, smiruje kliniku sliku i poboljava
ishod lijeenja. Nedavno je dokumentirano da je hipokalorijska enteralna prehrana sigurnija i jeftinija od potpune parenteralne prehrane i odmora crijeva u bolesnika s akutnim
pankreatitisom (47).
U situacijama prolongirane imunopareze prednost se daje
primjeni modiciranih enteralnih pripravaka, odnosno imunomodulatornim formulama. Osnovni sastojci ovakvih pripravaka su arginin, nukleotidi, glutamin i omega-3-masne
kiseline.
Stupanj stimulacije guterae tijekom lijeenja enteralnim
pripravcima ovisi o poloaju nazoenteralne sonde. Smjetaj
sonde u jejunum, tik iza Vaterove papile ili postavljanje
jejunostome dokumentirane je sigurnosti i uinkovitosti.
Enteralni pripravci koji sadravaju manje koliine lipida
podnose se bolje od standardnih pripravaka. Kada govorimo o unosu masnih kiselina enteralnim pripravcima u
akutnome pankreatitisu, prednost primjene pripravaka sa
srednjolananim masnim kiselinama (MCT) jest neupitna.
Pojava komplikacija kao to su intenziviranje boli, pojava
ascitesa ili aktiviranje stula zahtijeva prekid enteralne
prehrane.
Spoznaje o vrijednosti primjene enteralne prehrane u tekom akutnom pankreatitisu dovode do promjene smjernica
177
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:28
u lijeenju akutnog pankreatitisa (50, 51). U svih bolesnika

s tekim akutnim pankreatitisom potrebno je pokuati
primjenu enteralne prehrane ako je bolesnik moe tolerirati. Kombinacija parenteralne i enteralne prehrane u
lijeenju tekog akutnog pankreatitisa vie je pravilo negoli
iznimka. Naime, u veine bolesnika nije mogue u ovom
klinikom entitetu zadovoljiti nutritivne potrebe samo enteralnim putem.
Kronini pankreatitis
Kod kroninog pankreatitisa smanjena je sekrecija enzima,
to rezultira maldigestijom koja se manifestira steatorejom. Steatoreja nosi sa sobom i manjak vitamina topljivih u
masti. Intolerancija glukoze i bol dodatni su imbenici koji
utjeu na nutritivni unos.
Osnove nutritivne potpore kod kroninog pankreatitisa
su: modikacija prehrane, dodatak pankreatinih enzima
i vitamina topljivih u mastima. Preporuuje se 6-8 obroka
na dan, zajedno s enzimskim dodacima. Bitno je osigurati
dostatnu koliinu kalorija (2500-3000 kcaldan-1). U ranoj
fazi bolesti bez znakova steatoreje preporuuje se dijeta
bogata ugljikohidratima, 70-100 gdan-1 masti i 1-1,5-2 gkg-1dan-1 bjelanevina. Ako je prisutna steatoreja,
unos masti treba smanjiti na 50-70 gdan-1. U nekim
sluajevima moe se pokuati s primjenom MCT-a (80-120
gdan-1). Supstitucija vitamina topljivih u mastima i antioksidansa (npr. selen, vitamini C, E i L-metionin) nije dio
standardne terapije. Kad bolesnik ne moe jesti (bolnost
ili piloroduodenostenoza, zbog proirenja glave guterae
ili stvaranja pseudocista), treba zapoeti enteralnu prehranu uvoenjem nazojejunalne sonde. Polimerni enteralni pripravci standarna su nutritivna potpora, a broj
nuspojava je neznatan.
Primjena potpune parenteralne prehrane rijetko je indicirana u bolesnika s kroninim pankreatitisom.
Zloudne novotvorevine
Lo nutritivni status esto je oekivani dio tijeka maligne
bolesti i njezine terapije. Gubitak tjelesne mase i znakove
pothranjenosti nalazimo u rasponu od 9% (karcinom dojke)
do 80% (karcinom jednjaka) u bolesnika s malignim bolestima. Nadalje, ak 20% bolesnika oboljelih od karcinoma
umire od posljedica pothranjenosti, a ne od posljedica progresije osnovne bolesti. Varijacije uestalosti malnutricije
primarno su ovisne o organu zahvaenom tumorom, ali
se mogu pojaviti i zbog razliitih kriterija koji se rabe za
deniranje malnutricije: dobi, veliini, stadiju i vrsti tumora
i terapiji (52). Malnutricija je uestalija kod bolesnika sa
solidnim tumorima, u starijoj ivotnoj dobi i kod onih kod
kojih je dolo do izrazite progresije bolesti.
Malnutricija u bolesnika s dijagnozom karcinoma povezuje se s povienim mortalitetom, skraenim vremenom
preivljenja, smanjenom kvalitetom ivota i smanjenim
funkcionalnim statusom (53, 54).
178
Prilikom provoenja nutritivne terapije valja uzeti u obzir

smanjen apetit, raniju pojavu osjeaja sitosti, umor,
tekoe kod gutanja, suhou usta, rane u ustima, osjetljivost na mirise, promjene okusa, dijareju, konstipaciju,
muninu i povraanje (55).
Anoreksija i kaheksija
Anoreksija ili nenamjerno smanjenje prehrambenog unosa
dogaa se kod barem polovice novodijagnosticiranih bolesnika oboljelih od karcinoma.
Kaheksija je kompleksan metaboliki sindrom kod kojeg
bolesnici pate od anoreksije, ranog osjeaja sitosti, slabosti, anemije, sarkopenije i izrazitog gubitka tjelesne
mase. Etiologija kaheksije je multifaktorska, a nastaje
zbog neadekvatnog unosa energije, poveane potronje
energije, promijenjenog metabolizma i abnormalnosti izazvanih luenjem proinamatornih citokina. Uoeno je
da kahektini bolesnici konzumiraju prosjeno 800 kcal
manje na dan nego bolesnici bez kaheksije. Ipak, sama
nadoknada energije kahektinom bolesniku ne rezultira
povienjem tjelesne mase. Jedno od moguih objanjenja
je da se gubitak tjelesne mase koji se dogaa kod kaheksije razlikuje od gladovanja ili anoreksije. Kod kaheksije
dolazi do ubrzanoga gubitka skeletnog miija, a ne masnog tkiva kao to je sluaj kod gladovanja i anoreksije.
Nuspojave terapije takoer pridonose anoreksiji, gubitku
tjelesne mase, a time i malnutriciji.
Kemoterapeutici su toksini za maligno tkivo, ali i za
normalne stanice koje se brzo umnaaju poput stanica
kotane sri, folikula dlake, oralne, ezofagealne i gastrointestinalne mukoze i reproduktivnog sustava. Oteenje
mukoznog tkiva gastrointestinalnog sustava moe negativno utjecati na probavu i apsorpciju nutrijenata. Neke vrste
kemoterapije uzrokuju jake gastrointestinalne simptome
poput munine, povraanja, anoreksije, abdominalnih
boli, dijareje, groznice, stomatitisa, mukozitisa i averzije
prema hrani. Munine i povraanje su najee nuspojave kemoterapije (54). Neki lijekovi utjeu na okusne
pupoljke jezika to rezultira promijenjenim i smanjenim
osjetom okusa. Moe doi i do smanjene produkcije sline.
Konstipacija nastaje kao direktan ili indirektan rezultat
kemoterapije.
Kod zraenja dolazi do slinih nuspojava kao i kod
kemoterapije ugroene su stanice koje se brzo dijele.
Stoga svaka terapija usmjerena na gastrointestinalni sustav moe izazvati nutritivne probleme. Takoer se javljaju
umor, anoreksija i emotivni stres, to moe pridonijeti
smanjenom unosu hrane.
Zbog naravi malignih bolesti, osobito u gornjem dijelu
probavnog sustava (jednjak, eludac, guteraa) te esto
prisutne kaheksije teorijski je atraktivna hipoteza da bismo
adekvatnom prehranom, parenteralnom ili enteralnom
mogli utjecati na ishod lijeenja.
Nutritivna potpora bolesnika s karcinomima gornjeg dijela
probavnog sustava je zahtjevna jer objektivno postoji smetnja prolazu hrane, koja se s trajanjem bolesti pogorava.
Postepeno se prelazi s normalne prehrane na kaaste
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:29
i tekue dijete te eventualno enteralne pripravke kao

nutritivne dodatke. Ako se ne poduzmu radikalni kirurki
postupci, bolesnici u terminalnim fazama bolesti ovise o
parenteralnoj prehrani ili hranjenju putem gastrostome ili
jejunostome.
Danas je neupitna injenica da teko pothranjeni bolesnici imaju povoljniju prognozu ako su primali perioperativnu (preoperativnu ili postoperativnu) nutritivnu potporu.
Enteralna nutritivna potpora pokazala je bolje rezultate od
parenteralne.
Standardna enteralna prehrana dopunjena pripravcima

koji sadravaju omega-3-masne kiseline moe umanjiti
nepovoljne uinke tumorske kaheksije te dijelom dovesti
do inverzije katabolikih zbivanja. Omega-3-masne kiseline
prekidaju sintezu proinamatornih i katabolikih medijatora te imbenika koji inducira proteolizu (56). Nakon
brojnih prospektivnih, randomiziranih klinikih studija ovo
je podruje i dalje bremenito kontroverzama. Naime,
unato adekvatnoj supstituciji energenata i metabolita,
smanjenju gubitka tjelesne teine, inhibiciji upalnih i
katabolikih medijatora (npr. TNF-alfa), snienju uestalosti
komplikacija citostatske terapije, kao i radioterapije, nema
znatnijeg utjecaja na konani rezultat lijeenja, tj. stupanj
mortaliteta. Ipak, povoljan je i konzistentan utjecaj na
porast kvalitete ivota u bolesnika koji su primjenjivali terapiju enteralnim pripravcima obogaenim omega-3-masnim
kiselinama (56, 57).
Rezultati recentne, randomizirane studije na bolesnicima

s uinjenim abdominalnim operacijama (ezofagogastrektomija, gastrektomija, resekcija debelog crijeva) koji su primali ranu enteralnu nutritivnu potporu ili placebo (zapoetu
4 sata nakon kirurkog zahvata) upuuju na injenicu da je
broj postoperacijskih infekcija u prvoj skupini bio znaajno
nii (<0,0009) negoli u kontrolnoj skupini (1). Parenteralna
prehrana moe biti dobrodola nadopuna enteralnoj prehrani ili samostalna nutritivna intervencija u bolesnika kod
kojih funkcija crijeva nije adekvatna.
Perioperativna prehrana
Razliite bolesti i brojni poremeaji funkcije probavnog

sustava mogu dovesti do nastanka malnutricije. Nutritivna terapija ini sastavni dio lijeenja velikog broja
gastroenterolokih bolesnika (59, 60). Osnovni modaliteti
nutritivnog lijeenja su enteralna i parenteralna prehrana.
Enteralna prehrana ima brojne prednosti pred primjenom
parenteralne prehrane, no esto tek njihova zajednika
primjena moe osigurati adekvatnu nutritivnu potporu ili
terapiju. Iako se u osnovi ne radi o skupim proizvodima,
osobito kada govorimo o enteralnoj koncepciji nutritivne
terapije, njihova primjena u naoj zemlji jo nije dovoljno
rairena (59). irenju spoznaja o vanosti nutritivne terapije potrebno je posvetiti vie pozornosti kako u dodiplomskoj izobrazbi medicinara tako i u svim segmentima poslijediplomskih aktivnosti (60).
Stres povezan s kirurkim zahvatima uzrokuje hipermetabolizam, razgradnju tkiva i gubitak proteina. Dolazi do
gubitka tjelesne mase, umora i slabljenja funkcionalnog
statusa. Postoperativni gubitak tjelesne mase dogaa se
zbog pojaane potronje energije kao odgovor na stres i
zbog smanjenog prehrambenog unosa.
Malnutricija, ali i debljina mogu znaajno utjecati na ishod
lijeenja kirurkih bolesnika.
U dvadesetom stoljeu uinjeni su brojni napori u cilju
procjene koristi od nutritivne potpore, parenteralne ili
enteralne i konanog ishoda kirurkog lijeenja (58).
Na osnovi mnogih studija prijeoperacijske prehrane kod

kirurkih zahvata na probavnom sustavu moe se zakljuiti
da je potrebno najmanje pet dana prijeoperacijske prehrane da bi se ishod u bolesnika poboljao.
Zakljuak
179
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:29
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
180
21.
PAYNE-JAMES J, GRIMBLE G, SILK D. Articial Nutrition

Support in Clinical Practice. Greenwich Medical Media Ltd
2001.
KOLAEK S, KRZNARI , ur. Parenteralna i enteralna
prehrana u klinikoj praksi. Zagreb: Znanje; 2000.
SOBOTKA L, ALLISON SP, FURST P, MEIER R, PERTKIEWITZ
M, SOETERS P. Basics in Clinical Nutrition. Galen, Prague
2004.
STRATTON RJ, ELIA M. Are oral nutritional supplements
of benet to patients in the community? Findings from a
systematic review. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000;
3: 311-5.
HARKNESS L. The history of enteral nutrition therapy: from
raw eggs and nasal tubes to puried amino acids and
early postoperative jejunal delivery. J Am Diet Assoc 2002;
102(3):399-404.
PERI M, KRZNARI . Enteralna prehrana nekad i sad.
Medicina 2003; 42: 225-8.
BRKI T, PULANI R, KRZNARI i sur. Percutaneous
endoscopic gastrostomy: an overview of results 19972002. Neurol Croat 2002; 51 (Suppl 3):259.
GAUDERER MW. Percutaneous endoscopic gastrostomy
and the evolution of contemporary long-term enteral
access. Clin Nutr 2002; 21(2):103-10.
MORENO JM, SHAFFER J, STAUN M i sur. Survey on legislation and funding of Home Articial Nutrition in different
european countries. Clin Nutr 2001; 20: 117-23.
JEEJEEBHOY KN. Hospital malnutrition: is a disease or
lack of food? Clin Nutr 2003; 22: 219-20.
ALLISON SP. Malnutrition, disease, and outcome. Nutrition
2000; 16: 590-3.
HOLMES S. Undernutrition in hospital patients. Nurs Stand
2003; 17: 45-52.
ISABEL M, CORREIA TD, WAITZBERG DL. The impact of
malnutrition on morbidity, mortality, lenght of hospital stay
and costs evaluated trought a multivariate model analysis.
Clin Nutr 2003,22: 235-9.
CERECEDA FC, GONZALEZ G, ANTOLIN JUAREZ IFM i sur.
Detection of malnutrition on admission to hospital. Nutr
Hosp 2003; 18: 95-100.
BARBOSA-SILVA MC, DE BARROS AJ. Subjective nutrition
assessment: Part 1 - A review of its validity after two
decades of use. Arq Gastroenterol 2002; 39: 181-7.
BARBOSA-SILVA MC, DE BARROS AJ. Subjective global
assessment: Part 2. Review of its adaptations and utilization in different clinical specialties. Arq Gastroenterol
2002; 39: 248-252.
NORMAN K, SCHUTZ T, KEMPS M, JOSEF LH, LOCHS H,
PIRLICH M. The Subjective Global Assessment reliably
identies malnutrition-related muscle dysfunction. Clin
Nutr 2005; 24: 143-50.
VRANEI D. Procjena nutritivnog statusa bolesnika na
odjelu gastroenterologije. Prehrambeno-biotehnoloki fakultet, Zagreb 2005 str. 223 Doktorska disertacija.
Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition
in adult and pediatric patients. JPEN J Parenter Enteral
Nutr 2002; 26(1 Suppl):1SA-138SA.
BRAUNSCHWEIG CL, LEVY P, SHEEAN PM, WANG X. Enteral compared with parenteral nutrition: a meta-analysis. Am
J Clin Nutr 2001;74(4):534-42.
GRAMLICH L, KICHIAN K, PINILLA J, RODYCH NJ, DHALIWAL R, HEYLAND DK. Does Enteral Nutrition Compared to
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
Parenteral Nutrition Result in Better Outcomes in Critically

III Adult Patients? A Systematic Review of the Literature.
Nutrition 2004; 20: 843-8.
JEEJEEBHOY KN. Enteral and parenteral nutrition: evidence-based approach. Proc Nutr Soc 2001; 60(3):399-402.
KRZNARI , DIKA . Comparison between enteral and
parenteral nutrition. Medicina 2003; 42: 229-36.
ISOLAURI E. Probiotics and gut inammation. Curr Opinion
Gastroenterology 1999, 15: 534-7.
USTI A, KRZNARI , URAVI M, FUKAR , TIMAC D,
UPAN . Inuence on gallbladder volume of early postoperative gastric supply of nutrients. Clin Nutr 2000; 19:
413- 416.
KRZNARI , VRANEI D. Practical application of enteral
nutrition in primary care. Medicina 2003: 42: 265- 268.
GEE MI, GRACE MG, WENSEL RH, SHERBANIUK R, THOMSON AB. Protein-energy malnutrition in gastroenterology
outpatients: increased risk in Crohns disease. J Am Diet
Assoc 1985; 85: 1466-74.
HEATLEY RV. Assessing nutritional state in inammatory
bowel disease. Gut 1986; 27 Suppl 1: 61-6.
ZACHOS M, TONDEUR M, GRIFFITHS AM. Enteral nutritional therapy for inducing remission of Crohns disease.
Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD000542.
KRZNARI . Enteral and Parenteral Nutrition in Crohns
Disease. Neurol Croat, 1996; 45 : 151-5.
GASSULL MA, FERNANDEZ-BANARES F, CABRE E, PAPO
M, GIAFFER MH, SANCHEZ-LOMBRANA JL i sur. Fat composition may be a clue to explain the primary therapeutic
effect of enteral nutrition in Crohns disease: results of a
double blind randomised multicentre European trial. Gut
2002; 51(2):164-8.
GASSULL MA, CABRE E. Nutrition in inammatory bowel
disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4(6):561-9.
GASSULL MA. Nutrition and inammatory bowel disease:
its relation to pathophysiology, outcome and therapy. Dig
Dis 2003; 21: 220-7.
IMES S, PINCHBECK BR, DINWOODIE A, WALKER K, THOMSON AB. Iron, folate, vitamin B-12, zinc, and copper status
in outpatients with Crohns disease: effect of diet counseling. J Am Diet Assoc 1987 87: 928-30.
OLDENBURG B, KONINGSBERGER JC, BERGE HENEGOUWEN GP, VAN ASBECK BS, MARX JJ. Iron and inammatory
bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 42938.
VUCELI B, BULJEVAC M, ROMI Z i sur. Serum selenium concentracion in patients with ulcerative colitis and
Crohns disease. Croat J Gastroenterol Hepatol 1992; 1:
171-3.
RINGSTAD J, KILDEBO S, THOMASSEN Y. Serum selenium,
copper, and zinc concentrations in Crohns disease and
ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 605-8.
CABR E, RODRIGUEZ-IGLESIAS P, CABALLERIA J i sur. on
behalf of the Spanish Group for the Study of Alcoholic Hepatitis. Short- and long-term outcome with severe alcoholinduced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition:
a multicenter randomized trial. Hepatology 2000;32:6.
CLEMMESEN JO, HOY C-E, KONDRUP J, OTT P. Splanchnic
metabolism of fuel substrates in acute liver failure. J Hepatol 2000;33:941.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:29
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
CLEMMESEN JO, KONDRUP J, OTT P. Splanchnic and leg

exchange of amino acids and ammonia in acute liver failure. Gastroenterology 2000;118:1131.
KONDRUP J, MLLER MJ. Energy and protein requirements of patients with chronic liver disease. J Hepatol
1997;27:239.
LECORNU KA, MCKIERNAN J, KAPADIA SA, NEUBERGER JM. A prospective randomized study of preoperative nutritional supplementation in patients awaiting
elective orthotopic liver transplantation. Transplantation
2000;69:1364.
MARCHESINI G, BIANCHI G, MERLI M i sur. and the
Italian BCAA Study Group. Nutritional supplementation
with branched-chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind, randomized trial. Gastroenterology
2003;124:1792-801.
PLAUTH M, FERENCI P, HOLM E, VON DAHL S, KONDRUP J,
MLLER MJ, NOLTE W. DGEM-Leitline enterale Ernhrung:
Hepatologie. Aktuel Ernahr Med 2003;28 (Suppl 1):S87.
PLAUTH M, MERLI M, KONDRUP J, WEIMANN A, FERENCI
P, MULLER MJ. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation. Consensus statement. Clin Nutr
1997: 16; 43- 55.
IMRIE CW, CARTER CR, MCKAY CJ. Enteral and parenteral
nutrition in acute pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002; 16(3):391-397.
KRZNARI . Nutritional support in acute pancreatitis.
Med Arh, 2002: 2- 5.
ABOU-ASSI S, CRAIG K, OKEEFE SJD. Hypocaloric jejunal
feeding is better than total parenteral nutrition in acute
pancreatitis: results of a randomized comparative study.
Am J Gastroenterol 2002;97:2255.
KALFARENTZOS F, KEHAGIAS J, MEAD N, KOKKINIS K,
GOGOS CA. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis: results of a randomized
prospective trial. Br J Surg 1997; 84(12):1665-9.
ECKERWALL G, ANDERSSON R. Early enteral nutrition in
severe acute pancreatitis: a way of providing nutrients,
gut barrier protection, immunomodulation, or all of them?
Scand J Gastroenterol 2001; 36(5):449-58.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
MEIER R, BEGLINGER C, LAYER P i sur. ESPEN guidelines

on nutrition in acute pancreatitis. European Society of Parenteral and Enteral Nutrition. Clin Nutr 2002; 21(2):173-83.
WINDSOR AC, KANWAR S, LI AG i sur. Compared with
parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute
phase response and improves disease severity in acute
pancreatitis. Gut 1998; 42(3):431-5.
BAUER J, CAPRA S, M. Ferguson Use of the scored PatientGenerated Subjective Global Assessment (PG-SGA) as a
nutrition assessment tool in patients with cancer. Eur J
Clin Nutr 2002; 56: 779-85.
GOMEZ-CANDELA C, LUENGO LM, COS AI i sur. Subjective global assessment in neoplastic patients. Nutr Hosp
2003; 18: 353-7.
BAUER JD, CAPRA S. Nutrition intervention improves
outcomes in patients with cancer cachexia receiving chemotherapy--a pilot study. Support Care Cancer 2005; 13:
270-4.
VUCELI B, BULJEVAC M, ROMI Z, MILII D, OSTOJI R,
KRZNARI Z. Differences in serum selenium concentration in probands and patients with colorectal neoplasms
in Zagreb, Croatia. Acta Med Austriaca 1994; 21: 19-23.
NITENBERG G, RAYNARD B. Nutritional support of the cancer patient: issues and dilemmas. Crit Rev Oncol Hematol
2000; 34: 137-68.
CAPRA S, FERGUSON M, RIED K. Cancer: impact of nutrition intervention outcome-nutrition issues for patients.
Nutrition 2001; 17: 769-72.
USTI A, BUKAL K. Malnutricija i preoperacijska priprema: objektivna procjena nutricijskog statusa bolesnika.
Medicina 2003; 42: 275-80.
KRZNARI , VRANEI D. Practical application of enteral
nutrition in primary care. Medicina 2003: 42: 265-8.
KRZNARI . Articial nutrition in internal medicine.
Nutrition&Metabolic Therapy 2005;1:3-5.
181
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 169 - 181
20.9.2006 14:30:30
HjbVbZY
?iakijleae`[cl[hk`[ce
?d\[aY_`[
h[if_hWjehde]
jhWajW
FB?L7>HL7JIA7Z$e$e$"Kb_YW]hWZWLkaelWhW*/"'&&&&PW]h[X">hlWjiaW1J[b0!).+')-(&&&&"<Wai0!).+','''.)+1mmm$fb_lW$^h"mmm$fb_lWc[Z$d[j1'(#&+#IKC#&.#DE%&+(#&+%&'#&-
20.9.2006 14:30:30
AZITROMICIN
AZITHROMYCIN
Azitromicin u lijeenju prostatitisa uzrokovanog

U. urealyticum
Azithromycin in the Treatment of Prostatitis Due to
U. urealyticum
Vinja kerk, Vjeran aji, Leo Markovinovi, Sran Rogli, ime Zekan,
Miroslav Lisi, Arjana Tambi Andraevi
Klinika za infektivne bolesti Dr. Fran Mihaljevi
10000 Zagreb, Mirogojska c. 8
Saetak
U lanku se prikazuje ispitivanje djelotvornosti

i podnoljivosti ukupne doze od 4,5 grama azitromicina primijenjenog tijekom tri tjedna u lijeenju 50 bolesnika s kroninim
prostatitisom uzrokovanim U. urealyticum. Kliniki je izlijeeno
40 bolesnika, a eradikacija ureaplazme postigla se u 45 bolesnika. Nije bilo nuspojava tijekom lijeenja.
Kljune rijei:
azitromicin, lijeenje, prostatitis, Ureapla-
sma urealyticum
Prostatitis je kliniki entitet koji se oituje simptomima

donjeg dijela urogenitalnog trakta i perineuma (1). Prema
duljini prisutnosti klinikih simptoma, prostatitis je akutan
ili kronian, kada simptomi traju due od tri mjeseca (2).
Dijagnoza se postavlja na osnovi anamneze, pregleda
te odreivanja leukocita i kvantitativnih bakteriolokih
kultura u selektivno uzimanim uzorcima mokrae i eksprimatu prostate (1). Uzronicima bakterijskog prostatitisa
smatraju se bakterije koje se mogu dokazati u eksprimatu
prostate, u prostati se replicirati te uzrokovati rekurentne
upale mokranog sustava (1, 2). Ureaplasma urealyticum
esto se nae u mokrano-spolnom sustavu mukaraca
kao posve apatogeni komenzal i nije poznato zato
ponekad postaje patogena te uzrokuje nespecini uretritis, epididimitis i prostatitis (3, 4-8).
Cilj ovog ispitivanja bio je utvrditi djelotvornost i podnoljivost azitromicina (Sumamed, PLIVA) u lijeenju
kroninog prostatitisa uzrokovanog U. urealyticum.
Bolesnici i metode
Ovo ispitivanje dio je ispitivanja obuhvaenog znanstvenoistraivakim projektom Ministarstva znanosti, obrazovanja i porta Republike Hrvatske Kliniko znaenje
urogenitalnih mikoplazmi broj 0143003, a odobrilo ga je
Summary
This article shows the testing of efcacy and

tolerance of the total dose of 4.5 g of azithromycin administered
over three weeks to 50 patients with chronic prostatitis due to
U. urealyticum. The number of clinically cured patients was 40,
and ureaplasma was eradicated in 45 patients. No adverse
effects were reported.
Key words: azithromycin, treatment, prostatitis, Ureaplasma

urealyticum
Etiko povjerenstvo Klinike za infektivne bolesti Dr. Fran

Mihaljevi u Zagrebu.
Vrijeme ispitivanja: 1. 7. 2001. do 30. 6. 2005. godine.
Mjesto ispitivanja: Ambulanta za urogenitalne i spolno
prenosive infekcije u Klinici za infektivne bolesti Dr. Fran
Mihaljevi u Zagrebu.
Bolesnici
Ukupno smo ispitali 50 bolesnika starijih od 18 godina
s kroninim prostatitisom uzrokovanim U. urealyticum.
Bolesnici su se alili na uretralne, prostatike i seksualne
simptome koji su trajali due od tri mjeseca. U svih je
pregledom ultrazvukom iskljuena anatomska abnormalnost mokrano-spolnog sustava.
Dijagnoza kroninog prostatitisa uzrokovanog U. urealyticum postavljena je na temelju prisutnosti klinikih
simptoma, nalaza od 104 CCU (Colour Changing Unit)
U. urealyticum/ml eksprimata prostate (EPS) ili uzorka
mokrae izmokrenog neposredno nakon masae prostate
(VB3), odsutnosti nalaza U. urealyticum u obrisku uretre
te odsutnosti nalaza drugih moguih uzronika kroninog
prostatitisa u obrisku uretre, EPS-u ili VB3.
183
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 183 - 185
3OK Azi.indd 183
20.9.2006 14:36:42
Vinja kerk i sur. Azitromicin u lijeenju prostatitisa uzrokovanog U. urealyticum
Metode
Rezultati
U svakog bolesnika uzeti su anamneza, kliniki status

ukljuujui digitalno-rektalni pregled, ultrazvuni pregled
urotrakta, uretralni obrisci te selektivni uzorci mokrae
i eksprimat po metodi 4 ae koju su opisali Meares i
Stamey (9).
Srednja dob bolesnika bila je 38,2 9,96 godina.
Uretralni obrisci, EPS i VB3 ispitani su na prisutnost U.

urealyticum, M. hominis, C. trachomatis i T. vaginalis.
Kvalitativne segmentalne kulture i identikacija bakterija
raeni su u laboratoriju za kliniku mikrobiologiju Klinike
za infektivne bolesti Dr. Fran Mihaljevi u Zagrebu
standardnim mikrobiolokim metodama. Urogenitalne
mikoplazme ispitivane su testovima semikvantitativne
kultivacije i antimikrobne osjetljivosti: Mycoplasma duo
(Bio-Rad Laboratories) i S.I.R Mycoplasma test (BioRad Laboratories). Kultivacija vaginalnog trihomonasa
raena je na modiciranome Diamond hranilitu, a dokaz
C. trachomatis kulturom na McCoyevim stanicama i testom DNK/RNK-hibridizacije (DIGENE).
Antimikrobno lijeenje
Svi bolesnici primili su ukupno 4,5 g azitromicina primijenjenog u dozi 1 x 500 mg na dan tri dana u tjednu
tijekom tri tjedna. Izolirana U. urealyticum bila je
osjetljiva na azitromicin. Seksualne partnerice bolesnika
istodobno su lijeene jednokratnom dozom azitromicina
od 1,0 grama. Za vrijeme ispitivanja bolesnicima je bila
zabranjena primjena medikamenata koji bi mogli ublaiti
ili ukloniti njihove simptome (antimikrobici, alfa-blokatori,
antiogistici, toterapija, nasterid i drugo).
Klinika djelotvornost i podnoljivost primijenjenog azitromicina i mogue nuspojave praene su za vrijeme i na
kraju lijeenja te 4-6 tjedana nakon zavrenog lijeenja.
Izlijeeni su bili oni bolesnici u kojih je dolo do kompletnog ili djelominog povlaenja uretralnih, prostatikih
ili seksualnih poremeaja. Bakterioloka djelotvornost
primijenjenog azitromicina ispitana je 4-6 tjedana nakon
zavretka lijeenja upotrebom identinih metoda kao kod
ukljuivanja u studiju. Eradikacijom je smatrana eradikacija U. urealyticum.
Na uretralne simptome (urgencija, polakisurija, disurija,

nokturija) alilo se 40 bolesnika, na prostatike simptome (bol i nelagodnost u donjem dijelu lea, perinealno,
suprapubino, skrotalno i ingvinalno) 45 bolesnika, a na
seksualne poremeaje 20 bolesnika. Digitalno-rektalni
pregled prostate je u 39 bolesnika bio normalan. Kliniko
izljeenje postiglo se u 40 bolesnika, a eradikacija u 45
bolesnika. Nije bilo nuspojava lijeenja.
Rasprava i zakljuak
Vie od 15 godina prolo je od prve registracije azitromicina (Sumamed, PLIVA). Ispitan je u nizu kontroliranih
klinikih studija, primalo ga je vie milijuna bolesnika, pokazao se djelotvoran prema brojnim uzronicima
razliitih klinikih sindroma, razmotrene su i uklonjene
predrasude i nedoumice o njegovoj primjeni (10).
Izvanredne farmakokinetske osobine osnova su jednostavnijeg i kratkog doziranja. Kratko se zadrava u serumu i brzo prelazi u tkiva i tjelesne tekuine gdje postie
visoke i postojane koncentracije djelotvorne nekoliko dana
nakon posljednje doze (11).
Azitromicin zadovoljava kriterije Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za izbor lijeka u lijeenju spolno prenosivih
infekcija uzrokovanih osjetljivim uzronicima (12).
Karakterizira ga visoka djelotvornost, prihvatljiva toksinost i podnoljivost, jednostavna i peroralna primjena i
mogunost primjene kod trudnica. Uinkovit je kod simptomatskog i asimptomatskog tijeka infekcije, njegova
primjena minimalno utjee na nain ivota bolesnika, postoji mala mogunost sluajnog proputanja uzimanja
lijeka, aktivan je na vie razliitih uzronika spolno prenosivih infekcija (13).
Od poetka 1999. do 2005. godine u vie provedenih prospektivnih, komparativnih, randomiziranih studija dokazali
smo izvrsnu djelotvornost i podnoljivost azitromicina u
lijeenju kronine infekcije prostate uzrokovane C. trachomatis i U. urealyticum (14-17).
Rezultati ovog istraivanja dodatni su pokazatelj da je
azitromicin (Sumamed, PLIVA) primijenjen u ukupnoj
dozi od 4,5 grama djelotvoran i siguran lijek za lijeenje
kronine infekcije prostate uzrokovane U. urealyticum.
184
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 183 - 185
3OK Azi.indd 184
20.9.2006 14:37:01
Vinja kerk i sur. Azitromicin u lijeenju prostatitisa uzrokovanog U. urealyticum
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
NABER KG, WEIDNER W. Prostatitis, epididymitis and

orchitis; U: Cohen J, Powderly WG, ur. Infectious diseases.
Edinburg: Mosby, 2004, 747-50.
European Association of Urology. Guidelines on urinary
and male genital tract infections. Drukkerij Gelderland bV,
Arnhem, the Netherlands, 2002: 49-56.
KALENI S. Mikoplazme. U: Kaleni S, Mlinari-Missoni
S i sur. ur. Medicinska bakteriologija i mikologija 2. izd.
Zagreb: Merkur ABD; 2001, 315-9.
WEIDNER W, BRUNNER H, KRAUSE W, ROTHGUE CF. Zur
Bedeutung von Ureaplasma urealyticum bei unspezischer Prostatourethritis. Quantitative Untersuchungen am
312 Patienten. Dtsch Med Wochenschr 1978;103:465-70.
WEIDNER W, BRUNNER H, KRAUSE W. Quantitative culture
of Ureaplasma urealyticum in patients with chronic prostatitis or prostatosis. J Urol 1980;124:622-5.
BRUNNER H, WEIDNER W, SCHIEFER HG. Quantitative
studies on the role of Ureaplasma urealyticum in nongonococcal urethritis and chronic prostatitis. Yale J Biol
Med 1983,56:545-50.
BRUNNER H, SCHIEFER HG, KRAUSS H, JANTOS C, FRIEDRICH HJ, ALTMANNSBERGER M: Chronic prostatitis: a
thorough search for etiologically involved microorganisms
in 1461 patients. Infection 1991;19(Suppl 3):119-25.
KERK V, KRHEN I, SCHOENWALD S i sur. The role of
unusual pathogens in prostatitis syndrome. Int J Antimicrob Agents 2004;245:53-6.
MEARES EM, STAMEY TA. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest Urol
1968;5:492-518.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
FRANCETI I. Azitromicin 10 godina od prve registracije

ponos i predrasude. Pharmaca 1999;37:149-58.
PLIVA d.d. Sumamed, azitromicin. Monograja, Zagreb
1994.
World Health Organization. Guidelines for the management of sexually transmitted infection. Geneva: WHO;
2003.
KERK V, KRHEN I, FRANCETI I i sur. Novi pogled na primjenu azitromicina u lijeenju spolno prenosivih infekcija.
Medicus 2004;13:247-53.
KERK V, SCHOENWALD S, KRHEN I i sur. Comparative
analysis of azithromycin and ciprooxacin in the treatment
of chronic prostatitis caused by Chlamydia trachomatis.
Int J Antimicrob Agents 2003;21:457-62.
KERK V, KRHEN I, LISI M i sur. Azithromycin: 4,5 or
6.0 gram dose in the treatment of patients with chronic
prostatitis caused by Chlamydia trachomatis a randomized study. J Chemother 2004;16:408-10.
KERK V, KRHEN I, LISI M i sur. Comparative randomized pilot study of azithromycin and doxycycline efcacy and tolerability in the treatment of prostate infection
caused by Chlamydia trachomatis. Int J Antimicrob Agents
2004;24:188-91.
KERK V, MAREKOVI I, MARKOVINOVI L i sur. Comparative randomized pilot study of azithromycin and
doxycycline efcacy and tolerability in the treatment of
prostate infection caused by Ureaplasma urealyticum.
Chemotherapy 2006;52:9-11.
185
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 183 - 185
3OK Azi.indd 185
20.9.2006 14:37:01
3OK Azi.indd 186
20.9.2006 14:37:02
OSVRTI
REPORTS
Biotehnologija u farmaceutskoj industriji

Biotechnology in the Pharmaceutical Industry
Radovan Valinger
PLIVA - Istraivanje i razvoj d.o.o.
10000 Zagreb, Prilaz baruna Filipovia 29
Prema deniciji UN-a, biotehnologija je bilo koja tehnoloka

primjena koja se koristi biolokim sistemima, ivim organizmima ili njihovim dijelovima prilikom priprave ili modikacije proizvoda ili procesa za specinu primjenu.
Biotehnologiju moemo podijeliti na tradicionalnu ili
klasinu biotehnologiju i novu ili modernu biotehnologiju
koja se koristi tehnologijom rekombinantne DNK (rDNK) i
tehnologijom hibridoma.
Znanstveni i ekonomski uspjesi nove biotehnologije daju
jedan od najboljih suvremenih primjera uspjene suradnje
temeljnog i primijenjenog istraivanja. Farmaceutska je
industrija najbolji primjer takve suradnje i dokaz izvanrednih mogunosti nove biotehnologije.
Klasina biotehnologija
Proizvodnja alkoholnih pia kao to su pivo i vino, zatim
priprava sira i kruha, procesi u kojima sudjeluju mikroorganizmi poznati su ve tisuama godina. U tom smislu
biotehnologija je vrlo stara. Meutim, tek u drugoj polovici
19. stoljea proces fermentacije poeo se razumijevati
sa znanstvenog aspekta. Kljuni korak je otkrie Louisa
Pasteura 1863. godine da su ivi mikrobi aktivni agensi
fermentacije.
Veliki zamah u biotehnologiji nastao je nakon to je Alexander Fleming otkrio penicilin 1928. godine. Otkrie penicilina ubraja se u najvea dostignua medicinske znanosti
za dobrobit ovjeanstva.
Za proizvodnju penicilina trebalo je savladati mnoge probleme kao to su poveanje prinosa penicilina, aseptini
uzgoj s proizvodnim mikroorganizmom plijesni Penicillium chrysogenum u dovoljnim koliinama i u prikladnim
uvjetima te izolacija i proiavanje penicilina iz podloge
za uzgoj (1). Iskustva dobivena proizvodnjom penicilina
primijenjena su na mnogim drugim sistemima kao to su
aseptini uzgoj ivotinjskih i biljnih stanica. Farmaceutska
industrija je nauila uz pomo biolokih sistema proizvesti
osim antibiotika vitamine, virusne vakcine i steroidne hormone (1).
Nova biotehnologija
Uvoenje tehnologije rDNK sredinom 70-ih godina i njezina industrijska primjena poetkom 80-ih godina prolog
stoljea otvara eru nove ili moderne biotehnologije. Daljnji
kljuni imbenici razvoja nove biotehnologije jesu otkrie
tehnologije hibridoma i unapreenje procesne tehnologije
(2).
Kao multidisciplinarno podruje nova biotehnologija zasniva se na brojnim znanstvenim disciplinama kao to su
molekularna biologija, mikrobiologija, biokemija, biokemijsko inenjerstvo, stanina biologija, kemija i informatika.
Najvei pojedinani doprinos razvoju nove biotehnologije
dala je tehnologija rDNK ili genetiko inenjerstvo (2).
Otkrie i karakterizacija restrikcijskih endonukleaza, enzima koji cijepaju DNK na specinim mjestima omoguili
su sredinom 70-ih godina prolog stoljea razvoj DNK
kloniranja i rDNK tehnologije. DNK molekule iz razliitih
izvora mogu se cijepati i ponovno spajati tako da daju nove
kombinacije genskog materijala pa odatle i naziv genetiko
inenjerstvo.
Izolacija gena i ubacivanje u druge tipove stanica omoguuju dobivanje mnogih proizvoda kao to su humani inzulin
ili eritropoetin.
Tehnologija hibridoma koja je takoer razvijena 1970-ih
godina koristi se injenicom da je mogue spojiti razliite
tipove ivotinjskih stanica. Hibridom se stvori spajanjem
odreene stanine linije tumora koja se moe neogranieno
uzgajati in vitro sa stanicama imunosnog sistema koje se
ne mogu uzgajati in vitro. Iz procesa fuzije mogu se selekcionirati stanice koje kombiniraju mogunost stvaranja
specinih protutijela s dugotrajnim uzgojem kulture. Na
taj se nain mogu proizvesti neograniene koliine bilo
kojeg protutijela. Izdvojeni tip stanica hibridoma sintetizira
samo jedan tip antitijela i odatle izraz monoklonska protutijela.
Znatna su poboljanja napravljena i u automatici te kontroli procesa omoguenih razvojem informacijske tehnologije.
Vee je znaenje dano razvoju matematikih modela
procesa biosinteze s parametrima koji su vani u kontroli
metabolikih putova. Tako je kontinuirano praenje procesa uz kompjutorski voene bioreaktore postalo realnost.
187
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 187 - 188
3OK O01. Valinger.indd 187
20.9.2006 14:31:55
R. Valinger Biotehnologija u farmaceutskoj industriji
Procesi izolacije i proiavanja prilagoavaju se

pojedinanom proteinu i zahtijevaju specine individualne procedure. U procese izolacije stalno se uvode novi i
sve bolji materijali.
Terapeutski proteini
(bioterapeutici)
Pojavom tehnologije rDNK podruje terapeutskih proteina postalo je najuzbudljivije i najbre rastue podruje
farmaceutske industrije. Zbog sve veeg znaenja
biotehnoloke proizvodnje za farmaceutsku industriju to
podruje biotehnologije sve se ee naziva medicinska
biotehnologija.
Terapeutski proteini upotrebljavali su se i prije pojave
tehnologije rDNK. To su bili proteini ivotinjskog podrijetla
kao to su govei i svinjski inzulin ili humani proteini kao
to su humani hormon rasta i faktor VIII. koji su izolirani iz
humanog tkiva ili seruma.
Prednosti proizvodnje rekombinantnih proteina su:
proizvodnja proteina koji se ne mogu proizvoditi klasinim
metodama na primjer eritropoetin;
proizvodnja dovoljnih koliina terapeutskih proteina koji
su bili dostupni u limitiranim koliinama na primjer
inzulin i hormon rasta;
proizvodnja sigurnih lijekova bez prisutnosti patogenih
virusa.
Danas rabimo gotovo iskljuivo terapeutske proteine
proizvedene tehnologijom rDNK i tehnologijom hibridoma
(tablica 1).
Tablica 1. Terapeutski proteini razvrstani prema funkcionalnim
karakteristikama
Protein
Indikacija
Eritropoetini
Anemija
Faktori stimulacije
kolonija
Neutropenija
Inzulini
Dijabetes
Interferoni
Virusne infekcije, multipla

skleroza, maligni tumori
Hormoni rasta
Poremeaji rasta
Interleukini
Maligni tumori, imunologija
Faktori zgruavanja krvi
Hemolija
Aktivatori plazminogena
Poremeaji u zgruavanju krvi
Faktori rasta
Cijeljenje rana, imunologija
Monoklonska protutijela*
Maligni tumori, razliito
Ostali terapeutski proteini
188
* Monoklonska protutijela zbog svoje specinosti zasluuju poseban

osvrt i nisu ovdje dalje razmatrana. Iz tablice su izostavljene terapeutske vakcine te imunoglobulini i albumini jer spadaju u trite
razliito od terapeutskih proteina.
Navedeni terapeutski proteini su ve postojei prirodni proteini, koji su proizvedeni u velikim koliinama primjenom
tehnika nove biotehnologije. Kao domaini za proizvodnju
terapeutskih proteina (osim monoklonskih protutijela i vakcina) zasad su od regulatornih agencija odobreni bakterija
Escherichia coli, kvasac Saccharomyces cerevisiae i od
animalnih stanica stanice jajnika kineskog hrka (CHO) i
stanice bubrega hrka (BHK). Nova biotehnologija u farmaceutskoj industriji obuhvaa i medicinsku dijagnostiku i
gensku terapiju, podruja koja nisu ovdje obraena.
Kod proizvodnje terapeutskih proteina najvanije su njihova
sigurnost, ekasnost i kvaliteta. Zbog toga se u proizvodnji
primjenjuju opseni procesi izolacije koji osiguravaju visoki
stupanj istoe proteina iz smjese svih ostalih proteina.
Prvi rekombinantni protein koji se pojavio na tritu
kao terapeutik bio je humani inzulin proizveden u bakteriji Escherichia coli i odobren 1982. od FDA (Food and
Drug Administration Ameriko regulatorno tijelo). Slijede
humani hormon rasta, interferon alfa i drugi proteini.
Prva generacija terapeutskih proteina su proteini identini
onima koji su prisutni u ljudskom tijelu. Danas se na tritu
pojavljuje druga generacija terapeutskih proteina koji su
dobiveni proteinskim inenjerstvom. Njihova se struktura razlikuje u odnosu na protein prisutan u organizmu.
Tako je na primjer hiperglikozilirani darbepoetin dobiven
uvoenjem dodatnih dvaju mjesta za glikozilaciju u gen za
eritropoetin. Na interferon alfa i lgrastim vezan je polimer
polietilenglikol pa su dobiveni pegilirani proteini. Ti proteini
za razliku od proteina prve generacije imaju produeno vrijeme poluivota u organizmu i zbog toga se trebaju mnogo
rjee primjenjivati.
Zakljuak
Velika veina terapeutskih supstancija koje je proizvodila
farmaceutska industrija bile su kemijske supstancije, a
jedini terapeutski proteini donedavno bili su proteini izolirani iz krvi ili ivotinjskih tkiva. Tehnologije rekombinantne
DNK i hibridoma omoguile su neogranienu proizvodnju terapeutski vanih proteina koji su se proizvodili u
ogranienim koliinama ili uope nisu bili dostupni. Uz
vie od 100 terapeutskih proteina koji su danas na tritu,
u raznim fazama klinikih ispitivanja nalazi se vie od
300 novih terapeutskih proteina (3, 4) pa moemo rei
da je nova biotehnologija dala novi ivot farmaceutskoj
industriji.
Literatura
1.
2.
3.
4.
VALINGER R. Oplemenjivanje vrste Penicillium chrysogenum proizvoaa penicilina. Kem Ind 1984; 33:549-56.
VALINGER R. Nova biotehnologija. Prehrambeno-TehnolBiotehnol Rev 1993; 31:103-05.
Datamonitor. Therapeutic proteins Strategic market
analysis and forecast to 2010, Datamonitor Europe, London NW3 5JJ, UK. 2002.
PhRMA. Biotechnology medicines in development Survey.
Washington USA. 2004.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 187 - 188
3OK O01. Valinger.indd 188
20.9.2006 14:32:20
OSVRTI
REPORTS
Promjene u metabolizmu kortizola nakon

ishemijskoga cerebrovaskularnog inzulta i infarkta
infarkta miokarda
Changes in Metabolism of Cortisol after
Ischemic Stroke and Myocardial Infarction
Omer . Ibrahimagi, Osman Sinanovi, Devdet Smajlovi, Mirjana Vidovi
Klinika za neurologiju, Univerzitetsko-kliniki centar Tuzla
75 000 Tuzla, Trnovac bb
Bosna i Hercegovina
Saetak
Razdoblje nakon ishemijskoga cerebrovaskularnog inzulta i infarkta miokarda obiljeeno je brojnim

metabolikim promjenama. Cilj istraivanja: Odrediti vrijednosti
jutarnjeg kortizola u krvi unutar 48 sati i 15 dana od ishemijskoga cerebrovaskularnog inzulta i infarkta miokarda. Ispitanici
i metode: Analiziranu grupu inilo je 40 pacijenata oboljelih
od ishemijskoga cerebrovaskularnog inzulta, prosjene dobi
65,3 10,3 godine. Od toga je 20 bilo enskog spola. Kontrolnu
skupinu inilo je 30 pacijenata oboljelih od infarkta miokarda,
prosjene dobi 57,46 10,6 godina. Od toga je 11 bilo enskog
spola. Ispitanici nisu bili na terapiji kortikosteroidnim preparatima i spironolaktonom, nisu bolovali od Cushingova ili Addisonova sindroma. Za odreivanje vrijednosti jutarnjeg kortizola
u serumu koritena je uorometrijska metoda s DELFIA Cortisol
imunoesejom. Referentne vrijednosti mjerenog hormona bile
su 201-681 nmol/L. Rezultati: Prosjena vrijednost kortizola u
serumu je unutar 48 sati od ishemijskoga cerebrovaskularnog
inzulta bila 560,9 318.9 nmol/L, a 15. dan 426,2 159,3
nmol/L, to je signikantno manje (p<0,02). U 32% oboljelih
vrijednost kortizola bila je poviena prilikom prvog mjerenja,
a samo u 7,5% prilikom drugog mjerenja, to je, takoer,
statistiki znaajno manje (p<0,001). Prosjena vrijednost kortizola u serumu je unutar 48 sati od infarkta miokarda bila 576,2
228,95 nmol/L, a 15. dan 371,9 136,1 nmol/L, to je signikantno manje (p<0,001). U 33,3% oboljelih vrijednost kortizola
je bila poviena prilikom prvog mjerenja, a u 0% prilikom drugog
mjerenja, to je, takoer, statistiki znaajno manje (p<0,001).
Zakljuak: Vrijednosti kortizola u oboljelih od ishemijskoga
cerebrovaskularnog inzulta i infarkta miokarda poviene su u
akutnoj fazi bolesti. Petnaest dana nakon poetka bolesti nivoi
kortizola su znaajno manji.
Kljune rijei:
ishemijski cerebrovaskularni inzult, infarkt
Summary The period following ischemic stroke and myocardial infarction is marked by numerous metabolic changes.
The aim of the study was to determine morning serum levels of
cortisol in patients with ischemic stroke and myocardial infarction within 48 hours and 15 days after begining of diseases.
Study group included 40 patients, 20 of them were females,
mean age 65.310.3 years. Control group included 30 patients,
11 of theme were females, mean age 57.4610.6 years.The
patients did not receive any corticosteroid agents or spironolactone, and did not suffer from Cushings or Addisons syndrome.
The uorometric method with DELFIA Cortisol immunoassay
was used to determine morning serum cortisol levels. Reference
values of the measured hormone were 201-681 nmol/L. The
mean level of serum cortisol within 48 hours of ischemic stroke
was 560.9 318.9 nmol/L, and on day 15 it was 426.2 159.3
nmol/L, i.e. signicantly lower (p<0.02). On the rst measurement, the level of serum cortisol was elevated in 32%, and on
the second measurement in only 7.5% patients, which was also
signicantly lower (p<0.001). The mean level of serum cortisol
within 48 hours of myocardial infarction was 576.2 228.95,
and on day 15 it was 371.9 136.1 nmol/L, i.e. signicantly
lower (p<0.001). On the rst measurement, the level of serum
cortisol was elevated in 33.3%, and on the second measurement in 0% patients, which was also signicantly lower (p<
0.001). It was concluded that the cortisol levels in patients with
ischemic stroke and myocardial infarction patient was more
pronounced within the rst 48 hours after begining of diseases.
Morning cortisol levels was considerably less pronounced 15
days after ischemic stroke and myocardial infarction.
Key words: ischemic stroke, myocardial infarction, cortisol
miokarda, kortizol
189
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 189 - 194
3OK O02. Ibrahimagic.indd 189
20.9.2006 14:32:39
O.. Ibrahimagi i sur. Promjene u metabolizmu kortizola nakon ishemijskoga inzulta i infarkta miokarda
Udio vaskularnih bolesti u obolijevanju i smrtnosti populacije u zemljama u razvoju mogao bi dosei ak 70%
do 2020. godine (1). Cerebrovaskularni inzult (CVI) naglo
je razvijanje klinikih znakova fokalnog (ili globalnog)
poremeaja modanih funkcija sa simptomima koji traju
24 sata ili due, ili vode smrti, bez drugoga jasnog uzroka,
osim znakova oteenja krvnih ila (2). Trei je uzrok smrtnosti u svijetu. Prema naim podacima, najvei broj oboljelih je u ivotnoj dobi izmeu 65 i 74 godine (3). Faktori
rizika od nastanka CVI su brojni, a dijele se na one na koje
se ne moe utjecati i one na koje je utjecaj mogu. Drugoj
grupi pripada stres. Npr. aktivacija renin-angiotenzinskog
sustava u stanjima emocionalne pobuenosti rezultira
poveanom produkcijom angiotenzina II koji moe ubrzati
aterosklerozu (4). Dolazi do veeg stvaranja kateholamina,
hiperlipidemije i aterogeneze (5, 6). Arterijska tromboza,
inducirana stres-agregacijom trombocita, ima vanu ulogu
u formaciji arterijskih tromba, aterosklerozi i posljedinim
bolestima kao to su ishemijski CVI i infarkt miokarda (7).
Infarkt miokarda (IM) najtea je forma insucijencije
sranog krvotoka. Posljedica je akutnog zaepljenja arterija srca to onemoguuje prehranu odreene zone sranog
miia (8). Najee je pogoena populacija izmeu 50 i
60 godina, izraenije mukarci. Neosporno je da stresan
nain ivota znaajno pridonosi ovoj bolesti. Djelovanje
emotivnih stresova na pojavu ateroskleroze sigurno je
dokazano (9).
Vrlo vaan proces je ekscitacija hipotalamusa. Poveava
li se neizvjesnost ishoda nekog dogaaja, nivoi kateholamina dodatno rastu (10). Cjelokupni neuroendokrini
odgovor na stres je ovakav: oslobaa se antidiuretski
hormon iz hipoze; oslobaaju se glukokortikoidi iz kore
nadbubrene lijezde; dolazi do promjena u luenju hormona titne lijezde; oslobaa se hormon rasta iz hipoze;
aktivira se sistem renin-angiotenzin-aldosteron i oslobaa
se glukagon iz guterae (11).
Kortizol lui kora nadbubrenih lijezda, a pripada grupi
glukokortikoidnih hormona. Steroidne je grae i vodi
podrijetlo od acetata i kolesterola. Izluen u krvotok
manjim je dijelom (oko 10%) slobodan, ali i jedini aktivan
na staninom nivou. Pokazuje dnevno-none varijacije s
najviim vrijednostima u jutarnjim satima (izmeu 7 h i 9
h) koje postepeno padaju tijekom dana, da bi minimalni
nivo imao u pono. Jetra je organ u kojem se, najveim
dijelom, odigrava razgradnja kortizola, a neznatne koliine
dospijevaju u mokrau u neizmijenjenu stanju (12).
Kortizol zapoinje niz metabolikih zbivanja koja su
upravljena k tome da ublae tetno djelovanje stresa
na organizam. Pospjeuje glukoneogenezu, smanjuje
iskoritavanje glukoze i koliinu bjelanevina u stanicama, mobilizira aminokiseline i masne kiseline iz tkiva.
Nadalje, djeluje protuupalno, smanjuje broj eozinola i
limfocita. Direktnim povratnim djelovanjem hormona na
hipotalamus i hipozu stabilizira se koncentracija u plazmi.
Meutim, stresni podraaji su dominantniji i mogu nadvladati direktnu povratnu inhibiciju kortizolom (13).
190
U prilog stresu kao faktoru za nastanak bolesti krvnih

ila govori i sljedea injenica: CVI, IM i zastoj srca poka-
zuju cirkadijalni ritam, s najeim javljanjem u jutarnjim

satima, kada dolazi do ustajanja i zapoinjanja dnevnih
aktivnosti (14). Zanimljivo, tada su i vrijednosti kortizola najvie. ak je primijeeno i da je teina klinike slike
PTSP-a (posttraumatskog stresnog poremeaja) u direktnoj vezi s razinom kortizola u plazmi (15). Ishemijski CVI
i IM su bolesti-stresori. Objavljeno je da 9,8% pacijenata
nakon ishemijskog CVI ili tranzitorne ishemijske atake ima
posttraumatski stresni poremeaj (16). Istraivanje iz
2000. godine pokazuje da je dizbalans u hipotalamo-hipozno-adrenalnoj osi prediktor za razvoj bolesti srca, inzulin-neovisnog dijabetesa i CVI (17). Dakle, CVI i IM mogli bi
se okarakterizirati i kao jedan od oblika reakcije na stres.
Medikamentno lijeenje efekata stresa nakon CVI i IM
anksioliticima i inhibitorima ponovne pohrane serotonina
moe biti korisno.
Cilj istraivanja je bio odrediti nivo kortizola u krvi pacijenata s CVI i IM u prvih 48 sati i 15 dana od obolijevanja.
Ispitanici i metode
Prospektivna studija izvodila se u Klinici za neurologiju i
Internoj klinici Univerzitetsko-klinikog centra (UKC) u Tuzli.
Eksperimentalnu grupu inilo je 40 ispitanika prosjene
dobi 65,3 10,3 (od 33 do 83) godine, hospitaliziranih
zbog ishemijskog CVI. Od toga je 20 bilo enskog spola.
Ispitivanu grupu inilo je 30 ispitanika prosjene dobi
57,46 10,6 (od 42 do 78) godina, hospitaliziranih zbog
IM. Od toga je 11 bilo enskog spola.
Grupe su odreivane na osnovi anamneze i klinikog
pregleda. Odabirani su ispitanici koji su bili u takvom
mentalnom i zikom stanju da mogu slobodno izvriti svoj
izbor. Dodatni medicinski uvjeti koje je trebalo zadovoljiti
za ulazak u promatrane grupe bili su:
ispitanici nisu bili na terapiji kortikosteroidnim preparatima i spironolaktonom,
ispitanici nisu imali Cushingov ili Addisonov sindrom.
Bolesnici su, potom, upoznati s prirodom i ciljevima
istraivanja. Objanjavano im je da rizik za zdravlje ne
postoji i da im, prema tomu, istraivanje ne moe koditi.
Potujui preporuke Helsinke deklaracije, respektirani
su ivot, zdravlje i ljudsko dostojanstvo uz osiguranje
osobne autonomije. Condicio sine qua non je bio usmeni
pristanak ispitanika kojima je predoavano da naelnu
suglasnost mogu povui u bilo kojem stadiju istraivanja.
Nijednom nije bilo razloga za traenje dozvole od zakonskog zastupnika.
Za dijagnozu ishemijskog CVI su traeni: uvid u anamnezu i tok bolesti, postojanje neurolokog decita i potvrda
nalazom kompjutorizirane tomograje (CT). Za dijagnozu
IM su, pored uvida u anamnezu i tok bolesti, traena minimalno dva nalaza od nabrojenih: postojanje tipine boli,
povienje kreatin-fosfokinaze za 1,5 puta od gornje granice referentne vrijednosti ili pozitivni izoenzimi kreatin-fosfokinaze te elektrokardiografske promjene karakteristine
za IM (18).
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 189 - 194
20.9.2006 14:33:20
Krv za odreivanje kortizola vaena je u jutarnjim satima.

Materijal je dobivan natate, prije ustajanja ispitanika.
Vrijeme uzimanja uzorka bilo je standardizirano (izmeu
7-8 h). Venepunkcijom je vaeno 5-10 ml krvi. Sadraj
je, pola sata kasnije, centrifugiran na Odjelu nuklearne
medicine Interne klinike, a potom upuivan u dalju proceduru prema pravilima kue. Za odreivanje razine
kortizola u serumu koritena je uorometrijska metoda s
DELFIA Cortisol uoroimunoesejom (19). Aparat je bio
LKB WALLAC 1230 Arcus uorometar. Metoda se zasnivala na kompetitivnoj reakciji antigen-antitijelo izmeu
kortizola markiranog uorescirajuim europijem i kortizola uzorkovanog za mjesta na specinim monoklonskim
antitijelima dobivenim iz mieva. Mjerena uorescencija
je bila obrnuto proporcionalna razini kortizola u uzorcima
ispitanika. Normalne vrijednosti jutarnjeg kortizola bile su
od 201 do 681 nmol/L.
Za analizu dobivenih rezultata koriteni su standardni

statistiki parametri: srednja vrijednost i standardna devijacija uz primjenu t-testa i 2-testa za procjenu znaajnosti
razlika. Razlike su bile znaajne uz p < 0,05.
Rezultati
Nivo kortizola prilikom mjerenja unutar 48 sati bio je u
granicama referentnih vrijednosti u 24 oboljela (60%),
povien u 13 oboljelih (32%), a snien u 3 pacijenta (8%).
Prosjena vrijednost kortizola u serumu u pacijenata 15
dana nakon ishemijskog CVI bila je signikantno manja u
odnosu na prvo mjerenje (p=0,02) (tablica 1). Normalne
vrijednosti kortizola prilikom druge evaluacije zabiljeene
su u 36 pacijenata (90%), poviene u 3 pacijenta (7,5%), a
sniene u jednoga (2,5%) to razliku u distribuciji u odnosu
na prvu provjeru ini statistiki znaajnom (p<0,001) (slika
1).
Postojanje ishemijskog CVI potvrivano je metodom

kompjutorizirane tomograje (CT) mozga u Poliklinici za
radiologiju UKC Tuzla. Koriten je tomografski aparat
Siemens Somatom AR Star. Inicijalna pretraga je obino
provoena do 72 sata nakon prijma pacijenata na kliniko
lijeenje. U nekih ispitanika su se zbog dijagnostike
potvrde inili kontrolni pregledi s aplikacijom kontrastnog
sredstva ili bez nje.
Prosjena vrijednost kortizola u serumu pacijenata s IM je

unutar 48 sati iznosila 576,2 228,95 (od 154 do 980)
nmol/L. Poviene vrijednosti zabiljeene su u 10 pacijenata (33,3%), normalne u 19 (63,4%), a sniene u jednog
pacijenta (3,3%). Nakon 15 dana prosjena vrijednost
kortizola iznosila je 371,9 136,1 (od 148 do 665) nmol/L
(tablica 2). Usporeujui nivo kortizola 15 dana nakon IM,
Tablica 2. Prosjean nivo kortizola i postotak povienog kortizola

u pacijenata unutar 48 sati i 15 dana nakon infarkta
miokarda (izraen u nmol/L)
Tablica 1. Prosjean nivo kortizola i postotak povienog kortizola u

pacijenata unutar 48 sati i 15 dana nakon ishemijskog
CVI (izraen u nmol/L)
Period
nakon
CVI
Prosjean
nivo
kortizola
Minimalni
nivo
kortizola
Do 48
sati
560,9
318,9
115
1586
Petnaest
dana
426,2
159,3
183
851
Period
nakon
IM
Prosjean
nivo
kortizola
Minimalni
nivo
kortizola
Maksimalni
nivo
kortizola
Postotak
povienog
kortizola
32%
Do 48
sati
576,2
228,95
154
980
33,3%
7,5%
Petnaest
dana
371,9
136,1
148
665
0%
Maksimalni Postotak
nivo povienog
kortizola
kortizola
Slika 1.

#SPKQBDJKFOBUB

Kortizol u serumu
oboljelih unutar
48 sati i 15 dana
nakon ishemijskoga cerebrovaskularnog inzulta

6OVUBSTBUJ

/BLPOEBOB

/PSNBMBO
1PWJqFO
4OJsFO
,PSUJ[PMVTFSVNV
191
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 189 - 194
20.9.2006 14:33:21
Slika 2.

#SPKQBDJKFOBUB

Kortizol u serumu
oboljelih unutar
48 sati i 15 dana
nakon infarkta
miokarda

6OVUBSTBUJ

/BLPOEBOB

/PSNBMBO
1PWJqFO
4OJsFO
,PSUJ[PMVTFSVNV
primijeeno je da je bio signikantno nii (p<0,001) nego

nakon 48 sati. U 28 pacijenata (93,3%) nivo kortizola u
serumu je bio normalan, a u 2 pacijenta snien (6,7%), to
je takoer signikantno manje (p<0,001) (slika 2).
Rasprava
Prije nekoliko godina publiciran je lanak u kojem je pokazana veza izmeu povienja nivoa adrenalina i kortizola, s
jedne, i arterijskoga krvnog tlaka, s druge strane, u pacijenata s akutnim lakunarnim ishemijskim inzultima (20). I
ljutnja, nezadovoljstvo i napetost dovode do promjena kao
to su npr. progresija aterosklerotinog plaka u karotidnoj
arteriji, to je vaan faktor rizika od nastanka ishemijskog
CVI (21-23). Dvogodinje ispitivanje 73.424-ju pacijenata
pokazuje da psihiki stres uzrokuje porast mortaliteta od
CVI u Japanki, ali i porast mortaliteta od koronarne bolesti
srca u oba spola (24).
Zapaeno je da je poveanje aktivnosti hipotalamo-hipozno-adrenalne osi esto u ranoj fazi CVI. Nivo kortizola korelira s nivoom kateholamina (25). Jedno ispitivanje upuuje
na to da je hiperkortizolemija marker za stresni odgovor
nakon CVI. Udruena je sa starijom dobi pacijenata,
izraenijim neurolokim ispadom, opsenijim ishemijskim
lezijama i nepovoljnom prognozom (26).
Akutni stresni poremeaj razvija se u toku ili neposredno
poslije traumatskih dogaaja izuzetne teine, a to su
najee oni praeni smrtnim ishodom i tekim ozljedama i oteenjima (CVI, IM). Simptomi pokazuju tipinu
mjeavinu i promjenu klinike slike. esto su prisutni
znakovi panine anksioznosti (tahikardija, znojenje, crvenilo). Obino se stiavaju za nekoliko dana. Prema DSM-IV
klasikaciji simptomi trebaju trajati najmanje dva dana i
najdue etiri tjedna (27). Prirodno, i saznanje o postojanju
teke bolesti moe djelovati poput stresora izuzetne teine
(28).
192
Feibel i sur. povien nivo kortizola u pacijenata s ishemijskim CVI i subarahnoidalnom hemoragijom uzimaju
kao mogui prognostiki faktor (29). Sline rezultate,

kasnije, prikazuju i drugi (30, 31). Istraivanje promjena u
pacijenata s ishemijskim i hemoragijskim CVI upuuje na
povienje kortizola prvog dana nakon obolijevanja, osobito
u grupi preminulih. Ono se prihvaa kao faktor ozbiljnosti
stresa, pa samim tim i kao faktor prognoze (32). Nadalje,
objavljene su studije prema kojima se glukokortikoidi
oznaavaju toksinima za neurone, kao i da imaju vanu
ulogu u smanjenju njihova broja i nastanku konfuznog
stanja u CVI (33-35).
Jedno, pak, ispitivanje promatra povienje vrijednosti
kortizola kao moguu zatitu mozga. Naime, mjerenjem
koliine ovog hormona u cerebrospinalnom likvoru pokazano je da ga ima vie u bolesnika s ishemijskim CVI (u
odnosu na kontrolnu skupinu), osobito u prvih 13-24 sata
nakon obolijevanja. Glavni protektivni uinak kortizola
mogla bi biti suprimacija reakcije lipidne peroksidacije koja
je inducirana ishemijskim zbivanjem (36).
Rezultati naeg istraivanja vrlo su slini onima Slowikove
i sur. (26). Nivo kortizola u serumu je, prema toj studiji,
povien u 35,7% pacijenata. Prema istom ispitivanju, nivo
kortizola iznad granica referentnih vrijednosti, u akutnoj
fazi ishemijskog CVI, lo je prognostiki pokazatelj.
Nadalje, nai rezultati pokazuju da 90% pacijenata ima
normalan nivo kortizola 15 dana poslije ishemijskog CVI,
to je znaajno manje u odnosu na rezultate unutar 48
sati od obolijevanja. Naime, samo 7,5% pacijenata 15
dana poslije ishemijskog CVI ima povien nivo kortizola.
Akutna stresna reakcija (sudei prema nivoima kortizola
u serumu) prestaje izmeu treeg i petnaestog dana u
veine oboljelih, to odgovara DSM-IV klasikaciji (27).
I ispitivanje Franceschinija i sur. (37) potvruje da poviene
vrijednosti kortizola postaju normalne nakon prestanka
stresne reakcije. To zorno pokazuje i rad Fassbendera i sur.
(38). Prema njima, prolazno povienje nivoa kortizola traje
nekoliko dana nakon CVI. Vrijednosti kortizola mjerene
nakon 7 dana su normalne.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 189 - 194
20.9.2006 14:33:22
Poviene vrijednosti se u naem istraivanju primjeuju

u treine oboljelih pacijenata (33,3%) unutar 48 sati od
IM. Ipak, usporeujui nivo kortizola 15 dana nakon IM,
primijeeno je da je signikantno manji nego nakon 48
sati. Poviena vrijednost kortizola ne uoava se prilikom
ponovnog mjerenja ni u jednog pacijenta s IM. Ovi podaci
se ine prihvatljivim ako i IM shvatimo kao oblik akutne
reakcije na stres. Stoga je pad nivoa kortizola sukladan
denicijama DSM-IV klasikacije.
IM je faktor koji znaajno utjee na destabilizaciju
unutranjeg ekvilibrija. Povien nivo kortizola u serumu
smatra se odgovorom na stres i bol u infarkciji i moe
biti znaajan prognostiki faktor (39). Povienje kortizola
u prva 4 sata do kraja prvog dana nakon IM zapaa se
u nekoliko studija (40-42). Zanimljivo, u kroninoj fazi
bolesti srca nivo kortizola je nii prilikom stresa. Razlog
je izraena funkcionalna maladaptacija (43). Takoer
se nastoji provjeriti i utjecaj dobi na povienje hormona
stresa. Tako se ini usporedba pacijenata s IM ispod 55
godina i iznad 65 godina ivota. U obje grupe pacijenata
nivo kortizola je povien u prva 24 sata nakon infarkcije
i postepeno se smanjuje do 12. dana, bez obzira na dob

oboljelih (44).
Sudei prema napisanome, potrebno je imati u vidu
mogue povienje kortizola u toku nastupa stresa u oboljelih od CVI i IM. Stalno praenje stanja pacijenta omoguuje
pruanje pravodobne pomoi kvaliciranih strunjaka bilo
verbalnom potporom, psihoterapijskim pristupom, medikamentnim pristupom ili njihovom kombinacijom.
Zakljuak
Reakcija na stres, karakterizirana povienjem vrijednosti
jutarnjeg kortizola u oboljelih od ishemijskog CVI i IM,
izraenija je unutar 48 sati od poetka bolesti. Petnaest
dana od razvoja ishemijskog CVI i IM vrijednosti kortizola
su znaajno nie. Ve i samo razmiljanje o moguem postojanju stresne reakcije u akutnim stadijima ovih bolesti
prua vaan temelj za medikamentne i/ili psihoterapijske
intervencije koje bi mogle voditi poboljanju stanja pacijenata.
Literatura
1.
2.
3.
4.
WOOD D. Epidemiology of CHD, MI and cerebrovascular

disease worldwide. Lije Vjesn 1999; 121 (Suppl 1): 4.
Anonymous. WHO MONICA Project, Principal Investigators.
The World Health Organisation, MONICA Project (monitoring trends and determinants in cardiovascular disease): a
major international collaboration. J Clin Epidemiol 1988;
41:105-14.
IBRAHIMAGI O, SMAJLOVI D, TUPKOVI E, SINANOVI
O, BURINA A, KAPIDI A. Neke epidemioloke znaajke
ishemijskog cerebrovaskularnog inzulta u poslijeratnom
periodu. Acta Med Sal 2002; 31 (1):151-2.
FOLNEGOVI-MALC V, BAJS-BJEGOVI M. Psihotrauma i
modani udar. Medicus 2001; 10 (1): 73-80.
5.
6.
7.
8.
9.
SCHNEIDERMAN N. Psychophysiologic factors in atherogenesis and coronary artery disease. Circulation 1987; 76:
141-7.
HAYWARD C. Psychiatric illness and cardiovascular disease risk. Epidemiologic Reviews 1995; 17: 129-38.
GONZALEZ ER, KANNEWURF BS. Atherosclerosis: a unifying disorder with diverse manifestations. Am J Health Syst
Pharm 1998; 55 (Suppl 1): 4-7.
Anonimus. Medicinska enciklopedija. Sarajevo: Svjetlost-Larousse, 1989.
STEFANOVI S. Ateroskleroza. Interna medicina. BeogradZagreb: Medicinska knjiga, 1989: 100-7
193
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 189 - 194
20.9.2006 14:33:23
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
194
HENRY JP. Biological basis of the stress response. Integr

Psychiol Behav Sci 1992; 27 (1): 66-83.
GOLDHILL DR, WITHINGTON PR. Textbook of Intensive
Care, London: Chapman & Hall Medical, 1997.
FOREST MG. Adrenal function tests. U: Ranke MB (ur.)
Functional endocrinologic diagnostics in children and adolescents, Germany: J & J Verlag, 1992.
GUYTON AC. Medicinska ziologija, Beograd-Zagreb: Medicinska knjiga, 1988.
MULLER JE. Circadian variation in cardiovascular events.
Am J Hypertens 1999; 12: 35-42.
SMITH MA, DAVIDSON J, RITCHIE JC, KUDLKER H, LIPPER
S, CHAPPELL P i sur. Corticotropin releasing hormone test
in patients with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1989; 26: 349-55.
SEMBI S, TARRIER N, O NEILL P, BURNS A, FARAGHER B.
Does post-traumatic stress disorder occur after stroke: a
preliminary study. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13 (5):
315-22.
ROSMOND R, BJORNTORP P. The hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity as a predictor of cardiovascular disease, type 2 diabetes and stroke. J Intern Med 2000; 247
(2): 188-97.
CROWE JM, RUNIONS J, EBBESEN LS, OLDRIDGE NB,
STREINER DL. Anxiety and depression after acute myocardial infarction. Heart & Lung 1996; 25 (2): 98-107.
Anonymous. DELFIA Cortisol (Instructions for use) Wallac
Oy: Turku, Finland: Wallac Oy, 2001.
FUJISHIMA S, ABE I, OKADA Y, SAKU Y, SADOSHIMA S,
FUJISHIMA M. Serial changes in blood presure and neurohormone levels after the onset of lacunar stroke. Angiology 1996; 47 (6): 579-87.
AGEWALL S, WIKSTRAND J, DAHLOF C, FAGERBERG B.
Negative feelings (discontent) predict progress of intimamedia thickness of the common carotid artery in treated
hypertensive men at high cardiovascular risk. Am J Hypertens 1996; 9 (6): 545-50.
EVERSON SA, ROBERTS RE, GOLDBERG DE, KAPLAN GA.
Depressive symptoms and increased risk of stroke mortality
over a 29-year period. Arch Intern Med 1998; 25 (10): 1133- 8.
KIM YS, YOON SS, LEE SI, YOO HJ, KIM CY, CHOI-KWON S
i sur. Type A behavior and stroke: high tenseness dimension may be a risk factor for cerebral infarction. Eur Neurol
1998; 39 (3): 168-73.
ISO H, DATE C, YAMAMOTO A, TOYOSHIMA H, TANABE N,
KIKUCHI S i sur. Perceived mental stress and mortality
from cardiovascular disease among Japanese men and
women: The Japan Collaborative Cohort Study for evaluation of cancer risk sponsored by Monbusho (JACC Study).
Circulation 2002; 106: 1229-36.
JOHANSSON A, OLSSON T, CARLBERG B, KARLSSON K,
FAGERLUND M. Hypercortisolism after stroke - partly cytokinemediated? J Neurol Sci 1997; 147 (1): 43-7.
SLOWIK A, TURAJ W, PANKIEWICZ J, DZIEDZIC T, SZERMER
P, SZCZUDLIK A. Hypercortisolemia in acute stroke is
related to the inammatory response. J Neurol Sci 2002;
196 (1-2): 27-32.
KUZMAN M, ur. Meunarodna klasikacija bolesti i srodnih
zdravstvenih problema: MKB-10 - deseta revizija, Zagreb:
Medicinska naklada; 1994.
KALIANIN P. Akutna stresna reakcija. Psihijatrija, Beograd: Velarta, 2001: 683-5
FEIBEL JK, HARDY PM, CAMPBELL RG, GOLDSTEIN MN,
JOYNT RJ. Prognostic value of the stress response following stroke. J Am Med Ass 1977; 238: 1374-6.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
MULLEY GP, WILCOX RG, HARRISON MJG. Plasma cortisol

as a measure of stress response in acute stroke. Stroke
1989; 20: 1593.
PILARCZYK M, KRASINSKA-CZERLUNCZAKIEWICZ H,
TYNECKA-TUROWSKA M, STELMASIAK Z. General cerebral
and systemic metabolic disturbances occuring in ischemic
stroke with special emphasis on glucose and its metabolites. Neurol Neurochir Pol 1999; 32 (Suppl 6): 105-7.
KORI M, BRINAR V, PLAVI V, MIHAJLOVI D, GILJEVI
Z. Some aspects of adrenocortical stress response following stroke. Acta Med Iugosl 1990; 44 (2): 137-45.
SAPOLSKY RM, PULSINELLY WA. Glucocorticoids potentiate ischemic injury to neurons: therapeutic implications.
Science 1985; 229: 1397-400.
SAPOLSKY RM, KREY LC, McEWEN BS. The neuroendocrinology of stress and aging: the glucocorticoid cascade
hypothesis. Endocr Rev 1986; 7: 284-301.
GUSTAFSON Y, OLSSON T, ASPLUND K, HAGG E. Acute
confusional states early after stroke is associated with
hypercortisolism. Cerebrovasc Dis 1993; 3: 33-8.
SELAKOVI VM, JOVANOVI MD, JOVII A. Changes of
cortisol levels and index of lipid peroxidation in a cerebrospinal uid of patients in the acute phase of completed
stroke. Vojnosanit Pregl 2002; 59 (5): 485-91.
FRANCESCHINI R, GANDOLFO C, CATALDI A, DEL SETTE M,
CIANCIOSI P, FINOCCHI C. Twenty-four-hour beta-endorphin
secretory pattern in stroke patients. Stroke 1994; 25:
2142-5.
FASSBENDER K, SCHMIDT R, MOESSNER R, DAFFERTSHOFER M, HENNERICI M. Pattern of activation of
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in acute stroke.
Relation to acute confusional state, extent of brain damage and clinical outcome. Stroke 1994; 25: 1105-8.
DOMANSKI L, PIETRZAK-NOWACKA M, SZMATLOCH E,
WOJCICKI J. Elevated cortisol level in blood of patients with
unstable coronary disease and acute myocardial infarction
- new approach. Pol Arch Med Wewn 2000; 104 (6): 817-24.
DONALD RA, CROZIER IG, FOY SG, RICHARDS AM, LIVESEY
JH, ELLIS MJ. Plasma corticotropin releasing hormone,
vasopressin, ACTH and cortisol-responses to acute myocardial infarction. Clin Endocrinol 1994; 40 (4): 499-504.
KARGA H, PAPAIOANNOU P, VENETSANOU K, PAPANDROULAKI F, KARALOIZOS L, PAPAIOANNOU G i sur. The
role of cytokines and cortisol in the non-thyroidal illness
syndrome following acute myocardial infarction. Eur J
Endocrinol 2000; 142 (3): 236-42.
MEISEL SR, ELLIS M, PARIENTE C, PAUZNER H, LIEBOWITZ
M, DAVID D i sur. Serum leptin levels increase following
acute myocardial infarction. Cardiology 2001; 95 (4): 206-11.
TITLBACH O, FEYER P, MAREK H, KELLNER K. Hormone
changes as indicators of stress in the development and
course of myocardial infarct. Z Gesamte In Med 1989; 44
(3): 82-7.
JENSEN BA, SANDERS S, FROLUND B, HJORTRUP A. Adrenocortical function in old age as reected by plasma cortisol and ACTH test during the course of acute myocardial
infarction. Arch Gerontol Geriatr 1988; 7 (4): 289-96.
Omer . Ibrahimagi zahvaljuje prof. dr. Zlati igi (Ministarstvo obrazovanja, nauke, kulture i sporta Tuzlanskog
kantona), mr. ph. Lejli Dizdarevi (PLIVA BiH) i dipl. iur.
Jasminu Imamoviu i Franji Kovaeviu (Opina Tuzla) na
nancijskoj pomoi za provedeno istraivanje koje je zavreno
obranom magistarskog rada.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 189 - 194
20.9.2006 14:33:24
IZ POVIJESTI MEDICINE
I FARMACIJE
FROM THE HISTORY OF

MEDICINE AND PHARMACY
Sveci zatitnici od bolesti probavnog sustava u

kranskoj tradiciji
Patron Saints and Gastrointestinal Diseases in the
Christian Tradition
Ante krobonja
Medicinski fakultet Sveuilita u Rijeci
51000 Rijeka, Ul. brae Branchetta 20
Saetak
Summary
Cilj: Registrirati svece kojima se u kranskoj

tradiciji pripisuje mo zatite od bolesti probavnog sustava
te objasniti njihovu meusobnu vezu ili simbolino znaenje.
Metode: Obrada hagiografske i sakralno-ikonografske literature,
obilazak crkava, samostana i muzeja te razgovor s osobama
koje poznaju sakralnu i puku tradiciju. Rezultati: Iz bogate
kranske i etnografske batine, kao svojevrstan specikum
izdvojeno je 15 svetaca za koje se u puku tradicionalno vjeruje
da imaju zatitniku mo ili da pomau kod bolesti vezanih za
probavni sustav. Uz eludac i popratne bolesti veu se: Franjo
Asiki, Ivana Franciska de Chantal i Toma Akvinski. Kod greva
u trbuhu, crijevnih bolesti, proljeva i upale crvuljka pomau:
Albertino, Batilda, Erazmo, Ignacije Lojolski, Pantaleon, Pavao,
Udalrik, Veronika Giuliani i Wolfgang. Zatitnici od bolesti jetre
su: Franjo Asiki, Josip Benedikt Cottolengo i Toma Akvinski.
Oboljeli od tifusa i paratifusa zazivaju sv. Damaza, a u epidemijama kolere zatitnici su sv. Franjo Marija iz Camporossa i sv.
Udalrik. Uz kratke hagiografske naznake dano je i objanjenje
o vezi pojedinog sveca s odreenom bolesti. Zakljuak: Prezentirani primjeri pokazuju kako se interdisciplinarnim pristupom
kranskoj tradiciji moe doi i do drugih saznanja koja nadilaze
uske religijske poruke. U ovom primjeru to su prilozi povijesti
medicine u najirem smislu.
Goal: To register saints who are attributed

the power to protect against gastrointestinal diseases in the
Christian tradition and explain their correlations or symbolic
meaning. Methods: The analysis of hagiographic and sacrediconographic literature; tour of churches, monasteries and
museums, and interviews with people familiar with sacred and
popular tradition. Results: 15 saints believed to have protective
powers or helping with gastrointestinal diseases represent a
specic phenomenon and make a part of the rich Christian and
ethnographic heritage. The following saints are associated with
gastric and related diseases: Francis of Assisi, Jane Frances
de Chantal and Thomas Aquinas. The saints associated with
abdominal cramps, intestinal diseases, diarrhea and appendicitis are: Albertino, Bathilde, Erasmus, Ignatius Loyola, Pantaleon, Paul, Udalric, Veronica Giuliani and Wolfgang. The saints
protecting from liver diseases are: Francis of Assisi, Joseph
Benedict Cottolengo and Thomas Aquinas. The people suffering from typhoid fever and paratyphoid fever can ask for help
from St. Damasus, while St. Francis Mary Camporosso and St.
Udalric protect in cholera epidemics. Brief hagiographic descriptions are accompanied with the explanations of the relationship
between a particular saint and a disease. Conclusion: The
presented examples show how an interdisciplinary approach to
the Christian tradition can expand our knowledge beyond the
religious message itself. In this particular example, this is the
contribution to the history of medicine in the full sense.
Kljune rijei:
Key words: ethnomedicine, gastrointestinal system, religion,

Christianity, saints
etnomedicina, probavni sustav, religija,
kranstvo, sveci
Sveci zatitnici i njihove

specijalizacije
Jedan od osebujnih fenomena po kojima se kranstvo
izdvaja od ostalih religija svakako su blaeni i sveci. To
su u pravilu stvarne osobe koje su se za ivota istakle
kranskim krijepostima i umrle na glasu svetosti te su
osim toga za ivota ili poslije smrti inile udesa. Stoga
se veini njih dodatno pripisuju i specine protektivne
sposobnosti pa ih zato kao svoje zatitnike tuju odreene
skupine ljudi. Meu njima oko 180 ih je prihvaeno za

zatitnike od odreenih bolesti ili pomonike u odreenim
kritinim situacijama (1).
Razlozi zbog kojih je poboni puk pojedine svece prihvatio
za zatitnike od pojedinih bolesti vrlo su razliiti i neobino
zanimljivi. U ranokranskih svetaca i muenika najea
je asocijacija s dijelom tijela na koji je bila usmjerena tortura, nain usmrivanja ili neoekivani dogaaji koji su se
pritom zbili. Sv. Apolonija e postati zatitnicom od bolesti
zubi jer su joj krvnici upali zube, sv. Agati su amputirali
195
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 195 - 200
3OK Skrobonja.indd 195
20.9.2006 14:33:56
A. krobonja Sveci zatitnici od bolesti probavnog sustava u kranskoj tradiciji
dojke pa je zazivaju dojilje i ene s bolestima u dojkama,

sv. Erazmu su upali crijeva pa je postao zatitnikom od
trbunih bolesti, sv. Bartolu su derali kou, sv. Lovro je
pren na aru. Sv. Sebastijan je usmren strijelama koje
od pamtivijeka asociraju na Apolona i kugu kojom je u
obliku strijele kaznio izdaju Ahejaca. Munja koja e spaliti
okrutnog oca sv. Barbare pribavit e svetici zatitnike
moi glede vruica i opeklina esti su primjeri bolesti od
kojih su budui sveci bolovali i uspjeno im se suprotstavljali, ili pak pomagali oboljelima (sv. Rok i kuga). Neki su
sretno preivjeli nezgode: sv. Ivan Apostol i sv. Benedikt
trovanje, a sv. Pavao ugriz zmije otrovnice (1, 2). Neki od
njih, poput svete brae Kuzme i Damjana bili su izuzetno
uspjeni lijenici, a drugi su se istakli u nekim specinim
situacijama (sv. Bla i bolesti grla) (3, 4). Uz to nerijetke
su i druge asocijacije poput onih proizalih iz imena kao
u sluaju sv. Lucije i bolesti oiju (lat. lux = engl. light) ili
prateih ikonografskih simbola, poput svinje i psa uz sv.
Antona Opata, koji e ovom svecu pribaviti zatitnitvo od
bolesti domaih ivotinja i zoonoza (1, 2).
Cilj i metode istraivanja

Za ovu priliku izdvojeno je 15 svetaca za koje se u
kranskoj tradiciji cijeni da imaju zatitniku mo ili da
pomau kod bolesti vezanih za probavni sustav.
Cilj je prikaza da se uz kratke hagiografske prezentacije
objasni veza reenih svetaca s bolestima probavnog sustava i podsjeti na njihovo znaenje u tradicionalnoj etnomedicini kranskoga puka.
Zatitnici od bolesti eluca

Sv. Franjo Asiki (Asiz, 1182. - 1260.)
Upravo je nevjerojatno koliko se medicinskih reeksija
ispreplee s njegovim svetim ivotom. Poelo je susretom s gubavcem pred crkvom sv. Damjana u Asizu, to
je preusmjerilo njegov ivotni put pa e od nestanog
mladia iz imune obitelji postati utemeljiteljem najbrojnijeg i najpopularnijeg kranskog reda franjevaca i jednom
od najimpresivnijih linosti u povijesti Crkve. Kasnije, na
estim putovanjima budui se svetac nebrojeno puta susretao s takvim i slinim bolesnicima, ili su oni hodoastili
k njemu. Uz to nemjerljivo je bila znaajna njegova
nazonost tijekom estih kunih i inih epidemija. A bio je
sv. Franjo ne samo siromaan ve i vrlo krhka zdravlja, pa
e tako skrhan mnogim bolestima, relativno mlad, u 44.
godini izdahnuti u Asizu 4. listopada 1226. godine. Za
ivota je imao stalne eluane smetnje, vjerojatno zbog
vrijeda na dvanaesniku, a moda i raka na elucu. Biogra
navode i smetnje s jetrom (na to bi upuivali simptomi
vodene bolesti s oticanjem nogu) te sa slezenom (?). Uz to
vrlo je sigurno da je bolovao i od suice te da je prebolio i
malariju. Patio je od tekih i upornih glavobolja popraenih
smetnjama vida (gotovo je oslijepio) i bolima u oima, to
bi moglo biti posljedica glaukoma uz kronini iridociklitis te
trahoma dobivenog negdje na Istoku. Svetac je sve svoje
tegobe neobino hrabro podnosio sluei tako primjerom
sljedbenicima i puku koji e, bolujui od tih bolesti, u sv.
Franji traiti zatitnika i utjehu (slika 1).
Kao i u prethodnim radovima sa slinim temama (5-7) i

ovoga su puta primijenjene identine metode. Podaci su
najprije prikupljani iz opih i enciklopedijskih izdanja iz
tog podruja (8). Slijedi opa hagiografska literatura (9) i
specijalna bibliografska djela o svecima zatitnicima (1,
10, 11). Dio podataka dobiven je i putem interneta (12-15).
Istraivanje je provedeno i na terenu obilaskom sakralnih
objekata i etnografskih muzeja te razgovorom s ljudima
koji poznaju sakralnu i puku tradiciju.
Rezultati
Nakon temeljnog pregleda dostupne literature i skupljenog materijala za ovu priliku registrirano je i izdvojeno
15 svetaca koji se veu uz organe ili bolesti probavnog
sustava. Franjo Asiki, Ivana Franciska de Chantal i Toma
Akvinski veu se uz bolesti eluca. Kod greva u trbuhu,
crijevnih bolesti, proljeva i upale crvuljka pomau: Albertino, Aredije, Batilda, Erazmo, Ignacije Lojolski, Pantaleon,
Pavao, Udalrik, Veronika Giuliani i Wolfgang. Zatitnici od
bolesti jetre su: Franjo Asiki, Josip Benedikt Cottolengo i
Toma Akvinski. Oboljeli od tifusa i paratifusa zazivaju sv.
Damaza, a u epidemijama kolere zatitnik je sv. Franjo
Marija iz Camporossa.
196
Slika 1.
Franjo Asiki je meu inim vjerojatno bolovao i od vrijeda na dvanaesniku, moda i raka na elucu te vodene
bolesti zbog smetnji s jetrom. (Paulus-Antonius Senser:
Zanos sv. Franje. Ulje na platnu, oko 1750. Samostan i
crkva Naaa svetoga Kria, Osijek)
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 195 - 200
20.9.2006 14:34:15
Ivana Franciska de Chantal (Dijon, 1527. Moulins,

1641.)
Nakon to je mlada s etiri sina ostala udovicom, presudno e joj biti duhovno druenje s dva budua sveca
Franjom Salekim i Vinkom Paulskim. Oni su je nadahnuli i poduprli u osnivanju samostana koji je postao
utoitem udovicama i enama koje nisu mogle ispuniti
stroge uvjete drugih redovnikih zajednica.
U tradiciju je ula kao zatitnica od eluanih bolesti, jer
je za ivota dugo patila i uspjeno se nosila s takvih smetnjama. Uz to zaziva se i kao zatitnica od paralize.
Toma Akvinski (Frosinone, 1225. Pariz, 1274.)
Markantan profesor na sveuilitima u Orvietu i Napulju,
legendarni profesor u Parizu i jedan od najboljih crkvenih
mislilaca i pisaca. Uz brojna djela, svakako najvanije je
Summa theologiae slijedom ega se s pravom smatra najsvetijim meu uenjacima i najuenijim meu
svecima.
Zbog svoje uenosti univerzalni je zatitnik kolaraca,
poglavito akademiara te knjiara. Budui da je za ivota
patio zbog gastritisa koji je stoiki podnosio, postao je
zatitnikom od eluanih i jetrenih bolesti (slika 2).
Slika 2.
Batilda (VII. st.)

Irkinja, ena Klodviga II. u franakoj pokrajini Neusteriji.
Nakon mueve smrti povukla se u samostan to ga je
ranije bila podigla u Challesu.
Zapameno je da je potkraj ivota oboljela od neke teke
crijevne bolesti s jakim i upornim grevima koje je uspijevala smiriti jedino molitvama. Kako je ve prije, kao
vladarica, stekla ugled u puku, razumljivo je da e i njezin
nain u nadvladavanju bolesti nadahnjivati mnoge koji su
patili od najrazliitijih trbunih bolesti od greva i proljeva
do upala crvuljka.
Erazmo (III./IV. st.) - Biskup iz Formija u junoj Italiji, koji je
svoje muenitvo proivio u doba Dioklecijanova progonstva 303. Po nekim predajama najprije je bio biskup u
legendarnoj Antiohiji, odakle ga je aneo odnio na zapad
gdje je bio muen i pogubljen, prema nekima u Sirmiju, no
prema drugima odnesen je u Ohrid, a pogubljen u Italiji.
Tortura kojoj je bio podvrgnut po mnogoemu je osebujna:
ivomu su mu rasporili utrobu i upali organe, a crijeva
namatali na vitlo. To e posluiti kao logina asocijacija
pri izboru ovoga sveca za zatitnika i pomonika u svim
bolima u trbuhu, poglavito crijevima, i prateim upalama
te bolima tijekom poroaja. Usputno moemo spomenuti
da je motovilo kao mueniki alat potaklo tokare da sv.
Erazma proglase svojim zatitnikom, a zbog namotanih
crijeva, koja se ponekad doimlju poput brodskoga ueta,
zagovornikom ga prihvatie i uari, pa i mornari (slika 3).
Sv. Toma Akvinski bolovao je od gastritisa koji je stoiki

podnosio. (Benozzo Gozzoli. Trijumf sv. Tome Akvinskog.
1471. Tempera na dasci, Louvre, Pariz.)
Grevi u trbuhu, crijevne bolesti, proljev,

upala crvuljka
Slika 3.
Sv. Erazmo zatitnike moi proizale iz torture.

(Muenitvo sv. Erazma, ulje na platnu nepoznatog pavlinskog slikara, upna crkva sv. Ane, Krievci)
Albertino (XIII. st.)

Benediktinac u samostanu Santa Croce di Fonte Avelana,
zatim generalni prior kongregacije. U crkvenoj povijesti slavi
se zbog zasluga oko uspjenog smirivanja konikta izmeu
Crkve i lokalnog stanovnitva. No, kako i zato je izabran
za zatitnika od boli u trbuhu i od proljeva, naalost, kao i
u jo nekim sluajevima, nije zabiljeeno.
Ignacije Lojolski (Dvorac Loyola, u Baskiji, 1491. Rim,

1556.)
Osniva Drube Isusove, elitnog reda koji e postati jednim
od stupova Katolike crkve. U mladosti zapoetu vojniku
karijeru bio je prisiljen zapustiti zbog tekog ranjavanja. Za
dugotrajnog lijeenja poinje izuavati knjige s vjerskim
197
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 195 - 200
20.9.2006 14:34:17
sadrajem, nakon ega i sam poinje pisati. Zahvaljujui

takvom preobraenju, uspijeva nadvladati ne samo ziku
bol tijekom i nakon kirurkih zahvata kojima je bio vie
puta podvrgnut, ve i dosei duhovni mir u kojem e
nastati znamenite Duhovne vjebe, svojevrsni vademekum buduoj subrai reda Drube Isusove. Prizdravivi,
nastavlja studij koji zavrava u Parizu gdje s nekolicinom
istomiljenika godine 1534. osniva Drubu Isusovu. U
Rimu dovrava pravila Drube te od pape ishoduje uredovno priznanje i do iznenadne smrti godine 1556. ostaje
njegovim prvim generalom.
Ubrzo nakon smrti postaje viestrukim patronom najprije svojih sljedbenika isusovaca, zatim duhovnih vjebi,
domova za duhovne vjebe te djece i ratnika. Premda nije
potpuno jasno zato su mu se poeli obraati i oboljeli od
upala u trbuhu, poglavito kod upale crvuljka, asocijacija bi
mogla biti s nizom tekih operacija s prateim vruicama
kojima je bio podvrgnut nakon ranjavanja u ratu.
Pantaleon (Nikodemija, III./IV. st.)
Uz sv. Luku Evanelista te svetu brau Kuzmu i Damjana,
Pantaleon je zacijelo najvei lijenik meu kranskim
svecima. Popularnost steena po udesnim izljeenjima
izazvala je veliku zavist dijela lijenika koji ga kao kranina
zbog krivovjerstva prijavie caru. Ne mogavi podnijeti Pantaleonov trijumf na montiranome procesu, uvrijeen i pred
narodom ponien, car presudi Pantaleonu smrtnu kaznu u
najteim mukama.
Nemalo zatim sveev kult podjednako se je rairio na
Istoku i na Zapadu, gdje ga zazivaju u najrazliitijim prilikama i mnogim bolestima, a kao svojevrsna specijalnost
pripisuje mu se pomo kod greva u trbuhu te hernije
i hidrokele. Uz to, u naoj se tradiciji tuje i kao jedan
od etrnaest svetih pomonika. Za razliku od preostale
trinaestorice, kojima se pripisuje manji broj dijagnoza, uz
sv. Pantaleona stoji samo atribut lijenik, kao dovoljan
dokaz o potovanju njegova lijenikog umijea.
Pavao Apostol (I. st.)
Nakon udesnog preobraenja na kranstvo i kraeg
pustinjakog ivota pridruuje se Kristovim uenicima.
Zahvaljujui izuzetnom daru propovijedanja i brojnim poslanicama, postat e jedna od sredinjih linosti prve Crkve.
Na treem velikome misionarskom putovanju bi uhien
u Palestini i sproveden u Rim, gdje e skupa s Petrom
podnijeti muenitvo i na kraju, kao Rimljanin biti pogubljen odrubljivanjem glave maem. tuju ga najee kao
zatitnika nekih zanimanja, smatra se zatitnikom od ugriza otrovnih zmija, a zaziva se kod bolesti uiju i nagluhosti
te pri grevima u trbuhu. U prvom sluaju ishodite je
legenda prema kojoj je na jednom od putovanja, na Malti,
sretno preivio ugriz otrovnica, a u drugom oivljavanje
mladia koji je, nastojei uti njegovu propovijed, pao s
visokog zida. Glede greva, izvor asocijacije naalost nije
znan.
Udalrik (Augsburg, 890.- 973.)
198
Jedan od najtovanijih njemakih svetaca koji e od

svoje trideset i tree godine do smrti obnaati ast
biskupa u rodnome gradu. Podjednako je ostao zapamen
po uspjenome duhovnom poslanju i javnom djelovanju.

Najprije je posredovao u pomirenju cara Otona I. s odmetnutim sinom, a zatim je, tijekom najezde Maara 955.,
samo u sveenikoj mantiji, stao na elo vojske i zaustavio
napadae. Postavi za ivota ne samo duhovnim pastirom ve i stvarnim voom, nakon smrti trajno je zaivio
i u legendi. U Njemakoj te mnogim drugim krajevima
bespomoni mu se puk tradicionalno obraa u najteim
situacijama i uz brojne bolesti, kao to su: epilepsija,
delirantna stanja, vruice, slabosti, trajna povraanja,
a nakon njezine pojave (XVIII. i XIX. st.) i nova poast
kolera. Za veinu dijagnoza teko bi bilo pronai pouzdaniju asocijativnost u stvarnosti i legendama, no u usporedbi
s veliinom kulta, to i nije presudno vano.
Veronika Giuliani (Mercatello, 1660. - Citt di Castello,
1727.)
U sedamnaestoj godini stupa u red reformiranih kapucinki
koje e po sv. Klari dobiti ime klarise. Najvei dio ivota
provela je u samostanu Citt di Castello u Umbriji gdje
je trideset godina poduavala novakinje. Cijeli joj je ivot
bio ispunjen tajanstvenim vienjima i porukama, pojavile
su joj se i karakteristine stigme, a na kraju je doivjela i
modani udar s trajnim posljedicama. Kako je uz to bolovala i od kroninih trbunih bolesti, oito joj, ziki gledano, ivot nije bio lagan. No, kako je budua svetica sve
tegobe bespogovorno podnosila u slavu svoga zavjeta, to
se nadaleko proulo, pa e nakon smrti biti proglaena
i tovana kao zatitnica od modane kapi te febrilnih
trbunih bolesti, poglavito upale crvuljka i dizenterije.
Wolfgang (Pfullgen, 924. Regensburg, 994.)
Predava i dekan u katedralnoj koli u Trieru, misionar po
ekoj i Maarskoj, osniva biskupije u Pragu. Kao biskup
u Regensburgu zapamen je po brojnim izgraenim crkvama i samostanima te javnim djelovanjem u cijeloj Bavarskoj. Vjerovanje u njegove udesne moi zapoinje jo za
njegova ivota, a trajnu karizmu stjee zahvaljujui vie
od 200 zabiljeenih svjedoanstava o udesnim ozdravljenjima brojnih bolesnika koji su nastavili hodoastiti na
sveev grob ili u crkve posveene njemu. Meu ozdravljenima najee dijagnoze bile su: uzetost, modani udar
i bolesti oiju, a odmah za njima slijedili su bolesnici s
kroninim bolima u trbuhu i proljevima te bolesti nogu,
kostobolje, kraste i krvarenja.
Bolesti jetre
Josip Benedikt Cottolengo (Bra kraj Cunea u Italiji, 1786.
Torino, 1847.)
Kanonik katedrale u Torinu. Impresioniran sudbinom
naputenih bolesnih rasprodao je sve svoje iole vrijedno,
kupio mali stan, a zatim i baraku u koje je smjestio nekoliko bolesnih beskunika kojima posveuje preostali dio
ivota. Umro je u epidemiji tifusa 1842. godine. Primarno
se tuje kao zatitnik od zaraznih bolesti, a nakon to se
kasnije ukazao u snu jednoj asnoj sestri koja je potom
udom ozdravila od jetrene ciroze, sv. Josip Cottolengo
biva prihvaen i za zatitnika od bolesti jetre.
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 195 - 200
20.9.2006 14:34:18
Kao zatitnici od bolesti jetre cijene se jo Franjo Asiki i

Toma Akvinski o kojima je bilo rijei meu zatitnicima od
bolesti eluca. Dok je prvi svetac vjerojatno bolovao i od
ciroze, u drugom sluaju asocijativnost nije poznata, no
mogla bi se temeljiti na krivoj prosudbi o vezi gastrinih
kolika i jetre.
Damaz (Portugal, poetak IV. st. Rim, 384.). Rimski papa, erudit i izvrstan poznavatelj crkvene povijesti,
autor hagiografske zbirke stihova Carmina posveene
prvim kranskim muenicima i pomaga sv. Jeronimu u
prevoenju Svetog pisma.
Premda nije znan povod, sv. Damaz se smatra zatitnikom
od febrilnih bolesti te posebno od tifusa i paratifusa.
Zarazne bolesti vezane uz probavni trakt

Uz zarazne bolesti lokalizirane u probavnom traktu u
kranskoj pobonosti kao specini zatitnici i pomonici
zaivjeli su specijalisti za koleru, tifus i paratifus.
Franjo Marija iz Camporossa (1804. 1866.). Dok je
za teke epidemije kolere 1866. godine u Genovi najvei
dio prestraenog puanstva pobjegao u okolna brda,
otac Franjo dobrovoljno se javio za ispomo u bolnicu za
kune bolesti te samoinicijativno obilazio kue, pronalazio
bolesne, dvorio ih i pomagao koliko su mu snage i znanje
doputali. Naalost, uskoro je i sam obolio od kolere i
nakon tri dana umro. Nakon prestanka epidemija u puku
se prouo glas o njegovoj rtvi to ga je zatim uzdiglo na
ast sveca i pribavilo mu atribut svetog zatitnika od kolere
(slika 4).
Rasprava
Nakon kratkih izdvojenih hagiografskih prikaza 15 svetaca
koji se tuju kao zatitnici od glavobolje, reenu skupinu
pokuat emo analizirati s jo nekoliko razliitih motrita.
Gledano prema spolu mukaraca je znatno vie: 12 (80%)
naprama 3 ene (20%), to odgovara i omjeru meu
ostalim svecima zatitnicima gdje su mukarci zastupljeni
u oko 70%, a ene u oko 30% sluajeva.
Kronoloki gledano etiri sveca spadaju meu
ranokranske muenike iz razdoblja od I. do IV. stoljea,
estero je ivjelo u srednjem vijeku, a petero su razmjerno
novi sveci iz razdoblja XVI. do XIX. stoljea. Ranokranski
muenici ive i stradavaju diljem Rimskoga Carstva podjednako na Bliskom istoku, kao i u samome Rimu, a
kasnije ih susreemo u Europi preteno meu Talijanima
i Nijemcima.
Glede razloga odabira specijalizacije prema probavnim
organima samo je u jednom sluaju bila presudna asocijacija s torturom i muenikom smru (Erazmo). Petero
je bolovalo i uspjeno se nosilo s boleu (Batilda, Franjo
Asiki, Ivana Franciska de Chantal, Toma Akvinski i Veronika Giuliani), jedan je obolio i umro lijeei oboljele od
kolere (Franjo Marija iz Camporossa). U dva sluaja radi se
o autosugestivnom uinku (sv. Josip Benedikt Cottolengo
javlja se u snu bolesnici koja njegovim zagovorom ozdravljuje, a slian su razlog i udesna ozdravljenja uz grob sv.
Wolfganga. U preostalih est primjera nije znana izravna
hagiografska veza s bolestima probavnog trakta, to se
moe objasniti injenicom da se tu radi o autoritativnim
i karizmatskim linostima koje su nerijetko viestruki
zatitnici i od drugih bolesti.
Zakljuak
Slika 4.
Sv. Franjo Marija iz Camporossa primjer sveca koji je,

pomaui oboljelima od kolere, i sam obolio i umro od te
bolesti
Udalrik kao i za veinu navedenih bolesti tako je i za

koleru, nakon prvih pandemijskih valova krajem XVIII. i
tijekom XIX. stoljaa, sv. Udalrik izabran za zatitnika od te
nove i nepoznate bolesti na osnovi trajno steenog autoriteta i vjerovanja puka u univerzalne sveeve zatitnike
moi.
Ne ulazei u mogue dublje medicinske, religijske, psihosocijalne i ine analize, u zakljuku ovog tek fragmentarnog
prikaza ostaje nada da se uspjelo potaknuti itatelja na
jo jedan od moguih naina sagledavanja povezanosti
bolesti (u ovome sluaju probavnog sustava) i jednog od
nebrojenih tradicionalnih pokuaja kojima su im se ljudi
u prolosti nastojali suprotstaviti. Na taj nain sagledan
fenomen svetaca-zatitnika izlazi iz usko religijskih okvira
i ukljuuje se u sloeni sustav razvoja medicinske misli i
prakse u njezinim najrazliitijim aspektima.
199
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 195 - 200
20.9.2006 14:34:18
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
KROBONJA A. Sveti od zdravlja. Zagreb: Kranska

sadanjost, 2004.
BADURINA A. Ur. Leksikon ikonograje, liturgike i simbolike
zapadnog kranstva i Ivanevi R. Uvod u ikonologiju.
Drugi pretisak prvog izdanja iz 1979. Zagreb: Kranska
sadanjost, 1990.
DORN V. Lijenici - sveci. Bogoslovska smotra 1974;44:
140-9.
FRANCO P. I medici Santi nella storia e nella leggenda.
Pescara: Editrice Italica, 1980.
KROBONJA A, MUZUR A. The cult of St. Lucia, patroness
of the eyes: some examples from Croatian ethnomedical
tradition - In occasion of 1700 years from her martyrdom.
Int Ophthalmol 2004;25:37-41.
MUZUR A, KROBONJA A, ROTSHILD C, KROBONJA A. JR.
Saints - Protectors From Snake Bite - A short overview and
a tentative analysis. J Religion Health 2005;44:31-8.
KROBONJA A, MUZUR A, JURDANA S. Cult of St Blasius,
patron saint of throat sufferers and of otolaryngologists,
in Croatia. In J Pediatr Otorhinolaryngol 2005 Mar; 69(3)
301-4.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Bibliotheca Sanctorum, 12 voll. Roma: Universite Lateranense; 1961.-1970.

LAZARINI P. Il libro dei Santi. Padova: Edizioni Messagero
di San Antonio. 1993.
FREY EF. Saints in medical history. Clio Medica 1979; 14:
35-70.
KORDI . Sveci zatitnici zdravlja u starom Trogiru: U:
Tartalja H. ur. Radovi meunarodnog simpozija odranog
prigodom proslave 700. obljetnice spomen-ljekarne u Trogiru. Zagreb: Institut za povijest prirodnih, matematikih i
medicinskih znanosti JAZU, 1971., str. 99-110.
Catholic online saints index, http//www.catholic.org/
saints/stsindex.html
kumenisches Heiligenlexikon. htp//heiligenlexikon.de/
Biographien.htm
Patron Saints, http:/www.catholic-forum.com/saints
The Catholic Encyclopedia. http:/www.newadvent.org/
cathen/
200
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 195 - 200
20.9.2006 14:34:19
PRIKAZ KNJIGE
Robert E. Rakel
Osnove obiteljske medicine

UDK 614.2 (075.8)
ISBN 953-178-683-6
Broj stranica: 621
Broj tablica: 162
Broj slika: 63
Broj literaturnih referenci: 715
Zagreb, 2005.
Preveli s engleskoga: Venija Ceroveki-Neki, dr. med., mr.

urica Lazi, dr. med., Nataa Mrdulja-uji, dr. med.,
Zlata Ovai, dr. med., Goranka Petriek, dr. med., Dragan
Soldo, dr. med., Davorka Vrdoljak, dr. med.
Recenzenti: prof. dr. sc. Zdravko Ebling, prof. dr. sc. Mirjana Rumboldt, prof. dr. sc. Igor vab.
Glavna urednica hrvatskoga izdanja: prof. dr. sc. Milica
Kati.
Specijalizacija iz ope medicine zapoela je u Hrvatskoj
daleke 1961. godine i otada je vie od 1000 lijenika
zavrilo poslijediplomski studij i specijalizaciju. U posljednjih deset godina ta je vrsta izobrazbe za lijenike ope
medicine gotovo zamrla.
Imajui to na umu te teei da se ojaa primarna zdravstvena zatita, Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi
specijalizaciju obiteljske medicine ocijenilo je jednim od
prioriteta u okviru reforme zdravstvenoga sustava. Projektom Usklaivanje djelatnosti obiteljske medicine s europskim standardima predvia se, sukladno europskim preporukama, da svi lijenici koji rade u slubi obiteljske medicine zavre specijalizaciju iz te grane medicine. Proces je
zapoeo 2003. godine, a trebao bi biti zavren do 2015. U
tom e razdoblju 1.700 lijenika pohaati poslijediplomski
studij iz obiteljske medicine. To je jedan od razloga to
su Katedra obiteljske medicine kole narodnog zdravlja Andrija tampar Medicinskog fakulteta Sveuilita u
Zagrebu, katedre obiteljske medicine Medicinskog fakulteta u Splitu, Osijeku i Rijeci te Hrvatska udruba obiteljske
medicine, Hrvatsko drutvo obiteljskih doktora Hrvatskoga
lijenikog zbora i Drutvo nastavnika ope/obiteljske medicine odluili obogatiti izbor strune literature hrvatskim
prijevodom knjige Roberta E. Rakela: OSNOVE OBITELJSKE
MEDICINE. Posebnost je knjige i u tome to prikazuje rad
obiteljskoga lijenika u zdravstvenome sustavu jedne od
najrazvijenijih postindustrijskih zemalja. Vrlo je sustavno

prikazan, iznoenjem primjera iz svakodnevne prakse,
obuhvat strunih problema kojima se obiteljski lijenik
bavi te opseg i nain koritenja medicinske tehnologije.
To itateljima omoguuje sagledavanje naina rada u
drugaije organiziranim zdravstvenim sustavima, to uvelike razvija njihovu mogunost kritikoga promiljanja i
uinkovitoga djelovanja. U knjizi su prikazana najbitnija
znanja koja su potrebna lijenicima da bi mogli raditi u
obiteljskoj medicini u vremenu brzih i raznolikih promjena
u zdravstvenome sustavu.
U knjizi, podijeljenoj u dva dijela: OSNOVE i PRIMJERI
BOLESTI vrlo je dobro prikazana specinost obiteljske
medicine kao zasebne medicinske discipline te najvanije
teorijske zasade te struke.
201
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 201 - 202
3OK Knjige.indd 201
20.9.2006 14:31:19
Prikaz knjige
Tekst je oblikovan prema modernim edukacijskim naelima

tako da itatelju omoguuje postupno razumijevanje i
prihvaanje stavova, znanja i vjetina nunih za vrstan rad
obiteljskih lijenika.
U poglavljima Lijenik obiteljske medicine, Obiteljska dinamika i zdravlje, Suradljivost bolesnika, Proces
konzultacije, Problemski usmjeren zdravstveni karton,
Rjeavanje problema u obiteljskoj medicini, Interpretiranje laboratorijskih testova, Osnove farmakograje
naglaena je vanost odnosa obiteljski lijenik bolesnik (to je temeljni preduvjet dobre skrbi), razumijevanja
i unapreenja suradljivosti bolesnika u prihvaanju preporuka lijenika to je, pak, posebna vjetina obiteljskoga lijenika. Uz vanost medicinske dokumentacije i naela oblikovanja i voenja problemu i bolesniku
usmjerenoga zdravstvenog kartona, istaknuti su i struni
elementi strukturiranog voenja medicinske dokumentacije i njihova vrijednost za stvaranje, odravanje i poboljanje
profesionalnih standarda rada i znanstvenoistraivakog
rada te kontrole praenja rada lijenika obiteljske medicine.
Obiteljski lijenik mora biti osposobljen da prepozna i
razumije zdravlje i bolest pojedinca u raznolikim sastavnicama te u skrbi za bolesnika primijeniti bio-psiho-socijalni
pristup.
Raznovrsni kliniki problemi obraeni u drugome dijelu
knjige, PRIMJERI BOLESTI, prikazuju kompleksan rad
lijenika obiteljske medicine koji skrbi za bolesnike bez
obzira na dob, spol ili zdravstveni problem. U 70 poglavlja
razraeni su problemi bolesnika na nain kojim takve probleme prepoznaju i ralanjuju lijenici obiteljske medicine.
Klinika poglavlja nisu zasnovana na entitetima, tj. dijagnozama, ve su odabrani i prikazani problemi zbog kojih se
bolesnici javljaju lijeniku.
Problemi su (nabrajamo samo neke: Vrtoglavica,
Zamuenje vida, Hiperaktivno dijete, Patoloki nalaz
PAPA-testa, Umor i anemija, Kronina anksioznost,
Alkoholizam itd.) izloeni koritenjem SOAP-postupka,
a diferencijalna dijagnoza, prema postupniku rjeavanja
problema (problem solving method) kako se to ini u
obiteljskoj medicini. Koja je dijagnoza najvjerojatnija, pita-
nje je koje je u aritu rasprava o problemima bolesnika te je sustavno, pri opisu sljedeih posjeta bolesnika
obrazloen izbor najprimjerenijega naina lijeenja. U prikazu klinikih sluajeva primjenjuje se pristup aktivnoga
sudjelovanja korisnika knjige da bi se prikazao nain na
koji to rade vrsni specijalisti obiteljske medicine. Takav
nain prikaza odabranih klinikih problema omoguava
prihvaanje metodologije rada specine za obiteljske
lijenike.
Posebno su obraena pitanja iz graninih struka s kojima
lijenici obiteljske medicine esto surauju, a tekst je
oblikovan tako da se ta suradnja pojednostavni i olaka.
Odabir je uinjen tako da budu zastupljena pitanja u kojima
je potrebno novim strunim i znanstvenim dostignuima
osvjeiti znanja lijenika koji rade u obiteljskoj medicini. Pri
obradi i izboru problema vodilo se rauna i o osobitostima
rjeavanja takvih pitanja (stupanj hitnosti, tekoe diferencijalne dijagnoze, sloenost terapije i dr.).
Didaktiku vrijednost knjige proiruju pitanja na kraju
svakoga poglavlja (a na kraju knjige i odgovori) koja korisniku knjige omoguuju da provjeri razumijevanje nastavnoga
sadraja, steenog znanja i svoj pristup problemu.
Pitanja potiu itatelja na daljnje promiljanje i skreu mu
pozornost na specinosti kompleksnih problema s kojima
se susreu lijenici obiteljske medicine u svakodnevnoj
praksi.
Udbenik se razlikuje od poznatih udbenika klinikih disciplina u kojima su isti problemi prikazani na nain na koji se
razrjeavaju u klinikim radilitima. U ovome se udbeniku
konzistentno primjenjuje naelo uenja razrjeavanjem
problema (problem based learning).
U hrvatskom izdanju knjige dodana je literatura ondje gdje
je bilo nuno nadopuniti popis literature novijim radovima
i vanim radovima domaih autora. Uz odreena poglavlja postoji i komentar uz hrvatsko izdanje s potrebnim
objanjenjima o specinostima rada u hrvatskoj obiteljskoj medicini.
Uredniki odbor knjige
202
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 201 - 202
3OK Knjige.indd 202
20.9.2006 14:31:35
PRIKAZ KNJIGE
Theodor Drrigl i Goran Ivanievi
Reumatologija u Hrvatskoj
ISBN 953-6451-26-3
Reumatske bolesti nedjeljive od ovjeanstva kontinuirano i gotovo paradoksalno rastu uz bok razvoju civilizacije
i ljudskoga vijeka. Pa ipak, za razliku od nekih drugih,
ove su se bolesti, tijekom povijesti, ee opisivale negoli
istraivale, vie ublaavale nego lijeile, vie su ih pratili
nego ih se bojali. Njihova je prisutnost tinjala prigueno
i uporno, a prilazilo im se s raznih strana. Tako ve prvo
medicinsko djelo na hrvatskom jeziku Ivana Krstitelja
Lalanguea sadrava vezu s lijeenjem reumatskih bolesti,
dajui sustavni prikaz hrvatskih ljekovitih vrela iz 1779.
godine.
Reumatologija se, kao medicinska specijalizacija u suvremenom smislu, poela razvijati relativno kasno, pa u nas
u njezinim redovima jo postoje oni ije sjeanje see do
samih poetaka njezina oblikovanja. Rezultat toga, dobrim
dijelom proivljenog kontinuiteta, jest i knjiga REUMATOLOGIJA U HRVATSKOJ koju zasigurno moemo ubrojiti meu najpomnije dokumentirane nacionalne povijesti
medicinskih struka.
Knjiga je podijeljena u tri dijela. U prvom, naslovljenom
Tragom razvoja reumatologije u Hrvatskoj koje je napisao
prof. dr. Theodor Drrigl, prikazan je povijesni razvitak
reumatologije u Hrvatskoj, temeljei se na smjeni navoda
iz literature i osobnih reminiscencija. Otkriva nam prve
reumatoloke lanke, nazive i linosti, pratimo osnivanje
i rad udruga, odravanje kongresa, osnutak asopisa te
rad reumatologa u okviru HLZ-a. Sadraj ovog dijela knjige
koncipiran je prema sljedeim poglavljima: Od naziva do
napisa; Reumatizam glavna tema Sveslavenskoga kongresa 1930. godine; Drago op pionir reumatologije u
Hrvatskoj; Meunarodna liga za suzbijanje reumatizma;
Od zdruene sekcije do Hrvatskoga reumatolokog
drutva; Reumatoloka sekcija i jugoslavenski reumatoloki kongresi; Reumatoloka sekcija na meunarodnim
i drugim skupovima; Oblikovanje reumatologije kao samosvojne medicinske grane u Hrvatskoj; asopis Reumatizam; Pedijatrijska reumatologija; irenje reumatolokih
ustanova u Hrvatskoj i njihov doprinos naoj reumatologiji
i Udruge reumatskih bolesnika.
itav prvi dio knjige temeljen je na smjeni faktograje i
komentara, a autorov je glas iz sadanjosti u funkciji prevoditelja jednog referentnog sustava u drugi, olakavajui
itatelju usvajanje razvojnog procesa poimanja pojedinih

bolesti, razumijevanje specinog nazivlja i objanjavanje
primjene odreenog terapijskog postupka. Glas je to
znalca u tumaenju patoloke stvarnosti, no istodobno i ne
manje vano, glas svjedoka u interpretaciji pomaka. Ovaj
dio potkrijepljen je s 228 literaturnih navoda.
Drugi dio knjige koncipiran je kao album fotograja svih
dosadanjih predsjednika Hrvatskoga reumatolokog
drutva, organizatora i sudionika razliitih sastanaka,
simpozija i kongresa, naslovnica njihovih programa, meu
kojima su one svih pet reumatolokih dana u spomen
Drage opa u Zadru, kao i prvih est godinjih kongresa Hrvatskoga reumatolokog drutva. Ilustrirane su i
naslovnice asopisa Reumatizam, od prvoga broja 1954.
do redizajna 1999. godine.
U treemu je dijelu, naslovljenom Reumatolozi i Hrvatski
lijeniki zbor, koji je napisao prim. mr. sc. Goran Ivanievi,
na temelju arhivske dokumentacije, iznijet pregled svih
dunosnika Sekcije za reumatologiju, zikalnu medicinu
i balneoklimatologiju (1947.-1967.), Reumatoloke sekcije (1967.-1992.) i Hrvatskoga reumatolokog drutva
Hrvatskoga lijenikog zbora od njegova osnutka 1992. pa
sve do 2005. godine. Slijedi prikaz svih glavnih urednika,
203
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 203 - 204
3OK Knjige.indd 203
20.9.2006 14:31:36
Prikaz knjige
tajnika, kao i lanova urednikog odbora i urednikoga

savjeta asopisa Reumatizam od poetka izlaenja 1954.
do 2005. godine. Potom su dani popisi lanova spomenutih sekcija i Hrvatskoga reumatolokog drutva HLZ-a. Uz
imena, uvrtene su i njihove adrese. U zbirnomu popisu
svih lanova od 1947. do 2005. nalazi se 485 imena.
Popisani su naslovi i godine obrane disertacija (53) i magisterija (87) lanova, kao i razliitih priznanja i nagrade
koje su dobili. Na kraju je knjige kazalo imena iz prvoga
dijela koje sadrava 292 imena. U svakom sluaju uloen
je golem trud prim. Ivanievia, ali i dobiven fantastian i
hvale vrijedan pothvat u uvanju dragocjenih podataka koji
bi sigurno bili preputeni na nemilost vremenu.
Zaokruena je tako cjelina REUMATOLOGIJA U HRVATSKOJ, izrastala iz prie profesora i njegova uenika, iz
pera suautora i suradnika kojima je realizacija ovog projekta bila istodobno elja, dio ivotopisa, no nadasve ljubav
prema struci. Zatvaranje njezinih stranica je, meutim,
tek privid kraja. Uostalom, s njezinih korica smijee nam
se ljudi-zaetnici i promicatelji reumatologije u Hrvatskoj.
Teku u nizu na onom istom jedinstvenom putu oznaenom
izvedenicom iz starogrke imenice glagola rein s poetka
ove knjige i s poetka ove struke. Zahvaljujui sjajno realiziranoj ideji profesora Drrigla i primarijusa Ivanievia,
tu e ih potraiti s potovanjem i zahvalnou studenti,
specijalizanti, reumatolozi, istraivai povijesti medicinskih
struka i svi oni koji batinu doivljavaju kao nedjeljiv dio
kulturnog identiteta na ovim prostorima.
Stella Fatovi-Fereni
204
MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 203 - 204
3OK Knjige.indd 204
20.9.2006 14:31:36

2006 MEDICUS Gastroenterologija

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

2006 MEDICUS Gastroenterologija

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

MEDICUS

Racionalan pristup bolesniku s

Gastroezofagealna reuksna bolest

GOST UREDNIK - BORIS VUCELI

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

3OK naslovnica gastro.indd 1

Peptika ulkusna bolest

Autoimune bolesti jetre

Bolesti unih vodova

Azitromicin u lijeenju prostatitisa

Biotehnologija u farmaceutskoj industriji

Promjeneu metabolizmuk ortizolan akon

Komplikacije ciroze jetre

IZ POVIJESTI MEDICINE I FARMACIJE

Sveci zatitnici od bolesti probavnog

Zagreb, 2006. Hrvatska

ISSN 1330 - 013X

PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Ingeborg Barii, Matko Bolana, Antun Budak, Ivana

PLIVA CROATIA Ltd.

Adela Kolumbi Lako

ASOPIS IZLAZI DVA PUTA NA GODINU

3OK 00. impressum gastro.indd 1

Upute suradnicima asopisa Medicus

strune, pregledne, edukativno-informativne radove, a

izvorne znanstvene i strune teme iz povijesti medicine

te novosti u medicinskoj znanosti i prikaze vanijih

MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1

3OK 00. impressum gastro.indd 2

Glavna i odgovorna urednica

3OK 00. rijec urednice OK.indd 3

3OK 00. rijec urednice OK.indd 4

Gost urednik: Boris Vuceli

Prof. dr. sc. Boris Vuceli

3OK 00. uvod OK.indd 5

3OK 00. uvod OK.indd 6

Javnozdravstvena vanost bolesti probavnog sustava

Kljune rijei: javno zdravstvo, zdravstvena zatita, pobol,

Summary Croatia is faced with progressive ageing of

Key words: public health, healthcare, morbidity, mortality,

venih kapaciteta, ogranienje rasta trokova, nancijsku

MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14

M. Bani Javnozdravstvena vanost bolesti probavnog sustava

uoiti vrlo nisku dojenaku smrtnost, primjerice u ekoj

ugroenim podrujima osobito na otocima),

Prema podacima Dravnog zavoda za statistiku u 2004.

Iz navedenoga se dade zakljuiti da zdravstvena zatita

Vano je istaknuti da se temeljni ciljevi zdravstvene politike

Dojenake smrti su vaan pokazatelj ne samo zdravstvene

Naela i organizacija zdravstvene zatite i

Tablica 1. Demografski pokazatelji stanovnitva u Hrvatskoj

MEDICUS 2006. Vol. 15, No. 1, 7 - 14

M. Bani Javnozdravstvena vanost bolesti probavnog sustava

Tablica 2. Deset vodeih uzroka smrti u Hrvatskoj 2004. (MKB 10)

Ishemijske bolesti srca

Zloudna novotvorina dunika, dunica i

Zloudne novotvorine debelog crijeva

K70, K73, K74, K7

Kronine bolesti jetre, broza i ciroza

Bronhitis, emzem, astma

Zloudna novotvorina eluca

PRVIH 10 UZROKA SMRTI

provoenjem i izvjea o ostvarenim uincima zdravstvene

obitelji od 31,11% i umirovljenika od 23,56%. Iz navedenih