Lipoproteini

Transport lipida u plazmi

Hidrofobno jezgro
Estri holesterola
Trigliceridi

Hidrofilni omota
Amfipatski fosfolipidni dvosloj
Neesterifikovani holesterol
Apolipoproteini u vidu polipeptidnog lanca

Metabolizam lipoproteina
Veza jezgra lipoproteina i holesterola, fosfolipida i
apoproteina omotaa je nekovalentna, uglavnom
vodonine veze i van der Walsove sile.
Ove veze se lako gube i to omoguava razmenu
holesterola koji je vie rastvoran u vodi od drugih lipida,
izmenu lipoproteina plazme i elijske membrane
Drugi vie hidrofobni lipidi zahtevaju specifine
transferne proteine za razmenu izmenu lipoproteina kao
to je CETP (holesterolestar transferni protein) i PLTP
(fosfolipidni transferni protein).
LP stalna razmena komponenti !!!
posebno iz jezgra

Metabolizam lipoproteina je dinamian proces

Karakteristike lipoproteina
Razmena sadraja sa drugim lipoproteinskim esticama
Razliit sadraj lipida i proteina uslovljava razliite
fiziko-hemijske osobine
Veliina estice
Gustina
Flotaciona konstranta
Elektroforetska pokretljivost

Separacija lipoproteina
Ultracentrifugiranje
Elektroforeza
Imunoelektroforeza

Sastav lipoproteina
LP FRAKCIJA

GUSTINA
(g/mol)

PRENIK

Proteini
%

Lipidi
%

HDL

1.063-1.210

50-130

45-50

50-55

LDL

1.019-1.063

200-280

20-25

75-80

IDL

1.006-1.019

250

15-20

80-85

VLDL

0.095-1.006

250-750

5-10

90-95

HILOMIKRONI

< 0.095

1 000-10 000

1.5-2.5

97-99

Gustina g/mL

Odnos gustine i dijametra

Dijametar, nm

Elektroforetska pokretljivost

Hilomikroni
Gustina <0,095 g/mL
Na povrini plazme, mleni
prsten
Tokom elektroforetskog
razdvajanja zaostaju na startu
Egzogeni TG (82%)
Manja koliina holesterola i
fosfolipida
Odnos proteini:lipidi=1:100
Apolipoproteini
ApoB-48
ApoA-I
ApoC-II
ApoE

Apo E

Apo B48

Apo A-I
Apo B48

Apo C

Apo B48

Aterogena estica

VLDL
Gustina 0,095-1,006 g/mL
Endogeni TG (44-60%)
Tokom elektroforetskog
razdvajanja pre-beta
frakcija
Apolipoproteini
ApoB-100
ApoC
ApoE

Trigliceridi
Apo B100
Apo E

Apo C
holesterol

Estri hol.
fosfolipidic

IDL
Podjednak sadraj holesterola i triglicerida
Apolipoproteini
Apo B100
Apo E

LDL
Estri holesterola glavni
nosilac holesterola u
cirkulaciji od jetre do
perifernog tkiva
Apo B100
Od fosfolipida najvie
lecitina
Masne kiseline 1/2
polinezasiene m.k.
Beta elektroforetska
pokretljivost

Fosfolipid

Slobodan
holesterol
Esteri.
holesterol

Apo B100

HDL
50% apolipoproteina
20% holesterol
Fosfolipidi 30%
fosfatidilholin - lecitin - 70-80 %
vaan za esterifikaciju holesterola
LCAT
Fosfatidilholin : sfingomijelin = 5 : 1
Esterifikovan hol : slobodan holesterol
=3:1

Trigliceridi 2-5%
Alfa frakcija tokom
elektroforetskog razdvajanja
Gustina 1,21 g/mL
Apolipoprotein
apoA-I
apoA-II

Apolipoproteini
1. Transport
2. Vezivanje
lipoproteina za
receptore
3. Aktivatori/inhibitori
enzima

Apo E- 4 antiparalelna heliksa

(amfibilni heliksi)

Poloaj apolipoproteina u odnosu na

omota lipoproteina

1. Inkorporiran u omota

Poloaj apolipoproteina u odnosu na

omota lipoproteina

2. Obmotava omota lipoproteina

Sadraj apolipoproteina u
lipoproteinima

Svojstva apolipoproteina
Apo A-I (70-80%) u HDL; sinteza u jetri i GIT; aktivator
LCAT
Apo A-II (u HDL; sinteza u jetri i GIT; in vitro aktivira
jetrenu lipazu)
Apo B-100 (u LDL, i VLDL; LDL-receptor vezujui domen)
Apo B48 (u hilomikronima )
Apo C-I (u VLDL, IDL, HDL)
Apo C-II (u hilomikronima i VLDL; aktivator lipoprotein lipaze
(LPL)
Apo C-III (u VLDL, ali i IDL, HDL; inhibitor LPL)
Apo E (u svim lipoproteinima, osim u LDL; kontrola
uklanjanja ostataka hilomikrona i VLDL)

Egzogeni i endogeni
metabolizam lipoproteina

Metabolizam lipoproteina
1. Egzogeni put: metabolizam hilomikrona
2. Endogeni put: metabolizam VLDL
3. Metabolizam LDL estica
4. Metabolizam HDL, reversni transport
holesterola

Egzogeni i endogeni
metabolizam lipoproteina

Egzogena faza metabolizma

lipoproteina

Metabolizam hilomikrona

Metabolizam hilomikronskih ostataka

10

Metabolizam hilomikrona
Mesto sinteze
enterociti
endoplazmatini
retikulum
Goldijev kompleks

Put izluivanja
enterociti - limfa sistemska cirkulacijajetra

Gen za apo B

11

Svojstva apolipoproteina
Apo A-I (70-80%) u HDL; sinteza u jetri i GIT; aktivator
LCAT
Apo A-II (u HDL; sinteza u jetri i GIT; in vitro aktivira
jetrenu lipazu)
Apo B-100 (u LDL, i VLDL; LDL-receptor vezujui domen)
Apo B48 (u hilomikronima )
Apo C-I (u VLDL, IDL, HDL)
Apo C-II (u hilomikronima i VLDL; aktivator lipoprotein lipaze
(LPL)
Apo C-III (u VLDL, ali i IDL, HDL; inhibitor LPL)
Apo E (u svim lipoproteinima, osim u LDL; kontrola
uklanjanja ostataka hilomikrona i VLDL)

Hilomikroni
Gustina <0,095 g/mL
Na povrini plazme, mleni
prsten
Egzogeni TG (82%)
Manja koliina holesterola i
fosfolipida
Tokom elektroforetskog
razdvajanja zaostaju na startu
Odnos proteini:lipidi=1:100
Apolipoproteini 2%
ApoB-48
ApoC (CI, CII, CIII)
Apo A (I i II)
ApoE (II i III)

Apo E

Apo B48

Apo A-I
Apo B48

Apo C

Apo B48

Aterogena estica

12

Svojstva apolipoproteina
Apo A-I (70-80%) u HDL; sinteza u jetri i GIT; aktivator
LCAT
Apo A-II (u HDL; sinteza u jetri i GIT; in vitro aktivira
jetrenu lipazu)
Apo B-100 (u LDL, i VLDL; LDL-receptor vezujui domen)
Apo B48 (u hilomikronima )
Apo C-I (u VLDL, IDL, HDL)
Apo C-II (u hilomikronima i VLDL; aktivator lipoprotein lipaze
(LPL)
Apo C-III (u VLDL, ali i IDL, HDL; inhibitor LPL)
Apo E (u svim lipoproteinima, osim u LDL; kontrola
uklanjanja ostataka hilomikrona i VLDL)

Matabolizam hilomikrona i
hilomikronskih ostataka

Apo E receptori

ApoA

Lipoproteinska lipaza

13

Razmena lipida i apolipoproteina

izmenu lipoproteinskih estica
Apolipoproteini C,
apo E i holesterol
estri potiu iz HDL-a
u cirkulaciji
ApoA-I i apoA-IV
potiu iz enterocita i
prelaze sa
hilomikrona na HDL
u cirkulaciji

Razmena lipida i apolipoproteina

izmenu lipoproteinskih estica
ApoC-II aktivira
lipoproteinsku lipazu
koja katalizuje
hidrolizu triglicerida i
oslobanaju se masne
kiseline
ApoC-III inhibira
lipoproteinsku lipazu

14

Dejstvo lipoproteinske lipaze na

hilomikrone

Metabolizam hilomikrona
Metabolizam hilomikrona traje 4-6 sati
Postprandijalna lipemija praena visokim
sadrajem hilomikrona i hilomikronskih ostataka
moe dovesti do visokih triglicerida i modifikacije
LDL i HDL estica i poveanog taloenja
holesterola u zidu krvnog suda.

Pojava mlenog prstena iznad plazme

15

Hilomikronski ostaci
Manje gustine od hilomikrona
izmeu VLDL i IDL
apolipoproteini B-48 i E
dijametar 30 - 80 nm
sadre holesterol estre

Katabolizam u jetri
vrlo brzo (10 minuta)
sa apo E i receptorima endocitozom
degradira se u hepatinim lizozomima

Aterogenost hilomikronskih ostataka

Razmena lipida i apolipoproteina

izmenu lipoproteinskih estica

Remnanti hilomikrona se
vezuju za LDL receptore
putem apo E koji ima
vei afinitet od apo B100

16

Endogeni metabolizam
lipoproteina

Hepatina lipaza

Endogeni metabolizam
lipoproteina
Metabolizam VLDL
Metabolizam IDL, VLDL ostataka ili
remnanta
Metabolizam LDL
Lipidna kaskada

17

Metabolizam VLDL
Gustina 0,095-1,006
Endogeni TG (44-60%)
Holesterol:holesterol estri =
1:1
Sfingomijelin i fosfatidilholin
Odnos proteini / lipidi 1:9
Tokom elektroforetskog
razdvajanja pre-beta frakcija
Apolipoproteini
ApoB-100 (jedan molekul)
ApoC (I, II, III)-50%
ApoE

Trigliceridi
Apo B100
Apo E

Apo C
holesterol

Estri hol.
fosfolipidid

Aterogena estica

Gen za apo B

18

Sinteza VLDL estice

Mesto sinteze
Hepatociti nascentni VLDL
endoplazmatini retikulum:

Abetalipoproteinemija

zrnasti ER apo B
glatki ER trigliceridi
Goldijev kompleks

Uloga mikrozomalnog
transportnog proteina
triglicerida MTP
Sinteza = f (energetskog
balansa)

Put izluivanja
jetra sistemska cirkulacija

Razgradnja VLDL
1. u krvnim sudovima perifernog tkiva
lipoproteinska lipaza LPL na endotelu
VLDL ostaci ili IDL
lipidna kaskada

2. u jetri
vezivanje preko apo E
apo B sterne smetnje
hepatina lipaza
razgradnja u lizozomima

19

Metabolizam VLDL
Apolipoproteini C, apoE i
holesterol estri potiu od
HDL iz cirkulacije
ApoC-II aktivira
lipoproteinsku lipazu koja
katalizuje hidrolizu TG
Apolipoproteini se
prenose opet nazad na
HDL

Lipidna kaskada

20

Metabolizam IDL

prenosi endogene
lipidne komponente
VLDL ostaci ili remnanti
prelazna forma ka LDL
estici
endogene trigliceride i
holesterol prema jetri ili
perifernom tkivu

IDL
Lipidi 85 %
trigliceridi 30
holesterol 30
holesterol:trigliceridi ~ 1:1
fosfolipidi 25

Apolipoproteini 15 %
apo B-100
apo E
apo C-I, apo C-II, apo C-III

21

IDL
Elektroforetska pokretljivost iroka beta
Odnos proteini / lipidi 1:6
Aterogena

Mesto sinteze
cirkulacija iz VLDL dejstvom lipoproteinske lipaze
lipidna kaskada

Put izluivanja
sistemska cirkulacija - jetra
kratak poluivot 10 minuta

Metabolizam IDL
Razgradnja IDL-a
jetri
1. hepatina lipaza prelaze u
LDL
2. vezivanje za receptore
putem apo E
nemogunost vezivanja
putem apoB-100 zbog sternih
smetnji
Remnanti (IDL) sadre apo E
i preuzimaju se pomou
apoE/remnant receptora Apo
E: B100

razgradnja u lizozomima

22

Metabolizam IDL

Razgradnja IDL-a
Razgradnja do LDL
Dejstvo hepatine lipaze na
remnante dovodi do
smanjenja sadraja TG,
gubitka apo E, apo C i
stvaranja LDL.

Uloga apo E u matabolizmu IDL

Uticaj genetskog polimorfizma apo E na
metabolizam IDL estica
Izoforme apo E:
Tri alela i E2, E3 i E4, pozicija AK112/1158
6 genotipova-fenotipova
Izoforma E3 (cistein/arginin); E4 (arginin/arginin);
E2 (cistein/cistein)

Razliit afinitet izoformi prema receptoru

E2/E2 najmanji afinitet-familijarna
disbetalipoproteinimeja, hiperlipoproteinemija
tip III

23

LDL
Estri holesterola
Apo B100
Nerazmenjuje se ostaje
sve vreme na Lp
estici !!!
male koliine: apo C-I, apo
C-II, apo C-III;
apo E-I, apo E-II, apo E-III
Od fosfolipida najvie
lecitina
Masne kiseline 1/2
polinezasiene m.k.
Beta elektroforetska
pokretljivost
Odnos proteini / lipidi 1:4

Fosfolipid

Slobodan
holesterol
Esteri.
holesterol

Apo B100

Aterogena estica

Metabolizam LDL
Mesto sinteze
u cirkulaciji iz IDL-a

Put izluivanja
jetra sistemska
cirkulacija
poluivot 3 dana

24

Razgradnja LDL
1. U perifernim elijama 25 %
receptorski put
regulisan proces
endokrine lezde

2. U jetri hepatocitima 75 %
receptorski put
regulisan proces
metabolizam LDL u jetri - razgradnja estica i konverzija
holesterola u une kiseline

3. U makrofazima, penaste elije

alternativni put
elije hvatai
scavanger receptori
nije regulisan

Razgradnja LDL-receptorski put

ACAT

25

LDL receptor
Otkrili su ga Michael
Brown i Joseph
Goldstein (Nobelova
nagrada 1985)
Protein otkriven i
opisana struktura
zahvaljujui
istraivanjima
familijarne
hiperholesterolemije

26

LDL receptor
Apo B-100:E receptor
Linearni peptid
Glikoprotein

Vezivanje putem dva

apolipoproteina
apo B-100 i apo E

IDL i hil ostaci putem

apo E
LDL putem apo B-100
HDL putem apo E

27

LDL receptor

LDL receptor
1. Aminoterminalni kraj
za vezivanje LP elektrostatska reakcija

2. Deo homologan sa prekurzorom

EGF
epiderminalni faktor rasta
disocijacija receptora od liganda
reciklizacija receptora
orijentacija ligand vezujueg ostatka

3. Polipeptidni deo sa lancima

eera
sadri serin i treonin

4. Transmembranski deo Anhor sidro

hidrofobne aminokiseline

5. Karboksi terminalni kraj

citoplazmatski deo
vaan za usmeravanje LDL estica ka
coated pits

28

Sinteza LDL receptora

Hormoni tiroideje
estrogeni

Alternativni put razgradnje LDL

estica - Subendotelni prostor makrofage

Mcp-1

29

Scavenger receptori receptori

hvatai
SR A1 (makrofage)
SR A2 (subendotelni prostor)
LOX-1 lectin like low density oxidised
lipoprotein receptor
CD 36 tip B
CD 68 makrosialin
SR B I

Scavenger receptori receptori

hvatai

Prisutni su na makrofagama
Vezuju razne molekule a pre svega oksidovano
modifikovane LDL molekule
mmLDL: oksidovani LDL, glikozilirani LDL

SR-A1 i SR-A2: vezuju LDL estice

SR-BI: vezuju pre svega HDL

30

SR-BI scavenger receptor, klasa

B, tip 2

Subfrakcije LDL

Razlike u subfrakcijama:
veliini
gustini
sadraju holesterola i triglicerida
razlike u aterogenosti

31

Subfrakcije LDL

Subfrakcije LDL
Nain obeleavanja:
mali gusti LDL
LDL1, LDL2, LDL3, LDL4
Fenotip A i fenotip B
Fenotip A ( LDL1 i LDL2) 75 % populacije
Fenotip B (LDL3 i LDL4)
LDL I, LDL II i LDL III

Fenotip B - aterogeni lipoproteinski fenotip

ALP
male guste LDL estice, sadre vie TG,
vii VLDL i IDL
nii HDL holesterol

32

Male guste LDL estice

Poremeaj metabolizma LDL

Defekt u LDL receptorima familijarna
hiperholesterolemija
Defekt u strukturi apoB
(glut zamenjen argininom)

Poveana sinteza ili sekrecija apoB

33

Pacijenti sa LDL esticama manje veliine

i vee gustine imaju vei rizik za KVB pri
bilo kom nivou holesterola u LDL estici

34