Uinak zraenja na normalne i

maligne stanice
Doc. Dr.Nermina Kantardi

Karcinogeneza
Karcinogeneza pretstavlja razvoj carcinoma na elijskom nivu. Proliferacija elija

normalnih tkiva je kontrolirana unutarnjim i vanjskim biohemijskim signalima i fazama

regulisanim unutarnjim i vanjskim faktoreima rasta. Specifini proteini elijskog ciklusa
aktiviraju se i inaktiviraju sinhrono i na taj nain obezbjeuju normalno funkcionisanje
elije.
Osnova karcinogeneze lei u mutacijama koje remete bioloke procese kao to su
preivljenje, kontrola rasta i diferencijacije elije. Tumorske elije stiu nekoliko
fenotipskih osobina tokom razvoja tumora, to dovodi do nekontrolisane proliferacije i
irenja na okolna tkiva. Ove elije preivljavaju neovisno o specifinim uslovima
mikrookruenja (mikrosredine) i metastaziraju.
Onkogeni mutirani geni ili sintetizirani u ekscesivnoj koliini, koji lahko transformiu
normalne elije u kancerske.
Ciklini- specifini proteini koji aktiviraju razne faze elijskog ciklusa. Veina elija koje
imaju proliferativne sposobnosti dijele se pod uticajem signala iz vanjske sredine
(ekstracelularnih) kao to su faktori rasta, hormona, complex antigenske
histokompatibilnosti.
Receptori na elijskoj membrani prenose signale do elijskog jedra I pokreu elijsku
diobu. Tirozin kinaze su znaajna komponenta kaskadnih reakcija u eliji koje se aktiviraju
izvanelijskim faktorima rasta. Razliiti se ciklini sintetiziraju u toku elijskog ciklusa,
njihov nivo sinhrono raste ili opada tokom svake faze ciklusa.

Biologija elije i karcinogeneza

elije koje proliferiraju (koje nisu diferencirane) zaustavljaju se na kontrolnim

takama (ekpoint).
Prva kontrolna taka je neposredno prije sinteze DNA, a druga upravo prije mitoze.
U periodu mirovanja pred mitozu elija sintetizira proteine potrebne u sljedeoj fazi
(mitozi).
Na toj taki kontrole preporznaju se genetski defekti I popravljaju.
Normalne elije imaju mehanizme da preporznaju I poprave greke u sekvencama
sinteze DNA. Reparatorni mehanizmi zamjenjuju oteene nucleotide sa normalnim
molekulama.
Ovi mehanizmi obezbjeuju da su dvije elije kerke (nastale diobom jedne elije)
iste kao I majka elija.
Mala je koliina normalnih elija koje su besmrtne tj imaju kapacitet neograniene
diobe. One se obnavljaju pod uticajem signala koje dobijaju iz organizma, one
sazrijevaju I diferenciraju se I preuzimaju svoju funkciju u organizmu, kao takve
prestaju se dijeliti, stare I umiru.
etiri su grupe elijske populacije naih tkiva:

Tipovi elija
elije germinalnog epitela ( Germ cells). One imaju kapacitet
neograniene proliferacije.

Matine elije (Stem cells) One imaju dvostruku funkciju: funkciju

proliferacije I diferencijacije kada preuzimaju potrebnu specifinu funkciju

organizma. Za razliku od kancerskih, ove elije imaju ogranien broj mitoza.

Djelomino diferencirane ( Partially differentiated cells) imaju

ogranien kapacitet proliferacije, njihove elije kerke nemaju proliferativnu

sposobnost.

Potpuno diferencirane elije ( Fully differentiated cells) one nikada ne

proliferiraju. Za razliku od kancerskih, ove elije imaju bioloki tajmer koji
odbrojava broj elijskih dioba - fibroblasti (mlade elije vezivnog tkiva) imaju
oko 50 dioba u jednoj elijskoj liniji. Nakon toga ne mogu se vie dijeliti bez
obzira na sve potrebne uslove (nutricije)

Osobine elija malignih tumora

Kontinuirana proliferacija, porast broja elija nije balansiran sa brojem

umrlih. Iako su kancerske elije vulnerabilnije I lake odumiru od normalnih,

brzina njihove proliferacije brzo nadoknauje gubitak. Ovo je posljedica
genetskih abnormalnosti tumorske elije I nesposobnosti da je organizam
preporzna i uniti (zaobilaze imuni odgovor)
Klonalno porijeklo: Veina kancerskih elija vodi porijeklo od jedne
abnormalne elije. Meutim, neki karcinomi nastaju iz vie malignih klona.
Ovi kloni formiraju se ili izlaganjem tkiva vie nego jednom karcinogenu ili
zbog nasljeenog deficita kod nekih gena.
Besmrtnost: Kancerske elije mogu se dijeliti neogranieno I formirati
beskrajan broj elija. Jedan od odgovornih mehanizama su telomere. Tokom
normalne elijske diferencijacije telomere se skrauju. Meutim kod telomere
se pomou encima telomerase obnavljaju kod kancerskih elija I matinih
elija (stem cells). Aktivnost telomerase se smanjuje tokom diferencijacije
elije I tako elije gube sposobnost proliferacije. Telomeraza zadrava svoj
kapacitet ili se reaktivira kod nekih tipova carcinoma. Duina telomera ostaje
konstantna I te elije proliferiraju konstantno tj postaju besmrtne.

 Genetska nestabilnost: Nastaje zbog deficita u oporavku DNA I promaenog

prepoznavanja podudarnosti (komplementarnih) baza (pogrenog spajanja). Rezultat

toga je heterogenost kancerskih elija.
Kancerske elije formiraju klone koji sve manje I manje odgovaraju na mehanizme
kontrole proliferacije. Sposobnost klona da preive u stranoj sredini raste, a time I
sposobnost metastazirnja.
Gubitak kontaktne inhibicije : Normalne elije u uslovima uzgoja u kulturi (Petri-jevoj
olji) ne mogu se dijeliti ako nemaju kontakt sa podlogom ili nakon to prekriju dno
posude, tj dioba prestaje uprkos obezbijeenih uslova ishrane, faktora rasta itd. Za
razliku maligne elija koje nastavljaju diobu, ak nastavljaju rast I nakon to formiraju
vie slojeva.
Kontinuirani porast proliferacije: U mediju uzgoja u kulturi kancerske elije nastavljaju
rast I nakon uzimanja potrebnih nutrijenata, tako da na kraju ubiju same sebe.
Metastaziranje: Kod malignih elija je postoji gubitka elijskih proteina odgovornih za
adherenciju za ekstracelularni matriks, defekte u intracelularnim interakcijama,
abnormalnostima adherencije elija za bazalnu membranu, defektima u bazalnoj
membrane ili njezinom razaranju encimima poput metaloproteinaza. To omoguuje
disperziju malignih elija kroz tjelesne tekuine na udaljenamjesta u organizmu i
formiranje metastaza.

Osnovne odlike tumora

Nekontrolirani rast i razmnoavanje elija,

Izostanak odgovora na regulatorne signale za
normalan rast i oporavak tkiva, invazivan rast
Prelazak barijera normalnih tkiva
Metastaziranje putem limfe i krvotoka u udaljene organe
Genetska nestabilnost tumorske elije:
neprekidne mutacijske promjene, sinteza novih molekula i koncentracija
nekodiranih proteina, nastanak novih gena tipinih za odreeni tumor
onkogena sinteza
Formiranje molekula proteina na elijskoj membrani:
specifini receptori za faktore rasta
receptor za faktor epidermalnog rasta - EGFR,
receptor za faktor rasta vaskularnog endotela - VEGFR.

Osnovni principi RT malignih tumora

Primjena zraenja u lijeenju malignih tumora bazira se na
morfolokim i fiziolokim razlikama izmeu maligne i elije
normalnog tkiva:
Atipija i pleomorfizam (genetski pleomorfizam u strukturi
hromozoma)
Nedostatak pravilne proliferacije, stalni rast i poveanje broja
elija - uveanje tumorske mase, migracija stanica preko
prepreka, irenje u okolinu ili metastaziranje
Insuficijentnost mehanizama reparacije teta na DNA
uzrokovanih zraenjem, razlike u sposobnosti i brzini
oporavka

Bergonie i Tribondeau zakon

Radiosenzitivnost tkiva zavisi od:
Vika koliine slabo diferenciranih elija u tkivu
Vika koliine elija u aktivnoj mitozi
Trajanja aktivne proliferacije elija
Prema Bergonie i Tribondeau zakonu:
Efekat zraenja na nediferencirane elije koje se dijele je vei nego
na diferencirane elije koje se ne dijele.

Radiosenzitivnost i radiokurabilnost
tumora
RT se temelji na razlici u osjetljivosti i mogunosti
oporavka izmeu normalnih i tumorskih tkiva
Tumorska letalna doza - reducira broj tumorskih stanica ispod
kritinog broja, 95% vjerovatnoe tumorske kontrole
Terapijski odnos: razlika u veliini aplicirane doze koja
je letalna za tumor, a ne prelazi toleranciju normalnog tkiva
(balans izmeu vjerovatnoe kontrole tumora i rizika oteenja normalnih
tkiva)
Kad se razmatra radikalna radioterapija, rizik od kasnih oteenja
normalnih tkiva treba da bude <5%
Radiosenzitivnost je funkcija porijekla tumora (vrste tkiva),
primarnih i steenih biolokih karakteristika (anaplazije),
oksigenacije tumora.
Radiokurabilnost funkcija biolokih karakteristika tumora
sposobnost metastaziranja

10

Radiosenzitivnost razliitih tkiva

Jako osjetljiva tkiva

Limfocit
Nezrele hematopoetske elije (matine elije hematopoetskih tkiva)
Intestinalni epitel
Spermatogonia (matine elije generativnog epitela mukarca)
Ovarijalne folikularne elije (matine elije generativnog epitela
ene)
Epitel onog soiva
Senzitivni epitel mokrane beike
Epitel jednjaka
Sluznica eluca
Epidermalni epitel

11

Srednje osjetljiva tkiva

Endotel (krvnih sudova)

Hrskavica i kost u rastu i razvoju
Fibroblast
Mlada Glialne tkiva
Epitel mlijene lijezde
Pluni epitel
Epitel bubrega
Epitel jetre i pankreasa
Epitel titne lijezde
Epitel nadbubrene lijezde

12

Manje osjetljiva tkiva

Zreli eritrociti
Miina tkiva
Zrela nervna tkiva
Zrela kotana tkiva
Zrela hrskavica

13

Osjetljivost organa na zraenje

Ranoodzivna tkiva

(proliferativna, kratkoivea, mlade nediferencirane elije)

Kimena modina hematopoetsko tkivo
Testis i jajnik reproduktivna tkiva
Ono soivo
Tanko crijevo endotel

Kasnoodzivna tkiva

(neproliferativna dugoivea, visoko diferencirane funkcionalne elije)

Jetra, bubreg, pankreas parenhimna tkiva
Mozak
Miokard
Kost i hrskavica

14

Osjetljivost tumora na zraenje

Osjetljivi tumori
Vrsta tumora
Limfocit - limfom, Leukemijska infiltracija
Germinalni tu testisa i ovarija
Wilms tumor i Neuroblastoma
Hodgkins, Non-Hogkins Limfom
Retinoblastom, Ewing tu, Medulloblastom

Doza
25-30 Gy
30-45 Gy
30-40Gy
40-50 Gy
50-60Gy

15

Ogranieno osjetljivi, slabo osjetljivi

Ca koe, usne, jezika, PNS, larinksa, farinksa, cerviksa uterusa,
vagine, endometrija anusa, dojke, plua, mokrane beike
metastaze u limfonodima
Doza 50-65 Gy

Gliomi CNS, sarkomi mehkih tkiva, hrskavice, kosti

Doza 60-75Gy

Adenokarcinom eluca, Ca jetre, unih puteva, pankreasa

Doza 60-80Gy>

16

Faktori koji modificiraju bioloke efekte

jonizirajueg
zraenja
zavise od:
Bioloki efekti zraenja
karakteristika zraenja

(energije, intenziteta, sadraja)

karakteristika mete
(strukture zraenog tkiva - senzitivnosti njegovih elija, dobi, pola,
opeg zdravlja osobe koja se zrai).

17

Fizike veliine i jedinice zraenja

Mjerenja koliine jonizirajueg zraenja mogu se provesti na 3
nivoa:
1. Za ive radioaktivne izvore:
Aktivnost radioaktivnog elementa broj dezintegracija u jedinici vremena
1 Bq (Bekerel) = 1 dezintegracija u 1 sec
1 Ci (Kiri) = broj dezintegracija koji odgovara 1 g Ra u 1 sec
3,7 x 10
2. Za X( fotoni) i zraenja elektronima
Jedinica energije zraenja elektron volt (eV)
1eV energija 1e kada proe kroz potencijalnu razliku 1V
(1MeV - milion elektron volt = oznaka za elektrone),
( 1MV- milion volt = oznaka za fotone,)

18

Mjere jonizujueg zraenja

3. Prva taka interakcije zraenja i mediuma - Kerma (kinetic energy

released in the medium)

Zrani snop prolazei kroz absorbirajui medij ima interakciju u dva stupnja:
energija fotona, biva predana kao kinetika energija joniziranim brzim
elektronima
joniziorani elektroni, direktno jonizirajui estice, usporavaju se i odlau
svoju energiju u mediju (materiji)

4. Nivo materije - absorbovana doza:

Osnovna jedinica koliine zraenja u radioterapiji. To je koliina absorbovane

energije zranog snopa po jedinici mase materijala koji se zrai. Absorbovana

doza se kontinualno mijenja tokom prolaska zranog snopa kroz materiju,
energija preostalog zraenja opada radi apsorpcije (odlaganja) u materiji
Absorbovana doza pretstavlja omjer predane energije i zraene mase.
1Gy (Grej) = 1 J u 1kg materije, 1 Gy 100cGy

19

 EKSPOZICIONA doza:

Mjera sposobnosti zraenja da jonizira molekule vazduha:

Ekspoziciona doza 1C/kg

Doza fotonskog zraenja koja u 1 kg vazduha stvara naboj jona
istog znaka u vrijednosti 1C (Kulon, ranije 1Rentgen)

20

Ekvivalentna doza: Koristi se u radiolokoj zatiti.

Razliita zraenja uzrokuju razliita oteenja tkiva. Absorbovana doza (Gy)
nije adekvatna za izuavanja radijacione zatite. Stoga, absorbovana doza u
tkivu treba biti uveana za faktor kvaliteta zraenja (weighting factor) za
odreeni tip zraenja.

Ekvivalentna doza = Apsorbovana doza x faktor kvaliteta zraenja

1Sv (Sievert) 100 rem (1 rem doza zraenja koja ima isto biol.dejstvo kao

1cGy tvrdog X (fotonskog) ili Gama zraenja

1 Sv = 1000 mSv
Nisu sva tkiva podjednako osjetljiva na zraenje. Tkiva imaju faktor
osjetljivosti na uticaj zraenja.

Efektivna doza = Ekvivalentna doza x faktor osjetljivosti tkiva (organa)

21

 Faktori kvalitete zraenja za razliite energije (ICRP 1991)

Foton (gamma and X-rays)

svi energetski nivoi
Elektron
svi energetski nivoi
Neutron
<10 kV
5
Neutron
10100 kV
10
Neutron
100 kV2 MV
20
Neutron
220 MV
10
Neutron
>20 MV
5
Proton
>20 MV
5
Alpha estice, Teki nuklei
svi energetski nivoi
20

1
1

22

Dubinska doza
Odnos absorbovane doze

centralnog zraka na dubini D

(povrina tijela) i absorbovane
doze u referentnoj taki D1
Izraava se u procentima (%)
i razliita je za razliite energije
zraenja, a moe se
modificirati koritenjem
modifikatora zraenja- klinova

Fokus izvora

f=SS
D

Centralna os
povrina
D
D1

23

Dubinska doza fotona i elektrona

Dubinska doza fotona i protona

24