Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

1. UVOD
Antiinflamatorni lijekovi su oni koji se koriste u terapiji inflamatornih i imunolokih
karakteristika. Neodgovarajue inflamatorne i imunoloke reakcije prisutne su kod velikog
broja, ako ne i veine oboljenja, stoga lijekovi koji se koriste u ovim poremeajima imaju
iroku primjenu. Glavni antiiflamatorni lijekovi su glukokortikoidi i nesteroidni
antiiflamatorni lijekovi.
Nesteroidni antiiflamatorni lijekovi (NSAID) su meu najvie koritenim lijekovima irom
svijeta. esto se propisuju kad se pacijenti ale na reumatske tegobe miino-skeletnog
porijekla. esto se koriste i u samolijeenju bolova manjeg intenziteta. Danas je na tritu
prisutno preko 50 razliitih NSAID i nijedan od njih se ne moe smatrati idealnim lijekom u
kontroli i ublaavanju znakova i simptoma zapaljenja, pogotovo onih koji se javljaju u
uobiajenim inflamatornim oboljenjima zglobova. Praktino, svi trenutno raspoloivi NSAID,
a naroito klasini NSAID, mogu imati znaajne neeljene efekte, to je posebno izraeno
kod starijih osoba. Noviji lijekovi iz ove grupe ispoljavaju manji broj, kao i manje ozbiljne
neeljene efekte (Krevski-kvar et al., 2001).
NSAID obuhvataju raznovrsne agense koji posjeduju razliite hemijske strukture. Veina ovih
lijekova ispoljava tri glavne vrste efekata:

antiinflamatorne efekte - modifikacija inflamatorne reakcije;

analgetiki efekat ublaavanje izvjesnih vrsta bolova i
antipiretiki efekat snienje poviene tjelesne temperature.

Antiinflamatorno djelovanje: smanjenje vazodilatatornih prostaglandina smanjuje

vazodilataciju i indirektno smanjuje edem. Akumulacija inflamatornih elija nije smanjena.
Analgetski efekat: smanjeno stvaranje prostaglandina znai manju senzitizaciju nociceptivnih
nervnih zavretaka od strane medijataora inflamacije kao to su bradikinin i 5hidroksitriptamin. Otklanjanje bola kod glavobolje vjerovatno je rezultat smanjenja
vazodilatacije izazvane prostaglandinima.
Antipiretiki efekat: djelimino je rezultat smanjenja prostaglandina koji su odgovorni za
poveanje vrijednosti na koju je podeena temperatura tijela u hipotalamusu i time porast
tjelesne temperature.
Uopteno, svi pomenuti efekti ovih lijekova u vezi su sa primarnim inhibitornim djelovanjem
na arahidonsku ciklooksigenazu i time inhibiciju produkcije prostaglandina i tromboksana,
iako se izvjesni aspekti djelovanja mogu ostvariti i razliitim mehanizmima; takoer neki od
lijekova imaju i druga djelovanja osim onih koja se odnose na zapaljenski proces.
Zajedniki neeljeni efekti: dispepsija, dijareja/opstipacija, munina i povraanje, a u nekim
sluajevima krvarenje iz eluca i ulceracije, osip, urtikarija, fotosenzitivne reakcije, akutna
bubrena insuficijencija, analgetska nefropastija (kod hronine upotrebe), poremeaji kotane
sri i jetre (Rang, 2005).

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

2. NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LIJEKOVI

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (Non-steroidal anti-inflammatory drugs ili skraeno
NSAID) su lijekovi koji imaju analgetike, antipiretike i, u veim dozama, antiupalne
osobine. Oni ublaavaju bolove, simptome groznice i upale. Pojam nesteroidni se koristi u
svrhu razlikovanja ovih lijekova od glukokortikoida (steroida), koji takoer imaju slina
antiupalna djelovanja, ali i utjeu na psihiko stanje pacijenta. Kao i analgetici, NSAID
lijekovi nemaju narkotike osobine. Najpoznatiji lijekovi iz ove porodice
su aspirin, ibuprofen i naproksen, naroito iz razloga to se ovi lijekovi mogu nabaviti u
slobodnoj prodaji (bez lijenikog recepta). S druge strane, paracetamol (acetaminofen) ima
veoma blago antiupalno djelovanje i ne smatra se nesteroidnim antiupalnim lijekom.
Poev od 1829. godine, kada je prvi put izoliran salicin iz kore vrbe, NSAID lijekovi su
postali znaajan dio farmaceutskog tretmana bolova (u manjim dozama) i simptoma upale (u
veim dozama). Njihovo svojstvo da ne dovode do depresije i da nemaju sedativna svojstva
kao to je to sluaj kod opioida, je jedan od razloga njihove popularnosti. Meutim, i ovi
lijekovi
imaju
mnoga
neeljena
svojstva
i
djelovanje.
Neki
NSAID,
ukljuujui ibuprofen i aspirin su opeprihvaeni lijekovi koji se smatraju relativno
bezbjednim, te se mogu nai u slobodnoj prodaji (Krevski-kvar, 2001).
Reumatske bolesti uzrokuju pojavu koja je vrlo esta i uobiajena kod brojnih bolesti, a
naziva se upala (eng. inflamation). Upala je reakcija tkiva na oteenje ili nadraaj koji moe
biti mehaniki, hemijski, radioloki, mikrobioloki i imunoloki i dr. Pri tome upala je
patoloki proces kojim tkivo reaguje na nadraaj. Karakteristini simptomi upale jesu bol,
crvenilo, otok i zagrijanost tkiva (dolor, rubor, tumor i calor). Iako u principu ima protektivni
karakter, upala moe otetiti tkivo, pogotovo u sluajevima kada je upala nepotrebna reakcija
na krivi, autoimuni disbalans, poput reumatskih bolesti. U upali sudjeluju brojni elementi, a
jedni od najvanijih su medijatori upale supstance koji podstiu i pojaavaju upalu. U
medijatore upale spadaju eikozanidi (derivati arahidonske kiseline) i to prostaglandini,
tromboksan i leukotrieni. Oni se nazivaju jo i tkivni hormoni, a u tkivima izazivaju razliite
reakcije koje karakteriu bol, otok, crvenilo i poviena temperatura tkiva. Vano je naglasiti
da se oni ne javljaju samo tokom upala nego i tokom normalnih fiziolokih funkcija. Npr,
tromboksan (TXA2) podstie zgruavanje krvi, prostaciklin (PGI2) sprjeava iritaciju eluca
eludanom kiselinom itd. Od arahidonske kiseline, sastavnog dijela elijske membrane
nastaju (uz pomo enzima cikloksigenaze I i ciklooksigenaze II) najprije prostaglandini PGG2
i PGH2, a od njih prostaciklin (PGI2), prostaglandin E2, prostaglandin F2. Jedan krak
biosinteze vodi prema tromboksanu A2 i tromboksanu B2. S druge strane, iz arahidonske
kiseline, posredstvom enzima lipoksigenaze nastaje 5-hidroperoksiarahidonska kiselina (5HPETE) iz koje se stvaraju leukotrieni (LT). Naziv prostaglandini dolazi od imena lijezde
prostate, jer su tamo najprije naeni, a naziv leukotrieni od pojma leukociti.
Brojni prostaglandini nastaju u normalnim, zdravim uslovima i imaju sasvim normalno
fizioloko djelovanje. Npr., prostaciklini blokiraju sekreciju eludane kiseline uzrokovane
hranom, histaminom ili gastrinom i djeluju citoprotektivno na sluznicu eluca. Tromboksan
izaziva agregaciju trombocita i vazokonstrikciju, dok prostaciklin ima obrnuto djelovanje.
Ipak, za upalno djelovanje najbitniji su prostaglandini PGE i PGF. Pod njihovim uticajem
dolazi do povienja tjelesne temperature. Oni takoer senzibiliu zavretke nerava, to
uzrokuje bol, glavni i najneugodniji simptom svih upala i reumatskih bolesti.
Antiinflamatorno djelovanje nesteroidnih antireumatika (NSAID) temelji se na blokadi
ciklooksigenaze, kljunog enzima u sintezi prostaglandina. Postoje dvije ciklooksigenaze
3

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

ciklooksigenaza -1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2). Ciklooksigenaza-1 sintetie
prostaglandine koji su potrebni za normalne fizioloke funkcije organizma, dok
ciklooksigenaza-2 (COX-2) normalno nije prisutna u organizmu, ali se javlja pri upalnim
procesima i uestvuje u sintezi patolokih prostaglandina koji podstiu i pojaavaju upalu.
Stoga
je
oito
da
emo
blokadom
COX-2
zaustaviti
upale.
Problem je u tome da veina NSAID blokira i COX-1, a ne samo COX-2 to znai da takvi
lijekovi blokiraju sintezu svih prostaglandina i normalne fizioloke funkcije, a takoer
ostavljaju eludac bez zatite prostaciklina pa se javlja nuspojava bola i krvarenja u elucu.
Samo jedna grupa NSAID blokira samo COX-2, a to su koksibi, pa stoga njih zovemo
selektivni COX-2 inhibitori, dok su svi ostali neselektivni NSAID (Vane, 1971).
Ukupno gledajui NSAID imaju sljedee efekte:

antiinflamatorno
antireumatsko
antipiretsko (sniavaju-normalizuju povienu tjelesnu temperaturu)
analgetsko (ublaavaju bolove).

Po hemijskoj strukturi NSAID dijelimo na:

1. derivate siretne kiseline i srodna jedinjenja diklofenak, sulindak, alklofenak,
indometacin, acemetacin, tolmetin, lonazolak i dr.oksikame piroksikam,
meloksikam, tenoksikam, lornoksikam i droksikam
2. fenamate mefenaminska, tolfenaminska, flufenaminska i meklofenaminska kiselina
3. derivate propionske kiseline ibuprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen,
flurbiprofen, tiaprofenska kiselina, alminoprofen i dr;
4. koksibe rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib.
Derivati propionske kiseline, za razliku od ostalih NSAID, imaju neto slabije izraeno
antireumatsko djelovanje. Osim ovih lijekova COX-1 i COX-2 blokiraju i neki drugi lijekovi
koji ne spadaju u grupu NSAID, jer imaju preteno analgetsko i antipiretsko djelovanje, a
spadaju u grupu lijekova sa djelovanjem na nervni sistem i nazivamo ih analgoantipiretici. To
su:
1. salicilati acetilsalicilna kiselina, diflunisal, salsalat, benorilat
2. derivati pirazolona propifenazon, metamizol, fenazon, aminofenazon, fenilbutazon,
oksifenbutazon i dr.
3. anilidi paracetamol.
Svi NSAID osim koksiba su neselektivni i blokiraju i COX-1 i COX-2 stoga imaju mnogo
nuspojava. Koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib) jesu noviji lijekovi koji
selektivno i snano blokiraju samo COX-2, stoga su sigurniji za pacijente sa eludanim
ulkusom. Problem je taj to je dokazano da poveavaju opasnost od kardiovaskularnih
nuspojava (srani udar), a osim toga, dosta su skuplji u odnosu na ostale NSAID.
Mnogo preparata NSAID dolazi u obliku epia. To je zato to se na taj nain smanjuju
nuspojave u elucu, a takoe, jetra se titi od loeg djelovanja, te je produen i poboljan
efekat (Rang, 2005; Seager & Hawkey, 2001).
2.1.

Nain djelovanja

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

Veina
nesteroidnih
antiupalnih
lijekova
djeluje
kao
neselektivni
inhibitori enzima ciklooksigenaze.
Oni
inhibiraju
obje
forme ciklooksigenaze:
ciklooksigenazu-1 (COX-1) i cikloksigenazu-2 (COX-2). Ciklooksigenaza djeluje kao
katalizator
formiranja prostaglandina i tromboksana iz arahidonske
kiseline.
Sama
ciklooksigenaza se stvara iz elijskog fosfolipidnog sloja djelovanjem fosfolipaze A2.
Prostagladin djeluje, izmeu ostalog, kao supstanca koja izaziva upalnu reakciju u organizmu.
Ovaj proces je prvi objasnio John Vane koji je kasnije za svoj rad dobio Nobelovu nagradu za
medicinu 1982. godine. Novootkrivena forma ciklooksigenaze (COX-3) po svemu sudei ima
slinu ulogu u upalnom procesu (Seager & Hawkey, 2001).
2.2.

Podjela nesteroidnih antiupalnih lijekova

Nesteroidni antiupalni lijekovi se mogu veoma razliito klasificirati na osnovu svoje hemijske
strukture. Lijekovi unutar svake grupe NSAID imaju tendenciju da posjeduju sline
karakteristike i djelovanje. Postoje veoma male razlike u klinikoj efikasnosti unutar
cjelokupne grupe lijekova kada se upotrebljavaju u ekvivalentnim dozama. Razlike se javljaju
kod razliitih doziranja pojedinih lijekova (zbog razliitog poluvremena eliminacije),
putevima administracije i profila tolerancije.
Paracetamol (acetaminofen) se ponekad svrstava u grupu NSAID, meutim on nema neke
vee antiupalne osobine te nije pravi nesteroidni antiupalni lijek. Iako njegov mehanizam
djelovanja nije u potpunosti razjanjen, smatra se da nedostatak njegovog antiupalnog
djelovanja lei u injenici da on djeluje putem inhibicije ciklooksigenaze uglavnom u
podruju centralnog nervnog sistema. Postoje i odreene pekulacije da paracetamol djeluje i
putem inhibicije nedavno otkrivene forme ciklooksigenaze-3 (COX-3). Takoer se vjeruje, da
NSAID lijekovi djeluju centralno, unutar kimene modine. U svakom sluaju, mehanizam
djelovanja nije dovoljno istraen (Seager & Hawkey, 2001).
2.3.

Upotreba

NSAID lijekovi se obino koriste za tretman akutnih i hroninih stanja kada su prisutni bol i
upala. U toku su istraivanja o njihovom koritenju u prevenciji kolorektalnog tumora i
ostalih kancerogenih stanja, te sprjeavanju kardiovaskularnih bolesti.
Nesteroidni antiupalni lijekovi se generalno koristi pri simptomatinom lijeenju slijedeih
stanja:

Reumatoidni artritis
Osteoartritis
Upalne artropatije (npr. ankilozni spondilitis, psorijazni artritis, Reiterov sindrom)
Akutni giht
Dismenorea (bolovi pri menstruaciji)
Metastatini bol u kostima
Glavobolja i migrena
Postoperativni bolovi
Groznica
Renalni kolici.

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

Tokom 2001. godine, procjenjuje se da je u SAD potroeno preko 70 miliona komada raznih
nesteroidnih antiupalnih lijekova i preko 30 milijardi doza u slobodnoj prodaji. Zajedno sa
starenjem stanovnitva i, s tim povezanim poveavanjem javljanja osteoartritisa i slinih
stanja, oekuje se da e se ovi lijekovi jo vie koristiti u budunosti (Seager & Hawkey,
2001).
2.4.

Farmakokinetika

Veina lijekova iz ove grupe su slabe kiseline, sa stepenom disocijacije (pKa) od 3-5. Dobro
se apsorbiraju iz gastrointestinalih organa. Dobro se veu na proteine u plazmi (iznad 95%),
naroito na albumin, tako da njihov volumen distribucije odgovara priblino volumenu
plazme. Veina nesteroidnih antiupalnih lijekova se metabolizira u jetri putem oksidacije i
konjugacije u neaktivne metabolite koji se izluuju putem urina, iako se neki od ovih lijekova
djelomino izluuju i putem ui.
Ibuprofen i diklofenak imaju veoma kratko poluvrijeme eliminacije (od 2-3 sata). Neki
antiupalni lijekovi (uglavnom oksikami) imaju relativno dugo poluvrijeme eliminacije od 2060 sati (Seager & Hawkey, 2001).
2.5.

Neeljeni efekti

iroka upotreba nesteroidnih antiupalnih lijekova dovela je do toga da neeljeni efekti ovih,
relativno bezbjednih lijekova, postanu veoma znaajni. Dvije najvanije neeljene reakcije
koje su povezane sa NSAID lijekovima su efekti u gastrointestinalnom sistemu i problemi
sa bubrenom funkcijom.
Svi ovi efekti zavise od doze, a u mnogim sluajevima mogu biti dovoljno snani da poveaju
rizik od ulkusa, krvarenja u gornjim probavnim organima i, u ekstremnim sluajevima, mogu
dovesti i do smrti. Iz tih razloga, koritenje NSAID lijekova u terapijama je ogranieno.
Odreene studije pokazuju da 10-20% pacijenata koji su koristili NSAID lijekove doivjeli su
dispepsiju. Smatra se da samo zbog upotrebe ovih lijekova u SAD godinje zatrai hitnu
lijeniku pomo oko 103.000 pacijenata od kojih 16.500 zavri smru, to iznosi oko 43% od
svih hitnih sluajeva u SAD prouzrokovanih neeljenim efektima lijekova. Miljenja su da je
oko 42% recepata kojima su propisani nesteroidni antiupalni lijekovi u SAD bilo bespotrebno
te da su se mogli izbjei ili koristiti neki drugi. Na taj nain bi se mogli smanjiti i neeljeni
efekti koji se javljaju zbog njih (Seager & Hawkey, 2001).
3. EPIDEMIOLOGIJA TETNIH UINAKA NSAID NA DIGESTIVNI SISTEM
Pacijenti koji dugo i redovno koriste NSAID, u 100% sluajeva imaju subepitelnu hemoragiju,
u 50% se pojave sitne erozije, a ulkus se razvije u 20% sluajeva. Najvei dio ovih lezija (oko
80%) protie asimptomatski. Teke komplikacije ulkusne bolesti (kao to su perforacija,
krvarenje i stenoza) rijetke su. Pogaaju 1-5% osoba lijeenih NSAID godinje, ali je rizik za
njihov nastanak kod bolesnika koji koriste NSAID vei. Rizik raste sa starou osobe koja
koristi NSAID. Kod mlaih osoba rizik je povean 1,5 puta, a kod starijih od 60 godina i vie
od 5 puta. U grupi bolesnika starije dobi i smrtni ishodi tekih komplikacija ulkusne bolesti su
ei. Smatra se da 15% osoba koje koriste NSAID imaju neku od digestivnih komplikacija
terapije ovim lijekovima. Smrtnost uslijed tetnih uinaka NSAID se kree oko 6,6 na 100.000
stanovnika, to znai veu smrtnost od multiplog mijeloma, astme, raka materice ili
Hodgkinove bolesti. Teza da se sa manjim dozama aspirina smanjuje rizik od krvarenja nije
dokazana, jer ve doze aspirina od 10 mg koe sintezu prostaglandina u eludanoj sluznici.
6

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

Stoga je potrebno dobro procjeniti da li je (i koja) antiagregaciona terapija zaista neophodna.
U Sloveniji na NSAID otpada 5% svih na recept propisanih lijekova. Oko 107000 stanovnika
Slovenije svakodnevno koristi NSAID, a 32000 bolesnika koristi i acetilsalicilnu kiselinu
izdatu na recept. Godinje se oko 5000 ljudi lijei u bolnici a izmeu 50 i 100 osoba umre
zbog tetnih uinaka ovih lijekova na organe za varenje. Prema podacima za urgentni Kliniki
Centar u Beogradu u toku prvih 9 mjeseci 2002. godine zbog krvarenja iz gornjih partija
digestivnog trakta hospitalizovano je 1800 bolesnika. Umrlo je 135 osoba (stopa smrtnosti
15%). U oko 50% sluajeva utvreno je da su uzrok krvarenja bili klasini NSAID. U
nedostatku preciznih podataka za nau dravu, ako se primjene poreenja sa brojkama iz
drugih zemalja, moemo izvui aproksimativni zakljuak da u BiH godinje zbog terapije
NSAID komplikacije u vidu krvarenja ima oko 5000-6000 osoba i da bar 500 osoba godinje
umre zbog ovih komplikacija (Fennerty, 2001).
3.1.

Patogeneza tetnog djelovanja NSAID na organe za varenje

NSAID mogu izazvati promjene na bilo kom dijelu digestivnog tubusa, ali najpoznatije,
najozbiljnije, a i najee fatalne komplikacije terapije NSAID su one koje nastaju na gornjim
partijama digestivnog trakta. Na sluzokoi gornjih partija digestivnog trakta NSAID izazivaju
lokalne i sistemske promjene. Mehanizmi nastanka lokalnih i sistemskih promjena su razliiti i
meusobno nezavisni.
Neposredni uinak ili direktni topiki uinak NSAID ide po slijedeem mehanizmu: veina
NSAID su blage kiseline rastvorljive u mastima i nakupljaju se u djelovima i prostorima sa
niskom vrijednou pH, kao to su eludac i sinovijalna tenost zapaljenih zglobova. Kako su
NSAID kiseline, one u kiselom miljeu eludanog soka ne joniziraju, ve slobodno prelaze u
eliju preko elijske membrane. U intraceluarnom prostoru disociraju i oslobaaju H+ jone.
elije sluzokoe eluca oteuju tako to poveaju propustljivost membrane i sniavaju sintezu
bikarbonata i sluzi. Sluz i bikarbonati imaju funkciju zatitne barijere. Kada ona nestane, HCl i
pepsin mogu nesmetano da ispolje svoje agresivno djelovanje na elije. Na taj nain eludana
kiselina igra glavnu ulogu u oteenju sluznice eluca i dvanaestopalanog crijeva uslijed
djelovanja NSAID. Stoga je razumljivo to su inhibitori protonske pumpe koji blokiraju sintezu
HCl lijekovi izbora u prevenciji i lijeenju ovih oteenja.
NSAID u tankom crijevu izazivaju promjene koje se manifestuju gubitkom bjelanevina i blagom
anemijom, uslijed ega u rijetkim sluajevima moe doi do hipoalbuminemije i edema.
Kod bolesnika sa hroninim inflamatornim bolestima debelog crijeva mogu dovesti do tekog
pogoranja bolesti, bilo da se radi o divertikulitisu, kolitisu, ulceracijama, krvarenjima ili
perforacijama (Fiorucci, 1999).
Na poetku terapije skoro svi NSAID podiu nivo aminotransferaza, ali se kasnije one
normalizuju zato to je taj efekat posljedica enzimskih promjena, a ne posljedica
hepatotoksinosti. Ali NSAID mogu, istina, u rjeim sluajevima da dovedu i do holostaze ili
akutnog medikamentoznog hepatitisa, koji moe imati za posljedicu insuficijenciju jetre.
Acetilsalicilna kiselina izaziva sitnokapljinu steatozu, koja je posljedica oteenja
mitohondrijalne beta oksidacije masnih kiselina, koja moe kod djece da se zavri
multiorganskim ireverzibilnim promjenama sa smrtnim ishodom u okviru Reyesovog sindroma.
Posredni uinak NSAID ili topiko oteenje drugog prolaza odvija se na sljedei nain: Neki od
lijekova iz grupe NSAID za prelazak u aktivnu formu moraju da prethodno budu metaboliki
aktivirani u jetri, a potom se kao aktivna supstanca izluuju preko ui u duodenum, odakle mogu
bilijarnim duodenogastrinim refluksom da se vrate u eludac i da izazovu oteenja (Fennerty,
2001).
7

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

Bez obzira na nain ulaska u organizam (bilo da se radi o peroralnom, rektalnom ili
parentaralnom najopasniji uinak NSAID je inhibicija sinteze zatitnih prostaglandina E (PGE),
koji u sluznici eluca i duodenuma nastaju uz pomo enzima ciklooksigenaze. Postoje dva
izooblika ciklooksigenaze: ciklooksigenaza-1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2). Enzim
ciklooksigenaza-1 je konstitutivni enzim koji se nalazi skoro u svim tkivima i uestvuje u
pretvaranju arahidonske kiseline (koja se nalazi u fosfolipidima elijske membrane) u protektivni
prostaglandin i tromboksan. Blokiraju ga NSAID. Enzim ciklooksigenaza2 nastaje u
zapaljenjskim stanjima, a indukuju je medijatori upale. Ona dovodi do sinteze prostaglandina koji
potom dovode do bolova, poviene temperature i drugih manifestacija zapaljenja. Blokiraju je
NSAID i kortikosteroidi (Slika 1 ).

Slika 1. Mehanizmi tetnog djelovanja NSAID na eludac i dvanestopalano crijevo

tetno djelovanje NSAID ispoljava se u sljedeem:
Slabljenje sluzne barijere
Sniena sekrecija bikarbonata
Smanjena sekrecija mukusa
Dezinhibicija sekrecije HCl
Usporeno obnavljanje elija sluznice
Oteenje cirkulacije
Smanjen protok krvi u sluznici
Smanjena agregacija trombocita (Lynch, 2001).
Kako su veina klasinih NSAID kompetitivni inhibitori COX-1, to je i njihovo inhibitorno
djelovanje na enzim dozno zavisno. To znai da e zavisno od doze, vie ili manje inhibirati i
sintezu zatitnih prostaglandina. Prostaglandini imaju citoprotektivnu funkciju i usklauju sve
mehanizme samoodbrane eluca. Inhibicijom sinteze prostaglandina NSAID otete sluznu
barijeru
i
produuju
proces
zaceljivanja
erozija
i
ulkusa.
Acetilsalicilna kiselina je ireverzibilni inhibitor COX-1, zato ve male doze ovog lijeka imaju
8

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

toksine efekte. Zbog inhibicije sinteze tromboksana smanjit e se i sposobnost agregacije
trombocita i tako poveati mogunost krvarenja. Acetilsalicilna kiselina ve u dozi od 75 mg
izaziva krvarenje iz ve postojeeg ulkusa na elucu ili duodenumu. Ovakvo krvarenje se moe
pojaviti ve poslije dva dana od uzimanja acetilsalicilne kiseline, a opisani su sluajevi krvarenja
ve poslije jedne tablete aspirina.
Faktori rizika za razvoj komplikacija na organima za varenje uslijed terapije NSAID mogu se
podijeliti na:
dokazane: to su oni koji se odnose na pacijenta - starost iznad 65 godina, ulkus ili
krvarenje iz GIT u anamnezi, oni koji se odnose na lijekove - istovremena upotreba vie
NSAID i/ili kortikosteroida korienje velikih doza NSAID, istovremena upotreba
antikoagulantne terapije;
mogue: alkohol, puenje, Helicobacter pylori infekcija, enski spol, kardiovaskularne
bolesti, dugotrajno korienje NSAID (Lynch, 2001).
3.2.

Infekcija bakterijom Helicobacter pylori i NSAID

Kakav uticaj ima infekcija H. pylori na pojavu ulkusa kod bolesnika koji se lijee NSAID, nije do
kraja jasno. Za sada je stav da se eradikacija bakterije izvede kod bolesnika koji u anamnezi imaju
ulkusnu bolest i moraju da uzimaju NSAID. ak i u tim sluajevima se vjerovatno sprijei ulkus
kao posljedica infekcije, ali ne i kao posljedica oteenja NSAID. Neka istraivanja su, tavie,
pokazala da infekcija H. pylori smanjuje opasnost od krvarenja kod eludanog ulkusa, ali ne i
kod duodenalnog ulkusa. Jedno od moguih objanjenja je i to da zapaljenje (gastritis) uslijed
helicobakter infekcije indukuje ciklooksigenaze (time i medijatore upale), ali vjerovatno i zatitne
prostaglandine, iju sintezu inhibiu NSAID. Primjeeno je takoer da eradikacija bakterije ne
utie na efikasnost izljeenja ulkusne bolesti koju su prouzrokovali NSAID. Zato se smatra
nepotrebnim bolesnike koji su na terapiji NSAID i nemaju simptome od strane GIT testirati na
infekciju H. pylori. Izgleda da su NSAID i H. pylori dva nezavisna faktora rizika za razvoj
ulkusne bolesti (Fennerty, 2001).
3.3.

NSAIL i kolorektalni karcinom

U epidemiolokim i laboratorijskim ispitivanjima postoje vrsti dokazi da NSAID moe sprjeiti

ili usporiti rak debelog crijeva, koji spada u najea maligna oboljenja. Ovo se prije svega
odnosi na lijekove iz grupe koksiba, koji za sada daju obeavajue rezultate. Terapijski efekat je
posljedica inhibicije angiogeneze koja je odgovorna za rast tumora. U Americi je celekoksib
registrovan za sekundarnu prevenciju kolorektalnog karcinoma kod bolesnika sa adenomatoznom
polipozom kolona. U toku su studije koje treba da procjene kolika je preventivna vrijednost
terapije COX-2 inhibitorima u sporadinim adenomatoznim polipima, hereditarnim nepolipoznim
kolorektalnim karcinomima kao i u prevenciji karcinoma jednjaka kod Barretovog ezofagusa
(Lynch, 2001).
3.4.

Razliita kodljivost pojedinih NSAID

Klasini NSAID inhibiraju oba oblika ciklooksigenaze, ali se meusobno razlikuju po tome
koliko blokiraju COX 1. Toksinost medikamenta je direktno srazmjerna stepenu inhibicije
COX-1.
Na osnovu nivoa djelovanja i inhibicije pojedinog izooblika ciklooksigenaze nesteroidne
9

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

antireumatike moemo podijeliti na:
1. konvencionalne-standardne, koji koe COX-1 i COX-2
2. selektivne za COX-2, koji u terapijskim dozama inhibiraju i COX-1, ali neto manje nego
konvencionalni i
3. specifine-koksibe, koji u terapijskim dozama koe samo COX-2.
Za lijekove iz grupe koksiba naziv specifini je sporan, jer, kada se daju u velikim dozama, koe i
COX-1. Zato se za sve NSAID koji vie inhibiraju COX-2 nego COX-1 (ukljuujui i koksibe)
predlae naziv selektivni inhibitori COX-2 (Krevski-kvar et al., 2001).
Na bazi desetogodinjeg praenja utvreno je da je kod konvencionalnih NSAID relativna
opasnost za perforaciju i krvarenje najmanja kod bolesnika lijeenih ibuprofenom i diklofenakom.
Metaanalizom 12 epidemiolokih istraivanja kod pacijenata lijeenih NSAID dobijeni su slini
podaci. Najmanji rizik tekih gastrointestinalnih komplikacija je kod upotrebe ibuprofena i
diklofenaka, a najvie neeljenih uinaka izazivaju ketoprofen i piroksikam.
Meloksikam je lijek koji se smatra selektivnim za COX-2 iako on u priblino jednakoj mjeri
djeluje i na COX-1 i COX-2. Zato bolesnici bolje podnose dozu od 7,5 mg nego od 15 mg (kod
manje doze manja je inhibicija COX-1, a time i inhibicija sinteze zatitnih prostaglandina). Zbog
svoje relativne selektivnosti u odnosu na klasine, NSAID se bolje podnosi i ima blagu prednost
prilikom izbora lijeka.
Prvi farmakoloki predstavnici koksiba su celekoksib i rofekoksib. Oba medikamenta u
terapijskim dozama koe djelovanje COX-2, a na COX-1 ne djeluju. Celekoksib je odobren za
upotrebu 1998., a rofekoksib 1999. godine. Registrovani su za lijeenje artroza akutnih bolova i
dismenoreje. Oni principijelno nisu efikasniji od klasinih NSAID, ali imaju manje tetnih
efekata. Bez obzira na njihovu relativnu bezbjednost, Agencija za hranu i lijekove u Americi je
ipak preporuila da se daju u najmanjim efikasnim dozama. Neke studije pokazuju da se
uestalost dispepsija, kao nusefekta kod koksiba (23,5%) bitno ne razlikuje od uestalosti ovog
simptoma kod klasinih NSAID (oko 25,5%), ali je procijenjeno da je ulkus kao komplikacija za
50% rjei kod koksiba nego kod klasinih NSAID (Prevalenca ulkusne bolesti kod koksiba je
jednaka kao kod placeba). Meutim, ukoliko su bolesnici istovremeno uzimali i acetilsalicilnu
kiselinu, onda razlika u pogledu komplikacija na GIT izmeu koksiba i kontrolne grupe sa
klasinim NSAID postaje vrlo mala.
Farmakoekonomske analize za sada ne usmjeravaju na upotrebu skupih inhibitora COX-2 kod
bolesnika koji nemaju faktore rizika za nastanak ulkusa. Posljednjih mjeseci, posebno u zemljama
sa visokim ekonomskim standardom, koksibi se, ipak, sve vie propisuju i osvajaju sve vei dio
trita NSAID. U posljednje vrijeme (istraivanja na ljudima su pri kraju) razvija se nova grupa
NSAID koji oslobaaju azotoksid-NO. Azotoksid je vaan za zatitu eludane sluznice isto kao i
prostaglandini i moe nadoknaditi zatitnu funkciju citoprotektivnih prostaglandina prilikom
lijeenja NSAID. U istraivanju na ivotinjama u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom
azotoksid je omoguavao antiagregacionu ulogu aspirina i nije sprjeavao zaceljivanje ulkusa
(Fiorucci et al., 1999).
3.5.

Voenje bolesnika koji koriste NSAID, mogunosti smanjenja neeljenih uinaka NSAID
i lijeenje komplikacija

Bolesnici koji redovno koriste NSAID, zahtijevaju redovne kontrole, laboratorijsko i

endoskopsko, odnosno rentgensko ispitivanje i detaljno upoznavanje sa moguim tetnim
efektima lijekova. Ukoliko ljekar uoi pojavu neeljenog djelovanja lijeka, treba da preduzme
sljedee korake.
10

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

Primarna profilaksa. Kad god je mogue, ukinuti NSAID. Propisati sigurniji NSAID
(meloksikam, ibuprofen, diklofenak) ili koksib. Propisati kombinaciju NSAID i neopoidnog
analgetika (npr. paracetamol za blai bol ili tramadol kod teih bolova). Na taj nain se mogu dati
manje doze NSAID, ime se smanjuje opasnost neeljenih uinaka. Ovaj postupak je posebno
preporuljiv kod starih osoba i bolesnika ije je opte stanje slabo.
Lijeenje bolesnika sa faktorima rizika. Bolesnicima koji se lijee NSAID i imaju ulkusnu bolest
ili dijagnostiku sumnju na ulkusnu bolest, propisuje se lijeenje inhibitorima protonske pumpe
(Omeprazol 20 mg 2x1 ili pantoprazol 40 mg 2x1). Lijeenje traje osam nedjelja, pri emu se
zacjeli oko 87% eludanih i 89% duodenalnih ulkusa i do 93% erozija. Ukoliko je prisutan
Helicobacter pylori dilema nije potpuno razjanjena, ali dosadanje smjernice ipak preporuuju
da se sprovede eradikacija. Prednosti davanja inhibitora protonske pumpe se ogledaju u
sljedeem: djeluju direktno na sekreciju HCl nevezano od stimulacije, ne zahtijevaju poveanje
doze, nema razvoja tolerancije na lijek, poveavaju pH eludanog sekreta vie danju nego nou,
imaju minimalne interakcije sa citohromom P450.
Sekundarna prevencija. Bolesnicima koji u anamnezi imaju ulkus ili gastrointestinalno krvarenje i
koriste NSAID, treba propisati najsigurniji NSAID koji je na raspolaganju (po mogunosti
specifini COX-2 inhibitor) i dati dozu odravanja (omeprazol 20 mg dnevno ili pantoprazol 40
mg dnevno) dok god koriste NSAID (Seager & Hawkey, 2001).

4. ZAKLJUAK
NSAID spadaju u grupu najee korienih i dobro ispitanih lijekova. Oni su relativno bezbjedni
lijekovi, ali njihove komplikacije mogu biti teke i fatalne. Zato je vano da pri korienju ovih
lijekova izaberemo to sigurniji lijek, da koristimo kombinacije NSAID sa neopijatskim
analgeticima, da dajemo najmanje, efikasne doze, da terapija traje to je mogue krae.
Bolesnicima sa aktuelnom ulkusnom boleu daju se inhibitore protonske pumpe u terapijskoj
dozi, a bolesnicima bez aktuelnog ulkusa sa anamnestikim podacima o prethodnoj bolesti i
krvarenju u dozi odravanja. Upotreba selektivnih COX-2 inhibitora (koksiba) opravdana je kod
osoba koje imaju rizik za gastrointestinalne komplikacije.

11

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i organi za varenje

5. LITERATURA
Fennerty, M.B. (2001). NSAID-related gastrointestinal injury Evidence based approach to a
preventable complication. Master Thesis.
Fiorucci, S., Antonelli, E., Santucci, L., Morelli, O., Miglietti, M., Federici, B., Mannucci, R.,
Del Soldato, P., Morelli, A. (1999). Gastrointestinal safety of nitric oxidederived aspirin is
related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats. Gastroenterology, 116(5): 1089-106.
Krevski-kvar, N., Rozman-Mari, J., Ivanua, M. (2001). Nekateri noveji pogledi na
nesteroidne antireumatike. Zdravstveni vestnik, 70: 405-13.
Lynch, P.M. (2001). COX-2 inhibition in clinical cancer prevention. Oncology (Huntingt). 3
Suppl, 5: 21-6.
Rang, H.P. (2005). Farmakologija. 1. srpsko izdanje. Data Status, Beograd.
Seager, J.M., Hawkey, C.J. (2001). Indigestion and nonsteroidal antiinflammatory drugs. BMJ,
323: 1236-1239.
Vane, J.R. (1971). Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the
aspirinlike drugs. Nature, 231: 232-235.
INTERNETSKE STRANICE
http://farmaceuti.com/tekstovi/farmakologija-2/nesteroidni-antireumatici-nsail/
www.pharmacia.ca/en/news/nsaidfactsheet.asp

12