LAPORAN JOURNAL READING DAN

CRITICAL APPRAISAL

STASE ILMU PENYAKIT MATA

Efficacy and Safety of Azithromycin 1.5% Eye Drops in Paediatric
Population with Purulent Bacterial Conjunctivitis

Oleh:
Andikha Novitasari Caesaria Ningsih
09711217
Dokter Pembimbing Klinik:
dr. Didik Heriyanto, Sp.M

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2014
1. Judul Jurnal
Efficacy and Safety of Azithromycin 1.5% Eye Drops in Paediatric
Population with Purulent Bacterial Conjunctivitis

2. Resume Jurnal
Efficacy and Safety of Azithromycin 1.5% Eye Drops in Paediatric
Population with Purulent Bacterial Conjunctivitis
Dominique Bremond-Gignac,1,2 Hachemi Nezzar,3,4 Paolo Emilio Bianchi,5
Riadh Messaoud,6 Sihem Lazreg,7 Liliana Voinea,8 Claude Speeg-Schatz,9
Dahbia Hartani,10 Thomas Kaercher,11 Beata Kocyla-Karczmarewicz,12
Joaquim Murta,13 Laurent Delval,14 Didier Renault,14 Frdric Chiambaretta,3,15
for the AZI Study Group
1

Service dOphtalmologie, Centre Saint Victor, CHU dAmiens, Universit

Picardie Jules Verne, Amiens, France

INSERM UMRS968, Institut de la Vision, Universit Paris 6, Paris, France

3

Service dOphtalmologie, Hpital Gabriel Montpied, CHU Clermont

Ferrand, Clermont-Ferrand, France

IGCNC-EA7282-UMR6284 ISIT, UFR Mdecine, Universit dAuvergne,

Clermont Universit, Clermont-Ferrand, France

University Eye Clinic, IRCCS Policlinico San Matteo Foundation, Pavia,

Italy

Service dOphtalmologie, Hpital Rgional de la Madhia, CHU Tahar Sfar

de Mahdia, Mahdia, Tunisie
7

Cabinet dOphtalmologie, Blida, Algrie

Ophthalmology Department, University Emergency Hospital, Bucharest,

Romania
9

Service dOphtalmologie, CHU de Strasbourg, Strasbourg, France

10

Service dOphtalmologie, CHU Mustapha, Alger, Algrie

11

Augenarztpraxis, Dossenheimer Landstr, Heidelberg, Germany

12

Ophthalmology Department, The Childrens Memorial Health Institute,

Warsaw, Poland

13

Faculty of Medicine, Department of Ophthalmology, Centro Hospitalar

Universitrio Coimbra, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
14

Laboratoires THA, Clermont-Ferrand, France

15

EA 7281 R2D2, Laboratoire de Biochimie Mdicale, Facult de Mdecine,

Universit dAuvergne, Clermont-Ferrand, France
Br J Ophthalmol 2014;98:739745.

Pendahuluan
Konjungtivitis adalah infeksi mata yang paling umum terjadi pada anakanak dan menjadi alasan utama penyebab datang ke perawatan gawat darurat
anak. Kasus konjungtivitis bakteri yang terjadi pada anak-anak sebanyak 70-80%
dan 50% kasus pada orang dewasa. Konjungtivitis bakteri ditandai dengan adanya
cairan mukopurulen dan konjungtiva hiperemis. Penyakit tersebut sangat menular
yang tidak tergantung pada usia, etnis, dan negara.
Terapi yang diberikan untuk mengatasi konjungtivitis bakteri adalah
antibiotik topikal yang memberikan kesembuhan lebih baik dibandingkan hanya
dengan memberikan air mata buatan. Pemberian antibiotik bertujuan untuk
mengurangi tingkat kekambuhan dan mencegah penyebaran infeksi.
Pada penelitian ini bertujuan untuk menentukan keefektifan dan keamanan
penggunaan obat tetes mata azitromisin 1,5%. Selain itu juga untuk menentukan
infeksi bakteriologis dan tingkat resolusi mikrobiologi.
Metode
Sampel dan Desain Peneletian
Penelitian

ini

merupakan

penelitian

multicentre,

internasional,

randomized, investigator-masked, parallel-group yang membandingkan efikasi

dan keamanan penggunaan obat tetes mata azitromisin 1,5% dengan tobramisin
0,3% pada pasien anak. Penelitian dilakukan antara Desember 2008 sampai
Februari 2011 di 21 delapan negara, yaitu Perancis, Jerman, Itali, Polamdia,
Portugal, Rumania, Aljazair, dan Tunisia. Prosedur penelitian sesuai dengan Good
Clinical Practice, the Declaration of Helsinki dan peraturan setempat. Etika
persetujuan diperoleh dari masing-masing negara yang bersangkutan sebelum

mendaftarkan sebagai sampel. Setelah tercatat sebagi sampel, para orang tua atau
wali mendapat inform consent secara tertulis.
Kriteria insklusi: anak-anak berumur 1 hari sampai 18 tahun dengan purulen
konjungtivitis bakteri dan injeksi konjungtiva pada setidaknya satu mata.
Kriteria ekslusi: bayi lahir premature, terdapat kelainan okular, telah mendapatkan
terapi antibiotik, dan imunosupresif.
Sebanyak 286 pasien telah memenuhi syarat secara acak dialokasikan
dengan rasio 1:1. Kelompok pertama diberikan obat tetes mata azitromisin 1,5%
satu tetes dua kali sehari pagi dan sore pada hari ke nol sampai hari kedua, dan
kelompok kedua diberikan obat tetes mata tobramisin 0,3% 1-2 tetes setiap 2 jam
hingga 8x/hari pada hari ke nol sampai hari kesatu, selanjutnya 4x/hari pada hari
kedua sampai keenam.
Penilaian Studi dan Hasil
Penilaian Keefektifan Klisnis
Tanda-tanda utama pada konjunctiva bakteri yaitu injeksi konjunctiva bulbar dan
sekret purulen. Variabel efikasi primer adalah kesembuhan klinis, dalam hal ini
berarti sudah tidak ada injeksi konjunctiva bulbar dan secret purulen pada hari
ketiga pengobatan. Sedangkan variabel sekunder adalah penyembuhan gejala pada
hari ketujuh pengobatan, termasuk gejala reaksi folliculo-papilar konjunctiva
palpebra, eritema palpebra, dan edema palpebra.
Penilaian Mikrobiologi
Swabbing konjunctiva diambil dari setiap mata yang terinfeksi pada hari kenol
dimana hari sebelum diberi pengobatan dan hari ketujuh. Spesimen bakteri
dianalisis oleh laboratorium lokal menggunakan klasifikasi Cagle. Sampel
bakteriologis dikatakan bernilai positif apabila bakteri yang diisolasi setelah
kultur berada di atas ambang batas pathogen. Resolusi mikrobiologi dinilai pada
hari ketujuh pengobatan.
Penilaian Keamanan
Analisis keamanan didasarkan pada evaluasi efek samping; gejala yang timbul
termasuk sensasi benda asing, terbakar, menyengat, gatal, lengket, dan

penglihatan kabur; ketajaman visus dan pengobatan tolerabilitas yang dilakukan

oleh peneliti atau orang tua sample.
Hasil dan Pembahasan
Karakteristik Sampel
Sebanyak 286 pasien yang memenuhi syarat secara acak. Dari pasien tersebut,
203 (71,0%) dengan kultur bakteri awal pada atau di atas ambang batas patogen
dalam setidaknya satu mata termasuk dalam MFAS. Tujuh pasien azitromisin
1,5% (4,8%) dan empat pasien tobramisin 0,3% (2,9%) menarik diri dari
penelitian. Dalam MFAS, 8 pasien azitromisin diobati dan 11 pasien yang dirawat
tobramisin dikeluarkan dari MPP.
Tidak ada mencolok antara kelompok perbedaan dalam MFAS mengenai
karakteristik awal. Usia rata-rata adalah 3,0 3,4 tahun, dan 55,2% pasien berusia
lebih muda dari 24 bulan. Secara keseluruhan, injeksi konjunctiva bulbar terjadi
pada 66,0% (p=0,559) pada awal penelitian, dan sekret purulen sebesar 87,2%
(p=0,729). Reaksi folliculo-papiler sebesar 52,2% (p=0,561), eritema palpebra
41,9% (p=0,673) dan edema palpebra 38,4% (p=0,548).
Kesembuhan Klinis
Pada hari ketiga pengobatan, angka kesembuhan klinis secara signifikan lebih
tinggi pada kelompok azitromisin (47,1%) dibandingkan dengan kelompok
tobramisin (28,7%) untuk pasien dalam MFASdengan nilai p = 0,013. Pada hari
ketujuh pengobatan, tidak ada perbedaan signifikan secara statistik pada tingkat
kesembuhan klinis antara kelompok azitromisin (89,2%) dengan tobramisin
(78,2%) dengan nilai p = 0,077.
Perbaikan tanda okular lainnya juga dicatat pada hari ketiga dan ketujuh
pengobatan, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara reaksi folliculopapiler, eritema palpebra, dan edema palpebra.
Resolusi Bakteri
Mikroba

penyebab

yang

(31,5%), Staphylococcus

paling

sering

diisolasi

adalah Haemophilus

aureus (17,7%), Streptococcus

pneumonia (14,8%),

koagulase-negatif Staphylococcus (12,8%)

dan Staphylococcus

epidermidis (11,3%). Secara keseluruhan, tingkat resolusi bakteriologis pada hari

ketujuh pengobatan adalah serupa pada kedua kelompok, dengan tidak ada
perbedaan mencolok antara perlakuan (p=0,679). Tingkat resolusi yang lebih
tinggi tercatat untuk S aureus pada pasien yang diobati dengan azitromisin
(93,8%) dibandingkan dengan tobramycin (75,0%). Namun, hal ini tidak
signifikan secara statistik (p=0,252).
Kesembuhan Klinis dan Resolusi Bakteri
Analisis tambahan dilakukan pada sub-kelompok pasien yang lebih muda dari 24
bulan menunjukkan kesembuhan klinis yang sama dan tingkat resolusi
bakteriologis dibandingkan dengan MFAS. Kesembuhan klinis dicapai untuk
persentase lebih tinggi dari pasien yang diobati azitromisin (49,1%) dibandingkan
dengan pasien yang diobati pada tobramisin (67,3%) pada hari ketiga pengobatan
dengan nilai p = 0,079. Sedangkan pada hari ketujuh pengobatan azitromisin
86,0% dan tobramisin 67,3% dengan nilai p = 0,020. Tingkat resolusi
bakteriologis pada hari ketujuh pengobatan adalah serupa pada kedua kelompok
(p = 0,672).
Kesimpulan
Dalam studi ini, rejimen pengobatan singkat (3 hari) dengan azitromisin 1,5%
tetes mata (satu tetes dua kali sehari) memberikan kesembuhan klinis yang lebih
cepat pada anak-anak dengan purulen konjungtivitis bakteri daripada tobramisin
0,3% tetes mata rejimen (setiap 2 jam untuk 2 hari, kemudian empat kali sehari
selama 5 hari). Bila dibandingkan dengan tobramisin, kemanjuran azitromisin
ditemukan secara signifikan lebih unggul pada hari ketiga pengobatan dan noninferior pada hari ketujuh pengobatan.
Singkatnya, azitromisin 1,5% tetes mata merupakan pilihan terapi yang efektif
dan aman untuk purulen konjungtivitis bakteri pada pasien anak, terutama di
kisaran 0-2 tahun. Azitromisin memberikan tingkat superior klinis obat pada hari
ketiga pengobatan dibandingkan dengan tobramisin, dikombinasikan dengan
regimen dosis lebih nyaman. Penyederhanaan terapi adalah manfaat utama jangka
pendek ini rejimen dua kali sehari.

3. Worksheet Critical Appraisal

Worksheet Critical Appraisal
Jurnal Terapi
Judul : Efficacy and Safety of Azithromycin 1.5% Eye Drops in Paediatric
Population with Purulent Bacterial Conjunctivitis.
Br J Ophthalmol 2014;98:739745.
Validitas
1a. Apakah alokasi pasien terhadap Ya. Alokasi pasien dilakukan secara
terapi/perlakuan
random?

dikalukan

secara random.
On D0, eligible patients

were

randomly allocated (1:1 ratio) to

one of the two investigator-masked
study treatments.
Terdapat pada methode

bagian

treatment administration (halaman

740)
1b. Apakah randomisasi dilakukan Ya. Alokasi pasien dilakukan secara
tersembunyi?

tersembunyi.

This

multicentre,

randomised,

international,

investigator-masked,

parallel-group study was performed

to compare the efficacy and safety of
azithromycin 1.5%...
Terdapat pada methode bagian study
design and patients (halaman 739)
1c. Apakah antara subjek penelitian Ya. Subjek penelitian dan peneliti
dan

peneliti

blind

terhadap tidak

terapi/perlakuan yang diberikan?

mengetahui

pengalokasian

kelompok pasien dan perlakuan yang

diberikan.
A
first

ophthalmologist

investigator who was masked to the

treatment

performed

the

ophthalmologic examination, while a

second investigator was responsible
for

dispensing

medications

and

assessing tolerance and safety.

Terdapat pada methode bagian study
assessments and outcomes (halaman
740)
2a. Apakah semua subjek yang ikut Ya. Penelitian yang dilakukan sudah
serta dalam penelitian diperhitungkan cukup lengkap.
Patients
received
either
dalam hasil/kesimpulan? (Apakah
azithromycin 1.5% eye drops, one
pengamatannya cukup lengkap?)
drop twice-daily (morning and
evening)

from

D0

to

D2,

or

tobramycin 0.3% eye drops, one to

two drops every 2 h on D01, up to 8
times/day, then one drop 4 times/day
on D26.
All patients were to attend three
visits (D0, D3 and D7). A first

ophthalmologist
was

investigator who

masked

performed

to

the

the

examination,
investigator

treatment

ophthalmologic

while
was

second

responsible

for

dispensing medications and assessing

tolerance and safety.
Terdapat pada methode

bagian

treatment administration dan study

2b.

Apakah

pengamatan

assessments, outcomes (halaman 740)

yang Ya. Pengamatan yang dilakukan

dilakukan cukup panjang?

cukup

panjang

konjungtivitis

untuk
bakteri

penelitian
ini,

yaitu

selama tujuh hari. Selain itu, penyakit

tersebut
dieseases

merupakan
yang

self

limiting

sembuh

sendiri

selama 5-10 hari.

2c. Apakah subjek dianalisis pada Ya. Subjek yang memenuhi kriteria
kelompok dimana subjek tersebut dibagi menjadi dua kelompok dan
dikelompokkan dalam randomisasi?

tetap

berada

masing-masing

pada

kelompoknya

sampai

penelitian

selesai dianalis.
Terdapat dalam Figure 1. Study flow
3a.

Selain

perlakuan

chart halaman 741.

yang Ya sama dalam setiap kelompok

apakah

subjek penelitian. Perlakuan yang diteliti

dieksperimenkan,
diperlakukan sama?

dibagi menjadi dua kelompok, yaitu

kelompok pertama yang diberikan
terapi azitromisin 1,5% dan kelompok
kedua diberikan tobramisin 0,3%.
Patients
received
either
azithromycin 1.5% eye drops, one
drop

twice-daily

(morning

and

evening)

from

D0

to

D2,

or

tobramycin 0.3% eye drops, one to

two drops every 2 h on D01, up to 8
times/day, then one drop 4 times/day
on D26. Terdapat pada methode
bagian
3b.

Apakah

kelompok

treatment

administration

(halaman 740)
dalam Ya. Kedua kelompok sama secara

penelitian sama pada awal penelitian?

statistik.
Eligible

patients

were

children

(from 1 day to 18 years old) with

purulent

bacterial

conjunctivitis,

defined by mild to severe bulbar

conjunctival injection and purulent
discharge in at least one eye. Patients
were excluded if they were premature
newborns or had associated ocular
pathologies.

Systemic

or

ocular

antibiotics,

anti-inflammatory

or

immunosuppressive treatments were

not authorised for use during the
study.
Terdapat pada methods bagian study
design and patients (halaman 739740)
Importance
1. Berapa besar efek terapi?

10%

pada

kelompok

penelitian

menggunakan terapi azitromisin 1,5%

dan 0% pada kelompok tobramisin
0,3%. Nilai p = 0,005.
CER = 100%
EER = 90%
ARR = CER EER = 10%

10

RR = 0,9
RR < 1, terapi yang diberikan dapat
mengobati konjunctivitis bakteri.
NNT primary end points =

1
ARR

= 10
Sehingga membutuhkan 10 orang
yang

mendapatkan

menyembuhkan
2. Seberapa

tepat

estimasi

terapi?

terapi

untuk

pasien

yang

terkena konjunctivitis bakteri.

efek Jumlah sampel n=145
Jumlah sampel yang dievaluasi = 102
Proporsi pasien yang mengalami
kejadian (p)
145
p = 102 = 1,42 = 124%
SE =

p (1 p)/n

0,00029379

1,42 x

( 10,97 )
145

= 0,017
= 1,7%
95%Cl = 95% 1,96 x 1,7%
95%Cl = 91,651% sampai 98,349%
Applicable
1. Apakah pasien yang kita miliki Tidak. Pasien yang menjadi subjek
sangat berbeda dengan pasien penelitian dengan pasien yang kita
dalam penelitian?
miliki tidak jauh berbeda.
2. Apakah hasil yang baik dari Ya. Hasil dari penelitian ini dapat
penelitian

dapat

diterapkan diterapkan karena dilihat dari angka

dengan kondisi yang kita miliki?

kejadian konjunctivitis bakteri yang

masih banyak dan terdapat kesamaan
status

geografis

antara

tempat

11

penelitian dengan kondisi yang kita

miliki.
3. Apakah semua outcome klinis Ya. Pada peneltian ini, peniliti sudah
yang

penting

dipertimbangkan mempertimbangkan outcome klinis

(efek samping yang mungkin yang mungkin terjadi. Efek samping

timbul)?

yang ditimbulkan sangat minimal dan

menghilang

setelah

selesai

pengobatan.
4. Apakah sudah memahami harapan Ya. Penelitian ini sudah sesuai dengan
dan pilihan pasien?
harapan dan pilihan paasien.
5. Apakah intervensi yang akan Ya. Apabila penelitian ini diterapkan
diberikan akan memenuhi harapan maka harapan pasien akan terpenuhi
pasien?

Pasien

konsekuensinya?

siap

akan dalam

penyembuhan

penyakit

konjunctivitis bakteri.

Kesimpulan
Dari hasil penelitian validitas dan kepentingan, dapat disimpulkan bahwa
penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi.

12