FRAGILE X SYNDROME

Source 1 : Tierney, Lawrence M., Papadakis M., McPhee, S.J. 2004. Current Medical
Diagnosis & Treatment. 43rd ed. page 1655-1656. USA : McGraw-Hill.
FRAGILE X MENTAL RETARDATION
This X-linked condition accounts for more cases of mental retardation in males than any
condition except Downs syndrome; about one in 2000 males is affected. The first marker for
this condition was a small gap, or fragile site, evident near the tip of the long arm of the X
chromosome. Subsequently, the condition was found to be due to expansion of a trinucleotide
repeat (CGG) near a gene called FMR1. All individuals have some CGG repeats in this
location, but as the number increases beyond 52, the chances of further expansion during
spermatogenesis or oogenesis increase. Being born with one FMR1 allele with 20 or more
repeats results in mental retardation in virtually all men and about 60% of women. The more
repeats, the greater the likelihood that further expansion will occur during gametogenesis;
this results in anticipation, in which the disorder can worsen from one generation to the next.
Affected (heterozygous) women show no physical signs other than early menopause, but they
may have learning difficulties or frank retardation. Affected males show macroorchidism
(enlarged testes) after puberty, large ears and a prominent jaw, a high-pitched voice, and
mental retardation. Some show evidence of a mild connective tissue defect, with joint
hypermobility and mitral valve prolapse. DNA diagnosis for the number of repeats has
supplanted cytogenetic analysis for both clinical and prenatal diagnosis. This should be done
on any male or female who has unexplained mental retardation.

Sumber 2: Corwin, Elizabeth J. 2007. Buku Saku Patofisiologi. Ed 3. Hal 52-53. Jakarta:
Buku Kedokteran EGC.
SINDROM X RAPUH
Temuan yang sangat mencolok terkait dengan DNA tidak stabil herediter adalah bahwa
sebagian penyakit timbul apabila terjadi perluasan kelompok pengulangan kodon (set yang
terdiri atas kumpulan tiga basa DNA) tertentu. Misalnya, gangguan genetik yang dikenal
sebagai sindrom X rapuh (fragile X syndrome), penyebab tersering retardasi mental herediter

akibat mutasi pada gen FMR1 (fragile X mental retardation 1) pada kromosom X. Cirinya
meliputi wajah memanjang, rahang menonjol, telinga besar, makoorkidismus, kelainan
perilaku, dan defisit kognitif. Sindrom X rapuh terjadi apabila DNA kodon CCG, yang secara
normal mengalami pengulangan sekitar 40 kali di gen dekat bagian atas dari lengan panjang
kromosom X, mulai meluas dan mengalami pengulangan yang berlebihan. Pembawa (karier)
penyakit ini memperlihatkan 70-200 kali pengulangan kromosom, tetapi secara kognitif dan
perilaku, mereka tetap normal. Akan tetapi, keturunan dari pembawa ini dapat
memperlihatkan perluasan yang melebihi 200 pengulangan kodon. Derajat retardasi mental
bersesuaian dengan panjang kodon yang berulang. Derajat pengekspresian sindrom ini pada
setiap anggota keluarga bergantung pada apakah kodon yang meluas diwariskan dari ibu atau
ayah, dan apakah keturunan berjenis kelamin pria atau wanita, dengan keturunan pria lebih
parah dibandingkan wanita. Kecenderungan untuk berulangnya pola tersebut disebabkan oleh
kerapuhan kromosom.
Fragile X, Kariotipe XY, XX (46)
Gangguan yang disebut fragile X syndrome (sindrom X rapuh) ditandai oleh kecenderungan
kromosom X terputus di sel yang dibiak dalam medium khususnya yang tidak mengandung
folat.
Sindrom ini dikaitkan dengan perluasan urutan gen trinucleotide tunggal(CGG) pada
kromosom X, dan hasil dalam kegagalan untuk mengekspresikanprotein FMR1 yang
diperlukan untuk pengembangan saraf normal. Ada empatnegara yang berlaku umum daerah
kromosom yang terlibat dalam sindrom Fragile Xyang berhubungan dengan panjang urutan
CGG diulang; Normal (29-31 CGGulangan) (tidak terpengaruh oleh sindrom ini),
Premutation (55-200 CGG ulangan)(tidak terpengaruh oleh sindrom ini), Mutasi Penuh (lebih
dari 200 CGG mengulang)(terpengaruh), dan Intermediate atau Gray Zone Alel-alel (40 - 60
ulangan).

Sumber 3. (Tesis S-2 Magister Ilmu Biomedik) Gozali, Paulus A. 2008. Analisis
Dismorfologi, Sitogenetik dan Tingkat IQ pada Penderita Retardasi Mental di SLB
Kecamatan Semin Kabupaten Gunung Kidul. Semarang. Program Pascasarjana
Universitas Diponegoro.

POLA PEWARISAN
Dalam konsultasi genetik, diketahui bahwa pola pewarisan Fragile X Syndrome adalah unik,
yaitu:

Fragile X syndrome diwariskan secara x-linked namun tidak dapat digolongkan

sebagai dominan atau resesif, karena wanita karier dapat menderita maupun tidak
menderita retardasi mental dan dapat dengan atau tanpa menunjukkan kelainan

kromosom.
Hanya kurang lebih 30% wanita karier yang menderita Fragile X syndrome,
sedangkan pada laki-laki 100%, namun pada laki-laki pembawa sifat, kurang lebih
20% biasanya tidak menunjukkan gejala yang disebut sebagai NTM (Normal
Transmitting Males)

Ibu dari penderita Fragile X syndrome laki-laki adalah wanita karier.

Rasio segregasi atau proporsi anaknya menderita dari wanita pembawa sifat adalah
0,4 bukan 0,5.

Pada Fragile X syndrome juga dikenal paradoks Sherman, yakni berupa risiko terjadi
retardasi mental bergantung pada posisi gambaran pedigree. Laki-laki akan menderita
kelainan leih berat, sedangkan pada wanita gejala yang muncul adalah ringan. Pada kasus
nonpenetran, NTM memiliki anak perempuan normal, tetapi cucu-cucunya berisiko
menderita kelainan. Peluang penderita perempuan dengan gejala ringan memiliki anak lakilaki yang terkena sindrom ini adalah 50%, sedangkan perempuan karier normal berpeluang
kurang dari 50% memiliki anak laki-laki penderita.

KONSELING GENETIK
Konseling genetik merupakan suatu proses pemberian informasi tentang aspek
genetik dari suatu penyakit yang diberikan oleh tenaga terlatih kepada mereka yang
mempunyai risiko tinggi atau kepada mereka yang memiliki gangguan-gangguan yang bisa
diwariskan kepada keturunannya.
Seorang pemberi konseling genetik (konselor genetik) dapat menjelaskan bagaimana
kelainan/ gangguan ini diwarisi oleh orangtua pada anak, risiko kemungkinan berulang ;
ditujukan kepada pasien, keluarga mereka dan tenaga medis yang secara langsung
memberikan pelayanan kepada mereka; dan memberikan dukungan kepada pasien dan
keluarga yang mengalami penyakit Bagi mereka yang memiliki riwayat keluarga yang
memiliki gannguan genetik, konselor genetik dapat menjelaskan risiko yang akan mereka
hadapi nanti, yaitu memiliki bayi yang mempunyai kondisi yang sama dengan mereka dan

bagaiman kondisi nantinya akan mempengaruhi si anak.

Selama konsultasi : Riwayat kesehatan keluarga dikumpulkan untuk memberikan
informasi tentang kesehatan anggota keluarga, membuat diagnosis dari kondisi genetic, atau
dipastikan pada saat kehamilan, setelah persalinan, masa anak-anak, atau dalam kehidupan
lanjut setelah itu. Diagnosis dibuat, berdasarkan dari hasil pemerriksaan biokimia atau
genetic. Diagnosis yang dibuat ini bisa juga berarti bahwa anggota keluarga yang lain juga
bisa mengalami resiko yang sama. Berikut ini adalah hal-hal yang dilakukan oleh seorang
konselor dalam melakukan konseling terhadap kelurga yang bermasalah :
1. Memperkirakan resiko pada aggota keluarga yang lain, atau anak berikutnya, yang
akan terpengaruh oleh kondisi. Bagaimanapun mereka harus diyakinkan untuk
mengikuti konseling genetic dalam menemukan keadaan-keadaan yang sepertinya
tidak terjadi dalam keluarga mereka.
2. Mendiskusikan dampak dan pengaruh yang mungkin terjadi pada individu atau
keluarga dalam suasana yang mendukung. Informasi verbal dan tertulis mengenai
kondisi mereka diberikan untuk membantu mereka dalam menanggapi beberapa isu
yang mungkin muncul dari diagnosis yang telah dibuat tentang kondisi genetik.
3. Mendiskusi bila terdapat pemeriksaan prenatal yang sesuai dan pilihan-pilihan lainnya
untuk memastikan bahwa keputusan yang dibuat tersebut berdasarkan data dasar.
4. Mendiskusikan dan menyusun pemeriksaan genetik pada mereka yang karir, yang
diprediksikan dan mereka yang belum memperlihatkan gejala.

Gambaran fenotif penderita fragile X syndrome mencangkup wajah yang kasar, muka
panjang dan lonjong, perbesaran testis, telingan panjang dan menonjol, rahang menonjol,
dahi tinggi, nada suara tinggi, dan bicara jenaka. 5,7,15,16
Tanda fisik abnormal dari jaringan konektif pada fragile X syndrome adalah hiperekstensi
jemari, instabilitas sendi lain, hipotonia, miopia, dan kaki datar. Kelainan lain yang sering
terjadi adalah prolapsus katup mitral dan dilatasi ringan aorta asenden. Pustaka lain juga
mendeskripsikan abnormalitas jaringan konektif berupa kaki datar (50%), kelemahan sendisendi (56%) dan skoliosis (6,6%) pada 150 penderita pria. 14.
RAPUH X RETARDASI MENTAL
Kondisi terkait-X ini menyumbang lebih banyak kasus retardasi mental pada laki-laki
daripada kondisi kecuali sindrom Down; sekitar satu dari 2.000 laki-laki dipengaruhi.
Penanda pertama untuk kondisi ini adalah celah kecil, atau situs rapuh, jelas dekat ujung
lengan panjang kromosom X. Selanjutnya, kondisi itu ditemukan terjadi karena perluasan
trinucleotide ulangi (CGG) dekat gen yang disebut FMR1. Semua individu memiliki

beberapa CGG mengulangi di lokasi ini, tetapi sebagai jumlah meningkat melampaui 52,
kemungkinan ekspansi lebih lanjut selama spermatogenesis atau oogenesis meningkat.
Dilahirkan dengan satu FMR1 alel dengan 20 atau lebih mengulangi hasil di retardasi mental
di hampir semua pria dan sekitar 60% wanita. Semakin banyak pengulangan, semakin besar
kemungkinan bahwa ekspansi lebih lanjut akan terjadi selama gametogenesis; Hasil ini untuk
mengantisipasi, di mana gangguan tersebut dapat memperburuk dari satu generasi ke generasi
berikutnya. Terkena (heterozigot) perempuan tidak menunjukkan tanda-tanda fisik selain
menopause dini, tetapi mereka mungkin memiliki kesulitan belajar atau keterbelakangan jujur
. Laki-laki Terkena menunjukkan macroorchidism (testis membesar) setelah pubertas, telinga
besar dan rahang yang menonjol, suara bernada tinggi, dan keterbelakangan mental. Beberapa
menunjukkan bukti cacat jaringan ikat ringan, dengan hipermobilitas sendi dan prolaps katup
mitral. Diagnosis DNA untuk jumlah mengulangi telah menggantikan analisis sitogenetik
untuk kedua diagnosis klinis dan prenatal. Hal ini harus dilakukan pada setiap pria atau
wanita yang telah tak diterangkan keterbelakangan mental.