Bezbedna primena lekova

Vodic za otkrivanje i prijavljivanje neieijenih

reakcija na lekove

Uloga i znacaj zdravstvenih radnika

u sistemu spontanog prijavljivanja

Ovu brosuru pripremila je

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
na osnovu brosure
SVETSKE ZDRAVSTVENE ORGANIZACIJE
"Safety of Medicines A guide to detecting and reporting adverse drug reactions"
iz 2002.

Oefinicije

Uvod
Ovaj vodic je namenjen zdravstvenim radnicima kao pomoc U ukljuCivanju
u veoma vaian proces kontinuiranog pracenja bezbednosti i efikasnosti
lekova sa kojima sc susrecu u svojoj klinickoj praksi. Stalna procena
odnosa koristi i rizika pri primeni leka cini esencijalni cleo procesa ciji je
krajnji cilj dostupnost bezbednijih i efikasnijih lekova pacijentima.

Osnovni cilj je razvoj svcsti zdravstvenih radnika 0

znacaju praeenja bezbcdnosti lek\>va i ukazivanje na
cinjenicu da je aktivno ucesce u. torn procesu. njihova
moralna i profesionalna duznost. Nairne, broj nezeljenih
reakcija na lekove i srnrtnih ishoda koji su posledica
istih, moguee je redukovati ranirn otkrivanjcrn problema
vezanih za bezbednost primene leka, kao i boljom
selekcijorn i racionalnijim propisivanjem lekova od
strane zdravstvenih radnika.

1. FarmakovigJanca je nauka i aktivnosti usmerene na otkrivanje.

razumevanje. procenu i sprecavanje nezeljenih reakcija na lekove i
svih drugih problema pri njihovoj primeni.
2. Neieljena reakcija je svaka stetna i nenamcmo izazvana reakcija
na lek koja se ispoljila pri primeni uobicajene doze leka kod Ijudi (u
svrhu lccenja, sprecavanja bolesti, postavljanja dijagnoze. obnove.
poboljsanja iIi promene fizioloske funkcije). iii pri primeni bilo koje
doze leka u toku klinickog ispitivanja.
3. Ozbiljna nezeljcna reakcija je stetna i nenamemo izazvana rcakcija
na lek koja ima za posledicu:

smrt,
neposrednu zivotnu ugrozenost.
invaIidnost,
bolnicko lecenje/prodllzetak postojeceg bolnickog lecenja,
kongenitalnll anomaliju, odnosno defekt otkriven po rodenju. iIi
zahteva intervencijske mere u cilju sprecavanja navedenih
posledica.
..t. Neocekivana nezeljcna reakcija je reakcija na lek cija priroda,
ozbiljnost, iIi ishod nisll poznati, odnosno opisani II Sazetkll
karakteristika leka, iIi Brosuri za istrazivaca i ne mogu se ocekivati na
osnOVll poznatih famlakoloskih osobina leka.
5. Nezeljeni dogadaj je nezeIjeno iskustvo koje se dogodilo u periodu
primene lcka i za koje uzrocno-posledicna veza sa primenom leka
ne mora da bude dokazana. Nezeljeno iskllstvo predstavlja bilo koji
nenameravani i nezeljeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalazl.
simptom iIi bolest vremenski povezan sa primenom leka.
6. Signal predstavlja informaciju 0 mogucoj uzrocno-posledicnoj
povezanosti leka i nezeljenog dogadaja, koja ranije nije bila poznata
iIi dovoljno dokumentovana. Za generisanje signala obicno je potrebno
vise od jednog prijavljcnog slucaja, sto zavisi od ozbiljnosti dogadaja i
kvaliteta prijavljenih infomlacija.
7. Suspektan lek je lek za koji sc sunmja da je uzrokovao nczcljenu
reakciju iIi interakciju.

Znacaj prijavljivanja nezeljenih reakcija

Poslednjih nekoliko dccenija brojne studije su pokazale visoku ucestalost
morbiditeta i mortaliteta uzrokovanih lekovima. Procenjuje sc da su
nezeljenc reakcije 4 - 6. najcesei uzrok mortaliteta u SAD-u, a broj
pacijenata koji pate od posledica neZeljenih cfekata je joil veei. Broj
hospitalizacija uzrokovanih neZeljenim reakcijama na lekove u pojcdinim
zemljama iznosi oko 10%.
Lecenje neZcljenih efekata predstavlja veliko finansijsko optereccnjc za
zdravstveni budZet. U nekim zemljama se 15 ~ 20 % bolnickog budzeta
trosi na lecenje stanja prouzrokovanih ncZeljenim rcakcijama na lekove.
Osim nezeljenih reakcija, postoje i dmgi problemi povezani sa primenom
lekova, kao sto su zloupotreba, neodobrena pnmena, predoziranje
(trovanje), izostanak cfikasnosti i medicinska greska. Ove informacijc
takode treba prijaviti, jer su od znacaja za ukupnu procenu odnosa konsti
i rizika pri primeni leka.

Potreba za pracenjem bezbednosti i prijavljivanjem

neZeljenih reakcija na lekove u prometu
Podaci prikupljeni u toku preregistracione faze razvoja leka ne ukazllju
nuzno na sve mogllce neZeljene reakcije, koje se mogll ispoljiti tek po
stavljanjll leka u promet. Razlozi su sledeci:
1. Ispitivanja na zivotinjama su ncdovoljna za predvidanje bezbednosti
primene leka kod ljudi;
2. Ogranicen broj odabranih pacijcnata je ukljllcen II klinicka ispitivanja,
llslovi primene leka su dmgaCiji od onih u uobicajenoj klinickoj praksi
i duzina trajanja ispitivanja jc ogranicena;
3. Kako je u preregistracionoj fazi lekll bilo izlozeno manjc od 5000
ispitanika, mogle su biti uocene samo ncZcljenc rcakcije sa veeom
incidcncom ispoljavanja;
4. Najmanje 30000 pacijenata treba da bude na terapiji lekom, kako bi
ndeljenc rakcije cija jc ucestalost ispoljavanja I: 10000 bile uoccne;
5. Podaci 0 retkim ozbiljnim nezcljenim reakcijama, toksicnim efektill1i1
hronicnc terapije, primeni leka u posebnim kategorijama bolesnika (npr.
kod dece, starijih iIi tmdnica), iIi 0 interakcijama sa dmgim lekovima
cesto su nepotpuni iIi nisu uopste dostupni.
Postmarketinsko pracenje bezbednosti leka je od poscbnog znacaja za
uocavanje ozbiljnih, manje ucestalih nezeljenih reakcija, kao i neZeljenih
reakcija koje se ispoljavaju tek nakon dugotrajne primene leka (npr.
karcinogeneza), iIi su odlozene. Stoga, zdravstveni radnici treba da
prijavljuju ndeljene reakcije na lekove, jer na taj naCin mogu zastititi
zdravlje svojih pacijenata.

Kako se spontanim prijavljivanjem nezeljenih reakcija

mogu spreciti tragedije izazvane lekovima

Farmakovigilanca je potreb~l()bavez?lsvake zemlje

Postoje razlike uincilkfuci ispoljav"~njanezeijenih reakcija idnigih
problema prouzrokovanih' primenom lekovaizpledu raziiciti"h
zemalja/Razlozi za tomogubitisl~i:
.
1, ratiroita oboljepi!i'karakteristicna~Qdredeno podrucje i~licita
pi-ak~apropisivari}a lekova;
.....:":.
2,'genetski faktori;is~n.a,.ob.icaji ljudi;.
3 .razlicitprocesPfoizVQttilj~fsto utice n;ikvalitetisastav,lSlka;
4. razIikeu primeni leka, ~jucujuci terapij$lleindikacijei reZim
doziranja;
5. istovremena primena tradicionalnih i biljnib lekova,;kojjmogu
prouzrokovati specificne:' toksikoloske probleme, biloita se
primenjujusami, iii u kombinacijisadrugim Iek.ovilll(l;,
lnformacije prikupljene u leduoj zemrii:tr;~r.G~mlilproizvodaCa)
ne moraju biti relevantne za druge regiqne sVettl.jer se uslovi
primene leka razlikuju.

-/

Proslo je mnogo decenija od stavljanja u promet do otkrivanja stetnih

efekata aspirina na gastrointestinalni trakt i gotovo isto toliko do
prepoznavanja renalne toksicnosti fen acetin a pri njegovoj produzenoj
primeni. Da aminopirin moze da prouzrokuje agranulocitozu postalo je
jasno tek nakon 35 godina, a nekoliko godina je proslo do uspostavljanja
jasne uzrocno-posledicne povezanosti izmec1u primene talidomida i
razvoja fokomelije.
Zacetak razvoja farmakovigilance vezuje se za tzv. talidomidsku
katastrofil. Talidomid se u ranim 60-im godinama proslog veka
propisivao trudnicama za uspavljivanje i smanjenje mucnine. Mec1utim,
njegova primena je izazvala 10000 - 15000 slucajeva teske defom13cijc
udova (fokomelije) kod dece Cijc su majke uzimale ovaj lek.

Pracenje bezbednosti lekovau prometu je.od neprocenjivog znacaja

i kao orude za otkrivanje nefeljenih reakcija koje su posledica
. falsifikovanja ill neadekvatnog kvaliteta leka.

Posle talidomidske katastrofe mnoge zemlje su uspostavile sistem

pracenja bezbednosti lekova, u cilju omogucavanja ranog otkrivanja i
prevcncije moguCih morbiditeta i mortaliteta povezanih sa njihovom
primenom. Uspeh ovog procesa zavisi od ucesca zdravstvenih radnika u
prijavljivanju suspektnih nezeljcnih reakcija, narocito kada su u pitanju
novi lekovi .

Pracenje nezeljenih reakcija je vazan faktoru procesu obezbec1ivanja

dostupnosti efikasnih i bezbednih lekova pacijentima.

Primeri lekova koji su povuceni iz prometa kao rezultat spontanog

prijavljivanja ncZeljenih reakcija

'~~IT~3;[;<i~f~I{'"

. a~Je'i';;pl1vb~...ja;:

~-'c~ '='.c:cJJ-<.cX"",,'.',=:'~_ .,:li'~~m~ta:'c

__

-------L-- .1222:.._.
1975.]
___ nekrozajet.t:.e____ _19.8~_._,_...
1982.
I
,te..r:naftoksacil~L hemolit~c_~a".I1emij"..
1992.
1992.
i
, terfenadin
! fatalne srcane aritmije
"1985-.---.
1998 .
1997.
~ bromfe_Il<\k_ozbiljna h~patotoksi~~()st
potencijalno opasne
1998.
interakcije sa drugim
1997.
mibefradil
:
lekovima
i
;- rofeko~sl~' . Ii --in-farkt~;karda j1~99---'-T;o~~---'"
f-- ........ __....'....-c..::..::.:..:...+.

---~-~-

-'~----______t______---,,-

- - - - - - - - - - - - - - - - - ..

-j-

tV~'ldekO~~_] ~e:~~;;ft:~~:a~:ij~t-j= io'ol~=-- =_~0T~

Na osnovu infonnacija prikupljenih sistemom spontanog prijavljivanja

nczeljenih reakcija, odluceno je da se navedeni lekovi povuku iz prometa,
zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika pri njihovoj primeni. Toksicni
efekti nisu uoceni u toku prcdklinicke i klinicke faze razvoja leka.

Kako spontano prijavljivanje neieljenih reakcija moze

dovesti do promena poznatih informacija 0 bezbednosti
leka (u okviru Uputstva za pacijenta i Sazetka
karakteristika leka)
Postoje brojni primeri koji ukazuju na znacaj spontanog prijavljivanja
nezeJjenih reakcija za unapredenje infonnacija 0 lekovima koji se naJaze
u prometu (nova nezeljena dejstva, kontraindikacije, doziranje i nacin
primcne i drugo).
Na primer, ciklofosfamid se nalazio na trzistu mnogih zemalja dugi niz
godina. U januaru 200 I. godine, na osnovu saznanja dobijenih putem
spontanog prijavljivanja nezcljenih reakcija, u Sazetak karakteristika leka
i Uputstvo za pacijenta su uvrstena nova nezeljena dejstva, kao sto Sll
Stivcn-Dzonsonov sindrom i toksicna epidennalna nekroliza.
Losartan se nalazio na trzistu SAD od 1995. godine. Posle stavljanja lcka
promet otkrivene su neke nove neZeljenc rcakcije, kao 'ito su vaskulitis,
alergijska purpura, anafilakticki sok i anafilaktoidna reakcija, koje su
naknadno unete u Sazetak karakteristika leka i Uputstvo za pacijenta.
II

Levoftoksacin se nalazio u prometu u SAD od 1997. godine, a tek je u

februaru 2000. godine nezeljeno dejstvo ~ torsade de pointes dodato u
infonnacije 0 leku.

Zasto su zdravstveni ra4nici u najboljem poloZaju

za otkrivanje i prijavljivanje nezeljenih reakcija na
lekove
Efikasnost nacionalnog programa postmarketinskog pracenJa
bezbednosti lekova direktno zavisi od aktivnog ucesca zdravstvenih
radnika. Zdravstvcni radnici su, kroz svoju svakodnevnu kJinicku
praksu, u takvoj poziciji da mogu najlakse da identifikuju i prijavljuju
suspektne nezeljene reakcije na lekove.
Stoga, svi zdravstveni radnici (lekari, farmaceuti, stomatolozi,
medicinske sestre i ostali) prijavljivanje nezeljenih reakcij a na lekove
treba da shvate kao deo svoje profesionalne i moraIne odgovomosti.
Nezeljene reakcije treba prijavljivati i ouda kad ne postoje pouzdani
dokazi 0 uzrocno-posledicnoj povczanosti sa primenjenim lckom.

ublaZite tegobe i spasitezivote hiljada

pacijenta cineci jednu stvar:
PRIJAVITE SUSPEKTNE
NEZELJENE REAKCIJE
NALEKOVE

Kako prepoznati nezeljene r cije na lekove

S obzirom na to da nczeljene reakcije mogu imati iste fizioloske i
patoloske putev nru I ok [(ao i razliCite Icsti;ponekad je veoma
te ' 0 rnzl i k~v Ii nd Ijene r , ije od simptoma same bolesti.
Ie

Ie

i pri.hip moze biti odpom 'j u proceni moguce povezanosti

j n Leljene reakcije"

I:

1. Pro enl . da li j P cij l zaista prim nji\

propisani lek u
pc pl . n ~ dozi;
2. Provente da li'je n 1 lj na reakcija na koju sumnjate u 'ledila
n a n ~e primene lek ipazljivo prodiskLitujte i za eZite
nj p ijenta 0 nezeljenojreakciji;
dltrcmen. i period izmedu p . . Ik terapije lekomi
pojave nereljenog dogadaja;
..
4,Procenite s~pektnu nezeljenu reakcijupos le prestanka primene
leka ilismanjenja doze, i pratite S!.1c p ijenta. Ukoliko je
mogilce, zapocniteponovQ Sa primen m leka l pailjivo pratite
poilovnu pojaVu nezeljertog dogadaja;
5. procenite druge moguce uzroke (osim leka) koji su mogli da
.
prouzrokuju reakciju; .
6. Korjstjte najsavremenija saznanja iz literature i Iicnog,
prufc ionalnog iskustva u vezi sa primenom lekova i njihovim
nCldjellim reakcij<ifua. Za infonnacije 0 prij av ljenim nezeljenim
reakcijlHnana
N'
..
. .lekove mozete seobratiti
.
aClOna Inom centru za

farmakovigjlancu u. A'. 'cn ~i ii . za lekove i. medicin.skatsretdst\la

.. -TIl (jQ nosJOca d( ) I e za stavTjaoJe JeKa u prome za razlt!
. k ten'u
. 'k81 . ka;
..
Srbl
on( erenl. S'
azetakk ar
..
.
7. Prljavill: svakl.l stispekttru lleieljcou reakciju na lek odgovomom
!icu ia f:krnakovigilancu nosioca dozvole/proizvodaca Ieka iIi

dirfk:U1O NaciolIa;~om centru za farmakovigilancu Ag~ncije za

lekQve. i medisinska sredstva . rbije. .

./.,: .....

"'~. .

.--"> .. '-

Kako prijaviti neieljenu rcakciju na lek

.' Sta sve 'h-eba prijaviti';'

pel iii manj' godm )
'L 0 lira n njlh
u

njihovllozbilj

,; '"

., ~

e .

Prijavite prll I "enu; P VECANU

nczeljene r\.-ije na odr . 'j I k'. .

na 'flcz~IJ~rt"

Prij.
svesumnje
'
.
.
po I' It
INTFRAKCUA 1~' sa dru m 101m hranom iIi
Jjrehrambcnirnaditivima (ukljucujuCi biljnc prolz odt:; \ 1 I. ine,
mineralc i slicno);
.
Prijavitel1ezeljene rea ' ij "'~~' h:kove u vezisakat goriJama
odposcbnog zhacaja,kdoloSlj" zloup()trebaJekov~I1i primena
lekova u pcriodu trudne>C~ id9j~nja;
.'
'"
' . Prijavitc nezeljene reakcije u vezi sa
greskama

predoziranje~li'm ecliciris~im' ..
..

Prijavite izostanak efikasnosti lebili sumnju u kvalitetlek~.

. .,

Prijavljivanjc nezcljenih rcakcija sc vrsi popunjavanjcm Obrasca za

prijavljivanjc ncZcljcnih reakcija na Ick , koji sc moze nab na weh adrcsi
Agcncijc za Ickove i medicinska sredstva Srbijc: www.alims.sr.gov.yu .
kao i u Naciona lnom registru Iekova,
Popunjen obrazac sc moze dostaviti Agenciji za Ickove i mcdicinska
sredstva Srbije na jedan od sledecih nacina:
postom , na adresu: Agencija za Iekove i medicinska sredstva Srbije,
Vojvode Stcpe 458 , Beograd
tclcfaksom, na broj: 0 II! 395 II 30
dcktronskom postom (popunjen obrazac se saljc na
e-mail adrcsu : ncf@alims.sr.gov.yu)

Obrazac za prijavljivanje neZeljenih reakcija na lek sastoji se od

5 osnovnih delova:

OoPA3AU 3A DPl1JABJM1BAH,E HDKEJbEHHX PEAKUHJA HA llEK

!1IBClllf.l'1

,1,.;,;:P~'~',';~m, 1"-_JIv.u:1IOi

}(zr,<"

:~)o.",~

j ~:(~~:.;'" ~,,+c"<'~'u f'<"~~I";I~

f,..j'_'<I"(,

,i

J",,~,,~

I0

iC

;:~~,~!~:~,::;,~~~r'nYA(CH"

!~)JI""'H'''(+'U'''- ~n!'

"",~,",","

10

,f,."-("'''~lrr<'''''H''CT

[J 1',"""'''''o-.!.'l!'J ~,"'Ma""I~

10 ",,""~,
I

if]

I-kr"''''H

II. fTOnAUH 0 CYCOEKTHOM JlEKY

2U itA

,I~l,

V 1'1AhiUlii

liP!! IAIfl HAH)f-I

______________________ ' _ _ _ _ _ _ _ _ _ , _ _ _ _ _ _ _ _ _ " " ' _ ,_ _ _-j(lf,W-I
I; H,t.H,\l)!\\JIH'~Ij,1I

j"

~fil

'l[~"

11~'1l1!ltll'llMI1!kilrh:,

1'11HJ.llt\,\lJj-lIL

III nOf{AltH 0 HCTOBPEMEHO KOPUJIIl1EHHM JIEkORHMA

22 Ii( [()1lI'F"lFli' J H,['l!J)lLHHj ilFl\flflll IfIF"(W;,\llH)f, I'F,j-"iMH I1lYHiNdf,,\
'nc~!\"" "'.'1111,/1,"1' ~l ~'Hllf"'''I\ pcJ~'I"I" ,f

,1\'

~ll[IITYMfj

nl'lIMFIIF

"dH'''(.'1

I]HJ"llifiA \'TAII,~ (U"I'

IV OCfAJIH nOJIAl(H
2h llA.1HB H A;1PECA nKlH3fi(l1j.,".t{.A m.kA / flOCliOUA J{03BOJT3ACTIIIlJbA1LI; lTEJ{A Y nPOMrT:

24-<: ,IlAWi.1 KN1,o, JE 1J1"Oli3IK11}A'l t H()CHlJAU,UOJBOllE

:iA CIAflJ1A!-bE nrJ.:A Y IlPOMET J OiOH:10P ,OOhliO OBY fIPHlA'BY:

1.0(&

moo!' JlO;UATAKA

'Y ~~~A

Q ~lTffMYP'"

O~~!~H}1

:OOC"fNlO

IS.. aPCTA fU'ffiABE

I~O rJPIL'I
~rl( )j!AI

HE. Ifl-i<P()/'MAllf1f[ ,..tory /;HTl1 fIPW10.:+:f,Hl: HA

CJf1~'1U;'UJ

1. Podaci 0 izvestacu:
- ime i prezime
- kontakt telefon
- specijalnost
- potpis i datum

HM'fJlHA

Cn-'AHH CA 03HAKOM nWh.J, HA kUjE CF. O/I/-fOC/,'

H~~o)iiit 09yoa14\.1, al<:o /laM" II~K1-I u09a~u HI'90duajy - 9o",01l1/la)~ CaMO cy,wlbOJ Iill He-"'t1/1elIY p~IH(lJ,ujy.

HeKOl oa~ 'u 6Y9<: UinulHI9a uOUyltuUie oliprum~ - uoga~u -woiy 6uiiiu JHlI'lajHu;oil i5e;o6cgHY upu-wrny Jlel<ooa.

fIOmarbiITe nOIl)'H.eH oopa3al~ Ha ro~ Haselleny aJ..(pt:cy" HHC)' HIIIXOlUIH CB., 1l0aa1lH.

I
I
I

2. Podaci 0 pacijentu i nezeljenim reakcijama

Podaci 0 pacijentu:
- inicijaJi (sifra pacijenta)
- driava
- datum rodenja
- telesna masa
- pol
Podaci 0 nezeljenim reakcijama:
- vreme pojave nezeljene reakcije
- dijagnozaJsindrom nezeljene reakcije
- opis reakcije (opisati razvoj reakcije, ukljucujuci relevantna ispitivanja
i laboratorijske nalaze)
- ishod nezeljene reakcije (oznaciti jedno od sledeceg: smrt; ukljucena
ili produzena hospitaJizacija; trajno ostecenje iii invalidnost; zivotna
ugrozenost; kongenitalna anomalija; oporavak; nepoznato)
3. Podaci 0 suspektnom leku:
- naziv (zasticen naziv leka, INN, oblik i jaCina)
- rezim doziranja
- nacin primene leka
- indikacije
- pocetak i kraj primene leka
- ukupno vreme primene leka
- da Ii su reakcije prestale nakon obustave leka (oznaCiti jedno od
sledeceg: da; ne; nepoznato)
- da Ii su se reakcije pojavile posle ponovnog davanja leka (oznaciti
jedno od sledeceg: da; ne; nepoznato)

4. Podaci 0 istovremeno primenjivanim lekovima:

- naziv (zasticen naziv Ieka i ime proizvodaca, INN, oblik i jaCina)
- rezim doziranja
- nacin primene leka
- indikacija
- datum pocetka i prekida primene leka
- druga relevantna stanja (drugi nalazi, alergije, trudnoca, itd.)
5. Ostali podaci:
- naziv i adresa proizvodaca Iekalnosioca dozvolc za stavljanje leka u
promet
- broj serije Icka
- datum kada jc proizvodac/nosilac dozvole ZR stavljanje leka u prometl
sponzor dobio ovu prijavu (ukoliko Agenciji prijavu proslectuje
proizvoctac leka, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet iii
sponzor klinicke studije)
- dahlm dostavljanja prijave Agenciji
- izvor podataka (oznaciti jedno od sledeceg: klinicka studija;
zdravstveni radnik; literatura; ostalo)
- kod klinickc studije navesti broj protokola, broj odobrenja i naziv
- vrsta prijave (oznaciti jedno od sledeceg: prva; naredna)
Dodatne iniormacijc mogu biti prilozene na narednoj strani obrasca
prijave sa oznakom polja na koje se odnose.
Popllnjen obrazac se proslectllje Agenciji na gore naveden nacin. Nemojte
odustajati ako Yam neki podaci nedostaju - dovoljna je samo sllmnja na
nezeljenu reakciju.