Kontracepcija

e-teaj za magistre farmacije

Dr.sc. Petra Turi, mag.pharm

Hrvatska ljekarnika komora u suradnji s
Bayer HealthCare
Sponzorirano od strane Bayer HealthCare

SADRAJ:
POVIJEST KONTRACEPCIJE

MENSTRUACIJSKI CIKLUS
FOLIKULARNO (PREOVULACIJSKO) RAZDOBLJE
OVULACIJSKO RAZDOBLJE
LUTEALNO (POSTOVULACIJSKO) RAZDOBLJE.

4
5
5
5

NEFARMAKOLOKE METODE KONTRACEPCIJE

POVREMENO SUZDRAVANJE

6
6

METODE BARIJERE:

KONDOMI
KONDOM ZA ENE
DIJAFRAGMA
CERVIKALNA KAPA
STERILIZACIJA

8
8
8
9
9

FARMAKOLOKA KONTRACEPCIJA
SPERMICIDI

9
9

HORMONALNA KONTRACEPCIJA

ORALNA HORMONSKA KONTRACEPCIJA

Sastav i oblik oralnih kontraceptiva
Mehanizam djelovanja oralnih kontraceptiva
Nain primjene oralnih kontraceptiva
Izbor oralnog kontraceptiva
Indikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva
Nuspojave oralnih kontraceptiva
Kontraindikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva
Interakcije oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima
TRANSDERMALNI (NALJEPCI) FLASTERI
KONTRACEPTIVNI VAGINALNI PRSTEN
KONTRACEPTIVI DUGOTRAJNOG DJELOVANJA KOJI SE APLICIRAJU INJEKCIJOM ILI INPLANTACIJOM
Injektibilni
Subkutani progestinski implantanti
INTRAUTERINI ULOAK
HITNA KONTRACEPCIJA

9
10
13
14
15
17
18
19
25
31
32
32
33
33
34
35

PEARL INDEKS

36

ZAKLJUAK

37

PRIKAZ SLUAJA

38

LITERATURA:

39

POVIJEST KONTRACEPCIJE
Kontracepcijske metode postoje koliko i ljudski rod. Najstariji pisani dokument o prevenciji
neeljene trudnoe datira jo iz 2700.-te godine prije Krista, a pronaen je u Kini. Drugi
zapisi o kontracepcijskim metodama iz 1850. godine prije Krista pronaeni su u gradu Petra
napisani na egipatskom papirusu poznatom kao Kahun papirus. Sve stare civilizacije grka,
rimska, islamska i dr. opisuju metode kontrole zaea koje se baziraju na primjeni ekstrakata
biljaka, masti, metoda barijere i coitus interruptus (1).
Kontracepcija ili sprjeavanje nastanaka neeljene (neplanirane) trudnoe obuhvaa itav niz
metoda. Meu metodama barijere najstarija ilustracija kondoma od ivotinjskog crijeva stara
je vie od 3 000 godina. Navodi se i upotreba sredstava poput krokodilskog i slonovog izmeta,
meda, sode bikarbone, morskih spuvi natopljenih vinskim octom i drugo. Od oralnih
sredstava za kontracepciju, oduvijek su se koristile najrazliitije mjeavine trava: timijan,
bijela vrba, metvica, glog, cimetovac, kiica, kopitnjak, pelin, arnika i druge. Neke od njih
sluile su kao abortivi.
U XIII. stoljeu dominiraju religijska uvjerenja koja spreavaju zadiranje u zaee i planiranje
obitelji. Posljednjih desetljea religijska uvjerenja se prilagoavaju civilnim stavovima, a na
raspolaganju je sve vie razliitih metoda kontrole zahvaljujui napretku medicine. Planiranje
obitelji izuzetno je vano, a ovisi o specifinosti kulture i ekonomskoj situaciji u pojedinim
zemljama svijeta, religiji, te edukaciji. Kontracepciju treba shvatiti kao ljudsko pravo na
izbor, te metodu za ouvanje zdravlja majke i djeteta kao i odgovorno roditeljstvo koje je
izuzetno vano za dobrobit budue generacije (1).
Kontracepcija u dananje vrijeme obuhvaa sve metode koje imaju za cilj izbjei neeljenu
(neplaniranu) trudnou, a dijelimo ih na nefarmakoloke (periodina apstinencija, metode
barijere, sterilizacija) i farmakoloke metode (spermicidi, hormonalna kontracepcija) (2).
Unato brojnim poznatim metodama kontracepcije, prema rezultatima svjetskih istraivanja,
smatra se da je oko 31% trudnoa u generativnoj dobi ena neplanirano, to predstavlja veliki
socio-ekonomski i potencijalno zdravstveni problem. Budui da niti jedna od danas poznatih
metoda nije 100% pouzdana i u potpunosti sigurna, u odabiru je kljuna savjetodavna uloga
zdravstvenih djelatnika ukljuujui farmaceute koji e pomoi parovima da odaberu za njih
najprikladniju metodu (2).
Pri izboru metode vano je biti informiran o njenim prednostima i nedostacima, moguim
popratnim efektima, djelotvornosti, zatiti od spolno prenosivih infekcija, te o pravilnom
3

nainu upotrebe, imajui u vidu dob, zdravstveno stanje, uestalost spolnih odnosa, te osobne
stavove i uvjerenja korisnika.
Da bi se mogla provesti kontracepcija nuno je dobro poznavati fiziologiju menstruacijskog
ciklusa.

MENSTRUACIJSKI CIKLUS
Menstruacijski ciklus zapoinje prvom menstruacijom menarhe u dobi od 12.-14. godine i
ponavlja se sve do menopauze (oko 50-te godine ivota). Prosjean menstruacijski ciklus traje
287 dana, a zapoinje i zavrava prvim danom menstruacije (menstrualnim krvarenjem).
Menstruacijski ciklus regulira se na razini mozga (hipotalamus i hipofiza - otputanje
hormona), jajnika (gametogeneza i
stvaranje

spolnih

hormona)

te

maternice (promjene vrata i sluznice

maternice

tijekom

ciklusa).

Hipotalamus stimuliran adrenalinom i

noradrenalinom izluuje mali peptid
gonadotropin

otputajui

hormon

(GnRH) koji vezanjem na receptore

gonadotropnih stanica prednjeg renja
hipofize potie sintezu gonadotropnih
folikul

hormona:
hormona

(FSH)

stimulirajueg
luteinizirajueg

hormona (LH). GnRH se izluuje u

kratkim skokovima (pulsativno) svakih
60-90 minuta, to onda uzrokuje
pulsativnost FSH i LH. Skokovitost
GnRH

stvara

meusobnom

se

hipotalamusu

Slika 1. Kontrola luenja spolnih hormona

reakcijom

neurotransmitera i neuromodulatora: dopamina, endorfina, GABA-e i acetilkolina. FSH

stimulira stvaranje estrogena u granuloza stanicama Graafovog folikula u jajnicima dok LH
stimulira stvaranje estrogena iz androgenih prekursorskih molekula u teka stanicama jajnika.
Oba hormona utjeu na ovulaciju i potiu proizvodnju spolnih hormona u jajnicima. Spolni
hormoni jajnika su estrogeni (estradiol, estron i estriol) - dominantni hormon 1. faze ciklusa,
4

progesteron - dominantni hormon 2. faze ciklusa i androgeni (androstendion i testosteron) prekursori estrogena. Tijekom ciklusa hormoni jajnika alju povratne informacije u mozak,
odnosno djeluju na hipofizu i hipotalamus mehanizmima povratne sprege (Slika 1) (2-4).
Menstruacijski ciklus se moe podijeliti na folikularno (preovulacijsko), ovulacijsko i lutealno
(postovulacijsko) razdoblje.
Folikularno (preovulacijsko) razdoblje zapoinje prvim danom menstruacije, a zavrava
sazrijevanjem jajne stanice i ovulacijom. Unutar prva 4 dana menstruacijskog ciklusa razina
FSH raste, te potie folikule da rastu i razvijaju se. Izmeu 5. i 7. dana jedan od folikula
postaje dominanatan i kasnije rupturira oslobaajui oocitu. Granuloza stanice folikula se
ubrzano dijele pod utjecajem FSH i LH, te sintetiziraju i oslobaaju estrogene i inhibin to
uzrokuje negativnom povratnom spregom inhibiciju hipotalamike sekrecije GnRH i
adenohipofizne sekrecije FSH. Estrogen potie daljnje sazrijevanje folikula, zadebljanje
sluznice maternice u smislu proliferacije, promjene vrata maternice: otvaranje ua, obilnije
stvaranje cervikalne sluzi, koja je prozirna i elastina (fenomen paprati pri ovulaciji), te alje
povratnu informaciju u mozak o zbivanjima na razini jajnika (Slika 2) (2-4).
Ovulacijsko razdoblje se dogaa izmeu 10. i 16. dana ciklusa prije sljedee menstruacije.
U trenutku kad koncentracija estrogena dosegne odreenu razinu, hipofiza pojaano izluuje
hormon LH (i neto manje FSH) te ovaj skok u izluivanju dovodi do sazrijevanja folikula i
ovulacije. Ovulacija se deava 24-36 sati nakon to je koncentracija estradiola dosegla svoju
vrnu vrijednost. Po ovulaciji, osloboena oocita putuje kroz jajovod gdje moe biti oploena
i transportirana do maternice gdje e se izvriti implantacija (Slika 2) (2-4).
Lutealno (postovulacijsko) razdoblje. Nakon rupture folikula i oslobaanja jajne stanice,
folikul se, pod utjecajem LH, pretvara u uto tijelo te sintetizira progesteron, dominantan
hormon ove faze. Progesteron i estrogen sinergistiki djeluju na transformaciju endometrija i
pripremu za implantaciju. Dominira progesteron koji potie razvoj sekrecijskog endometrija,
a uz to je i termogenian, pa je to razdoblje praeno poveanjem temperature za 0,5C. Zbog
visokih vrijednosti progesterona, estrogena i inhibina, smanjuje se razina LH i FSH, a
inhibiran je i GnRH kako se ne bi stvarali novi folikuli. Ukoliko uslijedi oplodnja humani
korionski gonadotropin (hCG) prevenira regresiju utog tijela i stimulira kontinuiranu
produkciju estrogena i progesterona sve do vremena kada e tu funkciju preuzeti placenta (68. tjedan trudnoe). Ako ne doe do oplodnje, uto tijelo degenerira uz pad produkcije

progesterona to izaziva menstrualno krvarenje. Niske vrijednosti estrogena i progesterona na

kraju ove faze omoguuju rast FSH i poetak novog ciklusa (Slika 2) (2-4).

Slika 2. Prikaz histologije jajnika, endometrija, tjelesne temperature te promjene razine

hormona tijekom menstruacijskog ciklusa

NEFARMAKOLOKE METODE KONTRACEPCIJE

POVREMENO SUZDRAVANJE
Zasniva se na praenju vremena ovulacije i plodnog razdoblja, te na suzdravanju od spolnih
odnosa u to vrijeme. Potrebna je poduka od strane strunjaka i samokontrola oba partnera, te
dobro poznavanje i redovitost menstruacijskog ciklusa. Uinkovitost ove metode, ukoliko se
pravilno primjenjuje je relativno visoka, a bazira se na pravilnom promatranju odreenih
indikatora poput: mjerenja bazalne temperature, praenja cervikalne sluzi (Billingsova

metoda) i primjene Ogino-Knausove metode. Prirodna kontracepcijska metoda najuinkovitija

je kada se koriste i kombiniraju svi indikatori (2,3).

Temperatura tijela raste nakon ovulacije. Mjerenjem bazalne temperature svako jutro
prije ustajanja, a nakon minimalno 6 sati sna, uvijek u isto vrijeme, obinim i uvijek
istim toplomjerom (najbolje u ustima) moe se utvrditi vrijeme nastupa ovulacije u
ene. U prvoj fazi bazalna tjelesna temperatura je nia (ispod 36,6C), a u drugoj fazi
zbog poviene razine progesterona, nakon ovulacije, bazalna tjelesna temperatura je
via za 0,5C (36,6-37,2 C) i ostaje tako poviena tijekom cijele druge polovice
ovulacijskog ciklusa. Neplodno, sigurno razdoblje poinje tek kad je poviena
temperatura ustaljena tri dana. Ova metoda zahtjeva apstinenciju ili koritenje neke
druge metode kontracepcije od 1. dana menstruacije do 3. dana uzastopno poviene
temperature.

Billingsova metoda bazira se na promjeni u koliini cervikalne sluzi tijekom ciklusa.

Na poetku i na kraju ciklusa, prije i poslije menstruacije, sluzi nema ili je oskudna,
gusta ljepljiva ili mutna. Neposredno prije ovulacije produkcija sluzi se poveava te
postaje bistrija, a pri ovulaciji sluz slii bjelancu jajeta, elastina je i rastezljiva. Plodni
dani obiljeeni su obilnom, bistrom i elastinom sluzi, pet dana prije i tri dana nakon
ovulacije. Preporuuje se apstinencija od pojave prvih znakova sluzi nakon
menstruacije do 4. dana nakon dana najvee elastinosti sluzi (slika 3).

Slika 3. Prikaz Billingsove metode

Ogino-Knausove metode. Ogino je zakljuio da je druga faza ciklusa stabilna te da

ovulacija prethodi sljedeoj menstruaciji uvijek 12-16 dana. Da bi metoda bila
pouzdana, potrebno je individualno pratiti duljinu ciklusa tijekom 12 mjeseci i odrediti
najkrai i najdulji ciklus. Nije prikladna za ene s izrazito neredovitim ciklusima.
Prema Knausu, prvi plodni dan izraunava se po formuli najkrai menstrualni ciklus u
danima (minus) 17. Zadnji plodni dan izraunava se po formuli najdulji menstrualni
ciklus u danima (minus) 13.

U svrhu kontracepcije u novije vrijeme se za odreivanje termina ovulacije koriste i testovi za

odreivanje plodnih dana koji su dostupni u ljekarnama. Baziraju se na kombinaciji ovih
metoda poput mjerenje bazalne temperature uz odreivanje LH pomou trakica u urinu
(PrimaTime, Clearblue Ovulation Test), odnosno koncentracije estrogena u osuenoj slini
(MaybeBaby).
Prednost metode suzdravanja je: izostanak fizikih nuspojava, dobra uinkovitost ako se
slijede upute, a nisu ukljueni hormoni niti mehanika sredstva (2,3).

METODE BARIJERE:
Kondomi su zbog njihovog svojstva da tite od trudnoe i spreavaju prijenos spolno
prenosivih bolesti najpopularniji kontraceptivi. Uglavnom su od lateksa, koji je nepropustan
za viruse ali postoje i prirodni od janjeeg crijeva koji su propusniji. Kada se kondomi
upotrebljavaju uz druge metode barijere njihova sigurnost raste, osim u sluaju kada se
upotrijebe uz vaginalne pripravke bazirane na mineralnom ulju ukljuujui losione i
lubrikante, pa se preporua upotreba lubrikanata na bazi vode. Dostupni su za kupnju i
upotrebu, te su prihvatljive cijene.
Kondom za ene poliuretanska navlaka koja se umee u rodnicu. Sa svake je strane
savitljivi prsten koji kondom dri na mjestu. Zatvoreni dio kondoma prekriva vrat maternice,
a otvoreni se stavlja na ulaz u rodnicu. enski kondom bolje titi od spolno prenosivih bolesti
nego muki kondom.
Dijafragma je gumena ili silikonska fleksibilna naprava u obliku kupole koja se umee u
vaginu prije snoaja i blokira prolaz spermija prekrivajui cerviks. Najefikasnija upotreba
dijafragme je u kombinaciji sa spermicidnim sredstvom. Spermicidi zbog lubrikantnih
svojstava takoer poboljavaju prianjanje. Dijafragma mora ostati postavljena najmanje 6 sati
nakon snoaja. Uljni lubrikanti nisu prikladni jer mogu izazvati oteenje dijafragme. S

obzirom da se radi o mehanikom sredstvu neeljene nuspojave su vrlo male. Nije

preporuljiva za upotrebu kod osoba s uestalim uroinfektima.
Cervikalna kapa gumena ili silikonska kapica koja je manja od dijafragme i prekriva samo
vrat maternice. Manje je pouzdana od ostalih kontracepcijskih metoda, napose u ena koje su
ve imale djece zbog moguega iskrivljenja vrata maternice nakon poroda.
Uinkovitost ovisi o tome koliko se paljivo koriste. Dijafragme i kapice imaju uinkovitost
92 do 96 % (2,3).

STERILIZACIJA
Sterilizacija predstavlja kirurku metodu kontracepcije za mukarce (vazektomija) ili ene
(podvezivanje jajnika). Ova metoda je najdjelotvornija, trajna ali ireverzibilna. Ne preporua
se mlaim osobama i zakonski je regulirana.

FARMAKOLOKA KONTRACEPCIJA
Farmakoloka kontracepcija obuhvaa spermicide i hormonalne pripravke (tableta za
peroralnu primjenu the pill,flasteri za transdermalnu primjenu, depo injekcija za
intramuskularnu primjenu, intrauterini uloci, vaginalni prsten, subkutani implantat).

SPERMICIDI
Dostupni su u kremama, pjenama, gelovima, spuvama i sl., a sadre esto octoksinol,
menfegol, benzalkoni-klorid ili nonoksinol-9 kao kemijski surfaktant koji unitava zidove
stanice spermija i na taj nain djeluje kao barijera koja spreava ulaz spermija kroz cerviks.
Spreavaju neeljenu trudnou, ali ne spreavaju irenje spolno prenosivih bolesti. Preesta
upotreba moe izazvati mikrotraume u vaginalnoj sluznici, alergijske reakcije, te iritaciju (2).

HORMONALNA KONTRACEPCIJA
ORALNA HORMONSKA KONTRACEPCIJA
Kontracepcijska tableta ili popularno pilula u uporabi je od 1960. godine. 2009. godine
proglaena je najveim farmaceutskim izumom u posljednjih 150 godina. Hormonalni
kontraceptivi predstavljaju najpouzdaniju metodu reverzibilne kontracepcije. Njihov sastav,
doziranje i uporaba varira, to dovodi do razliitih stopa rizika, nuspojava, kontraindikacija i
interakcija. Vano je istaknuti kako je prije propisivanja oralnih kontraceptiva potrebno
detaljno uzimanje anamneze i konzultacija s lijenikom na temelju ega lijenik procjenjuje

moe li ena uzimati kontracepcijske pilule ili ne. Na taj nain rizik upotrebe oralnih
kontraceptiva svodi se na minimum.
Sastav i oblik oralnih kontraceptiva
Oralna kontracepcija koja se danas koristi sadri otprilike pet puta niu razinu hormona u
odnosu na prve oralne kontraceptive. Na taj nain su rizici od primjene, kao i nuspojave bitno
smanjeni, dok je kontraceptivni i nekontraceptivni pozitivan uinak ostao ouvan. Svi
dananji preparati za oralnu hormonsku kontracepciju u svom sastavu imaju sintetske
estrogene i gestagene (Tablica 1.) (5,6).
Estrogeni: Estradiol je najpotentniji prirodni estrogen i glavni je estrogen koji se sintetizira u
jajnicima, meutim brza metabolika razgradnja i deaktivacija u crijevima i jetri predstavlja
prepreku u njegovu koritenju u sklopu oralne hormonske kontracepcije. Danas se iz tih
razloga upotrebljavaju sintetski estrogeni: etinilestradiol i estradiol-valerat. Veina preparata
danas sadri 20, 30 ili 35g etinilestradiola, te se smatra niskodoziranima. U prodaji jo
postoje kontraceptivi koji sadre 50 g etinilestradiola, tzv. visokodozirani, a s njihovom
primjenom se povezuju najvie rizici krvoilnih bolesti i nastanak simptoma nepodnoenja
(munina, napetost dojki) (2,3,7).
Gestageni: Sintetski progesteroni se nazivaju gestageni ili progestini. Budui da su
posljednjih godina tip i doza estrogena uglavnom uniformni u svim oralnim kontraceptivima,
sastav gestagenske komponente odreuje razlike izmeu kontraceptiva. Gestageni koji se
upotrebljavaju u sastavu oralnih hormonskih kontraceptiva nastaju iz testosterona
(norgestimat,

dezogestrel,

gestoden,

levonorgestrel),

progesterona

(dienogest,

ciproteronacetat, klormadinon) ili spironolaktona (drospirenon). Oralni kontraceptivi koji

sadre novije progestine (dezogestrel, norgestimat, drospirenon ili gestoden) nazivaju se i
oralni kontraceptivi tree generacije. Ti kontraceptivi imaju utjecaj na poboljanje stanja koe
kod srednje do blae izraenih akni. Drospirenon je najsliniji prirodnom progesteronu, pa
ima manje simptoma nepodnoenja od drugih gestagena. Pokazuje antimineralokortikoidnu i
antialdosteronu aktivnost u odnosu na levonorgestrel, pa ne utjee na poveanje tjelesne
teine. Navedeni efekti nisu do kraja potvreni (2,3,7).
Veina preparata koji danas postoje na tritu spada u jednofaznu oralnu hormonsku
kontracepciju, te sadre jednake koliine estrogena i progestina u pilulama. Viefazini
(bifazini i trifazini) pripravci sadre varijabilne koliine estrogena i progestina, a pokazale
su se efikasnima uz primjenu manjih mjesenih doza hormona. Cochranova usporedba
10

uinkovitosti i podnoljivosti trifazinih i jednofazinih kontraceptiva pokazuje podjednaku

uinkovitost, ali manje krvarenja izmeu ciklusa i manje amenoreja kod uzimanja trifazinih
kontraceptiva. Samo progesteronska pilula se primjenjuje u osoba kod kojih je primjena
estrogena kontraindicirana (venska tromboembolijska bolest, puenje, starija dob), a
uinkovitost je poput kombiniranih pripravaka s 20-30g etinilestradiola.
Tablica 1. Oralni hormonski kontraceptivi registrirani u Hrvatskoj

TRG.NAZIV

ESTROGEN

PROGESTIN

Cilest

etinilestradiol

0,035 mg

norgestimat

0,25 mg

Lindynette 20, 30,

Logest

etinilestradiol

0,02 mg
0,03 mg

gestoden

0,75 mg

Yasmin
Palandra
Rosanne

etinilestradiol

0,03 mg

drospirenon

3 mg

Yaz (24/4)
Linatera
Rosanelle

etinilestradiol

0,02 mg

drospirenon

3 mg

Qlaira (26/2)

estradiol-valerat

Jeanine

etinilestradiol

0,03 mg

dienogest

2 mg

Belara

etinilestradiol

0,03 mg

klormadionon

2 mg

Novynette

etinilestradiol

0,02 mg

dezogestrel

0,15 mg

Trinovum

etinilestradiol

0,035 mg

noretisteron

Triquilar

etinilestradiol

levonorgestrel

Leona

etinilestradiol

0,03 mg;
0,04 mg;
0,03 mg
0,02 mg

levonorgestrel

0,5 mg;
0,75 mg;
1 mg
0,05 mg;
0,075 mg;
0,125 mg
0,10 mg

*Diane 35,
*Bellune 35
Cerazette
Dezogestrel Sandoz

etinilestradiol

0,035 mg

ciproteronacetat

2 mg

dezogestrel

0,075 mg

dienogest

*primarna indikacija hiperandrogena stanja

11

Kontracepcijske tablete dolaze u navedenim pakiranjima (Slika 4.).

21 tableta - tablete se uzimaju kroz 21 dan, a zatim slijedi 7 dana bez pilule. S novim
pakiranjem se zapoinje 8. dan bez obzira da li je krvarenje prestalo ili jo traje.

24 tablete - smanjuje se broj dana bez tableta, poeljno je kod ena u kojih se javljaju
simptomi ovisni o menstruacijskom ciklusu.

28 tableta 21 tableta sadri hormone, a 7 tableta sadri neaktivnu tvar (placebo), 24

tablete sadre hormone, a 4 placebo (reim 24/4) ili 26 tableta sadre hormone, a 2
placebo (reim 26/2). Placebo tablete slue za zadravanje kontinuiranosti uzimanja
tableta.

84 tablete - pilule koje produuju ciklus (extended regime) su pilule s reimom

kontinuirane kombinacije, pa je broj pilula s hormonom povean na 84, nakon ega
slijedi 7 dana pauze (reim 84/7), a takav nain primjene omoguuje redukciju
menstrualnih ciklusa na 4 godinje. Postoji i 365/0 reim, gdje je menstrualno
krvarenje jednom godinje.

Slika 4. Prikaz pakiranja oralnih hormonskih kontraceptiva

12

Pilule koje sadre samo progestin uzimaju se 28 dana i mogu izazvati nepredvieno krvarenje.
Da bi se sauvao kontraceptivni efekt nuno ih je kroz tih 28 dana uzimati u priblino isto
vrijeme. U sluaju kanjenja veeg od tri sata potrebno je kroz iduih 48 sati koristiti neku
dodatnu kontracepcijsku metodu npr. metodu barijere. Te pilule ne blokiraju u potpunosti
ovulaciju, pa su mogue vanmaternine trudnoe (8,9).
Danas su najvie u primjeni kombinirani hormonski oralni kontraceptivi (Tablica 1.).
Mehanizam djelovanja oralnih kontraceptiva
Oralni hormonski kontraceptivi djeluju centralno i periferno. Centralni uinak se oituje u
prevenciji ovulacije inhibicijom sekrecije gonadotropina na razini hipotalamusa i hipofize.
Progestini smanjuju frekvenciju izluivanja GnRH iz hipotalamusa, ime se i smanjuje
odgovor hipofize, te posljedino smanjuje pulsirajue izluivanje LH. Estrogenska
komponenta oralnog kontraceptiva inhibira sekreciju FSH na razini hipofize tijekom
folikularne faze te tako prevenira selekciju i rast dominantnog folikula, dok gestagenska
komponenta inhibira pojavu vrka LH i tako prevenira ovulaciju. Periferni uinak se oituje u
atrofiji endometrija, gustoi cervikalne sluzi, motilitetu uterusa i funkciji jajnika. Gestagenska
komponenta ima uinak na endometrij, cervikalnu sluz te vjerojatno i na motilitet uterusa i na
funkciju jajovoda. Stvara se atrofini endometrij koji nije kvalitetan za implantaciju. S
produljenom uporabom kombinirane pilule endometrij se progresivno stanjuje i postaje
atrofian. Reducirana je i vaskularizacija, a stvara se manje uterotonika i vazoaktivnih
prostaglandina, to moe biti objanjenje za oskudnija i manje bolna menstrualna krvarenja.
Isto tako smanjeno je stvaranje glikogena u lijezdama to daje manje energije potrebne za
preivljavanje blastocite. Cervikalna sluz, pod utjecajem gestagena, postaje gua, oskudnija
te manje rastezljiva, to onemoguuje transport spermija. Gestageni vjerojatno djeluju i na
motilitet uterusa, ali i na sekreciju i peristaltiku unutar jajovoda, ometajui transport jajaaca i
spermija. Estrogenska komponenta stabilizira endometrij te poveava uinak gestagena
poveavajui koncentraciju intracelularnih progesteronskih receptora, to je omoguilo
smanjivanje doze gestagena u piluli (2,7).
Gestageni imaju afinitet vezanja i za druge steroidne receptore. Ovisno o molekuli iz koje su
izvedeni (progesteron ili testosteron) gestageni mogu imati afinitet vezanja za androgeni
receptor, to za posljedicu moe imati androgeni ili antiandrogeni uinak.

13

Tablica 2. Interakcija gestagena sa steroidnim receptorima

AFINITET VEZANJA ZA RECEPTORE

Progestinski

Androgeni

+
++
+
++
+
++
+
+
+
++
++

+/+/+/+
+/+/+/-

progesteron
drospirenon
ciproteron acetat
levonorgestrel
norgestimat
noretisteron acetat
desogestrel
gestoden
dienogest
trimegeston
medroksiprogesteron
acetat

Anti-

Anti-

androgeni

mineralokortikoidni

+/+
+
+
+/-

+
+
+/+/+/-

Glukokortikoidni

+/+/+/+

++ snaan uinak; + uinak; +/- zanemariv uinak; - nema uinka

Molekule

koje

su

sline

prirodnom

progesteronu

mogu

kompetitivno

inhibirati

mineralokortikoidni receptor, a neki derivati 17-hidroksiprogesterona i testosterona mogu

imati glukokortikoidni uinak. Dakle, uinak gestagena ovisi o njihovoj interakciji sa
steroidnim receptorom to je prikazano u Tablici 2.
Uz kontracepcijski uinak, hormonski oralni kontraceptivi imaju i metabolike uinke, koji
ovise o dozi, sastavu i potentnosti koritenih steroida. Oralni kontraceptivi mogu izazvati
promjene ponaanja i depresiju, imati androgeni uinak, neeljeni uinak na jetru,
koagulacijski sustav, lipoproteine plazme te metabolizam ugljikohidrata (7).
Nain primjene oralnih kontraceptiva
ene uobiajeno zapoinju uzimati oralne kontraceptive nekoliko tjedana nakon poroaja, po
prestanku dojenja ili po zavretku menstruacije. Postoji nekoliko naina zapoinjanja
uzimanja oralnih kontraceptiva. Uobiajeno je da se uzimanje zapoinje prvog dana
menstruacije, a kontracepcijsko djelovanje se u tom sluaju oituje ve u prvom ciklusu
uzimanja tableta. Drugi nain zove se start nedjeljom, a uzimanje poinje prve nedjelje
nakon poetka menstruacije. Poznata je takoer metoda brzog poetka, kada ena poinje
uzimati pilulu odmah nakon pregleda kojim se potvrdi da nema kontraindikacija i da nije
aktualno trudna. U tom sluaju ena mora jo 7 dana koristiti drugu vrstu kontracepcije, te
mora biti upozorena da e menstruacija kasniti (9-10).

14

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji hormonalne kontraceptive koji sadre estrogen

treba izbjegavati 21 dan nakon poroda zbog poveane sklonosti trombozi (10). Isto tako
preporua se izbjegavati kombinirane hormonske kontraceptive u prvih 6 tjedana dojenja iza
poroda i to zbog mogueg utjecaja hormona na dijete, kakvou i koliinu mlijeka. U oba
sluaja mogu se koristiti pilule s progestinom. Vrlo esto se dogaa da ena ne popije pilulu u
priblino isto vrijeme ili da ju zaboravi popiti to zahtjeva opetovanu dodatnu edukaciju kako
bi se izbjegla neeljena trudnoa. Ukoliko ena uzima pilulu s niskim dozama 20-30 g
etinilestradiola jedna proputena pilula moe biti dovoljna da doe do ovulacije. Preporuka je
da ako se to dogodi treba postupiti na slijedei nain:
1. Ako se to dogodilo u prva tri tjedna potrebno je popiti pilulu to je prije mogue.
Mogue je sutradan popiti dvije pilule, a da se osigura kontraceptivni efekt kroz 7
dana treba koristiti i dodatnu metodu kontracepcije
2. Ako su zaboravljene dvije uzastopne pilule tijekom prva dva tjedna potrebno je kroz
idua dva dana uzeti po dvije pilule, te nastaviti regularnu dozu uz koritenje rezervne
kontracepcije do kraja ciklusa
3. Ako su dvije pilule izostavljene tijekom treeg tjedna nastavlja se uzimati po jedna
pilula uz koritenje dodatne kontracepcije kroz 7 dana i odmah poeti uzimati novo
pakiranje uz izostavljanje perioda bez pilula. Ukoliko doe do snoaja unutar 5 dana
od preskoene doze, preporua se hitna kontracepcija, te poeti uzimati novo
pakiranje.
4. Ako se izostave tri pilule treba prekinuti uzimanje i poeti s novim pakiranjem.
Dodatna kontracepcija nuna je dok se ne popije 7 pilula.
Tijekom prva dva ciklusa tijelo ene navikava se na nove razine hormona, to u nekih ena
izaziva nuspojave kao to su munina i eventualno pojava krvarenja razliitog intenziteta. U
veine ena te nuspojave prolaze nakon tri mjeseca uzimanja kontraceptiva dok perzistiraju
samo u manjeg broja ena (9,10).
Izbor oralnog kontraceptiva
Izbor oralnog kontraceptiva zasniva se na sadraju hormona, vrsti pakiranja i drugim
istovremeno prisutnim zdravstvenim okolnostima. Kod zdravih ena kontraceptivi izbora su
oralni kontraceptivi koji sadre 35g ili manje etinilestradiola, te manje od 0,5 mg gestagena.
Manje doze danas se sve vie preporuuju radi povezanosti doze hormona i neeljenih
nuspojava (2,9).
15

Mlade ene, adolescentice s tjelesnom teinom do 50 kg, ene starije od 35 godina i one u
perimenopauzi mogu imati manje nuspojava s oralnim kontraceptivima koji sadre 20-25 g
etinilestradiola, dok ene koje tee vie od 72 kg mogu uz niske doze oralnih kontraceptiva
imati nekontraceptivni uinak, pa je za njih primjerenija doza od 35-50 g etinilestradiola.
Kod izrazito obilnih menstrualnih krvarenja trebalo bi koristiti kontraceptive s 50 g
etinilestradiola dok kod kratkih i oskudnih krvarenja kontraceptive od 20 g etinilestradiola.
Kontraceptivi koji sadre < 50 g etinilestradiola prihvatljivi su u ena koje tijekom
generativne dobi ne pue. Takvi kontraceptivi u ena koje su u perimenopauzi mogu
poboljatit denzitet kosti, reducirati vaskularne simptome i rizik od raka ovarija, dok
kardiovaskularni rizik perzistira (2,9).
Preferiraju se monofazini pripravci jer su laki za uzimanje i kontrolu menstrualnog ciklusa.
ene koje imaju uestale migrene, srane bolesti, koje su preboljele tromboembolijski
incident, one starije od 35 godina ukoliko su puai, te one koje imaju poremeaj u
metabolizmu masti trebaju odabrati progestinske pilule.

Svjetska zdravstvena organizacija je dala upute i klasifikaciju medicinskih stanja za uporabu

oralnih kontraceptiva. Postoje etiri kategorije, koje su prikazane u Tablici 3. (10).
Tablica 3. Upute i klasifikacija medicinskih stanja za uporabu oralnih kontraceptiva prema Svjetskoj
zdravstvenoj organizaciji

Kategorija 1

nema ogranienja za

anamneza gestacijskog dijabetesa, varikozne vene,

koritenje oralnih

blage glavobolje, anamneza zdjeline upalne bolesti,

kontraceptiva

spolno prenosive bolesti, vaginitis, benigna bolest

dojke, obiteljska anamneza karcinoma dojke
endometrija ili jajnika, hepatitis, miomi, anamneza
ektopine trudnoe, pretilost, bolesti titnjae

Kategorija 2

stanja u kojih prednosti od

pojava jakih glavobolja nakon uvoenja oralne

koritenja oralnih

hormonske kontracepcije, dijabetes bez vaskularnih

kontraceptiva nadmauju

komplikacija, krvni tlak od 140/100 do 159/109,

teoretski ili dokazani rizik

karcinom cerviksa, obiteljska anamneza

hiperlipidemije i infarkta miokarda

Kategorija 3

Stanja u kojih teoretski ili

period krai od tri tjedna nakon poroda, dojenje,

dokazani rizici nadmauju

puenje manje od 15 cigareta dnevno kod ena

16

prednosti uzimanja oralnih

starijih od 35 godina, preboljeli karcinom dojke bez

kontraceptiva

povrata bolesti zadnjih pet godina, koritenje drugih

RELATIVNE

lijekova koji mogu pojaati ili smanjiti djelovanje

KONTRAINDIKACIJE

oralne hormonske kontracepcije, postojanje unih

kamenaca, debljina (BMI-indeks tjelesne mase vei
od 35 kg/m2), nerazjanjeno krvarenje iz genitalnih
organa

Kategorija 4

Stanja neprihvatljivog

Tromboembolijske i cerebrovaskularne bolesti,

zdravstvenog rizika uz

infarkt miokarda, kongenitalna hiperlipidemija,

oralne kontraceptive

nedijagnosticirana krvarenja, oteenja jetrenih

APSOLUTNE

funkcija, o estrogenima ovisne neoplazme, trudnoa

KONTRAINDIKACIJE

Indikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva

Osim kontracepcijskog uinka, oralni kontraceptivi imaju i itav niz nekontracepcijskih
koristi (2,7,9-11).
ZATITNI UINCI ORALNIH KONTRACEPTIVA

Smanjena vjerojatnost nastanka karcinoma. Djeluju protektivno smanjujui

incidenciju raka endometrija, raka ovarija (ak i u ena s pozitivnom obiteljskom
anamnezom) i raka crijeva.

Ciste na jajnicima - reducirana je incidencija ovarijalnih cista, te smanjena

mogunost ektopine (vanmaternine) trudnoe.

Benigne bolesti dojke - smanjena je incidencija fibroadenoma dojke i cisti u dojkama.

Oralni kontraceptivi ne djeluju protektivno na rak dojke, ali nije uoeno niti poveanje
rizika od njegova nastanka. I dalje se smatra da je glavni rizik od nastanka raka dojke
prisustvo gena BRCA1 i BRCA2.

Osteoporoza dugotrajno koritenje oralnih kontraceptiva odgaa nastanak

osteoporoze i pada mineralne gustoe kostiju.

TERAPIJSKI UINCI ORALNIH KONTRACEPTIVA

Kontrola menstrualnog ciklusa - koritenje kontrolirane ciklike doze hormona

omoguuje dobru kontrolu menstruacijskog ciklusa. Obilna menstrualna krvarenja kao
17

i iregularna krvarenja mogu izazvati znaajan gubitak krvi i deficit eljeza.

Uzimanjem kombiniranih oralnih kontraceptiva smanjuje se obilnost krvarenja (za oko
60-70%), ciklus postaje redovit i predvidiv, smanjuju se grevi i premenstrualne
tegobe. Drospirenon osobito umanjuje predmenstrualno nakupljanje tekuine i
ublaava psihosomatske (depresija, anksioznost) i predmenstrualne tegobe.

Endometrioza i miomi -

oralni kontraceptivi usporavaju napredovanje i povrat

endometrioze i mioma (dobroudni tumori maternice)

Akne - Kontraceptivi koji sadre vie estrogena mogu biti uinkoviti pri regulaciji
produkcije sebuma, to moe smanjiti pojavu akni, a osim toga smanjena je i
dlakavost. Kako progestin ima suprotni efekt za postizanje tog cilja vano je uzimati
kontraceptiv s vie estrogena ili onaj koji sadri progestin niske androgene aktivnosti
(ciproteron acetat, dezogestrel, norgestimat ili drospirenon).

Nuspojave oralnih kontraceptiva

Primjena hormonalnih kontraceptiva u nekih ena ima neeljene nuspojave kao to su:
munina, glavobolja, napetost dojki, promjena tjelesne teine, krvarenje unutar ciklusa, umor
te promjena raspoloenja (2,3,7,12). ene koje koriste oralne kontraceptive svakako moraju
biti upoznate s moguim nuspojavama uzimanja kako bi ih na vrijeme mogle prepoznati. Oko
30 % ena ima nuspojave, meutim one su minorne i prestaju unutar prva tri mjeseca
koritenja oralnih kontraceptiva. U manje od 5% ena nuspojave ne nestaju. U tablici 4. su
prikazane nuspojave povezane s estrogenskom i gestagenskom komponentom oralnog
kontraceptiva.
Tablica 4. Nuspojave oralnih kontraceptiva

NUSPOJAVE POVEZANE S
ESTROGENOM
munina, povraanje, mastalgija,
intermenstruacijsko krvarenje, edem
promjene serumskih proteina

blage i prolazne glavobolje;

pogoranje migrene

poveanje krvnog tlaka

povean rizik venske
tromboembolijske bolesti
rak dojke i cerviksa

NUSPOJAVE POVEZANE S
PROGESTERONOM
akne, hirzutizam (androgeni uinak androgen-like progestini)
nepravilni menstrualni ciklus (tokasta i
intermenstruacijska krvarenja)
rizik izazivanja infarkta miokarda
(progestini smanjuju HDL-kolesterol) i
cerebrovaskularne bolesti povean uz
puenje i pacijentice >35 god.
kolestatska utica i pruritus
depresija

18

Intermenstruacijsko krvarenje se javlja u oko 15-25% ena, te predstavlja najeu nuspojavu

oralnih kontraceptiva. Nastaju zbog postepenog stanjenja sluznice maternice uslijed uzimanja
hormona. ea su u ena koje pue, a mogu biti i rezultat preskakanja tableta. U sluaju da
krvarenja ne prestanu unutar tri mjeseca potrebno je obratiti se lijeniku. Izostanak krvarenja
se javlja ukoliko je primijenjena doza hormona preniska, pa je rast sluznice maternice
nedovoljan da bi dolo do njenog ljutenja i krvarenja. ene kod kojih doe do zadravanja
tekuine trebale bi koristiti preparate s najniom dozom estrogena ili one koji sadre
drospirenon koji potie eliminaciju vode iz organizma. Ako se javi munina kao nuspojava,
savjetuje se uzimanje kontraceptiva naveer uz obrok ili prije spavanja, te koritenje najnie
doze estrogena. Akne se kod ena javljaju zbog pojaanog stvaranja ili pretjerane osjetljivosti
lijezda lojnica na muke spolne hormone. U tih ena treba paziti na gestagensku komponentu
u oralnom kontraceptivu (progestin niske androgene aktivnosti). Poznato je da pad
koncentracije estrogena izaziva migrenski tip glavobolje. Zbog toga je za takve ene izbor
pripravak kod kojeg je period bez pilule krai, a vrijednosti estrogena zadnjih dana uzimanja
manja. Takav sluaj je zabiljeen u 6-12% ena. Prema nekim istraivanjima zabiljeena je
suhoa ronice posebno ako nose kontaktne lee, ta nuspojava objanjava se promjenom u
zakrivljenosti ronice i smanjenom luenju suza. Opisane su i druge tegobe poput retinalnih
vaskularnih incidenata, te smetnji vida i prepoznavanja boja. Kod nekih ena zabiljeeno je
izrazito depresivno raspoloenje uz smanjene vrijednosti piridoksina (B6 vitamin) tijekom
uzimanja oralnih kontraceptiva, pa je u tih ena indicirana nadomjesna terapija. Koritenje
kontracepcijskih tableta moe dovesti do smanjenja spolne elje, nastajanja suhoe rodnice, te
smanjene lubrikacije. U tom sluaju savjetuje se ili promjena vrste kontracepcijske tablete,
upotreba ovlaivaa rodnice ili druga metoda kontracepcije (12).

Kontraindikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva

Trudnoa i dojenje. Sluajno uzimanje pilula u vrijeme trudnoe nije indikacija za prekid
iste, obzirom da nikada nije dokazan tetan utjecaj oralnih kontraceptiva na razvoj ploda.
Svjetska zdravstvena organizacija ne preporuuje koritenje kombiniranih oralnih
kontraceptiva u prvih est tjedana nakon poroda, te kod dojilja. Zapoinjanje koritenja oralne
hormonske kontracepcije u roku od est tjedana po porodu ak i ako se ne doji nije primjereno
jer je u organizmu jo uvijek poveana sklonost pretjeranom zgruavanju krvi koje se dodatno
moe potencirati koritenjem oralne hormonske kontracepcije. Neke studije sugeriraju da
19

kombinirani oralni kontraceptivi mogu smanjiti koliinu majinog mlijeka, ali bez utjecaja na
rast dojenadi (9,10).
Krvoilne bolesti. Infarkt miokarda odnosno srani udar, bolest koronarnih arterija, modani
udar i komplicirana bolest sranih zalistaka apsolutne su kontraindikacije za koritenje oralne
hormonske kontracepcije. Kardiovaskularne bolesti mogu nastati kao posljedica uinka
hormona na uglavnom na vene, ali i na arterije. Uinci na vene oituju se pojavom venske
tromboembolije koja se javlja kao duboka venska tromboza u nogama, pluna embolija ili
tromboza drugih vena kao to su mezenterine, hepatine ili retinalne. Preboljena
tromboembolijska bolest je apsolutna kontraindikacija za oralne hormonske kontraceptive.
Takoer svaku bolest, bila akutna ili kronina (na primjer kongestivna bolest srca, umjetni
srani zalisak, bubrena dijaliza, izraen sistemski lupus eritemadotes), koja se moe
zakomplicirati trombozom, treba smatrati kontraindikacijom za koritenje oralne hormonske
kontracepcije. Proirene vene nisu kontraindikacija za koritenje oralne kontracepcije. Da bi
se smanjio rizik tromboze, doza estrogena u kombiniranim oralnim kontraceptivima postupno
je smanjena tijekom godina.
Mehanizam nastanka kardiovaskularnih bolesti kao posljedica arterijskog uinka u korisnica
oralnih kontraceptiva prije svega je tromboza, uvjetovana estrogenom, pa se preferira uporaba
niskodoznih oralnih kontraceptiva. Uinak oralnih kontraceptiva na arterije rezultira pojavom
infarkta miokarda, isheminog ili hemoraginog modanog udara i tromboze mezenterine ili
retinalne arterije. U ena s nepovoljnom razinom i odnosom lipida i lipoproteina u serumu
takoer postoje podaci o poveanom broju infarkta miokarda. Sintetski progestin smanjuje
razinu serumskog HDL-a, poveava razinu serumskog LDL-a, te smanjuje razinu ukupnog
kolesterola i triglicerida u serumu, dok estrogen ima sposobnost uklanjanja LDL-a i poveanja
razine HDL-a, te utjee na porast razine ukupnog kolesterola i triglicerida u serumu.
Levonorgestrel u trofaznoj kontracepcijskoj piluli ne utjee znaajnije na razinu HDL-a i
LDL-a, dok visoka doza levonorgestrela u monofaznoj kombinaciji uzrokuje porast razine
LDL-a te pad razine HDL-a. Monofazni oralni kontraceptivi s desogestrelom imaju povoljan
uinak na lipoproteinski profil. Oralni kontraceptivi s trofaznim norgestimatom i gestodenom
imaju povoljan uinak na odnos LDL-a i HDL-a. ene s kontroliranom dislipidemijom mogu
uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive niskih doza uz redovite kontrole, dok ene s
nekontroliranom dislipidemijom i drugim rizinih faktorima kao to su koronarna bolest,
dijabetes, hipertenzija, pozitivna obiteljska anamneza, puenje i slino trebaju odabrati neku
drugu metodu kontracepcije. Stoga njima treba davati oralnu hormonsku kontracepciju samo
20

ako su dobrog zdravlja i bez znaajnih rizinih faktora za kardiovaskularne bolesti

(hipertenzija, migrena s aurom, diabetes mellitus s vaskularnim promjenama i puenje).
ene koje pue imaju povean rizik (3-4 puta) za razvoj kardiovaskularnih bolesti ako
uzimaju oralne kontraceptive. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji stav je da ene
starije od 35 godina ukoliko pue 10-15 cigareta dnevno ne bi trebale uzimati kombinirane
hormonalne kontraceptive. ini se da je najvei doprinos riziku pojave modanog udara i
infarkta miokarda upravo puenje. Tromboksan je jaki vazokonstriktor i poveava agregaciju i
adhezivnost trombocita, a puenje pojaava njegov uinak. Razina prostaciklina, koji ima
suprotno djelovanje tromboksanu, ne mijenja se u puaica koje ne koriste oralnu hormonsku
kontracepciju, ali reducirana je u puaica koje koriste. Infarkt miokarda u tih ena nije
posljedica ateroskleroze nego tromboze (9,13-14).
Hipertenzija - je faktor rizika za infarkt miokarda i modani udar i poveava rizik za
modani udar 310 puta, a za infarkt miokarda pet puta. Kombinirani hormonalni
kontraceptivi koji sadre manje od 35 g estrogena uzrokuju mali porast tlaka. Visokodozna
oralna kontracepcija ipak potie razvoj hipertenzije u oko 5% korisnica. Mehanizam kojim
kontraceptivi mogu utjecati na promjenu krvnog tlaka je uinak na renin-angiotenzinaldosteron sustav, koji se oituje porastom angiotenzinogena u plazmi, skoro osam puta u
odnosu na normalnu razinu. Uz redovite kontrole ukoliko je tlak blago povien ne treba
odustajati od kontracepcije. Ukoliko je porast tlaka znaajniji po prekidu terapije tlak e se
regulirati kroz 3-6 mjeseci. Krvni tlak iznad 160/100 mmHg apsolutna je kontraindikacija za
koritenje oralne hormonske kontracepcije. ene koje boluju od povienog krvnog tlaka
ukoliko su puai ne bi trebale uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive. ene koje za
lijeenje tlaka uzimaju kalij tedee diuretike, ACE-inhibitore te antagoniste aldosterona
mogu imati poviene vrijednosti kalija u serumu ako istovremeno koriste oralne kontraceptive
koji imaju antialdosteronska svojstva (Yasmin). Progesteronski pripravci i depo
medroksiprogesteron acetat ne pokazuju poveanje tlaka kao nuspojavu niti poveavaju
vaskularni rizik kod ena s normalnim ili povienim tlakom, pa je u tom sluaju bolji izbor.
Noviji progestini poput drospirenona, s antimineralokortikoidnim diuretikim uinkom manje
utjeu na povienje krvnog tlaka. U ena s blagom i kontroliranom hipertenzijom koje su
mlae od 35 godina te u onih koje nisu pretile i nemaju poremeaj masnoa moe se davati
niskodozirna oralna hormonska kontracepcija (14).

21

Tromboza - Incidencija tromboflebitisa dubokih vena se poveava ovisno o dozi estrogena.

Pripravak koji sadri 20-35 g poveava opasnost 3-4 puta. Opasnost se poveava s porastom
koncentracije estrogena kojemu se pripisuje utjecaj na promjene u normalnoj koagulaciji krvi
kao to su poveana agregacija trombocita, poveanja imbenika zgruavanja osobito VII i X
i smanjenje aktivnosti antitrombina III. Nejasan je uinak progestina, poglavito u pripravcima
s niskim dozama kombiniranih hormona gdje je incidencija tromboembolije takoer poviena,
a to ih ini nedovoljno sigurnima. Rizik je najvei u prvoj godini uzimanja. Objanjenje
moe biti da razliiti progestini razliito djeluju na osjetljivost aktivacije proteina C koji je
endogeni antikoagulans. Provode se istraivanja radi objanjenja te pojave. Nastanak
trombova se moe sprijeiti prethodnim DNK testiranjem. U pojedinim sluajevima zna se
dogoditi da ginekolozi propisuju recept, bez ikakvih ili nedovoljnih pretraga kojima bi se
selektiralo tko moe, a tko ne smije piti kontraceptive. Uz DNK test koagulacije sasvim se
pouzdano utvruje ima li netko predispoziciju za poremeaj koagulacije, a samim time i rizik
od konzumacije oralnih kontraceptiva. U praksi se to gotovo ne obavlja, a uzimanje
hormonske kontracepcije do pet puta poveava rizik stvaranja krvnih ugruaka. Za ene s
genskom predispozicijom taj je rizik povean oko 32 puta. Potreban je oprez i pri koritenju
svih drugih vrsta hormonske terapije.
Kombinirani hormonalni kontraceptivi svakako su kontraindicirani kod ena koje su
preboljele tromboembolijsku bolest, koje su due vremena imobilizirane, za vrijeme dok
uzimaju antikoagulanse, za one koje boluju od povienog tlaka, dijabetesa s vaskularnim
komplikacijama i u onih koje su imale kardiovaskularni incident.
Utjecaj hormonske kontracepcije na mehanizme kardiovaskularnih bolesti prikazuje Slika 5.

22

Slika 5. Uinak estrogena i progestina na mehanizme kardiovaskularnih bolesti

U apsolutne kontraindikacije za primjenu oralnih hormonskih kontraceptiva ubraja se i

dugotrajna imobilizacija pod to spada kirurki zahvat koji traje dulje od dva sata, potreba
mirovanja dulje od dva dana, imobilizacija donjih ekstremiteta, let zrakoplovom u trajanju
duem od osam sati. Kod planiranih operativnih zahvata treba prekinuti uzimanje oralne
hormonske kontracepcije i ne nastavljati primjenu tijekom jednog mjeseca nakon velikog
operativnog zahvata. Kod bilo koje bolesti koja zahtijeva dulje mirovanje treba obavijestiti
lijenika o koritenju oralne hormonske kontracepcije i prekinuti s njenim koritenjem (14).
Karcinomi. Niz istraivanja je provedeno radi utvrivanja utjecaja kombiniranih oralnih
kontraceptiva na incidenciju malignih tumora. Utvreno je da imaju protektivni uinak na
23

razvoj malignoma uterusa i ovarija. Rizik za razvoj karcinoma dojke istraivan je kroz brojne
studije, a rezultati pokazuju da taj rizik moe biti smanjen, povean ili bez utjecaja. enama s
postojeim karcinomom dojke ova metoda kontracepcije se ne preporua, dok prema
Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji ene koje su lijeile karcinom dojke, a prolo je vie od
pet godina u kojima nije bilo recidiva smiju koristiti oralnu hormonsku kontracepciju ukoliko
druge metode nisu dostupne ili podnoljive, naravno uz redovite kontrole (2,10).
Zabiljeena je vea incidencija karcinoma cerviksa, ali se to moe objasniti nezatienim
spolnim odnosima. Glavnu uzronu ulogu na karcinom grlia maternice cerviksa ima
infekcija humanim papiloma virusom (HPV), meutim neke studije su pokazale da se pod
utjecajem estrogena i progestina moe poveati ekspresija odreenih gena HPV-a i stimulirati
proliferacija stanica vrata maternice kao odgovor na poticaj hormon ovisnog elementa
virusnog genoma i kroz receptor posredujue mehanizme. Tumori jetre opisani su kod ena
koje uzimaju oralne kontraceptive, a prevaliraju adenomi iako su opisani i maligni tumori.
Benigni i maligni tumori, aktivna bolest i oteena funkcija jetre. Niskodozirna oralna
hormonska kontracepcija ne dovodi do nastanka benignih i malignih tumora jetre, niti
oteuju funkciju zdrave jetre, ali moe ubrzati rast postojeih tumora jetre. ene kod kojih je
jetrena funkcija smanjena uslijed aktivne bolesti jetre slabo razgrauju estrogene, to
posljedino dovodi do povienja razine estrogena u krvi a time i veeg rizika za nastanak
nuspojava. Kod kroninog hepatitisa (hepatitis B ili C), primjena oralnih kontraceptiva je
dozvoljena u sluaju da nema simptoma, a jetreni testovi su normalni ili blago povieni.
Potrebna je kontrola jetrenih testova svaka tri mjeseca na poetku, potom jednom godinje.
Ako se jetreni testovi pogoravaju treba prekinuti s koritenjem oralne hormonske
kontracepcije.
Benigni tumori jetre, ukljuujui i hepatocelularni adenom, arine nodularne hiperplazije i
jetrene hemangiome povezani su sa enskim spolnim hormonima, trudnoom, te uporabom
oralnih kontraceptiva. Ove pojave su rijetke u mladih ena (2).
Migrena s neurolokim simptomima. Migrenske glavobolje este su u ena tijekom
generativne dobi. Vie studija pokazalo je da su ene s migrenom kada uzimaju kombinirane
hormonalne kontraceptive sklonije riziku modanog udara posebno one s aurom. Te ene ne
bi trebale koristiti takvu kontracepciju, kao niti one koje imaju i neuroloke simptome poput
sljepila, povraanja, iskrenja pred oima ili razvijaju migrenu tijekom koritenja kontracepcije
to je indikacija za prekid terapije. ene koje imaju migrene, ali bez neurolokih simptoma i
24

nemaju dodatnih rizinih faktora za modani udar (poput dobi vie od 35 godina, hipertenzije,
puenja) mogu koristiti oralnu hormonsku kontracepciju uz nadzor. Nemigrenozne glavobolje
nisu kontraindikacija za koritenje kontracepcije. ene koje pate od migrene s aurom
definitivno trebaju izbjegavati kontracepcijska sredstva koja sadre estrogen. Kombinirana
hormonska kontracepcija kod migrena bez aure se treba ograniiti na one ene mlae od 35
godina koje ne pue i inae su zdrave (2,15).
Diabetes mellitus. U zdravih ena kombinirani hormonski kontraceptivi ne utjeu znaajno
na metabolizam inzulina, glukoze i glukagona ili je taj utjecaj vrlo blag. Prema nekim
istraivanjima progestin moe imati utjecaj na mikrovaskularne komplikacije kod ena s
dijabetesom tip I. ene s dijabetesom uz komplikacije kao to su nefropatija, retinopatija i
neuropatija ne bi trebale koristiti taj vid kontracepcije (2).
uni kamenci. Oralni kontraceptivi mogu poveati incidenciju unih kamenaca. Estrogen
poveava saturaciju kolesterola u ui (2).
Sistemski lupus. Kontracepcija je izuzetno vana kod ena koje boluju od sistemskog lupusa
jer trudnoa za njih predstavlja veliki zdravstveni rizik. Kombinirani hormonski kontraceptivi
trebaju se izbjegavati u ena sa sistemskim lupus eritematodesom uz antifosfolipidna antitijela
i/ili vaskularne komplikacije. U tim sluajevima bolje je odabrati progestinske kontraceptive
(2).
Alergijske reakcije. Alergijom se smatra preosjetljivost na komponente koje se koriste u
proizvodnji tableta, kao to su laktoza i razliite boje. ene s intolerancijom laktoze ili
celijakijom trebaju pomno proitati uputu o lijeku za sluaj da su neki od inaktivnih sastojaka
tableta oni koje ne smiju uzimati. Budui da su doze tih sastojaka vrlo male, moe se pokuati
uzimanje oralne hormonske kontracepcije ali se u sluaju pogoranja osnovne bolesti mora
odustati.
Interakcije oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima
Interakcijom hormonskih oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima moe doi ili do
poveanja ili smanjenja djelovanja kontraceptiva, ili do poveanja ili smanjenja djelovanja
lijeka s kojim se ulazi u interakciju. Konani rezultat ovisi o tipu interakcije, ali i o
individualnim varijabilnostima svakog pojedinca. Interakcije lijekova mogu rezultirati
promjenama farmakodinamike ili farmakokinetike (16).

25

Farmakodinamske interakcije se javljaju zbog utjecaja jednog lijeka na djelovanje drugog

lijeka:

sinergijom,

poremeajem

antagonizmom, promjenom

balansa

elektrolita

ili

u transportnom

indirektno.

Na

primjer,

mehanizmu
drospirenon

lijeka,
zbog

antimineralkortikoidnog uinka moe dovesti do hiperkalijemije, te se ne smije primjenjivati

istodobno s lijekovima koji povisuju koncentraciju kalija, kao to su ACE inhibitori,
antagonisti AT-2 receptora, nestereoidni protuupalni analgetici, kalij-tedei diuretici te
heparin. Djelotvornost antihipertenziva, hipolipemika, antidijabetika i antikoagulansa moe
biti smanjena uz istovremenu primjenu oralnih kontraceptiva koji imaju suprotni uinak. U
ovakvim sluajevima lijek se primjenjuje tek kad struna osoba procijeni kako prednost
istodobne terapije nadmauje rizik primjene i nije dostupna druga prihvatljivija metoda
kontracepcije (16).

Farmakokinetske interakcije javljaju se tijekom procesa apsorpcije, distribucije,

metabolizma ili eliminacije. Individualna varijabilnost farmoakokinetike estrogena i
progestagena je znaajna i treba ju uzeti u obzir pri odabiru oralnog kontraceptiva (Slika 6).
Bioraspoloivost kontracepcijskih hormona predstavlja koliinu hormona potrebnu da se
ostvari kliniki uinak, a prije svega ovisi o apsorpciji i metabolizmu. Lijekovi poput smola
koje veu une kiseline, antacida, inhibitora protonske pumpe, antagonista histaminskih H2receptora koji mijenjaju kiselost eludca, te antibiotika irokog spektra koji utjeu na crijevnu
mikrofloru mogu uvelike utjecati na apsorpciju hormona. Konjugirani etinilestradiol izluuje
se putem ui, cijepa u crijevima djelovanjem bakterija, te reapsorbira, pa na djelatnu
koncentraciju znatno utjee poremeaj u motilitetu crijeva i kvaliteta crijevne mikroflore.
Zbog toga proljevi ili uzimanje antibiotika (ampicilin, tetraciklin) mogu utjecati na
djelotvornost kontraceptiva. ene bi trebalo informirati o takvoj moguoj nuspojavi koja
teoretski moe smanjiti efikasnost kontraceptiva iako je o tome u literaturi opisano tek
nekoliko sluajeva (16).
Tijekom prvog prolaza kroz jetru metabolizira se 60% oralno primijenjenog etinilestradiola
(EE), a time samo 40% postaje bioraspoloivo, dok bioraspoloivost progestagena varira
(Slika 6.). Neki hormoni se unose u neaktivnom obliku (prolijekovi), pa se tako mestranol
metabolizira u EE; desogestrel u etonogestrel; norgestimat dijelom u levonorgestrel i etinodiol
diacetat u noretisteron. Interakcije u distribucijskoj fazi znaajne su za lijekove koji se u
visokom postotku vezuju za proteine plazme (> 90%). U ovoj fazi estrogeni ulaze u
interakciju s egzogenim i endogenim kortikosteroidima, gdje pojaavaju njihov sistemski
26

uinak poveavanjem razine kortizol vezujueg globulina i smanjivanjem klirensa nevezanog

kortikosteroida.

Slika 6. Farmakokinetika etinilestradiola (EE) i progestagena.

Nakon metabolizma, konjugati etinilestradiola i nepromijenjeni etinilestradiol, konjugati

estrogena i metaboliti progestagena se izluuju u u, te se oslobaaju u tanko crijevo.
Konjugati se ne mogu apsorbirati iz tankog crijeva i izluuju se u stolicu, meutim dio
konjugata se u debelom crijevu pod utjecajem hidrolitikih enzima crijevnih bakterija
oslobaa, ponovno resorbira i odlazi u krvotok. Na kraju svog cirkuliranja izluiti e se u
mokrai. Stupanj reapsorpcija etinilestradiola putem enterohepatike cirkulacije varira meu
pojedincima. Kod istodobne primjene lijekova koji utjeu na enterohepatiku cirkulaciju,
poput irokospektralnih antibiotika preporua se dodatna metoda kontracepcije. Jedan od
predloenih mehanizama ove interakcije je prekid enterohepatike cirkulaciju estrogena, kao
rezultat smanjene bakterijske flore u probavnom sustavu kao posljedice antibiotika.
27

Standardne informacije o lijekovima i baze podataka interakcija i dalje izdaju upozorenja o

mogunosti neuspjeha oralne kontracepcije kod ena kojima su propisani rifampicin,
grizeofulvin, penicilini, tetraciklini i metronidazol. Savjetuju se dodatne metode kontracepcije
za vrijeme i sedam dana nakon zavretka antibiotske terapije, posebice kod epizoda
povraanja i proljeva uzrokovanih antibioticima (16).
Mikrosomalni enzimi ukljueni u metabolizam kontracepcijskih hormona nalaze se u jetri i
stanicama crijevne sluznice. Znaajne interakcije nastaju kada se istovremeno s oralnim
kontraceptivima primjenjuju inhibitori ili induktori CYP3A4 enzima. U skladu s tim
istodobnu primjenu inhibitora i induktora CYP3A4 s oralnom kontracepcijom treba
izbjegavati kad je god to mogue. Gospina trava je uvrtena na popis zbog poveanja
intraciklusnog krvarenja, koje moe dovesti do smanjenog uinka kontracepcije, te poveanog
rizika trudnoe. Indukcija mikrosomalnih enzima poveati e metabolizam, a time smanjiti
kontraceptivni uinak i rezultirati neeljenom trudnoom (Tablica 5.). Kliniki znaajnije
interakcije su one s antifungalnim lijekom grizeofluvinom, antibiotikom poput rifampicina i
antiepilepticima. Opisana je farmakokinetika interakcija s rifampicinom i griseofluvinom
gdje je dokazano da je pri istovremenom uzimanju efikasnost oralnih kontraceptiva smanjena.
Istodobno uporaba rifampicina i oralnih kontracepcijskih tableta moe dovesti do probojnog
krvarenja i poveanog rizika trudnoe. Ti problemi najvjerojatnije e se dogoditi s
formulacijama koje sadre nisku dozu estrogena (manje od 35 g etinilestradiola). Nadalje,
kada je primjena neizbjena treba koristiti dodatnu ili neku drugu vrstu kontracepcije (16).
Oralni kontraceptivi ulaze u iroke interakcije s antiepilepticima. Ovisno o antikonvulzivnoj
terapiji i kontracepcijskoj metodi, interakcija ukljuuje smanjenje uinkovitosti kontracepcije
i posljedinu trudnou i/ili poveanu aktivnost napadaja. Indukcijom CYP450 izoenzima
mnogi antiepileptici poveavaju metabolizam i potencijalno kompromitiraju kontracepcijsku
uinkovitost. Isto tako, kontraceptivi mogu utjecati na uinkovitost antiepileptika jer potiu
aktivnost glukuronoziltransferaze. Antikonvulzivi (fenobarbital, karbamazepin i fenitoin)
induciraju metabolizam estrogena i progestina, te na taj nain smanjuju kontraceptivni efekt
oralnih kontraceptiva, a to je izuzetno vano znati budui su neki antikonvulzivi kao fenitoin
teratogeni, pa je za te ene efikasnost kontraceptiva izuzetno vana. Iako veina ena s
epilepsijom koje ele zatrudnjeti i odrati kontrolu nad tonino kloninim napadajima,
mogu roditi zdravu djecu, fetalna izloenost odreenim antikonvulzivima, osobito valproinoj
kiselini (> 800 mg/dan), tijekom prvog tromjeseja povezana je i s dva do tri puta poveanim
rizikom kongenitalnih anomalija. Topiramat takoer moe sniziti razine estrogena, a

28

mehanizam nije poznat. Antiepileptici poput valproine kiseline, vigabatrina i lamotrigina ne

interferiraju s metabolizmom estrogena (16).
Tablica 5. Lijekovi koji smanjuju koncentraciju i uinkovitost oralnih kontraceptiva

Skupina lijekova

Antiepileptici

Antibiotici
Antiretroviralni

Lijek

karbamazepin
okskarbamazepin
fenobarbital
fenitoin
pirimidon
etosukcimid
topiramat
lamotrigin
rifampicin
inhibitori proteaze ritonavir
inhibitori reverzne transkriptaze efavirenz

Hitna
kontracepcija

ulipristal acetat

Gastrointestinalni

inhibitori protonske pumpe

antacidi
antagonisti H2-receptora
grizeofluvin
bosentan
modafinil
aprepitant
sugammadex
gospina trava (Hypericum perforatum)

Antifungalni
Drugi

Biljni

Vrsta interakcije

Indukcija enzima

Indukcija enzima
Indukcija i inhibicija
enzima
Indukcija enzima
Antagonist
progesteronskog
receptora
Poveanje pH
eluanog soka
Indukcija enzima
Indukcija enzima

Vezanje hormona
Indukcija enzima

Ako su citokrom P-450 enzimi inhibirani, metabolizam drugih lijekova moe biti smanjen to
potencijalno dovodi do poveane toksinosti i nuspojava. Lijekovi navedeni u Tablici 6.
djeluju na poveanje koncentracije hormona.
Tablica 6. Lijekovi koji poveavaju koncentraciju hormona inhibicijom enzima

Skupina lijeka

Lijek

Antibiotici

eritromicin

Antifungalni

flukonazol, itrakonazol,vorikonazol, ketokonazol

Antiretroviralni

inhibitori proteaze atazanavir

29

Imunosupresivi

takrolimus

NSAIDs

etorikoksib

Statini

atorvastatin, rosuvastatin

Oralni kontraceptivi mogu utjecati na druge lijekove. Plazma koncentracije nekih lijekova
mogu se poveati ili smanjiti s istodobnom primjenom oralne hormonske kontracepcije
(Tablica 7). Ovisno o prirodi interakcije i klinikom uinku moe se javiti potreba za
prilagodbom doze. Serumske razine lamotrigina smanjuju se istodobnom primjenom oralnih
kontraceptiva. Lamotrigin ima poveani klirens zbog smanjene glukuronidacije te podaci
prikazuju poveanu uestalost napadaja u ena sa smanjenim razinama lamotrigina nakon
pokretanje oralne hormonske kontracepcije, a poveanje razine lamotrigina tijekom tjedna bez
tablete poveava incidenciju nuspojava to sugerira da porast razine lamotrigina moe biti
kliniki vaan. Uinci drugih skupina lijekova takoer mogu biti pod utjecajem
kontracepcijskih hormona i moe se ukazati potreba za dodatnim praenjem (Tablica 7). ene
na lamotriginskoj monoterapiji treba savjetovati da rizici koritenja oralne hormonske
kontracepcije mogu prevagnuti prednosti.
Interakcije s oralnim kontraceptivima prijavljene su za antituberkulotike, antibiotike,
antikonvulzive, antidepresive, analgetike, antihistaminike, hormone titnjae, vitamin C,
antacide, ulkusne lijekove i diuretik. Trudnoa je prvi dogaaj prijavljen kod interakcije
kombiniranih oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima (16).
Tablica 7. Lijekovi ija koncentracija i uinak mogu biti smanjeni ili poveani pod utjecajem
oralnih kontraceptiva

Skupina lijekova

Kliniki uinak
SMANJENA KONCENTRACIJA I UINAK

Antihipertenzivi

etinilestradiol smanjuje koncentracije lamotrigina u plazmi. Mogu

povean rizik od napadaja. Razmotriti poveanje doze lamotrigina. Da
bi se izbjegla toksinost u tjednu bez pilule, uzeti u obzir proireni
reim. Etinilestadiol takoer moe smanjiti razinu valproata.
Hipotenzivni uinak moe biti smanjen. Pratiti krvni tlak.

Antidijabetici

Antidijabetiki uinak moe biti smanjen. Pratiti razinu eera u krvi.

Diuretici

Estrogeni mogu antagonizirati diuretiki uinak.

Tireoidni hormoni

Estrogeni mogu poveati zahtjeve za hormonima titnjae u

hipotireozi. Pratiti funkciju titnjae.

Antiepileptici

POVEANA KONCENTRACIJA I UINAK

30

Antifungalni

Oralni kontraceptivi poveavaju koncentraciju vorikonazola. Nepoznat

kliniki uinak.

Anksiolitici i hipnotici

Estrogeni poveavaju plazma koncentracije melatonina.

Bronhodilatatori

Estrogeni smanjuju izluivanje teofilina to rezultira poveanjem

plazmatske koncentracije. Smanjenje doze teofilina je preporuljivo.

Dopaminergici

Estrogeni poveavaju plazmatsku koncentraciju ropirinola.

Estrogeni i progestageni poveavaju plazmatsku koncentraciju
selegilina. Povean je rizik od toksinosti. Istodobna primjena se treba
izbjegavati.

Imunosupresivi

Poveana koncentracija takrolimusa i ciklosporina. Pratiti

koncentracije.
Estrogeni i progestageni mogu poveati plazmatsku koncentraciju
tizanidina i potencijalno dovesti do toksinosti.

Miini relaksansi
K-tedei diuretici i

Teoretski rizik hiperkalijemije s drospirenonom.

antagonisti aldosterona
Retinoidi

Triptani

Nuspojave oralnih kontraceptiva na lipida mogu biti aditivne onima

isotretinoina. Kako su retinoidi teratogeni, prednosti koritenja oralnih
kontraceptiva mogu prevagnuti rizik i lipide treba pratiti redovito
tijekom lijeenja retinoidima.
Kontraceptivi povisuju razine zolmitriptana i sumatriptana. Treba
pojaati oprez kod propisivanja oralnih kontraceptiva pacijenticama s
migrenom.

TRANSDERMALNI (NALJEPCI) FLASTERI

Evra (TTS) je tanki, adhezivni transdermalni flaster, sadri 6 mg norelgestromina i 0,75 mg
etinilestradiola. Apsorbiran kroz kou norelgestromin se metabolizira u aktivni progestinnorgestimat. Flaster se postavlja na istu i nemasnu povrinu koe bez dlaka, obino
abdomena, stranjice ili nadlaktice na poetku menstrualnog ciklusa i mijenja se svaki tjedan
kroz tri tjedna dok je etvrti tjedan bez flastera. Flaster otputa hormone kroz 9 dana, u
sluaju da se nakon toga na vrijeme ne promijeni, nuna je rezervna kontracepcijska metoda.
Noenje flastera omoguuje nesmetano tuiranje, kupanje i boravak u sauni. Kada se sa
oralnih kontraceptiva prelazi na kontracepciju flasterom stavlja ga se prvi dan po prestanku
krvarenja. Ukoliko se flaster odvoji od koe potrebno ga je zamijeniti unutar 24 sata i za to
vrijeme nije potrebna rezervna metoda kontracepcije. Ako flaster nije bio u doticaju s koom
due od 24 sata potrebno je staviti novi i zapoeti novi ciklus stavljanja uz koritenje rezervne
kontracepcijske metode kroz 7 dana. Menstrualno krvarenje e uslijediti kasnije. Neeljeni
simptomi uz primjenu flastera su napetost dojki, glavobolja, reakcija koe na mjestu
31

aplikacije i munina te slabija uinkovitost kod ena koje imaju vie od 90 kg. Rizici i
dobrobiti slini su onima kod oralnih kontraceptiva. Opisani su sluajevi pojave krvnih
ugruaka dok u literaturi nema opisa eventualne interakcije s drugim lijekovima. Taj vid
kontracepcije je za ene poeljan i jednostavan (2,10,17).
KONTRACEPTIVNI VAGINALNI PRSTEN
Vaginalni kontraceptivni prsten (NuvaRing) oslobaa 120 g etonogestrela i 15 g
etinilestradiola dnevno. Prsten je bionerazgradiv, fleksibilan, transparentan i bezbojan.
Ukupno sadri 11,7 mg etonogestrela i 2,7 mg etinilestradiola. Taj vid kontracepcije pokazuje
veliku efikasnost, te se trudnoa javlja samo u 1-2% ena koje su kroz godinu dana koristile
vaginalni prsten kao metodu kontracepcije. Postavlja se vaginalno i ostaje kontinuirano kroz 3
tjedna. etvrti tjedan prsten se uklanja. Ostaje u rodnici tijekom snoaja, mogue je uz njega
upotrijebiti tampon, spermicide, te vaginalno primjenjenu terapiju fungicidima. Pri izuzetnom
fizikom naprezanju ili oteanoj defekaciji moe biti izbaen iz rodnice, tada ga treba isprati
istom hladnom vodom i vratiti u rodnicu kroz najvie tri sata. Ako je prsten bio izvan rodnice
due od tri sata potrebno je kroz najmanje 7 dana primjenjivati rezervnu kontracepcijsku
metodu. Uz vaginalni prsten se kao metoda barijere ne smije upotrebljavati dijafragma.
Vaginalni prsten najbolje je poeti koristiti prvog dana menstrualnog krvarenja uz rezervnu
metodu kontracepcije kroz 7 dana. Ako se kao metoda nastavlja na oralne pripravke potrebno
ga je postaviti unutar 7 dana od zadnje aktivne pilule. U sluaju da je ena uzimala pilule koje
sadre samo progestin prsten se moe aplicirati bilo koji dan po prestanku uzimanja pilula, ali
ne smije biti niti jedan dan izmeu neuzimanja pilula i postavljanja prstena. Prsten se umee u
rodnicu leei ili stojei s podignutom nogom na nain da se stisne izmeu kaiprsta i
srednjeg prsta kako bi se krajevi prstena dodirivali. Izvlai se potezanjem kaiprstom i
srednjim prstom. Najee nuspojave te vrste kontracepcije su vaginitis, iscjedak, porast
teine i munina. Istraivanja su pokazala da je to metoda koju ene relativno dobro podnose,
osim onih koje su sklone vaginalnim iritacijama. Rizici su slini onima kod upotrebe
kombiniranih oralnih kontraceptiva dok u literaturi nema opisa ozbiljnijih nuspojava ili
interakcija s drugim lijekovima (2,3).
KONTRACEPTIVI DUGOTRAJNOG DJELOVANJA KOJI SE APLICIRAJU INJEKCIJOM ILI
INPLANTACIJOM
Steroidni hormoni omoguuju dugotrajnu kontracepciju ako su aplicirani injekciono ili
implantacijom. Postupno otputanje progestina omoguuje blokadu luenja vala LH zbog
ega se spreava nastanak ovulacije. Osim tog efekta progestin reducira motilitet jajne stanice
32

u jajovodu ak i ako doe do oplodnje, stanjuje endometrij ime je ograniena mogunost

implantacije, te zgunjava cervikalnu sluz koja predstavlja barijeru za prolazak spermija (2).
Injektibilni
Preparat (Depo-Provera) sadri 150 mg medroksiprogesteron acetata (DMPA), a primjenjuje
se kao duboka intramuskularna (i.m.) injekcija u glutealni ili deltoidni mii petog dana od
poetka menstrualnog krvarenja. Inhibira ovulaciju kroz vie od tri mjeseca. Postoji i noviji
preparat sa 104 mg DMPA (Depo-SubQ Provera) koji se aplicira supkutano (s.c.) u abdomen
ili bedro inhibirajui ovulaciju za vie od 14 tjedana, te se injekcija daje opetovano svaka tri
mjeseca. Proizvoai preporuuju testiranje na trudnou po isteku 13 tjedana kod i.m.
primjene odnosno po isteku 14 tjedana kod s.c. primjene. Kod ena koje doje preporua se
poetak primjene ove vrste kontracepcije nakon estog tjedana dojenja. ene koje boluju od
bolesti srpastih stanica mogu koristiti ovu vrstu kontracepcije koja ak utjee i na smanjenje
tegoba osnovne bolesti. ene koje boluju od epilepsije imaju manje napada kada uzimaju
DMPA preparata. Isto tako ene koje koriste ovu metodu imaju manju incidenciju
kandidijaze, vanmaternine trudnoe, upalnih bolesti zdjelice, te karcinoma endometrija i
ovarija. Ovu vrstu kontracepcije ne bi trebale koristiti ene koje u dogledno vrijeme planiraju
trudnou jer koncepcija moe biti po prestanku metode odgoena za 15-18 mjeseci. Od
neeljenih nuspojava najee je iregularno krvarenje koje moe biti od vrlo blagog do
izrazito jakog s posljedinim smanjenjem hemoglobina, a rjee se kao nuspojave javljaju
osjetljivost grudi, porast teine, promjene u lipidnom statusu i depresija. DMPA suprimira
produkciju estradiola u jajnicima to moe rezultirati redukcijom vrstoe kostiju. FDA
preporua da se ta kontracepcija ne koristi due od dvije godine u kontinuitetu. Gubitak kosti
nadoknauje se nakon 12-30 mjeseci po prestanku terapije iako nije poznato da li takvi
poremeaji u denzitetu kosti mogu imati kasnije reperkusije na razvoj osteoporoze u poznijoj
dobi. Neki autori preporuaju nadomjesnu terapiju estrogenom npr. 5 mg estradiol-cipionata
intramuskularno. Indiciranost te supstitucije je upitna jer je gubitak kostiju reverzibilan, a nisu
zabiljeeni sluajevi prijeloma kosti zbog tog uzroka. Svjetska zdravstvena organizacija
smatra da je unato toga korist ove vrste kontracepcije kod ena koje ne podnose estrogen
znatno vea, pa se preporua koritenje uz redovite kontrole i uzimanje 1200-1500 mg Ca, te
400 i.j. vitamina D kao i pojaana fizika aktivnost (2,3).
Subkutani progestinski implantanti
Prvi subkutani implantant (Norplant) sastojao se od seta sa 6 bionerazgradivih mekih
silikonskih kapsula koje su sadravale 36 mg kristalnog levonogestrela te omoguavale
33

kontinuiranu kontracepciju kroz 5 godina. Isti preparat je 2003. zbog potekoa s aplikacijom
povuen iz prodaje.
Implanon je 4 cm dug implantat koji sadri 68 mg etonogestrela i postavlja se na koi
nadlaktice pomou priloenog umetaa. Dnevna doza otputanja je 60 g etonogestrela koja
se postupno smanjuje da bi pri kraju trogodinje preporuene upotrebe iznosila 30 g dnevno.
Kontraceptiv suprimira ovulaciju u 97% ciklusa. Ukoliko doe do ovulacije kontraceptivni
uinak se postie gustoom cervikalne sluzi i atrofijom endometrija. Mogua je neeljena
trudnoa kod ena s prekomjernom tjelesnom teinom. Postavlja se izmeu prvog i petog
dana menstrualnog ciklusa, a kod ena koje su uzimale oralne kontraceptive unutar 7 dana od
zadnje aktivne pilule. ene koje su uzimale progestinske pilule prelaze na ovu metodu
kontracepcije bez prekida uzimanja pilula, a one koje su koristile intrauterini uloak istog
dana kad je uklonjen. Po uklanjanju implantata ena je plodna nakon 30 dana. Neeljeni
uinci vezani su uz iregularno krvarenje koje moe nakon due primjene prestati, ali je kod
nekih ena kontinuirano. Od nuspojava su opisane glavobolje, vaginitis, porast teine, akne,
osjetljivost grudi, bolovi u trbuhu, dok nije opisan utjecaj na kotano tkivo. Primjena lijekova
koji induciraju jetrene enzime moe smanjiti efikasnost etonogestrela. Takva vrsta
kontracepcije nije primjenjiva za ene koje imaju jetrene bolesti, poremeaj koagulacije ili su
preboljele karcinom dojke (2,3).
INTRAUTERINI ULOAK
Intrauterini uloak izaziva laganu intrauterinu upalu uz porast prostaglandina, te
endometrijalnu

supresiju

izazvanu

oslobaanjem

progestina.

Prilikom

postavljanja

intrauterinog uloka mogu je unos mikroorganizama u maternicu, to predstavlja rizik

znaajnije upale. Danas se smatra da su idealne osobe za taj vid kontracepcije ene koje imaju
jednog partnera i nizak rizik od spolno prenosivih bolesti. Imaju oblik slova T, pri emu je na
luku bakar (Nova T) ili levonogestrel (Mirena). Intrauterini uloak s bakrom moe se
koristiti kroz do 5 godina. Neeljene nuspojave su obilnije i bolnije menstrualno krvarenje.
Intrauterini uloak s levonogestrelom oslobaa dnevno 20g hormona, a nakon 5 godina ta
koncentracija pada na 10g dnevno. Sistemska apsorpcija hormona je vrlo mala, a zbog
lokalne supresije endometrija reducira se gubitak menstrualne krvi. U prvih 6 mjeseci
koritenja mogua su neregularna blaa krvarenja. Po uklanjanju uloka ena je plodna. Ta
metoda kontracepcije nije preporuljiva za ene koje imaju promjene u papa testu, este
infekcije, vanmaterninu trudnou u anamnezi i druge bolesti s imunokompromitacijom
(AIDS, leukemija) (2,17)
34

HITNA KONTRACEPCIJA
Hitna kontracepcija poznata je i kao pilula za jutro poslije, a namijenjena je za prevenciju
neeljene trudnoe nakon nezatienog spolnog odnosa, odnosno kada postoji velika
vjerojatnost da koritena metoda kontracepcije nije bila uinkovita (npr. puknue kondoma),
nakon silovanja, nakon ekspozicije teratogenima. Metoda nije uinkovita ukoliko je ena
trudna.
Do razvoja prave hitne kontracepcije, primjenjivala se takozvana Yuzpe metoda hitne
kontracepcije, tj. primjena vie kombiniranih estrogensko-gestagenskih tableta unutar 72 sata
od nezatienog spolonog odnosa. Yuzpe metoda sadri dvije doze kombiniranih
kontraceptiva, svaka po 100g etinilestradiola i 0,5-0,75 mg levonorgestrela (ili 1mg
norgestrela), te izaziva vie nuspojava od kojih je najznaajnija povraanje to moe smanjiti
efikasnost lijeka. Ukoliko doe do povraanja u roku od dva sata ili proljeva u roku od etiri
sata od uzimanja pilula, one se nee apsorbirati i treba ih popiti ponovo. Preporuka je uzeti
antiemetik 1h prije uzimanja pilula. U Hrvatskoj niti jedan kombinirani preparat (estrogen i
gestagen) nemaju odobrenje Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode
(HALMED) za primjenu u hitnoj kontracepciji. U praksi se za postkoitalnu kontracepciju
koristi i bakreni T-intrauterini uloak, ali vrlo rijetko radi tehnikih razloga vezanih uz
postavljanje intrauterinog uloka.
Danas su u Hrvatskoj registrirana dva preparata za hitnu kontracepciju: preparati s
levonogestrelom (sintetski gestagen) i ne-hormonalni preparat s ulipristal acetatom (selektivni
modulator progesteronskih receptora) (Tablica 8) (5).
Oralni hitni kontraceptivi s levonogestrelom djeluju mehanizmom sprjeavanja ovulacije i
oplodnje u preovulacijskoj fazi. Levonogestrel izaziva promjene endometrija koje mogu
oteati implantaciju, ali nije uinkovit kad implantacija jednom zapone. Primjenjuju se u
jednokratnoj dozi (1,5 mg), po mogunosti unutar 12 -72 sata nakon nezatienog snoaja. U
sluaju povraanja unutar tri sata nakon uzimanja tablete, treba uzeti jo jednu tabletu.
Prva ciljano razvijena molekula, te prva ne-hormonska molekula u hitnoj kontracepciji je
selektivni modulator progesteronskih receptora ulipristal acetat (UPA) koji djeluje inhibicijom
ili odgaanjem ovulacije veui se visokim afinitetom na humani progesteronski receptor.
Ulipristal acetat ima visoki afinitet i prema glukokortikoidnim receptorima, neznatni afinitet
prema androgenim receptorima, a nema afinitet za estrogene ili mineralokortikoidne
receptore. Temeljna prednost je njegova djelotvornost u periovulacijskom razdoblju nakon
35

poetka LH vala, pa sve do trenutka postizanja vrnih koncentracija LH vala. Njegova

klinika djelotvornost je unutar 120 sati od nezatienog snoaja ime pokriva period
preivljenja spermija. Od nuspojava, najee su prijavljene: munina, bol u abdomenu,
povraanje, glavobolja, omaglica i dismenoreja. Ulipristal acetat se metabolizira putem
CYP3A4 enzima, stoga se istovremena primjena s inhibitorima (ketokonazol, itrakonazol,
klaritromicin) ili induktorima (rifampicin, fenitoin, pripravci s gospinom travom,
karbamazepin) CYP3A4 enzima ne preporuuje radi moguih interakcija. Lijekovi koji
povisuju pH u elucu poput inhibitora protonske pumpe, antacida i antagonista H2 receptora
snizuju koncentraciju ulipristal acetata u plazmi, odnosno smanjuju mu djelotvornost.
Klinike studije pokazuju inhibitorni uinak ulipristal acetata na P-glikoprotein, pa stoga nije
preporuka njegovo istovremeno uzimanje s lijekovima koji su supstrat za P-glikoprotein
(dabigatran, digoksin...). Obzirom na prednosti u odnosu na levonogestrel, uliprisalt acetat
predstavlja prvi izbor u hitnoj kontracepciji (18).
Farmaceut treba pruiti detaljan naputak o nainu primjene lijeka nuspojavama i upotrebi
kontraceptivne metode barijere kao rezervne metode koju treba uzimati najmanje 7 dana
nakon uzimanja hitnih kontraceptiva (2,7).
Tablica 8. Hitni kontraceptivi registrirani u Hrvatskoj

NAZIV
Vikela

SASTAV
1,5 mg levonogestrela

Escapelle
EllaOne

PRIMJENA
Unutar 12-72 sata od nezatienog snoaja ili
zatajenja kontraceptivne metode

30 mg ulipristal acetata

Unutar 120 sati (5 dana) od nezatienog

snoaja ili zatajenja kontraceptivne metode

PEARL INDEKS
Pearl indeks (PI) predstavlja mjeru za pouzdanost razliitih kontracepcijskih metoda, a
oznaava broj trudnoa kod 100 ena koje se odreenom metodom slue godinu dana. Uveo
ga je Raymond Pearl 1933. godine. Zanimljiva je injenica da se razlikuju teoretski podaci od
stvarnih podataka. U Tablici 9. dan je prikaz Pearl indeksa (teorijskog i stvarnog) svih
kontraceptivnih metoda.

36

Tablica 9. Pearl indeks (teorijski i stvarni) za razliite tipove kontracepcije (8)

METODA
BEZ KONTRACEPCIJE

TEORIJSKI PI
(idealna uporaba)
85

STVARNI PI
(tipina uporaba)
85

NEFARMAKOLOKE METODE KONTRACEPCIJE

POVREMENO SUZDRAVANJE

3-5

25

COITUS INTERRUPTUS

27

MUKI KONDOM

15

ENSKI KONDOM

21

DIJAFRAGMA SA SPERMICIDOM

16

CERVIKALNA KAPA

6-9

28

MUKA STERILIZACIJA

0,1

0,15

ENSKA STERILIZACIJA

0,5

0,5

FARMAKOLOKE METODE KONTRACEPCIJE

SPERMICIDI

18

29

KOMBINIRANI ORALNI KONTRACEPTIVI

0,1

PROGESTERONSKA PILULA MINIPILL

0,3

TRANSDERMALNI FLASTER

0,3

VAGINALNI PRSTEN

0,3

INJEKTIBILNI IMPLANTATI

0,3

SUBKUTANI GESTAGENSKI IMPLANTATI

0,05

0,05

IUD

0,6

0,8

LNG-IUD

0,2

0,2

ZAKLJUAK
Pomo koju pruamo parovima pri odabiru najprikladnije kontracepcije uz poduku za
pravilnu primjenu predstavlja veliki doprinos za reduciranje sluajeva neeljene trudnoe.
Pacijenti moraju dobiti pisanu i verbalnu uputu, te redovito provoditi kontrole tijekom
uzimanja kontraceptiva. Nuno je praenje kretanja krvnog tlaka, koncentracije eera u krvi,
kontrola jetrenih enzima te redovito ginekoloko kontroliranje. Pacijentice moraju biti
upoznate kako e postupiti u sluaju da zaborave popiti pilulu, te da uvijek moraju imati
rezervno pakiranje. Dobro poznavanje metode i njene primjene vano je i kod koritenja
metoda barijere, a da bi se osigurala uinkovitost. Nakon to su odabrali metodu
kontracepcije, parovi moraju odabrati i nauiti primjenjivati rezervnu metodu. Bez obzira na
odabrani nain kontracepcije vano ih je upozoriti od strane ljekarnika i lijenika o vanosti
37

kontrola i zatite od spolno prenosivih bolesti. Izbor metode ovisiti e o individualnim

karakteristikama pacijenta. Veina ena moe koristiti kombinirane oralne kontraceptive koji
pruaju mnoge pogodnosti i smanjuju rizik od nekih vrsta raka. Rizine su meutim za ene
koje pue, one s povienim tlakom, tekim dijabetesom, te one koje su ve imale vaskularni
incident. Pilule koje sadre samo progestin izbor su za ene koje doje ili koje iz nekog razloga
ne mogu uzimati estrogen. Injekciona i implantaciona kontracepcija moe biti dobar izbor za
osobe kojima su teko prihvatljive drug metode ili koje ne mogu uzimati estrogen.

PRIKAZ SLUAJA
Sluaj 1: Ekonomistica (28) koja tei 50 kg javila se svojem lijeniku ope prakse zbog boli
pri mokrenju u donjem dijelu abdomena. Lijenik joj je dijagnosticirao kroninu upalu
mokranog trakta te joj je prepisao penicilinski antibiotik irokog spektra (Amoksicilin
(amoxicilin) 375 mg 3x1). Pacijentica takoer uzima Roaccutane (isotretinoin) tablete 25
mg dnevno (0,5 mg/kg/dan) za teki oblik akni, te Yasmin tablete (kombinirana
kontracepcijska pilula) 1 dnevno.
Ljekarnik treba s pacijenticom proi pravilnu primjenu antibiotika. Upozoriti pacijenticu da se
propisana terapija mora uzeti do kraja, provjeriti potencijalnu alergiju na penicilin, te ju
savjetovati da ukoliko se jave simptomi preosjetljivosti (svrbe, crvenilo..) prekine terapiju, te
se javi svome lijeniku. Pacijentica uz antibiotik uzima i oralne kontraceptive. Penicilinski
antibiotici ulaze u interakciju s oralnim kontraceptivima, te ih ine manje efikasnima u
prevenciji trudnoe. Antibiotik ima uinak na gastrointestinalnu floru (redukcija bakterija
ukljuenih u enterohepatinu cirkulaciju estrogena dovodi do redukcije koncentracije
estrogena u serumu), radi o farmakokinetskoj interakciji (usporena apsorpcija). Budui da
pacijentica koristi i isotretionin za lijeenje akni koji je teratogen, te spada u Kategoriju X u
trudnoi osobito treba voditi rauna da ne ostane u tom periodu trudna. Zbog svega
navedenog je potrebno savjetovati pacijenticu o dodatnim metodama kontracepcije kroz cijeli
menstruacijski ciklusu u kojem uzima antibiotsku terapiju.
Sluaj 2. Studentica (22) koja redovito posjeuje vau ljekarnu, donosi recept za lamotrigin
50 mg 2x1 dnevno, svoju uobiajenu terapiju za epilepsiju. Prije tjedan dana poalila se
lijeniku ope prakse na bol pri mokrenju u donjem dijelu trbuha. Dijagnosticirana joj je
kronina upala mokranih putova te joj je propisana trea kura Nolicina (norfloksacin) 400
38

mg 2 x 1 tbl. u posljednja 2 mjeseca. Odluila je uzeti oralnu kontracepciju, te joj je

ginekolog prepisao Yasmin tablete (drospirenon +etinilestradiol). Takoer vas je zatraila
Gastal (450 mg Al-hidroksida + Mg-karbonata + 300 mg Mg-hidroksida), lijek koji obino
uzima za bol u elucu.
Etinilestradiol iz kombiniranog oralnog kontraceptiva Yasmin smanjuje plazmatsku
koncentraciju lamotrigina, te se zbog toga poveava rizik od napadaja. Zbog toga je potrebno
pratiti farmakoloki odgovor, kao i koncentraciju lamotrigina u serumu u sluaju uvoenja,
koritenja ili prestanka koritenja oralnih kontraceptiva, te prilagoditi dozu lamotrigina,
ukoliko je to potrebno. Koritenje antacida zbog povienja pH eluanog soka moe smanjiti
koncentraciju, a time i uinkovitost oralnih kontraceptiva. Radi se o farmakokinetskoj
interakciji. Antacidi utjeu i na apsorpciju norfloksacina, to umanjuje njegovu djelotvornost.
Potrebno je savjetovati pacijenticu, ako uzima oba lijeka, da kinolonske antibiotike uzima 2-4
sata prije ili 4-6 sati nakon antacida, kako bi se interakcije svele na minimum. U ovom
sluaju, obzirom da pacijentica uzima ve treu kuru norfloksacina, upitna je djelotvornost
istog, pa bi u dogovoru s lijenikom trebala napraviti antibiogram te razmotriti neki drugi
antibiotik.

LITERATURA:
1. Magdi L. Kontracepcija-povijest, znaenje, vrsta i uporaba. U: imuni V i suradnici.
Kontracepcija i reprodukcijsko zdravlje. Zagreb: FotoSoft; 2002. str. 45-51.
2. Dickerson L, Shrader S, Diaz V. Contraception. U: DiPiro J, Talbert R, Yee G,
Matzke G, Wells B, Posey L, editors. Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach.
8 ed. Medical Publishing Division: McGraw-Hill; 2011, str. 1377-93.
3. El-Ibiary S. Contraception. U: Helms RA, Quan DJ, Gourley DR, Herfindal ET,
editors. Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management. 8 ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins; 2006. str. 411-33.
4. Hatcher RA, Trusell J, Nelson AL, Cates W, Stewart FH, Kowal D B. The menstrual
cycle. U: Contraceptive Technology., Hatcher RA, Namnoum A urednici. 2009, str.717.
5. HALMED,
http://www.almp.hr/?ln=hr&w=lijekovi#popis_lijekova
pristup
25.01.2013.
6. Franceti I. i sur.: Farmakoterapijski prirunik VI izd., Medicinska naklada, Zagreb,
2010.
7. Chrousos GP. Spolni hormoni i njihovi inhibitori. U: Katzung BG, Masters SB, Trevor
AJ, editors. Temeljna i klinika farmakologija. 11. izd. Medicinska naklada; 2011.
str.699-726.

39

8. Wiegratz I, Thaler CJ. Hormonal Contraception What Kind, When, and for Whom?
Dtsch Arztebl Int, 2011, 108, 495506.
9. Broura o kontracepciji, http://www.sveokontracepciji.com, pristupljeno 20.01.2013.
10. WHO Medical elegibility criteria for contraceptive use, 2010., http://www.who.int/ ,
pristupljeno 10.1.2013.
11. Bitzer J. Oral contraceptives in adolescent women. Best Price &Research Clinicaal
Endocrinology and Metabolism 2012: 1-13.
12. Grossman Barr N. Managing Adverse Effects of Hormonal Contraceptives. Am Fam
Physician. 2010: 82: 1499-1506.
13. Mantha S, Karp R, Raghavan V, Terrin N, Bauer KA, Zwicker JI. Assessing the risk
of venous thromboembolic events in women taking progestin only contraception: a
meta analysis. BMJ 2012: 345: p:1-10.
14. Brito MB, Nobre F, Viera CS. Hormonal Contraception and Cardiovascular System.
Arq Bras Cardiol 2011: 94: 81-89.
15. Sacco S, Ricci S,Degan D, Carolei A. Migraine in women: the role of hormones and
their impact on vascular diseases. J Headache Pain 2012: 13: 177-189.
16. Faculty of sexual and Reproductive Healthcare Clinical Guidance. Drug Interactions
with Hormonal Contraception. Clinical Effectiveness Unit. January 2012.
www.fsrh.org , pristupljeno 20.12.2012.
17. Centar fo Disease Control and Prevention. Summery of Classifications for Hormonal
Contraceptive
Methods
and
Intrauterine
Devices
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5904a13.htm pristup 28.01.2013.
18. McKeage K, Croxtall D. Ulipristal Acetate. A Review of its use in Emergency
Contraception. Drugs; 2011: 71: 935-45.

40