alasemija

D56

Klasifikacija prema MKB-10

Talasemija

Talasemija je naziv za skupinu bolesti uzrokovanih genetikim poremeajima koji uzrokuju

stvaranje smanjene koliine normalnih dijelova hemoglobina. Hemoglobin je molekula koja se
nalazi ueritrocitima te je vana za prijenos kisik.
Molekula hemoglobina A (Hb A) koji se nalazi u 96-97% eritrocita svih odraslih ljudi, ine 2 alfaglobulinska lanca i 2 beta-globulinska lanca. Zbog smanjenog stvaranja pojedinih lanaca koji ine
molekulu hemoglobina dolazi do poremeaja omjera meu lancima, te se pojaano stvaraju
varijante molekule hemoglobina koje slabe funkciju i otpornost eritrocita (hemoglobin H,
hemoglobin Barts). Takvi eritrociti su manje otporni na normalne uvjete i procese u tijelu ovjela,
te se pojaano raspadaju, to moe dovesti do pojave anemije.
Ovisno o tome stvaranje kojeg lanca je poremeeno moemo razlikovati:

alfa-talasemije - ovjek ima 4 gena za alfa lanac smjetenih na kromosomu 16; oteenje
1 do 4 gena uzrokuje smanjeno stvaranje alfa lanaca to se manifestira razliitim oblicima
bolesti

beta-talasemije - ovjek ima 2 gena za beta lanac smjetenih na kromosomu 11;

oteenje 1 ili 2 gena uzrokuje smanjeno stvaranje beta lanaca to se manifestira razliitim
oblicima bolesti

esto se genetike promjene koje uzrokuju stvaranje manje koliine pojedinih lanca, talasemije,
udruene sa razliitimhemoglobinopatijama, poremeajim u kojima zbog genetikog oteenja
dolazi do stvaranje abnormalnih lanaca (najee mutacije beta-lanca).
Pojedini najtei oblici talasemija su nespojivi sa ivotom te dolazi do smrti ploda u maternici ili
ubrzo nakon roenja, dok blagi oblici prolaze bez pojave simptoma anemije. U dijela oboljelih sa
znakovima anemije potrebne su nadoknade krvi, a moe se uiniti
uklanjanje slezene (splenektomija) kako bi se pokualo smanjiti razaranje eritrocita. Djelotvorna
terapija je i presaivanje krvotvornih matinih stanica.

Talasemija ili mediteranska anemija je bolest od koje obolijevaju stanovnici mediteranskih i

istonoevropskih zemalja, a ovi su je prenijeli i u Ameriku. Eritrociti imaju izgled cilja (targetelije) s mikrocitozom, hipohromijom i poikilocitozom. Kod homozigota se pojavljuje kao
talasemija major (Cooleyeva anemija) sa svim navedenim karakteristikama, a 30-50%
hemoglobina otporno je na alkalije. Talasemija minor je obiljeje kod heterozigota sa slabije
izraenom hipohromijom. U talasemiji se zapravo ne radi o strukturno promijenjenim
peptidnim lancima, nego je poremeena koliina sintetiziranih i , rjee, i -polipeptidnih
lanaca. Prema tome kojeg je lanca sinteza poremeena, razlikuju se tri tipa talasemije, talasemija, -talasemija i -talasemija.

Genetska razmatranja
Sinteza svake od podjedinica hemoglobina (, , , , , ) kodirana je odvojenim genima.
Podjedinice i pronaene su samo u embrionskom hemoglobinu. Normalne osobe
nasljeuju dva gena za -lanac (jedan od svakog roditelja), etiri gena za -lanac i etiri
gena za -lanac. Geni za , , i - lanac zauzimaju susjedne lokuse na hromozomu 11.
Geni za i - lanac nalaze se na hromozomu 16.

Struktura normalnog hemoglobina je ( ). Nasljeivanje abnormalnih hemoglobina slijedi

klasine postavke Mendelove genetike. Ako su oba roditelja heterozigoti za podjedinicu
hemoglobina kao to je HbS, statistiki e jedna etvrtina njihovih potomaka biti SShomozigoti. Druga e etvrtina biti normalna (AA-genotip), dok e polovina imati
karakteristike srpastog poremeaja (AS). Najee otkrivene hemoglobinopatije kao to su
S, C i E podjedinice su -lanca. Ponekad jedna osoba nasljeuje dvije razliite podjedinice lanca, po jednu od svakoga roditelja. Bolest obiljeena postojanjem hemoglobina SC jedan je
primjer takvog sloenog heterozigotnog stanja. Geni za -talasemiju nalaze se na
strukturalnom genu za -lanac. Prema tome jedna osoba moe naslijediti (i prenijeti dalje na
dijete) bilo -talasemiju bilo podjedinicu -lanca, ali ne oboje. Medu hemoglobinopatijama
koje su udruene sa stvaranjem srpastih oblika, jedino homozigotno stanje (Hb SS) ili
dvostruko heterozigotno stanje (S-talasemija ili SC) ima znaajne klinike manifestacije. S
druge strane nestabilne su podjedinice i one s abnormalnim svojstvima vezanja O2 otkrivene
samo kod heterozigota. U nekim sluajevima homozigotno stanje moe biti nespojivo sa
ivotom.
U -talasemiji postoji smanjenje sinteze -lanca zbog delecije ili inaktiviranja -gena.
Heterozigoti sa samo jednim -talaseminim genom po hromozomu esti su u afrikih
crnaca, a oni s dva takva gena po hromoz. u jugoistonoj Aziji i kod njih je zato bolest tea.
Normalne osobe nasljeuju dva gena za -lanac od svakog roditelja. Velika veina sluajeva
-talasemije moe se objasniti delecijom gena za -lanac zbog nehomolognog krosovera.
Specifine delecije gena mogu se ustanoviti analizom bolesnikove DNK nakon digestije
restrikcijskim endonukleazama. Klinike manifestacije -talasemije zavise od brojnosti
delecija gena. U stanju tihog nosioca heterozigotne -talasemije 2 (-/) nedostaje 1 od 4
gena. Zahvaene osobe nemaju hematolokih abnormalnosti. Osobe s delecijom dva ili etiri
gena za -lanac (-talasemina primjesa) imaju homozigotnu -talasemiju 2 (-/-) ili
heterozigotnu -talasemiju 1 (--/). Oni imaju mikrocitne i blago hipohromne eritrocite, ali
nemaju znatnu hemolizu ili anemiju.

Elektroforeza hemoglobina je normalna, osim sniene koliine Hb A2. Delecija tri gena za lanac (--/-) dovodi do dobro kompenziranog stanja hemolize s mikrocitnim hipohromnim
eritrocitima, ukljuujui mnoge elije u obliku mete. Intracelulame inkluzije ili Heinzova
tjeleca oblikuju se precipitacijom Hb H, tetramera sastavljenog od lanaca koji se akumuliraju
zbog znatnog oteenja sinteze -lanca. Najtei oblik -talasemije - fetusni hidrops obino je
posljedica delecije svih etiri gena za -lanac. Zahvaeni fetus ima eritrocite koji sadre
samo Hb Barts, tetramer sastavljen od -lanaca. To stanje je nespojivo sa ivotom, jer prenos
O2 zavisi od prisustva heterotetramera kao to su 22 i 22. U populaciji june Azije i - i -haplotipovi relativno su uestali (tako se esto otkrivaju i Hb H-bolest i fetusni hidrops). S
druge strane, crnci i mediteranci i stanovnici zemalja Srednjeg Istoka esto imaju -haplotip
(uestalost gena u crnaca oko 0,15) ali rijetko kad -- haplotip. Zbog toga meu njima nije
esta Hb H-bolest, dok je fetusni hidrops izuzetno rijedak. Homozigotna - talasemija 2
otkriva se u oko 2% crnaca i zbog toga je razmjerno est uzrok mikrocitoze kod inae zdravih
osoba i osoba kojima ne nedostaje eljezo.

Izduena podjedinica -lanca hemoglobina Constant Spring, koja se esto otkriva kod osoba
iz june Azije, ima -talasemini fenotip, i, kad je naslijeena sa -- haplotipom, moe izazvati
Hb H-bolest.
-talasemija. Budui da pojedinac od svakog roditelja nasljeuje samo jedan gen za -lanac,
zahvaeni su meu njima ili heterozigoti ili homozigoti ili sloeni heterozigoti. Statistiki 1/4
potomaka dvoje heterozigota (primjese -talasemije) imae homozigotno stanje: -talasemija
major ili Coolveva anemija. Pojedinac moe naslijediti gen -talasemije od jednog roditelja i
strukturalnu podjedinicu -lanca od drugog roditelja. Srpasta -talasemija (o kojoj je
raspravljeno ranije) esto je primjer takvog sloenog heterozigotnog stanja.
Molekularna patogeneza -talasemije znatno je sloenija i heterogenija nego pri -talasemiji.
Za razliku od -talasemije delecija gena nije est uzrok -talasemije. Meu prepoznatim
oblicima delecije -gena jedan entitet poznat kao "priroeno perzistiranje fetusnog
hemoglobina obiljeen je neznatnim klinikim manifestacijama zbog uinkovite sinteze lanaca na hromozomu na kojem nedostaju i geni. U velikoj veini sluajeva -talasemije
mape restrikcijskih endonukleaza otkrivaju nevelike abnormalnosti kompleksa -globinskog
gena. Bilo kako bilo, postoji nekoliko koraka u sintezi -globina koji bi se mogli izjaloviti i
voditi u talasemini fenotip. Mnogi sluajevi ukljuuju mutacije meu sekvencijama globinskog gena, to dovodi do greke u stvaranju mRNK. esto se stvaraju A lanci, ali u
smanjenim koliinama. U drugim sluajevima nalazimo besmislene mutacije u kodirajuem
podruju, to izaziva prerano zavravanje -globinskog lanca. To je najei uzrok talasemije.

-talasemija minor naziva se i -talasemijska osobina, rijetko je udruen sa znaajnim

klinikim manifestacijama. Dijagnoza se obino postavlja kod bolesnika koji su obraivani
zbog blage anemije ili su praeni zbog poremeaja naenog prilikom rutinskog pregleda krvi.
Kod mnogih pojedinaca sa karakteristikama -talasemije se ne postavi dijagnoza. Oko 1/5
zahvaenih pojedinaca ima umjerenu splenomegaliju. U inae zdravih osoba s osobinama talasemije prosjeni nivo hemoglobina je oko 15% nii nego kod normalnih osoba iste
ivotne dobi i spola, broj eritrocita obino je povien, a elije su mikrocitne.
Lijeenje osoba sa karakteristikama -talasemije nije potrebno. Mora se smatrati da nemaju
znatne hematoloke tegobe. Genetske implikacije talasemije moraju se objasniti, naroito
onima u reproduktivnoj ivotnoj dobi. Kod mnogih osoba provoeno je dugotrajno lijeenje
eljezom na temelju pogrenog dojma da imaju anemiju zbog manjka eljeza. Ti bolesnici
mogu postupno razviti kliniki znaajnu siderozu. Utvrivanje dijagnoze -talasemije minor
mora sprijeiti takvo neprimjereno lijeenje.

-talasemija major ili drugaije Cooleyeva anemija, vjerovatno je najtei oblik priroene
hemolitine anemije. Klinike manifestacije nastupaju uglavnom nakon prvih 4 do 6 mjeseci
ivota, kad normalno dolazi do prelaza od stavaranja -lanaca na stvaranje -lanaca.
Bolesnici razvijaju teku anemiju s hematokritom manjim od 20%, osim ako su potpomognuti
transfuzijama. Prema tome bolesnici imaju sve simptome i znakove teke anemije. Uz to oni
imaju nalaze svojstvene tekoj intramedulnoj i perifernoj hemolizi te i optereenju eljezom.
Neprimjereno lijeeni bolesnici esto su jako iscrpljeni i postaju pothranjeni. Djeca imaju
usporen rast i razvoj. Kod adolescenata je odloen nastup i razvoj sekundarnih spolnih
karakteristika. Bolesnici imaju neobinu boju koe zbog kombinacije utice, bljedila i
poveanog odlaganja melanina. esto imaju abnormalnosti kostiju zbog ekspanzije
eritroidne sri. Uveanje kostiju lica moe dati karakteristian izraz lica poput amerike
vjeverice s prugastim leima (chipmunk) ili moe izazvati malokluziju vilica. Bolesnici
redovno imaju kardiomegaliju, koja moe biti udruena sa znacima kongestivnog zatajenja
srca. Kod tih bolesnika uvijek se nae izrazita hepatosplenomegalija.
Bolesnici s -talasemijom major imaju skraenu oekivanu duinu ivota. Za bolesnike sa
tekim oblikom bolesti neobino je da doive zrelu ivotnu dob. Veina bolesnika ima tako
teku anemiju da su ovisni o transfuzijama. Hronino davanje velikih koliina krvi zajedno sa
nepovoljnim porastom apsorpcije eljeza iz probavnog trakta neminovno vodi kliniki znatnoj
hemosiderozi. Kao posljedica preoptereenja eljezom, kod bolesnika se razvijaju
poremeaji u radu srca, jetre i endokrinih lijezda. Kombinacija hronine hipoksije i sideroze
sranog miia vodi do sranih aritmija, kongestivnog zatajivanja i konano smrti.
Homozigoti koji doive zrelu dob imaju manje teak oblik bolesti oznaen kao -talasemija
intermedia.

Hemoglobinopatije (isto ko do sad reeno, ali malo drugaije)

Hemoglobinopatije predstavljaju heterogenu grupu korpuskularnih hemolitikih anemija
gdje su genetski determinisane abnormalnosti u strukturi ili sintezi molekule hemoglobina.
S obzirom na prirodu poremeaja, hemoglobinopatije se mogu svrstati u tri grupe:
Kvantitativni poremeaji ili talasemije
Kvalitativni poremeaji ili strukturne varijante hemoglobina (abnormalni Hb)
Poremeaji nastali zbog zatajivanja mehanizma prelaza sinteze fetalnog u adultni
hemoglobin (nasljedna perzistentna sinteza fetalnog hemoglobina, HPFH)

Talasemije se manifestiraju smanjenom ili izostalom sintezom jednog ili vie globinskih
lanaca. Klasificiraju se prema vrsti globinskog lanca ija je sinteza smanjena ili odsutna na:
a) talasemije
b) talasemije i slina stanja
talasemije
Homozigotna talasemija 1

Delecija sva etiri globinska gena

Dvojni heterozigot za talasemiju 1 i talasemiju 2 (HbH bolest)

Nastanak bioloki inaktivnih tetramernih molekula od 4 lanca, tj. HbH

Dijagnoza se postavlja na osnovu prisutnosti Hb Barts u krvi iz pupkovine

novoroenadi

Heterozigotna talasemija 1

Delecija ili inaktivacija dva od 4 globinska gena

Dijagnoza postavlja na osnovu mapiranja gena s restrikcijskim endonukleazama

Dijagnoza kod novoroenadi postavlja na osnovu prisutnosti Hb Barts (5% do 6%)

Heterozigotna talasemija 2

Delecija ili inaktivacija jednog od 4 globinska gena

Dijagnoza postavlja na osnovu mapiranja gena s restrikcijskim endonukleazama

Dijagnoza kod novoroenadi se postavlja na osnovu prisutnosti Hb Barts

Prisutnost Hb Barts (1 do 2%)

Hb Constant Spring

Tip talasemije

31 ekstra amino kiselinaina na lancima

lanci normalni

Homozigoti imaju dva normalna gena

Heterozigoti imaju tri normalna gena

Neefikasna sinteza lanaca

esta u Tajlandu

-talasemije
Homozigotne -talasemije mogu biti posljedica prave homozigotnosti za jedan isti
talasemijski gen ili dvojne heterozigotnosti za bilo koja dva razliita -talasemijska gena.
1. Homozigotna HbA2 -talasemija
2. Homozigotna -talasemija
3. Homozigotna nijema -talasemija
4. Homozigotno stanje za Hb Lepore

Homozigotna HbA2 -talasemija

Uzrok: Sinteza lanca jako reducirana ili odsutna

Manifestacija: Cooleyeva anemija

Simptomi: poinju se javljati nekoliko mjeseci nakon roenja

Elektroforeza hemolizata:
HbF: 20% do 90%
HbA2 : HbA odnos vei od normalnog

Homozigotna -talasemija

Razmjerno dovoljna sinteza lanaca

Manifestacije: umjerena hemolitika anemija i hepatosplenomegalija

Elektroforeza hemolizata : HbF

Homozigotna nijema -talasemija

Umjerena anemija

Klinika slika intermedijarne talasemije

Homozigotno stanje za Hb Lepore

Hb Lepore sainjen od 2 lanca i 2 abnormalna ne lanca

Gen za Hb Lepore nastaje nehomolognim crossing-overom izmeu i strukturnih

globinskih gena

Po mjestu crossing-overa razlikuju se tri tipa Hb Lepore

Elektroforeza hemolizata

15% Hb Lepore, HbF, nema sinteze HbA i HbA2

Hb Lepore

Rairena bolest

Tip -talasemije

Nealfa lanac je hibridni lanac

Segmenti i gena izgubljeni u toku mejoze

Dobiju se hibridi i gena

Produkuju se proteini

Hibridni globinski geni se neefektivno sintetiziraju

Ostaju lanci u viku

Laboratorijski nalazi kod Hemoglobina Lepore

Smanjen hemoglobin

Periferna krvna slika slina homozigotnoj talasemiji

Eritroidna hiperplazija kotane sri

Nema normalnih ili lanaca

Nema HbA ili HbA2 na elektroforezi

8-30% je Hb Lepore

HbF prisutan

HbLepore>HbS na alkalnom pH

Hb Lepore >Hb A na kisleom pH

Heterozigotne talasemije
1. HbA2-talasemija
2. -talasemija
3. -talasemija s normalnom koliinom HbA2 i HbF
4. Hb Lepore trait

HbA2 talasemija

HbA2 (4 do 6%)

HbF (do 5%)

Manifestacije: mikrocitoza, hipohromija i morfoloke promjene eritrocita

-talasemija

normalna koliina HbA2

HbF (4 do 20%)

Rijetka

Nema produkcije i lanaca

Rezultira zbog delecije gena

Moe se zamijeniti sa HPFH

Nekompletna kompenzacija lanaca

-talasemija sa normalnom koliinom HbA2 i HbF

a) nijemi nosilac heterozigotne -talasemije (jedva uoljive hematoloke promjene)
b) jasni hematoloki talasemijski fenotip ili kombinacija +
Hb Lepore trait

7 do 14% od ukupne koliine hemoglobina

normalne ili blago smanjene vrijednosti HbA2

u veini sluajeva blago povieni HbF (do 6%)

Tok i tretman -talasemija

Ozbiljnost poremeaja

Obino se javlja prvih godina ivota

Netretiran uzrokuje ozbiljnu -talasemiju

--/--: Prenatalna ili perinatalna smrt

--/- & --/CS: Normalan ivotni vijek sa hroninom hemolitikom anemijom

Netretirana -talasemija

Major: Smrt u prvoj ili drugoj dekadi ivota

Intermedia: Obino normalan ivotni vijek

Minor/Minima: Normalan ivotni vijek

Strukturne varijante hemoglobina

zamjena jednog nukleotida u kodonu odgovarajue normalne aminokiseline
zamjena aminokiselina na dva razliita mjesta (5 strukturnih varijanti)
dui polipeptidni lanac od normalnog nastalog radi pomaka itanja okvira genske upute ili
greke u zavrnom kodonu
krai lanac
crossing-over izmeu bliskih normalnih gena na homolognom hromozomu

Hemoglobinske varijante mogu se klasificirati na osnovu:

mutiranog gena

klinike manifestacije

mjesta lezije

Vrste hemoglobinopatija:
HbS valin umjesto glutaminske kiseline na poziciji 6 u lancu
HbD glutamin umjesto glutaminske kiseline na poziciji 121 u lancu (Punjab i LA)
HbE lizin umjesto glutaminske kiseline na poziciji 26 u lancu

Nasljedna perzistencija fetalnog hemoglobina (HPFH)

Heterogena grupa poremeaja

Smanjena produkcija i lanaca kompenzirana rastom sinteze lanaca

Producira se samo HbF

Nema lanaca u viku

Nema klinikih simptoma

HbF povean

a) pancelularni HPFH
b) heterocelularni HPFH

(HbF podjednako rasporeen u svim eritrocitima)

(HbF rasporeen u nekim eritrocitima)

Dobro prouena hemoglobinopatija je bolest osoba iji eritrociti sadre HbS. Hemoglobin S
ima pri pH 8,6 slabiju elektroforetsku pokretljivost od HbA i HbF. Za HbS je karakteristino da
je u reduciranom obliku oko 100 puta slabije topiv nego u oksigeniranom. Zbog toga
dezoksigenirani HbS kristalizira u eritrocitu. Zbog promijenjenih osmotskih prilika time dolazi
do dehidracije i promjene oblika eritrocita, pa eritrociti poprimaju oblik srpa (drepanocit).
Heterozigoti imaju obiljeje srpastih elija sa 25-45% HbS-a, dok homozigoti imaju bolest
srpastih elija (drepanocitozu) i sav hemoglobin u obliku HbS-a. Kod nekih od tih pacijenata
se, uz HbS, javlja i HbF i HbA2. Bolest je rairena kod amerikih crnaca, oko 8-10%, a
uestalost u zapadnoj Africi iznosi i do 40%. Na oba gena koji kontroliraju strukturu lanca
moe istovremeno doi i do raznih mutacija. U sluaju stvaranja S i C-lanca stvara se i HbS
(2A i 2S) i HbC (2A i 2C) te se razvija HbSC bolest sa simptomima bolesti srpastih elija.